[go: up one dir, main page]

SK282646B6 - Arylacetamidy, spôsob ich výroby, použite a farmaceutický prípravok na ich báze - Google Patents

Arylacetamidy, spôsob ich výroby, použite a farmaceutický prípravok na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK282646B6
SK282646B6 SK468-93A SK46893A SK282646B6 SK 282646 B6 SK282646 B6 SK 282646B6 SK 46893 A SK46893 A SK 46893A SK 282646 B6 SK282646 B6 SK 282646B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
hydroxypyrrolidino
ethyl
formula
phenyl
Prior art date
Application number
SK468-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK46893A3 (en
Inventor
Rudolf Gottschlich
Karl-August Ackermann
Helmut Pr�cher
Christoph Seyfried
Hartmut Greiner
Gerd Bartoszyk
Frank Mauler
Manfred Stohrer
Andrew Barber
Original Assignee
Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung filed Critical Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Publication of SK46893A3 publication Critical patent/SK46893A3/sk
Publication of SK282646B6 publication Critical patent/SK282646B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Sú opísané arylacetamidy QCOC(R1R2R3), kde Q je R4CH(CH2Z)NA-, zvyšok vzorca (i), (ii), alebo (iii), R1 a R2 je nezávisle fenyl, prípadne substituovaný jednou skupinou NH2, OH, NHCOCH3, F, Cl alebo CF3, R1 a R2 dohromady predstavujú tiež zvyšok vzorca (iv), R3 je H, OH, OA alebo A, R4 je A alebo fenyl, ktorý je prípadne mono- alebo disubstituovaný F, Cl, Br, I, OH, OA, CF3, NO2, NH2, NHA, NHCOA, NHSO2A alebo NA2, R5 a R6 je nezávisle jeden od druhého vždy H, F, Cl, Br, I, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, NO2 alebo metyléndioxy, A je alkyl s 1 až 7 atómami C, B je CH2, O, NH, NA, N-COA, N-COOA alebo väzba, C je prikondenzovaný kruhový systém s 3 až 5 atómami C, v ktorom je prípadne jeden atóm C nahradený atómom S, N alebo O a ktorý je prípadne mono- alebo disubtituovaný F, Cl, Br, I, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NA-COA alebo NHCONH2, D je CH2, O, S, NH, NA, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, - CH2NH-, -CH2NA-, alebo väzba, Z je pyrolidinyl, ktorý je prípadne monosubstituovaný OH, OA, O-COCH3 alebo CH2OH, alk je alkylén s 1 až 7 atómami C a n je číslo 1 alebo 2, ako tiež ich soli. Ďalej je opísaný spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu liečiv na liečbu bolesti alebo hyperalgézie podmienenej zápalom a farmaceutický prípravok na ich báze.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka arylacetamidov, spôsobu ich výroby, použitia a farmaceutických prípravkov na ich báze. Tieto arylacetamidy majú analgetický účinok.
Doterajší stav techniky
Zlúčeninám podľa vynálezu najviac zodpovedajú zlúčeniny opísané v DE-A1-39 35 371.
Úlohou vynálezu je nájsť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, najmä tiež zlúčeniny, ktoré by bolo možné používať pri výrobe liečiv.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú arylacetamidy všeobecného vzorca (I)
R1
I
Q-CO-C-R2 (I),
I
R3 kde
Q predstavuje skupinu vzorca
CH, Z
CH,Z CH,Z
R1 predstavuje fenylskupinu, ktorá je pripadne substituovaná, jednou skupinou vzorca NH2, OH, NHCOCH3, F, Cl alebo CF3,
R2 predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou skupinou NH2, OH, NHCOCH3, F, Cl alebo CF3, R1 a R2 dokopy predstavujú tiež skupinu všeobecného vzorca
R- R5
R3 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, skupinu vzorca -OA- alebo A,
R4 predstavuje skupinu A alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná fluórom, chlórom, brómom, jódom, hydroxyskupinou, skupinou vzorca OA trifluórmetylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou vzorca NHA, NHCOA, NHSO2A alebo NA2,
R5 a R6 predstavuje nezávisle jeden od druhého vždy vodík, fluór, chlór, bróm, jód, hydroxyskupinu, skupinu vzorca OA, trifluórmetylskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorca NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, nitroskupinu alebo metyléndioxyskupinu,
A predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka,
B predstavuje metylénskupinu, kyslík, iminoskupinu, skupinu vzorca NA, N-COA, N-COOA alebo väzbu,
C predstavuje prikondenzovaný kruhový systém s 3 až 5 atómami uhlíka, v ktorom je prípadne jeden atóm uhlíka nahradený atómom síry, dusíka alebo kyslíka a ktorý je prípadne mono- alebo disubstituovaný fluórom, chlórom, brómom, jódom, hydroxyskupinou, skupinou vzorca OA, ami noskupinou, skupinou vzorca NHA, NA2, NHCOA, NACOA alebo NHCONH2,
D predstavuje metylénskupinu, kyslík, síru, iminoskupinu, skupinu vzorca NA, -CH2-CH2-, CH=CH-, -CH2-O-, -CH2NH-, -CH2NA- alebo väzbu,
Z predstavuje 1-pyrolidinylskupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná hydroxyskupinou alebo skupinou vzorca OA, O-COCH3 alebo CH2OH,
-alk predstavuje alkylénový zvyšok s 1 až 7 atómami uhlíka a n predstavuje číslo 1 alebo 2, ako aj ich soli.
