[go: up one dir, main page]

SK283922B6 - 2,3-Diarylpyrazolo[1,5-b]pyridazínové zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

2,3-Diarylpyrazolo[1,5-b]pyridazínové zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283922B6
SK283922B6 SK294-2000A SK2942000A SK283922B6 SK 283922 B6 SK283922 B6 SK 283922B6 SK 2942000 A SK2942000 A SK 2942000A SK 283922 B6 SK283922 B6 SK 283922B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
pyridazine
alkoxy
compounds
Prior art date
Application number
SK294-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2942000A3 (en
Inventor
Paul Beswick
Ian Campbell
Neil Mathews
Alan Naylor
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9718792.6A external-priority patent/GB9718792D0/en
Priority claimed from GBGB9727116.7A external-priority patent/GB9727116D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of SK2942000A3 publication Critical patent/SK2942000A3/sk
Publication of SK283922B6 publication Critical patent/SK283922B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Opisujú sa 2,3-diarylpyrazolo[1,5-b]pyridazínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľné deriváty, v ktorých R0 znamená halogén, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C1-6alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo O(CH2)nNR4R5; R1 a R2 sú nezávisle zvolené zo skupiny H, C1-6alkyl, C1-6alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, C1-6alkoxy, C1-6hydroxyalkyl, SC1-6alkyl, C(O)H, C(O)C1-6alkyl, C1-6alkylsulfonyl, C1-6alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, O(CH2)nCO2C1-6alkyl, O-(CH2)nSC1- 6alkyl, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC1-6alkyl alebo C(O)NR4R5; s podmienkou, že pokiaľ R0 je v polohe 4 a znamená atóm halogénu, aspoň jedna zo skupín R1 a R2 je C1-6alkylsulfonyl, C1-6alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, O(CH2)nCO2C1-6alkyl, O(CH2)nSC1-6alkyl, (CH2)nNR4R5 alebo (CH2)nSC1-6alkyl, C(O)NR4R5; R3 znamená C1-6alkyl alebo NH2; R4 a R5 sú nezávisle zvolené zo skupiny H alebo C1-6alkyl, alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 4- až 8-členný nasýtený kruh; a n je 1 až 4. Ďalej je opísaný spôsob výroby týchto zlúčenín, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie na liečenie stavov ovplyvniteľných selektívnou inhibíciou COX-2, najmä zápalových stavov.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka pyrazolo[l,5-b]pyridazínových zlúčenín, spôsobu ich výroby, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia v lekárstve.
Doterajší stav techniky
Nedávno sa zistilo, že enzým cyklooxygenáza (COX) existuje v dvoch izoformách, COX-I a COX-2. COX-I zodpovedá pôvodne identifikovanému konštitutívnemu enzýmu, zatiaľ čo forma COX-2 je rýchlo a ľahko indukovateľná veľkým počtom látok, ako sú napríklad mitogény, endotoxiny, hormóny, cytokíny a rastové faktory. Prostaglandíny vytvorené pôsobením COX majú tak fyziologické, ako aj patologické úlohy. Všeobecne sa predpokladá, že COX-1 je zodpovedná za dôležité fyziologické funkcie, ako je udržovanie gastrointestinálncj integrity a prietok krvi obličkami. Naopak sa predpokladá, že enzým COX-2 zodpovedá za patologické účinky prostaglandínov, pri ktorých dochádza k rýchlej indukcii enzýmu ako reakcia na látky, ako sú látky vyvolávajúce zápaly, hormóny, rastové faktory a cytokíny. Selektívny inhibítor COX-2 by teda mal mať protizápalové, antipyretické a analgetické vlastnosti, pričom by nevyvolával potenciálne vedľajšie účinky spojené s inhibíciou COX-1. Teraz sa našla nová skupina zlúčenín, ktoré sú silné a súčasne aj selektívne inhibítory COX-2.
WO 95/00501 (Merck Frosst Canada Inc) opisuje škálu mono a diaryl substituovaných monocyklických heterocyklických zlúčenín užitočných na liečenie ochorení sprostredkovaných s COX-2. WO 96/06840 (Merck Frosst Canada Inc) opisuje škálu mono a diaryl substituovaných 6,5 fúzovaných bicyklických heterocyklických zlúčenín, obsahujúcich až štyri nesusediace heteroatómy, užitočných na liečenie ochorení sprostredkovaných s COX-2. WO 96/21667 (Merck Frosst Canada Inc) opisuje škálu mono a diaryl substituovaných 5,5 fúzovaných bicyklických heterocyklických zlúčenín užitočných na liečenie ochorení sprostredkovaných s COX-2. WO 96/31509 (Glaxo Group Limited) opisuje škálu diaryl substituovaných imidazo[l,2-a]pyridínových derivátov užitočných na liečenie ochorení sprostredkovaných s COX-2. WO 96/4164 (G. D Searle & Co) sa týka kombinácií COX-2 inhibitora a antagonistu leukotríénového B4 receptora a ich použitia na liečenie zápalu a porúch súvisiacich so zápalom. Talley J. J. „Selectivc inhibitors of cyclo-oxygenase-2“, Expert Opinion on Therapeutic Patents zv. 7, č. 1, január 1997, str. 55 - 62, obsahuje zhrnutie COX-2 oblasti a samotný kumuluje doterajší stav techniky identifikovaný skôr.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú 2,3-diarylpyrazolo[l,5-b]pyridazínovc zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(D, a ich farmaceutický prijateľné deriváty, v ktorých
R° znamená halogén, Ct_6alkyl, C.,alkoxy, C1(,alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo O(CH2)„NR4R5;
R1 a R2 sú nezávisle zvolené zo skupiny H, Cl 6alkyl, C|.6alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, Cj (.alkoxy, C^hydroxyalkyl, SC^alkyl, C(O)H, C(O)C].(,alkyl, Cwalkylsulfonyl, C|.6alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, O(CH2)nCO,C,. ,6alkyl, O(CH2)nSC,.'6alkyl, (CH,)„NR4R5, (CHÁSC^alkyl alebo C(O)NR4R5; s podmienkou, žc pokiaľ R° jc v polohe 4 a znamená atóm halogénu, aspoň jedna zo skupín R1 a R2 je C^alkylsulfonyl, C,.6alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, O(CH,)nCO2C1.6alkyl, O(CH2)I1SCl_(>alkyl, (CH,)„NR4R5 alebo (CH^SC^alkyl, C(O)NR4R5;
R3 znamená C|.6alkyl alebo NH,;
R4 a R5 sú nezávisle zvolené zo skupinu H alebo Cj.^alkyl, alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 4 až 8 členný nasýtený kruh; a n je 1 až 4.
Termínom farmaceutický prijateľný derivát sa myslí akákoľvek farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo ester, alebo soľ alebo solvát takéhoto esteru, zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo akákoľvek iná zlúčenina, ktorá je po podaní príjemcovi schopná poskytnúť (priamo alebo nepriamo) zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej aktívny metabolit alebo zvyšok.
Je zrejmé, že na farmaceutické použitie sú uvedené soli fyziologicky prijateľné soli, ale môžu sa použiť aj iné soli, napríklad pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných solí.
Medzi vhodné farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) patria adičné soli s kyselinami vytvorené s anorganickými alebo organickými kyselinami, výhodne anorganickými kyselinami, napríklad hydrochloridmi, hydrobromidmi a sulfátmi.
Termín halogén označuje atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Termín „alkyl“ ako skupina alebo časť skupiny znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, napríklad metvl, etyl, n-propyl, í-propyl, «-butyl, sek-butyl alebo terc-butyl.
R° je výhodne naviazaná v polohe 3 alebo 4 fenylovcho kruhu, ako je určené vo všeobecnom vzorci (I).
R1 jc výhodne v polohe 6 pyridazínového kruhu, ako je určené vo všeobecnom vzorci ( I).
Skupina R° je výhodne F, C^akyl, C|.3alkoxy, C|_,alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo O(CH2)|.3NR4R5. Výhodnejšia je skupina R°F, C,. ,3alkoxy alebo C|.3alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru.
R1 je výhodne C, 4alkylsulfonyl, Cý 4alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, O(CH2)|.3CO2C|. _4alkyl, O(CH2))-3SC^alkyl, (CH,),.3NR4R5, (ČTEj^SC,. _4alkyl alebo C(O)NR4R5 alebo pokiaľ R° je C|_6alkyl, C,. _6alkoxy, O(CH,).1NR4R?, môže byť tiež H. Výhodnejšia je skupina R1 C|.4alkylsulfonyl, C14alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo pokiaľ R° jc C|.(,alkyl, C].6alkoxy, C|.6alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo O(CH,)„NR4R5, môže byť tiež H.
R* je výhodne H.
R3 je výhodne metyl alebo NH,.
R4 a R5 sú výhodne nezávisle C|.3alkyl alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 5 až 6 členný nasýtený kruh.
n je výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 alebo 2.
V rámci vynálezu sa poskytuje skupina zlúčenín všeobecného vzorca (I) (skupina A), kde: Ra je F, C13alkyl, C13alkoxy, C].3alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo O(CH2)nNR4R5; R1 je Cb4alkylsulfonyl, C .4alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, O(CH2)nCO2C|_4alkyl, O(CH2)nSC]. .„alkyl, (CH2)nNR4R5, (CH^SC^alkyl alebo C(O)NR4R5 alebo pokiaľ R° je C|.3alkyl, C].3alkoxy, Cjjalkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo O(CH2)nNR4R5, môže byť tiež H; R2 je H; R3 je metyl alebo NH2; R4 a R5 sú nezávisle Cj.jalkyl, alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané tvoria 5 až 6 členný nasýtený kruh; a n je 1 až 3.
V rámci skupiny A sa poskytuje ďalšia skupina zlúčenín (skupina Al), kde R° je F, metyl, C12alkoxy, OCHF2; alebo O(CH2)nNR4R5; R1 je metylsulfonyl, OCHF-, O(CH2)nCO2C1.4alkyl, O(CH2)nSCH3, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSCH3 alebo C(O)NR4R5 alebo pokiaľ R° je metyl, Ct.2aíkoxy, OCHF2, alebo O(CH2)nN(CH3)2, môže tiež byť H; R2 je H; R3 je metyl alebo NH2; R4 a R5 sú obidva metyl, alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria 5 až 6 členný nasýtený kruh; a n je 1 až 2.
V rámci skupiny A sa poskytuje ďalšia skupina zlúčenín (skupina A2), kde R° je F, C^alkoxy alebo C13alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru; R1 je C).4alkylsulfonyl, C].4alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo pokiaľ R° je C|.3alkoxy alebo C^alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, môže byť tiež H; R2 je H; a R3 je metyl alebo NH2.
