[go: up one dir, main page]

SK282708B6 - Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK282708B6
SK282708B6 SK303-99A SK30399A SK282708B6 SK 282708 B6 SK282708 B6 SK 282708B6 SK 30399 A SK30399 A SK 30399A SK 282708 B6 SK282708 B6 SK 282708B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
piperazine
formula
group
compound
pyridyl
Prior art date
Application number
SK303-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK30399A3 (en
Inventor
Michael Arlt
Henning B�Ttcher
Gerd Bartoszyk
Christoph Seyfried
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK30399A3 publication Critical patent/SK30399A3/sk
Publication of SK282708B6 publication Critical patent/SK282708B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Derivátu piperazínu všeobecného vzorca (I), kde znamená: R1 pyridyl alebo fenyl s 1 substituentom zo súboru Ph alebo 2- alebo 3-tienyl; R2 Ph alebo Het; Ph a Ph' od seba nezávisle fenyl, pričom sú obidve skupiny nesubstituované alebo majú 1, 2 alebo 3 substituenty zo súboru F, Cl, Br, I, OH, OA, A, CF3, NO2, CN, COA, CONH2, CONHA, CONA2 a 2- a 3-tienyl; Het nasýtenú, čiastočne alebo úplne nenasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 5 až 10 členmi v kruhu, obsahujúcu 1 alebo 2 atómy N a/alebo O, majúcu prípadne 1 alebo 2 substituenty zo súboru zahrnujúceho F, Cl, Br, I, OA, CH3, A a NO2; A C1-6alkyl, a jeho fyziologicky neškodná soľ, derivát je použiteľný ako dopamínový ligand so selektivitou pre D4-receptor na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie ochorení centrálneho nervového systému; spôsoby jeho výroby; farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a jeho použitie.ŕ

Description

Vynález sa týka derivátu piperazínu všeobecného vzorca (0
R*-CHa-H H - R2 (I), kde znamená
R1 pyridylovú alebo fenylová skupinu s jedným substituentom zo súboru zahŕňajúceho Ph a 2- alebo 3-tienylovú skupinu,
R2 Ph' alebo Het,
Ph a Ph' od seba nezávisle fenylovú skupinu, pričom sú obidve skupiny nesubstituované alebo majú jeden, dva alebo tri substituenty zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxylovú skupinu, skupinu OA, A, CF3, NO2, CN, COA,'CONH2, CONHA, CONA2 a 2- alebo 3-tienylovú skupinu,
Het nasýtenú, čiastočne alebo úplne nenasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 5 až 10 členmi v kruhu, obsahujúcu 1 alebo 2 atómy dusíka a/alebo 1 alebo 2 atómy kyslíka a majúcu prípadne jeden alebo dva substituenty zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu OA, CF3, A aNO2,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a jeho fyziologicky vhodných solí.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny, ktoré by sa mohli používať na výrobu liekov.
Doterajší stav techniky
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodné adičné soli s kyselinami majú hodnotné farmakologické vlastnosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú dopamínové ligandy so selektivitou pre D4-receptor v porovnaní s D2 a D3 receptormi (obdobný spôsob podľa Creesa a kol., European J. Pharmacol. 46, str. 377 až 381, 1977): s 3H-spiroperidolom ako ligandom na dopamínové receptory a klonované ľudské dopamín D4-, D3- a D2-receptory (Receptor Biology Inc., Baltimore MD 21227, Sp. st, a.). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné na ošetrovanie schizofrénie, kognitivneho deficitu, úzkosti, depresie, nevoľnosti, tardívnej dyskinézy, porúch žalúdočného a črevného traktu alebo Parkinsonovcj choroby. Vykazujú pôsobenie na centrálny nervový systém, predovšetkým prídavné 5-ΙΙΤ,Α agonistické a 5-HT-reabsorpciu brzdiace pôsobenie. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú ďalej serotonín-agonistické a antagonistické vlastnosti. Brzdia viazanie tritiovaných serotonínových ligandov na hippokampálnych receptoroch (Cossery a kol., European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987). Okrem toho dochádza k zmenám DOPA-akumulácie v striate a 5-HTP-akumulácie v N. Raphe (Seyfried a kol., European. J. Pharmacol. 160, str. 31 až 41, 1989). Okrem toho dochádza k analgetickému a tlak krvi znižujúcemu pôsobeniu: je to tak pri katéter nosiacich bdelých, spontánne hypertonických potkanoch kmeň SHR/Okamoto/NIH-MO-CHBKisslegg: spôsob, ktorý opísal Weeks a Jones (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104, str. 646 až 648, 1960) znižuje priamo meraný krvný tlak po perorálnom podaní zlúčenín všeobecného vzorca (I). Tieto zlúčeniny sa rovnako hodia na profylaxiu a na odstraňovanie následkov mozgových infarktových príhod (apoplexia cerebri), ako sú mŕtvica a mozgová ischémia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné adičné soli môžu preto byť použité ako účinné liečivé látky na anxiolytiká, antidepresíva, antipsychotiká, neuroleptiká a/alebo antihyperteniká a tiež ako medziprodukty na výrobu iných liečivo účinných látok.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú preto deriváty piperazínu všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné adičné soli s kyselinami.
Symbol A znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, výhodne s 1 alebo 2 atómami uhlíka, ako je predovšetkým skupina metylová, ďalej tiež etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, sek-butylová alebo terc-butylová skupina. Symbol OA znamená predovšetkým metoxyskupinu. ďalej tiež etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu alebo terc-butoxy-skupinu. Symbol NHA znamená predovšetkým metylaminoskupinu, ďalej tiež etylamino-skupinu, izopropylaminoskupinu, n-butylaminoskupinu, izobutylaminoskupinu, sekbutylaminoskupinu alebo terc-butylaminoskupinu. Symbol NA2 znamená predovšetkým dimetylaminoskupinu, ďalej tiež N-etyl-N-metylamino-skupinu, dietylaminoskupinu, di-npropylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu alebo di-nbutylaminoskupinu. Z toho vyplýva, že symbol CO-NA2 znamená výhodne Ν,Ν-dimetylkarbamoylovú alebo N,N-dietylkarbamoylovú skupinu.
Symbol R1 znamená výhodne nesubstituovanú alebo jednou 3-tienylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, alebo substituovanú alebo jednou skupinou OA, CN, CF3, F, Br alebo Cl substituovanú skupinu bifenylovú alebo skupinu 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, ktorá je osobitne výhodne prípadne substituovaná skupinou 3-tienylovou, fenylovou, p-, m- alebo o-F-fenylovou. Pokiaľ znamená R1 substituovanú alebo nesubstituovanú skupinu pyridylovú, je výhodnou takou skupinou 3-pyridylový zvyšok.
Symbol R2 znamená výhodne nesubstituovanú alebo jednou, dvoma alebo troma skupinami zo súboru zahŕňajúceho F, Cl, Br, skupinu OH, OA, A, CONH2, COA, CF3, CN a NO2 substituovanú skupinu fenylovú alebo zodpovedajúcim spôsobom substituovanú skupinu Het, pričom Het znamená výhodne skupinu 1,4-bcnzodioxánovú, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, 2- alebo 3-pyrazinylovú skupinu.
Skupiny, ktoré sa vo všeobecných vzorcoch vyskytujú niekoľkokrát, ako napríklad Ph, môžu byť od seba nezávisle rovnaké alebo odlišné.
