SK284126B6

SK284126B6 - Imidazoly substituované kyanaminosulfonylbifenylovou skupinou, liečivá, ktoré ich obsahujú, a ich použitie

Info

Publication number: SK284126B6
Application number: SK77-98A
Authority: SK
Inventors: Heinz-Werner Kleemann; Hans Jochen Lang; Jan-Robert Schwark; Andreas Weichert; Sabine Faber; Hans-Willi Jansen
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-01-22
Filing date: 1998-01-20
Publication date: 2004-09-08
Also published as: TR199800084A2; CN1176911C; ID19574A; HUP9800112A2; AU5215998A; BR9800436A; NZ329606A; US6335451B1; NO980273D0; HRP980025A2; HU9800112D0; IL123013A0; SK7798A3; PL324418A1; MY121708A; HK1009814A1; IL123013A; CN1188760A; HUP9800112A3; KR19980070682A

Abstract

Imidazoly substituované kyanaminosulfonylbifenylovou skupinou všeobecného vzorca (I), ktoré sú charakterizované výbornými antiarytmickými vlastnosťami s kardioprotektívnou zložkou. Môžu preventívne inhibovať alebo silne obmedzovať patofyziologické procesy pri vzniku ischemicky indukovaných poškodení, obzvlášť pri vzniku ischemicky indukovaných srdcových arytmií. Okrem toho sú charakteristické silným inhibičným pôsobením na bunkovú proliferáciu. Ďalej sa opisujú liečivá, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú, a ich použitie.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka imidazolov substituovaných kyanaminosulfonylbifenylovou skupinou, liečiv, ktoré ich obsahujú, a ich použitia ako liečiv a diagnostických činidiel.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny podobné zlúčeninám uvedeného všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sú známe z patentových spisov US 5 482 957 a 5 604 251. Tieto zlúčeniny však neobsahujú sulfonylkyánamidový bočný reťazec, ktorý je v zlúčeninách podľa vynálezu vždy prítomný. Imidazolové deriváty ako antagonisty receptora angiotenzinu II sa opisujú aj v patentových spisoch WO 95/23792, WO 95/23791, US 5 391 732 a EP-A-648 763. Ďalej sa ako antagonisty receptora angiotenzinu II v patentovom spise US 5 281 614 opisujú triazolové deriváty, a v patentovom spise WO 92/20662 a v J. Med. Chem. 37, 2808 - 2824 (1994) triazolinónové deriváty. Známe zlúčeniny sú antagonistami receptora angiotenzinu II subtypu AT1; zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa však takýmto pôsobením nevyznačujú alebo sa ním vyznačujú len v malom rozsahu.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)

v ktorom

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo skupinu -C_aH_2a-fenyl, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny-NR^SR⁹, kde symboly R⁸ a R⁹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a má hodnotu 0, 1 alebo 2, alebo

R¹ predstavuje skupinu -C_bH₂b-heteroaryl s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúce atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR¹⁰R”, kde symboly R¹⁰ a R¹¹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a b má hodnotu 0, 1 alebo 2, alebo

R¹ predstavuje skupinu -C_dH_2d-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde d má hodnotu 0, 1 alebo 2, symboly R² a R³ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -CH₂OR¹⁷, -COR⁶ alebo -OR⁷, kde

R¹⁷ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka,

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu -OR³⁰ alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny-NR³'R³², kde symboly R³¹ a R³² nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R³⁰ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka,

R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny-NR¹²R¹³, kde symboly R¹ a R¹³ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo

R⁷ znamená heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny-NR^I4R¹⁵, kde symboly R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo symboly R* a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka alebo skupinu -C_gH_2g-fenyl, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny-NR¹⁸R¹⁹, kde symboly R¹⁸ a R¹⁹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a g má hodnotu 0, 1 alebo 2, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy skupinu -C|H₂|-heteroaryl s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny-NR²⁰R²¹, kde symboly R²⁰ a R²¹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a 1 má hodnotu 0, 1 alebo 2, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy skupinu -SO„-R²², kde n má hodnotu 0, 1 alebo 2, a

R²² znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka alebo skupinu -C_sH_2s-fenyl, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR³⁴R³⁵, kde symboly R³⁴ a R³⁵ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a s má hodnotu 0, 1 alebo 2, a symboly R⁴ a R⁵ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -SOp-R¹⁶, -COR²³ alebo -OR²⁴, kde p má hodnotu 0, 1 alebo 2

R¹⁶ znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR^2SR²⁷, kde symboly R²⁶ a R²⁷ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

R²³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo skupinu -OR²⁵, kde

R²⁵ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4,5,6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, a

R²⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6,7 alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR²⁸R²⁹, kde symboly R²⁸ a R²⁹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo skupinu -C_aH_2a-fenyl, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR⁸R⁹, kde symboly R^s a R⁹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a a má hodnotu 0 alebo 1, alebo

R¹ predstavuje heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúce atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR^R¹¹, kde symboly R¹⁰ a R¹¹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo

R¹ predstavuje skupinu -C_dH_2d-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde d má hodnotu 0 alebo 1, symboly R² a R³ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -CH₂OR¹⁷, -COR⁶ alebo -OR⁷, kde

R¹⁷ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, alebo 4 atómami uhlíka,

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo atómami uhlíka, skupinu -OR³⁰ alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny-NR³‘R³², kde symboly R³¹ a R³² nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R³⁰ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, alebo 4 atómami uhlíka,

R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR^I2R¹³, kde symboly R¹² a R¹³ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo

R⁷ znamená heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR^I4R¹⁵, kde symboly R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka alebo skupinu -CgH₂g-fenyl, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny-NR¹⁸R¹⁹, kde symboly R¹⁸ a R¹⁹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a g má hodnotu 0 alebo 1, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR²⁰R²¹, kde symboly R²⁰ a R²¹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy skupinu -SO„-R²², kde n má hodnotu 0, 1 alebo 2, a

R²² znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka alebo skupinu -C_sH_2s-fenyl, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR³⁴R³⁵, kde symboly R³⁴ a R³⁵ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a s má hodnotu 0 alebo 1, a symboly R⁴ a R⁵ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -SO_p-R'⁶, -COR²³ alebo-OR²⁴, kde p má hodnotu 0,1 alebo 2,

R¹⁶ znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR²⁶R²⁷, kde

SK 284126 Β6 symboly R²⁶ a R²⁷ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R²³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo skupinu -OR²⁵, kde

R²⁵ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, a

R²⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR^2SR²⁹, kde symboly R²⁸ a R²⁹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR^SR⁹, kde symboly R⁸ a R⁹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo

R¹ predstavuje heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá jc nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR^R¹¹, kde symboly R^!0 a R nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo

R¹ predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, symboly R² a R³ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -COR⁶ alebo -OR⁷, kde

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupinu -OR³⁰ alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR³¹ R³², kde symboly R³¹ a R³² nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R³⁰ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka,

R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR^I2R¹³, kde symboly R¹² a R¹³ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo

R⁷ znamená heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR'⁴R'⁵, kde symboly R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy alkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR¹⁸R¹⁹, kde symboly R¹⁸ a R¹⁹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR²⁰R²¹, kde symboly R²⁰ a R²¹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy skupinu -SO_n-R²², kde n má hodnotu 0 alebo 2, a

R²² znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR³⁴R³⁵, kde symboly R³⁴ a R³⁵ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a symboly R⁴ a R⁵ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -SO_P-R¹⁶, -COR²³ alebo -OR²⁴, kde p má hodnotu 0 alebo 2,

R²³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka,

R²⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR²⁸R²⁹, kde symboly R²⁸ a R²⁹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a

R¹⁶ znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR²⁶R²⁷, kde symboly R²⁶ a R²⁷ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R¹ predstavuje alkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, alebo

R¹ predstavuje heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúce atóm fluóru, a4 tóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, alebo

R¹ predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, symboly R² a R³ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru alebo atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu -COR⁶ alebo -OR⁷, kde R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupinu -OR³⁰ alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu,

R³⁰ predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, alebo R⁷ znamená heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy skupinu -SO_n-R²², kde n má hodnotu 0 alebo 2, a

R²² znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, a symboly R⁴ a R⁵ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu -SO₂-R¹⁶, -COR²³ alebo -OR²⁴, kde

R¹⁶ znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu,

R²³ predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo skupinu -OR²⁵, kde

R²⁵ znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, R²⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Ďalej sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom zvyšky R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ majú definované významy a kyanaminosulfonylbifenylový substituent je naviazaný ako v prípade všeobecného vzorca (la), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) alebo (Ih)

SC.NHCN

SO_;NHCN

SOjNHCN ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Ďalej sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom majú zvyšky R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ definované významy, pričom však symboly R⁴ a R⁵ nepredstavujú súčasne atómy vodíka.

Alkylová skupina môže byť priama alebo rozvetvená.

Je samozrejmé, že medzi cykloalkylové skupiny patria aj alkylsubstituované kruhy.

Heteroarylovými skupinami s 1 až 9 atómami uhlíka sa rozumejú najmä zvyšky odvodené od fenylovej alebo naftylovej skupiny, v ktorých je jedna alebo viacero skupín CH nahradených atómom dusíka a/alebo v ktorých sú aspoň dve susedné skupiny CH (pričom sa vytvorí päťčlenný aromatický kruh) nahradené atómom síry, skupinou NH alebo atómom kyslíka. Ďalej môžu byť aj jedným alebo oboma atómami, ktoré tvoria miesta kondenzácie bicyklických zvyškov, atómy dusíka (ako v prípade indolizinylovej skupiny).

Medzi heteroarylové skupiny patria obzvlášť furanylová, tienylová, pyrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, tetrazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, indolylová, indazolylová, chinolylová, izochinolylová, ftalazinylová, chioxalinylová, chinazolinylová a cinolinylová skupina.

Prípadne prítomné centrá asymetrie môžu byť tak v (R)-konfigurácii ako aj v (S)-konfigurácii.

Pod pojmom „fyziologicky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I)“ sa rozumejú tak ich organické ako aj anorganické soli, ako sa opisujú v práci Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, str. 1481 (1985). Z dôvodov fyzikálnej a chemickej stability a rozpustnosti sú v prípade kyslých skupín výhodné najmä sodné, draselné, vápenaté a amóniové soli, v prípade bázických skupín sú výhodné okrem iného soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou alebo s karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, napríklad s kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleínovou, filmárovou, vínnou alebo p-toluénsulfónovou.

Vynález sa týka aj spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1), ako aj ich fyziologicky prijateľných solí, ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)

kde majú jednotlivé symboly definované významy, a ktorá je buď známa z J. Med. Chem. 38, 2357 (1995), alebo ju možno pripraviť analogickým spôsobom, podrobí reakcii s brómkyánom. Reakcia sa uskutočňuje v prostredí dipolárneho aprotického rozpúšťadla, ktoré je inertné proti brómkyánu, napríklad v acetonitrile, dimetylacetamide (DMA), Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylmočovine (TMU) alebo N-metylpyrolidóne (NMP) v prítomnosti silnej pomocnej bázy, ktorá je málo nukleofilná, napríklad uhličitanu draselného alebo uhličitanu cézneho. Reakčná teplota sa pohybuje v rozsahu od 0 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla; výhodná je teplota v rozsahu od 60 °C do 120 °C.

Vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca

L— (O)q-A v ktorom

a) symboly X, Y a Z, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, predstavujú vždy atóm dusíka alebo skupinu CR¹⁰²,

b) R’ znamená

1. alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka,

2. alkenylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka,

3. alkinylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka,

4. skupinu -OR¹⁰³,

5. cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

6. cykloalkylalkylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka,

7. cykloalkylalkenylovú skupinu s 5 až 10 atómami uhlíka,

8. cykloalkylalkinylovú skupinu s 5 až 10 atómami uhlíka,

9. skupinu -(CH₂)_ra-B-(CH₂)_r-R¹⁰⁴,

10. benzylovú skupinu,

11. zvyšok definovaný v bodoch b) 1., 2., 3. alebo 9., ktorý je monosubstituovaný skupinou -CO₂R¹⁰³,

12. zvyšok definovaný v bodoch b) 1., 2., 3. alebo 9., v ktorom sú jeden až všetky atómy vodíka nahradené atómom fluóru, alebo