V rámci skupín A, Al a A2, je skupina R° výhodne v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu a R2 je výhodne v polohe 6 pyridazínového kruhu.
Je zrejmé, že predkladaný vynález zahrnuje všetky izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných derivátov vrátane všetkých geometrických, tautomémych a optických foriem a ich zmesí (napríklad racemické zmesi).
Zvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú:
3- (4-metánsulfonylfenyl)-2-(4-metoxyfenyl)pyrazolo[l,5-bjpyridazín;
6-difluórmetoxy-2-(4-fluórfenyl)-3-(4-metánsulfonylfenyl)pyrazolo[l ,5-b]pyridazín;
2-(4-etoxyfenyl)-3-(4-metánsulfonylfenyl)pyrazolo[l,5-bjpyridazín;
2-(4-fluórfenyl)-6-metánsulfonyl-3-(4-metánsulfonylfenyl)pyrazol o[ 1,5 -bjpyridazín;
2-(4-difluórmetoxyfenyl)-3-(4-metánsulfonylfenyl)pyrazolo[l,5-b]pyridazín;
4- [2-(4-etoxyfenyl)pyrazolo[l,5-b]pyridazin-3-yl]benzénsulfónamid;
6-difluórmetoxy-2-(3-fluórfenyl)-3-(4-metánsulfonylfenyl)pyrazolo[ 1,5-b]pyridazín;
a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú silné a selektívne inhibítory COX-2. Táto aktivita je ilustrovaná ich schopnosťou selektívne inhibovať COX-2 proti COX-1.
Z hľadiska svojej selektívnej inhibičnej aktivity proti COX-2 sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zaujímavé na použitie v humánnom a veterinárnom lekárstve, najmä pri liečení bolesti (tak chronickej, ako aj akútnej), horúčky a zápalov a celého radu stavov a ochorení. Tieto stavy a ochorenia sú v danej oblasti techniky dobre známe a zahrnujú reumatickú horúčku; príznaky spojené s chrípkou alebo inými vírusovými infekciami, ako je nachladnutie; bolesti v krížoch a bolesti v krku; bolesti hlavy; bolesti zu bov; podvrtnutie a vytknutie; svalovú bolesť, neuralgiu; synovitídu; artritídu vrátane reumatoidnej artritídy; degeneratívne ochorenie kĺbov vrátane osteoartritídy; dnu a ankylóznu spondylitídu, tendinitídu; bursitídu; stavy týkajúce sa kože, ako je lupienka, ekzém, spáleniny a deramtitídy; poranenia, ako sú športové poranenia a poranenia vznikajúce pri chirurgických a zubárskych zákrokoch.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použité na liečenie iných stavov podmienených selektívnou inhibíciou COX-2.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu napríklad inhibovať bunkovú a neoplastickú transformáciu a metastatický rast tumorov a môžu sa teda použiť na liečenie niektorých rakovinových ochorení, ako je rakovina hrubého čreva.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež zabrániť poškodeniu neurónov inhibíciou tvorby neuronálnych voľných radikálov (a tým oxidatívnemu namáhaniu) a môžu sa tiež použiť na liečenie mŕtvice; epilepsie; epileptických záchvatov (vrátane grand mal, petit mal, myoklonickej epilepsie a čiastočných záchvatov).
Zlúčeniny podľa vynálezu tiež inhibujú kontrakcie hladkého svalstva, ktoré sú indukované prostanoidmi a môžu sa tiež použiť na liečenie bolestivej menštruácie a predčasného pôrodu.
Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú zápalové procesy a môžu sa preto použiť na liečenie ochorení, ako jc astma, alergická nádcha a syndróm dychovej nedostatočnosti; gastrointestinálnych stavov, ako je zápalové ochorenie čriev, Crohnova choroba, gastritída, syndróm dráždivého čreva a ulceratívna kolitída; a zápalov pri ochoreniach, ako sú ochorenia ciev, migréna, periarteritis nodosa, tyroiditída, aplastická anémia, Hodgkinova choroba, skleroderma, diabetes typu I, myastenia gravis, roztrúsená skleróza, sarkoidóza, nefrotický syndróm, Bechetov syndróm, polymyositída, gingivitída, konjuktivitída a ischémia myokardu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež použiť na liečenie očných ochorení, ako je retinitída, retinopatia, uveitída a akútne poranenie očného tkaniva.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež použiť na liečenie porúch poznávania, ako je demencia, hlavne degenerativna demencia (vrátane senilnej demencie, Alzheimerovej choroby, Pickovej choroby, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby a Creutzfeldt-Jakobovej choroby) a vaskuláma demencie (vrátane multiinfarktovej demencie), rovnako ako demencia spojená s poškodeniami, úrazmi, infekciami a s nimi spojenými stavmi v intrakraniálnom priestore (vrátane infekcie HIV), metabolizmom, toxínmi, anoxiou a nedostatkom vitamínov; a mierne kognitívne poruchy spojené s vekom, najmä typu Age Associated Memory Impairment.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa poskytuje zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát na použitie v humánnom a veterinárnom lekárstve.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa poskytuje zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát na použitie na liečenie stavu ovplyvniteľného selektívnou inhibíciou COX-2.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa poskytuje spôsob liečenia človeka alebo zvieraťa trpiaceho stavom ovplyvniteľným selektívnou inhibíciou COX-2, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu pacientovi.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farma3 ceuticky prijateľného derivátu na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie stavu ovplyvniteľného selektívnou inhibíciou COX-2, ako je zápalové ochorenie.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa poskytuje spôsob liečenia človeka alebo zvieraťa trpiaceho zápalovou poruchou, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu pacientovi.
Je potrebné rozumieť, že odkazy na liečenie zahrnujú tak liečbu už vyvinutých príznakov, ako aj preventívneho ošetrenia, pokiaľ nie je vyslovene uvedené inak.
Bude zrejmé, žc zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež použiť v spojení s jednou alebo viacerými terapeutickými látkami. Príklady týchto látok na adjunktivnu terapiu zahrnujú látky zmierňujúce bolesť, ako sú látky s antagonistickým účinkom na glycín, inhibítor sodíkového kanálu (napríklad lamotrigín), látka s antagonistickým účinkom na substanciu P (napríklad antagonista NK,), acetaminofén alebo fenacetín; inhibítor matricovej metaloproteinázy: inhibítor syntázy oxidu dusnatého (NOS) (napríklad iNOS alebo inhibítor nNOS); inhibítor uvoľňovania alebo pôsobenia tumorového nekrózneho faktora a; liečbu protilátkami (napríklad liečbu mono-klonálnou protilátkou); stimulanciá vrátane kofeínu; antagonisty H2, ako je ranitidín; inhibítory protónovej pumpy, akojc omeprazol; antacída. ako j c hydroxid hlinitý alebo horečnatý; antiflatuenty, ako je simetikón; dekongestanciá, ako je fenylefrín, fenyl-propanolamín. pseudoefedrín, oxymetazolín, epinefrín, nafazolín, xylometazolín, propylhexedrín alebo lcvo-dcsoxycfcdrín; antitusiká, ako je kodeín, hydrokodón, carmifén, carbetapentán alebo dextrametorfan; diuretiká; alebo sedatívne alebo nesedatívne antihistaminiká. Je potrebné rozumieť, že predkladaný vynález sa týka aj použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími terapeutickými látkami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné deriváty sa vhodne podávajú vo forme farmaceutických prostriedkov. V ďalšom uskutočnení vynálezu sa teda poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát upravený na použitie v humánnom alebo veterinárnom lekárstve. Tieto farmaceutické prostriedky môžu byť výhodne vo forme na bežné použitie spôsobom v zmesi s jedným alebo viacerými fyziologicky prijateľnými nosičmi alebo pomocnými látkami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné deriváty sa môžu na podanie vhodným spôsobom formulovať. Môžu sa napríklad formulovať na miestne podanie alebo inhalačné podanie alebo výhodne na orálne, transdermálne alebo parenterálne padanie. Farmaceutický prostriedok môže byť v takej forme, ktorá môže riadiť uvoľňovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a jej farmeceuticky prijateľných derivátov.
Na orálne podávanie môže byť farmaceutický prostriedok napríklad vo forme tabliet (vrátane sublinguálnych tabliet), kapsúl, práškov, roztokov, sirupov alebo suspenzií vyrobených bežnými spôsobmi s prijateľnými pomocnými látkami.
Na trandermálne podávanie môže byť farmaceutický prostriedok vo forme transdermálnej náplasti, ako je napríklad transdermálna iónoforetická náplasť.
Na parenterálne podávanie môže byť farmaceutický prostriedok vo forme injekcie alebo kontinuálnej infúzie (napríklad intravenóznej, intravaskulárnej alebo subkutánnej). Prostriedky môžu byť vo forme suspenzií, roztokov alebo emulzií alebo v olejovitých alebo vodných nosičoch a môžu obsahovať formulačné prostriedky, ako sú suspendujúce, stabilizačné a/alebo dispergačné prostriedky. Na podávanie injekciou môžu byť vo forme jednotkovej dávky alebo vo forme, ktorá obsahuje viacej dávok, výhodne s prídavkom ochrannej látky.
Altenatívne môže byť na parenterálne podávanie účinná zložka vo forme prášku na rekonštitúciu s vhodným vehikulom.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež formulované ako depotné preparáty. Tieto dlhodobo pôsobiace formulácie sa môžu podávať implantáciou (napríklad subkutánne alebo intramuskuláme) alebo intramuskulámou injekciou. Tak môžu byť napríklad zlúčeniny podľa vynálezu formulované s vhodnými polymérnymi alebo hydrofóbnymi materiálmi (napríklad vo forme emulzie vo farmaceutický prijateľnom oleji) alebo s ionexovými živicami alebo ako obmedzene rozpustné deriváty, napríklad ako soľ s obmedzenou rozpustnosťou.
Ako je uvedené skôr, zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť používané v kombinácii s inými terapeutickými látkami. Vynález teda v ďalšom uskutočnení poskytuje kombináciu, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát spolu s ďalším terapeutickým prostriedkom.
Uvedené kombinácie môžu byť výhodne vo forme farmaceutického prostriedku, a farmaceutické prostriedky s obsahom uvedenej kombinácie spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou tvoria ďalšie uskutočnenie vynálezu. Jednotlivé zložky týchto kombinácii sa môžu podávať buď postupne alebo súčasne v oddelených alebo kombinovaných farmaceutických prostriedkoch.
Pokiaľ sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát používajú v kombinácii s druhou terapeutickou látkou, ktorá pôsobí proti rovnakému ochoreniu, dávka každej zlúčeniny sa môže líšiť od dávky podanej v prípade, že sa zlúčenina použije samostatne. Vhodné dávky môže ľahko určiť odborník v danej oblasti techniky.