Vynález sa teda týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých aspoň jeden zo symbolov má uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca (1) sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov (la) až (Ik), kde špeciálne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), pričom však znamená vo všeobecných vzorcoch:
la R1 v polohe 5 substituovanú 3-pyridylovú skupinu,
Ib R2 2-pyrimidinylovú skupinu,
1c R1 fenylovú skupinu a R2 nesubstituovanú alebo jedným substituentom substituovanú pyridylovú alebo pyrimidinylovú skupinu, ld R1 bifenylovú skupinu a R2 nesubstituovanú alebo jedným, dvoma alebo troma substituentmi substituovanú fenylovú skupinu, le R1 bifenylovú skupinu a R2 nesubstituovanú alebo jedným substituentom substituovanú 1,4-benzodioxanylo vú, benzofúranylovú, pyridylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú alebo pyrimidinylovú skupinu,
If R1 skupinu uvedenú v odseku la alebo lb a R2 jedným, dvoma alebo troma substituentmi substituovanú fenylovú skupinu,
Ig R1 skupinu uvedenú v odseku la alebo lb a R2 nesubstituovanú alebo jedným substituentom substituovanú pyridylovú, pyrimidinylovú, pyrazinylovú alebo pyridazinylovú skupinu,
Ih R2 skupinu 2-pyrimidinylovú a R1 v polohe metá substituovanú fenylovú skupinu, alebo v polohe 5 substituovanú pyrid-3-ylovú skupinu,
Ii R2 skupinu 2-pyrimidinylovú a R1 substituovanú fenylovú skupinu alebo substituovanú pyrid-3-ylovú skupinu, pričom substituentmi sú výhodne skupina OCH3, F alebo 2alebo 3-tienylová skupina,
Ik R1 skupinu uvedenú v odseku la, pričom substituentom je fenylová alebo o-, alebo p-fluórfenylová skupina.
Spôsob prípravy derivátu piperazínu všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, a ich solí, spočíva podľa vynálezu v tom, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)
kde R2 má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
R'-CH2-L (III), kde znamená
L C1, Br, I, OH, O-CO-A, O-CO-Ph, O-SO,-Ar, pričom Ar znamená fenylovú alebo tolylovú skupinu a A alkylovú skupinu, alebo inú reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo ľahko nukleofilne substituovateľnú uvoľňovanú skupinu a
R1 má uvedený význam, alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
H2N - R2 (IV), kde R2 má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
X1 (V),
X2 kde znamená
X1 a X2, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, Cl, Br, I, OH alebo reaktívnu funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a
R1 má uvedený význam, alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VI)
R2-N (VI),
X2 kde R2, X1 a X2 majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Vil)
R1 - CH2 - NH2 (VII), kde R1 má uvedený význam, alebo sa zlúčenina inak zodpovedajúca všeobecnému vzorcu (I), ktorá však miesto aspoň jedného atómu vodíka obsahuje aspoň jednu redukovateľnú skupinu, a/alebo aspoň jednu prídavnú C-C- väzbu, a/alebo aspoň jednu väzbu C-N-, spracováva redukčným činidlom, alebo sa zlúčenina inak zodpovedajúca všeobecnému vzorcu (I), ktorá však miesto aspoň jedného atómu vodíka obsahuje aspoň jednu solvolyzovateľnú skupinu, spracováva solvolyzačným činidlom, a/alebo sa prípadne skupina symbolu R1 a/alebo R2 premieňa na inú skupinu symbolu R1 a/alebo R2 tak, že sa napríklad skupina symbolu OA štiepi za vytvorenia skupiny OH a/alebo sa skupina CN, COOH alebo COOA derivatizuje, a/alebo sa napríklad primárny alebo sekundárny atóm dusíka alkyluje, a/alebo sa získaná zásada alebo kyselina všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou alebo zásadou premieňa na svoju soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Rcactions, John Wiley & Sons, Inc. New York; nemecká zverejnená prihláška vynálezu číslo DE-OS 4101 686), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa pripadne môžu tiež vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Východiskové látky všeobecného vzorca (II) a (III) sú spravidla známe. Pokiaľ nie sú známe, môžu sa ľahko pripravovať ako známe zlúčeniny.
Deriváty piperazínu všeobecného vzorca (II) sú z najväčšej časti známe a môžu sa pripravovať napríklad reakciou bis-(2-chlóretyl)amínu alebo zodpovedajúceho amóniumchloridu s derivátom anilínu, aminonaftalénu alebo aminobifenylu všeobecného vzorca Ph'-NH2 prípadne s amínovou skupinou substituovanými heterocyklickými zlúčeninami všeobecného vzorca Het-NH2.
Deriváty piridínu, benzylové zlúčeniny, naftalénové alebo bifenylové deriváty všeobecného vzorca (III) sú spravidla známe a sú väčšinou obchodne dostupné. Okrem toho sa zlúčeniny môžu pripravovať elektrofilnou alebo v určitých prípadoch tiež nukleofilnou aromatickou substitúciou zo známych zlúčenín. Osobitne sa však môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) pripravovať tak, že sa zavádza do zlúčenín všeobecného vzorca R1 - CH3, napríklad radikálovou substitúciou, skupina symbolu L alebo sa v zlúčenine všeobecného vzorca (III) obsiahnutá skupina symbolu L premieňa na inú skupinu symbolu L. Tak sa môže napríklad hydroxylová skupina esterifikovať alebo nukleofilne substituovať atómom halogénu.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (III) sa vykonáva spôsobmi, ktoré sú na alkyláciu amínov z literatúry známe. Zložky sa môžu v neprítomnosti rozpúšťadla spolu topiť, prípadne v uzatvorenej rúre alebo v autokláve. Je však tiež možné nechávať zlúčeniny reagovať v prítomnosti indiferentného rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako benzén, toluén alebo xylén; ketóny, ako acetón alebo butanón; alkoholy, ako metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; étery, ako tetrahydrofúrán (THF) alebo dioxán; amidy, ako dimctylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidón; nitrily, ako acetonitril; pripadne zmesi týchto rozpúšťadiel navzájom alebo s vodou. Prípadne môže byť priaznivá prísada činidiel viažucich kyselinu, ako sú napríklad hydroxidy, uhličitany alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, alebo iné soli slabej kyseliny alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, výhodne draslíka, sodíka alebo vápnika alebo organickej zásady, ako sú napríklad trietylamín, dimetylanilín, pyridín alebo chinolín alebo nadbytok derivátu piperazínu všeobecného vzorca (II). Reakčný čas je podľa reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní, reakčná teplota približne 0 až 150 °C, spravidla 20 až 130 °C.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu pripravovať tak, že sa amín všeobecného vzorca (IV) necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V).
Amíny všeobecného vzorca (IV) sú spravidla známe. Okrem toho sa môžu pripravovať napríklad redukciou zodpovedajúcich nitrozlúčenín, pričom nitrozlúčeniny, ako je všeobecne známe, sa môžu pripravovať nitráciou aromatických zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sú pripraviteľné napríklad tak, že sa redukujú diestery všeobecného vzorca alkylOOC-CH2-N(CH2R1)-CH2-COOalkyl za získania zlúčenín všeobecného vzorca
HO-CH2-CH2-N(CH2R' )-CH2-CH2-OH a prípadne sa nechávajú reagovať s SOC12, prípadne PBr3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa môžu tiež pripravovať reakciou sekundárnych amínov všeobecného vzorca
HNÍCHrCHrX’XCIfy-CHrX2) s halogenidmi všeobecného vzorca R1 - CH2- Hal (kde znamená Hal atóm chlóru alebo brómu).
