ES2203985T3

ES2203985T3 - Derivados de 2,3-diaril-pirazolo(1,5)piridazina, su preparacion y su uso como inhibidores de la ciclooxigenasa 2(cox-2)`.

Info

Publication number: ES2203985T3
Application number: ES98947502T
Authority: ES
Inventors: Paul Glaxo Wellcome plc BESWICK; Ian Glaxo Wellcome plc CAMPBELL; Neil Glaxo Wellcome plc MATHEWS; Alan Glaxo Wellcome plc NAYLOR
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1997-09-05
Filing date: 1998-09-03
Publication date: 2004-04-16
Anticipated expiration: 2018-09-03
Also published as: DE69833464D1; KR100382619B1; EP1510519B1; KR20010023669A; EP1032575A1; ATE317845T1; IS5389A; EE04617B1; HRP20000122A2; EP1369421B1; BG104279A; ES2231757T3; PL339059A1; WO1999012930A1; DE69827419D1; EA200000188A1; US6861429B2; AU744997B2; AP2000001753A0; ATE245649T1

Abstract

Compuestos de formula (I) y sus correspondientes derivados farmacéuticamente aceptables en los que: R0 es halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, o O(CH2)nNR4R5; R1 y R2 se seleccionan de forma independiente entre el grupo formado por: H, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo SC1-6, C(O)H, C(O) alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, O(CH2)nCO2 alquilo C1-6, O(CH2)nS alquilo C1-6, (CH2)nNR4R5, (CH2)nS alquilo C1-6, o C(O)nNR4R5; con la condición de que cuando R0 esté en posición 4 y sea halógeno, al menos uno de R1 y R2 es alquilsulfonilo C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, O(CH2)nCO2 alquilo C1-6, O(CH2)nS alquilo C1-6, (CH2)nNR4R5, o (CH2)nS alquilo C1-6, C(O)nNR4R5.

Description

Derivados de 2,3-diaril-pirazolo(1,5)piridazina, su preparación y su uso como inhibidores de la ciclooxigenasa
2(COX-2).

Esta invención se refiere a derivados de pirazolo[1,5]piridazina, a sus procesos de preparación, a las composiciones farmacéuticas que lo contienen y a sus usos en medicina.

Se ha descubierto recientemente que el enzima ciclooxigenasa (COX) existe en dos formas isomorfas, la COX-1 y la COX-2. COX-1 se corresponde con el enzima originalmente identificado, mientras que COX-2 se induce rápida y fácilmente por distintos agentes, entre los que se incluyen mitógenos, endotoxinas, hormonas, citoquinas y factores de crecimiento. Las prostaglandinas que se generan por la acción de COX pueden tener papeles tanto fisiológicos como patológicos. Se cree generalmente que la COX-1 es responsable de importantes funciones fisiológicas, como el mantenimiento de la integridad gastrointestinal y del flujo sanguíneo renal. Por el contrario, se cree que la forma inducible COX-2 es responsable de los efectos patológicos de las prostaglandinas cuando se produce la inducción rápida del enzima en respuesta a este tipo de agentes, como agentes inflamatorios, hormonas, factores del crecimiento y citoquinas. Por tanto, un inhibidor selectivo de la COX-2 tendría propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas sin los potenciales efectos secundarios asociados con la inhibición de la COX-1. Se ha encontrado un nuevo grupo de compuestos que son inhibidores potentes y a la vez selectivos de la COX-2.

La patente WO 95/00501 (Merck Frosst Canada Inc.) describe un intervalo de heterociclos monocíclicos mono y diaril sustituidos útiles en el tratamiento de las enfermedades promovidas por la COX-2. La patente WO 96/06840 (Merck Frosst Canada Inc.) describe un intervalo de heterociclos bicíclicos 6,5 fusionados mono y diaril sustituidos que contienen hasta cuatro heteroátomos no consecutivos, útiles en el tratamiento de las enfermedades promovidas por la COX-2. La patente WO 96/21667 (Merck Frosst Canada Inc.) describe un intervalo de heterociclos bicíclicos 5,5 fusionados mono y diaril sustituidos, útiles en el tratamiento de las enfermedades promovidas por la COX-2. La patente WO 96/31509 (Glaxo Group Limited) describe un intervalo de derivados diaril sustituidos de imidazo[1,2-a]piridina útiles en el tratamiento de las enfermedades promovidas por la COX-2. La patente WO 96/41645 (G. D. Searle & Co) se refiere a combinaciones de un inhibidor de la COX-2 y un antagonista del receptor de leucotrieno B_{4}, y a su uso para el tratamiento de inflamaciones y de trastornos relacionados con la inflamación. El documento de Talley J.J. "Selective Inhibitors of cyclo-oxigenase-2" Expert Opinion on Therapeutic Patents volumen 7 Nº 1 pag. 55-62 contiene una revisión del área COX-2 que resulta acumulativa a las técnicas anteriores identificadas
previamente.

La invención, por tanto, proporciona los compuestos de fórmula (I)

1

así como derivados farmacéuticamente aceptables de la misma en la que:

R^{0} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, o O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5};

R^{1} y R^{2} se seleccionan de forma independiente entre el grupo formado por: H, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquilo SC_{1-6}, C(O)H, C(O) alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, O(CH_{2})_{n}CO_{2} alquilo C_{1-6}, O(CH_{2})_{n}S alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, (CH_{2})_{n}S alquilo C_{1-6}, o C(O)_{n}NR^{4}R^{5}; con la condición de que cuando R^{0} esté en posición 4 y sea halógeno, al menos uno de R^{1} y R^{2} es alquilsulfonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor,

\hbox{O(CH _{2} ) _{n} CO _{2} }

alquilo C_{1-6}, O(CH_{2})_{n}S alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, o (CH_{2})_{n}S alquilo C_{1-6}, C(O)NR^{4}R^{5}.

R^{3} es o alquilo C_{1-6} o NH_{2}.

R^{4} y R^{5} se seleccionan de forma independiente entre H, o alquilo C_{1-6} o, juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados, forman un anillo saturado de 4 - 8 miembros; y

n es 1-4.

Por derivado farmacéuticamente aceptable debe entenderse cualquier sal farmacéuticamente aceptable, o solvato o éster, o sal o solvato de dicho éster, de los compuestos de fórmula (I), o cualquier otro compuesto que tras su administración al paciente sea capaz de producir (de forma directa o indirecta) un compuesto de formula (I) o un metabolito activo o residuo correspondiente.

Deberá apreciarse que, para uso farmacéutico, las sales anteriormente referidas deberán ser sales fisiológicamente aceptables, aunque otras sales también pueden resultar útiles, por ejemplo, en la preparación de compuestos de fórmula (I) y de la sal fisiológicamente aceptable correspondiente.

Entre las sales farmacéuticamente adecuadas de los compuestos de fórmula (I) se incluyen las sales por adición de ácidos formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos, preferiblemente ácidos inorgánicos, por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos, y sulfatos.

El término halógeno se usa para representar flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "alquilo" como grupo o parte de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo.

Preferiblemente, R^{0} está en la posición 3 ó 4 del anillo fenilo, como se define en la fórmula (I).

Preferiblemente, R^{1} está en la posición 6 del anillo piridazinio, como se define en la fórmula (I).

Preferiblemente, R^{0} es F, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} sustituido con uno o más átomos de flúor, o

\hbox{O(CH _{2} ) _{1-3} }

NR^{4}R^{5}. Más preferiblemente, R^{0} es F, alquilo C_{1-3}, o alcoxi C_{1-3} sustituido con uno o más átomos de flúor.

Preferiblemente, R^{1} es alquilsulfonilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con uno o más átomos de flúor, O(CH_{2})_{1-3}CO_{2} alquilo C_{1-4}, O(CH_{2})_{1-3}S alquilo, (CH_{2})_{1-3} NR^{4}R^{5}, (CH_{2})_{1-3}S alquilo C_{1-4} o C(O)_{n}NR^{4}R^{5} o, cuando R^{0} es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, puede ser también H. Más preferiblemente, R^{1} es alquilsulfonilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con uno o más átomos de flúor o, cuando R^{0} es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, puede ser también H.

Preferiblemente, R^{2} es H.

Preferiblemente, R^{3} es metilo o NH_{2}.

Preferiblemente, R^{4} y R^{5} son, independientemente, alquilo C_{1-3} o, juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados forman un anillo saturado de 5 - 6 miembros.

Preferiblemente, n es 1 - 3, más preferiblemente 1 ó 2.

Dentro de la presente invención se proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I) (grupo A) en el que: R^{0} es F, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} sustituido con uno o más átomos de flúor, o O(CH_{2})_{1-3}NR^{4}R^{5}; R^{1} es alquilsulfonilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con uno o más átomos de flúor, O(CH_{2})_{n}CO_{2} alquilo C_{1-4}, O(CH_{2})_{n}S alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, (CH_{2})_{n}S alquilo C_{1-4} o C(O)NR^{4}R^{5} o, cuando R^{0} es alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} sustituido con uno o más átomos de flúor O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, puede ser también H; R^{2} es H; R^{3} es metilo o NH_{2}; R^{4} y R^{5} son, independientemente, alquilo C_{1-3} o, juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados forman un anillo saturado de 5 - 6 miembros; y n es 1 - 2.

Dentro del grupo A se proporciona otro grupo de compuestos (grupo A1) en el que R^{0} es F, metilo, alcoxi C_{1-2}, OCHF_{2}, o O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}; R^{1} es metilsulfonilo, OCHF_{2}, O(CH_{2})_{n}CO_{2} alquilo C_{1-4}, O(CH_{2})_{n}SCH_{3}, (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, (CH_{2})_{n}SCH_{3} o C(O)NR^{4}R^{5} o, cuando R^{0} es metilo, alcoxi C_{1-2}, OCHF_{2}, o O(CH_{2})NR^{4}R^{5}, puede ser también H; R^{2} es H; R^{3} es metilo o NH_{2}; R^{4} y R^{5} son, independientemente, ambos metilo o, juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados forman un anillo saturado de 5 - 6 miembros; y n es 1 - 2.

Dentro del grupo A se proporciona además otro grupo de compuestos (grupo A2) en el que R^{0} es F, alcoxi C_{1-3}, o alcoxi C_{1-3} sustituido con uno o más átomos de flúor; R^{1} es alquilsulfonilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con uno o más átomos de flúor o, cuando R^{0} es alcoxi C_{1-3} o alcoxi C_{1-3} sustituido con uno o más átomos de flúor puede ser también H; R^{2} es H; R^{3} es metilo o NH_{2}.

Dentro de los grupos A, A1 y A2, se prefiere que R^{0} esté en la posición 3 ó 4 del anillo fenilo, y se prefiere que R^{2} esté en la posición 6 del anillo piridazinio.

Debe entenderse que la presente invención incluye todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I) así como sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo todas las formas geométricas, tautómeras y ópticas, y las mezclas correspondientes (por ejemplo, mezclas racémicas).

Particularmente, los compuestos preferidos de la invención son:

3-(4-metanosulfonil-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina;

6-difluorometoxi-2-(4-fluoro-fenil)-3-4(metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b] piridazina;

2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil) pirazolo [1,5-b]piridazina;

2-(4-fluoro-fenil-6-metanosulfonil-3-(4-metanosulfonil-fenil)pirazolo[1,5-b] piridazina;

2-(4-difluorometoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)pirazolo[1,5-b] piridazina;

4-[2-(4-etoxi-fenil)pirazolo [1,5-b]piridazin-3-il]-bencenosulfonamida;

6-difluorometoxi-2-(3-fluoro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)pirazolo[1,5-b] piridazina;

así como sus correspondientes derivados farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de la COX-2. Esta actividad se ilustra mediante su capacidad de inhibir de forma selectiva la COX-2 frente a la COX-1.

Desde el punto de vista de su actividad inhibitoria selectiva de la COX-2, los compuestos de la presente invención resultan de interés para uso en medicina humana y veterinaria, particularmente en el tratamiento del dolor (tanto crónico como agudo), fiebre e inflamación en varias dolencias y enfermedades. Dichas dolencias y enfermedades son bien conocidas en la práctica médica, entre las que se incluyen fiebre reumática; síntomas asociados con gripe y otras infecciones virales, como el resfriado común; dolor de cuello y de la parte inferior de la espalda; dolor de cabeza; dolor de muelas; torceduras y tirones; miositis; neuralgia; sinovitis; artritis, incluyendo artritis reumatoide; enfermedades degenerativas de las articulaciones, incluyendo la osteoartritis; gota y espondilitis anquilosante; bursitis; tendinitis; dolencias relacionadas con la piel, como psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis; lesiones, como las deportivas, y aquellas que se producen a causa de procedimientos quirúrgicos y dentales.

Los compuestos de la invención también pueden resultar útiles en el tratamiento de otras dolencias promovidas a causa de la inhibición selectiva de la COX-2.

Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden inhibir la transformación celular neoplásica y el crecimiento de tumores metastáticos, y por tanto ser útiles en el tratamiento de algunas enfermedades cancerosas, como el cáncer de colon.

Los compuestos de la invención pueden también evitar el daño neuronal inhibiendo la generación de radicales libres neuronales (y por tanto, el estrés oxidativo), y por tanto pueden usarse en el tratamiento de derrames cerebrales; epilepsia; y convulsiones epilépticas (incluyendo gran mal, pequeño mal, epilepsia mioclónica y convulsiones parciales).

Los compuestos de la invención también pueden inhibir la contracción del músculo liso inducida con prostanoides y por tanto pueden usarse en el tratamiento de la dismenorrea y del parto pretérmino.

Los compuestos de la invención inhiben los procesos inflamatorios y, por tanto, pueden usarse en el tratamiento de asma, rinitis alérgica y síndrome de distress respiratorio; dolencias gastrointestinales como la enfermedad del colon inflamatorio, enfermedad de Chron, gastritis, síndrome del colon irritable y colitis ulcerosa; así como la inflamación en enfermedades del tipo de la enfermedad vascular, migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, diabetes tipo I, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sorcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, conjuntivitis e isquemia miocardial.

Los compuestos de la invención pueden resultar también útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas como retinitis, retinopatías, uveítis y lesión aguda del tejido ocular.

Los compuestos de la invención pueden resultar también útiles para el tratamiento de trastornos cognitivos como la demencia, particularmente la demencia degenerativa (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jacob) y la demencia vascular (incluyendo la demencia por infarto múltiple), así como demencia asociada con lesiones del espacio intracraneal, traumatismos, infecciones y dolencias relacionadas (incluyendo infección por HIV), metabolismo, toxinas, anoxia y avitaminosis; así como desórdenes cognitivos leves asociados con el envejecimiento, particularmente el Deterioro de la Memoria Asociado con la Edad.

De acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable para usar en medicina humana o veterinaria.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento de una dolencia que se produce mediante la inhibición selectiva de COX-2.

De acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona un procedimiento para tratar un paciente, humano o animal, que padezca una dolencia que se produce mediante la inhibición selectiva de COX-2 que comprende la administración al mencionado sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de una dolencia que se produce mediante la inhibición selectiva de COX-2, como en el caso de un trastorno inflamatorio.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para tratar un paciente, humano o animal, que padezca un trastorno inflamatorio, dicho procedimiento comprende la administración al mencionado sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable.

Debe entenderse que la referencia al tratamiento incluye tanto el tratamiento de los síntomas establecidos como el tratamiento profiláctico, a no ser que se diga explícitamente otra cosa.

Deberá apreciarse que los compuestos de la invención pueden usarse de forma ventajosa junto con uno o más agentes terapéuticos. Entre los ejemplos de agentes adecuados para terapias conjuntas están los calmantes del dolor, como un antagonista de la glicina, un inhibidor del canal de sodio (por ejemplo, lamotrigina), una sustancia P-antagonista (por ejemplo, un antagonista NK_{1}), acetaminofeno o fenacetina; un inhibidir de matriz de metaloproteinasa; un inhibidor de la sintetasa de óxido nítrico (NOS) (por ejemplo, un inhibidor iNOS o nNOS); un inhibidor de la liberación, o acción, del factor \alpha de necrosis tumoral; una terapia con anticuerpos (por ejemplo, una terapia con anticuerpos monoclonales); un estimulante, incluyendo cafeína; un H_{2}-antagonista, como la ranitidina; un inhibidor de la bomba de protones, como el omeprazol; un antiácido, como los hidróxidos de aluminio o magnesio; un antilflatulencia, como la simeticona; un descongestionante, como la fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxiefedrina; un antitusivo, como codeína, hidrocodona, carmifeno, carbatapentano o dextrametorfano; un diurético; o una antihistamina, sedante o no. Debe entenderse que la presente invención cubre el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable en combinación con uno o más agentes terapéuticos.

Los compuestos de fórmula (I) y sus correspondientes derivados farmacéuticamente aceptables se administran convenientemente en forma de composiciones farmacéuticas. Así, en otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable para usar en medicina, humana o veterinaria. Tales composiciones pueden presentarse convenientemente para uso en la forma convencional de administración en combinación con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.

Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden formularse para su administración de cualquier manera adecuada. Pueden, por ejemplo, formularse para administración tópica o para administración por inhalación o, más preferiblemente, para administración oral, transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede estar en forma tal que puede efectuarse la liberación controlada de los compuestos de fórmula (I) o de sus derivados farmacéuticamente aceptables.

Para la administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos (incluyendo píldoras sublinguales), cápsulas, polvo, soluciones, jarabes o suspensiones, preparados por métodos convencionales con excipientes adecuados.

Para la administración transdérmica, la composición farmacéutica puede proporcionarse en forma de un parche transdérmico, como un parche transdérmico iontoforético.

Para la administración parenteral, la composición puede proporcionarse como una inyección o una infusión continua (por ejemplo, de forma intravenosa, intravascular o subcutánea). Las composiciones pueden tomar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos u oleosos, y pueden contener agentes formulatorios como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. Para la administración mediante inyección ésta puede tomar la forma de una presentación monodosis o multidosis, preferiblemente con la adición de un conservante.

Alternativamente para la administración parenteral, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado.

Los compuestos de la invención también pueden prepararse como una preparación encapsulada. Estas formulaciones activas a largo plazo pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como en una emulsión con un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o en derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.

Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención pueden también usarse en combinación junto con otros agentes terapéuticos. La invención así proporciona, en otro aspecto más, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable junto con otro agente

\hbox{terapéutico más.}

Las combinaciones anteriormente referidas pueden presentarse convenientemente para uso en forma de una formulación farmacéutica, dicha formulación farmacéutica comprendiendo una combinación como las definidas anteriormente junto con un vehículo o excipiente aceptable comprende otro aspecto más de la invención. Los componentes individuales de estas combinaciones pueden administrarse bien secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.

Cuando un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la misma enfermedad, entonces la dosis de cada uno de los compuestos puede diferir de la empleada cuando el compuesto se usa solo. Aquellos que sean expertos en la técnica determinarán fácilmente las dosis apropiadas.

Se propone una dosificación diaria de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento en humanos de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg, del tipo de 0,05 mg/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg, que pueden administrarse convenientemente en de 1 a 4 dosis. La dosis precisa a emplear dependerá de la edad y de la dolencia del paciente, y de la vía de administración. Así, por ejemplo, una dosis diaria de 0,25 mg/kg a 10 mg/kg puede resultar adecuada para administración sistémica.

Los compuestos de fórmula (I) o sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga.

Los procedimientos adecuados para la preparación de los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables se describen a continuación. En las fórmulas que siguen, R^{0} a R^{5} y n son como se definieron anteriormente para la fórmula (I) anterior, a no ser que se diga otra cosa; Hal es un halógeno, como Br o I, X^{-} es un contraión, como I^{-}; y el alquilo se definió anteriormente.

Así, de acuerdo con un primer proceso (A), los compuestos de fórmula (I) pueden preparase haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II):

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o en su lugar un derivado protegido con un ácido borónico de fórmula (III):

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u otro derivado adecuado en la presencia de un catalizador de metal de transición adecuado. Los derivados adecuados de fórmula (III) incluyen ésteres de ácido borónico, como los descritos en R. Miyaura y col. J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510. Convenientemente, la reacción se lleva a cabo en un solvente, como un éter (por ejemplo, 1,2-dimetoxietano); en la presencia de una base, como una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de sodio); y empleando un catalizador de paladio, como el tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0).

De acuerdo con otro proceso (B), los compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es un alquilo C_{1-6} pueden preparase oxidando un compuesto de fórmula (IV):

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o un derivado protegido en condiciones estándar. De forma conveniente, se realiza la oxidación con un compuesto tipo monopersulfato, como el peroximonosulfato de potasio (conocido como Oxona^{TM}), y la reacción se lleva a cabo en un solvente, como un alcohol acuoso (por ejemplo, metanol acuoso), y entre -78ºC y temperatura ambiente.

De acuerdo con otro proceso (C), los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es un alquilsulfonilo C_{1-6} pueden preparase oxidando un compuesto de fórmula (V):

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o un derivado protegido en condiciones estándar. De forma conveniente, se realiza la oxidación en la forma anteriormente descrita para el proceso (B).

De acuerdo con otro proceso (D), los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es un alcoxi C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor pueden preparase haciendo reaccionar un alcohol de fórmula (VI):

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o un derivado protegido con un halofluoroalcano en condiciones estándar. De forma conveniente, se reacción se lleva a cabo en un solvente, del tipo polar (por ejemplo N,N-dimetilformamida), en la presencia de una base fuerte, como un hidruro inorgánico (por ejemplo, hidruro sódico), y alrededor de la temperatura ambiente y empleando un bromofluoroalcano adecuado para proporcionar el compuesto deseado de fórmula (I).

De acuerdo con otro proceso (E), los compuestos de fórmula (I) pueden preparase por interconversión, utilizando otros compuestos de fórmula (I) como precursores. Los siguientes procedimientos son ilustrativos de interconversiones adecuadas.

Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} o R^{2} representen un alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor pueden prepararse a partir del compuesto adecuado de fórmula (I) en el que R^{1} o R^{2} sean hidroxialquilo C_{1-6}, C(O)H, o C(O)alquilo C_{1-6}, mediante tratamiento con una fuente apropiada de flúor. Entre las fuentes adecuadas de flúor se incluye, por ejemplo, trifluoruro de dietilaminosulfuro. De forma conveniente, la reacción se lleva a cabo en la presencia de un solvente, como un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, diclorometano), y a baja temperatura, como -78ºC.

Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} o R^{2} representen C(O)H, pueden prepararse por oxidación del compuesto adecuado de fórmula (I) en el que R^{1} o R^{2} representen CH_{2}OH. Entre los agentes oxidantes adecuados se incluye, por ejemplo, el óxido de manganeso (IV). De forma conveniente, la reacción se lleva a cabo en la presencia de un solvente, como un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, cloroformo), y a temperatura elevada, (por ejemplo, a reflujo).

Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} o R^{2} representen un hidroxialquilo C_{1-6}, y cuando el grupo hidroxilo esté ligado al carbono unido al anillo de piridazina, pueden prepararse por reducción del compuesto de fórmula (I) en el que R^{1} o R^{2} representen al correspondiente aldehído o cetona. Entre los agentes de reducción adecuados se incluyen los hidruros, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio. De forma conveniente, la reducción se lleva a cabo en la presencia de un solvente, como un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, diclorometano), y a baja temperatura, como -78ºC.

Como apreciarán aquellos que sean expertos en la técnica, puede ser necesario o deseable en cualquier etapa de la síntesis de los compuestos de fórmula (I) proteger uno o más grupos sensibles en la molécula de forma que se eviten reacciones secundarias no deseadas.

Otro proceso (F) para preparar compuestos de fórmula (I) comprende así desproteger los derivados de los compuestos de fórmula (I).

Los grupos protectores usados en la preparación de los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en la forma convencional. Véanse, por ejemplo, los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" de Teodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, segunda edición (John Wiley and Sons, 1991), que también describe procedimientos para eliminar este tipo de grupos.

Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse por halogenación de los compuestos de fórmula (VII):

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mediante procedimientos convencionales.

Así, ésteres de fórmula (VI) se hidrolizan en primer lugar a sus correspondientes ácidos, por ejemplo, por tratamiento con una base fuerte (por ejemplo, hidróxido de sodio) en la presencia de un solvente (por ejemplo, etanol) a una temperatura elevada. El correspondiente ácido se trata a continuación con un agente halogenante, de forma conveniente a temperatura ambiente y en un solvente (por ejemplo, hidrocarburo clorado), bajo cuya influencia el ácido experimenta a la vez halogenación y descarboxilación. De forma conveniente, el agente halogenante es un agente bromante, como bromo gas en presencia de un ácido fuerte (por ejemplo, ácido hidrobrómico en ácido acético), o N-bromosuccinimida, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (II) en el que Hal es bromo.

\newpage

Los ésteres de fórmula (VII) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):

8

con un complejo de aminopiradizinio de fórmula (IX):

9

bajo condiciones estándar. De forma conveniente, la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base, como carbonato de potasio, de un solvente como N, N-imetilformamida y a temperatura ambiente.

Los ácidos borónicos de fórmula (III) pueden ser bien compuestos comerciales, o prepararse por los procedimientos encontrados en la bibliografía, como los que describe, por ejemplo, la publicación nº 533268 de la EPA.

Los compuestos de fórmulas (IV), (V) y (VI) pueden preparase mediante procedimientos análogos a los descritos para preparar el compuesto de fórmula (I) a partir de los compuestos de fórmula (II).

Los compuestos de fórmula (VIII) pueden ser bien compuestos comerciales, o prepararse con procedimientos encontrados en la bibliografía, como los que describe, por ejemplo, D. H. Wadsworth y col. J. Org. Chem, (1987), 52(16) 3662-8; y J. Morris y D. G. Wishka, Synthesis (1994), (1), 43-4.

Los compuestos de fórmula (IX) pueden ser bien compuestos comerciales, o prepararse con procedimientos encontrados en la bibliografía, como los que describen, por ejemplo, Y. Kobayashi y col. Chem.; Pharm. Bull., (1971), 19(10), 2106-15. T. Tsuchiya, J. Kurita y K. Takayama, Chem. Pharm. Bull., 28(9), 2676-2681 (1980); y Novitskii y col. Khim Geterotskii Soedin, 1970, 2, 57-62.

Algunos intermedios descritos anteriormente son compuestos nuevos, y debe entenderse que todos los intermedios nuevos a partir de ahora son aspectos adicionales de esta invención. Los compuestos de fórmula (II) son intermedios clave y representan un aspecto particular de la presente invención.

De forma conveniente, los compuestos de la invención se aíslan continuando la reacción en forma de base libre. Las sales de adición de los ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención pueden prepararse por los procedimientos convencionales.

Pueden formarse solvatos (por ejemplo, los hidratos) de un compuesto de la invención durante la realización de alguna de las anteriormente mencionadas etapas de proceso.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención, aunque no la limitan de forma alguna. Todas las temperaturas son en ºC. La columna de cromatografía súbita se realizó con sílica gel de Merk 9385. La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó en placas de sílica. La RMN se realizó en un espectrómetro Brucker de 250 MHz. Se proporcionan los desplazamientos químicos en referencia al tetrametil silano como patrón químico interno de desplazamiento, con \delta en ppm. Se usan las siguientes abreviaturas. Me = metilo, s = singlete, d = doblete, t = triplete, y m = multiplete.

Ejemplo 1 6-Difluorometoxi-2-(4-fluoro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)pirazolo[1,5-b] piridazina (i) Éster metílico del ácido 6-metoxi-2-(4-fluoro-fenil)-pirazolo [1,5-b] piridazina- 3-carboxílico.

Se añade 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undecan-7-eno (3,39 ml) a una mezcla de éster metílico del ácido 3-(4-fluorofenil)-prop-2-inoico (3,36 g) y 1-amino-3- metoxi-piridazin-1-io mesitilen sulfonato^{1}(6,1419 g) en acetonitrilo (125 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Durante las dos primeras horas se hace pasar una corriente de aire a través de la reacción. La mezcla se concentró a vacío, se disolvió en acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (3 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó a vacío para dar el compuesto titular en forma de un sólido marrón (4,77 g).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,4 (d, 1H, J = 10 Hz) 7,85 - 7,9 (m, 2H) 7,1 - 7,2 (m, 2H) 6,9 - 7,0 (d, 1H, J = 10 Hz) 4,1 (s, 3H) 3,9 (s, 3H).

MH^{+} 302.

Ref^{1}: T. Tsuchiya, J. Kurita y K. Takayama, Chem. Pharm. Bull., 28(9), 2676-2681 (1980).

(ii) Ácido 6-metoxi-2-(4-fluoro-fenil)-pirazolo [1,5-b] piridazina-3-carboxílico.

Se calienta a reflujo durante 2 horas una mezcla de éster metílico del ácido 6-metoxi-2-(4-fluoro-fenil)-pirazolo [1,5-b] piridazina- 3-carboxílico (4,469 g), hidróxido de sodio 2N (50 ml) y metanol (90 ml). Una ver fría la solución, se vertió sobre ácido clorhídrico 2 N (200 ml) y se aisló el compuesto titular por filtración en forma de un sólido marrón (4,77 g).

RMN ^{1}H (DMSO- d_{6}): 12,8 (br. s, 1H) 8,4 (d, 1H, J = 10 Hz) 7,8 - 7,9 (m, 2H) 7,21 - 7,32 (m, 2H) 7,15 - 7,2 (d, 1H, J = 10 Hz) 4,0 (s, 3H).

MH^{+} 288.

(iii) 2-(4-fluoro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-pirazolo[1,5-b]piridazina

Se trató una mezcla de ácido 6-metoxi-2-(4- fluoro-fenil)-pirazolo [1,5-b] piridazina-3-carboxílico (869 mg) y bicarbonato de sodio (756 mg) en dimetil formamida (10 ml) con N-bromosuccinimida (587 mg), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación, se vertió sobre agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío. El sólido marrón resultante (1,612 g) se disolvió en 1,2 dimetoxietano (20 ml). Se añadió una solución acuosa (10 ml) de carbonato de sodio 2N junto con ácido 4-(metanosulfonil) fenil borónico (660 mg) y con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (100 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas. La reacción se vertió sobre agua (50 ml), se extrajo con diclorometano (3 x 100). Los extractos orgánicos se mezclaron y secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron a vacío para producir un sólido marrón (1,116 g) que se purificó mediante cromatografía súbita en columna de óxido de silicio, eluyéndose con ciclohexano/acetato de etilo (4:1 y luego 2:1) para producir el compuesto titular en forma de un sólido amarillo (390 mg).

Tlc, SiO_{2}, Rf 0,3 (ciclohexano/acetato de etilo 1:2), detección por U.V.

MH^{+} 398.

(iv) 2-(4-fluoro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazin -6-ol

Se calienta una mezcla de 2-(4- fluoro-fenil)-3(metanosulfonil-fenil)-6- metoxi-pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxílico (321 mg), y clorhidrato de piridina (1,4) hasta y a 200º en un recipiente sellado (Reactivial ^{TM}) durante 3 horas. Una ver fría la solución se vertió sobre agua (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30). Los extractos orgánicos se mezclaron y secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron a vacío para dar un sólido que se trituró con dietil éter para producir el compuesto titular en forma de un sólido beige (119 mg).

Tlc, SiO_{2}, Rf 0,07 (ciclohexano/acetato de etilo 1:2), detección por U.V.

MH^{+} 384.

(v) 6-Difluorometoxi-2-(4-fluoro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil) pirazolo[1,5-b] piridazina

Se trató una solución de 2-(4-fluoro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazin-6-ol (0,2 g) en dimetil formamida anhidra (5 ml) con hidruro sódico (0,046 g, dispersión al 60% en aceite mineral), tras cesar la efervescencia se hace pasar a través de la mezcla una corriente gaseosa de bromodifluorometano a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo

\hbox{(50 ml),}

el extracto orgánico se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó y concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía para dar el compuesto titular en forma de un sólido blanco (0,17 g).

MH^{+} 434

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,05 - 8,0 (d, J = 10 Hz, 2H) 8,0 - 7,95 (d, J = 10 Hz, 1H) 7,6 - 7,5 (m, 4H) 7,8 - 7,2 (t, J = 70 Hz, 1H) 7,1 - 7,05 (t, J = 11 Hz, 2H) 6,9- 6,85 (d, J = 10 Hz, 1H) 3,15 (s, 3H).

Tlc, SiO_{2}, Rf 0,35 (acetato de etilo/ciclohexano 1:1).

Ejemplo 2 3-(4-Metanosulfonil-fenil)-2-(4-metoxi-fenil) pirazolo[1,5-b] piridazina (i) Éster metílico del ácido 2-(4-metoxi-fenil)-pirazolo [1,5-b] piridazina-3-carboxílico

Se añade diazabiciclo [5.4.0] undecan-7-eno (22,76 ml, 2 eq.) gota a gota a una solución de ácido metil 3-(4-metoxi-fenil)-prop-2-inoico^{1} (14,46 g, 76 mM) y yoduro de 1-amino piridazinio^{2} (2 equivalentes) en acetonitrilo bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 6 horas. La purificación mediante cromatografía sobre sílica gel eluyendo con tolueno, posteriormente tolueno: acetato de etilo (9:1), proporcionó el compuesto titular (2,76 g) en forma de un sólido marrón.

MH^{+} 284

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 3,87 (3H, s) 3,9 (3H, s) 7,0 (2H, d, J = 9 Hz) 7,25 (1H, dd, J = 9 & 4 Hz) 7,9 (2H, d, J = 9 Hz) 8,45 (1H, dd, J = 4 & 2 Hz) 8,55 (1H, dd, J = 9 & 2Hz).

Ref^{1}: J. Morris y D. G. Wishka, Synthesis (1994), (1), 43-6.

Ref^{2}: Kobayashi y col. Chem.; Pharm. Bull., (1971), 19(10), 2106-15

(ii) 3-(4-Metanosulfonil-fenil)-2-(4-metoxi-fenil) pirazolo[1,5-b] piridazina

Se calentó a reflujo una mezcla de éster metílico del ácido 2-(4-metoxi- fenil)-pirazolo [1,5-b] piridazina-3-carboxílico (2,76 g) y una solución acuosa de hidróxido de sodio ( 2N, 30 ml) en etanol (30 ml) bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla enfriada se acidificó con ácido clorhídrico (2N), y se separó mediante filtración el sólido blanco resultante (2,53 g). Éste sólido se disolvió en DMF y se añadió bicarbonato de sodio, tras lo cual se añadió en porciones N-bromosuccinimida (1,88 g, 1,1 equivalentes). Tras agitar durante 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se concentró la fase orgánica seca y el residuo se capturó en DME (60 ml). Se añadió carbonato de sodio acuoso (2N, 15 ml), tras los que se añadieron ácido 4-metanosulfonil-fenil borónico (660 mg) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (100 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h bajo atmósfera de nitrógeno, se enfrió, se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron en sílica gel. La cromatografía en sílica gel eluyendo con tolueno:acetato de etilo (8:1) produjo, concentrado, el compuesto titular, en forma de un sólido crema.

MH^{+} 380

RMN ^{1}H (DMSO): \delta 3,25 (3H, s) 3,75 (3H, s) 6,95 (2H, d, J = 8,5 Hz) 7,25 (1H, dd, J = 9 & 5 Hz) 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz) 7,60 (2H, d, J = 8 Hz) 7,9 (2H, d, J = 8,5 Hz) 8,15 (1H, dd, J = 9 & 2Hz) 8,49 (1H, dd, J = 5 & 2 Hz).

Ejemplo 3 2-(4-Etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo [1,5-b] piridazina (i) 4-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo [1,5-b] piridazin -2-il]-fenol

Se añadió tribromuro de boro (1M, solución en CH_{2}Cl_{2}, 2,1 equivalentes) a 3-(4-metanosulfonil-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-pirazolo [1,5-b] piridazina (3,58 g) en CH_{2}Cl_{2} a -70º. La mezcla se agitó durante 10 minutos y posteriormente se calentó hasta 0º, y se agitó a esta temperatura durante toda la noche. La mezcla de reacción se volvió alcalina mediante carbonato de potasio, y luego se acidificó con ácido clorhídrico (2M), se vertió sobre agua, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó, filtró y concentró para dar el compuesto titular en forma de un sólido amarillo

\hbox{(0,17
g).}

MH^{+} 366

RMN 1H\delta 3,30 (3H, s) 6,80 (2H, d, J = 8,5 Hz) 7,30 (1H, dd, J = 9 & 5 Hz) 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz) 7,60 (2H, d, J = 8 Hz) 8,0 (2H, d, J = 8,5 Hz) 8,20 (1H, dd, J = 9 & 2Hz) 8,55 (1H, dd, J = 5 & 2 Hz) 9,75 (1H, s).

(ii) 2-(4-Etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo [1,5-b] piridazina

Se calentó a reflujo una mezcla de 4-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo [1,5-b] piridazin-2-il]-fenol (663 mg, 1,82), yodoetano (1 eq) y carbonato de potasio (2 eq) en acetonitrilo (30 ml) bajo atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se recogió, secó y purificó mediante cromatografía para dar el compuesto titular en forma de una espuma cremosa

\hbox{(547
mg).}

MH^{+} 394

RMN 1H\delta 1,45 (3H, t, J = 7 Hz) 3,10 (3H, s) 4,1 (2H, q, J = 7 Hz) 6,87 (2H, q, J = 9 Hz) 7,08 (1H, dd, J = 9 & 5 Hz) 7,55 (4H, t, J = 9 Hz) 7,92 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz) 7,95 (2H, d, J = 9 Hz) 8,20 (1H, dd, J = 9 & 2Hz) 8,32 (1H, dd, J = 5 & 2 Hz).

Ejemplo 4 2-(4-Fluoro-fenil)-6-metanosulfonil-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b] piridazina (i) Éster metílico del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-6-metanosulfonil-pirazolo [1,5-b] piridazina-3-carboxílico

Se añadió t-butoxicarbonil-O-mesitilensulfonil hidroxilamina^{1} en porciones (7,8 g) con agitación a TFA (25 ml) en porciones durante 10 minutos, y posteriormente se agitó durante 20 minutos más. La solución se vertió sobre hielo y se dejó hasta la fusión de éste. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua, y se disolvió en DME (100 ml). La solución se secó con un tamiz molecular 4A. durante 1,5 horas, se filtró y se añadió a una solución de 3-metiltio-piradazina^{2} (2,6 g) en diclorometano (35 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La sal intermedia se separó por filtración en forma de cristales marrón claro (3,87 g), y se suspendió en acetonitrilo (100 ml), y se añadió ácido metil 3-(4-fluoro-fenil)-prop-2-inoico (2,02 g). Se añadió diazabiciclo [5.4.0] undecan-7-eno (2,1 ml) gota a gota y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El precipitado cristalino resultante se separó por filtración, se lavó y se secó (770 mg). La concentración del filtrado produjo más precipitado (430 mg). Los residuos se repartieron entre agua y acetato de etilo (100 ml cada uno) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, y con salmuera, y se secaron. La eliminación del disolvente dio por resultado un aceite marrón que se purificó mediante cromatografía súbita en sílica (300 g) eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (3:1) para producir más cantidad de producto (247 mg). Las tres colectas se combinaron para dar el compuesto titular (1,45 g) en forma de un sólido marrón oscuro.

MH^{+} 318

RMN 1H(CDCl_{3})\delta 2,70 (3H, s) 3,88 (3H, s) 7,08 - 7,18 (3H, m) 7,84 (2H, m) 8,31 (1H, d, J = 10 Hz).

Ref^{1}: K. Novitskii y col. Khim Geterotskil soedin, 1970, 2, 57-62

Ref^{2}: Barlin, G. B., Brown, W. V., J. Chem. Society (1968), (12), 1435-45.

(ii) 2-(4-Fluoro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metilsulfanil-pirazolo[1,5-b] piridazina

Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-6-(metiltio)- pirazolo [1,5-b] piridazina-3-carboxílico (1,45 g) y carbonato de potasio (690 mg) en metanol (40 ml) y agua (14 ml) se agitó y calentó a reflujo durante 20 horas en atmósfera de nitrógeno. Los solventes se eliminaron, y el sólido resultante se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (250 ml). La capa acuosa se acidifico hasta pH 1 (HCl 2M) y el sólido se separó por filtración (1,0 g, MH^{+} 304). Una mezcla de dicho sólido (1,0 g), bicarbonato de sodio (557 mg) y NBS (594 mg) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas., La reacción se vertió sobre agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos se mezclaron y lavaron con agua (50 ml), salmuera (20 ml), se secaron y se concentraron. El sólido resultante (1,015 g MH^{+} 338,30) se mezcló con ácido 4-(metanosulfonil)fenil borónico (740 mg) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (175 mg). La mezcla se agitó y calentó a reflujo en DME (30 ml) durante 48 h bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se mezclaron y secaron para dar un sólido marrón, que se purificó con sílica gel eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto titular, en forma de un sólido amarillo.

MH^{+} 414

RMN 1H \delta (DMSO): 2,65 (3H, s) 3,28 (3H, s) 7,20 - 7,30 (3H, m) 7,55 (2H, m) 7,62 (4H, d, J = 8,5 Hz) 7,95 - 8,05 (3H, m).

(iii) 2-(4-Fluoro-fenil)-6-metanosulfonil-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo [1,5-b] piridazina

Se agita una suspensión de 2-(4-fluoro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-6-(metiltio)-pirazolo[1,5-b] piridazina (60 mg 0,145) en MeOH (5 ml) y agua (2 ml) con oxona (196 mg 0,32) durante 20 horas. La solución resultante se vertió sobre agua (50 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 20). Los extractos se mezclaron y se eliminó el solvente. La cristalización del residuo a partir de metanol dio el compuesto titular (60 mg), en forma de un sólido blanco.

MH^{+} 446

RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 3,34 (3H, s) 3,53 (3H, s) 7,33 (2, t, J = 9 Hz) 7,62 (2H, m) 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz) 8,04 (1H, d, J = 10 Hz) 8,52 (1H, d, J = 9 Hz).

TLC SiO_{2} hexano:acetato de etilo (1:1) Rf 0,24 UV.

Ejemplo 5 2-(4-Difluorometoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b] piridazina

Se añadió hidruro sódico (48 mg, 60% dispersión en aceite, 1,2 mmol) a una solución de 4-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b] piridazin-2-il]-fenol (200 mg, 0,55 mmol) en dimetilformamida anhidra (5 ml). Se burbujeó generosamente bromodifluorometano gaseoso a través de la solución durante 20 minutos, y después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml). El vertido sobre agua seguido de cromatografía sobre sílica gel con CH_{2}Cl_{2}:acetato de etilo (3:1) como eluyente, y la cromatografía posterior usando como eluyente CH_{2}Cl_{2}:acetato de etilo (10:1) dio el compuesto titular (63 mg, 28%) en forma de un sólido blanco.

MH^{+} 416

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,38 (1H dd, J = 4 Hz,) 8,01 (2H, d, J = 8,5 Hz) 7,94 (1H dd, J = 9 & 2 Hz,) 7,65 (2H d, J = 8,5 Hz,) 7,57 (2H d, J = 8 Hz,) 7,10 (3H, m) 6,87 - 6,27 (1H, t, J = 7,4 Hz,) 3,15 (3H, s).

Ejemplo 6 4-[2-(4-Etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-b] piridazin-3-il]-bencenosulfonamida (i) Éster metílico del ácido 2-(4-etoxi-fenil)pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxílico

Se añade 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undecan-7-eno (1,47 ml, 2 eq.) gota a gota a una solución de ácido metil 3-(4-etoxi-fenil)-prop-2-inoico (1,0) y yoduro de 1-amino piridazinio^{2} (2,19 g) en acetonitrilo (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 5 horas. La concentración y vertido sobre agua proporcionó el compuesto titular (1,2 g) en forma de un sólido marrón pegajoso.

MH^{+} 284

(ii) Ácido 2-(4-etoxi-fenil)pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxílico

Se calienta una mezcla de éster metílico del ácido 2-(4-etoxi-fenil)pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxílico (1,2 g), etanol (10 ml) e hidróxido de sodio 2N (10 ml) a 80º durante 1,5 horas. Se dejó la mezcla enfriar, y se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 2N. El compuesto titular se aisló por filtración en forma de sólido marrón (716 mg, 63%)

MH^{+} 284

(iii) 2-(4-Etoxi-fenil)-3-yodo-pirazolo[1,5-b]piridazina

Se agitó durante 4 horas una mezcla de ácido 2-(4-etoxi-fenil)pirazolo [1,5-b]piridazina-3-carboxílico (710 mg), N-yodosuccinimida (678 mg) y bicarbonato de sodio (717 mg) en DMF (8 ml). Se añadió más N-yodosuccinimida (100 mg) y la agitación continuó durante 2 horas más. El vertido sobre agua proporcionó un sólido marrón oscuro que se purificó mediante SPE usando diclorometano como eluyente, esto proporcionó el compuesto titular en forma de un sólido naranja-marrón (429, 47%).

MH^{+} 366

(iv) 4-[2-(4-Etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-b] piridazin-3-il]-bencenosulfonamida

Se calienta una mezcla de 4-yodobencenosulfonamida (0,311 mg), dipinacoldiborano^{1} (0,279 g), acetato de potasio (485 mg) y complejo cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino-ferroceno]paladio (II) con diclorometano (1:1) (0,45 g) en dimetilformamida (8 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 80º durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a vacío y el residuo se suspendió en 1,2 dimetoxietano (10 ml). Se añadió 2-(4-etoxi-fenil)-3-yodo-pirazolo[1,5-b] piridazina (0,4) junto con carbonato de sodio 2N (4 ml) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (20 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción enfriada se vertió sobre agua (60 ml) y la suspensión se extrajo con acetato de etilo (3 x 60). Los extractos orgánicos se mezclaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (3:1) para dar el compuesto titular en forma de un sólido amarillo (0,116 g, 27%).

MH^{+} 395

RMN (CDCl_{3}): 8,32 (1H dd, J = 4 & 2 Hz,) 7,97 (2H, d, J = 8 Hz) 7,89 (1H dd, J = 9 & 2 Hz,) 7,54 (4H, m) 7,04 (1H dd, J = 9 & 4 Hz,) 6,88 (2H, d, J = 9 Hz) 1,43 (3H, t, J = 7 Hz,).

Ref^{1}: R. Miyaura y col. J. Org. Chem, 1995, 60, 7508-7510

Ejemplo 7 6-Difluorometoxi-2-(3-fluoro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b] piridazina (i) 1-(2,2-Dibromo-vinil)-3-fluoro-benceno

A una solución agitada y fría (hielo/sal, 0ºC) de tetrabromuro de carbono (48,82 g) en CH_{2}Cl_{2} anhidro se añade en porciones durante 3 minutos trifenilfosfina (77,1 g), manteniendo la temperatura por debajo de 10º. La suspensión de color naranja resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora antes de añadirle 3-fluorobenzaldehido (7,8 ml). Una vez completada la adición, la suspensión se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se interrumpió la reacción por adición de agua (75 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (75 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a sequedad. La goma residual se vertió sobre ciclohexano (1 L) y se agitó durante 30 minutos. Se decantó la fase orgánica y el residuo se capturó sobre CH_{2}Cl_{2} y se vertió sobre ciclohexano (1 L). El procedimiento se repitió dos veces más y las fases orgánicas se mezclaron y concentraron hasta unos 100 ml, que se hicieron pasar a través de sílica gel. El filtrado se concentró para dar el compuesto titular en forma de un aceite amarillo móvil (24 g, 100%).

MH^{+} 280, MH^{+} 279

RMN (CDCl_{3}): 7,05 (1H, tm, J = 9 Hz) 7,3 (3H m) 7,45 (1H, s)

(ii) Ester metílico del ácido (3-fluoro-fenil)-propinóico

A una solución agitada de 1-(2,2-dibromo-vinil)-3-fluoro-benceno (23,8 g) en TFH anhidro (350 ml) enfriada a -78º se añadió gota a gota, y durante 30 minutos, n-butil litio (2,2 eq., 1,6 M en hexano). La mezcla se agitó 30 minutos más a -78º antes de añadir cloroformiato de metilo (11,6 g, 9,5 ml), y la mezcla resultante se dejó calentar hasta 0º durante 1 hora antes de diluirse con una solución acuosa saturada 1:1 de bicarbonato de sodio:cloruro amónico (100 ml), y se extrajo en éter (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se mezclaron y se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a sequedad para dar el compuesto titular en forma de un aceite marrón (16,7 g, 100%).

MH^{+} 173

RMN (CDCl_{3}): 7,4 - 7,1 (4H, m) 3,85 (3H,s, CO_{2}Me)

(iii) Ester metílico del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-6-metoxi-pirazolo[1,5-b]piridazina- 3-carboxílico

Se añadió 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undecan-7-eno (5 ml) a una mezcla agitada y enfriada de éster metílico del ácido (3-fluoro-fenil)-propinóico (2,67 g) y 1-amino-metoxi-piridazin-1-io mesitilénsulfonato (4,89 g) en acetonitrilo (80 ml) y la mezcla se agitó a 0º durante 1 hora y a 18º durante 18 horas. La mezcla se concentró a vacío, y se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (150 ml). La fase acuosa se separó y se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se mezclaron y se lavaron con agua (2 x 50 ml), salmuera (25 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para dar un sólido que se trituró con éter anhidro:éter de petróleo (1:0,5) para dar el compuesto titular en forma de un sólido marrón (2,4 g, 53%).

MH^{+} 288

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 12,8 (1H br s) 8,4 (1H, d, J = 10 Hz) 7,7 - 7,6 (2H, m) 7,42 (1H, q, J = 8 Hz) 7,15 (1H td, J = 8 & 3 Hz,) 6,96 (1H, d, J = 10 Hz) 4,1 (3H, s) 3,88 (3H, s).

(iv) Ácido 2-(3-fluoro-fenil)-6-metoxi-pirazolo[1,5-b]piridazina- 3-carboxílico

Se añade hidróxido de sodio 2N (50 ml) a una solución de éster metílico del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-6-metoxi-pirazolo[1,5-b]piridazina- 3-carboxílico (2,3 g) en etanol absoluto (50 ml) y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante tres horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió lentamente en una solución agitada de ácido clorhídrico 2M (300 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente se filtró, la torta filtrada se lavó con agua y se secó a vacío a 60º para dar el compuesto titular en forma de un sólido blanco

\hbox{(2,0 g, 91%).}

MH^{+} 288

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (1H, d, J = 10 Hz) 7,67 (2H, m) 7,5 (1H, q, J = 7 Hz) 7,3 (1H td, J = 7 & 2 Hz,) 7,21 (1H, d, J = 10 Hz) 4,0 (3H, s).

(v) 3-Bromo-2-(3-fluoro-fenil)-6-metoxi-pirazolo[1,5-b]piridazina

A una solución agitada de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-6-metoxi-pirazolo[1,5-b] piridazina- 3-carboxílico (2,0 g) en DMF anhidro (20 ml) se añade n-bromo succinimida (1,78 g), y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (800 ml) y se lavó secuencialmente con agua (10 x 100 ml) y salmuera (25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró para dar el compuesto titular en forma de un sólido beige (2,1 g, 93%).

MH^{+} 323, MH^{-} 321,

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,9 (2H, m), 7,8 (1H, d, J = 10 Hz) 7,45 (1H, m) 7,1 (1H td, J = 8 & 2 Hz,) 6,78 (1H, d, J = 10 Hz) 4,1 (3H, s).

(vi) 6-Difluorometoxi-2-(3-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina

Se colocan porciones de 3-bromo-2-(3-fluoro-fenil)-6-metoxi-pirazolo[1,5-b]piridazina (400 mg, 2,1 g en total) en Reactiviales individuales equipados con un agitador magnético. Se añade a cada vial clorhidrato de piridina (10 eq.), lo viales se sellan, y se calientan a 200º durante 3 horas. Los viales se dejaron enfriar hasta unos 140º antes de abrirlos, y el contenido se vertió sobre hielo/agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 1009 y los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con agua (7 x 75 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron para producir el des-bromofenol en forma de sólido marrón (1,0 g, MH^{+} 230). Éste sólido se disolvió en DMF anhidro (10 ml) y se añadió en porciones hidruro sódico (dispersión en aceite mineral al 60%, 200 mg). Tras agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, la solución se transfirió a un autoclave pequeño enfriado, y se añadió bromodifluorometano (5 ml, xs, condensado a -30). El autoclave se cerró, se dejo calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 36 horas. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (10 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y la goma residual se purificó mediante cromatografía súbita en columna con ciclohexano:acetato de etilo (4:1) como eluyente. Esto produjo el compuesto titular en forma de un sólido (652 mg, 60%).

MH^{+} 280, MH^{-} 278,

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,42 (1H, d, J = 10 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8 Hz) 7,78 (1H, t, J = 70 Hz) 7,55 (1H q, J = 8 Hz,) 7,38 (1H, s),.7,25 (1H, m). 7,17 (1H, d, J = 10 Hz).

(vii) 3-Bromo-6-difluorometoxi-2-(3-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina

Se añadió n-bromo succinimida (195 mg) a una solución de 6-difluorometoxi-2-(3-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina (251 mg) y bicarbonato de sodio 8185 mg) en DMF anhidro (10 ml y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua (10 x 20 ml), y salmuera (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el compuesto titular en forma de un sólido (293 mg, 91%).

MH^{+} 359, MH^{-} 356/357,

RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,36 (1H, d, J = 10 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8 Hz) 7,78 (1H, t, J = 70 Hz, OCHF_{2}) 7,77 (1H dm, J = 10 Hz,) 7,62 (1H dt, J = 8 & 6 Hz) 7,38 (1H dt, J = 9 & 2 Hz,) 7,3 (1H, d, J = 10 Hz).

(viii) 6-Difluorometoxi-2-(3-fluoro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo [1,5-b] piridazina

A una solución agitada de 3-bromo-6-difluorometoxi-2-(3-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina (286 mg) en DMF (20 ml) se añadió carbonato de sodio 2N (10 ml). Se añadieron a esta mezcla ácido 4-metanosulfonil-fenilborónico (180 mg) y tetrakis trifenilfosfina-paladio (0) (34 mg). La mezcla resultante se agitó y calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (300 mml), se lavó con agua (10 x 30 ml), y salmuera (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar una goma residual que se purificó mediante cromatografía súbita en columna con cloroformo:acetato de etilo (50:1 a 5:1) como eluyente. La combinación de las fracciones adecuadas y su concentración posterior dio el compuesto titular en forma de un sólido blanco beige (132 mg, 37%).

MH^{+} 434,

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,95 (2H, d, J = 10 Hz) 7,58 (1H, d, J = 9 Hz) 7,52 (1H t, J = 70 Hz,) 7,32 (3H, m) 7,08 (1H, m) 6,9 (1H, d, J = 9 Hz), 3,13 (3H, s).

Datos biológicos

La actividad inhibitoria frente a las formas COX-1 y COX-2 humanas se evaluó en células COS que se habían sido transfectado de forma estable con ADNc para COX-1 humana y COX-2 humana. 24 horas antes del experimento, las células COS se transfirieron desde los frascos de 175 cm^{3} en los que habían crecido a placas de cultivo de 24 pocillos usando el siguiente procedimiento. El medio de incubación (medio Eagles modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con suero fetal de ternero inactivado mediante calor (10% v/v), penicilina (100 UI/ml), estreptomicina (100 \mug/ml) y geneticina (600 \mug/ml)) se retiró de un frasco de células confluentes (1 frasco en confluencia contiene aproximadamente 1 x 10^{7} células). Se añadieron 10 ml de solución salina tamponada de fósforo (PBS) al frasco para lavar las células. Una vez desechado el PBS, las células se aclararon en 10 ml de tripsina durante 20 segundos, tras lo cual se eliminó la tripsina y el frasco se colocó en una incubadora (37ºC) durante 1-2 minutos hasta que las células se desprendieron del frasco. El frasco, entonces, se retiró de la incubadora y las células se resuspendieron en 10 ml de medio de incubación fresco. El contenido del frasco se transfirió a un contenedor estéril de 250 ml y el volumen de medio de incubación se llevó hasta los 100 ml. Se pipeteó 1 ml de la suspensión celular en cada pocillo de las 4 placas de cultivo celular de 24 pocillos. Las placas, a continuación, se colocaron en una incubadora (37ºC, 95% aire/5% de CO_{2}) durante toda la noche. Si se requiriera más de un frasco de células, la células de cada frasco individual se mezclarían antes de dispensarse a las placas de 24 pocillos.

Tras la incubación nocturna, el medio de incubación se eliminó completamente de las placas de cultivo celular de 24 pocillos, y se sustituyó con 250 \mul de DMEM fresco (37ºC). Los componentes de ensayo se llevaron hasta 250 veces la concentración de ensayo requerida en DMSO, y se añadieron a cada pocillo en volumen de 1 \mul. Las placas se mezclaron cuidadosamente con agitación circular y se colocaron en la incubadora durante 1 hora (37ºC, 95% aire/5% de CO_{2}). Tras el periodo de incubación, se añadieron 10 \mul de ácido araquidónico (750 \muM) a cada pocillo para conseguir una concentración final de ácido araquidónico de 30 \muM. Las placas se incubaron a continuación 15 minutos más, tras lo cual se eliminó el medio de incubación de cada uno de los pozos de las placas y se almacenaron a -20ºC antes de la determinación de los niveles de prostanglandina E_{2} (PGE2) mediante inmunoensayo enzimático. La potencia inhibitoria del compuesto de ensayo se expresó como un valor de IC_{50}, que se define como la concentración requerida para inhibir el 50% de la liberación de la PGE2 desde las células. La relación de selectividad de COX-1 frente a COX-2 se calculó comparando los respectivos valores de IC_{50}.

Los siguientes valores para la inhibición de COX-2 y COX-1 se obtuvieron para los compuestos de la invención:

Ejemplo nº	COX-2: IC_{50} (nm)	COX-2: IC_{50} (nm)
1(v)	35	> 100.000
2(ii)	< 10	3.880
3(ii)	3	> 100.000
4(iii)	370	> 100.000
5	21	> 100.000
6(iv)	0,44	3.828
7(viii)	16	> 55.200

Claims

1. Compuestos de formula (I)

10

y sus correspondientes derivados farmacéuticamente aceptables en los que:

R^{1} y R^{2} se seleccionan de forma independiente entre el grupo formado por: H, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquilo SC_{1-6}, C(O)H, C(O) alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, O(CH_{2})_{n}CO_{2} alquilo C_{1-6}, O(CH_{2})_{n}S alquilo C_{1-6},

\hbox{(CH _{2} ) _{n} NR ^{4} R ^{5} ,}

(CH_{2})_{n}S alquilo C_{1-6}, o C(O)_{n}NR^{4}R^{5}; con la condición de que cuando R^{0} esté en posición 4 y sea halógeno, al menos uno de R^{1} y R^{2} es alquilsulfonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor,

\hbox{O(CH _{2} ) _{n} CO _{2} }

alquilo C_{1-6}, O(CH_{2})_{n}S alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, o (CH_{2})_{n}S alquilo C_{1-6}, C(O)_{n}NR^{4}R^{5}.

R^{3} es o alquilo C_{1-6} o NH_{2}.

n es 1-4.

2. Compuestos que se reivindican en la reivindicación 1 en los que R^{0} es F, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} sustituido con uno o más átomos de flúor, o O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}; R^{1} es alquilsulfonilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con uno o más átomos de flúor, O(CH_{2})_{n}CO_{2} alquilo C_{1-4}, O(CH_{2})_{n}S alquilo, (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, (CH_{2})_{n}S alquilo C_{1-4} o

\hbox{C(O) _{n} NR ^{4} R ^{5} }

o, cuando R^{0} es alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, puede ser también H; R^{2} es H; R^{3} es metilo o NH_{2}; R^{4} y R^{5} son, independientemente, alquilo C_{1-3} o, juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados forman un anillo saturado de 5 - 6 miembros; y n es 1 – 3.

3. Compuestos que se reivindican en las reivindicaciones 1 ó 2 en los que R^{0} es F, metilo, alcoxi C_{1-2}, OCHF_{2}, o O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}; R^{1} es metilsulfonilo, OCHF_{2}, O(CH_{2})_{n}CO_{2} alquilo C_{1-4}, O(CH_{2})_{n}SCH_{3}, (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, (CH_{2})_{n}SCH_{3} o C(O)_{n}NR^{4}R^{5} o, cuando R^{0} es metilo, alcoxi C_{1-2}, OCHF_{2}, o O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, puede ser también H; R^{2} es H; R^{3} es metilo o NH_{2}; R^{4} y R^{5} son, ambos metilos o, juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados forman un anillo saturado de 5 - 6 miembros; y n es 1 - 2.

4. Compuestos que se reivindican en las reivindicaciones 1 ó 2 en los que R^{0} es F, alcoxi C_{1-3}, o alcoxi C_{1-3} sustituido con uno o más átomos de flúor; R^{1} es alquilsulfonilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con uno o más átomos de flúor o, cuando R^{0} es alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3} sustituido con uno o más átomos de flúor puede ser también H; R^{2} es H; R^{3} es metilo o NH_{2}.

5. Compuestos que se reivindican en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en los que R^{0} está en la posición 3 ó 4 del anillo fenilo.

6. Compuestos que se reivindican en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en los que R^{1} está en la posición 6 del anillo piridazinio.

7. Compuestos que se reivindican en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en los que el compuesto es 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4- metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piradazina o 6-difluorometoxi-2-(3- fluorofenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)pirazolo[1,5-b]piradazina;

y sus correspondientes derivados farmacéuticamente aceptables.

8. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I) y sus correspondientes derivados farmacéuticamente aceptables como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:

(A) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

11

o un derivado correspondiente protegido, con un compuesto de fórmula (III)

12

o un derivado correspondiente protegido; o

(B) en la que R^{3} representa un alquilo C_{1-6}, reaccionando con un compuesto de fórmula (IV)

13

o un derivado correspondiente protegido con un agente oxidante; o

(C) en la que R^{1} es alquilsulfoniloC_{1-6}, oxidando un compuesto de fórmula (V)

14

o un derivado protegido

(D) en la que R^{1} es alcoxiC_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, reaccionando con un alcohol de fórmula (VI)

15

o un derivado correspondiente protegido con un halofluoroalcano

(E) interconversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); o

(F) desprotegiendo un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I);

y opcionalmente convertir compuestos de fórmula (I) preparados mediante cualquiera de los procesos (A) a (F) en derivados correspondientes farmacéuticamente aceptables.

9. Una composición farmacéutica comprendiendo un compuesto de fórmula (I) o un correspondiente derivado farmacéuticamente aceptable como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.

10. Un compuesto de fórmula (I) o un correspondiente derivado farmacéuticamente aceptable como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para el uso en medicina humana o veterinaria.

11. El uso de un compuesto de fórmula (I) o un correspondiente derivado farmacéuticamente aceptable como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento del dolor crónico y agudo, fiebre, inflamación, transformación celular y neoplásica, crecimiento de tumor metastático, lesión neuronal, contracción del músculo liso inducida por prostanoides, enfermedades oftálmicas y trastornos cognitivos.

12. El uso de un compuesto de fórmula (I) o un correspondiente derivado farmacéuticamente aceptable como se define en las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de la inflamación.