Navrhovaná denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (1) na liečenie človeka je 0,01 mg/kg až 500 mg/kg, ako 0,05 mg/kg až 100 mg/kg, napríklad 0,1 mg/kg až 50 mg/kg, ktorá sa môže výhodne podávať v jednej až štyroch dávkach. Presná použitá dávka bude závisieť od veku pacienta a stavu pacienta a od cesty podávania. Na systémové podávanie môže teda byť napríklad vhodná dávka 0,25 mg/kg až 10 mg/kg.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné deriváty sa môžu pripraviť akýmkoľvek v danej oblasti techniky známym spôsobom na výrobu zlúčenín s analogickou štruktúrou.
Vhodné spôsoby na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných derivátov sa opisujú ďalej. V nasledujúcich vzorcoch sú skupiny R° až R a n sú určené vo všeobecnom vzorci (1), pokiaľ nie je uvedené inak; Hal je halogén ako Br alebo (I); X je protiión, ako je T; a alkyl je určený skôr.
Podľa prvého spôsobu (A) môžu byť teda zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vyrobené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (11)
alebo jej chráneného derivátu s kyseliny boritou všeobecného vzorca (III)
(III) alebo jej vhodným derivátom v prítomnosti vhodného katalyzátora prechodového kovu. Medzi vhodné deriváty všeobecného vzorca (III) patria estery kyseliny boritej, ktoré sa opisujú napríklad v R. Miyaura a ďalší, J. Org. Chem., 1995, 60, 7508 - 7510. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je éter (napríklad 1,2-dimetoxyetán); v prítomnosti bázy, ako je anorganická báza (napríklad uhličitan sodný); a s použitím paládiového katalyzátora, ako je tetrakis(trifenylfosíin)paládium(0).
Podľa ďalšieho spôsobu (B) je možné vyrobiť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 je Ci_6alkyl, oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
alebo jej chráneného derivátu za bežných podmienok. Oxidácia sa pohodlne uskutočňuje použitím monopersulfátovej zlúčeniny, ako je peroxymonosulfát draselný (známy ako Oxone™) a reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je vodný alkohol (napríklad vodný metanol) a pri teplote medzi -78 °C a teplotou okolia.
Podľa ďalšieho spôsobu (C) môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je C^ealkylsulfonyl, vyrobené oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
(V) alebo jej chráneného derivátu za bežných podmienok. Oxidácia sa vhodne uskutočňuje spôsobom opísaným v predchádzajúcej časti pre spôsob (B).
Podľa ďalšieho spôsobu (D) je možné vyrobiť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je Ci_6alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, reakciou alkoholu všeobecného vzorca (VI)
(VI) alebo jeho chráneného derivátu s halogénfluóralkánom za bežných podmienok. Reakcia sa pohodlne uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je poláme rozpúšťadlo (napríklad ľV.A'-dimetylformamid), v prítomnosti silnej bázy, ako je anorganický hydrid (napríklad hydrid sodný), pri teplote približne rovnakej, ako je teplota okolia a s použitím príslušného brómfluóralkánu za poskytnutia požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Podľa ďalšieho spôsobu (E) sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vyrobiť interkonverziou použitím iných zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako sú prekurzory. Vhodné interkonverzie sú ilustrované nasledujúcimi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo R2 znamenajú C^alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, sa môžu vyrobiť z príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo R2 je Cb6hydroxyalkyl, C(O)H alebo C(O)Clf,alkyl, pôsobením vhodného zdroja fluóru. Medzi vhodné zdroje fluóru patrí napríklad trifluorid dietylaminosírový. Reakcia sa pohodlne uskutočňuje za prítomnosti rozpúšťadla, ako je halogénovaný uhľovodík (napríklad dichlórmetán) pri zníženej teplote, ako je napríklad -78 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 a R2 znamenajú C(O)H, sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo R* znamenajú CH2OH, oxidáciou. Medzi vhodné oxidačné činidlá patrí napríklad oxid manganičitý. Oxidácia sa pohodlne uskutočňuje za prítomnosti rozpúšťadla, ako je halogénový uhľovodík (napríklad chloroform) a pri zvýšenej teplote (napríklad pri teplote varu pod spätným chladičom).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo R2 znamenajú C:.6hydroxy-alkyl, a kde hydroxylová skupina je naviazaná na atóm uhlíka, ktorý je pripojený k pyridazínovému kruhu, sa môžu vyrobiť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo R2 znamenajú zodpovedajúci aldehyd alebo ketón. Medzi vhodné redukčné činidla patria redukčné činidlá na báze hydridov, ako je diizobutylalumíniumhydrid.
Redukcia sa pohodlne uskutočňuje za prítomnosti rozpúšťadla, ako je halogénovaný uhľovodík (napríklad dichlórmetán) a pri zníženej teplote, ako je napríklad -78 °C.
Ako bude odborníkom v danej oblasti techniky zrejmé, môže byť nevyhnutne alebo žiaduce chrániť v niektorom stupni syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I) jednu alebo viacej citlivých skupín v molekule tak, aby sa zabránilo nežiaducim vedľajším reakciám.
Ďalší spôsob (F) výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) teda zahrnuje odstránenie ochranných skupín z chránených derivátov zlúčenín všeobecného vzorca (1).
Ochranné skupiny použité pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť bežným spôsobom, pozri napríklad skupiny opísané v „Protective Groups in Organic Synthesis“, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, druhé vydanie, (John Wiley a Sons, 1991), kde sa tiež opisujú spôsoby odstraňovania týchto ochranných skupín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu vyrobiť halogenáciou zlúčenín všeobecného vzorca (VII)
(VII) bežnými spôsobmi.
Estery všeobecného vzorca (VI) sa najprv hydrolyzujú na zodpovedajúce kyseliny, napríklad pôsobením silnej bázy (napríklad hydroxidu sodného), v prítomnosti rozpúšťadla (napríklad etanolu) a pri zvýšenej teplote. Na zodpovedajúcu kyselinu sa potom pôsobí halogenačným činidlom, výhodne pri teplote miestnosti a v rozpúšťadle (napríklad chlórovanom uhľovodíku), pričom za týchto podmienok prebieha tak halogenácia, ako aj dekarboxylácia kyseliny. Halogenačným činidlom je výhodne bromačné činidlo, ako jc bróm za prítomnosti silnej kyseliny (napríklad kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej) alebo N-brómsukcinimidu, za získania zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde Hal je bróm.
Estery všeobecného vzorca (VII) sa môžu vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
s aminopyridazíniovým komplexom všeobecného vzorca (IX)
za bežných podmienok. Reakcia sa pohodlne uskutočňuje za prítomnosti bázy, ako je uhličitan draselný, rozpúšťadla, ako je Λ',Ν-dimetylformamid a pri teplote miestnosti.
Kyseliny borité všeobecného vzorca (III) sú buď známe zlúčeniny alebo sa môžu pripraviť spôsobmi opísanými v literatúre, ako sú látky opisované napríklad vo zverejnenej patentovej prihláške ĽPA No. 533268.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (IV), (V) a (VI) sa môžu vyrobiť spôsobmi, ktoré sú analogické so spôsobmi opísanými na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) zo zlúčenín všeobecného vzorca (II).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sú buď známe látky, alebo sa môžu vyrobiť spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre, ako napríklad v D. H. Wadsworth a ďalší, J. Org. Chem. (1987), 52(16), 3662 - 8 a J. Morris a D. G. Wishka, Synthesis (1994), (1), 43 - 6.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) sú buď známe látky, alebo sa môžu vyrobiť spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre, ako napríklad v Y. Kobayashi a ďalší, Chem. Pharm. Bull. (1971), 19(10), 2106 - 15; T. Tsuchiya, J. Kurita a K. Takayama, Chem. Pharm. Bull. 28(9), 2676 - 2681 (1980) a K. Novitskii a ďalší, Khim Geterotskil Soedin, 1970 2, 57 -62.
Niektoré opísané medziprodukty sú nové zlúčeniny a rozumie sa, že všetky uvedené nové medziprodukty budú tvoriť ďalšie uskutočnenia predkladaného vynálezu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú kľúčové medziprodukty a predstavujú zvláštne uskutočnenie predkladaného vynález.u.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa vhodne izolujú po spracovaní vo forme voľnej bázy. Najmä farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami zlúčenín podľa vynálezu môžu byť vyrobené bežnými spôsobmi.
Solváty (napr. hydráty) zlúčenín podľa vynálezu môžu byť vyrobené v priebehu postupu spracovania podľa niektorého z uvedených krokov.
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález, ale nemajú ho akýmkoľvek spôsobom obmedzovať. Všetky teploty sa uvádzajú v stupňoch Celzia. Blesková chromatografia na kolóne sa uskutočnila použitím silikagélu typu Marek 9385 silica. Chromatografia na tenkej vrstve (Tlc) sa uskutočnila na silikagélových doskách. NMR sa uskutočnila na spektrometri Brucker 250 MHz spectrometer. Chemické posuny sa uvádzajú vzhľadom na tetrametylsilán ako vnútorný štandard chemického posunu v δ ppm. Používajú sa nasledujúce skratky: Me = metyl, s = singlet, d = dublet, t = = triplet a m = multiplet.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad I 6-Difluórmetoxy-2-(4-fluórfenyl)-3-(4-metánsulfonylfenyljpyrazolof 1,5-b]pyridazin (i) Metylester kyseliny 6-metoxy-2-(4-fluórfenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazín-3-karboxylovej
1,8-Diazabicyklo(5.4.0]undek-7-én (3,39 ml) sa pridal k zmesi metylesteru kyseliny 3-(4-fluórfenyI)prop-2-ínové (3,36 g) a l-amino-3-metoxypyridazín-l-iummesitylénsulfonátu1 (6,1419 g) v acetonitrile (125 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 48 hodín. V priebehu prvých dvoch hodín sa reakčnou zmesou nechal prebublávať prúd vzduchu. Zmes sa koncentrovala vo vákuu, rozpustila v etylacetáte (150 ml), premyla vodou (3 x 25 ml), sušila (MgSO4), prefiltrovala a odparila vo vákuu za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako hnedej tuhej látky (4,77 g).
'H NMR (CDCh): 8,4 (d, IH, J = 10 Hz), 7,85 - 7,90 (m, 2H), 7,1 - 7,2 (m, 2H), 6,9 - 7,0 (d, IH, J = 10 Hz), 4,1 (s, 3H), 3,9 (s, 3H).
MH+ 302.