Okrem toho sa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu nechávať tiež reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) s amínmi všeobecného vzorca (VII). Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sú štrukturálne podobné zlúčeninám všeobecného vzorca (V) a môžu sa podobným spôsobom pripravovať. Rovnako to platí o zlúčeninách všeobecného vzorca (VII) vzhľadom na amíny všeobecného vzorca (V). Amíny všeobecného vzorca (VII) sa okrem toho môžu ešte pripravovať známymi spôsobmi prípravy primárnych amínov, napríklad Gabrielovou syntézou.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (IV) a (V), prípadne (VI) a (VII) sa vykonáva spôsobmi, ktoré sú na alkyláciu amínov z literatúry známe a uvedené.
Okrem toho je možné získať zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tak, že sa predprodukt, ktorý miesto atómov vodíka obsahuje aspoň jednu redukovateľnú skupinu a/alebo aspoň jednu prídavnú C-C- väzbu a/alebo aspoň jednu väzbu C-N-, spracováva redukčným činidlom výhodne pri teplote -80 až +250 °C v prítomnosti aspoň jedného inertného rozpúšťadla. Redukovateľnými (atómom vodíka nahraditeľnými) skupinami sú najmä atóm kyslíka v karbonylovej skupine, hydroxylová skupina a arylsulfonyloxyskupina (napríklad p-toluolsulfonyl-oxyskupina), N-benzolsulfonylová skupina, N-benzylová skupina alebo O-benzylová skupina.
V podstate je možné premieňať zlúčeniny, ktoré obsahujú jednu alebo tiež popri sebe aspoň dve uvedené skupiny, prípadne prídavné väzby, redukciou na zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Pritom sa môžu súčasne redukovať substituenty v skupine I, obsiahnuté vo východiskovej zlúčenine. Výhodne sa na tieto účely používa vodík v stave zrodu alebo komplexné kovové hydridy, ďalej redukcia podľa Wolf-Kishnera ako tiež redukcia vodíkom pri použití prechodových kovov ako katalyzátorov.
Ako redukčné činidlo sa používa vodík v stave zrodu, ktorý sa môže vyvíjať napríklad spracovaním kovov slabými kyselinami alebo zásadami. Tak sa napríklad môže používať zmes zinku s alkalickými lúhmi alebo železa s kyselinou octovou. Vhodné je tiež použitie sodíka alebo iného alkalického kovu, rozpusteného v alkohole, ako je napríklad etanol, izopropanol, butanol, amylalkohol alebo izoamylalkohol alebo fenol. Tiež sa môžu používať zliatiny hliníka a nikla v alkalickovodnom roztoku, prípadne za prísady etanolu. Na výrobu vodíka v zrode sa môže rovnako používať amalgám sodíka alebo hliníka vo vodne alkoholickom alebo vodnom roztoku. Reakcia sa tiež môže vykonávať v heterogénnej fáze, pričom sa účelne používa vodná a benzénová alebo toluénová fáza.
Ako redukčné činidlá sú ďalej osobitne výhodné komplexné hydridy kovov, ako sú napríklad hydrid lítnohlinitý, nátriumbórhydrid, diizobutylalumíniumhydrid alebo zlúčenina NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2, ako tiež diborán, prípadne za prísady ako katalyzátora fluoridu boritého, chloridu hlinitého alebo bromidu lítneho. Ako rozpúšťadlá sú na tento účel vhodné predovšetkým étery ako dietyléter, di-n-butyléter, tetrahydrofurán, dioxán, diglyme alebo 1,2-dimetoxyetán a rovnako uhľovodíky, ako benzén. Na redukciu nátriumbórhydridom sú ako rozpúšťadlá vhodné predovšetkým alkoholy, ako metanol alebo etanol, ďalej voda, ako tiež vodné alkoholy. Týmito spôsobmi sa redukcia vykonáva výhodne pri teplote -80 až 150 °C, najmä 0 až 100 °C.
Osobitne výhodne sa môžu skupiny -CO v amidoch kyselín redukovať lítiumalumíniumhydridom v tetrahydrofuráne pri teplote približne 0 až 66 °C na skupiny CH2.
Okrem toho je možné jednu alebo niekoľko karbonylových skupín redukovať spôsobom podľa Wolf-Kishnera na skupiny CH2, napríklad spracovaním bezvodým hydrazínom v absolútnom etanole pod tlakom a pri teplote približne 150 až 250 °C. Ako katalyzátor sa výhodne používa alkoholát sodný. Redukcia sa tiež môže obmeňovať spôsobom podľa Huang-Minlona, pričom sa uskutočňuje reakcia s hydrazínhydrátom vo vysokovriacom rozpúšťadle, miešateľnom s vodou, ako je diétylénglykol alebo trietylénglykol v prítomnosti zásady, ako je hydroxid sodný. Reakčná zmes sa spravidla varí počas troch až štyroch hodín.
Nakoniec sa oddestiluje voda a vytvorený hydrazón sa rozkladá pri teplotách až približne 200 °C. Wolf-Kishnerova redukcia sa tiež môže vykonávať pri teplote miestnosti v dimetylsulfoxide hydrazónom.
Navyše je možné vykonávať redukcie tiež pri použití plynného vodíka za katalytického pôsobenia prechodových kovov, ako je napríklad Raney-nikel alebo paládium. Týmto spôsobom je možné nahradiť napríklad chlór, bróm, jód alebo skupinu SH a v určitých prípadoch tiež hydroxylové skupiny atómom vodíka. Rovnako je možné premieňať nitroskupiny katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti paládia a vodíka v metanole na aminoskupiny.
Zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), majú však miesto aspoň jedného atómu vodíka aspoň jednu solvolyzovateľnú skupinu, sa môžu solvolyzovať za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I), osobitne sa môžu hydrolyzovať.
Východiskové látky na solvolýzu sú získateľné napríklad reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (II), ktoré zodpovedajú zlúčeninám všeobecného vzorca (III), majú však miesto aspoň jedného atómu vodíka aspoň jednu solvolyzovateľnú skupinu.
Okrem toho sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tiež premieňať známymi spôsobmi na iné zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená symbol R1 skupinu substituovanú skupinou CONH2, CONHA alebo CONA2, sa môžu pripravovať derivatizáciou zodpovedajúcim spôsobom substituovaných zlúčenín všeobecného vzorca (I) parciálnou hydrolýzou. Okrem toho je možné kyanoskupinou substituované zlúčeniny všeobecného vzorca (I) najskôr hydrolyzovať na kyseliny a kyseliny amidovať primárnymi alebo sekundárnymi amínmi. Výhodná je reakcia voľných karboxylových kyselín s amínom za podmienok peptidovej syntézy. Táto reakcia sa darí výhodne v prítomnosti dehydratačného činidla napríklad karbodiimidu, ako je dicyídohexylkarbodiimid alebo N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid, ďalej anhydridu propánfosfónovej kyseliny (Angew. Chem. 92, str. 129, 1980), difenylfosforylazidu alebo 2-etoxy-N-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolínu v inertnom rozpúšťadle, napríklad v halogénovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán, v éteri, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, v amide, ako je dimetylformamid alebo dimetylacetamid, v nitrile, ako je acetonitril, pri teplotách približne -10 až 40 °C, výhodne 0 až 30 °C.
