SK283655B6 - Vo vode rozpustný oligomér, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok a použitie - Google Patents

Abstract

Opisuje sa vo vode rozpustný oligomér s pevným základným reťazcom, ktorý má molekulovú hmotnosť nižšiu než 10 000 a obsahuje opakujúce sa štruktúrne jednotky spojené karbonylovými spojovacími skupinami, ktorý je reprezentovaný ľubovoľným zo všeobecných vzorcov: A) polymočovina všeobecného vzorca (I), v ktorom R, R3, X, n a m majú významy uvedené v opise, B) polykarbonát všeobecného vzorca (II), v ktorom X, X1, X2, a n majú významy uvedené v opise, C) polyester všeobecného vzorca (III), v ktorom R4, R5, X, X3 a n majú významy uvedené v opise, D) polyamid všeobecného vzorca (IV), v ktorom R6, R7, X, X3 a n majú významy uvedené v opise. Opisuje sa i použitie uvedených oligomérov na liečenie vírusových infekcií, resp. AIDS a/alebo ARC. ŕ

Description

Oblasť vynálezu

Vynález sa týka vo vode rozpustného oligoméru, reprezentovaného ďalej definovanou polymočovinou, polykarbonátom a polyamidom, ďalej spôsobom výroby týchto jednotlivých typov rozpustného oligoméru podľa vynálezu, ich farmaceutického prostriedku obsahujúceho tieto účinné látky a ich farmaceutického použitia. Uvedené oligoméry sú aniónovými zlúčeninami, ktoré majú obzvlášť cennú účinnosť proti vírusu nedostatočnosti ľudského imunitného systému, takže sú použiteľné pri liečení vírusových inťekcií a syndrómu získanej nedostatočnosti imunitného systému (AIDS), alebo syndrómu združeného (ARC).

Doterajší stav techniky

V súčasnosti je venované veľké úsilie, smerujúce k nájdeniu účinných látok a účinných postupov použiteľných pri liečení vírusových infekcií u ľudí a zvierat. V tomto ohľade je alarmujúca rýchlosť šírenia AIDS a komplexu združeného s AIDS (ARC - AIDS related complex) medzi ľudskou populáciou. Pacienti trpiaci syndrómom získanej nedostatočnosti imunitného systému (AIDS) majú pred sebou priemerne päť rokov života, čo je pre nich veľmi deprimujúce; okrem toho pacienti, ktorých imunitné systémy boli vážne poškodené uvedenou infekciou, trpia rôznymi sprievodnými infekciami, medzi ktoré patrí najmä Kaposiho sarkóm a Pneumocystis carninii pneumonia. V súčasnosti nie je známe žiadne účinné liečenie AIDS a liečebné postupy, ktoré sú na tento účel zatiaľ používané, nevykazujú v širokom meradle požadovanú účinnosť a majú vedľajšie nežiaduce účinky. Strach z uvedených chorôb vedie k tomu, že pacienti trpiaci uvedeným ochorením sú diskriminovaní a existujú tendencie, ktoré vedú k ich izolácii a vylúčeniu z občianskeho života.

Retrovírusy sú skupinou vírusov obsahujúcich ribonuklcovú kyselinu (RNA); tieto retrovírusy sa replikujú s použitím reverznej transkriptázy za vzniku prameňa komplementárnej DNA (cDNA), z ktorého sa produkuje dvojreťazcová provírusová DNA. Táto provírusová DNA sa potom náhodne inkorporuje do chromozomálnej DNA hostiteľskej bunky, čo umožňuje vírusovú replikáciu neskorším prenosom vírusovej adresy z integrovaného vírusového genómu.

Mnoho zo známych retrovírusov sú onkogénne retrovírusy alebo retrovírusy spôsobujúce tvorbu nádorov. V prvých dvoch objavených ľudských retrovírusov, označovaných ako vírusy ľudskej T-bunkovej leukémie I a II (HTLV-I a II), bolo zistené, že po infekcii T-lymfocytov spôsobujú u ľudí leukémie. V treťom takomto ľudskom víruse HTLV-III, ktorý je teraz označovaný ako HIV, bolo zistené, že spôsobuje po infekcii T-lymfocytov smrť buniek a že je kauzatívnym pôvodcom AIDS a ARC.

Proteínový obal vírusu HIV je 160 kDa glykoproteín. Tento proteín sa štiepi proteázou za vzniku 120 kDa externého proteínu gpI20 a transmembránového glykoproteínu gp41. Externý proteín gpl20 obsahuje sekvenciu aminokyselín, ktorá indikuje CD4 antigén na ľudských bunkách T4.

Jeden z možných zásahov vedúcich k zamedzeniu uvedenej infekcie je znemožniť väzbu vírusu HIV na jeho cieľ, t. j. na ľudské bunky T4. Tieto bunky' T4 majú špecifickú oblasť, ktorou je CD4 antigén a ktorá vstupuje do interakcie s gpl20. Keby sa podarilo narušiť túto interakciu, podarilo by sa zabrániť, aby bola hostiteľská bunka infikovaná.

Interferencii vírusového obalového glykoproteínu s hostiteľskou bunkou a následne duplikácii vírusu môže byť zabránené znemožnením konštrukcie príslušného glykoproteínu potrebného na dotvorenie vírusovej membrány. Z doterajšieho stavu techniky je známe (pozri H. A. Blough a kol., Biochem. Biophys. Res. Comm. 14( 1), 33 - 38 (1986)), že nešpecifické glykozylačné inhibítory 2-deoxy-D-glukóza a beta-hydroxynorvalín inhibujú expresiu glykoproteínov a blokujú tvorbu syncýtia. Vírusová multiplikácia HlV-inftkovaných buniek ošetrených uvedenými činidlami sa zastaví, pravdepodobne v dôsledku nedosiahnuteľnosti glykoproteínu potrebného na vytvorenie vírusovej membrány. V inej správe ( JT. McDowell a kol., Biochemistry 24 (27), 8145 - 52 (1985)) je opísané, že glykozylačný inhibítor 2-deoxy-2-fluór-D-manóza má protivírusovú účinnosť proti bunkám infikovaným chrípkou následkom zabránenia priebehu glykozylácie vírusového membránového proteínu. Uvedená správa rovnako skúma protivírusovú účinnosť 2-deoxyglukózy a 2-deoxy-2-fluórglukózy, pričom bolo zistené, že obidve tieto zlúčeniny inhibujú vírusovú proteínovú glykozyláciu i keď odlišnými mechanizmami. Okrem toho sa zistilo, že ďalšie známe glykozylačné inhibítory majú nulovú protivírusovú účinnosť. Preto teda antivírusová účinnosť nie je všeobecnou vlastnosťou všetkých glykozylačných inhibítorov a nemožno vopred stanoviť, že ten či onen glykozylačný inhibítor bude mať protivírusovú účinnosť.

V juhoafrickom patente 90/0094 (zverejnenom 31.10.1990) sa uvádza, že vyčistená forma heparínu, ktorý je sulfátovaným polysacharidom, blokuje interakciou vírusový proteín, ktorý je zodpovedný za indikáciu uvedenej aktívnej oblasti hostiteľskej bunky, a obmedzeným spôsobom inhibuje infekciu hostiteľskej bunky. Ale heparín má i nežiaduce vedľajšie účinky, najmä krvácavosť a trombocytopéniu. Použitie heparínu je kontraindikované pacientom, ktorí trpia hemofíliou, krvácaním do kože, trombocytopéniou, intrakraniálnou krvácavosťou, bakteriálnou endokarditídou, aktívnou tuberkulózou, zvýšenou kapilárnou permeabilitou, ulceróznou léziou gastrointestinálneho traktu alebo vážnou hypertenziou, alebo pacientom, ktorým hrozí potrat alebo visccrálny karcinóm. Táto kontraindikácia platí najmä pre hemofllikov, lebo mnoho z týchto hemofilikov je v súčasnosti HlV-pozitívnych.

Už dlhší čas je známe, že niektoré syntetické vo vode rozpustné polyméry majú široké spektrum biologickej účinnosti (R. M. Ottenbrite v „Biological Activities of Polyméri , Amer. Chem. Soc. Symp. Ser. No. 182, str. 205 - 220, nakl. C. E. Carraher a C. G. Gebelein (1982)). Tak napr. kopolymér divinyléteru a anhydridu kyseliny maleínovej je údajne účinný proti určitému počtu vírusov a bolo študované i jeho použitie v chemoterapii rakoviny počas niekoľkých rokov (pozri publikácia: Breslow, D. S. Pure and Applied Chem. 46 /103 (1976)). Rovnako bolo zistené, že polyakrylové, polymetakrylové a ešte niektoré ďalšie alifatické vo vode rozpustné polyméry majú široké spektrum biologickej účinnosti (pozri: Breslow, D. S. Pure and Applied Chem. 46 /103 (1976)). Nanešťastie extrémna toxicita týchto polymérov bráni ich klinickému použitiu. Okrem toho majú tieto polyméry vysokú molekulovú hmotnosť a sú nespôsobilé na priechod renálnymi membránami.

Vzhľadom na uvedené, sa uskutočnili pokusy eliminovať uvedené problémy plynúce z toxicity a zlej vylučovateľnosti uvedených polymérov tým, že boli syntetizované alifatické polyméry s nízkou molekulovou hmotnosťou ((1000 až 10000) (R. M. Ottenbrite v „Biological Activities of Polymers, Amer. Chem. Soc. Symp. Ser. No. 182, str. 205 - 220, nakl. C. E. Carraher a C. G. Gebelein (1982)). Podľa doterajšieho stavu techniky sa zistilo, že takéto po

SK 283655 Β6 lyméry sú menej toxické, ale že majú i zníženú protivírusovú účinnosť. Tieto alifatické polyméry s nízkou molekulovou hmotnosťou môžu byť klasifikované ako „štatisticky zavinuté“ polyméry (alebo s náhodnou štatistickou štruktúrou).Takéto polyméry majú nepredvídateľnú konfiguráciu vzhľadom na ohybnosť spojovacích skupín tvoriacich kostru (základný reťazec) polyméru. Konfigurácia týchto štatisticky (náhodile) zavinutých polymérov v roztoku môže byť všeobecne opísaná ako sférická. I keď mechanizmus pôsobenia takýchto vo vode rozpustných polymérov je neznámy, predpokladá sa, že polymér sa viaže na vírusovú membránu iónovými príťažlivými silami, v dôsledku čoho je vírus neschopný infikovať bunky hostiteľa.

Ďalšou možnosťou je umiestniť na základný reťazec polyméru (kostru) iónové skupiny; ide o polyméry, ktoré majú lepšie definovanú geometriu. Existujú mnohé príklady neiónových syntetických polymérov, ktoré majú v nevodnom roztoku lineárnejšiu geometriu než opísané alifatické polyméry (J. Macromolecular Sci-Reviews in Macromol. Chem. Phys. C26/4/, 551 (1986)). Faktory, ktoré spôsobujú túto štruktúru s nie náhodným usporiadaním, sú zložité a zatiaľ málo poznané. Všeobecne majú tieto polyméry buď veľmi obmedzený počet otáčateľných väzieb, ktoré nie sú rovnobežné s osou polyméru, alebo tu existuje vodíkový mostík alebo dipoláme interakcie, ktoré priaznivo ovplyvňujú lineárne štruktúry. Tieto polyméry sú uvádzané ako polyméry majúce „rigidnú kostru“ (pevný základný reťazec). Veľmi dobre známym príkladom takýchto polymérov je polyamid odvodený od kyseliny terefiálovej a p-diaminobenzénu (tento polymér je komerčne známy ako Kevlar a je dodávaný firmou DuPonť).

Syntetické vo vode rozpustné rigidné polyméry (s pevnou kostrou ) sú omnoho menej obvyklé, i keď je známych niekoľko príkladov takýchto polymérov s vysokou molekulovou hmotnosťou (napríklad pozri patenty US 4824916 a 4895660). Neštatistický zvinutá štruktúra tejto triedy polymérov rezultuje vo vysokej viskozite roztoku pre danú molekulovú hmotnosť a koncentráciu.

Bolo by teda žiaduce nájsť účinné látky a postupy na liečenie AIDS a ARC, ktoré by vykazovali minimálne, alebo žiadne vedľajšie nežiaduce účinky a ktoré by predstavovali nesporne zlepšenie proti dosiaľ farmaceutický používaným polymérom.

Podstata vynálezu

Podľa predmetného vynálezu bolo zistené, že aniónové oligoméry inhibujú vírusovú replikáciu bez vedľajších účinkov, ktoré majú heparín a ďalšie známe polyméry. Tieto oligoméry majú usporiadané aniónové rozostupy, majú rigidnú kostru a sú vo vode rozpustné.

Podstatu predmetného vynálezu predstavuje vo vode rozpustný oligomér s pevným základným reťazcom, ktorý má molekulovú hmotnosť M_n nižšiu ako 10 000, a obsahuje opakujúce sa štruktúrne jednotky spojené karbonylovými spojovacími skupinami , ktorý je reprezentovaný ľubovoľným z nasledujúcich všeobecných vzorcov : A) polymočovina všeobecného vzorca (I):

v ktorom:

R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo dvoma skupinami R* a až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho atóm chlóru, atóm brómu alebo alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka,

R¹ znamená skupinu -SO3R², -CCTR², -PO3 (R²)₂ alebo skupinu -OPO₃R²,

R² znamená atóm vodíka alebo farmaceutický prijateľný katión, m znamená 0 alebo 1 s tou podmienkou, že keď m znamená 0, potom R znamená atóm vodíka,

X znamená

R1

Hl

Y znamená skupinu -CO₂-, skupinu -C=C-, skupinu -N=N-, -C-N- -N=NII I skupinu O H , skupinu θ alebo

-C=N-N=CI I skupinu R R n znamená celé číslo od 3 do 50, a

R³ znamená -R alebo skupinu -X-NH₂, kde R a X majú uvedený význam;

(B) polykarbonát všeobecného vzorca (II):

n.	0 ll
U

v ktorom:

X má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A), n má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A),

X^I znamená skupinu HO-X-, kde X má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A), alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo dvoma skupinami R¹ a až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho atóm chlóru, atóm brómu a alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, a

X² znamená atóm vodíka alebo skupinu -CO₂X’, kde X¹ má uvedený význam:

(C) polyester všeobecného vzorca (III):

Λ.	0 k
U

v ktorom .

X má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A), n má uvedený význam vo vzorci (I), uvedenv v odseku (A),

R⁴ znamená skupinu -R² tak, ako bola definovaná pre vzorec (I) v odseku (A) tohto nároku, alebo skupinu -X¹ tak, ako bola definovaná pre vzorec (II), uvedený v odseku (B), R⁵ znamená skupinu

O O ¹¹ 3 ¹¹ r⁴o-c-x’-cv ktorej:

R⁴ má uvedený význam vo vzorci (III), uvedený v odseku (C) tohto nároku, alebo znamená skupinu R², kde R² má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A),

X³ znamená p 1

-Wô)R1

kde R¹ a Y majú uvedený význam pre vzorec (I), uvedený v odseku (A);

alebo (D) polyamid všeobecného vzorca (IV):

o o _Ä f , n _Ί

R°--C—X³—C—N—X—N--R⁷ (IV), v ktorom:

X má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A), n má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A), X³ má uvedený význam vo vzorci (III), uvedený v odseku (C),

R⁶ znamená skupinu H₂-N-X-NH-, skupinu R²O-, skupinu RNH- alebo skupinu R-C(O)-NH-X-NH-, kde R, R² a X majú uvedené významy vo vzorci (I), uvedené v odseku (A),

R⁷ znamená atóm vodíka,

0 o ₂ II 3 I II skupinu RO-C-X-C-_; skupinu R - C - , alebo

O O

II 3 II skupinu RNH-C-X³-Ckde R a R² majú uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A) a

X³ má uvedený význam vo vzorci (III), uvedený v odseku (C).

Výhodný je podľa vynálezu vo vode rozpustný oligomér definovaný skôr, ktorý je vo forme svojej soli, najvýhodnejšie vo forme farmaceutický prijateľnej soli.

Ďalej sú podľa vynálezu výhodné vo vode rozpustné oligoméry definované skôr, ktoré majú číselný priemer molekulovej hmotnosti v rozmedzí od 500 do 10 000, najvýhodnejšie v rozmedzí od 1000 do 6000.

Ďalej sú podľa vynálezu výhodné vo vode rozpustné oligoméry, definované skôr, v ktorých n znamená celé číslo od 3 do 20, najvýhodnejšie n znamená celé číslo od 3 do 15.

Výhodný je podľa vynálezu vo vode rozpustný oligomér definovaný skôr, ktorý-je tvorený polymočovinou všeobecného vzorca (I), v ktorom R a R³ znamenajú 4-metylfenylovú skupinu, m znamená 1, n znamená 3 až 15, X znamená skupiny

Z tejto skupiny je výhodný vo vode rozpustný oligomér, v ktorom n znamená 9, najlepšie v ktorom n znamená 15. .

Ďalej je z tejto skupiny výhodný vo vode rozpustný oligomér, v ktorom X znamená skupinu.

a R² má rovnaký význam, ako je uvedené v nároku 1.

Z tejto skupiny je výhodný vo vode rozpustný oligomér, ktorým je StDS/P/T s názvom poly[imino(3-sulfo-l,4-fenylén)-1,2-eténdiyl-(2-sulfo-1,4-fenylén)-iminokarbonyl], a-{[(4-metylfenyl jaminokarbonyl} -ω-[(4-metylfenyljamino-, pričom zodpovedá vzorcu (I) uvedenému skôr, v ktorom R a R³ znamenajú 4-metylfenylovú skupinu, R² znamená atóm vodíka, X znamená skupinu

a n má uvedený význam pre vzorec (I) uvedený skôr.

Z tejto skupiny je ďalej výhodný vo vode rozpustný oligomér, v ktorom n znamená 6, najlepšie vo vode rozpustný oligomér, v ktorom n znamená 9.

Z tejto skupiny je ďalej výhodný vo vode rozpustný oligomér, ktorým je PDS/P/T s názvom poly[imino(2,5-disulfo-l,4-fenylén)iminokarbonyl], a-{[(4-metylfenyl)amino]karbonyl}-ffl-[(4-metylfenyl)amino]-, ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu (I), uvedenému skôr, v ktorom R a R³ znamenajú 4-metylfenylovú skupinu, R² znamená atóm vodíka, X znamená skupinu

Z tejto skupiny je výhodný vo vode rozpustný oligomér, ktorým je BPDS/P/T s názvom poly-(imino[2,2'-disulfo(l,ľ-bifenyl)-4,4'-diyl]iminokarbonyl}, a-[[4-metylfenyl)amino]-karbonyl}-co-[(4-metylfenyl)amino]-, ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu (I) uvedenému skôr, v ktorom R znamená 4-metylfenylovú skupinu, R² znamená atóm vodíka, X znamená skupinu

SO₃K= r²o₃s a n má rovnaký význam, ako bolo uvedené pre vzorec (I).

Z tejto skupiny je výhodný vo vode rozpustný oligomér, v ktorom n znamená 6, najvýhodnejšie, v ktorom n znamená 9.

Podľa vynálezu je ďalej výhodný vo vode rozpustný oligomér, ktorý je tvorený polykarbonátom všeobecného vzorca (II), v ktorom X¹ znamená metylfenylovú skupinu, X² znamená -CO₂-(4-metylfenyl) skupinu, n znamená 3 až 15 a X má význam uvedený skôr pre výhodné polymočoviny všeobecného vzorca (I).

Z tejto skupiny je výhodný vo vode rozpustný oligomér, ktorým je HBDS/P/C s názvom poly[oxy(2,5-disulfo-l,4-fenylén)oxykarbonyl], a-[(4-metylfenoxy)-karbonylj-CD-(4-metylfenoxy)-, ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu (II) uvedeného v nároku 1, v ktorom X¹ znamená 4-metylfenylovú skupinu, R² znamená atóm vodíka, X znamená skupinu

X² znamená a n má uvedený význam vo všeobecnom vzorci (I), uvedený skôr.

a n má uvedený význam pre vzorec (I) uvedený skôr.

Z tejto skupiny je výhodný vo vode rozpustný oligomér, v ktorom n znamená 6.

Z tejto skupiny je ďalej výhodný vo vode rozpustný oligomér, ktorým je HBPDS/P/C s názvom poly[oxy[2,2'-disulfo-(l,ľ-bifenyl)-4,4'-diyl]oxykarbonyl], a-[(4-metylfenoxy)-karbonyl]-o>-(4-metylfenoxy)-, pričom zodpovedá všeobecnému vzorcu (II) uvedenému skôr, ktorom X¹ znamená 4-metylfenylovú skupinu, R² znamená atóm vodíka, X znamená skupinu

a n má význam uvedený pre vzorec (I) uvedený skôr.

Z tejto skupiny je výhodný vo vode rozpustný oligomér, v ktorom n znamená 6.

Podľa vynálezu je ďalej výhodný vo vode rozpustný oligomér, ktorý je tvorený polyesterom všeobecného vzorca (III), v ktorom R⁴ a R⁵ znamenajú atóm vodíka, n znamená 3 až 15 a X³ znamená skupiny

a X znamená skupiny

nému skôr, v ktorom R⁴ a R⁵ znamenajú atóm vodíka, X³ znamená p-fenylovú skupinu, X znamená skupinu

a n má uvedený význam pre všeobecný vzorec (I) uvedený skôr.

Z tejto skupiny je výhodný vo vode rozpustný oligomér, v ktorom n znamená 4.

Z tejto skupiny je výhodný vo vode rozpustný oligomér, ktorým je HBDS/TPC s názvom poly[oxy(2,5-disulfo-1,4 '-fenylén)-oxykarbonyl-1,4-fenylénkarbonyl]-, pričom zodpovedá všeobecnému vzorcu (III) uvedenému skôr, v ktorom R⁴ a R⁵ znamenajú atóm vodíka, X³ znamená p-fenylovú skupinu, X znamená skupinu

a n má rovnaký význam, ako bolo uvedené pre všeobecný vzorec (I) pozri skôr.

Z tejto skupiny je výhodný vo vode rozpustný oligomér, v ktorom n znamená 3.

Podľa vynálezu je ďalej výhodný vo vode rozpustný oligomér , ktorý je tvorený polyamidom všeobecného vzorca (IV), v ktorom R⁶ znamená fenylovú skupinu, R⁷ znamená metylbenzoylovú skupinu, n znamená 3 až 15 a X³ znamená skupiny

¹ -\O)-^S03^r2 r²o₃s a X znamená skupiny

Z tejto skupiny je výhodný vo vode rozpustný oligomér, ktorým je HBPDS/TPC s názvom poly{oxy[2,2'-disulfo( 1,1 '-bifenyl)-4,4 -diyljoxykarbonyl]-1,4-fenylénkarbonyl}-, ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu (III) uvede-

Z tejto skupiny je výhodný vo vode rozpustný oligomér, ktorým je BPDS/TPC/MBC s názvom polyfimino[2,2'-disulfo(l,l'-bifenyl)-4,4'-diyl]iminokarbonyl]-l,4-fenylénkarbonyl}, a-{[(4-metylfenyl)amino]karbonyl}-<fl-[(4-metylfenyl)aminoJ-, ktorý zodpovedá vzorcu (IV) uvedenému skôr, v ktorom R⁶ znamená skupinu R-C(O)-NH-X-NH-, R znamená 4-metylfenylovú skupinu, R² znamená atóm vodíka, R⁷ znamená 4-metylbcnzoylovú skupinu, X³ znamená p-fenylovú skupinu, X znamená skupinu

a n má uvedený význam pre všeobecný vzorec (I) uvedený skôr.

Z tejto skupiny je výhodný vo vode rozpustný oligomér, v ktorom n znamená 6, alebo vo vode rozpustný oligomér, v ktorom n znamená 3, vo vode rozpustný oligomér, v ktorom n znamená 9.

Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí spôsob prípravy polyamidu všeobecného vzorca (I) definovaného skôr, ktorého podstata spočíva v tom, že sa uvedie do reakcie diamín s difunkčným elektrofilným činidlom v molámom pomere diamínu khalogenidu dikyseliny rovnom 0,9 až 1,2 za miešania v prítomnosti akceptora kyseliny pri teplote 0 až 50 °C buď v aprotickom polárnom rozpúšťadle alebo v kombinácii vody a organického rozpúšťadla.

Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí spôsob prípravy polymočoviny všeobecného vzorca (I) definovaného skôr, ktorý spočíva v tom, že sa uvedie do reakcie aromatický amín s difunkčným elektrofilným činidlom v prítomnosti akceptora kyseliny vo vode ako rozpúšťadle alebo vo vode s až asi 1 mólom s vodou nemiešateľného korozpúšťadla, pri teplote 0 až 100 °C a pH 7 až 9.

Vo výhodnom uskutočnení tohto spôsobu prípravy, sa použije monofunkčné činidlo na zakončovanie reťazca.

Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí spôsob prípravy polykarbonátu alebo polyesteru všeobecného vzorca (II) a (III), definovaných skôr, ktorého podstata spočíva v tom, že sa uvedie do reakcie difenol s difunkčným elektrofilným činidlom pri pH 7 až 8 a teplote 0 až 40 °C v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou.

Vo výhodnom uskutočnení tohto spôsobu prípravy je difunkčným elektrofilným činidlom chlorid dikyseliny, pričom sa po prídavku chloridu dikyseliny čaká počas 15 až 120 minút pri pH 7 až 8 na zaistenie priebehu konverzie.

Podľa tohto postupu je ďalej výhodné, že sa difenol predbežne uvedie do reakcie s jedným alebo dvoma mólami bázy na vytvorenie mono- alebo difenoxidu.

Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje ako účinnú látku ľubovoľný oligomér definovaný skôr a farmaceutický prijateľný nosič.

Vo výhodnom uskutočnení tento farmaceutický prostriedok, obsahuje zmes oligomérov a farmaceutický prijateľný nosič.

Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia obsahuje tento farmaceutický prostriedok ako účinnú látku ľubovoľný oligomér uvedený skôr a povrchovoaktívnu látku.

Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia obsahuje tento farmaceutický prostriedok ako účinnú látku ľubovoľný oligomér uvedený skôr, ktorý je vo forme kvapaliny, prášku, výplachu, želé alebo lotionu.

Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí i použitie vo vode rozpustného oligoméru definovaného skôr, ktorého rozpustnosť vo vode je prinajmenšom 0,5 g/dl pri teplote 25 °C a ktorého molekulová hmotnosť je menšia ako 10 000, na prípravu liečiva na liečenie AIDS a/alebo ARC,

Týmito oligomérmi podľa vynálezu sú teda, ako je uvedené skôr, aniónové zlúčeniny obsahujúce karbonylovú spojovaciu skupinu. Konkrétne sú týmito oligomérmi polymočoviny, polykarbonáty, polyestery, alebo polyamidy so strednou číselnou molekulovou hmotnosťou M_n, nižšou ako 10 000, ktoré sú vo vode rozpustné, majú rigidnú základnú kostru (reťazec) a usporiadané priestorové usporiadanie aniónovej štruktúry. Do skupiny týchto oligomérov je možné rovnako zaradiť ich soli, ktoré sú pri farmaceutickom použití farmaceutický prijateľné.

Medzi iné použitie týchto aniónových oligomérov patrí použitie týchto oligomérov ako zahusťovadiel vo vodných roztokoch, alebo ako mierne iónové detergenty. Všeobecne majú vo vode rozpustné polyméry zahrnujúce oligoméry podľa vynálezu široké spektrum použitia vrátane použitia ako zahusťovadlá, dispergačné činidlá a flokulačné činidlá. Uvedené oligoméry môžu byť použité pri aplikáciách na ropných poliach, v baniach, pri výrobe papiera, ako prísady do kozmetických prípravkov a pri príprave pokrmov.

Uvedené nízkomolekulárne polyméry, t. j. oligoméry, môžu byť rovnako použité ako východiskové látky na prípravu vysokomolekulárnych polymérov a kopolymérov.

Vynález sa teda týka vo vode rozpustných oligomérov s rigidným základným reťazcom s molekulovou hmotnosťou menšou než 10 000 a obsahujúcich štruktúrne jednotky spojené karbonylovými zvyškami, pričom uvedené oligoméry majú aniónové skupiny a prevažne lineárnu geometriu, takže vo vodnom prostredí existuje pravidelné rozmiestnenie aniónových skupín. Výhodne má každá štruktúrna jednotka aspoň dve aniónové skupiny.

Ľubovoľný oligomér, ktorý spĺňa uvedené kritéria, môže byť použitý v rámci vynálezu. Obzvlášť výhodnými oligomérmi sú polymočoviny, polykarbonáty, polyestery alebo polyamidy. Tieto oligoméry výhodne majú lineárnu geometriu.

Oligoméry podľa vynálezu sú ilustrované polymočovinarni, polykarbonátmi, polyestermi alebo polyamidmi majúcimi strednú číselnú molekulovú hmotnosť M_n menšiu než 10 000, ktoré sú vo vode rozpustné, majú pevný základný reťazec, majú usporiadané rozmiestnenie aniónových skupín a prevažne lineárnu geometriu vo vodnom prostredí. Tieto oligoméry sú vo svojom reťazci výhodne lineárne a môžu byť rovnako vo forme solí, pričom výhodnými soľami sú farmaceutický prijateľné soli uvedených oligomérov.

Pod výrazom „farmaceutický prijateľný katión“ sa tu rozumie katión prijateľný na farmaceutické použitie. Pod výraz „farmaceutický prijateľný katión“ patria tie katióny, ktoré pri dávkach nevyhnutných na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku sú v podstate netoxické, a ktoré nevykazujú nezávislú farmakologickú účinnosť. Príklady takýchto solí zahrnujú soli alkalických kovov, ako napríklad sodné alebo draselné soli, soli kovov alkalických zemín, ako napríklad vápenaté alebo horečnaté soli, amónne soli, soli ľahkých kovov III.A skupiny Periodického systému prvkov včítane hliníka, soli odvodené od primárnych, sekundárnych a terciámych amínov včítane trietylamínu, prokaínu, dibenzylamínu, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamínu, dihydroabietylaminu, N-alkylpiperidínu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine a ľubovoľného iného vhodného amínu. Výhodnými soľami sú sodné a draselné soli.

Výraz „farmaceutický prijateľný“ znamená vhodný na podanie teplokrvným živočíchom, najmä ľuďom netoxický, tzn. že taký prostriedok je vhodný na farmaceutické použitie a nie je jedovatý pre teplokrvné živočíchy. Farmaceutický prijateľné katióny oligomérov podľa vynálezu sa pripravia vhodným iónovýmenným postupom alebo pôsobením vhodnej bázy na R¹-kyselinu.

V prípade, že sa oligoméry podľa vynálezu zamýšľajú na iné než farmaceutické použitie, potom môžu byť použité i soli, ktoré by inak neboli prijateľné na farmaceutické použitie. Príklady takýchto solí sú soli bária, zinku a titánu.

Oligoméry podľa vynálezu sú nízkomolekuláme vo vode rozpustné polyméry s pevným reťazcom. Okrem toho majú usporiadané aniónové rozmiestnenie. Pod výrazom „usporiadané aniónové rozmiestnenie“ alebo pod výrazom „pravidelné rozostupy medzi aniónovými skupinami“ sa tu rozumie, že aniónové skupiny (R¹) sú prítomné v reťazci polyméru v intervaloch stanovených použitým východiskovým materiálom, pričom výskyt aniónových skupín je regulovaný vopred stanoviteľným spôsobom. I keď je tu snaha vyhnúť sa zatiaľ akejkoľvek teórii, predpokladá sa, že aniónové skupiny sú práve tou časťou molekuly, ktorá sa viaže na vírus HIV a/alebo na bunkovú membránu a ktorá tak znemožňuje replikáciu víru.

Výraz „prevažne lineárna geometria“ vo vodnom prostredí sa vzťahuje ku konfigurácii oligoméru v roztoku. Veľmi dobre známa metóda charakterizovania konfigurácie molekúl polyméru v roztoku je založená na nasledujúcom vzorci, ktorý je označovaný ako Mark-Houwinkova rovnica [„Introduction to Physical Polymér Science“, nakl. L. II. Sperling, John Wiley and Sons (1985), str. 91 - 83]:

[η] = KM“, v ktorej η znamená vnútornú viskozitu,

M znamená strednú molekulovú hmotnosť,

K znamená konštantu vzťahujúcu sa na rozmer väzby reťazca a α znamená konštantu stanovenú konfiguráciou polyméru.

Vnútorná viskozita (η) má pre polymér s náhodným usporiadaním hodnotu 0,5 < α < 0,9 a pre lineárny polymér hodnotu 0,9 < α < 1,8. Uvedený vzorec uvádza do vzťahu viskozitu roztoku „p“ s molekulovou hmotnosťou „M“. V rámci vynálezu sú lineárne polyméry definované ako polyméry majúce hodnotu „a“ väčšiu alebo rovnajúcu sa 0,9. Pre tieto tuhé prútové polyméry je hornou teoretickou medzou hodnota „a“ 1,8. Pre danú molekulovú hmotnosť sa vyššia viskozita roztoku dosiahne pri polyméroch s lineárnou konfiguráciou (v porovnaní s polymérmi s náhodne usporiadanou konfiguráciou). Okrem toho je hodnota „a“ závislá od použitého rozpúšťadla. Hodnota „a“ pre daný vo vode rozpustný polymér sa môže meniť v závislosti od rôznych koncentrácií solí. Pre tento vynález je koncentrácia soli stanovená na úrovni koncentrácie prítomnej v sére (približne 80 g/1 NaCl, 4 g/1 KC1).

Výraz „oligomér“ tu zahrnuje všetky možné hodnoty pre n, napríklad 3 až 50. Oligoméry sú výhodne lineárne a majú n rovné celému číslu od 3 do 50, výhodne od 3 do 20, výhodnejšie od 3 do 15. Hodnota n je samozrejme v priamom vzťahu k molekulovej hmotnosti rezultujúceho oligoméru. Je dôležité, aby tieto polyméry mali dostatočne nízku molekulovú hmotnosť, aby boli schopné prejsť renálnou sekrečnou membránou, ale aby tiež inhibovali replikáciu vírusu HIV. Stredná molekulová hmotnosť sa riadi stechiometriou reakčných zložiek. Stredná číselná molekulová hmotnosť (M_n) je menšia než 10 000, výhodne rovnajúca sa asi 500 až asi 10 000 a najvýhodnejšie sa rovná asi 1000 až asi 6000.

V rámci tohto vynálezu sú tu opísané oligoméry a ich fyziologicky prijateľné soli považované za ekvivalentné. Fyziologicky prijateľné soli sa vzťahujú na soli tých báz, ktoré vytvoria soľ s aspoň jednou kyslou skupinou skupiny R¹ a ktoré nespôsobia výrazné zhoršenie fyziologického účinku oligoméru vo forme zodpovedajúcej kyseliny. Vhodné bázy napríklad zahrnujú hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý·, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan horečnatý, amoniak a primáme, sekundárne a terciáme amíny. Obzvlášť výhodnými bázami sú hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovov.

Uvedené fyziologicky prijateľné soli môžu byť pripravené konvenčnými iónovýmennými postupmi alebo pôsobením vhodnej bázy na R'-kyselinu. Príklady týchto adičných solí už boli opísané.

Farmaceutické formulácie podľa vynálezu majú pevnú alebo kvapalnú formu. Tieto formulácie môžu mať formu súpravy, ktorej dve zložky sa zmiešajú vhodný čas pred použitím. Či už majú tieto farmaceutické formulácie formu súpravy alebo formu, v ktorej boli zložky už vopred zmiešané, vyžadujú tieto formulácie obvykle farmaceutický prijateľný nosič alebo prísadu.

Oligoméry podľa vynálezu sú rozpustné vo vode a v roztokoch solí, najmä vo fyziologickom roztoku. Tieto oligoméry sú takto ľahko formulovateľné do vhodných vodných farmaceutických dávkových foriem. Potom, čo boli tieto oligoméry podané, zostávajú in vivo rozpustené.

Výhodnými významami pre opísané vzorce (I) až (IV) sú nasledujúce významy:

R a R³ znamenajú 4-metylfenylovú skupinu, m znamená 1, n znamená 3 až 15,

R⁴ a R⁵ znamenajú vodík,

R⁶ znamená fenyl,

R⁷ znamená benzoyl,

X¹ znamená 4-metylfenylovú skupinu,

X² znamená -CO₂-(4-metylfenylovú) skupinu a

R³ znamená

so₃ ^S03^r2 ' í²O₃S

Aniónové oligoméry účinné proti HIV môžu byť použité na zabránenie tvorenia syncýtia v bunkách infikovaných vírusom HIV-I alebo inými obdobnými vírusmi majúcimi povrchový proteín gpl20. Tieto aniónové oligoméry účinné proti HIV môžu byť použité na liečenie AIDS a ARC alebo iných ochorení spôsobených retrovírusom HIV-1 alebo iným obdobným retrovírusom majúcim povrchový proteín gpl20. Tieto aniónové oligoméry podľa vynálezu môžu byť použité ako čisté zlúčeniny alebo ako zmesi, akými sú zmesi oligomérov s rôznymi hodnotami n jedného z uvedených vzorcov (I) až (IV), alebo zmesi viac než jedného všeobecného vzorca, napríklad zmesi zlúčenín vzorca (I) a vzorca (II), alebo ako zmesi s inými známymi protivírusovými prostriedkami. Ale pre všetky pripravené oligoméry n znamená priemerný počet opakujúcich sa štruktúrnych jednotiek v oligoméroch všetkých vzorcov.

Množstvom aniónových oligomérov účinných proti HIV, ktoré je potrebné na zabránenie tvorby syncýtia v bunkách infikovaných HIV, môže byť ľubovoľné účinné množstvo. Experimentálne bolo stanovené, že ak sa aniónový oligomér použije vo forme vodnej formulácie s koncentráciou 10 pg/ml, potom podanie takejto formulácie má za následok úplnú inhibíciu tvorby syncýtia, ako i zníženie prítomnosti antigénu p24, ktorý je indikátor vírusovej replikácie, na hladinu nižšiu než 300 pg/ml.

Množstvo aniónových oligomérov účinných proti HIV, ktoré má byť podané s cieľom liečiť AIDS alebo ARC alebo iné ochorenia spôsobené infekciou vírusom HIV, sa môže meniť v širokých medziach v závislosti od použitej špecifickej dávkovacej jednotky, od stupňa ochorenia, v ktorom sa liečenie uskutočňuje, od veku a pohlavia pacienta, od povahy a stupňa rozšírenia choroby a od ďalších fakto rov, ktoré sú lekárom veľmi dobre známe. Okrem toho môžu byť aniónové oligoméry účinné proti vírusu HIV použité v kombinácii s ostatnými známymi prostriedkami používanými na liečenie retrovírusových ochorení a na liečenie symptómov a komplikácií spojených s ochoreniami spôsobenými retrovírusmi.

Účinné množstvo anti-HIV aniónových oligomérov účinných proti HIV, ktoré má byť podľa vynálezu podané, sa pohybuje v rozmedzí od asi 0,1 mg/kg až do 500 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta, pričom toto účinné množstvo môže byť podávané raz alebo viackrát denne. Aniónové oligoméry účinné proti HIV môžu byť podávané s farmaceutickým nosičom pri použití konvenčných perorálnych alebo parenterálnych jednotkových dávkových foriem.

S cieľom perorálneho podania môžu byť aniónové oligoméry formulované do pevných alebo kvapalných prípravkov, akými sú kapsuly, pilulky, tabletky, pastilky, zdravotné bonbóny, prášky, roztoky, suspenzie alebo emulzie. Pevnou jednotkovou dávkovou formou môže byť kapsula želatínového typu s obvyklým tvrdým alebo mäkkým puzdrom obsahujúcim napríklad povrchovo aktívne látky, mazivá a inertné plnivo, akým je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, fosforečnan vápenatý a kukuričný škrob.

V ďalšom uskutočnení formulácie aniónových oligomérov podľa vynálezu môžu byť tieto oligoméry tabletované s konvenčnými tabletovacími základmi, akými sú napríklad laktóza, sacharóza a kukuričný škrob v kombinácii so spojivami, akými sú napríklad akácie, kukuričný škrob alebo želatína, dezintegračnými činidlami určenými na rozrušenie a rozpustenie tabletky po ich podaní, akými sú napríklad zemiakový škrob, kyselina alginová, kukuričný škrob, ďalej mazadlami určenými na zlepšenie toku tabletovaného prášku a zabránenie uľpievania tabletovaného materiálu na povrchu tabletovej formy a nosičových látok, akými sú napríklad mastenec, kyselina steárová, stearát horečnatý, stearát vápenatý alebo stearát zinočnatý, farbivami, koloračnými činidlami a aromatizačnými prísadami určenými na zlepšenie estetickej kvality tabletiek, čo robí tieto tablety prijateľnejšími pre pacientov.

Vhodné excipienty na použitie v perorálnych kvapalných dávkovacích formách zahrnujú rozpúšťadlá, akými sú napríklad voda a alkoholy, napríklad etanol, benzylalkohol a polyetylénglykoly, obsahujúce prípadne prídavok farmaceutický prijateľného povrchovo aktívneho činidla, suspendačného činidla alebo emulgačného činidla.

Aniónové oligoméry účinné proti HIV podľa vynálezu môžu byť rovnako podávané parenterálne, t. j. subkutánne, intravenózne, intramuskulárne alebo interperitoneálne vo forme injekčných dávok aniónových oligomérov vo fyziologicky prijateľnom rozpúšťadle s farmaceutickým nosičom, ktorým môže byť sterilná kvapalina alebo zmes kvapalín, ako napríklad voda, fyziologický roztok, vodný roztok dextrózy alebo obdobné cukrové roztoky, alkohol, napríklad etanol, izopropanol, hexadecylakohol, glykoly, ako propylénglykol alebo polyetylénglykol, glycerolketaly, ako 2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-metanol, étery, ako poly(etylénglykol) 400, olej, mastná kyselina, ester alebo glycerid mastnej kyseliny alebo acetylovaný glycerid mastnej kyseliny s prídavkom alebo bez prídavku farmaceutický prijateľného povrchovo aktívneho činidla, ako mydla alebo detergentu, suspendačného činidla, ako pektínu, karbomerov, metylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulóza' alebo karboxymetylcelulózy, alebo emulgačného činidla a iných farmaceutických prísad.

Príklady olejov, ktoré môžu byť použité v parenterálnych formuláciách podľa vynálezu, sú oleje z ropy alebo oleje živočíšneho, rastlinného alebo syntetického pôvodu, ako napríklad podzemnicový olej, sójový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, vazelína z nafty a minerálny olej. Vhodné mastné kyseliny zahrnujú kyselinu olejovú, kyselinu steárovú a kyselinu izosteárovú. Vhodnými estermi mastných kyselín sú napríklad etyloleát a izopropylmyristát. Vhodné mydlá zahrnujú soli mastných kyselín odvodené od alkalických kovov, amónia a trietanolamínu, a vhodné detergenty zahrnujú katiónové detergenty, napríklad dimetyldialkylamóniumhalogenidy, alkylpyridíniumhalogenidy a alkylamínacetáty, aniónové detergenty, napríklad alkyl-, aryl- a oleflnsulfonáty, alkyl- a olefínétery, monoglyceridsulfáty a sulfosukcináty, neiónogénne detergenty, napríklad amínoxidy mastných kyselín, alkanolamidy mastných kyselín a polyoxyetylénpolypropylénové kopolyméry, a amfotéme detergenty, napríklad alkyl-B-aminopropionáty a 2-alkylimidazolínové kvartéme amóniové soli, ako i ich zmesi.

Parenterálne kompozície podľa vynálezu budú obvykle obsahovať asi 0,5 až 25 % hmotnostného aniónového oligoméru účinného proti HIV v roztoku. Výhodné môžu byť tiež použité konzervačné prostriedky a pufry. S cieľom minimalizovať alebo eliminovať podráždenia v mieste injekcie môžu takéto kompozície obsahovať neiónogénnu povrchovo aktívnu látku, ktorá má hydrofilne-lipofilnú rovnováhu (HLB) asi 12 až 17. Množstvo povrchovo aktívnej látky v týchto formuláciách je asi 5 až asi 15 % hmotnostných.

Povrchovo aktívnou látkou môže byť jedna zložka s uvedenou hodnotou hydrofilne-lipofilnej rovnováhy alebo môže byť táto povrchovo aktívna látka tvorená zmesou dvoch alebo viac zložiek majúcich požadovanú hodnotu hydrofilne-lipofilnej rovnováhy. Príklady povrchovo aktívnych látok použiteľných v parenterálnych formuláciách sú estery odvodené od polyetylénsorbitanu a mastných kyselín, napríklad sorbitanmonooleát.

Oligoméry podľa vynálezu môžu byť rovnako použité profylaktický s cieľom zabrániť prenosu vírusu z infikovaného jedinca na neinfikovaného jedinca. Uvedený vírus sa prenáša krvou, ale môže byť prenesený tiež inou telovou tekutinou. Oligoméry podľa vynálezu môžu byť preto formulované spoločne so štandardnými detergentnými prostriedkami používanými na čistenie a umývanie, najmä vo výskumných a klinických laboratóriách a nemocničných priestoroch, kde dochádza ku styku s krvnými produktmi infikovaných j edincov.

Formulácie obsahujúce aniónové oligoméry podľa vynálezu môžu byť použité na čistenie a umývanie lekárskych, najmä chirurgických nástrojov, a rúk a ďalších častí kože zdravotníckeho personálu.

Oligoméry podľa vynálezu môžu byť rovnako aplikované vo forme kvapalnej alebo práškovej kompozície na povrch sexuálnych profylaktických prostriedkov, napríklad kondómov, a to buď samotným užívateľom alebo ešte pred predajom samotným výrobcom.

Oligoméry podľa vynálezu môžu byť rovnako formulované do irigátorových kompozícií, ktoré môžu ženy požívať pred následným sexuálnym stykom s infikovaným jedincom.

Oligoméry podľa vynálezu môžu byť rovnako formulované v lubrikačných a spermaticídnych želé a vodičkách.

Oligoméry podľa vynálezu môžu byť konečne formulované ako kompozície určené do kúpeľov, vírivých kúpeľov a plaveckých bazénov s cieľom inaktivovať potenciálnu vírusovú aktivitu.

Definície

Termíny použité v tejto prihláške vynálezu majú nasledujúce významy:

n znamená stredný počet opakujúcich sa štruktúrnych jednotiek vo všetkých vzorcoch;

RPMI znamená bunkové živné prostredie alebo kultivačné médium;

TC ID50 znamená infekčnú jednotku tkanivovej kultúry, t. j. množstvo tekutej kultúry schopnej infikovať 50 % buniek;

MTT znamená 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazólium-bromid;

MT4 znamená bunkový rad;

P24 test-Abbott znamená test na jadrový antigén používajúci testovaciu súpravu komerčne dostupnú vo firme Abbott;

Coulter HIV assay znamená rádioimunologický test na stanovenie vírusového antigénu P24;

rs CD₄ znamená rekombinantný rozpustný CD₄ tvorený štyrmi extracytoplazmovými imunoglobuloidnými variabilnými (V) doménami V_rV₄;

T znamená 4-metylanilín alebo toluidín s výnimkou použitia výrazov „T4-bunky“, alebo „T-pomocné bunky“

P znamená fosgén;

C znamená p-krezol a

MBC znamená 4-metylbenzoylchlorid;

TPC znamená 1,4-benzéndikarbonylchlorid alebo tereftaloylchlorid;

TPCS znamená 2,5-bis(chlórkarbonyl)benzénsulfonát vzorca:

HBDS znamená didraselnú soľ kyseliny 2,5-dihydroxy-l,4-benzéndisulfónovej vzorca:

HBPDS znamená didraselnú soľ kyseliny 4,4'-dihydroxy(1,1 '-bifenyl)-2,2'-disulfónovej vzorca:

HO so₃k

O/-©-®

K0₃S^Z

PDS znamená kyselinu 2,5-diamino-l,4-benzéndisulfónovú vzorca:

BPDS znamená kyselinu 4,4'-diamino-(l,ľ-bifenyl)-2,2'-disulfónovú vzorca:

X² je

StDS znamená kyselinu írans-2,2'-(l,2-eténdiyl)bis(5-aminobenzén-sulfónovú)vzorca:

BPDS/P/T znamená BPDS/P/T s názvom poly-{imino[2,2'-disulfo( 1,1 '-bifenyl)-4,4'-diyl]iminokarbonyl}, a-([4-metylfenyl)amino]-karbonyl}-ffl-[(4-metylfenyl)-amino]-, zodpovedajúci uvedenému všeobecnému vzorcu (I), keď R znamená 4-metylfenyl, R² znamená vodík, X znamená

a n má uvedený význam pre vzorec (I);

StDS/P/T znamená poly[imino(3-sulfb-1,4-fenylén)-1,2-eténdiyl-(2-sulfo-1,4-fenylén)iminokarbony 1], a- {[(4-metylfenyl)aminokarbonyl]-a>-) (4-metylfenyl)-amino-, zodpovedajúci uvedenému všeobecnému vzorcu (I), keď R znamená 4-metylfenyl, R² znamená vodík, X znamená

a n má uvedený význam pre vzorec (I);

PDS/P/T znamená poly[imino(2,5-disulfo-l,4-fenylén)iminokarbonyl], a- {[(4-metyl fenyljamino] karbonyl} -ω-[(4-metylfenyljamino]- zodpovedajúci všeobecnému vzorcu (I), keď R znamená 4-metylfenyl, R² znamená vodík, X znamená

a n má uvedený význam pre vzorec (I);

HBPDS/P/C znamená poly{oxy[2,2'-disulfo(l,ľ-bifenyl)-4,4'-diyl]oxykarbonyl}, a-[(l -metylfenoxy)karbonyl]-co-(4-metylfenoxy)- zodpovedajúci uvedenému vzorcu (II), keď X¹ znamená 4-metylfenyl, R² znamená atóm vodíka, X znamená

X² je

a n má uvedený význam pre vzorec (I);

HBPDS/TPC znamená poly{oxy[2,2'-disulfo(l,ľ-bifenyl)-4,4'-diyl]oxykarbonyl-l,4-fenylénkarbonyl}- zodpovedajúci vzorcu (III), keď R⁴ a R³ znamenajú vodík, X³ znamená p-fenylén, X znamená

a n má uvedený význam pre vzorec (I);

HBDS/TPC znamená poly[oxy(2,5-disulfo-l,4-fenylén)oxykarbonyl-l,4-fenylénkarbonyl]- zodpovedajúci vzorcu (III), keď R⁴ a R⁵ znamenajú vodík, X³ znamená p-fenylén, X znamená a n má uvedený význam pre vzorec (I);

HBDS/P/C znamená poly[oxy(2,5-disulfo-l,4-fenylén)oxykarbonyl], a-[(l-metylfenoxy)karbonyl]-co-(4-metylfenoxy)- zodpovedajúci uvedenému vzorcu (II), keď X¹ znamená metylfenyl, R² znamená atóm vodíka, X znamená a n má uvedený význam pre vzorec (I);

BPDS/TPC/MBC znamená poly{imino[2,2'-disulfo(l,ľ-bifényl)-4,4 -diyl] iminokarbonyl-1,4-fenylénkarbonyl}, a-

-{[(4-metylfenyl)amino]karbonyl}-ro-[(4-metylfenyl)amino]- zodpovedajúci uvedenému všeobecnému vzorcu (IV), keď R⁶ znamená R-C(O)-NH-X-NH, R znamená 4-metylfenyl, R² znamená vodík, R⁷ znamená 4-metylbenzoyl, X³ znamená p-fenylén, X znamená

a n má uvedený význam pre vzorec (I).

Uvedené oligoméry sa pripravia modifikáciou Kershnerového postupu (patent US 4895660) nahradením časti jedného z difunkčných monomérov monofunkčným ukončujúcim činidlom a uskutočňovaním reakcie v neprítomnosti povrchovo aktívneho činidla. Stredná molekulová hmotnosť sa riadi stechiometriou reakčných zložiek.

Oligoméry podľa vynálezu sa pripravia ďalej opísanými reakciami.

Polymočoviny a polyamidy (skôr uvedeného všeobecného vzorca (I) a (III))

Výhodný spôsob prípravy pre polymočoviny a polyamidy uvedeného všeobecného vzorca (I) a (III) bol opísaný (Kershner patentový spis US 4 824 916) a následne vysvetlený. Tiež boli opísané rôzne reaktanty a reakčné podmienky.

Diamíny: Zahrnujú rôzne alifatické a aromatické diamíny. Hydrokarboxylénové diradikály, z ktorých sa diamíny skladajú, môžu zahrňovať metylén, etylén, butylén, izopropylidén, fenylén, bifenylén a ďalšie diradikály. Rozmedzie možných substituentov je obdobne široké a zahrnuje hydroxyl, alkenyl, nižšie alkylové substituenty, karboxyláty, sulfonáty a halogény. Substituenty nemusia byť nutne zastúpené aniónmi vo vodnom prostredí pri neutrálnom pH.

Difunkčné elektrofily: Fosgén (karbonyldichlorid), karbonyldibromid, C1₃COCOC1, C1₃COCO₂CC1₃, halogenidy dvojsýtnych alifatických a aromatických kyselín, akými sú kyselina šťaveľová, malónová, jantárová, glutarová, adipová, sebaková, fialová, izoftalová, 2,6-nafialová.

Akceptory kyselín: Je používané niekoľko báz, akými sú napríklad uhličitan sodný, hydroxid sodný a tributylamín.

Rôzne prísady: Môžu byť pridané rôzne povrchovo aktívne látky. Vhodnými povrchovo aktívnymi látkami môžu byť neiónové látky ako napríklad sorbitan monolaurát, sorbitan monostearát, etylénglykoldistearát a polyetylén oxy/polypropylén oxy polymér. Použitie týchto uvedených povrchovo aktívnych látok nie je výhodné vzhľadom na ich namáhavé odstránenie z produktu.

Rozpúšťadla: Procesy, pri ktorých je použité iba jedno rozpúšťadlo, používajú poláme aprotické rozpúšťadlá, akými sú napríklad Ν,Ν-dimetylacetamid a N,N-dimetylformamid. Aplikovateľná je tiež kombinácia vody a druhého rozpúšťadla, ktorým môže byť toluén, tetrachlórmetán, benzén, acetón, etyléndichlorid a ďalšie. Obvyklý pomer organického rozpúšťadla k vodnému rozpúšťadlu sa pohybuje od asi 0,5 do asi 2.

V opísaných postupoch je uvedený halogenid dvojsýtnej kyseliny pridaný do vopred zamiešaného roztoku alebo suspenzie ostatných východiskových látok, V niektorých prípadoch je báza pridaná spolu s karbonyldihalogenidom. Teplota je udržiavaná v rozmedzí 0 až 50 °C, výhodne v rozmedzí 20 až 30 °C. Reakčný pomer (molámy pomer diamínu a halogenidu dvojsýtnej kyseliny), ktorý možno použiť, sa pohybuje od asi 0,9 do 1,2 pričom výhodné sú v podstate ekvivalentné množstvá.

Reakčná zmes je miešaná s dostatočnou intenzitou, tak aby došlo k úplnému zmiešaniu reakčných zložiek. Intenzita miešania závisí sčasti od medzifázovej oblasti medzi uvedenými fázami, pričom výhodnejšie je napriek tomu intenzívnejšie miešanie. Na účely dokonalého zmiešania reakčných zmesí môže byť použitý komerčne dostupný miešač.

Postup, ktorý sa používa na prípravu polymočovín podľa vynálezu, je modifikáciou opísaného postupu.

Diamíny: Pri diamínoch podľa vynálezu ide o primárne aromatické diamíny, ktoré majú už zmienený všeobecný vzorec opísaný v predchádzajúcej časti. Takéto diamíny sú substituované aspoň jednou skupinou s nábojom pri neutrálnom pH, výhodne sulfonátom. Je tu prípustné použitie monovalentných alifatických substituentov. Vzájomné spojenie aromatických radikálov zaisťujú krátke alifatické lineárne skupiny, ktoré môžu byť tvorené trans-substituovaným etylénom a acetylénom.

Výhodne sú používané také diamíny, ktoré majú väzby uhlík - dusík umiestnené paralelne, ako je tomu napríklad pri PDS, BPDS, StDS a 2,5-diaminobenzénsulfónovej kyseline.

Difunkčné elektrofily: Na prípravu polymočovín podľa vynálezu môže byť použitý fosgén (karbonyldichlorid) a karbonyldibromid a ďalšie močovinové prekurzory, akými sú napríklad karbonyldiimidazol, hexachlóracetón, C1₃COCO₂CC1₃, CC1₃COC1 a C1₃OCOC1. Na prípravu polyamidov sú potom používané aromatické dvojsýtne kyseliny, akými sú kyselina izoftalová, tereftalová (TPC) a 2,6-naftaléndiová. Tieto dvojsýtne radikály môžu mať neutrálne substituenty alebo substituenty majúce náboj, akými môžu byť napríklad monovalentný alkylradikál (metyl, etyl a butyl) a/alebo skupiny s nábojom, akými sú sulfonáty, fosfáty a ďalšie podobné skupiny. Takým difunkčným elektrofilom s nábojom je napríklad 2,5-bis(chlórkarbonyl)benzénsulfonát sodný (TPCS).

Akceptory kyselín: Možno použiť rozličné anorganické bázy akými môžu byť napríklad alkalický kov alebo hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany a fosfáty dvojmocného kovu. Akceptory kyselín so schopnosťou pôsobiť ako pufer sú výhodné v prípade, keď je celé množstvo bázy pridané pred pridaním difunkčného elektrolytu. Pri tomto spôsobe prípravy možno použiť i organické bázy, akými sú napríklad trialkylamíny, pričom však ich použitie nie je nijako výhodné.

Monofunkčné reťazce ukončujúce činidlá: Môžu byť použité rôzne molekulovú hmotnosť limitujúce činidlá. Takýmito činidlami môžu byť alifatické a aromatické zlúčeniny, ktoré reagujú s diamínmi alebo s uvedenými difunkčnými elektrofilmi. Príkladom vhodných monofunkčných činidiel sú amíny, napríklad anilín, metylanilín, metylamín, etylamín, butylamín, dietylamín, N-metylanilín amónny, fenol a krezol. Príkladom monofunkčných amino-reaktívnych činidiel je benzoylchlorid, metylbenzoylchiorid, acetylchlorid a fenylchlórmravčan. Tieto reťazce ukončujúce činidlá môžu tiež obsahovať substituenty majúce náboj, akými sú napríklad 2-sulfofenol draselný alebo 4-sulfoanilín draselný.

Rôzne prísady: Povrchovo aktívne látky môžu komplikovať izolačný proces a teda ich pridanie do zmesi nie je nevyhnutné a ani výhodné.

Rozpúšťadlá: V prípade, keď je pri reakčnej teplote uvedený difunkčný elektrofil kvapalný, je výhodné použitie iba jedného rozpúšťadla a to vody. Príkladom takéhoto difunkčného elektrofilu, ktorý je kvapalný pri reakčnej teplote, je fosgén. V prípade, keď sú použité pevné vo vodnom prostredí nerozpustné reakčné látky, je žiaduce použiť malé množstvo s vodou nemiešateľného ko-rozpúšťadla. Ak bol napríklad použitý tereftaloylchlorid, jc potom žiaduce pridať do zmesi malé množstvo metylénchloridu (kvôli zlepšeniu kontaktu medzi uvedenými reakčnými látkami). Príkladom takýchto s vodou nemiešateľných ko-rozpúšťadiel môžu byť chloroform, tetrachlórmetán, toluén a metylchlorid. Obvyklý pomer organického rozpúšťadla k vodnému rozpúšťadlu sa v takýchto prípadoch pohybuje od 0 do 1, pričom výhodný pomer sa pohybuje v rozmedzí od 0 do 0,1.

Uvedená príprava sa uskutočňuje pri teplote, pri ktorej môže uvedená reakcia prebehnúť. Obvykle sa táto teplota pohybuje v rozmedzí od asi 0 do 100 °C, pričom výhodnejšie sú teploty od 0 do 25 °C. V prípade, keď sú použité látky s nízkym bodom varu, napríklad fosgén (b.v. = 6 °C), je výhodné udržiavať teplotu na hodnote, ktorá sa rovná teplote varu uvedenej látky alebo na teplote nižšej. Tlak nie je v týchto prípadoch tak dôležitý a obvykle sa používa atmosférický tlak. Hodnota pH musí byť udržiavaná na hodnote, ktorá je pre priebeh prípravy optimálna. Pri nízkom pH (<6) je rýchlosť reakcie príliš nízka, zatiaľ čo pri príliš vysokom pH (< 10) je nestabilný difunkčný elektrofil a podlieha napádaniu hydroxylov alebo iných báz. Vysoké pH môže tiež spôsobiť degradáciu polymočoviny. Výhodné je preto udržiavať pH v rozmedzí od 7 do 9.

V prípade, že nebolo použité žiadne ukončujúce činidlo, môže byť molekulová hmotnosť regulovaná opatrným nastavením stechiometrie reakčných látok, pričom diamín alebo difunkčný elektrofil môžu byť použité vo zvyšku. Tento zvyšok sa môže pohybovať od 1 do 100 molámych percent. Pri zostavovaní tejto stechiometrie je nutné prihliadať ku skutočnosti, že niektoré uvedené difúnkčné elektrofily sú zničené hydrolýzou ešte pred tým, než dôjde k reakcii s diamínom. V prípade, že je použitý fosgén a to pri vysokom pH, je žiaduce na účely kompenzácie strát tohto fosgénu, ktoré sú pri takto vysokom pH spôsobené rýchlou reakciou s hydroxidom, použiť uvedený fosgén vo vysokom zvyšku vzhľadom na diamín. Vzhľadom na skutočnosť, že rozsah postranných reakcií je ťažko regulovateľný, je výhodné k regulácii molekulovej hmotnosti použiť monofúnkčné ukončujúce činidlo. Napriek tomu, že boli použité na reguláciu strednej molekulovej hmotnosti už zmienenej techniky, sú produkty zmesí polymérov s niekoľkými molekulovými hmotnosťami. Tieto produkty môžu byť preto charakterizované distribúciou týchto stredných molekulových hmotností.

Uvedené reakčné látky môžu byť pridávané v ľubovoľnom poradí. Nie menej je výhodné najprv pridať difunkčný elektrofil. V prípade, keď nie je použitý akceptor kyseliny sa schopnosťou pôsobiť ako pufer, napríklad v prípade, keď je použitý hydroxid, sa javí ako najvýhodnejšie pridať časť akceptora na začiatku kvôli dosiahnutiu žiaduceho pH a zvyšok uvedeného akceptora potom pridať následne spolu s difúnkčným elektrofilom.

Nakoniec je žiaduce, aby boli tieto polymerizácie uskutočnené do vysokých koncentrácií. To však redukuje množstvo rozpúšťadla, ktoré musí byť na účely izolácie produktu odstránené. Preto je tiež v skutočných prípadoch produkt vyzrážaný z reakčného roztoku ešte pred koncom reakcie a dekantáciou uvedeného rozpúšťadla je jednoducho izolovaný. Uvedená koncentrácia nie je kritická a môže sa pohybovať v rozmedzí od 0,5 do 50 hmôt. %, pričom táto hodnota vyjadruje hmotnosť diamínu vzhľadom na hmotnosť rozpúšťadla. Náhodne sa táto koncentrácia pohybuje v rozmedzí od 5 do 20 hmôt. %.

Uvedený produkt môže byť vyzrážaný pridaním reakčného roztoku do rozpúšťadla, ktoré je miešateľné s vodou, ale je slabým rozpúšťadlom pre uvedený produkt. Príkladom takýchto rozpúšťadiel môžu byť acetón, metanol, etanol a izopropanol.

Polykarbonáty a Polyestery (uvedeného všeobecného vzorca (II) a (IV))

Na prípravu polykarbonátov a polyesterov bol použitý už opísaný postup na prípravu polymočovín a polyamidov. Ale je tu niekoľko zmien, ktoré budú opísané v nasledujúcej časti. Na miesto diamínov boli použité difenoly: Vhodné aromatické difenoly majú aspoň jeden aniónový substituent pri pH, ktorého hodnota sa rovná 7. Tieto difenoly majú identickú štruktúru s už uvedenými diamínmi, pričom jedinú zmenu tu predstavujú hydroxylové skupiny, ktoré v tomto prípade nahradzujú aminoskupiny. Dioly je možné predbežne upraviť reakciou s jedným alebo dvoma mólmi zásady, pričom dôjde ku vzniku mono- alebo difenoxidov. Typickými príkladmi sú 4,4'-dihydroxy(l,ľ-bi-fenyl)-2,2'disulfonát draselný (HBPDS) a 2,5-dihydroxy-1,4-benzéndisulfonát draselný (HBDS).

Reakčné podmienky sú omnoho prísnejšie, čo je dané nestabilitou produktov vo vodnom prostredí. Dôležitá je najmä kontrola pH. Pri hodnotách nižších než 7 je rýchlosť reakcie príliš pomalá, zatiaľ čo pri vysokej hodnote pH (9) sú uhličitan alebo esterové skupiny v polyméri podrobené hydrolýze. Výhodne sa hodnota pH pohybuje v rozmedzí od 7 do 8 a je žiaduce, aby táto hodnota bola udržiavaná pomocou automatického regulátora. Rozmedzie použiteľných teplôt, za ktorých môže byť polymerizácia úspešne uskutočnená, je omnoho užšie vzhľadom na teploty používané pri polymerizácii polymočoviny a polyamidov. Uvedená teplota sa pohybuje v rozmedzí od 0 do 40 °C, výhodne od 0 do 25 °C.

Po pridaní celého množstva chloridu dvojsýtnej kyseliny, je žiaduce ponechať uvedenú zmes určitý čas v pokoji, s cieľom dosiahnuť úplnú konverziu východiskových látok. Počas tejto periódy môže byť pridaná ďalšia báza, ale nesmie dôjsť ku vzrastu hodnoty pH nad už opísanú medzu. Produkt je izolovaný rovnakým spôsobom ako v predchádzajúcom spôsobe prípravy.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu, ktoré má iba ilustratívny charakter a nijako neobmedzuje rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všetky rozpúšťadlá a všetky reakčné látky boli získané od komerčných dodávateľov a boli použité bez ďalšieho čistenia. Výnimku tvorí uvedený BPDS, ktorý bol čistený rekryštalizáciou z dimetylsulfoxidu pod dusíkovou atmosférou.

PDS bol pripravený spôsobom opísaným v patentovom spise DE 1 393 557 a produkt bol rekryštalizovaný z 1 % H₂SO₄. Vnútorná viskozita bola meraná pri 0,5 g/dl v deionizovanej vode a Hankovom roztoku (HBSS) (vhodné je použitie roztoku od Sigma Chemical) pri 25 °C, ak nie je uvedené inak.

Vodný obsah pri vyčistených diamínoch bol stanovený Karl-Fischerovou titráciou.

Protónové a uhlíkové nukleárne magnetickorezonančné spektrá boli natočené na spektrometri s označením Variant™ VXR 300 alebo na spektrometri s označením Variant™ Gemini 300. Vzorky boli rozpustené v D₂O, ak nie je uvedené inak. Kde je to možné, sú číselné priemerné molekulové hmotnosti oligomérov overené integráciou plochy rezonanciou z metylových koncových skupín vzťahujúcich sa k aromatickým rezonanciám opakujúcej sa jednotky. V mnohých prípadoch, najmä pri polyamidoch pripravených z BPDS alebo StDS a TPC, boli rezonancie príliš široké, čím bola znížená ich determinačná hodnota.

Vysokotlaková kvapalinová chromatograflcká analýza (HPLC) bola uskutočnená na kvapalinovom chromatografe HP 1090 s použitím 200 mm x 2,1 mm stĺpca s reverznou fázou C-18. Stĺpec bol eluovaný pri elučnom gradiente vychádzajúcom z 35 % CH₃CN a 65 % 5 mM tetra-n-butylamóniumsulfátu a končí 55 % CH₃CN a 45 % tetra-n-butylamóniumsulfátu.

Reakcia fosgénu bola uskutočňovaná pre túto reakciu v typickom zariadení s fosgénovou nádržou z nehrdzavejúcej ocele spojenou s fosgénovým zásobníkom, s prívodom dusíka a s reakčným prívodným potrubím. Uvedená nádrž bola namontovaná na váhy, a ak je to potrebné, môže byť táto nádrž plnená priamo z uvedeného zásobníka. Rozdiel hmotností nádrže pred reakciou a po reakcii bol označený ako množstvo pridaného fosgénu. Ale na druhej strane je nutné poznamenať, že prietok nosiča dusíka predstavoval 0,34 ml/min. a bol udržiavaný počas celej reakcie. Prietok zavádzaného fosgénu predstavoval 0,9 ml/min. (celkový prietok plynu počas pridávania fosgénu predstavoval 1,2 ml/min.). Všeobecne je fosgén do reakčnej nádoby pridávaný v trojnásobnom zvyšku. Bola použitá rýchlosť miešania 300 ot/min. a roztok bol udržiavaný na 10 až 15 °C po celú reakčnú dobu.

Východiskové látky

Príklad A

Príprava HBPDS so všeobecným vzorcom

KOjS

Do 2 1 nádoby vybavenej prídavným lievikom a magnetickým miešadlom bolo pridané 49,99 g (0,145 mol) 4,4’-diamino-(l,ľ-bifenyl)-2,2'-disulfónovej kyseliny a 600 ml vody. Pridaním 30 ml (0,15 mol) 5 M NaOH bol solubilizovaný diamín. Do výsledného roztoku bolo pridané 20,56 g (0,298 mol) dusitanu sodného. Reakčná zmes bola potom ochladená na 0 °C a 60 ml koncentrovanej H₂SO₄ rozpustenej v 360 ml vody bolo po uplynutí 30 minút do tejto zmesi pridané, pričom sa vytvorila žltá zrazenina. Potom bolo do zmesi pridané 300 ml vody a zmes bola udržiavaná počas jednej hodiny na 0 °C. Po uplynutí jednej hodiny bola zmes prefiltrovaná. Táto žltá zrazenina bola premiestnená do 1 1 nádoby, rozpustená v 800 ml vody a ohrievaná až do okamihu, keď v nádobe ostávalo asi 50 ml vody. Počas zahrievania sa odparoval plynný dusík. Do uvedeného koncentrovaného roztoku bolo pridané 20,14 g (0,146) K₂CO₃, pričom nasledovalo varenie uvedeného roztoku. Potom bol pridaný čistý etanol (1,5 1) a vznikla hnedá zrazenina. Táto zrazenina bola odfiltrovaná a sušená cez noc pri teplote 50 °C v peci. Týmto spôsobom bol zís kaný produkt, HBPDS, pričom výťažok predstavoval 32,33 g (53 %), a ďalej je tento produkt charakterizovaný Ή NMR 86,70 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,14 (d, 1H).

Príklad B

Príprava TPCS so všeobecným vzorcom

Do 500 ml nádoby vybavenej mechanickým miešadlom, teplomerom a spätným kondenzátorom bolo vložené 40,49 g (0,143 mol) monosodnej soli 2-sulfotcrcfialovej kyseliny, 160 ml chlórbenzénu, 2,4 ml (0,031 mol) dimetylformamidu a 23 ml (0,315 mol) tionylchloridu. Tento vzniknutý roztok bol ohrievaný na teplotu 105 °C a miešaný počas dvoch hodín v dusíkovej atmosfére. Počas tohto času bol zaznamenaný vývoj plynu. Uvedený roztok bol potom ochladený na izbovú teplotu, pričom došlo k vyzrážaniu pevnej látky. Táto pevná látka bola následne odfiltrovaná a sušená cez noc vo vákuovej peci pri izbovej teplote. Uvedený produkt, akým bola svetložltá pevná látka, bol získaný s výťažkom 20,56 g (47 %).

Na účely preveriť štruktúru uvedeného produktu, bola časť produktu prevedená na jeho metylester.

Do 25 ml nádoby, vybavenej magnetickým miešadlom a premývačkou dusíka, bolo pridané 0,9509 g (3,12 mmol) uvedeného produktu, 0,6874 g (6,47 mmol) Na₂CO₃ a 10 ml metanolu. Potom, čo bola táto zmes miešaná cez noc pri izbovej teplote, bola odfiltrovaná pevná časť, ktorá bola potom vysušená počas 6 hodín vo vákuovej peci pri izbovej teplote a bolo stanovené, že vzniknutým produktom je dimetylester, ktorý je ďalej charakterizovaný 'H NMR 83,34 (s, 6H); 7,39 (d, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,26 (s, 1H);

^l3C NMR 858,0; 136,0; 139,8; 140,9; 145,2; 146,8; 150,1; 183,5; 186,4.

Konečné produkty

Príklad 1

Príprava BPDS/P/T majúci všeobecný vzorec k₃c

n

Oligomér A (n=6)

Do 1 1 nádoby, vybavenej vstrekovacím otvorom, záchytkou na teplomer, pH elektródou, kondenzátorom na suchý ľad, vstupnou rúrkou na plynný fosgén a mechanickým miešacím zariadením, bolo pridané 10,00 g (28,19 mmol) BPDS, 1,35 g (9,40 mmol) toluidínhydrochlorid a 400 ml vody. Reakčná zmes bola miešaná a ochladená na 12 °C. Takto zamiešaná suspenzia potom bola uvedená do reakcie s 13 ml 5 M NaOH. Potom, čo sa všetky pevné častice suspenzie rozpustili, bolo do reakčnej zmesi pridané 10,1 g (102 mmol) fosgénu, pričom toto pridávanie trvalo 27 minút. Spolu s fosgénom bol do reakčnej zmesi vstreknutý pomocou striekačky 5 M NaOH, ktorý je nutný na udržanie potrebného pH v rozmedzí od 7 do 8 (v extrémnych prípadoch na hodnotách pH 6 až 9). Celkom bolo pridané 31 ml NaOH. Reakčná zmes bola potom kontinuálne miešaná počas 30 minút, pričom potom bolo pH nastavené na hodnotu 9,5 a reakčná zmes bola miešaná ďalších 30 minút. Táto reakčná zmes bola premiestnená do 2 1 fľaše a hrubý produkt bol vyzrážaný pridaním 1000 ml acetónu. Takto vzniknutý hrubý produkt bol potom odfiltrovaný a sušený na vzduchu, pričom bol dosiahnutý výťažok, ktorý predstavoval 18,6 g prášok majúci M_n = 2500. Vnútorná viskozita mala hodnotu 0,39 dl g'¹ vo vode a 0,15 dl g'¹ v HBSS. Uvedený produkt bol ďalej charakterizovaný 'H NMR 82,2 (br s); 6,7 - 7,4 (m); 7,9 - 8,3 (m).

Oligomér B (n=9)

V tomto prípade bol zopakovaný postup z príkladu 1A, pričom sa použili nasledujúce množstvá reakčných látok:

Reakčná látka	množstvo	mmol
BPDS	12,06 g	34,00
T-HCI	1.09 g	7,56
P	11.0 g	111,0
Voda	400 ml

produkt bol získaný vo forme bieleho prášku, pričom výťažok predstavoval 12 g a M„ = 3600. Príslušná viskozita mala hodnotu 0,52 dl g’¹ vo vode a 0,21 g'¹ v HBSS.

Príklad 2

Príprava StDS/P/T, majúci všeobecný vzorec

Asi polovica tejto suspenzie získanej po pridaní acetónu bola odfiltrovaná. Uvedený produkt, akým bola žltá pevná látka, bol získaný s výťažkom 3,5 g a M_n = 3800. Inherentná viskozita bola 0,18 dl g'¹ vo vode.

Príklad 3

Príprava PDS/P/T, ktorý má všeobecný vzorec

NaOjS

Oligomér A (n=9)

V prípade, že bol použitý postup z príkladu 1 A, pričom bolo použité nasledujúce množstvo reakčných látok:

Reakčná látka	množstvo	mmol
PDS	3,50 g	13,05
T-HCI	0,416 g	2,90
P	4,3 g	43,5
Voda	225 ml

bol získaný produkt vo forme hnedého prášku, pričom výťažok predstavoval 2,95 g a M_n = 2900. Inherentná viskozita bola 0,12 dl g'¹ vo vode a 0,07 dl g’¹ v HBSS.

Oligomér B (n=15)

V prípade, že bol použitý opäť postup z príkladu 1A a boli použité nasledujúce množstvá reakčných látok:

Oligomér A (n=6)

V prípade, že bol použitý postup z príkladu 1A s použitím nasledujúcich množstiev reakčných látok:

Reakčná látka	množstvo	mmol
StDS	10,58 g	28,00
T-HCI	1,34 g	9,33
P	7,4 g	74,8
Voda	400 ml

bol získaný produkt vo forme žltej pevnej látky, pričom výťažok predstavoval 7,4 g a M_n = 2600. Príslušná viskozita bola 0,14 dl g¹ vo vode. Uvedený produkt bol ďalej charakterizovaný 'H NMR 82,1 (br s); 6,7 - 8,1 (br m).

Oligomér B (n=9)

Opäť bol použitý spôsob z príkladu 1A, pričom bolo použité nasledujúce množstvo reakčných látok:

Reakčná látka	množstvo	mmol
StDS	10,58 g	28,00
T-HCI	0,89 g	6,22
P	9,0 g	91,0
Voda	400 ml

Reakčná látka	množstvo	mmol
PDS	3,50 g	13,05
T-HCI	0,250 g	1,74
P	4,2 g	42,0
Voda	225 ml

bol získaný produkt vo forme hnedého prášku, pričom výťažok predstavoval 3,83 g a M_n = 4650. Inherentná viskozita sa rovnala 0,12 dl g'¹ vo vode a 0,14 dl g^-1 v HBSS.

Príklad 4

Príprava HBDS/P/C, majúceho všeobecný vzorec

NaOjS

Oligomér A (n=6)

Do 1 1 nádoby vybavenej vstrekovacím otvorom, záchytkou na teplomer, pH elektródou, kondenzátorom na suchý ľad, mechanickým miešadlom a vstupnou rúrkou na plynný fosgén bolo pridané 10,26 g (29,35 mmol) HBDS, 1,06 g (9,81 mmol) p-krezolu a 400 ml vody. Dusíkom prúdiacim do nádoby rúrkou určenou na fosgén bola ochla dená reakčná zmes na 10 °C. Hodnota pH miešanej reakčnej zmesi bola upravená 5 M hydroxidom sodným na pH = 8. Do uvedenej reakčnej zmesi bolo pridané 10,5 g fosgénu, (106,0 mmol), pričom toto pridanie trvalo 35 minút. Spolu s fosgénom bolo do reakčnej zmesi pridané 42 ml 5 M hydroxidu sodného, na účely udržania hodnoty pH medzi 7,0 a 7,5. Potom čo bolo ukončené pridanie fosgénu bola zmes počas 20 minút pri teplote 10 °C miešaná. Potom bol odstránený z kondenzátora suchý ľad a roztok bol miešaný ďalších 30 minút pri 10 °C, na účely vyparenia zvyšného fosgénu. Tento vodný roztok bol premiestnený do 2 1 nádoby, do ktorej bolo pridané i 100 ml vody použitej na vypláchnutie reakčnej nádoby. Uvedený produkt bol vyzrážaný pridaním 1000 ml acetónu, odfiltrovaný a sušený cez noc vo vákuovej peci pri izbovej teplote. Výťažok uvedeného produktu predstavoval 2,11 g a uvedená inherentná viskozita pevného produktu bola 0,30 dl g^-1 vo vode a M„ = 2300.

Príklad 5

Príprava HBPDS/P/C, majúceho všeobecný vzorec

Oligomér A (n=6)

V prípade, že bol použitý postup z príkladu 4 a nasledujúce množstvá reakčných látok:

Oligomér A (n=4)

500 ml nádoba, vybavená spätným kondenzátorom, pomocným lievikom a mechanickým miešadlom, bola naplnená 7,92 g (18,7 mmol) HBPDS, 3,16 g (37,6 mmol) bikarbonátu sodného, 125 ml vody a 25 ml metylénchloridu. Do tejto miešanej reakčnej zmesi bolo pridané 3,80 g (18,7 mmol) TPC v 100 ml metylénchloridu v priebehu jednej hodiny. Výsledný roztok bol počas 1,5 hodiny miešaný pri izbovej teplote pod dusíkom. Tento roztok bol potom premiestnený do 2 1 nádoby, kam bolo pridané i 100 ml vody, ktorou bola vypláchnutá reakčná nádoba. S cieľom rozrušiť emulziu bol pridávaný acetón v čiastkových množstvách 250 ml. Po pridaní 1 000 ml acetónu sa na dne nádoby vytvorila pevná zrazenina majúca vzhľad bublín vyplnených vodou. Tento roztok bol prefiltrovaný, opäť rozpustený v 250 ml vody, vyzrážaný 750 ml acetónu, odfiltrovaný a sušený cez noc pri izbovej teplote vo vákuovej peci. Takto získaný produkt mal vzhľad hnedej pevnej látky, pričom výťažok predstavoval 4,89 g, inherentná viskozita pevnej látky bola 0,16 dl g'¹ vo vode a M„ = 2100. Uvedený produkt bol ďalej charakterizovaný *H NMR 82,2 (s); 7,0 (br s); 7,25 (br s); 7,5 (br s); 8,0 (br s).

Príklad 7

Príprava HBDS/TPC, majúci všeobecný vzorec

Reakčná látka	množstvo	mmol
HBPDS	12,35 g	29,25
p-krezol	1.07 g	9,91
P	10,1 g	102
Voda	400 ml

bola počiatočná hodnota roztoku 10,0 upravená na hodnotu pH 8,1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Uvedené množstvo fosgénu bolo pridané počas 32 minút spolu s 31 ml 5 M hydroxidu sodného, ktorého úlohou bolo udržanie pH medzi 7,5 a 8,0. Potom čo došlo k vypareniu fosgénu, bola reakčná zmes premiestnená do 2 1 nádoby, do ktorej bolo pridané 100 ml vody, ktorou bola vypláchnutá reakčná nádoba. Uvedený produkt bol vyzrážaný pridaním 1 400 ml acetónu, odfiltrovaný a sušený cez noc pri izbovej teplote vo vákuovej peci. Výťažok uvedeného produktu predstavoval 1,89 g, inherentná viskozita pevnej látky bola 0,17 dl g^-1 vo vode a M_n = 2700. Uvedený produkt je ďalej charakterizovaný 'H NMR 82,2 (s); 7,0 (s); 7,5 (br s).

Príklad 6

Príprava HBPDS/TPC, majúceho všeobecný vzorec

NaO₃s

Oligomér A (n=3)

Opäť bol použitý spôsob z príkladu 6, pričom boli použité nasledujúce množstvo reakčných látok:

Reakčná látka	množstvo	mmol
HBDS	6.51 g	18,8
NaHCOj	3,15 g	37,5
ch2ci2	125 ml
TPC	3,84 g	18,9
Voda	125 ml

Výsledný produkt bol miešaný počas 1,5 hodiny pod dusíkom pri izbovej teplote. Potom bol tento roztok premiestnený do 1 1 nádoby, do ktorej bolo pridané i 100 ml vody, ktorou bola vypláchnutá reakčná nádoba. S cieľom rozrušiť emulziu bolo do nádoby pridané 450 ml acetónu. V spodnej vodnej vrstve sa vytvorila zrazenina. Tento roztok bol premiestnený do deliaceho lievika a uvedená spodná vrstva bola oddelená. Vodný roztok bol potom ošetrený 500 ml acetónu, pričom sa vytvorila béžová pevná látka, ktorá bola odfiltrovaná a sušená počas dvoch dní vo vákuovej sušiarni pri izbovej teplote. Výťažok uvedeného produktu predstavoval 4,38 g, inherentná viskozita pevnej látky bolo 0,05 dl g’¹. Analýza 'H NMR a HPLC odhalili značné množstvo počiatočného difenolu v produkte.

S cieľom odstrániť nezreagovanú východiskovú látku boli 2,0 g uvedeným spôsobom izolovaného pevného produktu rozpustené v 200 ml vody. Uvedený produkt bol vyzrážaný pridaním 700 ml acetónu, odfiltrovaný a sušený cez noc vo vákuovej peci pri izbovej teplote. Výťažok uve deného pevného produktu predstavoval 0,41 g, inherentná viskozita pevnej látky bola 0,11 dl g’¹ vo vode a M_ri = 1300.

Príklad 8

Príprava BPDS/TPC/MBC, majúci všeobecný vzorec

Oligomér A (n=6)

Do Waringového zmiešavacieho stroja bolo pridané 200 ml deionizovanej vody a 2,65 g (25,0 mmol) uhličitanu sodného a táto zmes bola miešaná pri nižšej rýchlosti už do úplného rozpustenia. Do tejto reakčnej zmesi bolo pridané 2,217 g (6,25 mmol) BPDS prídavným lievikom. Tento lievik bol vypláchnutý 50 ml vody, ktoré boli pridané do zmesi. Bol vytvorený číry bezfarebný roztok sodnej soli.

Ďalej bol pripravený druhý roztok, ktorý obsahuje 1,088 g (5,357 mmol) TPC a 0,193 ml (236 mg, 1,786 mmol) MBC v 200 ml chloroformu. Tento roztok bol okamžite pridaný do jednej časti roztoku sodnej soli za mohutného miešania. Takto vzniknutá biela suspenzia bola miešaná pri nízkej rýchlosti počas 15 minút.

Po pätnásť minútovom ustálení bola suspenzia premiestnená do 2 1 nádoby a zmiešavací stroj bol vymytý asi 200 ml vody, pričom táto voda bola pridaná do suspenzie. Ďalej bolo do tejto suspenzie pridané 200 ml acetónu. Uvedená emulzia sa rozdelila na dvojfázový systém s neviditeľnou zrazeninou. Spodná vrstva bola odstránená deliacim lievikom; horná vrstva bola vrátená do uvedenej nádoby. Do tejto nádoby bolo pridané 450 ml acetónu, čo spôsobilo zrážanie. Táto zrazenina bola filtrovaná cez tri vrstvy bavlnenej tkaniny. Zvyšok rozpúšťadiel bol odstránený z bieleho želatínového produktu jemným premačkaním bavlnenej tkaniny. Hrubý produkt bol rozpustený v 600 ml vody a vyzrážaný rozriedením celkového objemu 1 600 ml acetónom. Táto zrazenina bola opäť rozpustená v 150 ml vody a vyzrážaná pridaním 850 ml acetónu. Táto zrazenina je zhromaždená, vysušená cez noc vo vákuovej sušiarni pri teplote 35 až 36 °C. Výťažok predstavoval 0,8 g vláknitého bieleho produktu.

Druhá časť produktu bola získaná z pôvodného materského lúhu, pričom výťažok predstavoval 0,9 g. Obe získané pevné látky boli spoločne rozpustené v 130 ml vody a vyzrážané pridaním 500 ml acetónu, čím bolo získané 1,26 g pevnej látky s M„ = 3450. Inherentná viskozita bola 3,85 dl g'¹ vo vode. Uvedený produkt bol ďalej charakterizovaný 'H NMR 82,1 (s); 7,44 (s); 7,78 (s); 8,02 (br s).

Oligomér B (n=3)

V prípade, že bol použitý postup z príkladu 8A a nasledujúce množstvo reakčných látok:

Reakčná látka	množstvo	mmol
BPDS	2,217 g	6,25
TPC	0,952 g	4,668
MBC	412 mg	3,125
NajCO,	2,65 g

bol získaný produkt vo forme prášku, pričom výťažok je

1,58 g a M„ = 2000. Inherentná viskozita bola 1,83 dl g ¹ vo vode a 2,41 dl g'¹ v HBSS.

Oligomér C (n=9)

V prípade, že je použitý postup z príkladu 8A a nasledujúce množstvo reakčných látok:

Reakčná látka	množstvo	mmol
BPDS	2,217 g	6,250
TPC	1,142 g	5,625
MBC	165 mg	1,250
Na,CO,	2,65 g

bol získaný biely vláknitý produkt, pričom výťažok predstavoval 1,42 g a M_n = 4900. Inherentná viskozita bola 4,23 dl g’¹ vo vode.

Biologické dáta Príklad I

Schopnosť anti-HIV oligoméru zabrániť tvorbe syncýtia a vytlačeniu antigénu virálneho jadra P24 používajúceho JM bunky a GB8 vírusové kmene

Aby sa ukázalo, že oligomér podľa vynálezu blokuje HIV infekciu, boli CD4⁺ T-bunky (JM) vystavené vplyvu klinicky izolovaného HIV-I, GB8. Uvedený vírus bol najprv 15 minút inkubovaný oligomérom podľa vynálezu, načo nasledovalo pridanie buniek. Po dvoch hodinách adsorpcie bolo vírusové inokulum odstránené a bunky boli trikrát prepláchnuté s cieľom odstrániť stopy vstupného víru. Tri dni po inkubácii bola stanovená antigénová aktivita vynesením do grafu, pričom bol vynesený priemerný počet zistených syncýtií v kvadrupletových kultúrach proti dekadickému logaritmu koncentrácie aniónového polyméru alebo ďalších testovaných zlúčenín. Účinnosť oligoméru bola ďalej meraná testovaním antigénu virálneho j adra(P24 test-Abbott) v supematantovej tekutine. Heparín, dextránsulfát, rs CD4, ATZ a/alebo ddC dáta, v prípade, žc sú zahrnuté v niektorej z nasledujúcich tabuliek, poskytli pozitívne výsledky.

Tabuľka I

Zlúčenina	Koncentrácia pg/m	syncýtia	P24 (pg/ml)	% kontrolné
kontrolná	-	+++	>453600	100
Heparín	5,0	0	2500	<0,1
	2,5	+/0	25775	<0.1
	1.25	*/0	MA	NA
	0,6	++	44570	0,1
Príklad 1A	5,0	0	N.D.	NA
	2,5	0	96	<0.1
	1.25	0	541	<0,1
	0.6	+	37355	0,13
Príklad 1B	5,0	0	465	<0,1
	2,5	0	365	<0,1
	1.25	+	35890	<0,1
	0,6	+	32820	0,1

M.D. = nebolo zistené NA = nebolo testované

Príklad II

Infikovanie JM buniek vírusom bola uskutočnená v prítomnosti rôznych koncentrácii testovaných zlúčenín. Do duplikovaných jamôk platne na tkanivovú kultúru obsahujúcich 1 ml objemu kultivačného prostredia s alebo bez farmaceutický účinnej látky boli pridané JM bunky (1 x x 10⁵) a 50 - 100 jednotiek tvoriaceho sa syncýtia vírusu (GB8). Uvedená platňa bola inkubovaná počas dvoch dní pri teplote 37 °C a následne vyhodnotená na prítomnosť syncýtia. Zároveň boli uvedené bunky prepláchnuté a bolo vymenené kultivačné prostredie. Po ďalšie dva dni trvajúcej inkubácie bola v izolovanej supematantovej tekutine zbavenej buniek stanovená hladina antigénu virálneho jadra P24 za použitia Coulter™ HIV antigénového testu. Výsledky týchto testov sú uvedené v tabuľkách Il-IV.

Tabuľka II do všetkých jamôk mikrotitračnej platne pridané 5x10⁴ buniek a 100 TCID50 vírusu načo bola platňa inkubovaná pri teplote 37 °C počas 7 dní. Potom bolo do každej jamky pridané MTT a platňa bola indukovaná ďalšie dve hodiny. S použitím kyslého izopropanolu boli rozpustené modré formazánové kryštály a absorbancia bola meraná pri 540 nm. Výsledky testu sú uvedené v tabuľke IV.

Tabuľka IV

Zlúčenina	kone, pj/ml	Syncýtia (2 dni)	priemer	%	P24 (jednot/ml)	%
kontrolná		39,27,42,31 42,41,51,13 57,53,56,38 41,47,41,45 52	42	100	3,6x10*	100
rsCD4	5	0	0	0	4,4x10*	12
Heparín	10	0,0	0	0	1,1x10	3
	3	0.0	0	0	1,7x10	5
	1	2.1	2	5	2,5x10	8
	0,3	21, 22	22	52	4,1 x 10	11
	0,1	28,20	24	57	NA	NA
	0,3	39.19	29	69	NA	NA
	0.01	33,42	38	90	NA	NA
Príklad 1A	10	0,0	0	0	N.D.	N.D.
	3	o.o	0	0	N.D.	N.D
		0.0	0	0	9,1 x 10*	3
	0,3	9,19	14	33	4,0x10	11
	0,1	21,28	25	58	4,0x10*	100
	0,03	52.52	52	123	4,3x10’	100
	0,01	54,66	60	143	NA	NA
Príklad 10	10	0,0	0	0	N.D.	N.D.
	3	0,0	0	0	N.D.	N.D.
		0,0	0	0	1,6x10*	0,4
	0,3	2.0	1	2	3,8x10*	11
	0,1	36,13	25	56	4,4 x 0*	100
	0,03	43,40	42	100	4.1 x 10’	100
	0,01	40,54	47	112	NA	NA
Príklad 3A	20	9,1	5	12	N.D.	N.D.
	10	4,2	3	7	4,1x10	11
	5	16,14	15	36	3,6 x 10*	100
	2,5	37,38	38	90	2,5x10*	69
	1,25	27,13	20	48	4,3x10*	100
	0,6	46,55	51	120	NA	NA
Príklad 8A	100	0,0	0	0	N.D.	N.D.
	30	0.0	0	0	N.D.	N.D.
	10	0.0	0	0	N.D.	N.D.
	3	0,0	0	0	4,4x104	12
		2,3	3	7	4,3 x 104	12

N.D. ~ nebolo zistené

N.A. - nebolo testovaná

Tabuľka III

Zlúčenina	Kone, pg/ml	Syncýtia	priemer	%	P24 (pfl/ml)	%
kontrolná		46.52.69 79.84.69 81,67,68 71,64,75	69	100	332300	100
rsCD4	10	0,0	0		5340	1.6
		15,24	20	28	88700	27
	0,1	35,44	40	57	202000	61
Heparín	100	0.0	0		989	0,3
	10	0,0	0		70700	21
	1	9,17	13	19	211000	63
Príklad 8A	500	0,0	0		NA	NA
	50	0,0	0		11600	3,5
	5	39,31	35	51	268599	81

N.D. = nebolo zistené N A = nebolo testované

Príklad III

Schopnosť rôznych anti-HIV oligomérov zabrániť vírusom indukovanej bunkovej mortalite s použitím MT4 buniek a kmeňa RF.

Rôzne oligoméry boli rozpustené v RPMI a potom bola testovaná ich anti-HIV aktivita zdvojeným rozpúšťaním roztokov na 96-jamkovej mikrotitračnej platni. Potom bolo

Zf údenina	MW	EDM pg/ml	TDsopg/ml
Heparín	10000-40 000	4,6	>100
Príklad 1B	4168	2,2	>100
Príklad 1A	2958	1,6	>100
Príklad 8C	5 290	2,2	>100
Príklad 8A	3689	1.5	>100
Príklad 8B	2180	2.1	>100
Príklad 2B	4204	2.5	>100
Príklad 2A	2 B83	1.9	>100
Príklad 3B	5 314	1,7	>100
Príklad 3A	3 284	»10	>100

'číselne priemerná molekulová hmotnosť

Príklad IV

Schopnosť rôznych oligomérov vopred ošetriť bunky a blokovať HIV-I infikovanie s použitím buniek IM A GB8 kmeňa IIIV-I

Bunky boli vopred cez noc ošetrované pri teplote 37 °C rôznymi zlúčeninami, pričom koncentrácie zlúčenín boli 20 pg/ml alebo boli ponechané neošetrené. Potom boli uvedené bunky prepláchnuté 3-krát v RPMI prostredí a infikované vírusom IIIV-1 (GB8) počas dvoch hodín pri izbovej teplote. Načo boli uvedené bunky opäť 3-krát prepláchnuté v RPMI prostredí a resuspendované v čerstvom prostredí. Potom nasledovalo ich rozdelenie do duplikovaných jamôk a inkubácia pri 37 °C. Po dvoch dňoch bolo zisťované syncýtium a pri bunkách zbavených supematantovej tekutiny, ktorá bola izolovaná, bol zisťovaný antigén virálneho jadra P24 s použitím Coulter HIV antigénového testu. Výsledky udáva tabuľka V.

Tabuľka V

Zlúčenina	Stredná hodnota syncýtia	%	P24 (pg/ml)	%
Kontrolná	119	100	28290	100
Príklad 1A	14	12	2623	9
Príklad 1B	52	44	2790	10
Príklad 3A	153	129	26880	95
Heparín	136	114	29090	103
Dextránsutfát	184	155	26710	101

Príklad V

Schopnosť anti-HIV-I oligoméru zabrániť tvorbe syncýtia a vytlačeniu antigénu virálneho jadra P24 rôznymi virálnymi kmeňmi (GB8 A RF) a bunkami (JM A C8166)

Bunky boli infikované kmeňom RF alebo GB8 počas 24 hodín pri teplote 37 °C pri násobnosti infekcie 0,001. Bunky boli trikrát premyté s cieľom odstrániť zvyšné vírusy a následne premiestnené do čerstvého kultivačného prostredia. 24 a 48 hodín po infikovaní boli bunky ošetrené danými koncentráciami testovaných zlúčenín. Hladiny syncýtia a P24 antigénu boli v danom časovom intervale po infikovaní stanovené už opísanými metódami. Výsledky sú uvedené v tabuľkách Vl-VIII.

Tabuľka VI - Účinok ošetrenia HIV-I (GB8)-inflkovaných buniek (JM) 24 hodín po infikovaní

Zlúčenina	Dávka (μΜ)	čas pridania po Infikovaní (hodiny)	Syncýtia/ jamka 3 dni po infikovaní	P24 pg/ml 6 dní po infikovaní	% kontrolné
Kontrolná	0	-	>100	1,03x10·	100
Príklad 1A	2.5	0	0	4,2 x 10*	0,04
Príklad 1A	2,5	24	0	1,21x10*	1,2
Príklad 1A	1.2	24	<10	1,5x10*	1.5
Príklad 1A	0,62	24	<20	5,6x10'	5,4
Príklad 1A	0,31	24	>5Q	1,65x10·	16,0

Výsledky v tabuľke VI ukazujú, že výsledky spojené s virálne indukovanými cytopatologickými zmenami, napríklad s tvorbou syncýtia môžu byť inhibované i vtedy ak sú zlúčeniny aplikované na už infikované bunky. Uvedené výsledky tiež ukazujú, že uvedené aniónové oligoméry okrem toho, pracujú týmto mechanizmom, tiež blokujú pripojenie vírusu k proteínu povrchu bunky CD4.

Tabuľka VII - Účinok ošetrenia HIV-I (RF) - infikovaných buniek (C8166) 24 hodín po infikovaní

Zlúčenina	Dávka (μΜ)	čas pridania po infikovaní (hodiny)	Syncýtia/jamka	P24 pg/ml 6 dní po infikovaní	% kontrolné
2 dni	3 dni
Kontrolná	0	—	+	4-++	9,5 x 10·	100
ddC	10	0	0	0	1,3x10*	1.4
ddC	10	24	+	+++	4,2x10*	44,2
AZT	10	0	0	0	1,0x10’	1,1
AZT	10	24	+	++	4,2 x 10*	4.6
Príklad 1A	10	0	0	0	1,6x10*	1,7
Príklad 1A	10	24	0	0	9.2x10*	1,0
Príklad 1A	5	24	0	0	9,3x10*	1,0
Príklad 1A	2,5	24	0	0	9,78x10*	10,2
Príklad 1A	1,25	24	0	++	1,5x10'	100,0
Príklad 1A	0,62	24	+		7,0x10*	74,0

Výsledky uvedené v tabuľke VII ukazujú, že uvedené oligoméry podľa vynálezu sú účinné proti rôznym virálnym kmeňom a rôznym typom buniek i vtedy, ak sú aplikované 24 hodín po infikovaní vírusom.

Tabuľka VIII - Účinok ošetrenia HIV-I (GB8) - infikovaných buniek (JM) 48 hodín po infikovaní

Zlúčenina	dávka <μΜ)	čas pridania po infikovaní (hodiny)	syncýtia/ jamka* 3 dni p.i.*	6 dni p.l.'	P24 pq/ml	% kontrolné
Kontrolná	0		69 61 70	bunky degenerovali	1,1x10*	100
Príklad 1A	12	0	0 0 0	0 0 0	4,5x10*	0,41
Príklad 1A*	1,2	48	19 10 12	2 5 9	2,1 x 10*	19,0

^ap.i. znamená po infikovaní ^b Približne 50 syncýtia/jamka bolo pozorované 48 hodín po infikovaní v kontrolných jamkách uvedeného víru. Pritom bolo do týchto jamôk dodané 5 pg/ml oligoméru príkladu

IA a boli opäť inkubované. Syncýtia boli vyhodnotené 3 dni po infikovaní. Štyri dni po infikovaní boli bunky premyté v prostredí obsahujúcom 5 pg/m oligoméru príkladu IA a ďalej inkubované v 5 pg/ml oligoméru príkladu IA. Kontrolné bunky vírusu boli premyté v opísanom prostredí, bez testovanej zlúčeniny a reinkubované na porovnanie. Šesť dní po infikovaní boli uvedené bunky bez prostredia všetkých príkladov zobraté a boli pri nich stanovené hladiny virálneho P24 antigénu.

Výsledky týchto štúdií ukazujú, že uvedené oligoméry príkladu IA odstraňujú kultúry syncýtia, stabilizujú infekciu a redukujú hladinu vírusového antigénu v bunkách, pri ktorých už bola zistená infekcia.

Príklad VI

Protokol: Bunky C8166 boli infikované vírusom HIV (kmeň RF) počas jednej hodiny pri izbovej teplote s cieľom znásobiť infekciu približne na hodnotu 0,01 infekčných jednotiek na bunku. Uvedené bunky boli trikrát opláchnuté a resuspendované v čerstvom prostredí, načo boli rozdelené do duplikovaných jamôk obsahujúcich rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny. Po dvoch dňoch pri teplote 37 °C boli uvedené bunky pozorované a bola pri nich vyhodnocovaná prítomnosť syncýtia. V uvedenej supernatantovej tekutine bola stanovená hladina antigénu virálneho jadra P24 s použitím Coulter HIV antigénového testu.

Tabuľka IX - Anti-HIV účinnosť rôznych polyesterov fenyl- a bifenyl- disulfónovej kyseliny a polykarbonátových oligomérov

Zlúčenina	kone, oligoméru (pg/ml)	syncýtia dvojdenné	P24 (pg/ml) dvojdenné	% kontrolného vírusu
Kontrolný vírus	-	H-+	3,2x10*	100
Príklad 6	100	0	neg	0
	50	0	neg	0
	25	0/+	neg	0
	12	0/+	neg	0
Príklad 4	100	++/+++	1,93x10*	60
	50	++/+++	2,82x10*	88
	25	++/+++	4,82 x 10*	100
	12	*+/+++	3,05x10*	95
Príklad 7	100	Q/+	neg	0
	50	4·+	8,7 x 10'	27
	25	++/-H-+	1.45x10’	45
	12	++/+++	3.14x10*	96
Príklad 5	100	+++	1,06x10*	I- 33
	50	+++	2,76x10*	67
	25	+++	2,32x10*	73
	12	++♦	3,25x10*	100
AZT	1	0	neg	0
	o,1	0	neg	0
	0,1	0/+	neg	0

Príklad VII

Bunky JM boli infikované vírusom HIV (kmeň GB8) s cieľom poskytnúť približne 200 syncýtií/1 x 10^s buniek po troch dňoch, pričom infikovanie trvalo jednu hodinu pri izbovej teplote. Uvedené bunky boli prepláchnuté a resuspendované v čerstvom prostredí načo nasledovalo ich rozdelenie do duplikovaných jamôk platne na tkanivovú kultúru obsahujúcich rôzne koncentrácie testovaných zlúčenín. Po troch dňoch boli bunky skúmané, boli počítané syncýtia a v supernatantovej tekutine bol zisťovaný antigén virálneho jadra s použitím Coulter HIV Ag testu.

Tabuľka X

Zlúčenina	Kone, pligoméru pg/ml	Stredná hodnota syncýtlaO dni p i.	P24 pg/mľ 3 dni p.í.
Kontrolný vírus	-	>200	5,2 x 1(ť
ddC	10	0	neg
	1	0	neg
	0,1	2	neg
	0,01	80	5,4 x1ο3
Príklad 6	200	0	-
	100	0	neg
	50	12	neg
	25	25	6,8x10“
Príklad 7	200	0	neg
	100	7	neg
	50	24	neg
	25	43	neg
Príklad 5	200	14	neg
	100	22	neg
	50	68	neg
	25	>200	6,7x10“
Príklad 4	200 100 50 25	toxický toxický 64 95	neg 6,5x10’

• supematantová tekutina screenovaná pri zriadení 1/100.

* supematantová tekutina screenovaná pri zriedení 1/100.

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Vo vode rozpustný oligomér spevným základným reťazcom, ktorý má molekulovú hmotnosť nižšiu než 10 000 a obsahuje opakujúce sa štruktúrne jednotky spojené karbonylovými spojovacími skupinami, ktorý je reprezentovaný ľubovoľným z nasledujúcich vzorcov.

(A) polymočovina všeobecného vzorca (I):

Y znamená skupinu -CO₂-, skupinu -C=C-, skupinu -N=N-, -C-N- -n=nII I4 skupinu O H , skupinu ⁰alebo

-C=N-N=CII skupinu RR n znamená celé číslo od 3 do 50, a

R³ znamená -R alebo skupinu -X-NH₂, kde R a X majú uvedený význam;

(B) polykarbonát všeobecného vzorca (II):

H I H HO I_________________I ii II 0 m n

H

I , N—R³

X¹—oO ll

-c—o—x—o- (I), v ktorom:

R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo dvoma skupinami R¹ a až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho atóm chlóru, atóm brómu alebo alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka,

R¹ znamená skupinu -SO3R², -CO2R², -PO3 (R²)2 alebo skupinu -OPO3R²,

R² znamená atóm vodíka alebo farmaceutický prijateľný katión, m znamená 0 alebo 1 s tou podmienkou, že keď m znamená 0, potom R znamená atóm vodíka,

X znamená

R¹ ?.l r! R¹ (II), v ktorom:

X má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku, n má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku,

X^I znamená skupinu HO-X-, kde X má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo dvoma skupinami R¹ a až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho atóm chlóru, atóm brómu a alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, a

X² znamená atóm vodíka alebo skupinu -CO₂X’, kde X¹ má uvedený· význam:

(C) polyester všeobecného vzorca (III):

-k 0 í J

v ktorom.

X má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku, n má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku,

R⁴ znamená skupinu -R² tak, ako bola definovaná pre vzorec (I) v odseku (A) tohto nároku, alebo skupinu -X¹ tak, ako bola definovaná pre vzorec (II), uvedený v odseku (B) tohto nároku,

R⁵ znamená skupinu

O O

4 ¹¹ 3 ¹¹

R⁴O-C-X³-C v ktorej:

R⁴ má uvedený význam vo vzorci (III), uvedený v odseku (C) tohto nároku, alebo znamená skupinu R², kde R² má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku,

X³ znamená

Bi

Hl

R>

Rl kde R* a Y majú uvedený význam pre vzorec (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku;

alebo (D) polyamid všeobecného vzorca (IV):

v ktorom:

X má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku, n má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku,

X³ má uvedený význam vo vzorci (III), uvedený v odseku (C) tohto nároku,

R⁶ znamená skupinu H₂-N-X-NH-, skupinu R²O-, skupinu RNH- alebo skupinu R-C(O)-NH-X-NH-, kde R, R² a X majú uvedené významy vo vzorci (I), uvedené v odseku (A) tohto nároku,

R⁷ znamená atóm vodíka,

0 0O : « ₅ ia skupinu RO-C-X-C - _> skupinu R - C - , alebo

O O

2. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 1, ktorý je vo forme svojej soli.

3. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 1, ktorý je vo forme farmaceutický prijateľnej soli.

4. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 1, ktorého číselný priemer molekulovej hmotnosti je v rozmedzí od 500 do 10 000.

5. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 4, ktorého číselný priemer molekulovej hmotnosti je v rozmedzí od 1000 do 6000.

6. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 1, v ktorom n znamená celé číslo od 3 do 20.

7. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 6, v ktorom n znamená celé číslo od 3 do 15.

8. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 1, ktorý je tvorený polymočovinou všeobecného vzorca (I), v ktorom R a R³ znamenajú 4-metylfenylovú skupinu, m znamená 1, n znamená 3 až 15, X znamená skupiny a R² má rovnaký význam, ako je uvedené v nároku 1.

9. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 8, ktorým je StDS/P/T s názvom poly[imino(3-sulfo-l,4-fenylén)-l,2-eténdiyl-(2-sulfo-l,4-fenylén)-iminokarbonyl], ot-{[(4-metylfenyl)aminokarbonyl}-(o-[(4-metylfenyl)amino-, pričom zodpovedá vzorcu (I) uvedenému v nároku 1, v ktorom R a R³ znamenajú 4-metylfenylovú skupinu, R² znamená atóm vodíka, X znamená skupinu a n má uvedený význam pre vzorec (I) uvedený v nároku 1.

10. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 9, v ktorom n znamená 6.

11. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 9, v ktorom n znamená 9.

12. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 8, ktorým je PDS/P/T s názvom poly[imino(2,5-disulfo-l,4-fenylén)iminokarbonyl], a-{ [(4-metylfenyl)-amino]-karbonyl}-ct>-[(4-metylfenyl)amino]-, ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu (1), uvedenému v nároku 1, v ktorom R a R³ znamenajú 4-metylfenylovú skupinu, R² znamená atóm vodíka, X znamená skupinu a n má uvedený význam vo všeobecnom vzorci (I), uvedený v nároku 1.

13. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 12, v ktorom n znamená 9.

14. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 12, v ktorom n znamená 15.

15. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 8, v ktorom X znamená skupinu.

so^a²

16. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 15, ktorým je BPDS/P/T s názvom poly-{imino[2,2'-disulfo(l,ľ-bifenyl)-4,4'-diyl]iminokarbonyl), a-{[4-metylfenyl)amino]-karbonyl}-o-[(4-metylfenyl)amino]-, ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu (I) uvedenému v nároku 1, v ktorom R znamená 4-metylfenylovú skupinu, R² znamená atóm vodíka, X znamená skupinu a n má rovnaký význam ako bolo uvedené pre vzorec (I) v nároku 1.

17. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 16, v ktorom n znamená 6.

18. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 16, v ktorom n znamená 9.

19. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 1, ktorý je tvorený polykarbonátom všeobecného vzorca (11), v ktorom X¹ znamená metylfenylovú skupinu, X² znamená -CO₂-(4-metylfenyl) skupinu, n znamená 3 až 15 a X má význam uvedený v nároku 8.

20. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 19, ktorým je HBDS/P/C s názvom poly[oxy(2,5-disulfo-l,4-fenylén)oxykarbonyl], a-[(4-metylfenoxy)-karbonyl]-ti>-(4-metylfenoxy)-, ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu (II) uvedeného v nároku 1, v ktorom X¹ znamená 4-metylfenylovú skupinu, R² znamená atóm vodíka, X znamená skupinu

X² znamená a n má uvedený význam pre vzorec (I) uvedený v nároku 1.

21. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 20, v ktorom n znamená 6.

22. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 19, ktorým je HBPDS/P/C s názvom poly[oxy[2,2'-disulfo(l,ľ-bifenyl)-4,4'-diyl]oxykarbonyl], a-[(4-metylfenoxy)-karbonyl]-co-(4-metylfenoxy)-, pričom zodpovedá všeobecnému vzorcu (II) uvedenému v nároku 1, v ktorom X¹ znamená 4-metylfenylovú skupinu, R² znamená atóm vodíka,

X² znamená a n má význam uvedený pre vzorec (I) uvedený v nároku 1.

23. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 22, v ktorom n znamená 6.

24. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 1, ktorý je tvorený polyesterom všeobecného vzorca (III), v ktorom R⁴ a R⁵ znamenajú atóm vodíka, n znamená 3 až 15 a X³ znamená skupiny r²o₃s

29. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 1, ktorý je tvorený polyamidom všeobecného vzorca (IV), v ktorom R¹’ znamená fenylovú skupinu, R⁷ znamená metylbenzoylovú skupinu, n znamená 3 až 15 a X³ znamená skupiny

R²0₃S

25. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 24, ktorým je HBPDS/TPC s názvom poly[oxy[2,2'-disulfo(l,ľ-bifenyl)-4,4'-diyl]oxykarbonyl]-l,4-fenylén-karbonyl}-, ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu (III) uvedenému v nároku 1, v ktorom R⁴ a R⁵ znamenajú atóm vodíka, X³ znamená p-fenylovú skupinu, X znamená skupinu

-/u a n má uvedený význam pre všeobecný vzorec (I) uvedený v nároku 8.

26. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 25, v ktorom n znamená 4.

27. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 24, ktorým je HBDS/TPC s názvom poly [oxy(2,5-disulfo-1,4-fenylén)-oxykarbonyl-l,4-fenylénkarbonyl]-, pričom zodpovedá všeobecnému vzorcu (III) uvedenému v nároku 1, v ktorom R⁴ a R⁵ znamenajú atóm vodíka, X³ znamená p-fenylovú skupinu, X znamená skupinu a n má rovnaký význam, ako bolo uvedené pre všeobecný vzorec (I) v nároku 1.

28. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 27, v ktorom n znamená 3.

a X znamená skupiny

30. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 29, ktorým je BPDS/TPC/MBC s názvom poly{imino[2,2'-disulfo( 1,1 '-bifenyl)-4,4'-diyl]iminokarbonyl]-l ,4-fenylénkarbonylj, a-{[(4-mctylfenyl)amino]karbonyl}-o)-[(4-metylfenyl)amino]-, ktorý zodpovedá vzorcu (IV) uvedenému v nároku 1, v ktorom R⁶ znamená skupinu R-C(O)-NH-X-NH-, R znamená 4-metylfenylovú skupinu, R² znamená atóm vodíka, R⁷ znamená 4-metylbenzoylovú skupinu, X³ znamená p-fenylovú skupinu, X znamená skupinu a n má uvedený význam pre všeobecný vzorec (I) uvedený v nároku 1.

31. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 30, v ktorom n znamená 6.

32. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 30, v ktorom n znamená 3.

33. Vo vode rozpustný oligomér podľa nároku 30, v ktorom n znamená 9.

34. Spôsob prípravy polyamidu všeobecného vzorca (IV) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie diamín s difúnkčným elektrofílným činidlom v molámom pomere diamínu k halogenidu dikyseliny rovnom 0,9 až 1,2 za miešania v prítomnosti akceptora kyselinj' pri teplote 0 až 50 °C buď v aprotickom polárnom rozpúšťadle alebo v kombinácii vody a organického rozpúšťadla.

35. Spôsob prípravy polymočoviny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie aromatický amín s difúnkčným elektrofílným činidlom v prítomnosti akceptora kyseliny vo vode ako rozpúšťadle alebo vo vode s až asi 1 mólom s vodou nemiešateľného ko-rozpúšťadla, pri teplote 0 až 100 °C a pH 7 až 9.

36. Spôsob podľa nároku 35, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije monofunkčné činidlo na zakončovanie reťazca.

37. Spôsob prípravy polykarbonátu alebo polyesteru všeobecného vzorca (II) a (III) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie difenol s difúnkčným elektrofílným činidlom pri pH 7 až 8 a teplote 0 až 40 °C v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou.

38. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa t ý m , že difúnkčným elektrofílným činidlom je chlorid dikyseliny, pričom sa po prídavku chloridu dikyseliny čaká počas 15 až 120 minút pri pH 7 až 8 na zaistenie priebehu konverzie.

39. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa t ý m , že sa difenol predbežne uvedie do reakcie s jedným alebo dvoma mólami bázy na vytvorenie mono- alebo difenoxidu.

40. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje ako účinnú látku oligomér podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 33 a farmaceutický prijateľný nosič.

41. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zmes oligomérov definovaných v nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.

42. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje oligomér podľa niektorého z nárokov 1 až 33 a povrchovoaktívnu látku.

43. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje oligomér podľa niektorého z nárokov 1 až 33, ktorý je vo forme kvapaliny, prášku, výplachu, želé alebo lotionu.

44. Použitie vo vode rozpustného oligoméru s pevným základným reťazcom, ktorého rozpustnosť vo vode je prinajmenšom 0,5 g/dl pri teplote 25 °C a ktorého molekulová hmotnosť je menšia ako 10 000, na prípravu liečiva na liečenie AIDS a/alebo ARC, pričom tento oligomér je reprezentovaný niektorým z nasledujúcich všeobecných vzorcov:

(A) polymočovina všeobecného vzorca (I):

H 1 H HO I 1 11 H 1 II 0 n n

(I), v ktorom:

R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo dvoma skupinami R¹ a až 3 substituentami nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúce ho atóm chlóru, atóm brómu alebo alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka,

R¹ znamená skupinu -SO3R², -CO2R², -PO3 (R²)2 alebo skupinu -OPO₃R²,

R² znamená atóm vodíka alebo farmaceutický prijateľný katión, m znamená 0 alebo 1 s tou podmienkou, že keď m znamená

0, potom R znamená atóm vodíka,

X znamená

Y znamená skupinu -CO₂-, skupinu -C=C-, skupinu -N=N-, -C-N- -N=N- ^{11 1} skupinu O H , skupinu ⁰ alebo

-C=N-N=CI l skupinu R R n znamená celé číslo od 3 do 50, a

R³ znamená -R alebo skupinu -X-NH₂, kde R a X majú uvedený význam;

(B) polykarbonát všeobecného vzorca (II):

0 <1 n

(H), v ktorom :

X má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku, n má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku,

X¹ znamená skupinu HO-X-, kde X má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo dvoma skupinami R¹ a až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho atóm chlóru, atóm brómu a alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, a

X² znamená atóm vodíka alebo skupinu -CO₂X’, kde X¹ má uvedený význam:

(C) polyester všeobecného vzorca (III):

v ktorom:

(III),

X má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku, n má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku,

R⁴ znamená skupinu -R² tak, ako bola definovaná pre vzorec (I) v odseku (A) tohto nároku, alebo skupinu -X¹ tak, ako bola definovaná pre vzorec (II), uvedený v odseku (B) tohto nároku,

R⁵ znamená skupinu

O O

3 ¹¹ skupinu RNH-C-X’-C-, kde R a R² majú uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku, a

X³ má uvedený význam vo vzorci (III), uvedený v odseku (C) tohto nároku.

4 “ ₃ l

R⁴O-C-X³-Cv ktorej:

R⁴ má uvedený význam vo vzorci (III), uvedený v odseku (C) tohto nároku, alebo znamená skupinu R², kde R² má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku,

X³ znamená kde R¹ a Y majú uvedený význam pre vzorec (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku;

alebo (D) polyamid všeobecného vzorca (IV):

-NI H (IV), v ktorom:

X má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku, n má uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku,

X³ má uvedený význam vo vzorci (III), uvedený v odseku (C) tohto nároku,

R^s znamená skupinu H₂-N-X-NH-, skupinu R²O-, skupinu RNH- alebo skupinu R-C(O)-NH-X-NH-, kde R, R² a X majú uvedené významy vo vzorci (I), uvedené v odseku (A) tohto nároku,

R⁷ znamená atóm vodíka,

0 0o

Z ^l[ 3 ¹¹'I skupinu RO-C-X-C-_> skupinu R - C - , alebo

O O “ 3 ¹¹ skupinu RNH-C-X³-C-_; kde R a R² majú uvedený význam vo vzorci (I), uvedený v odseku (A) tohto nároku, a

X³ má uvedený význam vo vzorci (III), uvedený v odseku (C) tohto nároku.