13. zvyšok definovaný v bode b) 10., ktorý je na fenylovej časti substituovaný jedným alebo dvoma rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a nitroskupinu,

c) R¹⁰² predstavuje

1. atóm vodíka,

2. atóm halogénu,

3. nitroskupinu,

4. skupinu C_vF_2v+i,

5. pentafluorofenylovú skupinu,

6. kyanoskupinu,

7. skupinu -OR¹⁰⁶,

8. fenylovú skupinu,

9. fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,

10. alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka,

11. alkenylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka,

12. fenylalkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti,

13. skupinu I-imidazolyl-(CH₂)_m-,

14. skupinu l,2,3-triazolyl-(CH₂)_n-

15. skupinu tetrazolyl-(CH₂)_m-,

16. skupinu -(CH;)_oJ-CHR^Ii'^j7-OR¹⁰-,

17. skupinu -(CH₂)_o-0-C0-R^1M,

18. skupinu -(CH₂)_O-S-R¹⁰⁶,

19. skupinu -S(O)_r-R¹¹⁹,

20. skupinu -CH=CH-(CH₂)_m-CHR^l03-OR^,°⁶,

21. skupinu -CH=CH-(CH₂)_m-CO-R¹⁰⁸,

22. skupinu -CO-R¹'⁸,

23. skupinu -CH=CH-(CH₂)_rll-O-CO-R¹⁰⁷,

24. skupinu -(CH₂)_m-CH(CH₃)-CO-R¹⁰⁸,

25. skupinu -(CH₂)_o-CO-R¹⁰⁸,

26. skupinu -(CH₂)_o-O-(C=W)-NH-R¹⁰⁹,

27. skupinu -(CH₂)_o-NR^l07-(C=W)-OR¹⁰⁹,

28. skupinu -(CH₂)_o-NR¹⁰⁷-CO-NHR¹⁰⁹,

29. skupinu -(CH₂)_o-NR¹⁰⁷-SO₂R¹⁰⁹,

30. skupinu -(CH₂)„-NR^l07-(C=W)-R¹⁰⁹,

31. skupinu -(CH₂)_n-F,

32. skupinu -(CH₂)„-O-NO₂,

33. skupinu -CH₂-N₃,

34. skupinu -(CH₂)„-NO₂,

35. skupinu -CH=N-NR¹⁰⁵R¹⁰⁷,

36. skupinu fialimido-(CH₂)_n-,

37. skupinu

38. skupinu

39. skupinu

40. skupinu ^0CH>

41. skupinu fenyl-SO₂-NH-N=CH-,

N

- C H H - N H N

I

42. skupinu H

43. skupinu -(CH₂)_n-SO₂-NR¹⁰⁷-CS-NR'⁰⁶R^lw,

44. skupinu -(CH₂)„-SO₂-NR'⁰⁷-CO-NR¹⁰⁶R¹⁰⁹,

45. skupinu -(CH₂)_o-SO₂R¹⁰⁹,

46. zvyšok definovaný v bodoch c) 8. alebo 9., ktorý je na fenylovej časti substituovaný jedným alebo dvoma rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupiny -CO₂R¹⁰³ a fenylovú skupinu,

47. zvyšok definovaný v bodoch c) 10., 11. alebo 19., v ktorom sú jeden až všetky atómy vodíka nahradené atómom fluóru,

48. zvyšok definovaný v bode c) 14., ktorý je substituovaný jedným alebo dvoma rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho metoxykarbonylovú skupinu a alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,

49. skupinu -(CH₂)_n-SO₂-NR¹⁰⁷-CO-R^,Í)6 alebo

50. skupinu -(CH₂)„-SO₂-NR¹⁰⁷-CS-R¹⁰⁶,

d) R¹⁰³ znamená

1. atóm vodíka,

2. alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka,

3. cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

4. fenylovú skupinu,

5. benzylovú skupinu alebo

6. zvyšok definovaný v bode d) 2., v ktorom sú jeden až všetky atómy vodíka nahradené atómom fluóru,

e) R¹⁰⁴ predstavuje

1. atóm vodíka,

2. alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

3. cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

4. alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo

5. alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka,

í) R¹⁰⁵ znamená

1. atóm vodíka,

2. alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

3. cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

4. fenylovú skupinu alebo

5. benzylovú skupinu,

g) symboly R¹⁰⁶ a R¹⁰⁹ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vždy

1. atóm vodíka,

2. alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť zasa substituované jedným až tromi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ďalej alkenylové skupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxykarbonylaminoskupiny so 6 až 12 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylové skupiny s 1 až 9 atómami uhlíka, karboxyskupinu a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

3. cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom cykloalkylová časť je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkenylové skupiny s 2 až 4 atómami uhlíka,

4. cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,

5. arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, najmä fenylovú skupinu,

6. arylalkylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

7. heteroarylová skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá môže byť čiastočne alebo úplne hydrogenovaná,

8. zvyšok definovaný v bodoch g) 5., 6., 7., 9., 15., 16., 17., 19., 20. alebo 21., ktorý je substituovaný jedným alebo dvoma rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, hydroxyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, metoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -CO₂R¹⁰³, trifluórmetylovú skupinu, skupiny -NR¹¹¹R¹¹² a skupiny

9. heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorej môže byť heteroarylová časť čiastočne alebo úplne hydrogenovaná,

10. alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej sú jeden až všetky atómy vodíka nahradené atómom fluóru,

11. alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkenoylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka alebo alkadienylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka,

13. cykloalkenylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,

14. bi- alebo tricyklickú cykloalkenylalkylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť ešte substituovaná jedným až tromi alkylovými zvyškami vždy s 1 až 4 atómami uhlíka,

15. arylalkylová skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

16. arylalkenylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti,

17. heteroarylalkenylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti,

18. alkinylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka,

19. arylalkinylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti,

20. heteroarylalkinylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, alebo

21. symboly R¹⁰⁶ a R¹⁰⁹ spolu s atómom dusíka, ktorý ich nesie, tvoria heteroarylová skupinu, ktorá môže byť aj čiastočne alebo úplne hydrogenovaná,

h) R¹⁰⁷ predstavuje

1. atóm vodíka,

2. alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

3. cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

4. arylalkylová skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, najmä benzylovú skupinu,

5. fenylovú skupinu alebo

6. heteroarylová skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka,

i) R¹⁰⁸ znamená

1. atóm vodíka,

2. alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

3. cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

4. skupinu fenyl-(CH₂)_q-,

5. skupinu -OR¹⁰⁶,

6. skupinu -NR¹¹'R'¹² alebo íCH₂)_a š

7. skupinu '''—'

j) R¹¹⁰ predstavuje kyanoskupinu, nitroskupinu alebo skupinu CO₂R¹⁰⁷,

k) symboly R¹¹¹ a R¹¹² sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vždy

1. atóm vodíka,

2. alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

3. fenylovú skupinu,

4. benzylovú skupinu alebo

5. α-metylbenzylovú skupinu,

1. D predstavuje skupinu NR¹¹³, atóm kyslíka alebo skupinu CH₂,

m) R¹¹³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu,

n) A predstavuje bifenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až štyrmi, najmä jedným až dvoma rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi R¹¹⁴alebo R¹¹⁵,

o) R¹¹⁴ znamená

1. atóm halogénu,

2. nitrózoskupinu,

3. nitroskupinu,

4. aminoskupinu,

5. kyanoskupinu,

6. hydroxyskupinu,

7. alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

8. alkanoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

9. alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

10. skupinu-CO₂R¹⁰³,

11. metánsulfonylaminoskupinu,

12. trifluórmetánsulfonylaminoskupinu,

13. skupinu -CO-NH-OR¹⁰⁹,

14. skupinu -SO₂-NR^10ť,R¹⁰⁷,

15. skupinu -CH₂-OR¹⁰⁷,

16. skupinu heteroaryl-(CH₂)_q- s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, najmä 1-tetrazolylovú skupinu,

17. aroylovú skupinu so 7 až 13 atómami uhlíka, /----k

-ch₂-n q

18. skupinu ^x,

19. skupinu

20. arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka,

p) R¹¹⁵ predstavuje

1. atóm vodíka,

2. alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

3. cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

4. arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka,

5. aroylovú skupinu so 7 až 13 atómami uhlíka,

6. alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

7. alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

8. heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka,

9. skupinu -CO₂R¹⁰³,

10. atóm halogénu,

11. kyanoskupinu,

12. nitroskupinu,

13. skupinu NR¹⁰⁶R¹⁰⁷,

14. hydroxyskupinu,

15. skupinu -CO-NH-CHR¹⁰⁵-CO₂R¹⁰³,

16. sulfoskupinu,

17. skupinu -SO,R¹⁰³,

18. skupinu -SO₂-NR¹⁰⁷-CO-NR¹⁰⁶R¹⁰⁹ alebo -SO₂-NR¹⁰⁷-CS-NR¹⁰⁶R¹⁰⁹,

19. skupinu -NR^,07-CO-NR¹⁰⁶-SO₂-CH₂-R¹⁰⁵,

20. skupinu -C(CF₃)₂OH,

21. fosfonooxyskupinu,

22. skupinu -PO₃H₂,

23. skupinu -NH-PO(OH)₂,

24. skupinu -S(O)_rR¹⁰⁶,

25. skupinu -CO-R¹⁰⁸,

26. skupinu -CO-NR¹⁰⁶R¹⁰⁹,

27. skupinu -CR¹²⁰(OH)-PO(OH)₂,

28. zvyšok definovaný v bode o) 20.,

29. skupinu ⁰

-OHCHJn-N^Q

31. skupinu \___/ ,

32. skupinu 5-tetrazolyl-NH-CO-,

33. skupinu -CO-NH-NH-SO₂-CF₃,

-co -n7q^

T

C0₂H

34. skupinu

35. skupinu

36. skupinu ^{40 41 42 43 44 45 46 * * * * * * * * * *}

37. skupinu

38. skupinu

40. skupinu -CO-NH-SO₂-R¹¹⁹,

41. skupinu -SO2-NH-CO-R¹⁰⁶ alebo

42. zvyšok definovaný v bode p) 4., ktorý je substituovaný jedným alebo dvoma rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupiny -NR¹⁰⁶R¹⁰⁷ a hydroxyskupinu,

43. zvyšok R¹¹⁵ spolu so zvyškom R¹¹⁴ znamená skupinu -CO-NH-SO₂-,

44. skupinu -SO₂-NH-CO-O-R¹⁰⁶,

45. skupinu -SO₂-NH-SO₂-NR¹⁰⁶R¹⁰⁹ alebo

46. skupinu -SO₂-NH-SO₂-R¹⁰⁶,

q) B znamená atóm kyslíka, skupinu NR¹⁰⁷ alebo atóm síry,

r) W predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry,

s) L znamená alkándiylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

t) R¹¹⁶ predstavuje skupinu -CO2R¹⁰³ alebo -CH2CO₂R¹⁰³,

u) R¹¹⁷ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

v) R^1,s predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu,

w) R¹¹⁹ znamená

1. alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

2. cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

3. fenylovú skupinu,

4. benzylovú skupinu alebo

5. zvyšok definovaný v bode w) 1., v ktorom sú jeden až všetky atómy vodíka nahradené atómom fluóru,

x) T predstavuje

1. jednoduchú väzbu,

2. skupinu -CO-,

3. skupinu -CH₂-,

4. atóm kyslíka,

5. atóm síry,

6. skupinu -NR¹²¹-,

7. skupinu -CO-NR¹²¹-,

8. skupinu -NR¹²¹-CO-,

9. skupinu -O-CH₂-,

10. skupinu -CH₂-O-,

11. skupinu -S-CH₂-,

12. skupinu -CH₂-S-,

13. skupinu-NH-CR^I2OR¹²²-,

14. skupinu -NR¹²¹-SO₂-,

15. skupinu -SO₂-NR¹²¹-,

16. skupinu -CR¹²⁰R¹²²-NH-,

17. skupinu -CH=CH-,

18. skupinu -CF=CF-,

19. skupinu -CH=CF-,

20. skupinu -CF=CH-,

21. skupinu-CH₂-CH₂-,

22. skupinu -CF₂-CF₂-,

23. skupinu -CH(OR¹⁰³)-,

24. skupinu -CH(OCOR¹⁰⁵)-

25. skupinu -C(N=R¹²³)- alebo

26. skupinu -(R¹²⁴O)C(OR¹²⁵)-,

y) symboly R¹²⁰ a R¹²² sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, alylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,

z) R¹²¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylovú skupinu alebo alylovú skupinu, a') R¹²³ znamená

1. skupinu -NR¹²⁰R¹²¹,

2. ureidoskupinu,

3. tioureidoskupinu,

4. toluén-4-sulfonylovú skupinu alebo

5. benzénsulfonylaminoskupinu, b') symboly R¹²⁴ a R¹²⁵ sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú vždy alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo spoločne tvoria skupinu -(CH₂)_q-, c') Q znamená skupinu CH₂, NH, atóm kyslíka alebo atóm síry,

ď) m má hodnotu 1, 2, 3,4 alebo 5, e') n má hodnotu 1,2, 3, 4 alebo 5,

f) o má hodnotu 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, g ) q má hodnotu 0 alebo 1, h') r má hodnotu 0,1 alebo 2, a i') v má hodnotu 1,2, 3, 4, 5 alebo 6, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ochorení vyvolaných ischemickými stavmi, ako aj na prípravu liečiva na liečenie narušenej stimulácie dýchania (narušenie dýchacích popudov).

Vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ochorení vyvolaných ischemickými stavmi, ako aj použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu srdcového infarktu, ako aj použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu angíny pectoris, ako aj použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca, ako aj použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférneho a centrálneho nervového systému, ako aj použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín, ako aj použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiva na liečenie šokových stavov, ako aj použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiva na použitie pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov, ako aj použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiva na konzerváciu a skladovanie transplantátov na chirurgické zákroky, ako aj použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiva na liečenie ochorení, ktorých primárnou alebo sekundárnou príčinou je bunková proliferácia, a teda jej použitia na prípravu antiaterosklerotika, prostriedku proti neskorým diabetickým komplikáciám, proti rakovinovým ochoreniam, proti fibrotickým ochoreniam, ako je fibróza pľúc, fibróza pečene alebo fibróza obličiek, a proti hyperplázii prostaty, ako aj použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiva na liečenie narušenej stimulácie dýchania (narušenie dýchacích popudov), ako aj liečiva, ktoré obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa vyznačujú veľmi dobrými antiarytmickými vlastnosťami, ktoré sú dôležité napríklad pri liečení ochorení, ku ktorým dochádza pri stavoch kyslíkovej nedostatočnosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú v dôsledku ich farmakologických vlastností veľmi vhodné ako antiarytmické liečivá s kardioprotektívnou zložkou na profylaxiu infarktu a liečenie infarktu, ako aj na liečenie angíny pectoris, pričom zároveň preventívne inhibujú alebo silne obmedzujú patofyziologické procesy pri vzniku ischemický indukovaných poškodení, obzvlášť pri vzniku ischemický indukovaných srdcových arytmií.

Vzhľadom na ich ochranné účinky proti patologickým, hypoxickým a ischemickým stavom sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu v dôsledku inhibície bunkového výmenného mechanizmu Cľ/HCOý závisiaceho od Na⁺ (Na⁺-dependent Cľ/bicarbonate exchangers, NCBE), prípadne nátrium/hydrogenuhličitanových symporterov, použiť ako liečivá na liečenie všetkých akútnych alebo chronických poškodení vyvolaných ischémiou alebo takýmto spôsobom primáme alebo sekundárne indukovaných ochorení. Chránia orgány akútne alebo chronicky nedostatočne zásobované kyslíkom pomocou znižovania ischemický indukovaného poškodenia, alebo bránenia tomuto poškodeniu, a sú teda vhodné ako liečivá napríklad pri trombózach, spazmoch ciev, ateroskleróze alebo pri operatívnych zákrokoch (napríklad pri orgánových transplantáciách obličiek a pečene, kedy sa tieto zlúčeniny môžu použiť tak na ochranu orgánov v darcovi pred odobratím orgánov a v priebehu odoberania orgánov, ako aj na ochranu odobratých orgánov napríklad pri manipulácii s týmito orgánmi alebo ich skladovaní vo fyziologických tekutinách, ako aj pri prevedení orgánov do organizmu príjemcu), alebo pri chronickom alebo akútnom zlyhaní obličiek. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú aj cennými ochranne pôso biacimi liečivami pri uskutočňovaní angioplastických operačných zákrokov napríklad na srdci, ako aj na periférnych cievach. Vzhľadom na ich ochranné pôsobenie proti ischemický indukovaným poškodeniam sú tieto zlúčeniny vhodné aj ako liečivá na liečenie ischétnií nervového systému, pričom sú napríklad vhodné na liečenie apoplexie (záchvatu mŕtvice) alebo mozgového edému. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vhodné aj na liečenie rôznych foriem šokov, ako je napríklad alergický, kardiogénny, hypovolemický a bakteriálny šok.

Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vyznačujú silným inhibičným pôsobením na bunkovú proliferáciu, napríklad na bunkovú proliferáciu fibroblastov a proliferáciu buniek hladkých svalov ciev. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) do úvahy ako účinné terapeutiká pre ochorenia, pri ktorých predstavuje bunková proliferácia primárnu alebo sekundárnu príčinu, a možno ich teda použiť ako antiaterosklerotiká, prostriedky proti neskorým diabetickým komplikáciám, proti rakovinovým ochoreniam, proti fibrotickým ochoreniam ako je fibróza pľúc, fibróza pečene alebo fibróza obličiek, a proti hypertrofiám a hyperpláziám orgánov, obzvlášť hyperplázii prostaty, prípadne hypertrofii prostaty.

Zistilo sa, že inhibítory výmenných systémov Cľ/HCOf závisiaceho od Na⁺, prípadne nátrium/hydrogenuhličitanových symporterov, môžu stimulovať dýchanie pomocou zvýšenia chemosenzibility dýchacích chemoreceptorov. Tieto chemoreceptory do značnej miery zodpovedajú za udržiavanie správnej dýchacej činnosti. V tele sa aktivujú hypoxiou, poklesom pH a nárastom koncentrácie CO₂ (hyperkapniou) a prispôsobujú minútový dychový objem. Dýchanie je obzvlášť náchylné na poruchy a do veľkej miery závislé od aktivity chemoreceptorov v spánku.

Zlepšenie stimulácie dýchania (dýchacích popudov) pomocou stimulácie chemoreceptorov látkami, ktoré inhibujú výmenu Cľ/HCOj’ závisiacu od Na⁺, vedie k zlepšeniu dýchania pri nasledovných klinických stavoch a ochoreniach: narušenie centrálnej stimulácie dýchania (napríklad centrálnej spánkovej apnoe, náhlej smrti detí, pooperačnej hypoxie)), svalovo podmienených poruchách dýchania, poruchách dýchania po dlhodobom umelom dýchaní, poruchách dýchania pri adaptácii na vysokohorské prostredie, obštrukčných a zmiešaných formách spánkovej apnoe, akútnych a chronických ochoreniach pľúc spojených s hypoxiou a hyperkapniou.

Liečivá obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) sa pritom môžu aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo prostredníctvom inhalácie, pričom výhodný spôsob aplikácie závisí od momentálnych prejavov ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno pritom použiť samotné alebo spoločne s galenickými pomocnými látkami, a to tak vo veterinárnej ako aj v humánnej medicíne.

Pre odborníka je na základe jeho odborných poznatkov zrejmé, ktoré pomocné látky sú vhodne na žiadanú formuláciu liečiva. Okrem rozpúšťadiel, činidiel tvoriacich gély, čapíkových základov, pomocných látok pre tablety a ďalších nosičov účinných látok možno použiť napríklad antioxidanty, dispergačné činidlá, emulgátory, odpeňujúce činidlá, látky upravujúce chuť, konzervačné činidlá, solubilizačné prísady alebo farbivá.

Na orálne použitie sa účinné zlúčeniny zmiešajú s prísadami vhodnými na tento účel, ako sú nosné látky, stabilizátory alebo inertné riedidlá, a pomocou zvyčajných spôsobov sa spracujú na vhodné aplikačné formy, ako sú tablety, dražé, zasúvateľné kapsuly a vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče sa môžu použiť naprí klad arabská guma, magnézia, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škroby, obzvlášť kukuričný škrob. Pritom sa môže uskutočňovať príprava tak vo forme suchého ako aj vlhkého granulátu. Ako olejové nosné látky alebo ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybí tuk.

Na subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny, ak je to žiaduce spolu s látkami zvyčajne používanými na tento účel, ako sú solubilizačné prísady, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, upravia do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propanol, glycerín, a okrem toho cukomé roztoky, ako sú roztoky glukózy alebo manitolu, alebo aj zmesi rôznych uvedených rozpúšťadiel.

Ako farmaceutické formulácie na podanie vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ako je obzvlášť etanol alebo voda, alebo v zmesi takýchto rozpúšťadiel.

Formulácia môže v prípade potreby obsahovať ešte ďalšie farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory, ako aj hnací plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku zvyčajne v koncentrácii od približne 0,1 do 10, obzvlášť od približne 0,3 do 3 % hmotn.

Dávkovanie podávanej účinnej látky všeobecného vzorca (I) a frekvencia podávania závisí od účinnosti a dĺžky trvania účinku použitých zlúčenín, a okrem toho aj od charakteru a závažnosti liečeného ochorenia ako aj od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnych reakcií liečeného cicavca.

Priemerná denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) u pacienta s hmotnosťou približne 75 kg je minimálne 0,001 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti, až maximálne 10 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom prepuknutí choroby, napríklad bezprostredne po zasiahnutí srdcovým infarktom, môžu byť nutné aj ešte vyššie a predovšetkým častejšie dávky, napríklad až 4 čiastkové dávky denne. Obzvlášť pri intravenóznom použití, napríklad u pacientov s infarktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môžu byť nutné dávky predstavujúce až 200 mg denne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno použiť ako jediné účinné látky alebo v kombinácii s inými farmakologicky účinnými zlúčeninami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli možno použiť na dosiahnutie výhodného terapeutického účinku aj spolu s inými farmakologicky účinnými zlúčeninami na liečenie alebo profylaxiu uvedených ochorení a stavov, najmä na liečenie ochorení srdcového a obehového systému. Výhodná jc kombinácia s inhĺbitormi výmenného systému Na⁺/H⁺ (natrium/hydrogen exchangers, NHE) a/alebo s účinnými látkami z iných skupín látok vyznačujúcich sa účinkami na srdcový a obehový systém.

Vynález sa teda vo všeobecnosti ďalej týka kombinácii:

a) inhibítorov NCBE a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí s inhibítormi NHE a/alebo ich fyziologicky prijateľnými soľami;

b) inhibítorov NCBE a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí s účinnými látkami z iných skupín látok vyznačujúcich sa účinkami na srdcový a obehový systém a'alebo ich fyziologicky prijateľnými soľami; ako aj

c) inhibítorov NCBE a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí s inhibítormi NHE a/alebo ich fyziologicky účinnými soľami a s účinnými látkami z iných skupín látok vyznačujúcich sa účinkami na srdcový a obehový systém a/alebo ich fyziologicky prijateľnými soľami.

Výhodné sú také kombinácie, v ktorých sa používajú inhibítory NCBE všeobecného vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli.

Známymi účinnými látkami identifikovanými ako inhibítory NHE sú guanidínové deriváty, najmä acylguanidíny, ako ich okrem iných opísal Edward J. Gragoe, Jr. v „Diuretics. Chemistry, Pharmacology and Medicíne“, J. Wiley & Sons, New York 1983, str. 303 - 341, alebo inhibítory NHE uvedené v patentovom spise DE 19737224.4.

Vhodnými inhibítormi NHE sú napríklad aj benzoylguanidiny, ako sa opisujú v patentových spisoch US 5 292755, US 5 373 024, US 5 364 868, US 5 591 754, US 5 516 805, US 5 559 153, US 5 571 842, US 5 641 792, US 5 631 293, EP-A 577 024, EP-A 602 522, EP-A 602 523, EP-A 603 650, EP-A 604 852, EP-A 612 723, EP-A 627 413, EP-A 628 543, EP-A 640 593, EP-A 640 588, EP-A 702 001, EP-A 713 864, EP-A 723 956, EP-A 754 680, EP-A 765 868, EP-A 774 459, EP-A 794 171, DE 19624178.2 a DE 19713427.0; orto-substituované benzoylguanidíny, ako sa opisujú v patentových spisoch EP-A 556 673, EP-A 791 577, EP-A 794 172 a DE 19624178.2; orto-aminosubstituované benzoylguanidíny ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 690 048; izochinolíny, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 590 455; päťčlenné heterocykly s prikondenzovaným benzénovým jadrom, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 639 573; diacylsubstituované guanidíny, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 640 587; acylguanidíny, ako sa opisujú v patentovom spise US 5 547 953; perfluóralkylové skupiny nesúce fenylsubstituované guanidínové deriváty alkyl- pripadne alkenylkarboxylových kyselín, ako sa opisujú v patentových spisoch US 5 567 734 a EP-A 688 766; heteroarylguanidíny, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 676 395; bicyklické heteroarylguanidíny, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 682 017; indenoylguanidíny, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 738 712; benzyloxykarbonylguanidíny, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 748 795; fluórfenylové skupiny nesúce fenylsubstituované guanidínové deriváty alkenylkyselín, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 744 397; substituované guanidínové deriváty kyseliny škoricovej, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 755 919; sulfónimidamidy, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 771 788; diguanidínové deriváty benzéndikarboxylových kyselín, ako sa opisujú v patentových spisoch EP-A 774 458 a EP-A 774 457; diguanidínové deriváty diarylkarboxylových kyselín, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 787 717; substituované guanidínové deriváty tiofenylalkenylkarboxylových kyselín, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 790 245; bis-orto-substituované benzoylguanidíny, ako sa opisujú v patentovom spise DE 19621319.3; substituované 1- alebo 2-naftylguanidiny, ako sa opisujú v patentových spisoch DE 19621482.3 a DE 19621483.1; fenylsubstituované guanidínové deriváty alkenylkarboxylových kyselín, ako sa opisujú v patentovom spise DE 19633966.9; aminopiperidylbenzoylguanidíny, ako sa opisujú v patentovom spise EP 667 341,; heterocykloxybenzylguanidíny, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 694 537; orto-substituované benzoylguanidiny, ako sa opisujú v patentovom spise EP 704 431; orto-substituované alkylbenzylguanidíny, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 699 660; orto-substituované heterocyklylbenzoylguanidíny, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 699 666; orto-substituované 5-metylsulfonylbenzoylguanidiny, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 708 088; orto-substituované 5-alkylsulfonylbenzoyl guanidíny so 4-aminoskupinami ako substituentmi, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 723 963; ortosubstituované 5-alkylsulfonylbenzoylguanidíny so 4-merkaptoskupinami ako substituentmi, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 743 301; 4-sulfonyl- alebo 4-sulfinylbenzylguanidíny, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 760 365; benzoylguanidíny s anelovanými cyklickými sulfónovými zoskupeniami, ako sa opisujú v patentovom spise DE 19548708; benzoyl-, polycyklické aroyl- a heteroaroylguanidíny, ako sa opisujú v patentovom spise WO 94/26709, 3-aryl/heteroarylbenzoylguanidíny, ako sa opisujú v patentovom spise WO 96/04241; 3-fenylbenzoylguanidíny s bázickým amidovým zoskupením v polohe 5, ako sa opisujú v patentovom spise WO 97/25310; 3-dihalogénticnyl- alebo 3-dihalogénfenylbenzoylguanidíny s bázickým substituentom v polohe 5, ako sa opisujú v patentovom spise WO 97/27183; 3-metylsulfonylbenzoylguanidíny s určitými aminosubstituentmi v polohe 4, ako sa opisujú v patentovom spise WO 95/12584; deriváty amiloridu, ako sa opisujú v patentovom spise WO 95/12592; 3metylsulfonylbenzoylguanidíny s určitými aminoskupinami v polohe 4, ako sa opisujú v patentovom spise WO 97/26253; indoloylguanidíny, ako sa opisujú v patentových spisoch EP-A 622 356 a EP-A 708 091; indoloylguanidíny s anelovaným ďalším kruhovým systémom, ako sa opisujú v patentovom spise EP 787 728; deriváty metylguanidínu, ako sa opisujú v patentovom spise WO 95/04052; 1,4-benzoxazinoylguanidíny, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 719 766; 5-bróm-2-naftoylguanidíny, ako sa opisujú v patentovom spise JP 08 225 513; chinolín-4-karbonylguanidíny s fenylovým zvyškom v polohe 2, ako sa opisujú v patentovom spise EP-A 726 254; cinamoylguanidíny, ako sa opisujú v patentovom spise JP 09 059 245; propenoylguanidíny so substituentom na báze naftalénu, ako sa opisujú v patentovom spise JP 09 067 332; propenoylguanidíny so substituentom na báze indolu, ako sa opisujú v patentovom spise JP 09 067 340; alebo heteroarylsubstituované akryloylguanidíny, ako sa opisujú v patentovom spise WO 97/11055, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Výhodnými inhibítormi NHE sú zlúčeniny uvedené vo vymenovaných dokumentoch ako výhodné. Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny HOE 642 (cariporid), HOE 694, EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550 a KBR-9032, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Medzi príklady skupín účinných látok vyznačujúcich sa účinkami na srdcový a obehový systém, ktoré možno výhodne terapeuticky kombinovať s inhibítormi NCBE a inhibítormi NHE, patria blokátory β-receptorov, antagonisty vápnika, inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín, blokátory receptora angiotenzínu, slučkové diuretiká, tiazidové diuretiká, diuretiká šetriace draslík, antagonisty aldosterónu, ako sa používajú napríklad na znižovanie krvného tlaku, ako aj srdcové glykozidy alebo iné činidlá zvyšujúce silu kontrakcií na liečenie srdcovej nedostatočnosti a kongestívneho zlyhania srdca, ako aj antiarytmiká skupín I - IV, nitráty, K_ATP-otvárače, K_ATP-blokátory, inhibítory veratridínom aktivovaného sodíkového kanála atď. Tak sú vhodné napríklad β-blokátory propanolol, atenolol, metoprolol; antagonisty vápnika diltiazem-hydrochlorid, verapamil-hydrochlorid, nifedipín; inhibítory ACE captopril, enalapril, ramipril, trandolapril, quinapril, spirapril, výhodne ramipril alebo tranfolapril; antagonisty receptora angiotenzínu II losartan, valsartan, telmisartan, eprosartan, tasosartan, candesartan, irbesartan; slučkové diuretiká furosemid, piretanid, torasemid; tiazidové diuretiká hydrochlorotiazid, metolazón, indapamid; diuretiká šetriace draslík amilorid, triamteren, spironolaktón; srdcové glykozidy digoxín, di gitoxín, strofantín; antiarytmiká amiodarón, sotalol, bretýlium, flecainid; nitrát glycerol-trinitrát; K_ATP-otvárač cromakalim, lemakalim, nocorandil, pinacidil, minoxidil; a inhibítory veratridínom aktivovaného sodíkového kanála.

Jedným z príkladov takýchto obzvlášť výhodných partnerov na kombinácie s inhibítormi NCBE sú blokátory neinaktivovaného sodíkového kanála (veratridínom aktivovaného sodíkového kanála). Kombinácia inhibítora NCBE s blokátorom neinaktivovaného sodíkového kanála (veratridínom aktivovaného sodíkového kanála) je vhodná na profylaxiu infarktu a opakovaného infarktu (reinfarktu) a liečenie infarktu, ako aj na liečenie angíny pectoris a inhibíciu ischemický indukovaných srdcových arytmií, tachykardie a vzniku a udržiavaní komorovej fibrilácie, pričom kombinácie inhibítora NCBE s blokátorom neinaktivovaného sodíkového kanála zároveň preventívne inhibujú alebo silne znižujú patofyziologické procesy pri vzniku ischemický indukovaných poškodení. Vďaka ich zosilnenému ochrannému pôsobeniu proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavom možno kombinácie inhibítora NCBE s blokátorom neinaktivovaného sodíkového kanála podľa vynálezu v dôsledku zvýšenej inhibície prúdenia Na⁺ do buniek použiť ako liečivo na liečenie všetkých akútnych alebo chronických poškodení vyvolaných ischémiou alebo takýmto spôsobom primáme alebo sekundárne indukovaných ochorení. Týka sa to ich použitia ako liečiva pri operačných zákrokoch, napríklad pri transplantáciách orgánov, pričom kombinácie inhibítora NCBE s blokátorom neinaktivovaného sodíkového kanála možno použiť tak na ochranu orgánov v darcovi pred odobratím orgánov a v priebehu odoberania orgánov, na ochranu odobratých orgánov napríklad aj pri ich skladovaní vo fyziologických tekutinách, ako aj pri prevedení orgánov do organizmu príjemcu. Kombinácie inhibítora NCBE s blokátorom neinaktivovaného sodíkového kanála sú aj cennými ochranne pôsobiacimi liečivami pri uskutočňovaní angioplastických operačných zákrokov napríklad na srdci, ako aj na periférnych cievach. V dôsledku ich ochranného pôsobenia proti ischemický indukovaným poškodeniam sú kombinácie inhibítora NCBE s blokátorom neinaktivovaného sodíkového kanála vhodné aj ako liečivá na liečenie ischémií nervového systému, najmä centrálneho nervového systému, pričom sú vhodné na liečenie apoplexie alebo mozgového edému. Okrem toho sú kombinácie inhibítora NCBE s blokátorom neinaktivovaného sodíkového kanála podľa vynálezu vhodné aj na liečenie rôznych foriem šokov, ako je napríklad alergický, kardiogénny, hypovolemický a bakteriálny šok.

Okrem ich použitia ako pevnej kombinácie sa vynález týka aj súčasného, oddeleného alebo časovo odstupňovaného použitia inhibítorov NCBE s inhibítormi NHE a/alebo ďalšími účinnými látkami z inej skupiny účinných látok vyznačujúcich sa účinkami na srdcový a obehový systém na liečenie uvedených chorôb.

Vynález sa ďalej týka farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje:

a) inhibítor NCBE a inhibítor NHE a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli,

b) inhibítor NCBE a ďalej účinnú látku z inej skupiny účinných látok vyznačujúcich sa účinkami na srdcový a obehový systém a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli; alebo

c) inhibítorov NCBE a/alebo ich fyziologicky prijateľných soli s inhibítor NCBE, inhibítor NHE a ďalej účinnú látku z inej skupiny účinných látok vyznačujúcich sa účinkami na srdcový a obehový systém a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli.

Výhodné sú farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú ako inhibítor NCBE zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ.

Kombinovaným použitím sa môže účinok jednej zložky kombinácie danou druhou zložkou potenciovať, čo znamená, že účinok alebo čas pôsobenia kombinácie alebo prípravku podľa vynálezu je silnejší prípadne trvalejší než účinok a/alebo čas pôsobenia daných zložiek jednotlivo (synergický efekt). Pri kombinovanom použití to vedie k zníženiu dávky jednotlivých zložiek kombinácie, v porovnaní s ich použitím oddelene. Kombinácie a prípravky podľa vynálezu sa tak vyznačujú tou výhodou, že možno podstatne znížiť aplikované množstvo účinných látok a odstrániť, prípadne podstatne znížiť nežiaduce vedľajšie účinky.

Vynález sa ďalej týka obchodného balenia, ktoré obsahuje ako farmaceutický účinnú látku:

a) inhibítor NCBE a inhibítor NHE a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli; alebo

c) inhibítorov NCBE a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí s inhibítor NCBE, inhibítor NHE a ďalej účinnú látku z inej skupiny účinných látok vyznačujúcich sa účinkami na srdcový a obehový systém a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli, spolu s pokynmi na použitie týchto účinných látok v kombinácii na súčasné, oddelené alebo časovo odstupňované použitie na liečenie alebo profylaxiu uvedených ochorení, najmä na liečenie ochorení srdcového a obehového systému.

Výhodné sú obchodné balenia, ktoré obsahujú ako inhibítory NCBE zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Farmaceutické prípravky podľa vynálezu možno pripraviť napríklad tak, že sa buď intenzívne miešajú jednotlivé zložky vo forme prášku, alebo že sa jednotlivé zložky rozpustia vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v nižšom alkohole, a rozpúšťadlo sa potom odstráni.

Hmotnostný pomer inhibítora NCBE k inhibítoru NHE alebo látke pôsobiacej na srdcový a obehový systém v kombináciách a prípravkoch podľa vynálezu je účelne 1 : : 0,01 až 1 : 100, výhodne 1 : 0,1 až 1 : 10.

Kombinácie a prípravky podľa vynálezu obsahujú celkovo výhodne 0,5 až 99,5 % hmotn., najmä 4 až 99 % hmotn. týchto účinných látok.

Pri použití podľa vynálezu pre cicavce, výhodne ľudí, sa dávky rôznych účinných zložiek pohybujú napríklad v rozmedzí od 0,001 do 100 mg na kg a deň.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Zoznam skratiek:

DCI desorpčná chemická ionizácia

EI ionizácia nárazom elektrónov

ES elektrosprejová ionizácia FAB ionizácia rýchlymi neutrálnymi časticami

Všeobecný predpis na prípravu sulfonylkyánamidov zo sulfónamidov

Sulfónamid použitý ako východiskový materiál sa rozpustí v bezvodom acetonitrile v množstve 10 ml/mmol, pridajú sa 3 moláme ekvivalenty uhličitanu draselného a prikvapká sa 1 molárny ekvivalent 5 N roztoku brómkyánu a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom až do úplného prebehnutia reakcie (typický reakčný čas predstavuje 1 - 6 hodín). Potom sa reakčná zmes bez ďalšieho spracovania podrobí chromatografu na silikagéli.

Príklad 1

Etylester kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-(2'-kyánaminosulfonylbifenyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

975 mg etylesteru kyseliny l-[(2'-aminosulfonyl-l,ľ-bifenyl-4-yl)metyl]-2-butyl-4-metyltio-1 H-imidazol-5-karboxylovej (J. Med. Chem. 38,2357 (1995)) sa rozpusti v 10 ml bezvodého acetonitrilu, potom sa pridá 276 mg uhličitanu draselného a 2 ml 1 N roztoku brómkyánu v acetonitrile a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 4 hodín. Reakčná zmes sa spracuje chromatografíou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1, a získa sa 780 mg bezfarebnej amorfnej látky, ktorá státím kryštalizuje za rozkladu. Teplota topenia produktu je 111 °C (rozklad).

R_f (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,20 Hmotnostná spektrometria (FAB): 513 (M + H)⁺

Príklad 2

Etylester kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-(3'-kyánaminosulfonylbifenyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

a) 3-Bróm-N-dimetylaminometylénbenzénsulfónamid

20,3 g 3-brómbenzénsulfónamidu sa rozpustí v 120 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a pri teplote miestnosti sa prikvapká 57 ml Ν,Ν-dimetylformamid-dimetylacetálu. Zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote miestnosti a nechá sa stáť počas 3 dní pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vyleje do 1,2 1 vody, zmes sa 90 minút mieša a biela zrazenina odfiltruje. Produkt sa vysuší vo vákuu pri teplote 50 °C, čím sa získa 20,5 g produktu vo forme bieleho kryštálu s teplotou topenia 122 °C.

Rf (etylacetát) = 0,59 Hmotnostná spektrometria (DCI): 291 (M + H)⁺

b) Dimetylaminometylénamid kyseliny 4'-metylbifenyl-3-sulfónovej

2,9 g 3-bróm-N-dimetalaminometylénbenzénsulfónamidu, 1,5 g p-tolylboritej kyseliny, 112 mg octanu paládnatého a 224 mg trifenylfosfínu sa rozpustí v 60 ml toluénu a 17 ml etanolu. Pridá sa 10 ml 2 N vodného roztoku uhličitanu sodného a zmes sa vari pod spätným chladičom počas 7 hodín. Reakčná zmes sa vyberie 150 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného a 150 ml vody a extrahuje sa trikrát vždy 200 ml etylacetátu. Potom sa roztok vysuší nad síranom sodným a odstráni sa rozpúšťadlo vo vákuu. Chromatografickým spracovaním na silikagéli s použitím terc-butylmetyléteru ako elučného činidla sa získa 1,8 g bezfarebnej peny.

Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 2:1) = 0,22 Hmotnostná spektrometria (DCI): 302 (M + H)⁺

c) Dimetylaminometylénamid kyseliny 4'-brómmetylbifenyl-3-sulfónovej

1,7 g dimetylaminometylénamidu kyseliny 4'-metylbifenyl-3-sulfónovej sa rozpustí v 30 ml chlórbenzénu, pri teplote 130 °C sa pridá 1,0 g N-brómsukcínimidu a 10 mg benzoylperoxidu a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 30 minút. Reakčná zmes sa vyberie 150 ml etylacetátu a premyje sa dvakrát vždy 150 ml zmesi nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a nasýteného vodného roztoku siričitanu sodného v pomere 8:1. Vodná fáza sa potom ešte dvakrát extrahuje vždy 150 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije terc-butylmetyléter. Získa sa 1,6 g svetložltého oleja.

Rf (etylacetát) = 0,59 Hmotnostná spektrometria (DCI): 291 (M + H)⁺

d) Etylester kyseliny 2-butyl-3-{[3'-(dimetylaminometylénsulfamoyl)bifenyl-4-yl]metyl}-5-metyltio-3H-imidazol-4-karboxylovej

Zmes 1,6 g dimetylaminometylénamidu kyseliny 4'-bróm-metylbifenyl-3-sulfónovej, 990 mg etylesteru kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3H-imidazol-4-karboxylovej (J. Med. Chem. 38, 2357 (1995)) a 570 mg uhličitanu draselného v 12 ml N,N-dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín a nechá sa stáť cez noc. Následne sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas ďalších 6 hodín, potom sa vyleje do 125 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 125 ml vody a extrahuje sa trikrát vždy 200 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 2:1. Získa sa 1,1 g bezfarebného oleja.

R_f (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1) = 0,10 Hmotnostná spektrometria (ES): 543 (M + H)⁺

e) Etylester kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-(3'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

1,1 g etylesteru kyseliny 2-butyl-3-{[3'-(dimetylaminometylénsulfamoyl)bifenyl-4-yl]metyl} -3H-imidazol-4-karboxylovej sa rozpustí v 20 ml metanolu a pridá sa 10 ml nasýteného vodného roztoku chlorovodíka. Zmes sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 4 hodín, potom sa pomocou 6 N vodného roztoku hydroxidu sodného upraví pH na hodnotu 5-6, zmes sa zriedi 50 ml vody a extrahuje sa trikrát vždy 150 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1:1. Získa sa 950 mg bezfarebnej peny.

Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1) = 0,38 Hmotnostná spektrometria (ES): 488 (M + H)⁺

f) Etylester kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-(3 ’-kyániminosulfonylbifenyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

720 mg etylesteru kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-(3'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej sa podrobí reakcii podľa všeobecného predpisu na prípravu sulfonylkyánamidov zo sulfónamidov, čím sa získa 550 mg amorfnej tuhej látky.

R_f (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,38 Hmotnostná spektrometria (ES): 513 (M + H)⁺

Zlúčeniny uvedené v názve v príkladoch 3 - 9 sa syntetizujú analogicky ako v príklade 2.

Príklad 3

Etylester kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-(4'-kyánaminosulfonylbifcnyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

Produkt sa topí za rozkladu pri teplote 244 °C.

Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,17

Hmotnostná spektrometria (ES): 513 (M + H)⁺

Príklad 4

Etylester kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-(2'-kyánaminosulfonylbifenyl-3-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

Produkt sa topí za rozkladu pri teplote 118 °C.

Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,19

Hmotnostná spektrometria (ES): 513 (M + H)⁺

Príklad 5

Etylester kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-(3'-kyánaminosulfonylbifenyl-3-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

Produkt sa topí za rozkladu pri teplote 112 °C.

Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10: 1) = 0,15

Hmotnostná spektrometria (ES): 513 (M + H)⁺

Príklad 6

Etylester kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-(4'-kyánaminosulfonylbifenyl-3-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

Produkt sa topí za rozkladu pri teplote 120 °C.

Rf(zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,36

Hmotnostná spektrometria (ES): 513 (M + H)⁺

Príklad 7

Etylester kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-(2'-kyánaminosulfonylbifenyl-2-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

Produkt sa topí za rozkladu pri teplote 105 °C.

R_f (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,23

Hmotnostná spektrometria (ES): 513 (M + H)⁺

Produkt sa topí za rozkladu pri teplote 116 °C.

R_f(zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,23 Hmotnostná spektrometria (ES): 513 (M + H)⁺

Titulná zlúčenina z príkladu 10 sa syntetizuje analogicky ako v príklade 2 z etylesteru kyseliny 2-cyklopropyl-5-metyltio-3-(4'-sulfamoylbifcnyl-2-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej:

Príklad 10

Etylester kyseliny 2-cyklopropyl-5-metyltio-3-(2'-kyánaminosulfonylbifenyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

Teplota topenia produktu je viac než 260 °C.

R_f (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,30

Hmotnostná spektrometria (ES): 497 (M + H)⁺

Príklad 11 '-(4-Chlór-5 -formyl-2-fenylimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfonylkyánamid

Príklad 8

Etylester kyseliny 2-butyl-5-metyItio-3-(3'-kyánaminosulfonylbifenyl-2-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

Produkt sa topí za rozkladu pri teplote 108 °C.

R_f (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,27

Hmotnostná spektrometria (ES): 513 (M + H)⁺

Príklad 9

Etylester kyseliny 2-butyl-5-metyItio-3-(4'-kyánaminosulfonylbifenyl-2-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

a) Dimetylaminometylénamid kyseliny 4'-(4-chlór-5-formyl-2-fenyhmidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfónovej

Zmes 2,1 g 4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazolu (Chem. Pharm. Bull 24(5), 960 (1976)), 3,8 g dimetylaminometylcnamidu kyseliny 4'-brómmetylbifenyl-2-sulfónovej (J. Med. Chem. 38, 2357 (1995)) a 2,8 g uhličitanu draselného v 50 ml N,N-dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do 500 ml vody a extrahuje sa dvakrát vždy 250 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú 100 ml vody, vysušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatograficky spracovaním na silikagéli s použitím terc-butylmetyléteru sa získa sa 1,9 g produktu vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 193 °C.

Rf (terc-butylmetyléter) = 0,19 Hmotnostná spektrometria (ES): 507 (M + H)⁺

b) 4 '-(4-Chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-1 -ylmetyljbifenyl-2-sulfónamid

1,9 g dimetylaminometylénamidu kyseliny 4'-(4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónovej sa rozpustí v 20 ml etanolu a pridá sa 20 ml nasýteného vodného roztoku chlorovodíka. Zmes sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 2 hodín, potom sa prchavé zložky odstránia vo vákuu, zvyšok sa vyberie 200 ml vody, pomocou vodného roztoku hydroxidu sodného sa upraví pH na hodnotu 7 a po 1 hodinovom miešaní sa vylúčená zrazenina odsaje a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 1,7 g bezfarebnej tuhej látky, ktorá topí za rozkladu pri teplote 215 °C.

R_r (terc-butylmetyléter) = 0,57 Hmotnostná spektrometria (FAB): 452 (M + H)⁺

c) 4 '-(4-Chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-1 -ylmetyljbifenyl-2-sulfonylkyánamid

800 mg 4'-(4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamidu sa podrobí reakcii podľa všeobecného predpisu na prípravu sulfonylkyánamidov zo sulfónamidov, čím sa získa 650 mg amorfnej tuhej látky. R_r (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,18 Hmotnostná spektrometria (ES): 477 (M + H)⁺

Príklad 12 4'-(4-Metoxy-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfonylkyánamid

a) 4'-(4-Metoxy-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamid

700 mg 4'-(4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamidu (príklad 1 lb) a 620 mg hydroxidu sodného sa rozpustí v 10 ml metanolu a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa vyberie 20 ml vody, pomocou vodného roztoku chlorovodíka sa upraví pH na hodnotu 7, a odfiltruje sa zrazenina. Táto zrazenina sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 650 mg bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 188 °C.

R_f (zmes diizopropyléteru a terc-butylmetyléteru v pomere 1 : 1) = 0,26

Hmotnostná spektrometria (FAB): 448 (M + H)⁺

b) 4'-(4-Metoxy-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfonylkyanid

650 mg 4'-(4-metoxy-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamidu sa podrobí reakcii podľa všeobecného postupu na prípravu sulfonylkyánamidov zo sulfónamidov, čím sa získa 600 mg amorfnej tuhej látky. Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,18 Hmotnostná spektrometria (ES): 472 (M + H)⁺

Príklad 13

Etylester kyseliny 2-butyl-3-(2’-kyánaminosulfonylbifenyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

a) Etylester kyseliny l-[(2'-aminosulfonyl-l,ľ-bifenyl-4-yl)-metyl]-2-butyl-1 H-imidazol-5-karboxylovej

244 mg etylesteru kyseliny l-[(2'-aminosulfonyl-l,ľ-bifenyl-4-yl)metyl]-2-butyl-4-metyltio-lH-imidazol-5-karboxylovej (J. Med. Chem. 38, 2357 (1995)) sa rozpustí v 10 ml etanolu a pridá sa 200 mg Raney-niklu. Reakčná zmes sa potom varí pod spätným chladičom počas 6 hodín, pridá sa ďalších 200 mg Raney-niklu a zmes sa znova varí počas spätným chladičom počas 3 hodín. Tuhý podiel sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa 200 mg produktu vo forme bezfarebného oleja.

R_f (zmes terc-butylmetyléteru a diizopropyléteru v pomere 1:1) =0,12

Hmotnostná spektrometria (FAB): 442 (M + H)⁺

b) Etylester kyseliny 2-butyl-3-(2'-kyánaminosulfonylbifenyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

140 mg etylesteru l-[(2'-aminosulfonyl-l,l'-bifenyl-4-yl)-mctyl]-2-butyl-lH-imidazol-5-karboxylovej sa podrobí reakcii podľa všeobecného postupu na prípravu sulfonylkyánamidov zo sulfónamidov, čím sa získa 90 mg bielych kryštálov, topiacich za rozkladu pri teplote 121 °C. R_f (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 5:1) = 0,20 Infračervené spektrum (CN): 2174,7 cm Hmotnostná spektrometria (ES): 467 (M + H)⁺

Príklad 14 ’-(2-Butyl-5-kyano-4-metoxyimidazol-1 -ylmetyljbifenyl-2-sulfonylkyánamid

a) 4'-(2-Butyl-5-hydroxyiminometyl-4-metoxyimida2ol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamid

4,1 g 4'-(4-metoxy-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamidu (príklad 12a) sa rozpustí v 500 ml metanolu a pridá sa 3,3 g hydroxylamínhydrochloridu a 1,2 g l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu. Zmes sa mieša počas 11 hodín pri teplote miestnosti, potom sa pridá 200 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml vody a zmes sa extrahuje trikrát vždy 400 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Získa sa

4,5 g bezfarebného oleja.

R_f (zmes terc-butylmetyléteru a toluénu v pomere 1:1) = = 0,32

b) Acetylamid kyseliny 4'-(2-butyl-5-kyano-4-metoxyimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfónovej

210 mg 4 '-(2-butyl-5 -hydroxyiminometyl-4-metoxyimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamidu sa rozpustí v 4 ml pyridínu a pridajú sa 4 ml acetanhydridu. Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 170 minút, potom sa vyleje do 200 ml ľadom vychladeného nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa trikrát vždy 80 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa 230 mg bezfarebného oleja.

R_f (zmes terc-butylmetyléteru a toluénu v pomere 1 : 1) = = 0,14

Hmotnostná spektrometria (FAB): 467 (M + H)⁺

c) 4'-(2-Butyl-5-kyano-4-metoxyimidazol-1 -ylmetyljbifenyl-2-sulfónamid

2,1 g acetylamidu kyseliny 4'-(2-butyl-5-kyano-4-metoxyimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónovej sa suspenduje v 40 ml 20 % vodného roztoku kyseliny sírovej a zmes sa vari pod spätným chladičom počas 3 hodín. Potom sa reakčná zmes prikvapká do 400 ml 2/3 M roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného vo vode a extrahuje sa trikrát vždy 300 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije terc-butylmetyléter. Získa sa

1,6 g produktu vo forme bezfarebného oleja.

R_f (terc-butylmetyléter) = 0,48

d) 4’-(2-Butyl-5-kyano-4-metoxyimidazol-l-ylmetyljbifenyl-2-sulfonylkyánamid

360 mg 4'-(2-butyl-5-kyano-4-metoxyimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamidu sa podrobí reakcii podľa všeobecného predpisu na prípravu sulfonylkyánamidov zo sulfónamidov, čím sa získa 300 mg produktu vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 160 °C. Reakčný čas predstavuje 1 hodinu.

Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 5:1) = 0,27 Infračervené spektrum (CN): 2177,2 cm Hmotnostná spektrometria (ES): 450 (M + H)⁺

Príklad 15

4'-(2-Butyl-4-chlór-5-formylimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfonylkyánamid

a) 4'-(2-Butyl-4-chlór-5-formylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamid

10,6 g dimetylaminometylénamidu kyseliny 4'-(2-butyl-4-chlór-5-formylimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfónovej (J. Med. Chem. 38, 2357 (1995)) sa rozpustí v 200 ml metanolu a pridá sa 100 ml nasýteného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 2 hodín, po ochladení sa pomocou 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného upraví pH na hodnotu 5 -6a zmes sa extrahuje štyrikrát vždy 200 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa 9,2 g bezfarebného oleja.

R_f (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 2:1) = 0,46

b) 4 '-(2-Butyl-4-chlór-5-formylimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfonylkyánamid

160 mg 4'-(2-butyl-4-chlór-5-formylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamidu sa podrobí reakcii podľa všeobecného predpisu na prípravu sulfonylkyánamidov zo sulfónamidov, čím sa získa 110 mg bielych kryštálov, ktoré sa topia za rozkladu pri teplote 135 °C. Reakčný čas predstavuje 75 minút.

R_f (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 5:1) = 0,28 Infračervené spektrum (CN): 2176,9 cm Hmotnostná spektrometria (ESI): 457 (M + H)⁺

Titulné zlúčeniny z príkladov 16 - 19 sa syntetizujú analogicky ako v príklade 1.

Príklad 16

Etylester kyseliny 5-metyltio-2-propyl-3-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

'/ ‘N ⁰ H

Produkt sa topí pri teplote 165 °C.

Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 5:1) = 0,42

Infračervené spektrum (CN): 2178,6 cm

Hmotnostná spektrometria (ES): 499 (M + H)⁺

Príklad 17

Etylester kyseliny 2-etyl-5-metyltio-3-(2'-kyánaminosulfonylbifenyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

S-

Produkt sa topí za rozkladu pri teplote 94 °C.

Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 5:1) = 0,38

Infračervené spektrum (CN): 2173,3 cm

Hmotnostná spektrometria (ES): 485 (M + H)⁺

Príklad 18

Etylester kyseliny 2-metyl-5-metyltío-3-(2'-kyánaminosulfonylbifenyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

Produkt sa topí za rozkladu pri teplote 169 °C.

R_f (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 5:1) = 0,29

Infračervené spektrum (CN): 2173,0 cm

Hmotnostná spektrometria (ES): 471 (M + H)⁺

Príklad 19

Etylester kyseliny 2-izopropyl-5-metyltio-3-(2'-kyánaminosulfonylbifenyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 5 : 1) = 0,16

Infračervené spektrum (CN): 2178,2 cm

Hmotnostná spektrometria (ESI): 527 (M + H)⁺

Príklad 21

Etylester kyseliny 2-butyl-3-(2'-metyl-5'-kyánaminosulfonylbifenyl-4-ylmetyl)-5-metyltio-3H-imidazol-4-karboxylovej

Produkt sa topí za rozkladu pri teplote 276 °C.

Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 5:1) = 0,28

Infračervené spektrum (CN): 2178,8 cm

Hmotnostná spektrometria (ES): 499 (M + H)⁺

Príklad 20

Izopropylester kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-(2'-kyánaminosulfonylbifenyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

a) Izopropylester kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

980 mg etylesteru kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej sa rozpustí v 10 ml izopropanolu a pridá sa 590 μί izopropoxidu titaničitého. Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 9 hodín, a potom sa pridá ďalších 590 μί izopropoxidu titaničitého a zmes sa opäť varí pod sparným chladičom počas 8 hodín. Nakoniec sa znova pridá 1,2 ml izopropoxidu titaničitého a po ďalších 11 hodinách varu pod spätným chladičom sa reakčná zmes vyleje do 200 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, zriedi sa 200 ml vody a extrahuje sa trikrát vždy 150 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografickým spracovaním na silikagéli, s použitím zmesi etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 420 mg produktu vo forme bezfarebného oleja.

R_f (zmes terc-butylmetyléteru, n-heptánu a chloroformu v pomere 2:1:1) = 0,36

b) Izopropylester kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-(2'-kyánaminosulfonylbifenyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

410 mg izopropylesteru kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej sa podrobí reakcii podľa všeobecného predpisu na prípravu sulfonylkyánamidov zo sulfónamidov, čím sa získa 310 mg bielych kryštálov, topiacich za rozkladu pri teplote 113 °C. Reakčný čas predstavuje 2 hodiny.

a) 4,4,5,5-Tetrametyl-2-(p-tolyl)[1.3.2]dioxaborolán

1,4 g kyseliny p-tolylboritej, 1,2 g pinakolu a katalytické množstvo (približne 2 mg) kyseliny p-toluénsulfónovej sa suspenduje trikrát vždy v 40 ml toluénu a prchavé zložky sa vždy odstránia vo vákuu. Nakoniec sa zvyšok vysuší v miernom vákuu, čím sa získajú 2,0 g svetložltého oleja. Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1) = 0,86

b) 2-(4-Brómmetylfenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioxaborolán

2,0 g 4,4,5,5-tetrametyl-2-(p-tolyl)[1.3.2]dioxaborolánu sa rozpustí v 50 ml chlórbenzénu a pri teplote varu sa po častiach pridá 1,7 g N-brómsukcínimidu a 5 mg benzoylperoxidu. Zmes sa varí pod sparným chladičom počas 4 hodín a po ochladení sa zriedi 200 ml etylacetátu. Zmes sa premyje dvakrát vždy 100 ml zmesi nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasýteného vodného roztoku síranu sodného v pomere 8:1, potom sa vodná fáza extrahuje ešte dvakrát vždy 100 ml etylacetátu a spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 4. Získa sa 1,6 g svetložltého oleja.

R_f (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1:4) = 0,55 Hmotnostná spektrometria (DCI): 297 (M + H)⁺

c) Etylester kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-4-(4,4,5,5-tetrametyl [1.3.2]dioxaborolan-2-yl)benzyl-3H-imidazol-4-karboxylovej

Zmes 1,5 g 2-(4-brómmetylfenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]-dioxaborolánu, 1,2 g etylesteru kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3H-imidazol-4-karboxylovej (J. Med. Chem. 38, 2357 (1995)) a 700 mg uhličitanu draselného v 15 ml N,N-dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti počas 14 hodín. Potom sa reakčná zmes vyleje do 200 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, zriedi sa 200 ml vody a extrahuje sa trikrát vždy 150 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 4. Získa sa 1,4 g bezfarebného oleja.

Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 2) = 0,29 Hmotnostná spektrometria (FAB): 459 (M + H)⁺

d) Etylester kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-4-(dihydroxyboryl)-benzyl-3H-imidazol-4-karboxylovej

1,2 g etylesteru kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-4-(4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioxaborolan-2-yl)benzyl-3H-imidazol-4-karboxylovej sa rozpustí v 50 ml etylacetátu a pridá sa 260 pl dietanolamínu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 hodín a potom sa na ňu počas 4 hodín pôsobí ultrazvukom v ultrazvukovom čistiacom kúpeli. Pridá sa ďalších 260 μΐ dietanolamínu a zmes sa vloží do ultrazvukového čistiaceho kúpeľa na ďalšie 2 hodiny. Nakoniec sa zmes mieša pri teplote miestnosti ešte počas 14 hodín a zrazenina sa odfiltruje. Táto zrazenina sa vyberie 50 ml polovičné koncentrovaného vodného roztoku hydrogensíranu sodného a mieša sa pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Potom sa uskutoční trojnásobná extrakcia vždy 150 ml etylacetátu, spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa 390 mg amorfnej tuhej látky.

R_f (etylacetát) = 0,62

Hmotnostná spektrometria (FAB, + glycerín): 433 (M + + 56 + H)⁺

e) 3-Bróm-4-metylbenzénsulfónamid g 3-bróm-4-metylanilínu sa suspenduje v 22 ml vody a prikvapká sa 22 ml nasýteného vodného roztoku chlorovodíka. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 minút, potom sa ochladí na teplotu -10 °C a pri tejto teplote sa prikvapká roztok 4,1 g dusitanu sodného v 15 ml vody. Zmes sa mieša pri teplote -15 °C počas 45 minút, po častiach sa pridá k suspenzii 916 mg dihydrátu chloridu meďnatého a potom sa pri teplote miestnosti pridá 92 mg chloridu meďného v nasýtenom roztoku oxidu siričitého v ľadovej kyseline octovej. Reakčná zmes sa pomaly zohrieva na vodnom kúpeli tak dlho, kým sa neprestane vyvíjať dusík a po ochladení na teplotu miestnosti sa extrahuje trikrát vždy 250 ml dietyléteru. Spojené extrakty sa premyjú dvakrát vždy 80 ml vody, vysušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vyberie 75 ml acetónu, ochladí sa na teplotu 0 “C a pri tejto teplote sa pomaly prikvapkáva nasýtený vodný roztok amoniaku, až kým pH nedosiahne hodnotu 10. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje z terc-butylmetyléteru. Získa sa

2,5 g bielych kryštálov s teplotou topenia 156 °C.

Rf (diizopropyléter) = 0,30 Hmotnostná spektrometria (DCI): 250 (M + H)⁺

f) 3-Bróm-N-dimetylaminometylén-4-metylbenzénsulfónamid

7,7 g 3-bróm-4metylbenzénsulfónamidu sa rozpustí v 50 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a pri teplote miestnosti sa prikvapká 20,5 ml N,N-dimetylformamid-dimetylacetálu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4,5 hodiny, vylúčený produkt sa odsaje a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 9,0 g svetložltých kryštálov s teplotou topenia 162 °C. Rf (etylacetát) = 0,48

Hmotnostná spektrometria (ES): 305 (M + H)⁺

g) Etylester kyseliny 2-butyl-3-5'-(dimetylaminometylénsulfamoyl)-2'-metylbifenyl-4-ylmetyl-5-metyltio-3Himidazol-4-karboxylovej

390 mg etylesteru kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-[4-(dihydroxyboryl)benzyl]-3H-imidazol-4-karboxylovej, 288 mg 3-bróm-N-dimetylaminometylén-4-metylbenzénsulfónamidu, 11 mg octanu paládnatého a 28 mg trifenylfosfmu sa suspenduje v 6 ml toluénu a 1,6 ml etanolu a pridá sa 940 μΐ 2 M vodného roztoku uhličitanu sodného. Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 5,5 hodiny, vyleje sa do 200 ml polovičné koncentrovaného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa trikrát vždy 150 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografickým spracovaním na silikagéli sa získa 150 mg bezfarebného oleja.

R_f (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 2 : 1) = 0,19 Hmotnostná spektrometria (ES): 557 (M + H)~

h) Etylester kyseliny 2-butyl-3-(5'-sulfamoyl-2'-metylbifenyl-4-ylmetyl)-5-metyltio-3H-imidazol-4-karboxylovej

140 mg etylesteru kyseliny 2-butyl-3-[5'-(dimetylaminometylénsulfamoyl)-2'-metylbifenyl-4-ylmetyl]-5-metyltio-3H-imidazol-4-karboxylovej sa rozpustí v 2,5 ml metanolu a prikvapká sa 1,3 ml nasýteného vodného roztoku chlorovodíka. Reakčná zmes sa potom varí pod spätným chladičom počas 75 minút, pomocou 6 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa upraví pH na hodnotu 6, zriedi sa 50 ml vody a extrahuje sa päťkrát vždy 50 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa 110 mg amorfnej tuhej látky.

Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 2:1) = 0,44 Hmotnostná spektrometria (ES): 502 (M + H)⁺

i) Etylester kyseliny 2-butyl-3-(2'-metyl-5-kyánaminosu!fonylbifenyl-4-ylmetyl)-5-metyltio-3H-imidazol-4-karboxylovej

100 mg etylesteru kyseliny 2-butyl-3-(5'-sulfamoyl-2'-metylbifenyl-4-ylmetyl)-5-metyltio-3H-imidazol-4-karboxylovej sa podrobí reakcii podľa všeobecného predpisu na prípravu sulfonylkyánamidov zo sulfónamidov, čím sa získa 63 mg produktu vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 127 °C (rozklad). Reakčný čas predstavuje 1,75 hodiny.

R_f (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 5:1) = 0,09 Infračervené spektrum (CN): 2179,3 cm Hmotnostná spektrometria (ESI): 527 (M + H)⁺

Zlúčeniny z príkladov 22 - 26 sa syntetizujú analogicky ako v príklade 21.

Príklad 22 Etylester kyseliny 2-butyl-3-(2'-metyl-4'-kyánaminosulfonylbifenyl-4-ylmetyl)-5-metyltio-3H-imidazol-4-karboxylovej

Produkt sa topí pri teplote 211 °C.

R_f(zmes etylacetátu a metanolu v pomere 5:1) = 0,20

Infračervené spektrum (CN): 2182,9 cm

Hmotnostná spektrometria (ES): 527 (M + H)⁺

Príklad 23

Etylester kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-(4'-kyánaminosulfonyl-2'-trifluórmetylbifenyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

Produkt sa topí za rozkladu pri teplote 122 °C.

R_f (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,27

Infračervené spektrum (CN): 2186,1 cm

Hmotnostná spektrometria (ES): 581 (M + H)⁺

Príklad 27 '-(2-Butyl-4-metyltioimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sul fonylkyánamid

Produkt je amorfný,

Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,20

Infračervené spektrum (CN): 2184,9 cm

Hmotnostná spektrometria (ES): 581 (M + H)⁺

Príklad 24

Etylester kyseliny 2-butyl-3-(2 '-metyl-5 '-kyánaminosulfonylbifenyl-3-ylmetyl)-5-metyltio-3H-imidazol-4-karboxylovej

S—

Produkt sa topí za rozkladu pri teplote 160 °C.

R_f (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10: 1) = 0,18

Infračervené spektrum (CN): 2181,3 cm

Hmotnostná spektrometria (ES): 527 (M + H)⁺

Príklad 25

Etylester kyseliny 2-butyl-3-(2'-metyl-4'-kyánaminosulfonylbifenyl-3-ylmetyl)-5-mctyltio-3H-imidazol-4-karboxylovej

S-

O

Produkt sa topí za rozkladu pri teplote 115 °C.

Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10: 1) = 0,18

Infračervené spektrum (CN): 2182,2 cm

Hmotnostná spektrometria (ES): 527 (M + H)⁺

Príklad 26

Etylester kyseliny 2-butyl-5-metyltio-3-(4'-kyánaminosulfonyl-2'-trifluórmetylbifenyl-3-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej

a) 4 '-(2-Butyl-4-metyltioimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamid

460 mg kyseliny 2-butyI-5-metyltio-3-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4-karboxylovej sa rozpustí v 5 ml izopropanolu, pridá sa 220 pl tionylchloridu a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 4,75 hodiny. Potom sa pomocou 6 N vodného roztoku hydroxidu sodného upraví pH na hodnotu 6, zmes sa zriedi 100 ml vody a extrahuje sa trikrát vždy 100 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografickým spracovaním na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1 sa získa 300 mg bezfarebného oleja. R_f (etylacetát) = 0,58

Hmotnostná spektrometria (FAB): 416 (M + H)⁺

b) 4'-(2-Butyl-4-metyltioimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfonylkyánamid

260 mg 4'-(2-butyl-4-metyltioimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamidu sa podrobí reakcii podľa všeobecného predpisu na prípravu sulfonylkyánamidov zo sulfónamidov, čím sa získa 50 mg produktu vo forme amorfnej tuhej látky. Reakčný čas predstavuje 2 hodiny a 20 minút. Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 5 : 1) = 0,19 Infračervené spektrum (CN): 2171,8 cm Hmotnostná spektrometria (ES): 441 (M + H)⁺

Príklad 28 4'-(4-Chlór-2-fenylimidazol-l-ylmetyI)bifenyl-2-sulfonylkyánamid

Cl

a) 4'-(4-Chlór-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamid

9,2 g dimetylaminometylénamidu kyseliny 4'-(4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfónovej (príklad 11a), 95 ml nasýteného vodného roztoku chlorovodíka a 95 ml etanolu sa varí pod spätným chladičom počas 2 hodín. Po ochladení sa zmes zriedi 500 ml vody a extrahuje sa dvakrát vždy 500 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú dvakrát vždy 100 ml nasýteného

vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa prekryštalizuje z 200 ml etylacetátu, čím sa získa 6,2 g 4'-(4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamidu (porovnaj príklad 11b). Rozpúšťadlo z materského lúhu sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes terc-butylmetyléteru a diizopropyléteru v pomere 1 : : 1. Získa sa 40 mg bezfarebného oleja.

R_f (zmes terc-butylmetyléteru a diizopropyléteru v pomere 1 : 1) = 0,22

Hmotnostná spektrometria (ES): 424 (M + H)⁺

b) 4 '-(4-Chlór-2-fenylimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfonylkyánamid mg 4'-(4-chlór-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamidu sa podrobí reakcii podľa všeobecného predpisu na prípravu sulfonylkyánamidov zo sulfónamidov, čím sa získa 15 mg amorfného prášku. Reakčný čas predstavuje 2 hodiny.

R_r(zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10: 1) = 0,09 Hmotnostná spektrometria (ES-; elektrosprejová ionizácia s negatívnym modulom): 447 (M - H)’

Príklad 29 ’-(5-Acetyl-4-chlór-2-fenylimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfonylkyánamid

a) 3-(4-brómbenzyl)-5-chlór-2-fenyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd

Zmes 3,0 g 4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazolu (Chem. Pharm. Bull. 24(5), 960 (1976)), 7,0 g benzylbromidu a

11.7 g uhličitanu draselného v 200 ml hJ,N-dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 hodín. Potom sa reakčná zmes vyleje do 500 ml vody, zrazenina sa odsaje a spracuje sa chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije diizopropyléter. Získa sa 3,9 g amorfnej peny.

R_f (diizopropyléter) = 0,36 Hmotnostná spektrometria (ES): 375 (M + H)⁺

b) l-3-(4-Brómbenzyl)-5-chlór-2-fenyl-3H-imidazol-4-yl-etanol

3,8 g 3-(4-brómbenzyl)-5-chlór-2-fenyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu a pri teplote miestnosti sa pomaly pridá Grignardov roztok pripravený z 385 mg horčíkových stružlín a 990 μΐ metyljodidu v 50 ml dietyléteru. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 dní, potom sa pridá 200 ml 5 % vodného roztoku hydrogensíranu sodného a zmes sa extrhuje dvakrát vždy 200 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa

3.7 g bezfarebného oleja.

R_f (diizopropyléter) = 0,13 Hmotnostná spektrometria (DCI): 391 (M + H)⁺

c) 1 -3-(4-Brómbenzyl)-5-chlór-2-fenyl-3H-imidazol-4-yl-etanón

3,7 g l-3-(4-brómbenzyl)-5-chlór-2-fenyl-3H-imidazol

-4-yl-etanolu sa rozpustí v 20 ml kyseliny octovej a pri teplote 15 °C sa pomaly pridá roztok 15,6 g (NH₄)₂Ce(NO₃)₆ v 30 ml vody. Zmes sa mieša pri teplote 10 °C počas 30 minút a potom sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Zriedi sa 200 ml vody a pomocou hydrogenuhličitanu sodného sa upraví pH na hodnotu 5. Vylúčený produkt sa odsaje a spracuje sa chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes diizopropyléteru a terc-butylmetyléteru v pomere 1:1. Získajú sa 2,0 g bezfarebného oleja.

R_f (diizopropyléter) = 0,42 Hmotnostná spektrometria (DCI): 389 (M + H)⁺

d) Terc-butylamid kyseliny 4'-(5-acetyl-4-chlór-2-fenylimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfónovej

Zmes 2,1 g l-3-(4-brómbenzyl)-5-chlór-2-fenyl-3H-imidazol-4-yl-etanónu, 2,0 g N-terc-butyl-2-dihydroxyboran-2-ylbenzénsulfónamidu, 135 mg trifenylfosfínu, 58 mg octanu paládnatého a 1,1 g uhličitanu sodného v 50 ml toluénu a 10 ml vody sa varí pod spätným chladičom počas 6 hodín. Zmes sa zriedi 200 ml etylacetátu, premyje sa dvakrát vždy 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije diizopropyléter. Získa sa 1,4 g bezfarebného oleja. Hmotnostná spektrometria (ES): 522 (M + H)⁺

e) 4'-(5-Acetyl-4-chlór-2-fenylimidazol-l-ylmetyljbifenyl-2-sulfónamid

1,0 g terc-butylamidu kyseliny 4'-(5-acetyl-4-chlór-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónovej a 230 pl anizolu sa rozpustí v 5 ml kyseliny trifluóroctovej a roztok sa nechá stáť počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Prchavé zložky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa digeruje 50 ml n-heptánu. Získa sa 870 mg produktu vo forme amorfnej tuhej látky.

R_f (terc-butylmetyléter) = 0,66 Hmotnostná spektrometria (ES): 466 (M + H)

f) 4'-(5-Acetyl-4-chlór-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfonylkyánamid

100 mg 4'-(5-acetyl-4-chlór-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamidu sa podrobí reakcii podľa všeobecného predpisu na prípravu sulfonylkyánamidov zo sulfónamidov, čím sa získa 30 mg produktu vo forme amorfnej tuhej látky. Reakčný čas predstavuje 2 hodiny. R_f (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,20 Hmotnostná spektrometria (ES): 466 (M + H)⁺

Príklad 30

4'-(5-Acetyl-4-metoxy-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfonylkyánamid

a) 4'-(5-Acetyl-4-metoxy-2-fenylimidazol-l-ylmetyljbifenyl-2-sulfónamid

Zmes 760 mg 4'-(5-acetyl-4-chlór-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamidu a 650 mg hydroxidu sodného v 10 ml metanolu sa varí pod sparným chladičom po čas 22 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu, zvyšok sa vyberie 20 ml vody, pomocou 10 % vodného roztoku chlorovodíka sa upraví pH na hodnotu 6 a zmes sa extrahuje trikrát vždy 50 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes terc-butylmetyléteru a diizopropyléteru v pomere 1:1. Získa sa 230 mg viskózneho oleja.

R_f (zmes terc-butylmetyléteru a diizopropyléteru v pomere 1:1) =0,31

Hmotnostná spektrometria (ES): 462 (M + H)⁺

b) 4 '-(5-Acetyl-4-metoxy-2-fenylimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfonylkyánamid

210 mg 4'-(5-acetyl-4-metoxy-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamidu sa podrobí reakcii podľa všeobecného predpisu na prípravu sulfonylkyánamidov zo sulfónamidov, čím sa získa 181 mg amorfného prášku. Reakčný čas predstavuje 2 hodiny.

R_f (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,14 Infračervené spektrum (CN): 2179,7 cm Hmotnostná spektrometria (ES): 485 (M + H)⁺

Príklad 31 4'-(2,4,5-Trifenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfonylkyánamid

a) Dimetylaminometylénamid kyseliny 4'-(2,4,5-trifenylimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfónovej

Zmes 1,5 g 2,4,5-trifenylimidazolu, 1,9 g dimetylaminometylénamidu kyseliny 4'-brómmetylbifenyl-2-sulfónovej kyseliny (J. Med. Chem. 38, 2357 (1995)) a 2,1 g uhličitanu draselného v 50 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti počas 6 dní. Reakčná zmes sa vyleje do 300 ml vody a extrahuje sa 500 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje trikrát vždy 250 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa 2,8 g viskózneho oleja.

Hmotnostná spektrometria (ES): 597 (M + H)⁺

b) 4'-(2,4,5-Trifenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamid

Zmes 1,9 g dimetylaminometylénamidu kyseliny 4'-(2,4,5-trifenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónovcj v 20 ml etanolu a 20 ml nasýteného vodného roztoku chlorovodíka sa varí pod spätným chladičom počas 3 hodín. Prchavé zložky sa odstránia vo vákuu, zvyšok sa rozmieša so 100 ml vody a tuhý podiel sa odfiltruje. Získa sa 1,0 g amorfného prášku.

Rf (terc-butylmetyléter) = 0,47 Hmotnostná spektrometria (ES): 542 (M + H)⁺

c) 4'-(2,4,5-Trifenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfonylkyánamid

1,0 g 4’-(2,4,5-trifenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamidu sa podrobí reakcii podľa všeobecného predpi su na prípravu sulfonylkyánamidov zo sulfónamidov, čim sa získa 970 mg amorfného prášku. Reakčný čas predstavuje 2 hodiny.

Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,26 Infračervené spektrum (CN): 2173,5 cm

Hmotnostná spektrometria (ES): 567 (M + H)⁺

Príklad 32

3'-Chlór-4'-(4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónkyánamid

a) 4-Bróm-1 -brómmetyl-2-chlórbenzén

7,1 ml 4-bróm-2-chlórtoluénu sa rozpustí v 20 ml chlórbenzénu a pri teplote 130 °C sa po častiach pridá zmes 9,4 g N-brómsukcínimidu a 200 mg dibenzoylperoxidu. Výsledná zmes sa vari pod spätným chladičom počas 30 minút, po ochladení sa zriedi 100 ml dichlórmetánu, premyje sa 50 ml nasýteného vodného roztoku siričitanu sodného a 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa 11,0 svetložltého oleja. R_f (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1:8) = 0,49 Hmotnostná spektrometria (DCI): 283 (M + H)⁺

b) Zmes 1,5 g 4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazolu (Chem. Pharm. Bull. 24(5), 960 (1976)), 5,8 g uhličitanu draselného a 8,0 g 4-bróm-l-brómmetyI-2-chIórbenzénu v 50 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedi 250 ml etylacetátu a premyje sa dvakrát vždy 100 ml vody a jedenkrát 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 4. Získa sa 2,2 g bezfarebného oleja.

R_f (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1:4) = 0,47 Hmotnostná spektrometria (ES): 411 (M + H)⁺

c) Terc-butylamid kyseliny 3'-chlór-4'-(4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfónovej

2,2 g 3-(4-bróm-2-chlórbenzyl)-5-chlór-2-fenyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu, 2,0 g N-(terc-butyl-2-dihydroxyboran-2-yl)-benzénsulfónamidu (J. Med. Chem. 40, 547 (1997)), 140 mg trifenylfosfínu, 64 mg octanu paládnatého a 1,2 g uhličitanu sodného sa rozpusti v 30 ml toluénu, 10 metanolu a 10 ml vody a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po ochladení sa pridá 200 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje trikrát vždy 200 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografiou na silikagéli sa získa

1,5 g bezfarebnej peny.

Rf (diizopropyléter) = 0,25

Hmotnostná spektrometria (ES): 542 (M + H)⁺

d) 3 '-Chlór-4 '-(4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-1 -ylmetyl)-bifenyl-2-sulfónamid

1,5 g terc-butylamidu kyseliny 3'-chlór-4'-(4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfónovej a 340 μΐ anizolu sa rozpusti v 10 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Prchavé zložky sa odstránia vo vákuu, zvyšok sa vyberie dvakrát vždy 50 ml toluénu a prchavé zložky sa znova odstránia vo vákuu. Získa sa 1,5 g bezfarebnej peny.

Rf (diizopropyléter) = 0,15

Hmotnostná spektrometria (ES): 486 (M + H)⁺

e) 3 '-Chlór-4 '-(4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-1 -ylmetyl)-bifenyl-2-sulfonylkyánamid

400 mg 3'-chlór-4'-(4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-1 -yl-metyl)-bifenyl-2-sulfónamidu sa podrobí reakcii podľa všeobecného predpisu na prípravu sulfonylkyánamidov zo sulfónamidov, čím sa získa 970 mg amorfného prášku. Reakčný čas predstavuje 2 hodiny.

R_f (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,23 Infračervené spektrum (CN): 2179,2 cm Hmotnostná spektrometria (ES): 511 (M + H)⁺

Titulná zlúčenina z príkladu 33 sa syntetizuje analogicky ako v príklade 32.

Príklad 33 '-Fluór-4'-(4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfonylkyánamid

R_f (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,28 Infračervené spektrum (CN): 2177,7 cm Hmotnostná spektrometria (ES-): 493 (M - H)⁺

Titulná zlúčenina z príkladu 34 sa syntetizuje analogicky ako v príklade 12, pričom sa vychádza z 3'-chlór-4'-(4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamidu (príklad 32d).

Príklad 34 '-Chlór-4 '-(4-metoxy-5-formyl-2-fenylimidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfonylkyánamid

a) 3'-Chlór-4'-(4-fenoxy-5-formyl-2-fenylimidazol-1 -ylmetyl)-bifenyl-2-sulfónamid

500 mg 3 '-chlór-4'-(4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-sulfónamidu (príklad 32d), 116 mg fenolu a 426 mg uhličitanu draselného v 10 ml N,N-dimetylformamidu sa mieša pri teplote 100 °C počas 8 hodín. Po ochladení sa pridá 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje 300 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje trikrát vždy 50 ml vody, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes toluénu a etylacetátu v pomere 2:1. Získa sa 150 mg zlúčeniny vo forme živice.

R_f (zmes toluénu a etylacetátu v pomere 2 : 1) = 0,39 Hmotnostná spektrometria (ES+): 544 (M + H)⁺

Titulná zlúčenina z príkladov 36 - 38 sa syntetizuje analogicky ako v príklade 11.

Príklad 36 '-(4-Chlór-5-formyl-2-(4-chlórfenyl)imidazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-sulfonylkyánamid

Teplota topenia produktu je 160 - 187 °C

Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,28

Hmotnostná spektrometria (ES): 511 (M + H)⁺

Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,26 Infračervené spektrum (CN): 2177,4 cm

Hmotnostná spektrometria (ES-): 505 (M - H)⁺

Príklad 35 '-Chlór-4 '-(4-fenoxy-5-formyl-2-fenylimidazol-l -ylmetyl)bifenyl-2-sulfonylkyánamid

Príklad 37

4'-(4-Chlór-5-formyl-2-(4-metoxyfenyl)imidazol-l-ylmetyl)-bifenyl-2-sulfonylkyánamid

Teplota topenia produktu je 110 126 °C

Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10: 1) = 0,31

Hmotnostná spektrometria (ES): 507 (M + H)⁺

Príklad 38

4'-(4-Chlór-5-formyl-2-(2,6-difluórfenyl)imidazol-l-ylmetyl)-bifenyl-2-sulfonylkyánamid

Teplota topenia produktu je 164 - 178 °C R_f (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,25 Hmotnostná spektrometria (ES): 513 (M + H)⁺

Farmakologické údaje:

Inhibícia výmenného mechanizmu d7HCO₃’, závisiaceho od Na‘ (Na⁺-dependent Cľ/bicarbonate-exchangers, NCBE) v ľudských endotelových bunkách

Ľudské endotelové bunky (ECV-304) sa pomocou trypsín/EDTA-pufra (koncentrácia 0,05/0,02 % vo fosfátovom pufri; EDTA = kyselina etyléndiamíntetraoctová) uvoľní z kultivačných nádob a po centrifugácii počas 5 minút pri 100 x g sa vyberú pufrovaným soľným roztokom nasledovného zloženia: 115 mmol/1 chloridu sodného, 20 mmol/1 chloridu amónneho, 5 mmol/1 chloridu draselného, 1 mmol/1 chloridu vápenatého, 1 mmol/1 síranu horečnatého, 20 mmol/1 kyseliny N-(2-hydroxyetyl)-piperazín-N'-2-etánsulfónovej (HEPES), 5 mmol/1 glukózy a 1 g/1 albumínu hovädzieho séra, pH 7,4. Táto bunková suspenzia sa inkubuje počas 20 minút pri teplote 37 °C s 5 mol BCECF-acetoxymetylesteru. Potom sa bunky premyjú a resuspendujú sa v pufrovacom roztoku neobsahujúcom sodík a hydrogenuhličitany, nasledovného zloženia: 5 mmol/1 HEPES,

133,8 mmol/1 cholínchloridu, 4,7 mmol/1 chloridu draselného, 1,25 mmol/1 chloridu horečnatého, 0,97 mmol/1 hydrogenfosforečnanu draselného, 0,23 mmol/1 dihydrogenfosforečnanu draselného, 5 mmol/1 glukózy, pH 7,4.

Po nasledujúcich meraniach fluorescencie v zariadení označovanom FLIPR (Fluorescent Imaging Plate Reader) sa do každej jamky mikrotitračnej dosky s 96 jamkami pipetuje 100 pl tejto bunkovej suspenzie vždy s 20 000 bunkami a táto mikrotitračná doska sa centrifuguje počas 5 minút pri 100 g.

Vo FLIPRi sa potom z ďalšej pripravenej mikrotitračnej dosky odoberie vždy 100 pl pufrovacieho roztoku a pipetuje sa do každej z 96 jamiek dosky, na ktorej sa uskutočňuje meranie. Pritom sa na 100 % kontrolu, teda dosiahnutie intracelulámeho pH (pH,) proti NCBE, použije pufrovací roztok obsahujúci hydrogenuhličitany a sodík nasledovného zloženia: 5 mmol/1 HEPES, 93,8 mmol/1 chloridu sodného, 40 mmol/1 hydrogenuhličitanu sodného,

4,7 mmol/1 chloridu draselného, 1,25 mmol/1 chloridu vápenatého, 1,25 mmol/1 chloridu horečnatého, 0,97 mmol/1 hydrogenfosforečnanu draselného, 5 mmol/1 glukózy, pH 7,4, ktorý obsahuje 50 pmol HOE 642. Na 0 % kontrolu, teda neustanovenie pH;, sa použije pufrovací roztok neobsahujúci hydrogenuhličitany a obsahujúci sodík nasledovného zloženia: 5 mmol/Ί HEPES, 133,8 mmol/1 chloridu sodného, 4,7 mmol/1 chloridu draselného, 1,25 mmol/1 chloridu vápenatého, 1,25 mmol/1 chloridu horečnatého,

0,97 mmol/1 hydrogenfosforečnanu draselného, 0,23 mmol/1 dihydrogenfosforečnanu draselného, 5 mmol/1 glukózy, pH 7,4, taktiež s prídavkom HOE 642. Zlúčeniny podľa vynálezu sa pridávajú v rôznych koncentráciách k roztoku obsahujúcemu sodík a hydrogenuhličitany. Po pridaní pufrovacích roztokov k okysleným a vyfarbeným bunkám nachádzajúcim sa na doske, na ktorej sa uskutočňuje meranie, sa stanovuje zvýšenie intenzity fluorescencie, ktoré zodpovedá zvýšeniu pH;, v každej jamke mikrotitračnej dosky. Pritom sa sleduje kinetika v priebehu 2 minút pri teplote 35 °C.

Zvýšenie intenzity fluorescencie pre rozdielne koncentrácie zlúčenín podľa vynálezu sa vztiahne na obe kontroly a stanoví sa z neho inhibičné pôsobenie týchto látok.

Výsledky:

Zvyšková aktivita NCBE pri koncentrácii inhibítora 10 pmol

zlúčenina z príkladu	zvyjková aktivita v i
1	17,7
2	39,6
3	74,1
4	39,7
5	43,2
6	58,6
7	72,1
8	60,8
9	31,6
10	21,6
11	15,0
12	20,8
13	89,5
14	47,3
15	55,7
16	11,5
17	39,1
18	45,8
19	21,5
20	19,5

zlúčenina z príkladu	zvyškové aktivita v t
21	42,6
22	34,2
23	31,6
24	29,2
25	70,8
26	65,3
27	50,0
2a	30,5
29	39,6
30	48,8
31	36,5
32	7,8
33	7,6
34	5,5
35	3,2
36	7,8
37	16,8
38	8,6

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Imidazoly substituované kyanaminosulfonylbifenylovou skupinou všeobecného vzorca (I) (D v ktorom

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4,

5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo skupinu -C_aH_2a-fenyl, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR⁸R⁹, kde symboly R⁸ a R⁹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a a má hodnotu 0,1 alebo 2, alebo

R¹ predstavuje skupinu -C_bH_2b-heteroaryl s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúce atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny-NR¹⁰Rⁿ, kde symboly R¹⁰ a R¹¹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a b má hodnotu 0,1 alebo 2, alebo

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5,

6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu -OR³⁰ alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR³¹R³², kde symboly R³¹ a R³² nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R³⁰ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3,4,5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka,

R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá jc nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR^I2R¹³, kde symboly R¹² a R¹³ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo

R⁷ znamená heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR¹⁴R¹⁵, kde symboly R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka alebo skupinu -C₆H_2g-fenyl, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR^ISR¹⁹, kde symboly R¹⁸ a R¹⁹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a g má hodnotu 0, 1 alebo 2, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy skupinu -C|H2|-heteroaryl s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR²⁰R²¹, kde symboly R²⁰ a R²¹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a 1 má hodnotu 0, 1 alebo 2, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy skupinu -SOn-R²², kde n má hodnotu 0, 1 alebo 2, a

R²² znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka alebo skupinu -C_sH_2s-fenyl, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR³⁴R³⁵, kde symboly R³⁴ a R³⁵ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a s má hodnotu 0, 1 alebo 2, a symboly R⁴ a R⁵ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -SOp-R¹⁶, -COR²³ alebo -OR²⁴, kde p má hodnotu 0, 1 alebo 2

R¹⁶ znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR²⁶R²⁷, kde symboly R²⁶ a R²⁷ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R²³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6,7 alebo 8 atómami uhlíka alebo skupinu -OR²⁵, kde R²⁵ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2, 3,

4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, a

R²⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4,

5, 6,7 alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR²⁸R²⁹, kde symboly R²⁸ a R²⁹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

2. Imidazoly substituované kyanaminosulfonylbifenylovou skupinou všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo skupinu -C_aH_2a-fenyl, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, me tylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR⁸R⁹, kde symboly R⁸ a R⁹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a a má hodnotu 0 alebo 1, alebo

R¹ predstavuje heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúce atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR^1JR, kde symboly R¹⁰ a R¹¹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo

R¹ predstavuje skupinu -C_dH_2d-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde d má hodnotu 0 alebo 1, symboly R² a R³ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -CH₂OR'⁷, -COR⁶ alebo -OR⁷, kde

R¹⁷ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2,

3 alebo 4 atómami uhlíka,

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo

4 atómami uhlíka, skupinu -OR³⁰ alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR³¹ R³², kde symboly R³¹ a R³² nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R³⁰ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2,

3 alebo 4 atómami uhlíka,

R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo

4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR¹²R¹³, kde symboly R¹² a R¹³ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo

R⁷ znamená heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR^I4R¹⁵, kde symboly R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka alebo skupinu -C_gH_2g-fenyl, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR¹⁸R¹⁹, kde symboly R¹⁸ a R¹⁹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a g má hodnotu 0 alebo 1, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR²⁰R²¹, kde symboly R²⁰ a R²¹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy skupinu -SO_n-R²², kde n má hodnotu 0,1 alebo 2, a

R²² znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka alebo skupinu -C_sH_2s-fenyl, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR³⁴R³⁵, kde symboly R³⁴ a R³⁵ sú vybrané zo súboru zahŕňajúcehon atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a s má hodnotu 0 alebo 1, a symboly R⁴ a R⁵ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -SO_P-R¹⁶, -COR²³ alebo -OR²⁴, kde p má hodnotu 0, 1 alebo 2,

R¹⁶ znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR²⁶R²⁷, kde symboly R²⁶ a R²⁷ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R²⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR²⁸R²⁹, kde symboly R²⁸ a R²⁹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

3. Imidazoly substituované kyanaminosulfonylbifenylovou skupinou všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR⁸R⁹, kde symboly R⁸ a R⁹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo

R¹ predstavuje heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR'°R,kde symboly R¹⁰ a R¹¹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo

R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR¹²R¹³, kde symboly R¹² a R¹³ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo

R⁷ znamená heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR^I4R¹⁵, kde symboly R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy alkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR¹⁸R¹⁹, kde symboly R¹⁸ a R¹⁹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR²⁰R²¹, kde symboly R²⁰ a R²¹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R² a R³ nezávisle od seba predstavujú vždy skupinu -SO_n-R²², kde n má hodnotu 0 alebo 2, a

R²² znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR³⁴R³⁵, kde symboly R³⁴ a R³⁵ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a symboly R⁴ a R⁵ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -SO_p-R¹⁶, -COR²³ alebo -OR²⁴, kde p má hodnotu 0 alebo 2

R²⁵ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2 alebo 3 atómami uhlíka,

R²⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR²⁸R²⁹, kde symboly R²⁸ a R²⁹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a

R¹⁶ znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny -NR²⁶R²⁷, kde symboly R²⁶ a R²⁷ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

4. Imidazoly substituované kyanaminosulfonylbifenylovou skupinou všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých

R¹ predstavuje heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, alebo

R¹ predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, symboly R² a R³ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru alebo atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu -COR⁶ alebo -OR⁷, kde

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupinu -OR³⁰ alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu,

R³⁰ predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

R²² znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, a symboly R⁴ a R⁵ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu -SO2-R¹⁶, -COR²³ alebo -OR²⁴, kde

R²³ predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo skupinu -OR²⁵, kde

R²⁵ znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, R²⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

5. Imidazoly substituované kyanaminosulfonylbifenylovou skupinou všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 4, v ktorých je kyanaminosulfonylbifenylový substituent naviazaný ako v prípade všeobecného vzorca (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (lf), (Ig) a (lh)

SK 284126 Β6 kde majú symboly R⁴ a R⁵ významy definované v nároku 1, 2, 3 alebo 4, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

6. Použitie imidazolov substituovaných kyanaminosulfonylbifenylovou skupinou všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí, na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ochorení vyvolaných ischemickými stavmi alebo na prípravu liečiva na liečenie narušenej stimulácie dýchania.

7. Použitie heterocyklu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ochorení vyvolaných ischemickými stavmi.

8. Použitie heterocyklu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu srdcového infarktu.

9. Použitie heterocyklu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu angíny pectoris.

10. Použitie heterocyklu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca.

11. Použitie heterocyklu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférneho a centrálneho nervového systému a apoplexie.

12. Použitie heterocyklu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.

13. Použitie heterocyklu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie šokových stavov.

14. Použitie heterocyklu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na použitie pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov.

15. Použitie heterocyklu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na konzerváciu a skladovanie transplantátov na chirurgické zákroky.

16. Použitie heterocyklu všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie ochorení, ktorých primárnou alebo sekundárnou príčinou je bunková proliferácia.

17. Použitie heterocyklu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu narušenej stimulácie dýchania.

18. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo heterocyklu všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 5.

19. Liečivo podľa nároku 19, vyznačujúce sa t ý m , že ďalej obsahuje účinné množstvo inhibítora NHE a/alebo účinnej látky z inej skupiny látok vyznačujúcich sa účinkami na srdcový a obehový systém alebo ich fyziologicky prijateľných solí.