Osobitne výhodný je však tiež obrátený spôsob prípravy nitrilov odštiepením vody z amidov, napríklad systémom trichlóracetylchlorid/trietylamín (Synthesis (2), 184, 1985) alebo oxychloridom fosforečným (J. Org. Chem. 26, str. 1003, 1961).
Získaná zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Na také reakcie sú výhodné kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky neškodné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, halogenovodikové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková kyselina, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmono-sulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina.
Na druhej strane sa prípadne voľná zásada všeobecného vzorca (I) zo svojich solí môže uvoľňovať silnými zásadami, ako je napríklad hydroxid alebo uhličitan sodný alebo draselný, pokiaľ molekula neobsahuje žiadne ďalšie kyselinové skupiny. V prípadoch, keď zlúčenina všeobecného vzorca (I) voľné kyselinové skupiny obsahuje, sa spracovaním zásadou môže rovnako dosahovať vytvorenie soli. Ako zásady sa hodia hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín alebo organické zásady ako primárne, sekundárne alebo terciárne amíny.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodných solí na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Na tento účel sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky neškodnú soľ. Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na enterálne použitie sa hodia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov.
Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo činidlá upravujúce vôňu. Prípadne môžu obsahovať aspoň ešte jednu ďalšiu účinnú látku, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli sa môžu používať na terapeutické ošetrovanie ľudského a zvieracieho tela a na liečbu chorôb. Hodia sa na ošetrovanie ochorení centrálneho nervového systému, ako sú stavy napätia, depresia, bojazlivosť, schizofrénia, poruchy žalúdočného a črevného traktu, nevoľnosť, tardívna dyskinéza, Parkinsonizmus a/alebo psychózy, vedľajšie účinky pri ošetrovaní vysokého krvného tlaku (napríklad podávaním α-metyldopa). Okrem toho sa môžu používať v endokrinológii a v gynekológii, napríklad na terapiu akromegalie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhoe, predmenštruačného syndrómu, nežiaducej puerperálnej laktácie, ďalej sa môžu používať na profylaxiu a terapiu mozgových porúch (ako je napríklad migréna) najmä v geriatrii podobne ako určité ergotalkaloidy a na ošetrovanie následkov mozgových infarktových príhod (apoplexia cerebri), ako sú mŕtvica a mozgová ischémia).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako obchodne známe prostriedky, (napríklad Bromocriptin, Dihydroergocornin), najmä v dávke približne 0,2 až 500 mg, osobitne 0,2 až 50 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je výhodne približne 0,001 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Nízke dávky (približne 0,001 až 1 mg na dávkovaciu jednotku, približne 0,001 až 0,005 mg/kg telesnej hmotnosti) prichádzajú do úvahy najmä pri ošetrovaní migrény; pri ostatných indikáciách má prednosť dávka 10 až 50 mg na dávkovaciu jednotku. Určitá dávka na každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Prípadne sa pridáva voda, extrahuje sa dichlórmetánom, oddelí sa, organická fáza sa vysuší síranom sodným, sfiltruje sa, odparí sa a čistí sa chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Hodnoty Rf sú získané chromatografiou v tenkej vrstve na silikagéli. Hodnoty M++l sú zisťované FAB-MS (hmotová spektroskopia bombardovaním rýchlymi atómami).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Rozpustí sa 2,04 g 3-chlórmetyl-5-fenylpyridínu („A“) [pripraviteľný napríklad radikálovou chloráciou 3-metyl-5-fenylpyridínu], ako tiež 1,62 g 1-fenylpiperazínu v 200 ml acetonitrilu a mieša sa šesť hodín pri teplote miestnosti. Spracuje sa obvyklým spôsobom a tak sa získa l-fenyl-4-[(5-fenyl-3-pyridyl)metyl]piperazín s teplotou topenia 83 až 85 °C.
Obdobným spôsobom sa získa reakciou „A“ s l-(2-fluórfenyl)piperazínom l-(2-fluórfenyl)-4-[(5-fenyl-3-pyridyl)metyl]piperazíntrihydrochlorid s teplotou topenia 217 až 219 °C, s 1 -(2-metoxyfenyl)piperazínom l-(2-metoxyfenyl)-4-[(5-fenyl-3-pyridyl)metyl]piperazintrihydrochloriddihydrát s teplotou topenia 235 až 236 °C, s 1 -(2-pyridyl)piperazínom l-(2-pyridyl)-4-[(5-fenyl-3-pyridyl)metyl]piperazín s teplotou topenia 103 až 105 °C, s 1 -(3-trifluórmetylfenyl)piperazínom l-(3-trifluórmetylfenyl)-4-[(5-fenyl-3-pyridyl)metyl]piperazíntrihydrochlorid s teplotou topenia 216 až 219 °C.
Obdobne sa získa reakciou 2-chlórmetyl-4-fenylpyridínu s 1-fenylpiperazínom l-fenyl-4-[(4-fenyl-2-pyridyl)metyl]piperazín, s l-(2-fluórfenyl)piperazínom
-(2-fluórfeny 1 )-4- [(4-feny 1-2-pyr i dy I) m ety 1] piperazín, s l-(2-metoxyfenyl)piperazínom l-(2-metoxyfenyl)-4-[(4-fenyl-2-pyridyl)metyl]piperazín, s l-(2-pyridyl)piperazínom l-(2-pyridyl)-4-[(4-fenyl-2-pyridyl)metyl]piperazín, s 1 -(3 -trifluórmetylfenyljpiperazínom l-(3-trifluórmetylfenyl)-4-[(4-fenyl-2-pyridyl)metyl]piperazín, s l-(2-pyrimidinyl)piperazínom
-(2-pyrimidinyl)-4- [(4-feny 1-2-pyr idyljmetyl] piperazín.
Obdobne sa získa reakciou 2-chlórmetyl-4-(4-fluófenyl)-pyridínu s 1-fenylpiperazínom l-fenyl-4-[(4-(4-fluórfenyl)-2-pyridyl)metyl]piperazín, s l-(2-fluórfenyl)piperazínom l-(2-fluórfenyl)-4-[(4-(4-fluórfenyl)-2-pyridyl)metyl]piperazín, s l-(2-metoxyfenyl)piperazínom l-(2-metoxyfenyl)-4-[(4-(4-fluórfenyl)-2-pyridyl)metyl]piperazín, s l-(2-pyridyl)piperazínom
-(2-pyridyl)-4-[(4-(4-fluórfenyl)-2-pyridyl)metyl]piperazín, s 1 -(3-trifluórmetylfenyl)piperazínom l-(3-trifluórmetylfenyl)-4-[(4-(4-fluórfenyl)-2-pyridyl)metyljpiperazín, s l-(2-pyrimidinyl)piperazínom
-(2-pyrimidinyl)-4-[(4-(4-fluórfenyl-2-pyridyl)metyl]piperazíntrihydrochloriddihydrát s teplotou topenia 193 až 195 °C.
s 1 -(5-fluórpyrimidin-2-yl)piperazínom l-(5-íluórpyrimidin-2-yl)-4-[(4-(4-fluórfenyl-2-pyridyl)metyljpiperazín.
Príklad 2
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa z 1,10 g 3-chlórmetyl-5-(4-fluórfenyl)pyridínu („B“) [pripraviteľný napríklad radikálovou chloráciou 3-metyl-5-(4-fluórfenyl)pyridínu] reakciou s 0,82 g l-(2-pyri-midinyl)piperazínu v
200 ml acetonitrilu pri teplote miestnosti po spracovaní obvyklým spôsobom l-(2-pyrimidinyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]pipe-razín s teplotou topenia 97 až 98 °C.
Obdobným spôsobom sa získa reakciou „B“ s 1 -(1,4-benzodioxan-6-yl)piperazínom
-(1,4-benzodioxan-6-yl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyljpiperazíntrihydrochlorid s teplotou topenia 256 až 259 °C, s 1 -(4-nitrofenyl)piperazínom l-(4-nitrofenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazíndihydrochlorid s teplotou topenia 264 °C, s 1 -(3,5-dichlór-4-metoxyfenyl)piperazínom l-(3,5-dichlór-4-metoxyfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazindihydrochlorid s teplotou topenia 163 °C, s l-(4-metoxyfenyl)piperazínom l-(4-metoxyfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazíntrihydrochlorid s teplotou topenia 211 °C, s 1 -(3,4-dimetoxyfenyl)piperazínom l-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyljpiperazíntrihydrochlorid s teplotou topenia 244° C, s l-(2-fluórfenyl jpiperazínom l-(2-fluórfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazindihydrochlorid s teplotou topenia 210 °C, s 1 -(3,5-imetyl-4-metoxyfenyl)piperazínom l-(3.5-dimetyl-4-metoxyfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl-3-pyridyl)metyl]piperazíntrihydrochlorid s teplotou topenia 251 °C, s l-(2-nitrofenyl)piperazínom l-(2-nitrofenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazíndihydrochlorid s teplotou topenia 247 °C, s 1 -(3-chlór-5-trifluórmetylpyrid-2-yl)piperazínom
-(3-chlór-5-trifluórmetylpyrid-2-yl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazíndihydrochlorid s teplotou topenia 153 °C, s l-(3-metoxyfenyl)piperazínom l-(3-metoxyfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazíntrihydrochlorid s teplotou topenia 232 °C, s l-(2-hydroxyfenyl)pipcrazínom l-(2-hydroxyfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazíndihydrochlorid s teplotou topenia 239 °C, s 1 -(2-pyrazinyl)piperazínom l-(2-pyrazinyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazíndihydrochloridhydrát s teplotou topenia 140 °C, s l-(4-fluórfenyl)piperazínom l-(4-fluórfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazindihydrochlorid s teplotou topenia 181 °C, s 1 -(3 -trifluórinetyl-4-chlórfenyl)piperazínom l-(3-trifluórmetyl-4-chlórfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazínseskvihydrochlorid s teplotou topenia 230 °C, s l-(2-metylfenyl)piperazínom l-(2-metylfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazíndihydrochlorid s teplotou topenia 258 °C, s l-(4-chlórfenyl)piperazínom l-(4-chlórfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazíndihydrochloridhydrát s teplotou topenia 135 °C, s 1 -(2-pyridyl)piperazínom l-(2-pyridyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazíntrihydrochloriddihydrát s teplotou topenia 203 °C, s 1 -(2-pyrimidinyl)piperazínom l-(2-pyrimidinyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazínmaleát s teplotou topenia 172 °C, s 1 -(3-trifluórmetylfenyl)piperazínom l-(3-trifluórmetylfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyljpiperazínseskvihydrochlorid s teplotou topenia 237 °C, s 1 -(4-metylkarbonylfenyl)piperazínom l-(4-metylkarbonylfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazínseskvihydrochlorid s teplotou topenia 211 °C, s 1-fenylpiperazínom l-fenyl-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazíndihydrochloridhydrát s teplotou topenia 207 °C.
Príklad 3
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa z 3-bifenylylmetylchloridu („C“) [pripraviteľný napríklad radikálovou substitúciou 3-metylbifcnylu] reakciou s l-(2-metoxyfenyl)piperazínom 1 -(2-metoxyfenyl)-4-(3-bifenylylmetyl)piperazínmaleát s teplotou topenia 158 až 160 °C.
Obdobným spôsobom sa získa reakciou „C“ s 1-fenylpiperazínom l-fenyl-4-(3-bifenylylmetyl)piperazínmaleát s teplotou topenia 181 až 183 °C, s l-(4-kyánfenyl)piperazínom l-(4-kyánfenyl)-4-(3-bifenylylmetyl)piperazín s teplotou topenia 139 °C, s l-(2-metoxy-5-aminokarbonylfenyl)piperazínom 1 -(2-metoxy-5 -aminokarbonylfenyl)-4-(3 -bifenylylmetyl)piperazindihydrochlorid s teplotou topenia 193 až 196 °C, s l-(2-metoxy-5-kyánfenyl)piperazínom l-(2-metoxy-5-kyánfenyl)-4-(3-bifenylylmetyl)piperazínhydrochlorid s teplotou topenia 227 až 229 °C.
Príklad 4
Do suspenzie 200 mg hydroxidu sodného (pevného) v 22 ml dietylénglykoldimetyléteru sa pri teplote 100 °C pridá za miešania 1,0 g 2-[4-(3-brómbenzyl)piperazino]pyrimidínu, 0,72 g 4-trifluórmetylbenzolboritej kyseliny, 56 mg tetrakistrifenylfosflnpaládia suspendovaného v 10 ml dietylénglykoldimetyléteru. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu 150 °C a mieša sa počas ďalšej jeden a pol hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes zmieša s 50 ml polokoncentrovaného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa dvakrát vždy 10 ml dichlórmetánu, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa vyberie do malého množstva éteru a chromatografuje sa na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému éter/petroléter v pomere 3 : 2. Získa sa l-(2-pyrimidinyl)-4-(4'-trifluórmetyl-3-bifenylylmetyl)piperazín v podobe oleja, Rf = 0,44 (systém éter/petroléter 3 : 2). Spracovaním éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej sa získa hydrochlorid l-(2-pyrimidinyl)-4-(4'-trifluórmetyl-3-bifenylyl-metyl)piperazínu.
Príklad 5
Do roztoku 0,75 ml 3-brómtiofénu v 1 ml éteru sa pri teplote -78 °C po kvapkách pridá 5,2 ml n-butyllítia, čo zodpovedá 8,3 mmol a mieša sa počas 15 minút. Pridá sa 1,8 g bromidu zinočnatého, suspendovaného v 3 ml systému tetrahydrofurán/éter (1 : 1) a nechá sa ohriať na teplotu miestnosti. Mieša sa počas 30 minút až do vytvorenia dvojfázového systému, opäť sa ochladí a pridá sa 11,2 mg chloridu paladnatého (dppf). Mieša sa počas približne 12 hodín a pritom sa teplota nechá stúpnuť na teplotu miestnosti. Na spracovanie sa okysli 1 molárnym roztokom kyseliny chlorovodíkovej, extrahuje sa dvakrát vždy 30 ml etylacetátu, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa vyberie do malého množstva éteru a chromatografuje sa na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému éter/petroléter v pomere 1:1. Získa sa l-(2-pyrimidinyl)-4-(3-(3-tienyl)-benzyl)piperazín v podobe olejového zvyšku. Spracovaním éterovým roztokom kyseliny maleínovej sa získa maleát l-(2-pyrimidinyl)-4-(3-(3-tienyl)-benzyl)piperazínu s teplotou topenia 208 °C.
Príklad 6
Podobne ako podľa príkladu 3 sa získa zo 4'-trifluórmetyl-3-bifenylylmctylchloridu („G“) [pripravi-teľný napríklad radikálovou substitúciou 4’-trifluórmetyl-4-metylbifenylu] reakciou s l-(2-metoxyfenyl)piperazínom 1-(2-metoxyfcny 1)-4-(4-trifluórmetyl-3-bifenylylmetyl)-piperazinu.
Obdobným spôsobom sa získa reakciou „G“ s 1-fenylpiperazínom l-fenyl-4-(4'-trifluórmetyl-3-bifenylylmetyl)piperazín, s 1 -(2-aminokarbonylbenzofuran-5-yl)piperazínom
-(2-aminokarbonylbenzofuran-5 -y l)-4-(4'-trifluórmetyl-3 -bifenylylmetyl)piperazín, s 1 -(4-trifluórmetylfenyl)piperazínom l-(4-trifluórmetylfenyl)-4-(4'-trifluórmetyl-3-bifenylyl-metyl)piperazín, s 1 -(2-metoxy-5-aminokarbonylfenyl)piperazínom l-(2-metoxy-5-aminokarbonylfenyl)-4-(4'-trifluórmetyl-3-bifcnylylmetyl)piperazín, s 1 -(2-metoxy-5-trifluórmetylfenyl)piperazínom l-(2-metoxy-5-trifluórmetylfenyl)-4-(4,-trifluórmetyl-3-bifenylylmetyljpiperazín.
Príklad 7
Roztok 1,6 g l-pyrimidin-2-ylpiperazínu v 200 ml tetrahydrofuránu sa zmieša s 2,75 g 3-chlórmetyl-4'-trifluórmetylbifenylu („H“) [pripraviteľný napríklad radikálovou chloráciou 3-metyl-4'-triíluórmetylbifenylu], rozpusteného v 30 ml tetrahydrofuránu a štyri hodiny sa mieša pri teplote miestnosti. Obvyklým spracovaním sa získa l-pyrimidin-2-yl-4-[(4'-trifluórmetyl-3-bifenylyl)-metyl]piperazín.
Obdobným spôsobom sa získa reakciou „H“ s 3-chlórmetyl-4'-metoxybifenylom
-pyrimidin-2-yl -4-[(4'-metoxy-3-bifenylyl)metyljpiperazíndihydrochlorid s teplotou topenia 227 °C, s 3-chlórmetyl-4'-fluórbifenylom l-pyrimidin-2-yl-4-[(2'-fluór-3-bifenylyl)metyl]piperazínmaleát s teplotou topenia 157 °C, s 3-chlórmetyl-3'-metoxybifenylom l-pyrimidin-2-yl-4-[(3'-metoxy-3-bifenylyl)metyl]piperazínmaleát s teplotou topenia 170 °C, s 3-chlórmetyl-2'-metoxybifenylom l-pyrimidin-2-yl-4-[(2'-metoxy-3-bifenylyl)metyl]piperazínmaleát s teplotou topenia 145 °C, s 3-chlórmetyl-3'-fluórbifenylom
-pyrimidin-2-y 1-4-((3 '-fluór-3-bifeny 1 y l)mety 1 jpiperazínmaleát s teplotou topenia 183 °C, s 3-chlórmetyl-4'-fluórbifenylom l-pyrimidin-2-yl-4-[(4'-fluór-3-bifenylyl)metyl]piperazínmaleát s teplotou topenia 198 °C, s 3-(2-tienyl)benzylchloridom
-pyrimidin-2-yl-4-[(3-(2-tienyl)benzyl]pipcrazínmaleát s teplotou topenia 181 °C, s 3-(3-tienyl)benzylchloridom l-pyrimidin-2-yl-4-[(3-(3-tienyl)benzyl]piperazínmaleát s teplotou topenia 208 °C, s 4-(2-tienyl)benzylchloridom l-pyrimidin-2-yl-4-[(4-(2-tienyl)benzyl]piperazín, s 4-(3-tienyl)benzylchloridom l-pyrimidin-2-yl-4-[(4-(3-tienyl)benzyl]piperazín, s 2-(2-tienyl)benzylchloridom l-pyrimidin-2-yl-4-((2-(2-tienyl)benzyl]piperazín, s 2-(3-tienyl)benzylchloridom l-pyrimidin-2-yl-4-[(2-(3-tienyl)benzyl]piperazín, s 3-(2-tienyl)-5-chlórmetylpyridínom l-pyrimidin-2-yl-4-[(3-(2-tienyl)pyrid-5-ylmetyl]piperazín s 3-(3-tienyl)-5-chlórmetylpyridínom l-pyrimidin-2-yl-4-[(3-(3-tienyl)pyrid-5-ylmetyl]piperazín.
Príklad 8
Zmes 0,6 g l-(2-metoxyfenyl)-4-[(5-fenyl-3-pyridyl)metyljpiperazínu [pripraviteľný spôsobom podľa príkladu 1], 1,8 g pyridínhydrochloridu a 500 ml pyridínu sa varí počas troch hodín. Reakčná zmes sa ochladí, odparí sa a spracuje sa obvyklým spôsobom, čím sa získa l-(2-hydroxyfenyl)-4-[(5-fenyl-3-pyridyl)metyl]piperazín.
Obdobným spôsobom sa získa éterovým štiepením z 1 -(2-metoxyfenyl)-4-[(4-fenyl-2-pyridyl)mctyl]pipcrazínu l-(2-hydroxyfenyl)-4-[(4-fenyl-2-pyridyl)metyl]piperazín, z l-(2-metoxyfenyl)4-[(4-(4-fluórfenyl)-2-pyridyl)metyl]-piperazínu
-(2-hydroxyfeny l)-4- [(4-(4-fluórľenyl)-2-pyridyl)mety 1]piperazín, z 1 -(3,5-dichlór-4-metoxyfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazínu l-(3,5-dichlór-4-hydroxyfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyljmetyljpiperazín, z l-(4-metoxyfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazínu l-(4-hydroxyfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazín, z l-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)-metyl]-piperazínu l-(3,4-dihydroxyfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)-metyljpiperazín, z 1 -(3,5-dimetyl-4-metoxyfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazínu l-(3,5-dimetyl-4-hydroxyfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyljmetyljpiperazín, z l-(3-metoxyfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazínu l-(3-hydroxyfenyl)-4-[(5-(4-fluórfenyl)-3-pyridyl)metyl]piperazín, z 1 -(2-metoxyfenyl)-4-(3-bifenylylmetyl)piperazínu
-(2-hydroxyfenyl)-4-(3 -bifenylylmetyljpiperazín, z 1 -(2-metoxy-5-amínokarbonylfenyl)-4-(3-bifenylyl-metyl)-piperazínu l-(2-hydroxy-5-aminokarbonylfenyl)-4-(3-bifenylylmetyl)piperazín, z l-(2-metoxy-5-kyánfenyl)-4-(3-bifenylylmetyl)piperazínu l-(2-hydroxy-5-kyánfenyl)-4-(3-bifenylylmetyl)piperazín, z 1 -(2-metoxy-5-aminokarbonylfenyl)-4-(2'-kyán-4-bifenvlylmetyljpiperazínu l-(2-hydroxy-5-aminokarbonylfenyl)-4-(2'-kyán-4-bifenylylmetyljpiperazín, z 1 -(2-metoxy-5-kyánfenyl)-4-(2'-kyán-4-bifenylylmetyl)piperazínu l-(2-hydroxy-5-kyánfenyl)-4-(2'-kyán-4-bifenylylmetyl)piperazín.
Príklad 9
Zmes 130 mg l-(3-bifenylyl)piperazínu, 53 mg 3-brómanizolu, 57 mg nátrium-terc-butylalkoholátu a 8 mg [PdCl2{P(otolyl)3}2] v 10 ml toluénu sa zahrievaním udržuje na teplote 100 °C počas troch hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes vyberie do 40 ml éteru a premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa vyberie do malého množstva éteru a chromatograíuje sa na silikagéli. Získa sa l-(3-metoxyfenyl)-4-(3-bifenylyl)piperazín v podobe olejového zvyšku. FAB-MS: M++l: 359.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampulky uzavrú. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky,
Príklad B
Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
PríkladC
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.
Príklad D
Masť
500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) sa zmieša s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Dražé
Obdobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly
Známym spôsobom sa plní do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za aseptických podmienok a sterilné sa ampuly uzavrú. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát piperazínu a jeho farmaceutický vhodné soli sú ako dopamínové ligandy so selektivitou na D4-receptor vy užiteľné na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie ochorení centrálneho nervového systému.

Claims (6)

1. Derivát piperazínu všeobecného vzorca (I)
R<-CHa-N N - R2 <I>, kde znamená
R1 pyridylovú alebo fenylovú skupinu s jedným substituentom zo súboru zahŕňajúceho Ph a 2- alebo 3-tienylovú skupinu,
R2 Ph' alebo Het,
Ph a Ph' od seba nezávisle fenylovú skupinu, pričom sú obidve skupiny nesubstituované alebo majú jeden, dva alebo tri substituenty zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxylovú skupinu, skupinu OA, A, CFj, NO2, CN, COA, CONH2, CONHA, CONA2 a 2- alebo 3-tienylovú skupinu,
Het nasýtenú, čiastočne alebo úplne nenasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 5 až 10 členmi v kruhu, obsahujúcu 1 alebo 2 atómy dusíka a/alebo 1 alebo 2 atómy kyslíka a majúcu prípadne jeden alebo dva substituenty zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu OA, CF3, A a NO2,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a jeho fyziologicky vhodné soli.
2. Derivát piperazínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) zo súboru zahŕňajúceho l-(2-pyrimidinyl)-4-(3-(3-tienyl)benzyl)piperazín, l-[5-(4-fluórfcnyl)pyrid-3-ylmetyl]-4-(2-pyrimidyl)-piperazín,
4-[4 - (3 -bifenylylmetyl)-1 -piperazinyljbenzonitril, l-(4-chlórfenyl)-4-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetyl]-piperazín,
1- (3'-fluór-3-bifenylylmetyl)-4-(2-pyrimidinyl)piperazín,
2- [4-(5-(3-tieny l)-3 -pyridy lmety 1)-1 -piperazinyljpyrimidín.
3. Spôsob prípravy derivátu piperazínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, a ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) i-----HN H - R3 (II),
X______l kde R2 má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
R1 -CH2-L (III), kde znamená
L C1, Br, I, OH, O-CO-A, O-CO-Ph, O-SO2-Ar, pričom Ar znamená fenylovú alebo tolylovú skupinu a A alkylovú skupinu, alebo inú reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo ľahko nukleofilne substituovateľnú uvoľňovanú skupinu a
R1 má uvedený význam, alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
H2N - R2(IV), kde R2 má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) >^x*
R*-CHa-H(V), ^-N x2 kde znamená
X1 a X2, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, Cl, Br, I, OH alebo reaktívnu funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a
R1 má uvedený význam, alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VI) x>
r—t
R2-N (VI),
X2 kde R2, X1 a X2 majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
R1 - CH2 - H2N (VII), kde R1 má uvedený význam, alebo sa zlúčenina inak zodpovedajúca všeobecnému vzorcu (I), ktorá však miesto aspoň jedného atómu vodíka obsahuje aspoň jednu redukovateľnú skupinu, a/alebo aspoň jednu prídavnú C-C- väzbu a/alebo aspoň jednu väzbu C-N-, spracováva redukčným činidlom, alebo sa zlúčenina inak zodpovedajúca všeobecnému vzorcu (I), ktorá však miesto aspoň jedného atómu vodíka obsahuje aspoň jednu solvolyzovateľnú skupinu spracováva solvolyzačným činidlom, a/alebo sa prípadne skupina symbolu R1 a/alebo R2 mení na inú skupinu symbolu R1 a/alebo R2 tak, že sa skupina symbolu OA štiepi za vytvorenia skupiny OH a/alebo sa skupina CN, COOH alebo COOA derivatizuje, a/alebo sa primárny alebo sekundárny atóm dusíka alkyluje, a/alebo sa získaná zásada alebo kyselina všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou alebo zásadou mení na svoju soľ.
4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky neškodnú soľ.
5. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a/alebo j ej fyziologicky neškodnej soli na výrobu liečiv.
6. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a/ alebo jej fyziologicky neškodná soľ na použitie ako liečivo.
SK303-99A 1996-09-13 1997-09-03 Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK282708B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19637237A DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1996-09-13 Piperazin-Derivate
PCT/EP1997/004789 WO1998011068A1 (de) 1996-09-13 1997-09-03 Piperazin-derivate mit einer selektivität für den d-4 rezeptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK30399A3 SK30399A3 (en) 2000-05-16
SK282708B6 true SK282708B6 (sk) 2002-11-06

Family

ID=7805470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK303-99A SK282708B6 (sk) 1996-09-13 1997-09-03 Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6258813B1 (sk)
EP (1) EP0931067B1 (sk)
JP (1) JP2001500142A (sk)
KR (1) KR20000036085A (sk)
CN (1) CN1114594C (sk)
AR (1) AR009770A1 (sk)
AT (1) ATE219768T1 (sk)
AU (1) AU724374B2 (sk)
BR (1) BR9712037A (sk)
CA (1) CA2266050C (sk)
CZ (1) CZ292210B6 (sk)
DE (2) DE19637237A1 (sk)
DK (1) DK0931067T3 (sk)
ES (1) ES2178011T3 (sk)
HU (1) HUP9904521A3 (sk)
NO (1) NO312589B1 (sk)
PL (1) PL332081A1 (sk)
PT (1) PT931067E (sk)
RU (1) RU2180660C2 (sk)
SK (1) SK282708B6 (sk)
UA (1) UA57749C2 (sk)
WO (1) WO1998011068A1 (sk)
ZA (1) ZA978194B (sk)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW530054B (en) 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
CO5011067A1 (es) * 1997-11-03 2001-02-28 Novartis Ag Derivados de bifenilo como productos farmaceuticos, su pre- paracion y composiciones farmaceuticas que los contienen
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904723D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
UA79583C2 (en) * 2000-11-14 2007-07-10 Merck Patent Gmbh Use of combined 5-ht1a agonists and serotonin reuptake inhibitors
KR100394083B1 (ko) * 2000-12-04 2003-08-06 학교법인 성신학원 도파민 ｄ3 및 ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의제조방법
KR100394086B1 (ko) * 2000-12-04 2003-08-06 한국과학기술연구원 도파민 ｄ3 및 ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의 제조방법
WO2002094799A2 (en) * 2001-05-22 2002-11-28 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
EP1935885A3 (en) * 2001-05-22 2008-10-15 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues.
US6432957B1 (en) * 2001-06-29 2002-08-13 Kowa Co., Ltd. Piperazine derivative
US6509329B1 (en) * 2001-06-29 2003-01-21 Kowa Co., Ltd. Cyclic diamine compound with 6-membered ring groups
US6552188B2 (en) * 2001-06-29 2003-04-22 Kowa Co., Ltd. Unsymmetrical cyclic diamine compound
CN1172919C (zh) 2002-06-03 2004-10-27 上海医药工业研究院 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用
JP4596792B2 (ja) * 2004-02-24 2010-12-15 あすか製薬株式会社 ５−ｈｔ１ａ作動作用と５−ｈｔ３拮抗作用を併有する薬剤
MXPA06013941A (es) 2004-06-08 2007-12-10 Neurosearch Sweden Ab Fenilpiperidinas disustituidas, novedosas, como moduladores de la neurotransmision de dopamina y serotonina.
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
NZ552411A (en) 2004-06-08 2010-04-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab New disubstituted phenylpiperidines/piperazines as modulators of dopamine neurotransmission
KR101319235B1 (ko) 2004-10-13 2013-10-16 아이백스 인터내셔널 게엠베하 4-(3-메탄설폰일페닐)-1-ｎ-프로필-피페리딘의 합성 공정
EP1695971A1 (en) * 2004-12-30 2006-08-30 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted phenyl-piperazine compounds, their preparation and use in medicaments
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
WO2008047839A1 (fr) * 2006-10-19 2008-04-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Agoniste du récepteur de la 5-ht1a
JO2857B1 (en) * 2008-06-16 2015-03-15 سانوفي أفينتس Vinyl pipers with modified activity of tumor-resistant TNF
US8673920B2 (en) * 2009-05-06 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
EP2632465B1 (en) 2010-10-27 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9056859B2 (en) 2010-10-29 2015-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
RU2448962C1 (ru) * 2011-02-08 2012-04-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова" Способ получения 1,4-бис(2-амино-4-(трифторметил)фенил)пиперазина
WO2013028474A1 (en) 2011-08-19 2013-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
TW201317213A (zh) 2011-09-16 2013-05-01 Merck Sharp & Dohme 腎外髓質鉀通道抑制劑
US8999990B2 (en) 2011-10-25 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US8999991B2 (en) 2011-10-25 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9139585B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
US9108947B2 (en) 2011-10-31 2015-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
WO2013066718A2 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2787997A4 (en) 2011-12-08 2015-05-27 Ivax Int Gmbh HYDROBROMIDE SALT OF PRIDOPIDINE
EP2790511B1 (en) 2011-12-16 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
JP6177875B2 (ja) 2012-04-04 2017-08-09 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ 併用療法のための医薬組成物
KR20150003382A (ko) 2012-04-27 2015-01-08 요시노 셋고 가부시키가이샤 석고계 주조용 매몰재 조성물
WO2013191141A1 (ja) 2012-06-18 2013-12-27 吉野石膏株式会社 鋳造用埋没材組成物およびこれを用いた鋳物の鋳造方法
AR092031A1 (es) 2012-07-26 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Inhibidores del canal de potasio medular externo renal
US9777002B2 (en) 2012-11-29 2017-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2014099633A2 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
RU2505536C1 (ru) * 2012-12-29 2014-01-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный технический университет" 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойная и 4-(1-гидрокси-2-морфолиноциклогексил)бензойная кислоты, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, обладающие анксиолитической активностью, и способ их получения
US8883796B2 (en) * 2013-02-08 2014-11-11 Korea Institute Of Science And Technology Biphenyl derivatives, pharmaceutical composition comprising the same, and preparation method thereof
US9604998B2 (en) 2013-02-18 2017-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9765074B2 (en) 2013-03-15 2017-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015017305A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015065866A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016127358A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
WO2018089493A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PYRROLE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3752141T2 (de) * 1986-02-24 1998-03-26 Mitsui Petrochemical Ind Mittel zur behandlung von neuropathie
US5681956A (en) 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
BR9406128A (pt) * 1993-03-01 1996-02-27 Merck Sharp & Dohme Uso de um composto processo para o tratamento e/ou prevençao de distúrbios psicóticos composto composiçao farmacêutica processos para a preparaçao de um composto e de uma composiçao farmacêutica
GB9305623D0 (en) 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9306578D0 (en) 1993-03-30 1993-05-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5538965A (en) 1993-12-23 1996-07-23 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Dopamine receptor ligands
US5594141A (en) * 1994-11-23 1997-01-14 Neurogen Corporation Certain aminomethyl biphenyl, aminomethyl phenyl pyridine and aminomethyl phenyl pyrimidine derivatives; novel dopamine receptor subtype selective ligands
AU4368996A (en) * 1994-11-23 1996-06-17 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
FR2734819B1 (fr) 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5731438A (en) * 1996-08-01 1998-03-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-(aminoalkyl)-and/or N-(amidoalkyl)-dinitrogen heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
CA2266050A1 (en) 1998-03-19
DE19637237A1 (de) 1998-03-19
KR20000036085A (ko) 2000-06-26
ZA978194B (en) 1999-03-03
CN1114594C (zh) 2003-07-16
AU4620397A (en) 1998-04-02
CA2266050C (en) 2007-05-22
NO312589B1 (no) 2002-06-03
RU2180660C2 (ru) 2002-03-20
DK0931067T3 (da) 2002-09-30
US6258813B1 (en) 2001-07-10
NO991236D0 (no) 1999-03-12
WO1998011068A1 (de) 1998-03-19
HUP9904521A2 (hu) 2000-05-28
AR009770A1 (es) 2000-05-03
PL332081A1 (en) 1999-08-30
ES2178011T3 (es) 2002-12-16
JP2001500142A (ja) 2001-01-09
PT931067E (pt) 2002-11-29
HUP9904521A3 (en) 2001-07-30
CZ82499A3 (cs) 1999-06-16
AU724374B2 (en) 2000-09-21
NO991236L (no) 1999-03-12
ATE219768T1 (de) 2002-07-15
SK30399A3 (en) 2000-05-16
EP0931067B1 (de) 2002-06-26
UA57749C2 (uk) 2003-07-15
EP0931067A1 (de) 1999-07-28
CZ292210B6 (cs) 2003-08-13
CN1230180A (zh) 1999-09-29
BR9712037A (pt) 1999-08-24
DE59707613D1 (de) 2002-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282708B6 (sk) Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
RU2132848C1 (ru) Производные пиперидина и пиперазина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения
JP3880645B2 (ja) アミノ（チオ）エーテル誘導体
AU2004228352B2 (en) Aminopyrimidine derivatives and their medical use
US5723614A (en) Benzofurans
US5242925A (en) Piperazinylbenzodioxane derivatives
SK103897A3 (en) Indole derivatives, method of producing and pharmaceutical composition containing the same
SK352000A3 (en) Piperazine derivatives, process for its preparation and pharmaceutical composition containing same
AU2004228121B2 (en) 1,3,4-substituted pyrazoles for use as 5-HT receptor antagonists in the treatment of psychoses and neurological disorders
PL180781B1 (pl) Nowe związki, pochodne 3-indolilopiperydyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
KR20050119195A (ko) 피라졸 화합물
CA2103601A1 (en) 1,4-benzodioxane derivatives
SK3612003A3 (en) Arylpiperazine derivatives and their use as psychotropic agents
KR20050119192A (ko) 치환된 피라졸 화합물
SK17122002A3 (sk) Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu ako psychofarmaceutické činidlo, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
KR20010013750A (ko) 3-벤질피페리딘
CZ450999A3 (cs) Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ200077A3 (cs) Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje