SK283917B6 - Mikročasticová forma tetrahydropyridínového derivátu a farmaceutický prostriedok obsahujúci túto mikročasticovú formu - Google Patents
Mikročasticová forma tetrahydropyridínového derivátu a farmaceutický prostriedok obsahujúci túto mikročasticovú formu Download PDFInfo
- Publication number
- SK283917B6 SK283917B6 SK829-99A SK82999A SK283917B6 SK 283917 B6 SK283917 B6 SK 283917B6 SK 82999 A SK82999 A SK 82999A SK 283917 B6 SK283917 B6 SK 283917B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- microns
- particles
- product
- less
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N Xaliproden hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 claims description 6
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 43
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- FMTBJQITXVJVDA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCCl)=CC=C21 FMTBJQITXVJVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003163 2-(2-naphthyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(C([H])=C([H])C2=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- OVAZPTDPYNGJMC-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yl-1-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CC=2)C(=O)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 OVAZPTDPYNGJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124332 anorexigenic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Je opísaná mikročasticová forma hydrochloridu 1-[2-(2-naftyl)-etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridínu, ktorá je tvorená súborom častíc, v ktorom prinajmenšom 55 % častíc má priemer nižší ako 50 mikrometrov a farmaceutický prostriedok, v ktorom je táto mikročasticová forma prítomná.ŕ
Description
Vynález sa týka mikročasticovej formy hydrochloridu 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridinu.
Doterajší stav vynálezu
-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetyl fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínhydrochlorid, ktorý je v ďalšom označovaný kódovým číslom SR 57746 a jeho farmaceutický prijateľné soli boli prvý krát opísané v európskom patente EP 0 101 381 ako anorexigénne činidlá a následne ako činidlá na potlačovanie úzkostlivých stavov (patent Spojených štátov amerických č. 5 026 716), antikonštipačné činidlá (patent Spojených štátov amerických č. 5 109 005), neurotropné činidlá (patent Spojených štátov amerických č. 5 292 745) a kardioprotektivne činidlá (patent Spojených štátov amerických č. 5 378 709).
Patent EP 0 101 381 opisuje látku SR 57746 vo forme hydrochloridu, ktorý je v ďalšom označovaný ako SR 57748 A, pričom táto soľ bola použitá v rámci predklinických a klinických skúšok na zdravých dobrovoľníkoch (fáza 1). Podľa tohto dokumentu bola látka SR 57746 izolovaná kryštalizáciou z etanolu, vo výhodnom uskutočnení z absolútneho etanolu.
V rámci predklinických testov, najmä pri farmakologických skúškach na zvieratách a pri toxikologických skúškach vykazovala táto látka SR 57746 konštantnú aktivitu a chovanie. Podobne farmakokinetické štúdie vykonávané na zvieratách poskytli konštantné a reprodukovateľné výsledky.
Oproti tomu pri klinických testoch vykonávaných na zdravých dobrovoľníkoch bola pri orálnej aplikácii látky SR 57746 A zistená vysoká premenlivosť koncentrácii v plazme a tiež vysoká premenlivosť farmakodynamických účinkov aktívnej látky.
Pri prvých klinických testoch vykonávaných na pacientoch trpiacich veľmi vážnymi chorobami, najmä amyotrofnou laterálnou sklerózou, bola dávka SR 57746 A udržovaná na veľmi nízkej úrovni, konkrétne 2 mg/deň, pri ktorej sa tento produkt preukázal ako sľubný (W. G. Bradley, publikácia s názvom „New drugs for amyotrophic lateral sclerosis“, Američan Academy of Neurology meeting, 23 - 30. marec, 1996, strany 240 - 23/240 - 28).
Ďalej bolo zistené, že príprava väčšieho množstva látky SR 57746 A s pomocou izolačného postupu opísaného v patente EP 0 101 381 nedokáže uspokojivým spôsobom poskytnúť produkt s konštantnými charakteristikami, ktoré by umožnili prekonať nevýhody uvedené v súvislosti s fázou I klinických testov.
Rovnako bolo zistené, že s pomocou izolačného postupu opísaného v európskom patente EP 0 101 381 bol získaný produkt SR 57746 A, ktorý je tvorený kryštálmi, ktorých veľkosť nie je konštantná a prevyšuje 150 mikrometrov, pričom prinajmenšom 75 % kryštálov vykazuje veľkosť pohybujúcu sa v rozpätí od 150 mikrometrov do 600 mikrometrov.
Podstata vynálezu
Podľa predmetného vynálezu bolo zistené, že v prípade, keď je látka SR 57746 A izolovaná rekryštalizáciou vykonanou miešaním z absolutného etanolu, je možné získať produkt SR 57746 A, ktorý je tvorený kryštálmi, z ktorých prinajmenšom 55 % vykazuje veľkosť menšiu ako 50 mikrometrov a ďalej bolo zistené, že výsledný produkt vykazuje pri klinických skúškach vykonávaných na ľuďoch vyššiu aktivitu pri orálnom spôsobe aplikácie.
Rovnako bolo podľa predmetného vynálezu zistené, že atomizáciou roztoku látky SR 57746 A v etanole, ktorý môže prípadne obsahovať vodu, je získaná aktívna látka v zásade v amorfnej forme, ktorá vykazuje v ľudskom tele konštantnú úroveň absorpcie a veľmi vysokú aktivitu, čo umožňuje vykonávať aplikáciu aktívnej látky vo veľmi nízkych dávkach.
Ďalej bolo podľa predmetného vynálezu zistené, že táto atomizácia konštatným a reprodukovateľným spôsobom vedie ku vzniku malých guľovitých častíc, ktorých priemer je menší ako 15 mikrometrov, čo umožňuje prekonať nevýhody vyplývajúce z premenlivosti charakteristík produktu SR 57746 A izolovaného podľa postupu opísaného v európskom patente EP 0 101 381.
Konečne bolo zistené, že identický výsledok je dosiahnutý mikronizáciou produktu SR 57746 A získaného kryštalizáciou z absolútneho etanolu, v súlade s postupom opísaným v patente EP 0 101 381, pričom dochádza ku vzniku kryštálov, ktorých veľkosť je nižšia ako 50 mikrometrov.
Jeden aspekt vynálezu sa teda týka mikročasticovej formy hydrochloridu l-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, ktorý je tvorený časticami, z ktorých prinajmenšom 55 % vykazuje priemer menší ako 50 mikrometrov.
Mikročasticc získané v uskutočnení podľa vynálezu môžu byť predstavované guľovitými mikročasticami, ktoré jc možné vytvoriť atomizáciou, alebo mikrokryštálmi získanými triediacim postupom alebo mikronizáciou.
Výraz „priemer menši ako 50 mikrometrov“ sa týka tak guľovitých mikročastíc, ako i mikrokryštálov, pričom tieto mikrokryštály sú porovnateľné s týmito guľovitými mikročasticami.
Veľkosť mikročastíc získaných v uskutočnení podľa vynálezu vo výhodnom uskutočnení zodpovedá priemeru, ktorý je menší ako 25 mikrometrov, vo zvlášť výhodnom uskutočnení menší ako 15 mikrometrov. Vo výhodnom uskutočnení väčšina častíc (80 % - 85 %) vykazuje priemer menši ako 10 mikrometrov.
Produkt SR 57746 A s časticami malej veľkosti, konkrétne produkt tvorený súborom častíc, z ktorých prinajmenšom 55 % vykazuje veľkosť menšiu ako 50 mikrometrov, môže byť pripravený rekryštalizáciou produktu získaného postupom podľa európskeho patentu EP 0 101 381, kde tento produkt je zahrievaný, miešaný v absolútnom etanole, zahrievanie je ukončené pri dosiahnutí úplného rozpustenia a miešanie je ukončené pri dosiahnutí teploty približne 40° C, potom jc zmes ponechaná v kľude počas pohybujúcu sa v rozpätí od 16 hodín do 60 hodín pri izbovej teplote a potom je intenzívne miešaná pri teplote pohybujúcej sa v rozpätí od 10° C do 18° C a následne je vykonané odfiltrovanie a vysušenie produktu.
Produkt SR 57746 A s časticami s rovnakou jemnou veľkosťou môže byť podľa alternatívneho postupu tiež získaný s pomocou postupu opísaného v európskom patente EP 0 101 381, ktorý spočíva v reakcii 4-(3-trífluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu s 2-(2-chlóretyl)naftalénom za prítomnosti trietylamínu alebo s pomocou postupu, ktorý spočíva v redukcii 1-(2-naftylacetyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu vykonávané pomocou hydridu hlinitolítneho, pričom potom sa spracuje zvyškový podiel produktu tvoreného l-[2-(2-naftyl)ctyl]4(3-trifluórmetyl fenyl)-1,2,3-6-tetrahydropyridínovou bázou priamo pomocou kyseliny chlorovodíkovej v absolútnom etanole pri teplote varu pod spätným chladičom, na základe čoho nasleduje postup opísaný vyššie.
Mikročastice podľa vynálezu môžu byť tiež pripravené atomizáciou roztokov produktu SR 57746 A, ktorá vo výhodnom uskutočnení za prítomnosti alkanolov obsahujúcich od jedného do troch uhlíkových atómov, alkanónov obsahujúcich od troch do šiestich uhlíkových atómov alebo etylacetátu, pripadne v prítomnosti vody, pričom vo zvlášť výhodnom uskutočnení sú tieto mikročastice pripravené atomizáciou roztoku látky SR 57746 A v etanole obsahujúcom od 0 % do 40 % vody, kde táto atomizácia je uskutočnená v konvenčnom atomizéri, ako napríklad v minirozstrekovacom sušiacom zariadení typu Biichi mini spray, u ktorého je nastavenie kapacity čerpadla, sania, ohrievania a prietokovej rýchlosti vykonané tak, aby bola dosiahnutá vstupná teplota pohybujúca sa v rozpätí od 150° C do 190° C a výstupná teplota pohybujúca sa v rozpätí od 50° C do 120° C a parciálne vákuum pohybujúce sa v rozpätí od 30 mbar (3000 Pa) do 70 mbar (7000 Pa).
Atomizácia týchto roztokov vedie ku vzniku malých guľovitých častíc, ktorých veľkosť je menšia ako 50 mikrometrov a z ktorých 80 % až 85 % môže vykazovať priemer menší ako 10 mikrometrov, kde analýza týchto častíc vykonávaná technikou diferenciálnej rastrovacej kalorimetrie (DSC) a vykonávaná použitím prístroja Perkin Elmer DSC7, ktorý bol kalibrovaný relatívne proti indiu a cyklohexánu, ukázala jednoduchý široký pík v rozpätí teplôt od 130° C do 160° C s maximom zisteným pri teplote 146° C ±3° C.
Mikročastice v uskutočnení podľa vynálezu sú vo výhodnom uskutočnení pripravené mikronizáciou látky SR 57746 A získanej postupom opísaným vpatente EP 0 101 381. Táto mikronizácia môže byť vykonaná v konvenčnom zariadení na získavanie mikrokryštálov, ktorých veľkosť je menšia ako 50 mikrometrov, ako napríklad v mikronizéri typu ALPINE 200 AS, pričom látka SR 57746 A je privádzaná do mikronizačnej komory (priemer 200 milimetrov) pri rýchlosti pohybujúcej sa v rozpätí od 15 kg/hod. do 50 kg/hod. a pri pracovnom tlaku pohybujúcom sa v rozpätí od 1 baru (100 000 Pa) do 6,5 baru (650 000 Pa), kde získaný produkt je oddelený pomocou filtračného vreca.
Vo výhodnom uskutočnení sú prevádzkové podmienky zvolené tak, aby získané mikrokryštály boli vytvorené súborom častíc, ktorých priemer je menši ako 25 mikrometrov alebo v zvlášť výhodnom uskutočnení menšie ako 15 mikrometrov. Vo výhodnom uskutočnení sú prevádzkové podmienky zvolené tak, aby 80 % súboru získaných mikrokryštálov vykazovalo veľkosť menšiu ako 10 mikrometrov.
Pokiaľ mikrokryštály získané týmto postupom majú tendenciu vytvárať agregáty, môžu tieto agregáty byť pred prípravou farmaceutických kompozícii podrobené triedeniu. Akákoľvek tvorba agregátov mikrokryštálov pravdaže nemení absorpčné charakteristiky aktívnej látky, ako je demonštrované v bunkovom teste CACO-2, ktorý bude opísaný v ďalšom texte.
Aby nedochádzalo k tejto tvorbe agregátov, môže byť produkt SR 57746 A pripadne mikronizovaný v prítomnosti manitu, ako napríklad D-manitu, ktorý je použitý vo výhodnom uskutočnení.
Ako bolo uvedené vyššie, mikročastice v uskutočnení podľa vynálezu majú vlastnosti, ktoré ich robia mimoriadne výhodne použiteľnými na prípravu farmaceutických kompozícií, v ktorých sú tieto mikročastice prítomné.
Ďalej bolo demonštrované, že mikrokryštalická forma nielen umožňuje obmedziť dávkované množstvo prítomné vo farmaceutických kompozíciách, ale najmä tiež umožňuje dosiahnutie rovnomernosti pri orálnom spôsobe aplikácie a tak dosiahnuť u každého pacienta konštantného terapeutického účinku. Táto absorpcia je navyše nezávislá na stravovacích podmienkach.
Štúdia týkajúca sa určenia in vitro absorpcie mikročastic v uskutočnení podľa vynálezu bola uskutočnená pomocou modelu CACO na báze 2 monovrstiev. Tento test, ktorý je široko používaný ako prediktívny intestinálny epiteliálny model na opis absorpcie farmaceutických príprav koch (P. Artusson, Crit. Rev. Ther. Drug, 1991, 8: 305 až 330), umožnil preukázať významné rozdiely z hľadiska rozpúšťania a permeability medzi mikronizovaným produktom SR 57746 A a nemikronizovaným neatomizovaným produktom SR 57746 A.
Získané výsledky ukázali, že v použitom médiu (Hanksov roztok doplnený 10 % fetálneho teľacieho séra a kyseliny taurocholovej) sú rýchlosťou rozpustenia a permeability výrazne iné pre mikronizovaný alebo atomizovaný produkt SR 57746 A a pre nemikronizovaný alebo neatomizovaný produkt SR 57746 A. Ďalej bolo demonštrované, že rozpustenie a permeabilita sú po mikronizácii alebo atomizácii normalizované, to znamená udržované na jednotnej úrovni.
Výsledky získané pri testoch in vitro boli potvrdené pri testoch in vitro tým, že bolo vykonané porovnanie pozorovaní získaných v rámci dvoch klinických testov na zdravých dobrovoľníkoch, kde pri prvom teste bol sledovaný vplyv potravy na orálnu absorpciu produktu SR 57746 A získaného podľa európskeho patentu EP 0 101 381, zatiaľ čo pri druhom teste bol sledovaný vplyv potravy na orálnu absorpciu produktu SR 57746 A získaného podľa príkladu 5, ktorý je uvedený v ďalšom. V oboch testoch bola ako kritérium na vyhodnotenie absorpcie zvolená plocha pod krivkou koncentrácie produktu SR 57746 A v plazme, ktorá bola vynesená ako funkcia času.
Analýza získaných výsledkov ukázala, že :
- ak je produkt aplikovaný spolu s potravou a ak má byť dosiahnutá rovnaká úroveň absorpcie, potrebná dávka látky SR 57746 A pripravená podľa patentu EP 0 101 381 je trikrát až štyrikrát väčšia ako potrebná dávka produktu podľa ďalej uvedeného príkladu 5;
- ak je produkt aplikovaný do prázdneho žalúdka a ak má byť dosiahnutá rovnaká úroveň absorpcie, potrebná dávka látky SR 57746 A pripravená podľa európskeho patentu EP 0 101381 je približne deväťkrát väčšia ako potrebná dávka produktu podľa ďalej uvedeného príkladu 5.
Pri týchto testoch bolo prekvapivo zistené, že v prípade aplikácie produktu SR 57746 A pripraveného podľa európskeho patentu EP 0 101 381 je úroveň absorpcie dvakrát až trikrát vyššia pokiaľ je tento produkt aplikovaný spolu s potravou, zatiaľ čo v prípade aplikácie produktu podľa príkladu 5 je úroveň absorpcie rovnaká bez ohľadu na to, či je tento produkt aplikovaný spolu s potravou alebo do prázdneho žalúdka.
Tieto výsledky demonštrovali význam vynálezu, ktorý teda umožňuje vytvoriť produkt majúci výhodnejšie absorpčné charakteristiky, ktoré nie sú ovplyvnené prijímaním potravy.
Ďalší aspekt vynálezu sa teda týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej ako aktívnu látku mikročasticovou formou hydrochloridu l-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu skladajúceho sa zmikročastíc, z ktorých prinajmenšom 55 % vykazuje veľkosť menšiu ako 50 mikrometrov, vo výhodnom uskutočnení menšiu ako 25 mikrometrov, pričom 80 % až 85 % častíc vykazuje veľkosť menšiu ako 10 mikrometrov.
Množstvo aktívnej látky, ktoré má byť aplikované, závisí od charakteru a závažnosti chorôb, ktoré majú byť liečené a na telesnej hmotnosti pacientov. Bez ohľadu na túto skutočnosť sa môže množstvo aktívnej látky prítomnej v jednotkovej dávke pohybovať v rozpätí od 0,1 miligramu do 5 miligramov, vo výhodnom uskutočnení v rozpätí od 0,5 miligramov do 3 miligramov, vo zvlášť výhodnom uskutočnení do 2 miligramov (počítané ako voľná báza). Vo výhodnom uskutočnení tieto jednotkové dávky všeobecne obsahujú 0,5 miligramov, 1 miligram, 1,5 miligra
SK 283917 Β6 mu, 2 miligramy, 2,5 miligramu alebo 3 miligramy (počítané ako voľná báza) mikronizovaného produktu.
Tieto jednotkové dávky budú spravidla aplikované raz alebo viackrát za deň, napríklad raz alebo dvakrát za deň, pričom celková dávka v ľudskom tele sa môže pohybovať v rozpätí od 0,2 mg/deň do 10 mg/deň, vo výhodnom uskutočnení v rozpätí od 1 mg/deň do 6 mg/deň (počítané ako voľná báza).
Vo farmaceutických kompozíciách v uskutočnení podľa vynálezu môže byť aktívna látka podávaná zvieratám a ľuďom v jednotkových dávkovacích formách, zmiešaná s konvenčnými farmaceutickými nosičovými materiálmi a tieto kompozície je možné použiť na liečenie ochorení indikovaných v patentoch Spojených štátov amerických č. 5 026 716, 5 109 005, 5 270 320, 5 292 745 a 5 378 709, pričom vo výhodnom uskutočnení je táto aktívna látka použitá na liečenie neurodegeneratívnych porúch. Vhodnými jednotkovými formami aplikácie sú tablety, ktoré môžu byť deliteľné, želatínové kapsule, práškovité formy aplikácie a granule.
Pri príprave tuhej kompozície vo forme tabliet je aktívna látka zmiešaná s farmaceutickým vehiklom, ako napríklad so želatínou, škrobom, laktózou, stearátom horečnatým, mastencom, arabskou gumou alebo podobnými látkami. Tieto tablety môžu byť potiahnuté sacharózou alebo inými vhodnými látkami, alebo môžu byť upravené iným spôsobom, aby tak získali predĺženú alebo časovo posunutú aktivitu a aby tak dochádzalo ku kontinuálnemu uvoľňovaniu vopred určeného množstva aktívnej látky.
Prípravok vo forme želatínových kapslí sa získa zmiešaním aktívnej látky s riedidlom a naliatím výslednej zmesi do mäkkých alebo tvrdých želatínových kapslí.
Táto aktívna látka môže rovnako byť začlenená do formy mikrokapslí , ktoré prípadne môžu obsahovať jednu alebo viac nosičových látok alebo prísad.
Vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu môže byť aktívna látka rovnako prítomná vo forme inklúzneho komplexu v cyklodextrínoch, ich éteroch alebo ich esteroch.
Kompozícia v uskutočnení podľa vynálezu môže byť rovnako pripravená metódou extrúznej sféroidizácie, ktorá umožňuje získať guľaté častice požadovanej veľkosti, pri uskutočnení tohto postupu je mikročasticový produkt SR 57746 A, vo výhodnom uskutočnení atomizovaný alebo mikronizovaný, zmiešaný s excipientmi a s demineralizova-nou vodou, výsledná hmota je granulovaná a extrudovaná, čim sa získa extrudovaná hmota, ktorá voľne prechádza cez otvory požadovaného priemeru, tento extrudát je podrobený sféroidizácii, aby tak vznikli guľovité častice rovnakého priemeru ako vykazovali pretlačovacie otvory a výsledné guľovité častice sú vysušené a vo výhodnom uskutočnení naplnené do želatínových kapslí. Týmto spôsobom dochádza ku zmiešaniu produktu SR 57746 A a excipientov, aby tak vznikla farmaceutická kompozícia pripravená na okamžité použitie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude v ďalšom opísaný pomocou konkrétnych príkladov, ktoré sú však len ilustratívne a v žiadnom prípade neobmedzujú jeho rozsah.
Príklad 1
Pri zachovaní podmienok opísaných v príklade 1 európskeho patentu EP 0 101 381 bol 4-(3-trifluórmetylfenyl)-!,2,3,6-tetrahydropyridín podrobený reakcii s
2-(2-chlóretyl)naftalénom v etanole pri teplote varu pod spätným chladičom a v prítomnosti trietylamínu počas 24 hodín. Táto zmes bola skoncentrovaná do sucha a zvyškový produkt bol odobratý s pomocou etyléteru a tento éterový roztok, ktorý bol sfiltrovaný a opláchnutý vodou, bol vysušený a podrobený odparovaniu.
Takto pripravený hydrochlorid l-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu bol v ďalšej fáze izolovaný nasledujúcim spôsobom: zvyškový produkt bol odobraný pomocou kyseliny chlorovodíkovej v 100 ml etanolu a táto zmes bola počas miešania zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom. Po dosiahnutí kompletného rozpustenia bolo zastavené ohrievanie a roztok bol miešaním ponechaný na ochladenie. Približne po desiatich minútach bolo miešanie zastavené a zmes bola ponechaná v pokoji počas 48 hodín pri izbovej teplote. Vytvorená zrazenina bola odfiltrovaná a opláchnutá absolútnym etanolom a filtračný koláč bol s pomocou absolútneho etanolu počas pneumatického miešania opäť prevedený do pastovej formy, potom bol znovu odfiltrovaný a vysušený za vákua pri teplote 40° C.
Týmto spôsobom bol s celkovým výťažkom 10 % získaný produkt SR 57746 A, ktorého distribúcia veľkosti častíc je uvedená v tabuľke I.
Tabuľka I
| Veľkosť v mikrometroch | Percent | |
| 4,0 | 6,0 | 0,8 |
| 6,0 | 8,0 | 2,6 |
| 8,0 | 10,0 | 3,8 |
| 10,0 - | 14,0 | 6,3 |
| 14,0 - | 20,0 | 6,4 |
| 20,0 - | 30,0 | 13,9 |
| 30,0 - | 40.0 | 15,8 |
| 40,0 - | 50,0 | 9,6 |
| 50,0 - | 60,0 | 4,9 |
| 60,0 - | 70,0 | 3,4 |
| 70,0 - | 80,0 | 1,8 |
| 80,0 - | 90,0 | 1,9 |
| 90,0 - | 100,0 | 1,8 |
| 100,0 - | 150,0 | 8,1 |
| 150,0 - | 200,0 | 6,2 |
| 200,0 - | 300,0 | 7,5 |
| 300,0 - | 400,0 | 3,6 |
| 400,0 - | 500,0 | 1,6 |
| 500,0 - | 600,0 | 0,1 |
Výsledná mikročasticová forma produktu SR 57746 A obsahovala 59,2 % častíc, ktorých veľkosť bola menšia ako 50 mikrometrov.
Príklad 2
Zmes obsahujúca 636 gramov produktu SR 57746 A, ktorý bol získaný podľa postupu opísaného v európskom patente EP 0 101 381 a ktorý vytváral kryštály, medzi ktorými TI % vykazovalo veľkosť pohybujúcu sa v rozpätí od 150 mikrometrov do 600 mikrometrov a 5 objemov absolútneho etanolu bolo miešaním zahrievané pri teplote varu pod spätným chladičom, dokiaľ nebol tento produkt celkom rozpustený, potom bolo ukončené ohrievanie a pri dosiahnutí teploty 40° C bolo zastavené miešanie a vytvorená zmes bola ponechaná v pokoji počas 16 hodín pri izbovej teplote. Potom bola táto zmes za intenzívneho miešania pr ivedená na teplotu 16° C a po 10-20 minútach za týchto podmienok bol produkt odfiltrovaný a vysušený počas 24 hodín za vákua pri teplote 40c C. Týmto spôsobom bolo získaných 415 gramov produktu SR 57746 A, ktorý bol vytvorený súborom mikročastíc, z ktorých 60,3 % vykazovalo veľkosť menšiu ako 50 mikrometrov.
Príklad 3
Roztok obsahujúci 3 gramy produktu SR 57746 A v 300 mililitroch etanolu bol atomizovaný v minirozstrekovacom sušiacom zariadení typu Biichi pracujúcom na princípe atomizácie v paralelnej dýze, pričom nastavenie kapacity čerpadla, odsávania, ohrievania a prietokovej rýchlosti bolo vykonané tak, aby bola dosiahnutá vstupná teplota 172° C, výstupná teplota 107° C a parciálne vákuum 40 mbar (4000 Pa). Za týchto podmienok bol získaný produkt majúci jednoduchý široký pík v DSC, ktorého maximum bolo zistené pri teplote 145° C. Takto získané častice vykazovali guľovitý charakter a priemerná veľkosť veľmi homogénneho súboru častíc neprevyšovala 5 mikrometrov.
Príklad 4
Roztok obsahujúci 3 gramy produktu SR 57746 A v 210 milimetroch etanolu a 90 milimetroch vody bol atomizovaný v zariadení, ktoré bolo opísané vyššie v príklade 3 a ktoré pracovalo na princípe atomizácie v paralelnej dýze, pričom nastavenie kapacity čerpadla, odsávania, ohrievania a prietokovej rýchlosti bolo vykonané tak, aby bola dosiahnutá vstupná teplota 172° C, výstupná teplota 63° C a parciálne vákuum 60 mbar (6000 Pa). Za týchto podmienok bol získaný v zásade amorfný, atomizovaný produkt SR 57746 A majúci jednoduchý široký pík v DSC termograme, ktorého maximum bolo zistené pri teplote 147,6° C. Takto získané častice vykazovali guľovitý charakter a priemerná veľkosť veľmi homogénneho súboru častíc neprevyšovala 5 mikrometrov.
Príklad 5
Podľa tohto príkladu bolo 24 kilogramov produktu SR 57746 A privedené do mikronizačnej komory (priemer 200 mm) mikronizéra typu ALPINE 200 AS pri rýchlosti 25 kg/hod a pri pracovnom tlaku 6,5 bar (650 000 Pa) a takto mikronizovaný produkt bol oddelený pomocou filtračného vreca. Týmto spôsobom bol získaný mikronizovaný produkt SR 57746 A s distribúciou veľkosti častíc, pri ktorej všetky častice vykazovali veľkosť menšiu ako 20 mikrometrov a 85 % častíc vykazovalo veľkosť menšiu ako 10 mikrometrov.
Príklad 6
Farmaceutická kompozícia obsahujúca ako aktívnu látku mikronizovaný produkt SR 57746 A získaný podľa vyššie opísaného príkladu 5:
aktívna látka 2,192 mg kukuričný škrob 141,218 mg bezvodý koloidný oxid kremičitý 0,200 mg stearát horečnatý 0,400 mg
Táto aktívna látka bola vytriedená na veľkosť 0,2 mm a potom predmiešaná s nosičom. Takto vytvorená zmes bola vytriedená na veľkosti 0,315 mm, znovu zmiešaná a potom opäť vytriedená na veľkosti 0,315 mm. Následne po konečnom miešaní bola táto kompozícia privedená do želatínových kapsli č. 3 v množstve 170 mg kompozície obsahujúcej množstvo mikronizovaného produktu SR 57746 A, ktoré zodpovedalo 2 mg l-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-! ,2,3,6-tetrahydropyridínovej báze.
Claims (12)
1. Mikročasticová forma hydrochloridu l-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu vyznačujúca sa tým, že je tvorená súborom častíc, v ktorom prinajmenšom 55 % častíc vykazuje priemer nižší ako 50 mikrometrov.
2. Mikročasticová forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , žc priemer častíc jc menší ako 25 mikrometrov.
3. Mikročasticová forma podľa nároku 2, vyznačuj ú c a sa tým, že priemer častíc je menší ako 15 mikrometrov.
4. Mikročasticová forma podľa nároku 3 vyznačujúca sa t ý m , že 80 % - 85 % súboru častíc vykazuje priemer menší ako 10 mikrometrov.
5. Mikročasticová forma podľa jedného z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že tieto častice sú predstavované mikroguľovými časticami.
6. Mikročasticová forma podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že tieto mikročastice sú tvorené hydrochloridom 1 -[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, ktorý sa vyskytuje v zásade v amorfnej forme.
7. Mikročasticová forma podľa jedného z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že tieto častice sú predstavované mikronizovanými kryštálmi.
8. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa t v m , že obsahuje ako aktívnu látku mikročasticovú formu podľa jedného z nárokov 1 až 7.
9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8 vyzná č u j ú c i sa t ý m, že je vo forme jednotkovej dávky.
10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9 vyznačuj úci sa t ý m, že každá jednotková dávka obsahuje aktívnu látku v množstve, ktoré sa pohybuje v rozpätí od 0,1 miligramu do 5 miligramov, počítané ako voľná báza.
11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10, v y značujúci sa tým, že každá jednotková dávka obsahuje aktívnu látku v množstve, ktoré sa pohybuje v rozpätí od 0,5 miligramu do 3 miligramov, počítané ako voľná báza.
12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že každá jednotková dávka obsahuje aktívnu látku v množstve 2 miligramov, počítané ako voľná báza.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615905A FR2757510B1 (fr) | 1996-12-23 | 1996-12-23 | Forme microparticulaire d'un derive de tetrahydropyridine |
| PCT/FR1997/002394 WO1998028272A1 (fr) | 1996-12-23 | 1997-12-23 | Forme microparticulaire d'un derive de tetrahydropyridine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK82999A3 SK82999A3 (en) | 1999-12-10 |
| SK283917B6 true SK283917B6 (sk) | 2004-05-04 |
Family
ID=9499044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK829-99A SK283917B6 (sk) | 1996-12-23 | 1997-12-23 | Mikročasticová forma tetrahydropyridínového derivátu a farmaceutický prostriedok obsahujúci túto mikročasticovú formu |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20020028247A1 (sk) |
| EP (1) | EP0950051B1 (sk) |
| JP (2) | JP4422214B2 (sk) |
| KR (1) | KR100455797B1 (sk) |
| CN (1) | CN1088698C (sk) |
| AR (1) | AR009673A1 (sk) |
| AT (1) | ATE250032T1 (sk) |
| AU (1) | AU730302B2 (sk) |
| BR (1) | BR9714177A (sk) |
| CA (1) | CA2275593C (sk) |
| CO (1) | CO4920213A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ294272B6 (sk) |
| DE (1) | DE69724999T2 (sk) |
| DK (1) | DK0950051T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ2386A1 (sk) |
| EE (1) | EE04112B1 (sk) |
| EG (1) | EG24749A (sk) |
| ES (1) | ES2207758T3 (sk) |
| FR (1) | FR2757510B1 (sk) |
| HK (1) | HK1024000A1 (sk) |
| HU (1) | HU224348B1 (sk) |
| IL (1) | IL129937A (sk) |
| IN (1) | IN186977B (sk) |
| IS (1) | IS2064B (sk) |
| MY (1) | MY126298A (sk) |
| NO (1) | NO311569B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ336129A (sk) |
| PL (1) | PL190098B1 (sk) |
| PT (1) | PT950051E (sk) |
| RU (1) | RU2193031C2 (sk) |
| SI (1) | SI0950051T1 (sk) |
| SK (1) | SK283917B6 (sk) |
| TR (1) | TR199901362T2 (sk) |
| TW (1) | TW534820B (sk) |
| UA (1) | UA66776C2 (sk) |
| WO (1) | WO1998028272A1 (sk) |
| YU (1) | YU49427B (sk) |
| ZA (1) | ZA9711579B (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7217431B2 (en) * | 2001-07-06 | 2007-05-15 | Lifecycle Pharma A/S | Controlled agglomeration |
| BE1015641A4 (fr) * | 2003-05-26 | 2005-07-05 | Mariani Jean Paul | Micronisation 70. |
| RU2472490C1 (ru) * | 2011-08-05 | 2013-01-20 | Открытое акционерное общество "Биосинтез" | Средство для лечения кожных гнойных инфекций, составы и способы получения |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US562883A (en) * | 1896-06-30 | Thill-coupling | ||
| FR2531707A1 (fr) * | 1982-08-16 | 1984-02-17 | Midy Spa | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| US4826689A (en) * | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
| FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| FR2639226B1 (fr) * | 1988-11-18 | 1993-11-05 | Sanofi | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs |
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
| HU221308B1 (en) * | 1992-10-26 | 2002-09-28 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Process for producing microcapsules |
| US5662883A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
| US5560932A (en) * | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
| US6489334B2 (en) * | 1996-12-23 | 2002-12-03 | Sanofi-Synthelabo | Method for the crystallization of a tetrahydropyridin derivative and resulting crystalline forms |
| FR2763847B1 (fr) * | 1997-05-28 | 2003-06-06 | Sanofi Sa | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1 |
| US20020147216A1 (en) * | 2000-01-31 | 2002-10-10 | Yuhong Zhou | Mucin synthesis inhibitors |
-
1996
- 1996-12-23 FR FR9615905A patent/FR2757510B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-19 AR ARP970106030A patent/AR009673A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-22 DZ DZ970236A patent/DZ2386A1/xx active
- 1997-12-22 MY MYPI97006232A patent/MY126298A/en unknown
- 1997-12-23 EG EG138497A patent/EG24749A/xx active
- 1997-12-23 KR KR10-1999-7005372A patent/KR100455797B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 UA UA99063520A patent/UA66776C2/uk unknown
- 1997-12-23 WO PCT/FR1997/002394 patent/WO1998028272A1/fr active IP Right Grant
- 1997-12-23 PL PL97334276A patent/PL190098B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 NZ NZ336129A patent/NZ336129A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 AT AT97952987T patent/ATE250032T1/de active
- 1997-12-23 SK SK829-99A patent/SK283917B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 YU YU28899A patent/YU49427B/sh unknown
- 1997-12-23 US US09/331,514 patent/US20020028247A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-23 DE DE69724999T patent/DE69724999T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-23 CZ CZ19992291A patent/CZ294272B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 ES ES97952987T patent/ES2207758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-23 HU HU0001181A patent/HU224348B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 CO CO97074790A patent/CO4920213A1/es unknown
- 1997-12-23 JP JP52848298A patent/JP4422214B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-23 DK DK97952987T patent/DK0950051T3/da active
- 1997-12-23 CN CN97180862A patent/CN1088698C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-23 RU RU99116321/04A patent/RU2193031C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 TR TR1999/01362T patent/TR199901362T2/xx unknown
- 1997-12-23 EP EP97952987A patent/EP0950051B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-23 CA CA002275593A patent/CA2275593C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-23 SI SI9730592T patent/SI0950051T1/xx unknown
- 1997-12-23 PT PT97952987T patent/PT950051E/pt unknown
- 1997-12-23 IL IL12993797A patent/IL129937A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 IN IN3767DE1997 patent/IN186977B/en unknown
- 1997-12-23 AU AU56685/98A patent/AU730302B2/en not_active Ceased
- 1997-12-23 EE EEP199900263A patent/EE04112B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 BR BR9714177-1A patent/BR9714177A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-23 ZA ZA9711579A patent/ZA9711579B/xx unknown
-
1998
- 1998-01-21 TW TW086119619A patent/TW534820B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-10 IS IS5077A patent/IS2064B/xx unknown
- 1999-06-22 NO NO19993077A patent/NO311569B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-30 HK HK00103194A patent/HK1024000A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-21 US US10/177,384 patent/US20020192292A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-06-13 US US12/138,582 patent/US20080255365A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-06-10 JP JP2009139083A patent/JP2009280581A/ja active Pending
- 2009-10-05 US US12/573,455 patent/US20100021541A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2582767C (en) | Solid formulation with improved solubility and stability and method for producing said formulation | |
| SK279813B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho prípravy a | |
| BG1639U1 (bg) | Състав на солифенацин или негова сол за използване в твърда формула | |
| WO1999017771A1 (en) | Granular preparations of 5-(2-ethyl- 2h-tetrazol- 5-yl)-1-methyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine | |
| US20100021541A1 (en) | Microparticulate form of a Tetrahydropyridine derivative | |
| JP4499188B2 (ja) | テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法及び得られる結晶形 | |
| MXPA99005621A (en) | Micro-particulate form of a tetrahydropyridin derivative | |
| HRP970701A2 (en) | Micro-particulate form of a tetrahydropyridin derivative | |
| US9643993B2 (en) | Crystalline polymorphic form of ulipristal acetate | |
| US6489334B2 (en) | Method for the crystallization of a tetrahydropyridin derivative and resulting crystalline forms | |
| SA98180973B1 (ar) | شكل جسيمي متناهي في الصغر من مشتق رباعي هيدرو بيريدين tetrahydropyridine | |
| SK94593A3 (en) | Farmaceutical agent | |
| EP0623616A1 (en) | Heterocyclic compounds and process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20111223 |