Ref:1 T. Tsuchiya, J. Kurita a K. Takayama, Chem. Pharm. Bull. 28(9) 2676 -2681 (1980).
(ii) Kyselina 6-metoxy-2-(4-fluórfenyl)pyrazolo[l,5-b]pyridazín-3-karboxylová
Zmes metylesteru kyseliny 6-metoxy-2-(4-fluórfenyl)pyrazolo[l,5-b]pyridazín-3-karboxylovej (4,469 g), 2N hydroxidu sodného (50 ml) a metanolu (90 ml) sa varila pod spätným chladičom 2 hodiny. Ochladený roztok sa pridal k 2N kyseline chlorovodíkovej (200 ml) a v nadpise uvedená zlúčenina sa izolovala filtráciou ako béžová tuhá látka (3,639 g).
'H NMR (DMSO-d6): 12,8 (široký s, IH), 8,4 (d, IH, J = = 10 Hz), 7,8 - 7,9 (m, 2H), 7,21 - 7,32 (m, 2H), 7,15 - 7,2 (d, IH, J= 10 Hz), 4,0 (s, 3H).
MH+ 288.
(iii) 2-(4-Fluórfenyl)-3-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metoxypyrazolo[ 1,5-b]pyridazín
Zmes kyseliny 6-metoxy-2-(4-fluórfenyl)pyrazolo[l,5-b]pyridazin-3-karboxylovej (869 mg) a hydrogenuhličitanu sodného (756 mg) v dimetylformamide (10 ml) sa zmiešala s TV-brómsukcínimidom (587 mg) a miešala sa pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom sa pridala do vody (50 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (3 x 50 ml), sušila (MgSO4) a odparila vo vákuu. Získaná hnedá tuhá látka (1,612 g) sa rozpustila v 1,2-dimetoxyetáne (20 ml). Pridal sa roztok 2N uhličitanu sodného vo vode (10 ml) spolu s kyselinou 4-(metánsulfonyl)fenylboritou (660 mg) a tetrakis(trifenylfosfm)paládiom(0) (100 mg) a zmes sa zahrievala pod spätným chladičom 20 hodín. Reakčná zmes sa vliala do vody (50 ml), extrahovala dichlórmetánom (3 x x 100 ml). Spojené organické extrakty sa sušili (MgSO4) a odparili vo vákuu za poskytnutia hnedej tuhej látky (1,116 g), ktorá sa čistila bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, s elúciou zmesou cyklohexán/etylacetát (4:1, potom 2 : 1), za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako žltej tuhej látky (390 mg).
Tlc, SiO2, Rf 0,3 (1 : 1 cyklohexán/etylacetát), detekcia UV MH+ 398.
(iv) 2-(4-Fluórfenyl)-3-(4-metánsulfonylfenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ol
Zmes 2-(4-fluórfenyl)-3-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metoxypyrazolo[l,5-b]pyridazínu (321 mg) a hydrochloridu pyridínu (1,4 g) sa zahrievala na 200 °C v uzavretej nádobe (Reactivial®) 3 hodiny. Ochladená reakčná zmes sa vliala do vody (20 ml) a extrahovala etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa sušili (MgSO4), prefiltrovali sa a odparili vo vákuu za získania tuhej látky, ktoré sa rozotrela s dietyléterom za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako béžovej tuhej látky (119 mg).
Tlc, SiO2, Rf0,7 (1 : 2 cyklohexán/etylacetát), detekcia UV MH+ 384.
(v) 6-Difluórmetoxy-2-(4-fluórfenyl)-3-(4-metánsulfonylfenyl)pyrazolo[l ,5-b]pyridazín
Roztok 2-(4-fluórfenyl)-3-(4-metánsulfonylfenyl)pyrazolo|T ,5-b]pyridazin-6-olu (0,2 g) v bezvodnom dimetylformamide (5 ml) sa zmiešal s hydridom sodným (0,046 g, 60 % disperzia v minerálnom oleji) a po skončení šumenia sa zmesou pri teplote miestnosti 30 minút nechal prebublávať plynný brómdifluórmetán. Reakčná zmes sa potom vliala do vody (50 ml) a extrahovala etylacetátom (50 ml), organický extrakt sa premyl vodou (3 x 50 ml), sušil a koncentroval vo vákuu. Zvyšok sa čistil chromatografiou za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (0,17 g).
MH+ = 434.
'H NMR (CDCIj): δ 8,05 - 8,0 (d, J = 10 Hz, 2H), 8,0 - 7,95 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,6 - 7,5 (m, 4H), 7,8 - 7,2 (t, J = = 70 Hz, 1H), 7,1 - 7,05 (t, J = 11 Hz, 2H), 6,9 - 6,85 (d, J =10 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H).
Tlc, SiO2, Rf 0,35 (etylacetát/cyklohexán (1/1)).
Príklad 2
3-(4-Metánsulfonylfenyl)-2-(4-metoxyfenyl)pyrazolo[ 1,5-bjpvridazín (i) Metylester kyseliny 2-(4-metoxyfenyl)pyrazolo[l,5-bJpyridazín-3-karboxylovej
Diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (22,76 ml, 2 ekv.) sa pridal po kvapkách k roztoku kyseliny metyl-3-(4-metoxyfenyl)prop-2-ínovej’ (14,46 g, 76 mM) a 1-aminopyridazíniumjodidu2 (2 ekv.) v acetonitrile v atmosfére dusíka a miešal sa 6 hodín. Čistenie chromatografiou na silikagéli s elúciou toluénom, potom zmesou toluén : etyl-acetát (9:1) poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu (2,76 g) ako hnedú tuhú látku.
MH+ 284.
'H NMR (CDCIj): δ 3,87 (3H, s), 3,9 (3H, s), 7,0 (2H, d, J = 9 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 9 & 4 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 4 & 2 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz).
Ref:1 J. Morris a D. G. Wishka, Synthesis (1994), (1), 43-6
Ref:2 Kobayashi a ďalší, Chem. Pharm. Bull. (1971), 19(10),2106-15 (ii) 3-(4-Metánsulfonylfenyl)-2-(4-metoxyfenyl)pyrazolo[l,5-b]pyridazín
Zmes metylesteru kyseliny 2-(4-metoxyfenylpyrazolo[l,5-b]pyridazín-3-karboxylovej (2,76 g) a vodného hydroxidu sodného (2N, 30 ml) v etanole (30 ml) sa zahrievala pod spätným chladičom v atmosfére dusíka 2 hodiny. Ochladená zmes sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou (2N) a získaná biela tuhá látka (2,53 g) sa izolovala filtráciou. Táto tuhá látka sa rozpustila v DMF a pridal sa hydrogenuhličitan sodný (2,67 g, 3,3 ekv.), potom po častiach N-brómsukcínimid (1,88 g, 1,1 ekv.). Po miešaní 1 hod. v atmosfére dusíka sa pridala voda a zmes sa extrahovala do etyl-acetátu (2 x 25 ml). Usušená organická fáza sa koncentrovala a zvyšok sa previedol do DME (60 ml). Pridal sa vodný uhličitan sodný (2N, 95 ml), potom kyselina 4-metásulfonylfenylboritá (3,12 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (250 mg). Zmes sa zahrievala pod spätným chladičom v atmosfére dusíka 18 hod., ochladila sa, vliala do vody a extrahovala sa do etylacetátu (2 x 25 ml). Spojené organické fázy sa sušili a koncentrovali na silikagéli. Chromatografia na silikagéli s elúciou zmesou toluén : : etylacetát (8:1) poskytla, po zakoncentrovaní, v nadpise uvedenú zlúčeninu (3,58 g) ako krémovú tuhú látku. MH+380.
'H NMR (DMSO) δ 3,25 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,95 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 9 & 5 Hz), 7,45 (2H, d, J = = 8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 5 & 2 Hz).
Príklad 3 2-(4-Etoxyfenyl)-3-(4-metánsulfonylfenyl)pyrazolo[ 1,5 -b] pyridazín (i) 4-[3-(4-Metánsulfonylfenyl)pyrazolo[l ,5-b]pyridazin-2-yl] fenol
Bromid boritý (1M roztok v CH2CI2, 2,1 ekv.) sa pridal k 3-(4-metánsulfonylfenyl)-2-(4-metoxyfenyl)pyrazolo[1,5-bjpyridazínu (3,58 g) v CH2CI2 pri -70 °C. Zmes sa miešala 10 min., potom sa ohriala na 0 °C a miešala pri 0 °C cez noc. Reakčná zmes sa zalkalizovala uhličitanom draselným, potom okyslila kyselinou chlorovodíkovou (2M), vliala do vody a extrahovala sa CH2C12. Organická fáza sa sušila, prefiltrovala a koncentrovala za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny (1,87 g) ako žltej tuhej látky. MH+ 366.
‘H NMR (DMSO) δ 3,30 (3H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 9 & 5 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8 Hz), 8,0 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,20 (1H, dd, J = = 9 & 2 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 5 & 2 Hz), 9,75 (1H, s).
(ii) 2-(4-Etoxyfenyl)-3-(4-metánsulfonylfenyl)pyrazolo[l,5-b]pyridazín
4-[3-(4-Metánsulfonylfenyl)pyrazolo[ 1,5-b]pyridazin-2-yl]fenol (663 mg, 1,82), jódetán (1 ekv.) a uhličitan draselný (2 ekv.) v acetonitrile (30 ml) sa zahrievali pod spätným chladičom v atmosfére dusíka 18 hodín. Ochladená reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu (30 ml) a etylacetát (30 ml). Organická fáza sa oddelila, sušila a čistila chromatografiou za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny (547 mg) ako krémovej peny.
MH+ 394.
‘H NMR (DMSO) δ 1,45 (3H, t, J = 7 Hz), 3,10 (3H, s), 4,1 (2H, q, J = 7 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9 Hz), 7,08 (IH, dd, J = = 9 & 5 Hz), 7,55 (4H, t, J = 9 Hz), 7,92 (1 H, dd, J = 9 & 2 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 8,20 (IH, dd, J = 9 & 2 Hz), 8,32(1 H, dd, .1 = 5 & 2 Hz).
Príklad 4 2-(4-Fluórfenyl)-6-metánsulfonyl-3-(4-metánsulfonylfenyl)pyrazolo[l ,5-b]pyridazín (i) Metylester kyseliny 2-(4-fluórfenyl)-6-metylsulfanylpyrazolo[l,5-b]pyridazín-3-karboxylovej
Tuhý /erc-butoxykarbonyl-O-mesitylénsulfonylhydroxylamín1 (7,8 g) sa po častiach počas miešania pridal k TFA (25 ml) v priebehu 10 minút, potom sa miešal ďalších 20 minút. Roztok sa vlial do ľadu (-200 ml) a nechal sa pokiaľ sa ľad neroztopil. Získaná tuhá látka sa odfiltrovala, premyla vodou a rozpustila v DME (100 ml). Roztok sa sušil nad molekulovými sitami 4Ä 1,5 hodiny, prefiltroval, potom sa pridal k roztoku 3-metyltiopyridazínu(ii) * * * * * * * x (2,6 g) v dichlórmetáne (35 ml) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 20 hodín. Soľ medziproduktu sa izolovala filtráciou ako svetlohnedé kryštály (3,87 g), suspendovala sa v acctonitrile (100 ml) a pridala sa kyselina metyl-3-(4-fluórfenyl)prop-2-ínová (2,02 g). Po kvapkách sa pridal l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (2,1 ml) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 20 hodín. Získaná kryštalická zrazenina sa odfiltrovala, premyla a sušila (770 g). Zakoncentrovanie filtrátu poskytlo druhý podiel výslednej zlúčeniny (430 mg). Zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát (vždy 100 ml) a vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou, roztokom soli a sušili sa. Odstránenie rozpúšťadla poskytlo hnedý olej, ktorý sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (300 g) s elúciou zmesou cyklohexán/ctylacetát (3 : 1) za získania ďalšieho produktu (247 mg). Tieto tri získané podiely sa spojili za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny (1,45 g) ako svetlohnedej tuhej látky. MH+318.
‘H NMR (CDClj) δ 2,70 (3H, s), 3,88 (3H, s), 7,08 - 7,18 (3H, m), 7,84 (2H, m), 8,31 (1 H, d, J = 10 Hz).
Ref:1 K. Novitskii a ďalší, Khim Geterotskil Soedin, 1970 2, 57 - 62
Ref:2 Barlin G. B., Brown, W. V., J. Chem. Soc (1968), (12), 1435 -45 (ii) 2-(4-Fluórfenyl)-3-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylsulfanylpyrazoio[l ,5-b]pyridazin
Zmes metylesteru kyseliny 2-(4-fluórfenyl)-6-(metyltio)pyrazolo[l,5-b]pyridazín-3-karboxylovej (1,45 g), uhličitanu draselného (690 mg) v metanole (40 ml) a vody (14 ml) sa miešala a zahrievala pod spätným chladičom 20 hodín v atmosfére dusíka. Rozpúšťadlá sa odstránili a získaná tuhá látka sa rozdelila medzi etylacetát (50 ml) a vodu (250 ml). Vodná vrstva sa okyslila na pH 1 (2M HCI) a tuhá látka sa odfiltrovala (1,0 g, MH+ 304). Zmes tuhej látky (1,0 g), hydrogenuhličitanu sodného (557 mg) a NBS (594 mg) sa miešala pri teplote miestnosti 4 hodiny. Reakčná zmes sa vliala do vody (150 ml) a extrahovala etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené extrakty sa premyli vodou (50 ml), roztokom soli (20 ml), sušili a zakoncentrovali. Získaná tuhá látka (1,015 g, MH+ 338,340), kyselina 4-(metánsuironyl)fenylboritá (902 mg), uhličitan sodný (740 mg) a tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (175 mg) sa miešali a zahrievali v atmosfére dusíka pod spätným chladičom v DMF (30 ml) a vo vode (15 ml) 48 hodín. Reakčná zmes sa vliala do vody a extrahovala etylacetátom (3 x x 50 ml). Spojené extrakty sa sušili a rozpúšťadlo sa odstránilo za získania hnedej tuhej látky. Tá sa čistila na silikagéli (300 g) s elúciou zmesou cyklohexánu a etylacetátu (1 : 1) za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,713 g) ako žltej tuhej látky.
MH+414.
'H NMR (DMSO) δ 2.65 (3H, s), 3,28 (3H, s), 7,20 - 7,30 (3H, m), 7,55 (2H, m), 7,62 (4H, d, J = 8,5 Hz), 7,95 - 8,05 (3H, m).
(iii) 2-(4-Fluórfenyl)-6-metánsulfonyl-3-(4-metánsulfonylfenyl)pyrazolo[l,5-b]pyridazín
Suspenzia 2-(4-fluórfenyl)-3-(4-metánsulfonylfenyl)-6-(metyltio)pyrazolo[ 1,5-b]pyridazínu (60 mg, 0,145) v MeOH (5 ml) a vode (2 ml) sa miešala s oxónom (196 mg, 0,32) 20 hodín. Získaný roztok sa vlial do vody (50 ml) a extrahoval sa chloroformom (3 x 20 ml). Spojené extrakty sa sušili a rozpúšťadlo sa odstránilo. Kryštalizácia zvyšku z metanolu poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (60 mg) ako bielu tuhú látku.
MH+ 446.
’H NMR (DMSO-d6) δ 3,34 (3H, s), 3,53 (3H, s), 7,33 (2H, t, J - 9 Hz), 7,62 (2H, m), 7,68 (IH, d, J = 8,5 Hz), 8,04 (IH, d, J = 10 Hz), 8,52 (IH, d, J = 9 Hz).
TLC SiO2 hexán : etylacetát (1 : 1) Rf 0,24 UV.
Príklad 5
2-(4-Difluórmetoxyfenyl)-3-(4-metánsulfonylfenyl)pyrazolo[ 1,5-b]pyridazín
Hydrid sodný (48 mg, 60 % disperzia v oleji, 1,2 mmol) sa pridal k roztoku 4-[3-(4-metánsulfonylfenyl)pyrazok)[l,5-b]pyridazin-2-yl]fenolu (200 mg, 0,55 mmol) v bezvodom dimetylformamide (5 ml). Roztokom sa miernym prúdom nechal prebublávať plynný brómdifluórmetán 20 minút, potom sa roztok zriedil CH2C12 (30 ml). Spracovanie vodou a následná chromatografia na silikagéli s použitím zmesi CH2CI2 : etylacetát (3:1) ako eluenta a potom chromatografia s eluentom ClI2CI2 : etylacetát (10 : 1) poskytli v nadpise uvedenú zlúčeninu (63 mg, 28 % ako bielu tuhú látku.
MH* 416.
'H NMR (CDClj) δ 8,38 (IH, dd, J = 4 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,94 (1 H, dd, J = 9 & 2 Hz), 7,65 (2H, d, J = = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8 Hz), 7,1 (3H, m), 6,87 - 6,27 (IH, t, .1 = 7,4 Hz), 3,15 (3H, s).
Príklad 6
4-[2-(4-Etoxyfcnyl)pyrazolo[ 1,5-b]pyridazin-3-yl]benzénsulfónamid (i) Metylester kyseliny 2-(4-etoxyfenyl)pyrazolo[l,5-b]pyridazin-3-karboxylovej
Diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (1,47 ml, 2 ekv.) sa po kvapkách pridal k roztoku kyseliny metyl-3-(4-etoxyfenyl)prop-2-ínovej (1,0 g) a 1 -aminopyridazínium-jodidu2 (2,19 g) v acctonitrile (10 ml) v atmosfére dusíka a zmes sa miešala 5 hodín. Zakoncentrovanie zmesi a spracovanie pomocou vody poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeniny (1,2 g) ako lepkavú hnedú tuhú látku.
MH+298.
(ii) Kyselina 2-(4-etoxyfenyl)pyrazolo[l ,5-b]pyridazín-3-karboxylová
Zmes metylesteru kyseliny 2-(4-etoxyfenyl)pyrazolo[l,5-b]pyridazín-3-karboxylovej (1,2 g), etanolu (10 ml) a 2N hydroxidu sodného (10 ml) sa zohrievala na 80 °C počas 1,5 hodiny. Zmes sa nechala ochladiť a okyslila sa na pH 1 2N kyselinou chlorovodíkovou. V nadpise uvedená zlúčenina sa izolovala filtráciou ako hnedá tuhá látka (716 mg, 63 %).
MH+ 284.
(iii) 2-(4-Etoxyfenyl)-3-jódpyrazolo[l,5-b]pyridazín
Zmes kyseliny 2-(4-etoxyfenyl)pyrazolo[l,5-b]pyridazin-3-karboxylovej (710 mg), 7V-jódsukcinimidu (678 mg) a hydrogenuhličitanu sodného (717 mg) v DMF (8 ml) sa miešala 4 hodiny. Pridalo sa ďalšie množstvo V-jódsukcimmidu (100 mg) a miešanie pokračovalo 2 hodiny. Spracovanie vodou poskyilo tmavohnedú tuhú látku, ktorá sa čistila SPE s dichlórmetánom ako eluentom. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina ako oranžovohnedá tuhá látka (429 mg, 47 %).
MH+366.
(iv) 4-[2-(4-Etoxyfenyl)pyrazolo[l,5-b]pyridazin-3-yl]benzénsulfónamid
Zmes 4-jódbenzénsulfónamidu (0,311 g), dipinakoldiboránu1 (0,279 g), octanu draselného (486 mg) a komplexu [1,1 '-bis(difenylfosfino)ferocén]paládium('[I)chloridu s dichlórmetánom (1 : 1) (0,45 g) v dimetylformamide (8 ml) sa zahrievala v atmosfére dusíka pri teplote 80 °C 2 hodiny. Ochladená reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu a zvyšok sa suspendoval v 1,2-dimetoxyetáne (10 ml), pridal sa 2-(4-etoxyfenyl)-3-jódpyrazolo[l,5-b]pyridazín (0,4 g) spolu s 2N uhličitanom sodným (4 ml) a tetrakis(trifenylfosfín)paládiom(O) (20 mg) a zmes sa zahrievala pod spätným chladičom v atmosfére dusíka 18 hodín. Ochladená reakčná zmes sa vliala do vody (60 ml) a suspenzia sa extrahovala etylacetátom (3 x 60 ml). Organické extrakty sa spojili, sušili (Na2SO4) a koncentrovali. Zvyšok sa čistil chromatografiou s elúciou zmesou dichlórmetán/etylacetát (3:1) za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako žltej tuhej látky (0,116 g, 27 %).
MH+395.
'H NMR (CDClj) δ 8,32 (IH, dd, J = 4 & 2 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (IH, dd, J = 9 & 2 Hz), 7,54 (4H, m), 7,04 (IH, dd, J = 9 & 4 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9 Hz), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz).
Ref:1 R. Miyaura a ďalší, J. Org. Chem. 1995), 60, 7508 -7510
Príklad 7
6-Difluórmetoxy-2-(3-fluórfenyl)-3-(4-metánsulfonylfenyľ)pyrazolo[ 1,5-b]pyridazín (i) 1 -(2,2-Dibrómvinyl)-3-fluórbenzén
K miešanému chladenému (ľad/soľ, 0 °C) roztoku tetrabromidu uhličitého (48,82 g) v bezvodnom CH2CJ2 (200 ml) sa po častiach pridával, v priebehu 3 minút, trifenylfosfín (77,1 g), pri udržovaní teploty pod 10 °C. Získaná oranžová suspenzia sa miešala pri 0 °C 1 hodinu pred pridaním 3-fluórbenzaldehydu (7,8 ml). Po ukončení pridávania sa suspenzia miešala pri 0 °C 1 hodinu, potom sa reakcia ukončila pridaním vody (75 ml). Organická fáza sa oddelila a premyla roztokom soli (75 ml), sušila (Na2SO4) a odparila do sucha. Získaná guma sa vliala do cyklohexánu (I 1) a miešala sa 30 minút. Organická fáza sa dekantovala a zvyšok sa preložil do CH2C12 a vlial sa do cyklohexánu (1 1). Tento postup sa zopakoval ešte dvakrát a spojené organické fázy sa zakoncentrovali na —100 ml a previedli cez silikagél. Filtrát sa zakoncentroval za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako premenlivého žltého oleja (24 g, 100%).
MH+ 280, ΜΗ’ 279.
*H NMR (CDClj) δ 7,05 (IH, tm, J = 9 Hz), 7,3 (3H, m), 7,45(1 H, s).
(ii) Metylester kyseliny (3-fluórfenyl)propínovej
K. miešanému roztoku l-(2,2-dibrómvinyl)-3-fluórbenzénu (23,8 g) v bezvodnom THF (350 ml), ochladenému na -78 °C sa po kvapkách pridalo v priebehu 30 minút n-butyllítium (2,2 ekv., 1,6M v hexánoch). Zmes sa miešala ďalších 30 minút pri -78 °C, pred pridaním metylchlóroformiátu (11,6 g, 9,5 ml), a získaná zmes sa ponechala zahriať na 0 °C 1 hodinu, pred zriedením 1 : 1 nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného : chloridu amónneho (100 ml) a extrahovala éterom (2 x 100 ml). Spojený organický extrakt sa premyl roztokom solí (25 ml), sušil (Na2SO4) a odparil do sucha za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako hnedého oleja (16,7 g, 100 %). MH’ 173.
NMR (CDClj) δ 7,4 - 7,1 (4H, m), 3,85 (3H, s, CO2Me).
(iii) Metylester kyseliny 2-(3-fluórfenyl)-6-metoxypyrazolo[ 1,5-b]pyridazín-3-karboxylovej l,8-Diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (5 ml) sa pridal k miešanej chladenej zmesi metylesteru kyseliny (3-fluórfenyl)propínovej (2,67 g) a l-amino-3-metoxypyridazín-l-iummcsitylénsulfonátu (4,89 g) v acetonitrile (80 ml) a zmes sa miešala pri 0 °C 1 hodinu, potom pri teplote miestnosti 18 hodín. Zmes sa zakoncentrovala vo vákuu a rozdelila medzi etylacetát (150 ml) a vodu (150 ml). Vodná fáza sa oddelila a ďalej extrahovala etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyli vodou (2 x 50 ml), roztokom soli (25 ml), sušili (MgSO4), prefiltrovali sa a odparili vo vákuu za získania tuhej látky, ktorá sa rozotrela s bezvodnou zmesou éter : petroléter (1 : 0,5) za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako hnedej tuhej látky (2,4 g, 53%).
MH+ 302.
'H NMR (CDClj): 12,8 (široký s), 8,4 (d, IH, J = 10 Hz), 7,7 - 7,6 (2H, m), 7,42 (IH, q, J = 8 Hz), 7,15 (IH, td, J = 8 & 3 Hz), 6,95 (IH, d, J = 10 Hz), 4,1 (3H, s), 3,88 (3H, s).
(ív) Kyselina 2-(3-fluórfenyl)-6-metoxypyrazolo[l,5-b]pyridazín-3-karboxylová
2N hydroxid sodný (50 ml) sa pridal k roztoku metylesteru kyseliny 2-(3-fluórfenyl)-6-metoxypyrazolo[l,5-b]pyridazín-3-karboxylovej (2,3 g) v absolútnom etanole (50 ml) a získaná zmes sa zahrievala po s spätným chladičom tri hodiny. Ochladená reakčná zmes sa pomaly vliala do miešaného roztoku 2N kyseliny chlorovodíkovej (300 ml). Získaná suspenzia sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom sa preflltrovala a filtračný koláč sa premyl vodou a sušil sa vo vákuu pri 60 °C za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako belavej tuhej látky (2,0 g, 91 %). MH+ 288.
'H NMR (DMSO) δ 8,45 (IH, d, J = 10 Hz), 7,67 (2H, m), 7,5 (IH, q, J = 7 Hz), 7,3 (IH, td, J = 7 & 2 Hz), 7,21 (IH, d, J= 10 Hz), 4,0 (3H, s).
(v) 3-Bróm-2-(3-fluórfenyl)-6-metoxypyrazolo[l,5-b]pyridazín
K miešanému roztoku kyseliny 2-(3-fluórfenyl-6-metoxypyrazolo[l,5-b]pyridazín-3-karboxylovej (2,0 g) v bezvodnom DMF (20 ml) sa pridal «-brómsikcínimid (1,78 g) a získaný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 3 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (800 ml) a premyla postupne vodou (10 x 100 ml) a nasýteným roztokom soli (25 ml), sušila (Na2SO4) a koncentrovala za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako žltohnedej látky (2,1 g, 93%).
MH 323, MH 321.
H NMR (CDClj) 7,9 (2H, m), 7,8 (IH, d, J = 10 Hz), 7,45 (IH, m), 7,1 (IH, td, J = 8 & 2 Hz), 6,78(1 H, d, J= 10 Hz), 4,1 (3H, s).
(vi) 6-Difluórmetoxy-2-(3-fluórfenyl)pyrazolo[l ,5-b]pyridazín
Časti 3-bróm-2-(3-fluórfcnyl)-6-metoxypyrazolo[l ,5-bjpyridazínu (400 mg), 2,1 g celkom) sa vložili do jednotlivých nádobiek Reactivals vybavených magnetickou miešacou tyčinkou. Do každej nádobky sa pridal hydrochlorid pyridínu (10 ekv.), nádobky sa uzavreli a zahrievali na 200 °C 3 hodiny Nádobky sa ponechali pred otvorením ochladiť na ~ 140 “C a ich obsah sa vlial do zmesi ľad/voda. Získaná zmes sa extrahovala etylacetátom (3 x x 100 ml) a spojené organické extrakty sa premyli vodou (7 x 75 ml), sušili (Na2SO4) a odparili za získania desbrómfenolu ako hnedej tuhej látky (1,0 g, MH7 230). Táto tuhá látka sa rozpustila v bezvodnom DMF (10 ml) a po častiach sa pridal hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 200 mg). Po 20 minútach miešania pri teplote miestnosti sa roztok previedol do malého chladeného autoklávu a pridal sa brómdifluórmetán (5 ml, xs, kondenzovaný pri -30 °C). Autokláv sa potom uzavrel, ponechal sa ohriať na teplotu miestnosti a miešal sa 36 hodín. Získaný roztok sa zriedil etylacetátom (200 ml), premyl vodou (10 x x 20 ml), sušil sa (Na2SO4), zakoncentroval sa a získaná guma sa čistila bleskovou chromatografiou zmesou cyklohexán : etylacetát (4 : 1) ako eluentom. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina ako tuhá látka (652 mg 60 %). MH+280, MU 278.
'H NMR (DMSO) δ 8,42 (IH, d, J = 10 Hz), 7,85 (IH, d, J = 8 Hz), 7,78 (IH, t, J = 70 Hz), 7,55 (IH, q, J = 8 Hz), 7,38 (1 H, s), 7,25 (1 H, m), 7,17 (IH, d, J = 10 Hz).
(vii) 3-Bróm-6-difluórmetoxy-2-(3-fluórfenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazín
N-Brómsukcínimid (195 mg) sa pridal k roztoku 6-difluórmetoxy-2-(3-fluórfenyl)pyrazolo[l,5-b]pyridazínu (251 mg) a hydrogenuhličitanu sodného (185 mg) v bezvodom DMF (10 ml) a miešal sa 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (300 ml) a premyla vodou (10 x x 20 ml), roztokom soli (20 ml), sušila sa (Na2SO4) a koncentrovala za získania v nadpise uvedenej zlúčeniny ako tuhej látky (293 mg, 91 %).
MH+ 359, MH’356/357.
'H NMR (DMSO) δ 8,36 (IH, d, J = 10 Hz), 7,88 (111, d, J = 8 Hz), 7,78 (IH, t, J = 70 Hz, OCHF2), 7,77 (IH, dm, J = 10 Hz), 7,62 (1 H, dt, J = 8 & 6 Hz), 7,38 (1 H, dt, J = 9 & 2 Hz), 7,3(1 H, d, J =10 Hz).
(viii) 6-Difluórmetoxy-2-(3-fluórfenyľ)-3-(4-nietánsulfonylfenyl)pyrazolo[l,5-b]pyridazín
K miešanému roztoku 3-bróm-6-difluórmetoxy-2-(3-fluórfenyl)pyrazolo[l,5-b]pyridazínu (286 mg) v DMF (20 ml) sa pridal 2N vodný uhličitan sodný (10 ml). K tejto zmesi sa pridala kyselina 4-metánsulfonylfenylboritá (180 mg) a tetrakistrifcnylfosfín-paládium(O) (34 mg). Získaná zmes sa miešala a zahrievala pod spätným chladičom 18 hodín. Ochladená reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (300 ml) a organický roztok sa premyl vodou (10 x 30 ml) a roztokom soli (30 ml), sušil sa (Na2SO4) a odparil za získania gumy, ktorá sa čistila bleskovou chromatografiou so zmesou chloroform : etylacetát (50 : 1 až 5 : I) ako eluentom. Spojenie príslušných frakcií a zakoncentrovanie poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu ako belavú tuhú látku (132 mg, 37%).
MH*434.
Ή NMR (CDCI,) δ 8,02 (1 H, d. J = 9 Hz), 7,95 (2H, d, J = = 10 Hz), 7,58 (IH, d, J = 9 Hz), 7,52 (IH, t, J = 70 Hz), 7,32 (3H, m), 7,08 (IH, m), 6,9 (IH, d, J = 9 Hz), 3,15 (3H, s).
Biologické údaje
Inhibičná aktivita proti ľudskej COX-1 a COX-2 sa hodnotila v bunkách COS, ktoré sa stabilne transfekovali cDNA ľudskej COX-1 a ľudskej COX-2. 24 hodín pred experimentom sa bunky COS preniesli z fľaše 175 cm2, v ktorých sa pestovali, na 24-jamkové kultivačné dosky s použitím nesledujúceho postupu. Z fľaše konfluentných buniek sa odstránilo inkubačné médium (Dulbecco's modified eagles médium (DMEM) doplnené fetálnym teľacím sérom inaktivovaným teplom (10 % obj/obj), penicilínom (100 IU/ml), streptomycínom (100 pg/ml) a geneticínom (600 pg/ml)) (prvá fľaša pri konfluencii obsahuje približne 1 x 107 buniek). Do fľaše sa po premytí pridalo 10 ml fyziologického roztoku s fosfátovým pufrom (PBS). Po odliatí PBS sa bunky máčali v 10 ml trypsínu 20 sekúnd a potom sa trypsín odstránil a fľaša sa umiestnila do inkubátora (37 °C) na 1 až 2 minúty, pokiaľ sa bunky neuvoľnili z fľaše. Fľaša sa potom odstránila z inkubátora a bunky sa resuspendovali 10 ml čerstvého inkubačného média. Obsah fľaše sa preložil do sterilného zásobníka s objemom 250 ml a objem inkubačného média sa potom doplnil na 100 ml. Do každej jamky dosiek na kultiváciu buniek 4 x 24 jamiek sa pipetoval 1 ml bunkovej suspenzie. Dosky sa potom vložili do inkubátora (37 °C, 95 % vzduch/5 % CO2) cez noc. Pokiaľ bolo potrebných viac ako jedna fľaša buniek, bunky sa pred rozplnením do 24-jamkových dosiek spojili.
Po inkubácii cez noc sa z 24-jamkových kultivačných dosiek úplne odstránilo médium, ktoré sa nahradilo 250 μΙ čerstvého média DMEM (37 °C). Testované zlúčeniny sa pripravili v koncentrácii 250-násobnej ako testovaná koncentrácia v DMSO a pridali sa do jamiek s objemom 1 μΐ. Dosky sa potom mierne miešali naklápaním a potom sa umiestnili do inkubátora na 1 hodinu (37 °C, 95 % vzduch/5 % CO2). Po inkubačnej dobe sa do každej jamky pridalo 10 μΙ kyseliny arachidónovej (750 μΜ) na získanie konečnej koncentrácie kyseliny arachidónovej 30 μΜ. Dosky sa potom inkubovali ďalších 15 min. a potom sa z každej jamky odstránilo inkubačné médium, ktoré sa skladovalo pri -20 °C, pred stanovením prostaglandínu E2 (PGE2) použitím enzymatického imunologického testu. Inhibičná schopnosť testovaných zlúčenín sa vyjadrila ako hodnota IC5o, ktorá je definovaná ako koncentrácia zlúčeniny nevyhnutná na inhibiciu uvoľňovania PGE2 z buniek o 50 %. Pomer selektivity inhibície COX-1 proti inhibícii COX-2 sa vypočítal porovnávaním zodpovedajúcich hodnôt IC50
Pre zlúčeniny podľa vynálezu sa získali nasledujúce hodnoty IC50 na inhibiciu COX-2 a COX-1:
K)
Príklad č. COX-2: IC50 (nM) COX-1: IC50 (nM)
l(v) 35 >100 000
2(ii) <10 3880
3 (ii) 3 >100 000
4 (iii) 370 >100 000
5 21 >100 000
6 (iv) 0,44 3828
7 (viii) 16 >55 200
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (12)

1. 2,3-Diarylpyrazolo[l,5-b]pyridazínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné deriváty, v ktorých
R° znamená halogén, Cb6alkyl, Cb6alkoxy, Cj^alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo O(CH2)nNR4R5;
R1 a R2 sú nezávisle zvolené zo skupiny H, Cb6alkyl, Cb _6alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, C, 6alkoxy, Ci_6hydroxyalkyl, SC|.6alkyl, C(O)H, C(O)C|.6alkyl, Cbt.alkylsulfonyl, Cbŕlalkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, O(CH2)nCO2Cb _6alkyl, O(CH2)nSC|.6alkyl, (CH2)„NR4R5, (CH2)nSCMalkyl alebo C(O)NR4R5; s podmienkou, že pokiaľ R° je v polohe 4 a znamená atóm halogénu, aspoň jedna zo skupín R1 a R2 je C|.(,alkylsulfonyl, CbĎalkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, O(CH2)nCO2C|.6alkyl, OjCH^.SChealkyl, (CH2)„NR4R5 alebo (CH2)nSC!.6alkyl, C(O)ŇR4R5;
R3 znamená Cbealkyl alebo NH2;
R4 a R5 sú nezávisle zvolené zo skupiny obsahujúcej H alebo Ci.6alkyl, alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 4 až 8 členný nasýtený kruh; a n je 1 až 4.
2. 2,3-Diarylpyrazolo[l,5-b]pyridazínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R° je F, C|.3alkyl, Cb3alkoxy, Cb3alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo O(CH2)„NR4R5; R1 je C|.4alkylsulfonyl, Cb4alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, O(CH2)nCO2Cl.4alkyl, O(CH2)„SCMalkyl, (CH2)„NR4R5, (CH2)nSC)^alkyl alebo C(O)NR4R5 alebo pokiaľ R° je Cb3alkyl, Cb3alkoxy, Cb3alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo O(CH2)nNR4R5, môže byť tiež H; R2 je H; R3 jc metyl alebo NH2; R4 a R5 sú nezávisle Cb3alkyl, alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané tvoria 5 až 6 členný nasýtený kruh; a n je 1 až 3.
3. 2,3-Diarylpyrazolo[l,5-b]pyridazínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých R° je F, metyl, Cb2alkoxy, OCHF2; alebo O(CH2)„NR4R5; R1 je metyl sulfonyl, OCHF2> OCCH^COjCMalkyl, O(CH2)„SCH3, (CH2)nNR4R5, (CH2)„S-CH3 alebo
C(O)NR4R5 alebo pokiaľ R° je metyl, Cb2alkoxy, OCHF2, alebo O(CH2)nN(CH3)2, môže tiež byť H; R2 je H; R3 je metyl alebo NH2; R4 a R5 sú obidva metyl, alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria 5 až 6 členný nasýtený kruh; a n je 1 až 2.
4. 2,3-Diarylpyrazolo[l,5-b]pyridazinové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých R° je F, Cb3alkoxy alebo Cb3akoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru; R1 je C1.4alkylsulfonyl, Cb4alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo pokiaľ R° je C,.3alkoxy alebo Cb3alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, môže byť tiež H; R2 je H; a R3 je metyl alebo NH2.
5. 2,3-Diarylpyrazolo[l,5-b]pyridazinové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 až 4, v ktorých skupina R° je v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu.
6. 2,3-Diarylpyrazolo[l,5-b]pyridazínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 až 5, v ktorých skupina R1 je v polohe 6 pyridazínového kruhu.
7. 2,3-Diarylpyrazolo[l,5-b]pyridazínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktorými sú: 2-(4-etoxyfenyl)-3-(4-metánsulfonylfenyl)pyrazolo[l,5-b]pyridazín alebo 6-difluórmetoxy-2-(3-fluórfenyl)-3-(4-metánsulfonylfenyl)pyrazolo[l ,5 -bjpyridazín;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
8. Spôsob výroby 2,3-diarylpyrazolo[l,5-b]pyridazínových zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce kroky:
A) uskutoční sa reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo jej chráneného derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) alebo jej chráneným derivátom; alebo
B) ak R3 je Ci_4alkyl, uskutoční sa reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (IV) alebo jej chráneného derivátu s oxidačným činidlom; alebo
C) ak R1 je C|_6alkylsulfónyl, uskutoční sa oxidácia zlúčeniny všeobecného vzorca (V) (V) alebo jej chráneného derivátu; alebo
D) ak R1 je C|.Ďalkoxy substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru, uskutoční sa reakcia alkoholu všeobecného vzorca (VI) alebo jeho chráneného derivátu s halogénfluóralkánom; alebo
E) sa uskutočni interkonverzia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na ďalšiu zlúčeninu všeobecného vzorca (I); alebo
F) z chráneného derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa odstránia ochranné skupiny;
a prípadne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vyrobené niektorým zo spôsobov A až F premenia na svoje farmaceutický prijateľné deriváty,
9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 2,3-diarylpyrazolo[l,5-b]pyridazínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 v zmesi s jedným alebo viacerými fyziologicky prijateľnými nosičmi alebo pomocnými látkami.
10. 2,3-Diarylpyrazolo[l,5-b]pyridazinové zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na použitie v humánnom alebo veterinárnom lekárstve.
11. Použitie 2,3-diarylpyrazolo[l,5-b]pyridazínových zlúčenín vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na výrobu liečiva na liečenie chronickej a akútnej bolesti, horúčky, zápalu, bunkovej a neoplastickej transformácie, metastatického nádorového rastu, nervového poškodenia, prostanoidom indukovanej kontrakcie hladkého svalstva, oftalmologických ochorení a kognitívnych porúch.
12. Použitie 2,3-diarylpyrazolo[l,5-b]pyridazínových zlúčenín vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných derivátov podľa nároku 11 na výrobu liečiva na liečenie zápalu.
SK294-2000A 1997-09-05 1998-09-03 2,3-Diarylpyrazolo[1,5-b]pyridazínové zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK283922B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9718792.6A GB9718792D0 (en) 1997-09-05 1997-09-05 Chemical compounds
GBGB9727116.7A GB9727116D0 (en) 1997-12-23 1997-12-23 Chemical compounds
PCT/EP1998/005558 WO1999012930A1 (en) 1997-09-05 1998-09-03 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazines derivatives, their prepa ration and their use as cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2942000A3 SK2942000A3 (en) 2001-03-12
SK283922B6 true SK283922B6 (sk) 2004-05-04

Family

ID=26312181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK294-2000A SK283922B6 (sk) 1997-09-05 1998-09-03 2,3-Diarylpyrazolo[1,5-b]pyridazínové zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (28)

Country Link
US (4) US6451794B1 (sk)
EP (3) EP1369421B1 (sk)
KR (1) KR100382619B1 (sk)
CN (1) CN1155600C (sk)
AP (1) AP1354A (sk)
AT (3) ATE317845T1 (sk)
AU (1) AU744997B2 (sk)
BG (1) BG64420B1 (sk)
BR (1) BR9812046A (sk)
CA (1) CA2303152A1 (sk)
DE (3) DE69833464T2 (sk)
DK (1) DK1032575T3 (sk)
EA (1) EA002775B1 (sk)
EE (1) EE04617B1 (sk)
ES (3) ES2231757T3 (sk)
HR (1) HRP20000122B1 (sk)
HU (1) HUP0003644A3 (sk)
IL (1) IL134688A (sk)
IS (1) IS5389A (sk)
NO (1) NO315559B1 (sk)
NZ (1) NZ502985A (sk)
PL (1) PL194557B1 (sk)
PT (1) PT1032575E (sk)
SK (1) SK283922B6 (sk)
TR (1) TR200000595T2 (sk)
TW (1) TW570922B (sk)
WO (1) WO1999012930A1 (sk)
YU (1) YU11900A (sk)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2231757T3 (es) 1997-09-05 2005-05-16 Glaxo Group Limited Composiciones farmaceutica que comprenden derivados de 2,3-diaril-pirazolo (1,5-b) piridazina.
BR9915011A (pt) * 1998-11-03 2001-08-07 Glaxo Group Ltd Compostos, método para a preparação dos mesmos, composição farmacêutica, métodos de tratamento de um indivìduo humano ou animal sofrendo de uma condição que é mediada pela inibição seletiva de cox-2 e sofrendo de um distúrbio inflamatório, e, uso de um composto
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
EP1157025B1 (en) 1999-02-27 2004-03-10 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridines
GB9929039D0 (en) * 1999-12-08 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9930358D0 (en) * 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
NZ519781A (en) 1999-12-23 2004-04-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
GB0002312D0 (en) * 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
CA2415577C (en) 2000-07-20 2010-10-19 Lauras As Use of cox-2 inhibitors for preventing immunodeficiency
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
GB0025449D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6919352B2 (en) 2000-12-15 2005-07-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyridine and pyrimidine therapeutic compounds
ES2243579T3 (es) 2000-12-15 2005-12-01 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazolopirideno.
DE60201074T2 (de) 2001-03-08 2005-09-15 Smithkline Beecham Corp. Pyrazolopyridinderivate
JP4237497B2 (ja) 2001-03-30 2009-03-11 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラゾロピリジン類、その調製方法及びその治療用化合物としての使用
WO2002083672A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Smithkline Beecham Corporation Antiviral pyrazolopyridine compounds
US6756498B2 (en) 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
WO2002088124A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo'1,5-a!pyridine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
HUP0400266A2 (hu) 2001-06-21 2004-08-30 Smithkline Beecham Corp. Imidazo[1,2-a]piridin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk herpeszvírus-fertőzések megelőzésére vagy kezelésére
WO2003031446A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Smithkline Beecham Corporation Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE60222465T2 (de) 2001-12-11 2008-06-05 Smithkline Beecham Corp. Pyrazolopyridin-derivate als antiherpesmittel
JP2005524609A (ja) 2001-12-17 2005-08-18 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラゾロピリダジン誘導体
KR100840907B1 (ko) * 2001-12-28 2008-06-24 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난바이피리디닐 유도체
KR100686537B1 (ko) 2001-12-28 2007-02-27 씨제이 주식회사 사이클로옥시게나제-2 의 저해제로서 선택성이 뛰어난디아릴 1,2,4-트리아졸 유도체
DK1474395T3 (da) * 2002-02-12 2008-02-11 Smithkline Beecham Corp Nicotinamidderivater, der er nyttige som p38-inhibitorer
GB0206200D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7235560B2 (en) * 2002-08-19 2007-06-26 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivative as selective COX-2 inhibitors
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
EP1546148A1 (en) 2002-10-03 2005-06-29 SmithKline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
ES2214129B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 3-fenilfuran-2-onas.
ES2213485B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
DK1534305T3 (da) 2003-05-07 2007-02-05 Osteologix As Behandling af brusk-/knoglelidelser med vandoplöselige strontiumsalte
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
GB0318814D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0319037D0 (en) * 2003-08-13 2003-09-17 Glaxo Group Ltd 7-Azaindole Derivatives
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050113409A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
EA200801909A1 (ru) 2004-12-23 2009-06-30 Глэксо Груп Лимитед Соединения пиридина для лечения заболеваний, опосредованных действием простагландина
EP1827468B1 (en) * 2004-12-23 2012-08-22 Curaxis Pharmaceutical Corporation Acetylcholinesterase Inhibitors and leuprolide acetate for the treatment of Alzheimer's disease
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
US7767710B2 (en) 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
WO2009042854A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Musculoskeletal Research Llc Ion-channel regulator compositions and methods of using same
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9115132B2 (en) 2010-07-09 2015-08-25 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
US8933132B2 (en) 2011-01-19 2015-01-13 Convergence Pharmaceuticals Limited Tricyclic substituted benzenesulfonamide piperazine derivatives as CAV2.2 calcium channel blockers
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
US11096924B2 (en) 2016-09-07 2021-08-24 Trustees Of Tufts College Combination therapies using immuno-dash inhibitors and PGE2 antagonists
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
CN115611901B (zh) * 2021-07-16 2024-04-30 华南理工大学 一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002941A (en) 1985-12-12 1991-03-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
US4925849A (en) 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
US5155114A (en) 1989-01-23 1992-10-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Method of treatment using pyrazolopyridine compound
GB8901423D0 (en) 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
WO1991000092A1 (en) 1989-06-13 1991-01-10 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
IL95031A (en) * 1989-07-18 2007-03-08 Amgen Inc A method of producing a recombinant human necrotic factor absorber
KR930700104A (ko) 1990-06-12 1993-03-13 원본미기재 5-리프옥시게나제 및 사이클로옥시게나제 경로 개재된 질병의 억제
GB9015764D0 (en) 1990-07-18 1990-09-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
FR2699077B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
US5300478A (en) 1993-01-28 1994-04-05 Zeneca Limited Substituted fused pyrazolo compounds
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
CA2180651A1 (en) 1994-01-10 1995-07-13 Yves Ducharme Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5552422A (en) * 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
CZ313397A3 (cs) 1995-04-04 1998-03-18 Glaxo Group Limited Imidazo/1,2a/pyridinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
US6136839A (en) 1995-06-12 2000-10-24 G. D. Searle & Co. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
CA2224563A1 (en) 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
US5700816A (en) 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
GB9513508D0 (en) * 1995-07-03 1995-09-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives
ES2231757T3 (es) * 1997-09-05 2005-05-16 Glaxo Group Limited Composiciones farmaceutica que comprenden derivados de 2,3-diaril-pirazolo (1,5-b) piridazina.
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE69833464D1 (de) 2006-04-20
KR100382619B1 (ko) 2003-05-09
EP1510519B1 (en) 2006-02-15
KR20010023669A (ko) 2001-03-26
EP1032575A1 (en) 2000-09-06
ATE317845T1 (de) 2006-03-15
IS5389A (is) 2000-02-25
EE04617B1 (et) 2006-04-17
HRP20000122A2 (en) 2001-02-28
EP1369421B1 (en) 2004-11-03
BG104279A (en) 2000-12-29
ES2231757T3 (es) 2005-05-16
PL339059A1 (en) 2000-12-04
WO1999012930A1 (en) 1999-03-18
DE69827419D1 (de) 2004-12-09
EA200000188A1 (ru) 2000-10-30
US6861429B2 (en) 2005-03-01
AU744997B2 (en) 2002-03-07
AP2000001753A0 (en) 2000-03-31
ATE245649T1 (de) 2003-08-15
DE69827419T2 (de) 2005-10-27
TW570922B (en) 2004-01-11
DK1032575T3 (da) 2003-10-20
SK2942000A3 (en) 2001-03-12
DE69816651T2 (de) 2004-04-01
IL134688A0 (en) 2001-04-30
EP1369421A1 (en) 2003-12-10
DE69816651D1 (de) 2003-08-28
HUP0003644A2 (hu) 2001-09-28
BR9812046A (pt) 2000-09-26
NO315559B1 (no) 2003-09-22
AP1354A (en) 2004-12-29
YU11900A (sh) 2002-11-15
TR200000595T2 (tr) 2000-12-21
EP1510519A1 (en) 2005-03-02
PL194557B1 (pl) 2007-06-29
ES2203985T3 (es) 2004-04-16
US20030008872A1 (en) 2003-01-09
DE69833464T2 (de) 2006-08-24
EP1032575B1 (en) 2003-07-23
US6451794B1 (en) 2002-09-17
NO20001102L (no) 2000-05-03
BG64420B1 (bg) 2005-01-31
NO20001102D0 (no) 2000-03-03
US20030040517A1 (en) 2003-02-27
JP2001515901A (ja) 2001-09-25
NZ502985A (en) 2002-04-26
EA002775B1 (ru) 2002-08-29
ATE281458T1 (de) 2004-11-15
CN1155600C (zh) 2004-06-30
HRP20000122B1 (en) 2003-06-30
AU9439598A (en) 1999-03-29
EE200000113A (et) 2000-12-15
PT1032575E (pt) 2003-11-28
US6831097B2 (en) 2004-12-14
CN1278263A (zh) 2000-12-27
IL134688A (en) 2005-05-17
CA2303152A1 (en) 1999-03-18
HUP0003644A3 (en) 2002-11-28
US20050113377A1 (en) 2005-05-26
JP3167700B2 (sk) 2001-05-21
ES2256817T3 (es) 2006-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283922B6 (sk) 2,3-Diarylpyrazolo[1,5-b]pyridazínové zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP4094950B2 (ja) インドール誘導体および５−ｈｔ２ｂおよび５−ｈｔ２ｃ受容体リガンドとしてのそれらの使用
JPH11501049A (ja) イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
JP2003522761A (ja) Ｃｏｘ−２の選択的阻害剤としてのピリミジン誘導体
KR20060015294A (ko) 피라졸로-퀴나졸린 유도체, 그의 제조 방법 및 상기유도체의 키나제 저해제로서의 용도
CZ288944B6 (cs) Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ20021802A3 (cs) Deriváty pyrimidinů
JP4291688B2 (ja) Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として有用なピリミジン誘導体
JP2005511485A6 (ja) Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として有用なピリミジン誘導体
CZ2000800A3 (cs) 2,3-diarylpyrazolo /1,5 - b/ pyridazinové deriváty
EA010154B1 (ru) Пиридиновые производные алкилоксиндолов в качестве агентов, активных в отношении рецептора 5-нт7
JP3167700B1 (ja) ２，３−ジアリール−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン誘導体、その製造方法およびそのシクロオキシゲナーゼ２（ｃｏｘ−２）阻害剤としての使用
JPH0688999B2 (ja) ピロロ〔３，２―ｅ〕ピラゾロ〔１，５―ａ〕ピリミジン誘導体およびこれを含有する医薬
WO2022228509A1 (zh) 吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法和用途
MXPA00002203A (en) 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazines derivatives, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitors