HU221919B1 - Folyadékfelszívó és testen viselhető, beültethető, aktív hatóanyagot adagoló eszköz és rendszer, valamint eljárás az eszköz előállítására, továbbá visszdiffúziót szabályozó kilépőcsatorna, és félig áteresztő dugó - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya folyadékfelszívó és testen viselhető, beültethető,aktív hatóanyagot adagoló eszköz és rendszer, valamint eljárás azeszköz előállítására, továbbá visszdiffúziót szabályozókilépőcsatorna, félig áteresztő dugó, amelyek biológiailag aktívhatóanyag tartós adagolására alkalmasak, természetes vagy mesterségestestüregben lévő természetes folyadékos környezetben. Az eszköz aktívhatóanyaggal megtöltött, átnemeresztő anyagból készült tartályt (12)tartalmaz, annak egyik végébe, belső felületénél tömítetten vízreduzzadó, félig áteresztő anyag van oly módon behelyezve, hogy az aktívhatóanyag a félig áteresztő anyag vízre megduzzadt állapotában azadagolóeszközön (10) kívül található. Tartalmaz továbbá a tartályhoz(12) illeszkedő, visszdiffúziót szabályozó kilépőcsatornát (22, 40),az aktív hatóanyag áramlási pályát (34, 36) a tartály (12) és avisszdiffúziót szabályozó kilépőcsatorna (22, 40) egymáshoz csatlakozófelületei által határolt útvonal képezi. Célszerűen az aktív hatóanyagés/vagy a visszdiffúziót szabályozó kilépőcsatorna (22, 40) a tartály(12) nyitott végébe van beillesztve dugó (24, 26) formájában, amelyeltávolítható egy akkora belső nyomáson, amely alacsonyabb, mint avízre duzzadó hatóanyag által előállított maximális ozmotikus nyomás.Az eljárás során először egy tartályt (12) alakítanak ki, majd abbavízre duzzadó anyagot és aktív anyagot helyeznek be, a tartályt (12)átnemeresztő anyagból készítik, és fröccsöntéssel félig áteresztődugót (24, 26) alakítanak ki, amelyet az átnemeresztő tartály (12)egyik nyitott végébe illesztenek oly módon, hogy annak fala a féligáteresztő dugót (24, 26) körülveszi. ŕ

Description

A találmány tárgya folyadékfelszívó és testen viselhető, beültethető, aktív hatóanyagot adagoló eszköz és rendszer, valamint eljárás az eszköz előállítására, továbbá visszdiffuziót szabályozó kilépőcsatoma, félig áteresztő dugó, amelyek biológiailag aktív hatóanyag tartós adagolására alkalmasak, természetes vagy mesterséges testüregben lévő természetes folyadékos környezetben.

A gyógyszerek adagolása területén régi célkitűzés betegség kezelése aktív hatóanyag szabályozott ütemű, tartós adagolása révén. Az aktív hatóanyag adagolására vonatkozóan különböző megoldások születtek.

Az egyik megoldás beültethető diffúziós eszközök használatát foglalja magában. Például a fogamzásgátlás céljára Philip D. Damey ír le bőr alá beültethető eszközöket a Current Opinion in Obstetrics and Gynecology (Időszerű vélemény a szülészetben és nőgyógyászatban) című kiadványban, 1991, 3:470-476. A Norplant@ hat darab levonorgesztrellel töltött silastic kapszula beültetését igényli a bőr alá. Az adagolóeszközzel öt évig terjedő fogamzásgátlást értek el. A beültetés egyszerű diffúzióval működik, azaz az aktív hatóanyag egy polimetrikus anyagon keresztül diffundál a szervezetbe olyan ütemben, amelyet az aktív hatóanyag képlete és a polimetrikus anyag tulajdonságai szabályoznak. Damey ezenkívül leír biológiailag lebomló beültethető eszközöket is, nevezetesen a Capranor™-t és norethindronpelleteket. Ezeket az adagolóeszközöket abból a célból tervezték, hogy fogamzásgátló anyagot juttassanak a szervezetbe körülbelül egy éven keresztül, majd azt követően felszívódnak. A Capranor™ adagolóeszköz poli(ekaprolakton)-kapszulákat tartalmaz, amelyeket levonorgesztrellel töltenek fel, a pelletek pedig 10%-ban tiszta koleszterinből állnak 90%-nyi norethindronnal.

Megjelentek leírások beültethető infúziós szivattyúkról is, gyógyszerek intravénás, intraartériás, intrathecalis, hasüregen belüli, gerinccsatornán és epiduralis csatornán belüli adagolása céljára. A szivattyúkat rendszerint az alsó hasi tájon lévő bőr alatti szövetbe építik be sebészi úton. A fájdalom kezelésére, kemoterápiára és inzulin adagolására szolgáló adagolóeszközöket a BBI Newsletter, 17. kötete 12. számában (1994. december) a 209-211. oldalon írtak le. Ezek az adagolóeszközök az egyszerű diffúziós adagolóeszközöknél pontosabban vezérelt adagolást biztosítanak.

Az egyik különösen ígéretes megközelítés ozmózismeghajtású adagolóeszközöket foglal magában, például olyanokat, amilyeneket az US 3,987,790, a 4,865,845, az 5,057,318, az 5,059,423, az 5,112,614, az 5,137,727, az 5,234,692 és az 5,234,693 számú szabadalmi leírásokban írtak le. Ezeket az adagolóeszközöket be lehet építeni egy állatba, abból a célból, hogy az aktív hatóanyagot vezérelt módon, előre meghatározott kezelési időtartam során adagolja. Ezek az adagolóeszközök általánosságban azon az elven működnek, hogy külső környezetükből folyadékot szívnak magukba, és az ennek megfelelő mennyiségű aktív hatóanyagot kibocsátják magukból.

Jól ismertek például az EP 373,867 számú szabadalomból olyan beültethető, ozmotikus adagolóeszközök, amelyek aktív hatóanyagot adagolnak egy állati szervezetbe. Az EP 373,867 számú szabadalom szerinti beültethető adagolóeszköznek letörhető fulecske vagy csöve a kilépőnyílást takarja, úgyhogy az aktív hatóanyag nem tud kiszivárogni, mielőtt az eszközt beültetik. Egy első falszakasz az aktív hatóanyagot veszi körül, egy második falszakasz pedig az ozmotikus hatóanyagot, és adott esetben súrlódó, hézagmentes szoros illesztésű réteget helyeznek az aktív hatóanyag és az ozmotikus hatóanyag közé. Az eszköznek egyenes kilépőcsatomája van, így az adagolás nem szabályozható kielégítő megbízhatósággal, továbbá nem lehet kellő módon lecsökkenteni a beültetéstől az adagolás megkezdéséig terjedő időtartamot.

A fentiekben leírt adagolóeszközök használhatók voltak aktív hatóanyagok adagolása céljából folyadékos környezetben. Noha ezen adagolóeszközök alkalmazásra kerültek emberi és állatgyógyászati célokra is, változatlanul fennáll az igény olyan adagolóeszközök iránt, amelyek alkalmasak aktív hatóanyagok, különösen hatékony, instabil hatóanyagok emberi használatnak megfelelő megbízhatósággal, vezérelt ütemben, hosszabb időszakon keresztül történő adagolására. Az emberi beültetés céljára az adagolóeszközök méretét csökkenteni kell. Az adagolóeszközök szilárdságának kielégítőnek kell lenni ahhoz, hogy robusztus adagolóeszközt biztosítsanak. Biztosítani kell a pontos és megismételhető adagolási ütemeket és időtartamokat, és minimálisra kell csökkenteni a beültetéstől az adagolás megkezdéséig terjedő időtartamot. Biztosítani kell azt, hogy az aktív hatóanyag hosszabb időtartamon keresztül megőrizze tisztaságát és aktivitását, olyan magasabb hőmérsékletek mellett, amelyekkel a testüregekben találkozunk.

Ennek megfelelően a találmány szerint egyrészt aktív hatóanyag folyadékos környezetben történő adagolására alkalmas folyadékfelszívó adagolóeszközt hoztunk létre, amely aktív hatóanyaggal megtöltött tartályt tartalmaz. A találmány lényege, hogy a tartály átnemeresztő anyagból készült, egyik végébe, annak belső felületénél tömítetten vízre duzzadó, félig áteresztő anyag van oly módon behelyezve, hogy az aktív hatóanyag a

HU 221 919 Β1 félig áteresztő anyag vízre megduzzadt állapotában az adagolóeszközön kívül található.

A találmány szerint továbbá aktív hatóanyag folyadékos környezetben történő adagolása céljára olyan beültethető folyadékfelszívó adagolóeszközt hoztunk létre, amely magában foglal egy tartályt és egy ahhoz illeszkedő, visszdifíuziót szabályozó kilépőcsatomát, az aktív hatóanyag áramlási pályát a tartály és a visszdifíuziót szabályozó kilépőcsatoma egymáshoz csatlakozó felületei által határolt útvonal képezi.

A találmány szerint továbbá aktív hatóanyag folyadékos környezetben, előre meghatározott időtartamon keresztül történő adagolására alkalmas eszközt alakítottunk ki, amely magában foglal egy aktív hatóanyagot tartalmazó tartályt, amely legalább részben fémes anyagból van kialakítva, a tartály azon része, amely az aktív hatóanyagot tartalmazza, nem reaktív az aktív hatóanyaggal. A találmány szerinti új megoldás lényege, hogy az aktív hatóanyaggal érintkezésben lévő fém anyaga titánt és annak ötvözeteit tartalmazó csoportból van kiválasztva.

A találmány szerint ezenkívül olyan beültethető, folyadékfelszívó, aktív hatóanyagot adagoló rendszert alakítottunk ki, amely tartályt foglal magában, és dugattyút tartalmaz, amely a tartályt kettéosztja aktív hatóanyagot tartalmazó kamrára és vízre duzzadó hatóanyagot tartalmazó kamrára, amelyben az aktív hatóanyagot tartalmazó kamra visszdifíuziót szabályozó kilépőcsatomával van ellátva, és a vízre duzzadó hatóanyagot tartalmazó kamra félig áteresztő anyaggal van ellátva. A rendszerben új megoldás, hogy a tartály vízátnemeresztő anyagból van kialakítva, és legalább egy nyitott vége van, és a félig áteresztő anyag és/vagy a visszdiffüziót szabályozó kilépőcsatoma a nyitott végbe van beillesztve, dugó formájában, amely dugó a tartályból eltávolítható egy akkora belső nyomáson, amely alacsonyabb, mint a vízre duzzadó hatóanyag által előállított maximális ozmotikus nyomás.

A találmány szerint továbbá egy olyan folyadékfelszívó, beültethető, aktív hatóanyagot adagoló rendszert alakítottunk ki, amelynél a tartálynak félig áteresztő és vízre duzzadó anyagból kialakított dugója van, amely a tartálynak a dugó számára lineáris tágulási teret képező részébe van beillesztve, amely adagolóeszköz méretei és az aktív hatóanyag és a vízre duzzadó anyag oly módon vannak megválasztva, hogy a felfutási ideje rövidebb, mint az előre meghatározott kezelési időtartam 10%-a.

A találmány szerint továbbá egy olyan eljárást dolgoztunk ki egy folyadékfelszívó, beültethető, aktív hatóanyag előre meghatározott kezelési időtartamon keresztül, folyadékos felhasználási környezetbe történő adagolására szolgáló, aktív hatóanyagot adagoló eszköz előállítására, amelynek során először egy tartályt alakítunk ki, majd abba vízre duzzadó anyagot és aktív anyagot helyezünk be. A találmány szerinti eljárásban új lépés, hogy a tartályt átnemeresztő anyagból készítjük, és fröccsöntéssel félig áteresztő dugót alakítunk ki, amelyet az átnemeresztő tartály egyik nyitott végébe illesztünk oly módon, hogy annak fala a félig áteresztő dugót körülveszi.

A találmány szerint továbbá olyan beültethető, folyadékfelszívó, aktív hatóanyagot adagoló rendszert alakítottunk ki, amely tartalmaz egy dugattyút, amely a rendszert első és második kamrára osztja fel, továbbá tartalmaz egy, az első kamrába helyezett, vízre duzzadó anyagot tartalmazó készítményt és egy, a második kamrába helyezett, aktív hatóanyagot tartalmazó készítményt, egy, az első kamrával érintkezésben álló, félig áteresztő anyagot és egy, a második kamrával érintkezésben álló visszdifíuziót szabályozó kilépőcsatomát. A rendszerben új megoldás, hogy az első és második kamrának egy-egy nyitott vége van, a félig áteresztő anyag az első kamra nyitott végében van, és a visszdifíuziót szabályozó kilépőcsatoma a második kamra nyitott végében van, és az aktív hatóanyagot tartalmazó első kamra légmentesen el van szigetelve a felhasználási környezettől.

A találmány szerint továbbá aktív hatóanyagot folyadékos felhasználási környezetben adagoló rendszerben, annak az adagolóeszköz aktív hatóanyagot tartalmazó részét és az aktív hatóanyagot és a folyadékos felhasználási környezetet egymással összekötő részébe történő behelyezésével való használatra olyan visszdiffuziót szabályozó kilépőcsatomát alakítottunk ki, amelynél az új megoldás lényege, hogy a kilépőcsatoma egy, az aktív hatóanyag számára a folyadékos felhasználási környezetből befelé irányuló lineáris folyadékáramlás sebességénél nagyobb lineáris sebességet biztosító belső keresztmetszeti alakú és területű áramlási pályát képez.

A találmány szerint továbbá olyan félig áteresztő dugót alakítottunk ki aktív hatóanyagot folyadékos felhasználási környezetben adagolóeszközben való felhasználásra, amelynél új megoldás, hogy a dugó vízre duzzadó, és az aktív hatóanyagot adagoló eszköznek a folyadékos felhasználási környezettel összeköttetésben álló, lineáris duzzadást teret képező részében van elrendezve.

A találmány szerint továbbá beültethető, folyadékfelszívó, leuprolidot adagoló rendszert alakítottunk ki, amely tartalmaz egy tartályt, egy dugattyút, amely a rendszert első és második kamrára osztja fel, továbbá tartalmaz egy, az első kamrába helyezett, vízre duzzadó anyagot és egy, a második kamrába helyezett, leuprolidot tartalmazó készítményt, egy, az első kamrával érintkezésben álló, félig áteresztő anyagot és egy, a második kamrával érintkezésben álló visszdifíuziót szabályozó kilépőcsatomát. A találmány szerinti rendszerben új megoldás, hogy a tartály átnemeresztő anyagból van kialakítva, és az első és második kamrának egyegy nyitott vége van, a félig áteresztő anyag az első kamra nyitott végében van, és a visszdifíuziót szabályozó kilépőcsatoma a második kamra nyitott végében van, és a leuprolidot tartalmazó első kamra légmentesen el van szigetelve a felhasználási környezettől.

Végül a találmány szerint leuprolid-acetátnak a szubkután beültetést követően egy éven keresztül való adagolására olyan beültethető, aktív hatóanyagot folyamatosan adagoló rendszert alakítottunk ki, amely tartalmaz egy tartályt, egy dugattyút, amely a tartályt ketté3

HU 221 919 Β1 osztja első kamrára és második kamrára, az első kamrában ozmotikus motort, a második kamrában aktív hatóanyagot, az első kamrával érintkezésben álló félig áteresztő anyagot és a második kamrával érintkezésben álló visszdiffúziót szabályozó kilépőcsatomát. A találmány szerinti megoldás lényege, hogy a tartály anyaga titán vagy titánötvözet, a dugattyú hőre lágyuló műanyagból van kialakítva, az első és második kamra egyaránt rendelkezik nyitott véggel, az ozmotikus motor komprimált NaCl-alapú ozmotikus motorból és PEGadalékból áll, az aktív hatóanyag 65 mg, DMSO-ban oldott leuprolid-acetát formájú leuprolid, az első kamra nyitott végében dugó formájában elhelyezett félig áteresztő anyag 20% vízfelvételű poliuretán, a visszdiffúziót szabályozó kilépőcsatoma polietilénből készült, és a második kamra nyitott végébe van beszerelve, és a visszdiffuziót szabályozó kilépőcsatoma csavarmenet alakú, 150 pg leuprolid-acetát/nap szállítási kapacitású áramlási pályával rendelkezik.

A találmány szerinti eszközt, rendszert és eljárást az alábbiakban kiviteli példa kapcsán, a mellékelt rajzokra való hivatkozással ismertetjük részletesebben. A rajzok nem léptékhelyesek, és a találmány különböző megvalósításainak bemutatására készültek. Azonos hivatkozási számok azonos szerkezeti elemeket jelölnek. Az

1. és 2. ábra a találmány szerinti adagolóeszköz két megvalósításának keresztmetszeti nézetét ábrázolja; a

3. ábra az 1. ábra visszdiffuziót szabályozó kilépőnyílásának nagyított, keresztmetszeti képe; a

4. ábra egy grafikon, amely a nyílás átmérőjének és hosszának hatását mutatja a gyógyszer diffúziójára; az

5., 6., 7. és 8. ábrák a találmány szerinti tartály félig áteresztő dugóvégi részének további megvalósításait mutatják be; a

9., 10. és 11. ábrák diagramok, amelyek a leuproliddal (9. ábra), kék festékkel és különböző membránokkal (10. és 11. ábra) működő adagolóeszközök adagolási sebességét mutatják.

A találmány egy adagolóeszközt javasol aktív hatóanyag adagolása céljára, folyadékos felhasználási környezetben, amelynél az aktív hatóanyagot mindaddig védeni kell a folyadékos környezettől, amíg az adagolása meg nem történik. Hosszan tartó és szabályozott adagolást értünk el.

Az „aktív hatóanyag” kifejezés az aktív hatóanyago(ka)t jelenti, adott esetben gyógyszerészetileg elfogadott hordozóanyagokkal kombinációban és adott esetben további komponensekkel, mint például antioxidánsokkal, stabilizáló anyagokkal, áteresztésfokozókkal stb. együtt.

Az „előre meghatározott adagolási időtartam” kifejezés egy 7 napnál hosszabb időszakot, gyakran 30 nap és 2 év közötti időszakot, előnyösen 1 hónapnál hosszabb időt, általában pedig 1 hónap és 12 hónap közötti időtartamot jelent.

A „felfutás”-ig terjedő idő alatt azt az időtartamot értjük, amely a folyadékos környezetbe történő beültetés időpontjától addig az időpontig eltelik, amíg az aktív hatóanyag tényleges adagolása el nem éri a tervezett állandó ütemű adagolás kb. 70%-os vagy annál nagyobb mértékét.

Az „átnemeresztő” kifejezés azt jelenti, hogy az anyag kellő mértékben átnemeresztő a környezeti folyadékok, valamint az adagolóeszközben tartalmazott anyagok számára olyan módon, hogy az ilyen anyagok vándorlása az adagolóeszközből kifelé vagy az adagolóeszközbe befelé olyan kis mértékű, hogy az jelentős kedvezőtlen hatást nem gyakorol az adagolóeszköz funkciójára az adagolás időtartama során.

A „félig áteresztő” kifejezés azt jelenti, hogy az anyag áteresztő a külső folyadékok számára, de lényegében átnemeresztő egyéb, az adagolóeszközön belüli és a használati környezet által tartalmazott anyagok számára.

A leírásban használt „gyógyászatilag hatékony mennyiség” vagy „gyógyászatilag hatékony ütem” kifejezések az aktív hatóanyag olyan mennyiségére vagy ütemére vonatkoznak, amelyek a kívánt biológiai vagy gyógyászati hatás eléréséhez szükségesek.

A találmány szerinti aktív hatóanyagot adagoló eszközök olyan területeken használhatók fel, ahol egy aktív hatóanyag tartós és szabályozott adagolása kívánatos. Az aktív hatóanyag számos esetben hajlamos a degradációra, amennyiben az adagolást megelőzően ki van téve a használati környezetnek, és az adagolóeszközök a hatóanyagot védik az ilyen hatásoktól.

Az 1. ábra a találmány szerinti 10 adagolóeszköz egyik megvalósítását mutatja. Az 1. ábrán egy olyan folyadékfelszívó 10 adagolóeszköz látható, amely magában foglal egy átnemeresztő 12 tartályt. Az átnemeresztő 12 tartály 16 dugattyú révén két kamrára van felosztva. Egy első 18 kamra az aktív hatóanyag, egy második 20 kamra pedig egy folyadékfelszívó anyag tárolására van kiképezve. Az első 18 kamra nyitott végébe visszdiffúziót szabályozó 22 kilépőcsatoma van beillesztve, a második 20 kamra nyitott végében pedig vízre duzzadó félig áteresztő 24 dugó van elhelyezve. Az 1. ábrán a visszdiffuziót szabályozó 22 kilépőcsatoma egy, az átnemeresztő 12 tartály sima belső felületével kapcsolódó módon beillesztett apacsavarként van ábrázolva, amely a 12 tartály fala és az apacsavar között csavarmenet alakú 34 áramlási pályát alkot. A visszdiffuziót szabályozó 22 kilépőcsatoma és a 12 tartály csatlakozó felületei között kialakított csavarmenet alakú 34 áramlási pálya x menetemelkedése, y menetmagassága és keresztmetszeti felülete, amint ez a 3. ábrán látható, olyan tényezők, amelyek befolyásolják úgy a 34 áramlási pálya hatékonyságát a külső folyadék visszdiffüziójának megakadályozása érdekében az első 18 kamrában lévő anyaghoz, mint az adagolóeszközön belüli nyomást. A visszdiffuziót szabályozó 22 kilépőcsatoma geometriája megakadályozza a víz diffúzióját a 12 tartályba. Általánosságban kívánatos, hogy ezeket a tulajdonságokat úgy válasszuk meg, hogy a csavarmenet alakú 34 áramlási pálya hossza és rajta keresztül az aktív hatóanyag sebessége elegendő legyen a külső folyadék visszdiffüziójának megakadályozására a 34 áramlási pá4

HU 221 919 Β1 lyán keresztül anélkül, hogy az jelentősen növelné a vissznyomást úgy, hogy a felfutást követően az aktív hatóanyag adagolási ütemét az ozmotikus szivattyúzó hatás vezérelje.

A 2. ábra a találmány szerinti adagolóeszköz egy második megvalósítását mutatja a 12 tartállyal, a 16 dugattyúval és egy 26 dugóval. Ennél a megvalósításnál egy 36 áramlási pálya van kialakítva egy visszdiffúziót szabályozó menetes 40 kilépőcsatoma és egy 38 menet között, a 12 tartály belső felületén. A visszdiffúziót szabályozó 40 kilépőcsatoma és a 12 tartály menetes részeinek menetmagasságai eltérőek úgy, hogy a 12 tartály és a visszdiffúziót szabályozó 40 kilépőcsatoma között a 36 áramlási pálya alakul ki.

Az 1. és 2. ábrákon látható vízre duzzadó, félig áteresztő 24 és 26 dugók úgy vannak beillesztve a 12 tartályba, hogy a 12 tartály fala koncentrikusan körülveszi és védi a 24 vagy 26 dugókat. Az 1. ábrán a 24 dugó 50 felső része ki van téve a felhasználási környezetnek, és úgy is kialakítható, hogy a 12 tartály vége felett egy karimás 56 sapkarészt alkosson. A félig áteresztő 24 dugó rugalmasan csatlakozik a 12 tartály belső felületéhez, és az 1. ábrán úgy van ábrázolva, hogy 60 kiemelkedésekkel rendelkezik, amelyeknek az a célja, hogy a félig áteresztő 24 dugót súrlódó kapcsolattal rögzítsék a 12 tartály belső felületéhez. Ezen túlmenően, a 60 kiemelkedések azt a célt is szolgálják, hogy járulékos tömítést alkossanak a 24 dugó kerülete mentén, amely azt megelőzően fúnkcionál, mielőtt a hidratáció hatására a félig áteresztő 24 dugó megduzzadna. A 60 kiemelkedések és a 12 tartály belső felülete közötti tűrés megakadályozza azt, hogy a hidratációs duzzadás feszültségeket keltsen a 12 tartályban, amelyek egyrészt a 12 tartály húzófeszültség alatti meghibásodásához, másrészt a 24 dugó nyomófeszültségek vagy nyírófeszültségek hatására történő meghibásodásához vezethetnének. A 2. ábra a félig áteresztő 26 dugó egy második megvalósítását mutatja, ahol a 26 dugót fröccsöntéssel készítjük el a 12 tartály felső részében, és ahol a félig áteresztő 26 dugó teteje egybeesik a 12 tartály 62 tetejével. Ennél a megvalósításnál a 26 dugó átmérője lényegesen kisebb, mint a 12 tartály átmérője. A 24 és 26 dugók mindkét megvalósítás esetében meg fognak duzzadni, amint ki lesznek téve a testüregben lévő folyadék hatásának, és ez még szorosabb tömítést biztosít a 12 tartály számára.

Az alkatrészek újszerű elrendezése a fentiekben leírt megvalósítások esetében olyan beültethető adagolóeszközöket biztosít, amelyek egyedülálló módon alkalmasak az emberi testbe történő beültetésre, és olyan adagolóeszközöket nyújthatnak, amelyek alkalmasak instabil vegyületek testhőmérsékleten történő, hosszú időn keresztüli tárolására, amely adagolóeszközök az alkalmazási időtartam 10%-nál rövidebb felfutási idővel rendelkeznek, rendkívül megbízhatóra tervezhetők, megjósolható hibamentes működési móddal.

A 12 tartálynak kellően erősnek kell lennie annak biztosításához, hogy ne szivárogjon, ne repedjen meg, ne töijön össze, vagy ne deformálódjon olyan módon, hogy aktív hatóanyag-tartalmát kibocsássa olyan terhelések alatt, amelyeknek használata során, amikor is átnemeresztő, ki lehet téve. Nevezetesen úgy kell megtervezni, hogy ellen tudjon állni annak a maximális ozmotikus nyomásnak, amelyet a 20 kamrában lévő, vízre duzzadó anyag elő tud állítani. A 12 tartálynak ezenkívül még kémiailag közömbösnek és biokompatibilisnek is kell lennie, azaz nem szabad reakcióképesnek lennie az aktív hatóanyaggal és az emberi testtel. A megfelelő anyagok közé általában a nem reaktív polimerek vagy egy biokompatibilis fém vagy ötvözet tartoznak. A polimerek közé tartoznak az akrilonitril-polimerek, amilyen például az akrilonitril-butadién-sztirol-terpolimer és a hozzá hasonló anyagok; a halogenizált polimerek, mint amilyenek a poli(tetrafluor-etilén), poli(klór-trifluor-etilén), kopolimer tetrafluor-etilén és hexafluorpropilén; poliamid; poliszulfon; polikarbonát; polietilén; polipropilén; poli(vinil-klorid)-akril-kopolimer; polikarbonát-akrilonitril-butadién-sztirol; polisztirol és hasonlók. A tartály kialakítására alkalmas anyagokon keresztüli vízpára átviteli sebességről a következő irodalmak számoltak be: J. Pham. Se., 29. kötet 1634-37. oldalak, (1970); Ind. Eng. Chem. (Ipari és Műszaki Kémia), 45. kötet, 2296-2306. oldalak (1953); Materials Engineering (Anyag szerkezettan), 5. kötet, 34-38. oldalak, (1972); és Ind. and Eng. Chem. (Ipari és Műszaki Kémia), 49. kötet, 1933-1936. oldalak (1957). A polimerek a Scott és Roff által írt Handbook of Common Polymers (Az általánosan használt polimerek kézikönyve), CRC Press, Cleveland Rubber Co., Cleveland, OH. könyvből ismertek. A találmány szempontjából hasznos fémek közé tartoznak a rozsdamentes acél, a titán, a platina, a tantál, az arany és ezek ötvözetei csakúgy, mint az aranybevonatú acélötvözetek, platinabevonatú acélötvözetek, a kobalt-króm ötvözetek és a titán-nitridbevonatú rozsdamentes acél. A legtöbb méretkritikus alkalmazásra, a nagy kapacitású és a hosszú időtartamú alkalmazásokra, valamint azon alkalmazásokra, ahol a hatóanyag összetétele érzékeny a test vegyületeire a beültetés helyén, vagy ahol a test érzékeny a hatóanyag összetételére, a legelőnyösebb a titánból vagy a 60%nál, gyakran 85%-nál nagyobb titántartalmú titánötvözetekből készült tartály. Az előnyös adagolóeszközök legalább 70% aktív hatóanyagot tartalmaznak 14 hónap után 37 °C hőmérsékleten, és legalább 9 hónapos, de előnyösen legalább 2 éves raktározási stabilitással rendelkeznek 2-8 °C hőmérsékleten. A legelőnyösebb az, ha az adagolóeszközök szobahőmérsékleten tárolhatók. Bizonyos megvalósítások esetében, és a részletesen leírt folyadékfelszívó adagolóeszközöktől eltérő alkalmazásoknál, ahol a 18 kamrában instabil vegyületek vannak, különösen a protein- és/vagy peptidvegyületek esetében, az adagolóeszköz azon fém alkatrészeit, amelyek közvetlenül ki vannak téve a vegyületeknek, titánból vagy annak ötvözeteiből kell készíteni, amint azt a fentiekben leírtuk.

A találmány adagolóeszközei gondoskodnak a tömített 18 kamráról, amely hatékonyan elszigeteli a hatóanyagot a folyadékos környezettől. A 12 tartály merev, átnemeresztő és erős anyagból készül. A vízre duzzadó, félig áteresztő 24 dugó alacsonyabb keménységű anyag,

HU 221 919 Β1 és a tartály alakjának megfelelő, hogy nedvességnek kitett esetben biztosítsa a 12 tartály belső terének folyadékmentes szigetelését. A 34 áramlási pálya elszigeteli a 18 kamrát a környezeti folyadék visszdiffiiziójától. A16 dugattyú elválasztja a 18 kamrát a környezeti folyadékoktól, amelyek számára megengedett a 20 kamrába történő behatolás a 24 vagy 26 dugókon keresztül úgy, hogy az állandósult állapotú áramlás esetén az aktív hatóanyagot ugyanabban az ütemben nyomja ki a 22 kilépőcsatomán keresztül, mint amellyel a víz a környezetből beáramlik a 20 kamrában lévő vízre duzzadó anyagba a félig áteresztő 24 vagy 26 dugókon keresztül. Ennek eredményeként a 24 vagy 26 dugó és az aktív hatóanyag-keveréke a károsodás ellen védve lesznek, és működőképességük még abban az esetben sem romlik le, amennyiben a 12 tartály deformálódik. Ezen túlmenően, a szigetelőanyagok és ragasztók használatát mellőzzük, és így a biokompatibilitás és a könnyű gyárthatóság járulékos problémáit megoldjuk.

Azon anyagok, amelyekből a félig áteresztő 24 és 26 dugó készíthető, olyanok, amelyek egyrészt félig áteresztők, másrészt amelyek meg tudnak felelni a 12 tartály alakjának nedvesedés után, és hozzátapadnak a 12 tartály merev felületéhez. Amikor egy folyadékos környezetbe helyezzük, akkor a félig áteresztő 24 vagy 26 dugó a hidratálódás során kiterjed úgy, hogy a 24 vagy 26 dugó és a 12 tartály csatlakozó felületei között tömítést hoz létre. A 12 tartály és a 22 kilépőcsatorna, valamint a 12 tartály és a 24 vagy 26 dugók közötti tömítés szilárdsága úgy tervezhető, hogy ellenálljon a 10 adagolóeszköz által létrehozott maximális ozmotikus nyomásnak. Egy előnyös változatnál a 24 vagy 26 dugók úgy is tervezhetők, hogy azok a 20 kamrában lévő ozmotikus anyag működési nyomásánál 10-szer nagyobb nyomásnak is ellenálljanak. Egy további változatnál a 24 vagy 26 dugók eltávolíthatóak a tartályból, ha a belső nyomás kisebb annál a nyomásnál, amely a visszdiffúziót szabályozó 22 vagy 40 kilépőcsatoma kioldásához szükséges. Ezen hibamentes megvalósításnál a vízre duzzadó hatóanyag 20 kamrája kinyílik, és nyomása megszűnik, ezáltal elkerüljük azt, hogy a visszdiffúziót szabályozó 22 kilépőcsatoma kinyomódjék, és ennek következtében nagy mennyiségű aktív hatóanyag kerüljön ki a 10 adagolóeszközből. Más esetekben, amikor a meghibásodásmentes 10 adagolóeszköz inkább az aktív hatóanyag-keverék kibocsátását követeli meg, és nem a vízre duzzadó anyag kibocsátását, akkor a félig áteresztő 24 vagy 26 dugónak eltávolíthatónak kell lennie olyan nyomás mellett, amely magasabb, mint a 22 kilépőcsatomában uralkodó nyomás.

Bármelyik esetről legyen is szó, a félig áteresztő 24, 26 dugónak elegendően hosszúnak kell lennie ahhoz, hogy a működési viszonyok mellett szigetelő módon csatlakozzon a 12 tartály falához, azaz 1:10 és 10:1 közötti oldalviszonnyal kell rendelkeznie a hossz és az átmérő között, előnyösen legalább 1:2 hossz-átmérő viszonnyal, igen gyakran pedig 7:10 és 2:1 közötti aránnyal. A 24,26 dugónak képesnek kell lennie 0,1 tömeg% és 200 tömeg% közötti mennyiségű vizet felszívnia. A 24, 26 dugó átmérője akkora, hogy a hidratáció előtt, egy vagy több kerületi zónájában fennálló tömítő érintkezése révén, szigetelő módon beleilleszkedik a 12 tartály belsejébe, majd a nedvesedés hatására helyben megduzzad, és még szorosabb tömítést képez a 12 tartállyal. Azoknak az anyagoknak a köre, amelyekből a 24,26 dugó készülhet, a szivattyúzási sebességtől és a 10 adagolóeszköz elrendezési követelményeitől függően változhat, és a következő anyagokat foglalhatja magában, de nem korlátozódik ezekre: képlékenyített cellulózanyagok, tökéletesített polimetil-metakrilát, mint például a hidroxi-etil-metakrilát (HEMA), valamint elasztomer anyagok, mint például poliuretánok és poliamidok, poliéter-poliamid-kopolimerek, hőre lágyuló kopoliészterek és hasonlók.

A 16 dugattyú elszigeteli egymástól a 20 kamrában lévő vízre duzzadó hatóanyagot és a 18 kamrában lévő aktív hatóanyagot, és alkalmasnak kell lennie arra, hogy a tömítettség fenntartása mellett a 12 tartályban ébredő nyomás hatására elmozduljon. A 16 dugattyút előnyösen olyan anyagból készítjük, amely kisebb keménységű, mint a 12 tartály, és amely deformálódni tud, hogy kitöltse a 12 tartály belső terét, és biztosítsa a 12 tartály folyadékzáró, nyomás alatti tömítését. Azok az anyagok, amelyekből a 16 dugattyút készítjük, előnyösen elasztomer anyagok, amelyek átnemeresztők, és magukban foglalják, de nem korlátozódnak a polipropilénre, a gumikra, mint az EPDM, a szilikongumikra, a butilgumikra és hasonló anyagokra, valamint készíthetjük hőre lágyuló elasztomerekből, amilyen például a képlékenyített poli(vinüklorid), a poliuretánok, a Santoprene@, a C-Flex@ TPE (a Consolidated Polymer Technologies Inc. cégtől) és hasonlók. A 16 dugattyú maga lehet öntöltő vagy nyomás hatására töltő szerkezetű.

A visszdiffúziót szabályozó 22 kilépőcsatoma alkotja az adagolópályát, amelyen keresztül az aktív hatóanyag kiáramlik a 18 kamrából a beültetés helyére, ahol az aktív hatóanyag felszívódása végbemegy. A 22 kilépőcsatoma és a 12 tartály közötti tömítést vagy olyanra lehet tervezni, amely ellenáll a 10 adagolóeszközben létrehozott maximális ozmotikus nyomásnak, vagy pedig meghibásodásmentesre tervezhető, a fentiekben leírt módokon. Egy előnyös megvalósításnál a visszdiffúziót szabályozó 22 kilépőcsatomát kinyitó nyomásnak legkevesebb tízszer akkorának kell lennie, mint amely nyomás a 16 dugattyú elmozdításához szükséges, vagy tízszer akkorának, mint a 18 kamrában uralkodó nyomás.

Az aktív hatóanyag kilépő útvonala a 34 vagy 36 áramlási pálya, amely a visszdiffúziót szabályozó 22 kilépőcsatoma és a 12 tartály csatlakozó felületei között ki lett alakítva. A 34 vagy 36 áramlási pálya hosszát, belső keresztmetszeti alakját és területét úgy választjuk meg, hogy a kilépő aktív hatóanyag átlagos lineáris sebessége nagyobb legyen, mint a felhasználási környezetben lévő anyagok diffúzió vagy ozmózis hatására bekövetkező lineáris befelé irányuló áramlásának átlagos sebessége, ezáltal csillapítva vagy moderálva a visszdiffúziót és annak káros hatásait a szivattyú belsejének szennyezése, destabilizálása, oldása vagy a hatóanyag másféle módon történő megváltoztatása vonatkozásában. Az aktív hatóanyag adagolási sebességét a ki6

HU 221 919 Bl lépő 34, 36 áramlási pálya geometriájának módosításával lehet megváltoztatni, amelyek összefüggését az alábbiakban mutatjuk be.

Az aktív hatóanyagnak a visszdiffuziót szabályozó 22 kilépőcsatomából kiáramló konvektív áramlását a 5 10 adagolóeszköz szivattyúzási sebessége és a 20 kamrában lévő aktív hatóanyag koncentrációja határozzák meg, és az alábbi képlettel írható le:

Qca=(Q)(Ca) (1) ahol

Q_ca az A hatóanyag konvektív áramló mennyisége, mg/napban kifejezve

Q a hatóanyag és oldószereinek teljes konvektív áramló mennyisége, cm³/nap-ban kifejezve

C_a az A hatóanyag koncentrációja a 20 kamrában 15 lévő vegyületben, mg/cm³ alakban kifejezve.

Az A hatóanyag diffúziós áramlása a visszdiffuziót szabályozó 22 kilépőcsatomán keresztül a hatóanyag koncentrációjának, a 34 vagy 36 áramlási pálya keresztmetszeti alakjának, a hatóanyag diffuzivitásának és a 20 34 vagy 36 áramlási pálya hosszának a függvénye, és az alábbi módon lehet kifejezni:

Q_da=DTtr²AC_a/L (2) ahol

Q_da az A hatóanyag konvektív áramló mennyisége, 25 mg/napban kifejezve

D a 34 vagy 36 áramlási pálya anyagán keresztüli diffuzivitás, cm²/nap-ban kifejezve r a 34 vagy 36 áramlási pálya effektív belső átmérője, cm-ben

AC_a a 12 tartályban lévő és a 22 kilépőcsatomán kívüli testben lévő A hatóanyag koncentrációi közötti különbség, mg/cm³ alakban kifejezve

L a 34 vagy 36 áramlási pálya hossza cm-ben.

A hatóanyag koncentrációja a 12 tartályban általá- 35 bán sokkal magasabb, mint a testben lévő hatóanyagkoncentráció a 22 kilépőcsatomán kívül, így a ÁC_a különbséget közelíthetjük a hatóanyag 12 tartályon belüli.

C_a koncentrációjával:

Q_da=Dnr²CA (3) 40

Általában kívánatos a hatóanyag diffúziós fluxusának értékét a konvektív áramlás 10%-ánál alacsonyabb értéken tartani. Ezt a következő egyenlőtlenség fejezi ki:

(4)

A (4) egyenlet jelzi, hogy a relatív diffúziós fluxus a növekvő volumetrikus áramlási mennyiséggel és a pálya hosszával csökken, növekvő diffuzivitás és növekvő 34 vagy 36 kilépőcsatoma átmérővel viszont növeke10 dik, a gyógyszer koncentrációjától azonban független. A (4) egyenletet a 4. ábra diagramjába fel is rajzoltuk, az L hosszúság és a d átmérő függvényében, D=2 x 10~⁶ cm²/s és Q=0,36 μΐ/nap értékekhez.

A víz diffúziós fluxusát abban a pontban, ahol a 34 vagy 36 kilépőcsatoma nyílása a 18 kamrába nyílik, a következő egyenlet segítségével közelíthetjük:

Q_wd(res)=C₀Q_e(-QL®wA) (5) ahol

C_o a víz koncentrációs profilja, mg/cm³-ben kifejezve

Q a teljes áramlási mennyiség, mg/nap-ban kifejezve

L a 34, 36 áramlási pálya hossza cm-ben

D_w a víz diffuzivitása a 34, 36 áramlási pálya anyagán keresztül, cm²/nap-ban kifejezve

A 34, 36 áramlási pálya keresztmetszeti felülete, cm²-ben kifejezve.

A nyíláson keresztüli hidrodinamikus nyomásesést a következők szerint lehet számítani:

AP=8QLp (6) πτ⁴

A (4), (5) és (6) egyenletekből álló egyenletrendszer megoldása az 1. táblázatban látható értékeket adja, ahol:

Q =0,38 μΐ/nap

C_a =0,4mg/pl

L= 5 cm

D_a =2,00 E-06 cm²/s μ =5,00 E+02 cp C_w0 =0 mg/μΐ D_w= 6,00 E+06 cm²/s

1. táblázat

		Gyógyszerdiffúzió & szivattyúzás	Vízbehatolás	Nyomás- csökkenés
Effektív nyílásátmérő (mii)	Keresztmetsz, terület (mm2)	Szivattyúzási sebesség mg/nap	Diffúzió QDa mg/nap	Diffúzió/ Konvekció QDa/QCa	QDw mg/nap	QDw mg/év	delta P Pa
1	0,00051	0,152	0,0001	0,0005	0	0	10 745,92
2	0,00203	0,152	0,0003	0,0018	1.14E-79	4.16E-77	671,63
3	0,00456	0,152	0,0006	0,0041	4,79E-36	l,75E-33	132,63
4	0,00811	0,152	0,0011	0,0074	8,89E-21	3,25E-18	42,00
5	0,01267	0,152	0,0018	0,0115	l,04E-13	3,79E-11	17,17
6	0,01824	0,152	0,0025	0,0166	7,16E-10	2,61E-07	8,27
	0,02483	0,152	0,0034	0,0226	1.48E-07	5,4E-05	4,48

HU 221 919 Β1

1. táblázat (folytatás)

		Gyógyszerdiffüzió & szivattyúzás	Vízbehatolás	Nyomás- csökkenés
Effektív	Keresztmetsz.	Szivattyúzási	Diffúzió	Diffúzió/	QDW	QDW	delta P
nyilásátmérő (mii)	terület (mm2)	sebesség mg/nap	QD, mg/nap	Konvekció QDa/QCa	mg/nap	mg/év	Pa
8	0,03243	0,152	0,0045	0,0295	4.7E-06	0,001715	2,62
9	0,04105	0,152	0,0057	0,0373	5,04E-05	0,018381	1,65
10	0,05068	0,152	0,0070	0,0461	0,000275	0,100263	1,10
11	0,06132	0,152	0,0085	0,0558	0,000964	0,351771	0,758
12	0,07298	0,152	0,0101	0,0664	0,002504	0,913839	0,5517
13	0,08564	0,152	0,0118	0,0779	0,005263	1,921027	0,3448
14	0,09933	0,152	0,0137	0,0903	0,00949	3,463836	0,2758
15	0,11402	0,152	0,0158	0,1037	0,015269	5,573195	0,2069
16	0,12973	0,152	0,0179	0,1180	0,022535	8,225224	0,1379
17	0,14646	0,152	0,0202	0,1332	0,031114	11,35656	0,1379
18	0,16419	0,152	0,0227	0,1493	0,040772	14,88166	0,0689
19	0,18295	0,152	0,0253	0,1664	0,051253	18,70728	0,0689
20	0,20271	0,152	0,0280	0,1844	0,062309	22,7427	0,0689

A számítások azt mutatják, hogy egy körülbelül 0,0762-0,2540 mm közötti átmérőjű és 2-től 7 cm-ig terjedő hosszúságú 34,36 áramlási pálya optimális egy olyan 10 adagolóeszköz számára, amelynek működési feltételeit leírtuk. Egy előnyös megvalósításnál a 34, 36 áramlási pálya menti nyomásesés kevesebb, mint 10%-a lesz annak a nyomásnak, amely a visszdiffúziót szabályozó 22 kilépőcsatoma kinyitásához szükséges.

A visszdiffúziót szabályozó 22 kilépőcsatoma előnyösen a csavarmenet alakú 34 vagy 36 áramlási pályaként van kialakítva, amely hosszú áramlási útvonalat képez, és egyúttal rendelkezik egy adagolóeszközzel, amelynek segítségével mechanikai úton hozzá lehet rögzíteni a 12 tartályhoz, ragasztóanyag vagy más szigetelőanyag alkalmazása nélkül. A visszdiffúziót szabályozó 22 kilépőcsatomát vegyileg semleges és biokompatibilis anyagból készítjük, amelyet a titánt, rozsdamentes acélt, platinát és ezek ötvözeteit, valamint a kobalt-króm ötvözeteket és hasonló fémes anyagokat felölelő, de ezekre nem korlátozott, fémes anyagok csoportjából választjuk ki, de nem korlátozzuk őket fémes anyagokra, illetve polimer anyagból, amely nem korlátozó jelleggel polietilén, polipropilén, polikarbonát és polimetil-metakrilát vagy hasonló anyag lehet. A 34, 36 áramlási pálya általában 0,5 és 20 cm közötti hosszúságú, előnyösen 1 és 10 cm közötti, és kb. 0,0254 és 0,0508 mm (0,001 és 0,020 hüvelyk) közötti átmérőjű, előnyösen kb. 0,0762 és 0,381 mm (0,003 és 0,015 hüvelyk) közötti, hogy lehetővé tegyük egy kb. 0,02 és 50 μΐ/nap, általában 0,2-10 μΐ/nap mértékű áramlás kialakulását. Kiegészítésképpen egy katétert vagy más adagolóeszközt lehet hozzáilleszteni a visszdiffúziót szabályozó 22 kilépőcsatomához, hogy az aktív hatóanyagot eljuttathassuk egy olyan helyre, amely a beültetésen kívül található. Ilyen adagolóeszközök ismeretesek a szakterületen, leírásuk pedig megtalálható például az US 3,732,865 és 4,340,054 számú szabadalmi leírásokban. Ezen túlmenően, a 34, 36 áramlási pálya konstrukciója hasznos lehet a jelen dokumentumban részletesen leírt folyadékfelszívó 10 adagolóeszközöktől eltérő rendszereknél is.

A fentiekben leírt újszerű 10 adagolóeszköz felépítése ezenkívül lehetővé teszi a felfutástól az állandósult állapotú áramlás kialakulásáig terjedő időtartam minimális értéken tartását is. Ezt részben a félig áteresztő 24, 26 dugók felépítésének eredményeként értük el. Amint a félig áteresztő 24 vagy 26 dugó vizet szív fel, megduzzad. Radiális kiterjedését a merev 12 tartály korlátozza, így kiterjedése csak hosszirányban lehetséges, ezáltal nekinyomódik a 18 kamrában lévő vízre duzzadó hatóanyagnak, amely viszont nekinyomódik aló dugattyúnak. Ez teszi lehetővé a szivattyúzás megindulását azt megelőzően, hogy a víz elérne a vízre duzzadó hatóanyaghoz, amelyre egyébként szükség lenne a szivattyúzás megindulása előtt. A megbízható felfutás megkönnyítése céljából a 34, 36 áramlási pályát elő lehet tölteni a 18 kamrában lévő aktív hatóanyaggal. Továbbá, a visszdiffúziót szabályozó 22 kilépőcsatoma geometriája lehetővé teszi a kezdeti adagolást, amelyet befolyásol a gyógyszer koncentrációjának gradiense a 22 kilépőcsatoma hossza mentén. A felfutási időtartam az előre meghatározott adagolási időtartam 25%-ánál rövidebb, gyakran rövidebb, mint az előre meghatározott adagolási időtartam 10%-a és rendszerint rövidebb, mint az előre meghatározott adagolási időtartam 5%-a. Egy egyéves 10 adagolóeszköz egyik előnyös

HU 221 919 Bl megvalósítása esetében 14 nap alatt eléljük az állandósult állapotú áramlási ütem legalább 70%-os értékét.

A 20 kamrában lévő vízre duzzadó hatóanyag-készítmény előnyösen szövettűrő vegyület, amelynek magas ozmotikus nyomása és nagyfokú oldódó képessége hosszú időn keresztül hajtja kifelé az aktív hatóanyagot, miközben telített oldat állapotban marad abban a vízben, amit a félig áteresztő 24 vagy 26 dugó (membrán) áteresztett. A vízre duzzadó hatóanyagot előnyösen a bőr alatti szövet által történő tűrés szempontja szerint választjuk ki, hogy a beültetett 10 adagolóeszközből a szivattyúzási sebességek és a feltételezetten kialakuló koncentrációk mellett előre nem látott módon kiáramló anyag ne okozzon problémát, amennyiben a 10 adagolóeszközt a tervezett időtartamnál hosszabb ideig benn hagynánk a páciensben. Az előnyös megvalósításoknál a vízre duzzadó hatóanyag normális működési viszonyok mellett észrevehető mértékben (például 8%-nál kisebb mennyiségben) nem diffúndálhat ki vagy nem hatolhat át a félig áteresztő 24 vagy 26 dugókon. Ozmotikus hatóanyagok, mint például a NaCl, a megfelelő tablettázóanyagokkal (kenőanyagokkal és kötőanyagokkal) együtt, valamint a viszkozitást módosító hatóanyagok, mint például a nátrium-karboxi-metil-cellulóz vagy a nátrium-poliakrilát, kedvelt vízre duzzadó hatóanyagok. A további ozmotikus hatóanyagok közé, amelyek vízre duzzadó hatóanyagként használhatók, tartoznak az ozmopolimerek és ozmagentek, amelyek leírása megtalálható például az US 5,413,572 számú szabadalmi leírásban. A vízre duzzadó hatóanyag-vegyület lehet egy sűrű szuszpenzió, lehet tabletta, öntött vagy extrudált anyag, vagy a szakterületen ismert más alakú anyag. A 20 kamrához adható egy folyadék vagy zselé alakú adalék vagy töltőanyag, hogy az ozmotikus motor körüli térből kizáijuk a levegőt. A levegő kizárása a 10 adagolóeszközökből azt kell, hogy jelentse, hogy az adagolási ütemet kevéssé befolyásolhassák a névleges külső nyomásváltozások (például ±48279 Pa).

A találmány szerinti 10 adagolóeszközök alkalmasak aktív hatóanyagok széles körének adagolására. Ezen aktív hatóanyagok körébe tartoznak, nem korlátozó jelleggel, a gyógyászatilag aktív peptidek és proteinek, gének és géntermékek, egyéb génterápiás hatóanyagok és egyéb kis molekulák. A polipeptidek közé tartoznak, nem korlátozó jelleggel, a növekedési hormonok, szomatropinanalógok a szomatomedin-C, a Gonadotróp felszabadító hormonok, a tüszőstimuláló hormon, a luteinizáló hormon, az LHRH, az LHRH-analógok, mint például a leuprolid, a nafarelin és a goszerelin, LHRH agonista és LHRH antagonista anyagok, a növekedési hormont felszabadító faktor, a kalcitonin, a kolchicin, a gonadotropinok, mint például a chorionos gonadotropin, az oxitocin, az oktreotida, a szomatropin plusz valamilyen aminosav, a vazopreszin, az adrenokorticotróp hormon, a felhám-növekedési faktor, a prolaktin, a szomatosztatin, a szomatropin plusz egy protein, a kosintropin, a lipreszin, polipeptidek, mint például a thireotropin felszabadító hormon, a pajzsmirigystimuláló hormon, a szekretin, a pankreozimin, az enkefalin, a glükagon, belsőleg kiválasztott és a véráram által továbbított endokrin hatóanyagok és hasonlók. Adagolásra alkalmas hatóanyagok közé tartoznak például az aj-antitripszin, a VIII faktor, a IX faktor és egyéb koagulációs faktorok, az inzulin és egyéb peptidhormonok, a mellékvesekéreg-stimuláló hormon, a pajzsmirigy-stimuláló hormon és egyéb hipofízishormonok, az interferon-α, az interferon-b és az interferon-δ, az eritropoietin, növekedési faktorok, mint például a GCSF, a GMCSF, az inzulinszerű növekedési faktor 1, a szöveti plazminogén aktivátor, a CD4, a dDAVP, az interleukin-1 receptor antagonista, a tumor nekrózis faktor, a hasnyálmirigyenzimek, a laktáz, a citokinek, az interleukin-2, a tumor nekrózis faktor receptor, a tumor szupresszáló proteinek, a citotoxikus proteinek és rekombináns antitestek és antitestfragmentumok és hasonlók.

A fenti hatóanyagok egy sor állapot kezelésére használhatók, nem korlátozó jelleggel, beleértve a hemofíliát és egyéb vérrendellenességeket, a növekedési rendellenességeket, a diabetest, a leukémiát, a hepatitiszt, a veseelégtelenséget, a HIV-fertőzést, örökletes betegségeket, mint a cerebrozidáz-elégtelenséget és az adenozin-dezamináz-elégtelenséget, a magas vérnyomást, a fertőzéses sokkot, olyan autoimmun betegségeket, mint a sclerosis multiplex, a Grave-betegséget, a szisztémás és a reumás arthritist, a sokkot és a sorvadásos rendellenességeket, a cisztás fibrózist, a laktázintoleranciát, a Chron-betegségeket, a gyulladásos bélbetegségeket, a gyomor-bélrendszeri és egyéb rákbetegségeket.

Az aktív hatóanyagok lehetnek vízmentesek vagy vizes oldatok, szuszpenziók vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagokkal vagy hordozóanyagokkal képzett komplexek, amelyek folyóképesek, és így hosszú időn keresztül tárolhatók raktárban vagy hűtött térben, valamint tárolhatók egy beültetett 10 adagolóeszközben. A készítmények tartalmazhatnak gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozókat és további semleges alkotóelemeket. Az aktív hatóanyagok különböző alakban fordulhatnak elő, például töltés nélküli molekulákként, molekuláris komplexek alkotóelemeiként vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókként. Ugyancsak alkalmazhatók a hatóanyagok egyszerű származékai (például prodrogjai, éterei, észteterei, amidjai stb.), amelyek a test pH-ja, enzimek stb. által könnyen hidrolizálhatók.

Meg kell jegyezni, hogy a találmány szerinti 10 adagolóeszközben alkalmazott aktív hatóanyag-készítményekbe egynél több aktív hatóanyag is belefoglalható, és a „hatóanyag” kifejezés semmiféle módon nem záija ki két vagy több ilyen hatóanyag használatát. A találmány szerinti 10 adagolóeszköz alkalmazható például humán- és állatgyógyászati környezetben. A felhasználási környezet egy folyadék(os) környezet, ami magában foglalhat bármely bőr alatti pozíciót vagy testüreget, amilyen például a peritoneum vagy az uterus, és megegyezhet az aktív hatóanyagot tartalmazó készítmény végső rendeltetési pontjával, vagy eltérhet attól. Egy gyógyászati program során egy alanyba beültethető egyetlen 10 adagolóeszköz vagy több is. A 10 adagolóeszközöket arra szántuk, hogy beültetett állapotban

HU 221 919 Bl maradnak egy előre meghatározott adagolási időszak során. Amennyiben a 10 adagolóeszközöket az adagolási időszak után nem távolítjuk el, akkor olyan módon is tervezhetők, hogy ellenálljanak a vízre duzzadó hatóanyag maximális ozmotikus nyomásának, de megtervezhetjük egy megkerülő vezetékkel is, hogy tehermentesítsük a 10 adagolóeszközön belül létrehozott nyomást.

A találmány szerinti 10 adagolóeszközt a felhasználás előtt előnyösen sterilizálásnak vetjük alá, különösen akkor, ha a felhasználás egy beültetés. Ez elérhető azáltal, hogy mindegyik alkatrészét külön-külön sterilizáljuk, például gamma-besugárzással, gőzsterilizálással vagy steril szűréssel, majd aszeptikusán összeszereljük a végső adagolóeszközt. Alternatívaként a 10 adagolóeszközt előbb össze is szerelhetjük, majd megfelelő módszer segítségével egy végső sterilizálásnak vetjük alá.

A találmány szerinti 10 adagolóeszköz előállítása

A 12 tartály előnyösen egy fémrúd megmunkálásával vagy egy polimer extrudálásával vagy fröccsöntésével készíthető el. A 12 tartály felső része lehet nyitott, amint az 1. ábrán látható, illetve tartalmazhat egy üreget, amint a 2. ábrán látható.

Amikor a 12 tartály az 1. ábrán látható módon nyitott, akkor a vízre duzzadó félig áteresztő 24 dugót mechanikusan illesztjük be a 12 tartályon kívülről anélkül, hogy bármiféle ragasztóanyagot használnánk a 16 dugattyú vagy a vízre duzzadó hatóanyag-készítmény behelyezése előtt vagy után. A 12 tartály ellátható bemélyedésekkel vagy menetekkel, amelyek összekapcsolódnak a 24 dugón lévő bordákkal vagy menetekkel.

Azokban az esetekben, amikor a 12 tartály egy üreget tartalmaz, amint ez a 2. ábrán látható, akkor az üreg alakja lehet hengeres, amint az 5. ábrán látható, lehet lépcsős, amint a 6. ábrán látható, lehet csavarmenet alakú, amint a 7. ábrán látható, vagy pedig lehet egymástól elválasztott terű, tagolt elrendezésű, amint a 8. ábrán látható. A félig áteresztő 26 dugót ezután beinjektáljuk, beillesztjük vagy más módon beszereljük az üregbe úgy, hogy az a 12 tartály falával tömített kapcsolatot alkosson.

A 26 dugó beillesztése után, amely akár mechanikai úton, akár hegesztéssel vagy beinjektálással történt, a 12 tartályba behelyezzük a vízre duzzadó hatóanyagot, amelyet aló dugattyú beillesztése követ, a bezárt levegő eltávolítása céljából megtett megfelelő lépésekkel. Az aktív hatóanyagot a 10 adagolóeszközbe egy injekciós fecskendővel, vagy pedig egy precíziós adagolószivattyú segítségével juttatjuk be. A diffúziómoderátort általában egy forgatási vagy becsavarási művelettel vagy axiális préseléssel illesztjük be a 10 adagolóeszközbe.

A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. Nem foghatók fel a találmány hatáskörének korlátozása gyanánt. A szakterületet ismerők számára a találmányi leírás, valamint a mellékelt rajzok és az igénypontok fényében nyilvánvalóak lesznek a bemutatott példák variációi, illetve az azzal egyenértékű megvalósítások.

Példák

1. példa

A 10 adagolóeszköz előállítása egy HDPEtartállyal

Egy 10 adagolóeszközt, amely leuprolid-acetátot tartalmazott, prosztatarák kezelése céljából, a következő alkatrészekből állítottuk össze:

tartály (HDPE) (5 mm külső átmérő, 3 mm belső átmérő) dugattyú (Santoprene®)

Kenőanyag (szilikonos gyógyászati folyadék)

Komprimált ozmotikus motor (60% NaCl, 40% nátrium-karboxi-metil-cellulóz)

Membrános 26 dugó (Hytrel poliéter-észter-blokkkopolimer, fröccsöntéssel a kívánt alakra öntve)

Visszdiffúziót szabályozó 22 kilépőcsatoma (polikarbonát)

Aktív hatóanyag (0,78 g 60%-os propilénglikol és 40% leuprolid-acetát)

Összeszerelés

A 16 dugattyút és a 12 tartály belső palástfelületét enyhén megnedvesítettük szilikonos orvosi folyadékkal. A 16 dugattyút benyomtuk a 20 kamra nyitott végébe. Az (egyenként 40 mg súlyú) ozmotikus motor tablettákat ezután behelyeztük a 16 dugattyú tetejére. A membrános 24 dugót a helyére illesztettük oly módon, hogy a 24 dugót egy vonalba hoztuk a 12 tartállyal, és enyhén befelé nyomtuk, amíg a 24 dugó teljesen összekapcsolódott a 12 tartállyal. Az aktív hatóanyagot egy fecskendőbe töltöttük, majd segítségével a 18 kamrát, annak nyitott vége felől feltöltöttük úgy, hogy az anyagot a nyitott csőbe injektáltuk, amíg az elegy kb. 3 mm-re nem állt a cső végétől. A feltöltött 12 tartályt centrifúgálásnak vetettük alá, hogy a töltés során az anyagba bezáródott levegőbuborékokat maradéktalanul eltávolítsuk. A 22 kilépőcsatomát becsavaroztuk a 12 tartály nyitott végébe, amíg teljesen össze nem kapcsolódtak egymással. Miközben a 22 kilépőcsatomát a helyére csavartuk, a felesleges aktív hatóanyag a nyíláson keresztül eltávozott, ezáltal biztosítván az egyenletes feltöltést.

2. példa

Az 1. példában szereplő 10 adagolóeszköz beültetése

Az 1. példában szereplő 10 adagolóeszköz beültetése aszeptikus körülmények között történt, a 10 adagolóeszköz bőr alatti pozicionálása céljából egy trokár felhasználásával, amely hasonló volt a Norplant® fogamzásgátló adagolóeszköznél használt beültetésekhez. A beültetés tipikusan a felső kar belső oldalára történik, a könyöktől 8-10 cm távolságban.

A területet érzéstelenítettük, és egy bemetszést végeztünk a bőrön keresztül. A bemetszés kb. 4 mm hosszú volt. A trokárt a bemetszésbe betoltuk addig, amíg a trokár csúcsa kb. 4-6 cm-re került a bemetszéstől. A írókarból ezután eltávolítottuk a dugaszt, és az 1. példában szereplő 10 adagolóeszközt beillesztettük a trokárba.

HU 221 919 Β1

A 10 adagolóeszközt ezután a dugasz segítségével előrevittük a trokár nyitott végéig. Ezután a dugasz helyben tartásával az 1. példában szereplő 10 adagolóeszközt immobilizáltuk, miközben a trokárt mind a 10 adagolóeszköz felett, mind a dugasz felett visszahúztuk. A dugaszt ezután kivettük, a 10 adagolóeszközt egy jól meghatározott pozícióban hátrahagyva. A bemetszés éleit ezután egy bőrlezárással biztosítottuk. A bőrfelületet letakartuk, és 2-3 napig szárazon tartottuk.

3. példa

Az 1. példában szereplő 10 adagolóeszköz eltávolítása

Az 1. példában szereplő 10 adagolóeszköz eltávolítása a következőképpen történik: A 10 adagolóeszközt ujjal kitapogatjuk a felső kar területén. A területet a beültetés egyik végénél érzéstelenítjük, majd egy körülbelül 4 mm hosszú, merőleges bemetszést hajtunk végre a bőrön és a beültetés helyét körülvevő rostos kapszulaszöveten keresztül. A 10 adagolóeszköznek a bemetszéssel ellentétes végét úgy nyomjuk, hogy a bemetszéssel szomszédos végét kinyomjuk a bemetszésen keresztül. Bármely további rostos szövetet egy szikével elvágunk. Az eltávolítás után a 2. példában szereplő eljárást megismételjük, egy újabb 10 adagolóeszköz beültetése végett.

4. példa

Az 1. példában szereplő 10 adagolóeszköz adagolási üteme

Üveg kémcsöveket megtöltöttünk 35 ml desztillált vízzel, majd 37 °C hőmérsékletű vízfürdőbe helyeztük azokat. Mindegyik kémcsőben elhelyeztünk egy-egy, az 1. példában leírt 10 adagolóeszközt, és a kémcsöveket periodikusan cserélgettük. A 10 adagolóeszköz adagolási ütemének profilját a 9. ábra mutatja. A 10 adagolóeszköznek nem volt felfutási ideje, tekintettel arra, hogy ez a 10 adagolóeszköz egy magas kezdeti adagolási periódust mutatott, amelyet egy alacsonyabb, körülbelül 200 napig tartó, állandósult adagolási időszak követett.

5. példa

Adagolásisebesség-profilok

Üveg kémcsöveket megtöltöttünk 35 ml desztillált vízzel, majd 37 °C hőmérsékletű vízfürdőbe helyeztük őket. Miután a kémcsövek felvették a fürdő hőmérsékletét, mindegyik kémcsőben elhelyeztünk egyetlen, az 1. példában leírt 10 adagolóeszközt, ezúttal azonban az alábbiakban leírt membránanyagból készült 24 dugóval, és úgy, hogy a gyógyszer anyagaként vízben oldott 1%-os FD&C kékfestéket helyeztünk el bennük. A kémcsőben lévő víz a membrános 24 dugón keresztül áthatolt, és a 10 adagolóeszközt szivattyúzásra késztetve, a kékfestéket kinyomta a kémcsőben lévő környezeti vízbe. Szabályos időközönként a 10 adagolóeszközöket friss kémcsövekbe helyeztük át. A kibocsátott festékanyag mennyiségét úgy határoztuk meg, hogy az egyes kémcsövekben lévő kékfesték koncentrációját spektrométer segítségével megmértük. A szivattyúzási sebességet a kibocsátott összes festék mennyiségéből, a kémcsőben lévő víz térfogatából, a festék kezdeti koncentrációjából és abból az intervallumból számítottuk ki, ameddig a 10 adagolóeszköz a kémcsőben volt. A 10. és 11. ábrákon láthatók két különböző vizsgálatra vonatkozó eredmények. A 10. ábra három különböző 10 adagolóeszközt mutat, különböző 24, 26 dugóanyagokkal (Hytrel® 2, 3 és 12 hónapos adagolóeszközök), all. ábra pedig négy 10 adagolóeszköz eredményeit mutatja, különböző anyagokból készült 24, 26 dugókkal. Ezek az anyagok a következők voltak:

Membrán	Anyag
1 hónap	Pebax 25 (Poliamid)
2 hónap	Pebax 22 (Poliamid)
3 hónap	Poliuretán (HP60D)
12 hónap	Pebax 24 (Poliamid)

A felhasznált membrántól függően a 10 adagolóeszközök 2-12 hónapig terjedő időtartamon keresztül tudtak adagolni.

6. példa

Titán 12 tartállyal rendelkező 10 adagolóeszköz előállítása

Egy prosztatarák kezelésére szolgáló, leuprolid-acetátot tartalmazó 10 adagolóeszközt az alábbi alkatrészekből szereltünk össze:

tartály (titán, TÍ6AI4V ötvözet) (4 mm-es külső átmérővel, 3 mm-es belső átmérővel) dugattyú (C-Flex®)

Kenőanyag (szilikonos orvosi folyadék)

Komprimált ozmotikus motor (76,4% NaCl, 15,5% nátrium-karboxi-metil-cellulóz, 6% povidon, 0,5% Mg-sztearát, 1,6% víz)

PEG 400 (8 mg az ozmotikus motorhoz adva, a levegős rész kitöltése céljából)

Membrános 26 dugó (poliuretánpolimer, fröccsöntve a kívánt alakra)

Visszdiffúziót szabályozó 22 kilépőcsatoma (polietilén)

Gyógyszerösszetétel (0,150 g 60% víz és 40% leuprolid-acetát).

Összeszerelés

A 16 dugattyút és a 12 tartály belső palástfelületét enyhén megnedvesítettük szilikonos orvosi folyadékkal. A 16 dugattyút ezután körülbelül 0,5 cm mélyen benyomtuk a 12 tartályba, a membrános 24 dugóval ellátott végéhez. PEG 400-at adtunk a 12 tartályba. Két ozmotikus motor tablettát (egyenként 40 mg) helyeztünk el ezután a 12 tartályban, a membrános 24 dugóval ellátott vége felől. A behelyezés után az ozmotikus motor szintben állt a 12 tartály végével. A membrános 24 dugót a helyére illesztettük azáltal, hogy a 24 dugót egy vonalba hoztuk a 12 tartállyal, és enyhén befelé nyomtuk, amíg a 24 dugó rögzítőelemei teljesen egybekapcsolódtak a 12 tartállyal. Az aktív hatóanyagot egy fecskendőbe töltöttük, majd annak segítségével a 18 kamrát, annak kilépő vége felől feltöltöttük azáltal,

HU 221 919 Β1 hogy az anyagot a nyitott csőbe injektáltuk, amíg az elegy kb. 3 mm-re nem volt a cső végétől. A feltöltött 12 tartályt (kilépő végével felfelé álló helyzetben) centriiugálásnak vetettük alá, hogy a töltés során az anyagba bezáródott levegőbuborékokat maradéktalanul eltávolítsuk. A 22 kilépőcsatomát becsavaroztuk a 12 tartály nyitott végébe, amíg teljesen össze nem kapcsolódtak egymással. Miközben a 22 kilépőcsatomát a helyére csavartuk, a felesleges aktív hatóanyag a nyíláson keresztül eltávozott, ezáltal biztosítván az egyenletes feltöltést.

7. példa

Titán 12 tartállyal rendelkező leuprolid-acetát adagolóeszköz előállítása

Egy prosztatarák kezelésére szolgáló, leuprolid-acetátot tartalmazó 10 adagolóeszközt az alábbi alkatrészekből szereltünk össze:

tartály (titán, TÍ6AI4V ötvözet) (4 mm külső átmérő, 3 mm belső átmérő, 4,5 cm hosszú) dugattyú (a Consolidated Polymer Technologies Inc. cégtől beszerezhető C-Flex® TPE elasztomer)

Kenőanyag (szilikonos orvosi folyadék 360)

Komprimált ozmotikus motor (76,4% NaCl, 15,5% nátrium-karboxi-metil-cellulóz, 6% povidon, 0,5% Mg-sztearát, 1,6% víz, összesen 50 mg)

PEG 400 (8 mg az ozmotikus motorhoz adva, a levegős rész kitöltése céljából)

Membrános 26 dugó (poliuretánpolimer, fröccsöntve a kívánt alakra, 3 mm-es átmérővel és 4 mm hosszú)

Visszdiffuziót szabályozó 22 kilépőcsatoma (polietilén, 0,006 hüvelyk x 5 cm-es csatornával)

Gyógyszerösszetétel (DMSO-ban oldott leuprolidacetát, 65 mg mért leuprolidtartalommal).

Összeszerelés

A 10 adagolóeszközöket ugyanúgy szereltük össze, mint a 6. példa esetében, aszeptikus eljárásokat alkalmazva a γ-besugárzású részszerelvények összeszerelése céljából, majd a 10 adagolóeszközöket aszeptikusán steril, szűrt leuprolid DMSO-készítménnyel töltöttük fel.

Adagolási sebesség

Ezek a 10 adagolóeszközök kb. 0,35 μΐ/nap mennyiségű leuprolidkészítményt szállítottak, amely átlagosan 150 pg leuprolidot tartalmazott az egy nap alatt szállított mennyiségben. A 10 adagolóeszközök ezzel a sebességgel körülbelül egy éven át adagolnak leuprolidot. A 10 adagolóeszközök az állandósult állapotú adagolást a 14. napon érték el.

Beültetés és kivétel

A 10 adagolóeszközök helyi érzéstelenítéssel, egy bemetszés és egy trokár segítségével kerülnek beültetésre, amint a 2. példában láttuk, olyan páciensekbe, akik előrehaladott prosztatarákban szenvednek.

Egy év után a 10 adagolóeszközöket helyi érzéstelenítés mellett, a 3. példában leírt módon eltávolítjuk. Ekkor új 10 adagolóeszközöket lehet beültetni.

8. példa

Prosztatarák kezelése

A leuprolid-acetát, egy LHRH agonista, a gonadotropin szekréció erős inhibitoraként hat, amennyiben folyamatosan és terápiás adagokban adjuk. Állati és humán tanulmányok jelzik, hogy egy kezdeti stimulációt követően, a leuprolid-acetát krónikus adagolása a here általi szteroidtermelés elnyomását eredményezi. A hatás a gyógyszeres kezelés megszakításával megfordítható. A leuprolid-acetát adagolása bizonyos hormonfüggő daganatok (prosztatadaganatok Noble és Dunning hím patkányokban és DMBA-indukált emlődaganatok nőstény patkányokban) növekedésének meggátlását és az ivarszervek sorvadását eredményezte. A leuprolidacetát alkalmazása embereknél a luteinizáló hormon (LH) és a folliculusstimuláló hormon (FSH) cirkulációs szintjének kezdeti növekedését eredményezi, ami átmeneti növekedést hoz létre az ivarmirigyek által termelt szteroidok (tesztoszteron és dihidrotesztoszteron férfiaknál) szintjében. A leuprolid-acetát folyamatos adagolása azonban csökkenő LH- és FSH-szintet eredményez. Férfiaknál a tesztoszteron a kasztrációs szintig süllyed. Ezen csökkenések a kezelés megkezdésétől számított két-hat héten belül jelentkeznek, a tesztoszteron kasztrációs szintjét pedig prosztatarákban szenvedő pácienseknél többéves perióduson át demonstrálták. A leuprolid-acetát orálisan adagolva nem aktív.

A 10 adagolóeszközöket a 7. példában bemutatott módon készítjük elő, majd a leírt módon beültetjük. A leuprolid ezen 10 adagolóeszközökkel történő, egy éven át tartó folyamatos adagolása a tesztoszteront a kasztrációs szintig fogja csökkenteni.

A fenti leírást pusztán a megértés megkönnyítése céljából adtuk közre. Ezen leírásból semmiféle korlátozásra nem szabad következtetni, miután a szakemberek számára a különböző módosítások nyilvánvalóak.

Claims (51)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Folyadékfelszívó adagolóeszköz, aktív hatóanyag folyadékos környezetben történő adagolására, amely aktív hatóanyaggal megtöltött tartályt tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a tartály (12) folyadék-átnemeresztő anyagból készült, a tartály (12) egyik végébe, annak belső felületénél tömítetten vízre duzzadó, félig áteresztő anyag van oly módon behelyezve, hogy az aktív hatóanyag a félig áteresztő anyag vízre megduzzadt állapotában az adagolóeszközön (10) kívül található.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy a félig áteresztő anyag dugó (24, 26) formájában van belehelyezve, amelynek a hosszúság-átmérő aránya 1:10 és 10:1 között van.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy a félig áteresztő anyag a tartály (12) nyitott végében van elhelyezve.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy a félig áteresztő anyag a tartály (12) végében lévő üregben van elhelyezve.

   HU 221 919 Β1
5. 5. A 4. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzaljellemezve, hogy az üreg alakja a hengeres, lépcsős, csavarmenet alakú vagy szakaszolt elrendezéseket tartalmazó csoportból van kiválasztva.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy a félig áteresztő anyag a képlékenyített cellulózalapú műanyagokat, poliuretánokat és poliamidokat tartalmazó csoportból van kiválasztva.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag a proteint, peptidet vagy génterápiás hatóanyagot tartalmazó csoportból van kiválasztva.
8. 8. A 7. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzaljellemezve, hogy az aktív hatóanyag egy LHRH agonista vagy antagonista.
9. 9. A 7. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag leuprolid.
10. 10. A 7. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag VIII faktort vagy IX faktort tartalmazó anyagok csoportjából van kiválasztva.
11. 11. Az 1. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyagot az adagolóeszköz (10) beültetési helyétől távoli pontra szállító eszköz formájában van kialakítva.
12. 12. Beültethető folyadékfelszívó adagolóeszköz aktív hatóanyag folyadékos környezetben történő adagolása céljára, azzal jellemezve, hogy magában foglal egy tartályt (12) és egy ahhoz illeszkedő, visszdifíúziót szabályozó kilépőcsatomát (22, 40), az aktív hatóanyag áramlási pályát (34, 36) a tartály (12) és a visszdifíűziót szabályozó kilépőcsatoma (22,40) egymáshoz csatlakozó felületei által határolt útvonal képezi.
13. 13. A 12. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag áramlási pályájának hosszúsága 0,5 és 20 cm között, átmérője 0,0025 és 0,051 cm között van.
14. 14. A 12. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag a proteint, peptidet vagy génterápiás hatóanyagot tartalmazó csoportból van kiválasztva.
15. 15. A 14. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag egy LHRH agonista vagy antagonista.
16. 16. A 14. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag leuprolid.
17. 17. A 14. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag VIII faktort vagy IX faktort tartalmazó anyagok.
18. 18. A 12. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyagot az adagolóeszköz (10) beültetési helyétől távoli pontra szállító eszköz formájában van kialakítva.
19. 19. Eszköz aktív hatóanyag folyadékos környezetben, előre meghatározott időtartamon keresztül történő adagolása céljára, amely eszköz magában foglal egy aktív hatóanyagot tartalmazó tartályt (12), amely legalább részben fémes anyagból van kialakítva, a tartály (12) azon része, amely az aktív hatóanyagot tartalmazza, nem reaktív az aktív hatóanyaggal, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyaggal érintkezésben lévő fém anyaga titánt és annak ötvözeteit tartalmazó csoportból van kiválasztva.
20. 20. A 19. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy a titánötvözet legalább 60% titánt tartalmaz.
21. 21. A 19. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag a proteint, peptidet vagy génterápiás hatóanyagot tartalmazó csoportból van kiválasztva.
22. 22. A 21. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag egy LHRH agonista vagy antagonista.
23. 23. A 21. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag leuprolid.
24. 24. A 21. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag VIII faktort vagy IX faktort tartalmazó anyagok.
25. 25. A 19. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyagot az adagolóeszköz (10) beültetési helyétől távoli pontra szállító eszköz formájában van kialakítva.
26. 26. Beültethető, folyadékfelszívó, aktív hatóanyagot adagoló rendszer, amely tartályt foglal magában, és dugattyút tartalmaz, amely a tartályt kettéosztja aktív hatóanyagot tartalmazó kamrára és vízre duzzadó hatóanyagot tartalmazó kamrára, amelyben az aktív hatóanyagot tartalmazó kamra visszdifíúziót szabályozó kilépőcsatomával van ellátva, és a vízre duzzadó hatóanyagot tartalmazó kamra félig áteresztő anyaggal van ellátva, azzal jellemezve, hogy a tartály (12) átnemeresztő anyagból van kialakítva, és legalább egy nyitott vége van, és a félig áteresztő anyag a nyitott végbe van beillesztve dugó (24, 26) formájában, amely dugó (24, 26) a tartályból (12) eltávolítható egy akkora belső nyomáson, amely alacsonyabb, mint a vízre duzzadó hatóanyag által előállított maximális ozmotikus nyomás.
27. 27. Beültethető, folyadékfelszívó, aktív hatóanyagot adagoló rendszer, amely tartályt foglal magában, és dugattyút tartalmaz, amely a tartályt kettéosztja aktív hatóanyagot tartalmazó kamrára és vízre duzzadó hatóanyagot tartalmazó kamrára, amelyben az aktív hatóanyagot tartalmazó kamra visszdiflúziót szabályozó kilépőcsatornával van ellátva, és a vízre duzzadó hatóanyagot tartalmazó kamra félig áteresztő anyaggal van ellátva, azzal jellemezve, hogy a tartály (12) vízátnemeresztő anyagból van kialakítva, és legalább egy nyitott vége van, és a visszdiffüziót szabályozó kilépőcsatoma (22, 40) a nyitott végbe van beillesztve dugó formájában, amely a tartályból (12) eltávolítható egy akkora belső nyomáson, amely alacsonyabb, mint a vízre duzzadó hatóanyag által előállított maximális ozmotikus nyomás.
28. 28. Beültethető, folyadékfelszívó, aktív hatóanyagot adagoló rendszer aktív hatóanyag előre meghatározott kezelési időtartamon keresztül, folyadékos felhasználási környezetbe történő adagolása céljára, amely aktív hatóanyagot tartalmazó tartályt foglal magában, azzal jellemezve, hogy a tartálynak (12) félig áteresztő és vízre duzzadó anyagból kialakított dugója (24, 26) van, amely a tartálynak (12) a dugó (24, 26) számára lineá13

    HU 221 919 Β1 ris tágulási teret képező részébe van beillesztve, amely adagolóeszköz (10) méretei és az aktív hatóanyag és a vízre duzzadó anyag oly módon vannak megválasztva, hogy a felfutási ideje rövidebb, mint az előre meghatározott kezelési időtartam 10%-a.
29. 29. Eljárás egy folyadékfelszívó, beültethető, aktív hatóanyag előre meghatározott kezelési időtartamon keresztül, folyadékos felhasználási környezetbe történő adagolása céljára szolgáló, aktív hatóanyagot adagoló eszköz előállítására, amelynek során először egy tartályt alakítunk ki, majd abba vízre duzzadó anyagot és aktív anyagot helyezünk be, azzal jellemezve, hogy a tartályt (12) átnemeresztő anyagból készítjük, és fröccsöntéssel félig áteresztő dugót (24,26) alakítunk ki, amelyet az átnemeresztő tartály (12) egyik nyitott végébe illesztünk oly módon, hogy annak fala a félig áteresztő dugót (24,26) körülveszi.
30. 30. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a félig áteresztő anyagot a képlékenyített cellulózalapú műanyagokat, poliuretánokat és poliamidokat tartalmazó csoportból választjuk ki.
31. 31. Beültethető, folyadékfelszívó, aktív hatóanyagot adagoló rendszer, amely tartalmaz egy dugattyút, amely a rendszert első és második kamrára osztja fel, továbbá tartalmaz egy, az első kamrába helyezett, vízre duzzadó anyagot tartalmazó készítményt és egy, a második kamrába helyezett, aktív hatóanyagot tartalmazó készítményt, egy, az első kamrával érintkezésben álló, félig áteresztő anyagot és egy, a második kamrával érintkezésben álló visszdiffúziót szabályozó kilépőcsatomát, azzal jellemezve, hogy az első és második kamrának (18,20) egy-egy nyitott vége van, a félig áteresztő anyag az első kamra (18) nyitott végében van, és a visszdiffúziót szabályozó kilépőcsatoma (22) a második kamra (20) nyitott végében van, és az aktív hatóanyagot tartalmazó első kamra (18) légmentesen el van szigetelve a felhasználási környezettől.
32. 32. A 31. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag a proteint, pepiidet vagy génterápiás hatóanyagot tartalmazó csoportból van kiválasztva.
33. 33. A 31. igénypont szerinti rendszer, azzaljellemezve, hogy az aktív hatóanyag egy LHRH agonista vagy antagonista.
34. 34. A 31. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag leuprolid.
35. 3 5. A 31. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag VIII faktort vagy IX faktort tartalmazó anyagok.
36. 36. Visszdiffúziót szabályozó kilépőcsatoma, aktív hatóanyagot folyadékos felhasználási környezetben adagoló rendszerben, annak az adagolóeszköz aktív hatóanyagot tartalmazó és az aktív hatóanyagot és a folyadékos felhasználási környezetet egymással összekötő részébe történő behelyezésével való használatra, azzal jellemezve, hogy a kilépőcsatoma (22) egy, az aktív hatóanyag számára a folyadékos felhasználási környezetből befelé irányuló lineáris folyadékáramlás sebességénél nagyobb lineáris sebességet biztosító belső keresztmetszeti alakú és területű áramlási pályát képez.
37. 37. A 36. igénypont szerinti kilépőcsatoma, azzal jellemezve, hogy az áramlási pálya (34, 36) csavarmenet alakú.
38. 38. Félig áteresztő dugó aktív hatóanyagot folyadékos felhasználási környezetben adagoló eszközben való felhasználásra, amely az aktív hatóanyagot tartalmazza, azzal jellemezve, hogy a dugó (24,26) vízre duzzadó, és az aktív hatóanyagot adagoló eszköznek (10) a folyadékos felhasználási környezettel összeköttetésben álló, lineáris duzzadást teret képező részében van elrendezve.
39. 39. Beültethető, folyadékfelszívó, leuprolidot adagoló rendszer, amely tartalmaz egy tartályt, egy dugattyút, amely a rendszert első és második kamrára osztja fel, továbbá tartalmaz egy, az első kamrába helyezett, vízre duzzadó anyagot és egy, a második kamrába helyezett, leuprolidot tartalmazó készítményt, egy, az első kamrával érintkezésben álló, félig áteresztő anyagot és egy, a második kamrával érintkezésben álló visszdiffúziót szabályozó kilépőcsatomát, azzal jellemezve, hogy a tartály (12) átnemeresztő anyagból van kialakítva, és az első és második kamrának (18,20) egy-egy nyitott vége van, a félig áteresztő anyag az első kamra (18) nyitott végében van, és a visszdiffúziót szabályozó kilépőcsatoma (22) a második kamra (20) nyitott végében van, és a leuprolidot tartalmazó első kamra (18) légmentesen el van szigetelve a felhasználási környezettől.
40. 40. A 39. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a tartály (12) anyaga titán vagy titánötvözet.
41. 41. A 39. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a dugattyú (16) C-Flex® TPE-anyagból készül.
42. 42. A 39. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a vízre duzzadó hatóanyag-készítmény legalább 64 mg NaCl-ot tartalmaz.
43. 43. A 39. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a vízre duzzadó hatóanyag-készítmény NaCl-ot, zselésítő ozmopolimert és granulátumot, valamint feldolgozó segédanyagokat tartalmaz.
44. 44. A 39. igénypont szerinti rendszer, azzaljellemezve, hogy a vízre duzzadó hatóanyag-készítmény kenőanyagokat, viszkozitást változtató hatóanyagokat és a levegőt egy térrészből kiszorító adalék anyagokat tartalmazó csoportból kiválasztott adalék anyagokat tartalmaz.
45. 45. A 44. igénypont szerinti rendszer, azzaljellemezve, hogy a levegőt egy térrészből kiszorító adalék anyag polietilénglikol 400.
46. 46. A 39. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy a leuprolid készítmény DMSO-ban feloldott leuprolid-acetát, 37%-os behelyettesített leuprolidtartalommal.
47. 47. A 39. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy 65 mg leuprolidot tartalmaz.
48. 48. A 24. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy a félig áteresztő dugó (24, 26) 20% vízfelvételű poliuretánanyagból van elkészítve.
49. 49. A 39. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzaljellemezve, hogy a visszdiffúziót szabályozó kilépőcsatorna (22, 40) polietilénből van kialakítva, és csavarmenet alakú áramlási pályával (34, 36) rendelkezik, amelynek

    HU 221 919 Bl átmérője 0,003 és 0,020 hüvelyk (0,0662 és 0,508 mm) között, hossza pedig 2 és 7 cm között van.
50. 50. A 24. igénypont szerinti adagolóeszköz, azzal jellemezve, hogy 0,35 μΐ/nap leuprolidkészítményt szállító kapacitású formában van kialakítva.
51. 51. Beültethető, aktív hatóanyagot folyamatosan adagoló rendszer leuprolid-acetátnak a szubkután beültetést követően egy éven keresztül való adagolására, amely tartalmaz egy tartályt, egy dugattyút, amely a tartályt kettéosztja első kamrára és második kamrára, az első kamrá- 10 bán ozmotikus motort, a második kamrában aktív hatóanyagot, az első kamrával érintkezésben álló félig áteresztő anyagot és a második kamrával érintkezésben álló visszdiffúziót szabályozó kilépőcsatomát, azzaljellemezve, hogy a tartály (12) anyaga titán vagy titánötvözet, a dugattyú (16) hőre lágyuló műanyagból van kialakítva, az első és második kamra (18, 20) egyaránt rendelkezik nyitott véggel, az ozmotikus motor komprimált NaCl5 alapú ozmotikus motorból és PEG-adalékból áll, az aktív hatóanyag 65 mg, DMSO-ban oldott leuprolid-acetát formájú leuprolid, az első kamra (18) nyitott végében dugó (24) formájában elhelyezett félig áteresztő anyag 20% vízfelvételű poliuretán, a visszdiffúziót szabályozó kilépőcsatorna (22) polietilénből készült, és a második kamra (20) nyitott végébe van beszerelve, és a visszdiffúziót szabályozó kilépőcsatoma (22) csavarmenet alakú, áramlási pályával (34,36), 150 pg leuprolid-acetát/nap szállítási kapacitású áramlási pályával (34,36) rendelkezik.