Teraz sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli majú cenné farmakologické vlastnosti. Tieto zlúčeniny majú analgetický účinok a antagonizujú najmä hyperalgéziu podmienenú zápalmi. Tak napríklad sú tieto zlúčeniny účinné pri skúške „Writhing Test“ na myšiach alebo potkanoch (pokiaľ sa týka metódy porovnaj Siegmund a ďalší, Proc. Soc. Exp. Biol, 95 (1957), str. 729 až 731). Analgetický účinok je ďalej možné dokázať skúškou „Trail-Flick- Test“ na myšiach alebo potkanoch (metodika je opísaná v d'Amour a Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72 Cl941), str. 74 až 79) a ďalej skúškou „Hot Plate Test“ (porovnaj Schmauss a Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther., 228, (1984), str. 1 až 12 a literatúru citovanú v tejto publikácii). Mimoriadne silný účinok je možné pozorovať na potkanoch pri modelovej skúške hyperalgézie, indukovanej karagenínom (porovnaj Bartoszyk a Wild, Neuroscience Letters; 101 C1989), 95). Pritom tieto zlúčeniny nemajú žiadny, alebo majú len nepatrný sklon k fyzickej závislosti. Okrem toho majú tieto zlúčeniny protizápalové, antiastmatické, diuretické, antikonvulzívne, neuroprotektívne a/resp, antitusívne účinky, ktoré sa dajú tiež dokázať pre tento cieľ obvyklými metódami. Zlúčeniny podľa vynálezu majú vysokú afinitu, pokiaľ ide o ich vzťah k väzbe na kappa-receptory. Sú vhodné najmä na profylaxiu a liečenie obličkových edémov a nedostatočného zásobovania centrálneho nervového systému, predovšetkým hypoxie.
Väzbová afinita zlúčenín podľa vynálezu k receptoru kappa je ilustrovaná výsledkami farmakologického skúšania uvedenými v nasledujúcej tabuľke
Príklad číslo (kódové označenie) Teplota topenia <*»C> R1 R3 R3 Soť Earaakol. dáta, kappat (olZI)
1 (61753) 197-198 OH H dlfenyl- HC1 2,8 x 10-9
etyl
4 (61862) 0,61 (Rf) OH H 9-fluoren- HClx 5,7 x to-’
-l-yi xHzO
1 (62231) 0,71 (Rf) H H difenyl- HC1 3,7 x 10-9
etyl xHzO
5 (62282) 0.77 (Rf) H H 9-xantenyl HC1 5,2 x 10'9
5 (62311) 0,64 (Rf) OH H 9-xantenyl HC1 4,4 x 10-9
4 (62409) 0,67 (Rf) H H 9-f luorenyl HC1 2,0 x 10-9
1 (62787) 0,61 (Rf) OH 0CH3 dlfenyl- HC1 6,8 x 10-9
etyl xHaO
Meranie Rf hodnoty bolo uskutočnené pri nasledujúcich podmienkach:
tenkovrstvová chromatografia: silikagél (Kieselgel 60 F254) dichlórmetán : metanol, 9 : 1, 25 °C
Bola použitá skúšobná metóda opísaná v publikácii A. Barber et al. v Br. J. Pharmacol. 113, 1317-1327 (1994 s názvom „A pharmacological profile of the novel peripherally-selective kappa-opioid receptor agonist, EMD 61753“.
Ako je zrejmé, ukazujú skúšané zlúčeniny veľmi dobrú väzbu k agonistovi kappa-opioidného receptora. Predovšetkým zlúčenina s kódovým označením 61753 pôsobí ako liečivo s periféme-selektívnou kappa-opioide agonistickou aktivitou.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa preto môžu používať ako účinné látky v liečivách, vhodných pre humánne a veterinárne lekárstvo. Tiež sú vhodné ako medziprodukty na výrobu iných zlúčenín s cennými vlastnosťami.
Symbol A predstavuje alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo Ί atómami uhlíka, predovšetkým metylskupinu alebo etylskupinu, ale tiež propylskupinu, izopropylskupinu, butylskupinu, izobutylskupinu, sek.butylskupinu alebo terc.butylskupinu. Skupinou vzorca OA je, v súlade s významom A, prednostne metoxyskupina alebo etoxyskupina a ďalej tiež propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek.butoxyskupina alebo terc.butoxyskupina, skupinou vzorca -NA- je prednostne N-metylskupina, skupinou vzorca -NHA je prednostne skupina metyl-NH a skupinou vzorca -NA2 je prednostne N,N-dimetylaminoskupina.
V súlade s tým majú nasledujúce skupiny prednostne ďalej uvedený význam:
-NHCO-A: acctamido, propionamido;
-NA-CO-A: N-metylacetamido, N-metylpropionamido.
Symbol Ar prednostne predstavuje nesubstituovanú fenylskupinu, ďalej prednostne o-, m- alebo p-aminofenylskupinu, ďalej potom prednostne o-, m- alebo p-hydroxyfenylskupinu, o-, m- alebo p-acetamidofenylskupinu, o-, malebo p-fluórfenylskupinu, o-, m- alebo p-chlórfenylskupinu alebo o-, m- alebo p-trifluórmetylfenylskupinu. Zo substituovaných fenylových zvyškov sa dáva prednosť zvyškom, ktoré sú substituované v p-polohe, ale tiež zvyškom substituovaným v m-polohe.
Skupina -alk prednostne predstavuje skupinu vzorca -CH2- alebo -CH2- CH2-.
Zvyšky R’ a R2 sú od seba vždy nezávislé a každý z nich zvlášť prednostne predstavuje fenylskupinu a ďalej tiež p-fluórfenylskupinu a p-chlórfenylskupinu.
R1 a R2 môžu byť tiež spolu vzájomne spojené priamou väzbou alebo cez kyslíkový alebo metylénový mostík, prednostne v orto-polohách týchto skupín.
Symbol R3 predstavuje obzvlášť prednostne atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a ďalej potom skupinu vzorca OA alebo metylskupinu.
R4 predstavuje prednostne fenyl, p-hydroxyfenyl, p-metoxyfenyl, ďalej potom ρ-fluór-, p-chlór- alebo p-trifluórmetylfenylskupinu, ale tiež alkylskupinu, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl alebo pentyl.
R5 a R6 sú od seba vždy nezávislé a každý z nich prednostne predstavuje atóm vodíka, fluóru alebo chlóru a ďalej hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu.
Zvyšok Q prednostne predstavuje niektorý z nasledujúcich zvyškov: N-metyl-N-(l-fenyl-2-pyrolidino)etylamino; N-metyl-N-[ 1 -fenyl-2-(3-hydroxypyrolidino)etyl]amino; N-metyl-N-(l-p-hydroxyfenyl-2-pyrolidino)etylamino;
N-metyl-N-[l-p-hydroxyfenyl-2-(3-hydroxypyrolidino)etyljamino;
N-metyl-N-[l-(p-metoxyfenyl)-2-pyrolidinoetyl)amino; N-metyl-N-[l-(p-metoxyfenyl)-2-(3-hydroxypyrolidino)etyljamino;
N -metyl -N -(2-pyTolidino-3 -metylbutyljamino; N-metyl-N-[2-(3-hydroxypryrrolidmo)-3-rnetylbutyl]arnino; N-metyl-N-(2-pyrolidino-4-metylpentyl)amino;
N-metyl -N- [2-(3 -hydroxypyrolidino)-4-metylpentyl] amino; 2-(pyrolidinometyl)piperidino;
2-(3-hydroxypyrolidinometyl)piperidino; 2-(pyrolidinometyl)-4-etoxykarbonylpiperazino; 2-(3-hydroxypyrolidinometyl)-4-etoxykarbonylpiperazino; 2-(pyrolidinometyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-1 -yl; 2-(3-hydroxypyrolidinometyl)-1,2,3,4-tetrahdroizochinolin-i-yi;
2-(pyrolidinometyl)pyrolidino alebo 2-(3-hydroxypyrolidinometyljpyrolidino.
Z predstavuje pyrolidinoskupinu, ktorá je prednostne nesubstituovaná alebo substituovaná hydroxyskupinou v polohe 3, ale tiež pripadne substituovaná skupinou vzorca OA, -O-COCHj alebo -CH2OH.
V súlade s tým sú predmetom vynálezu najmä tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých aspoň jeden z uvedených zvyškov má uvedený prednostný význam. Niekoľko prednostných skupín zlúčenín podľa vynálezu je možné vyjadriť nasledujúcimi čiastkovými vzorcami (la) až (Ih), ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I) a v ktorých majú bližšie neoznačené zvyšky význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), pričom však vo všeobecnom vzorci (la) R1 a R2 predstavuje vždy fenylskupinu;
(lb) R1 a R2 predstavuje vždy ρ-fluór- alebo p-chlórfenylskupinu;
(lc) R1 a R2 predstavuje vždy fenylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
(ld) R1 a R2 predstavuje vždy fenylskupinu a R3 predstavuje metylskupinu;
(le) R1 a R2 predstavuje vždy ρ-fluór- alebo p-chlórfenylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
(lf) R1 a R2 dohromady predstavujú zvyšok vzorca
Vxí (lg) R1 a R2 dohromady predstavujú zvyšok vzorca Rí (lh) R1 a R2 dohromady predstavujú zvyšok uvedený pri čiastkovom vzorci (Ií) alebo (Ig) a R3 predstavuje atóm vodíka.
Ďalej sa dáva prednosť zlúčeninám všeobecných vzorcov (ľ) a (lá) až (Ih1), ktoré zodpovedajú všeobecným vzorcom (I) alebo (la) až (Ih), pričom v nich však Q predstavuje vždy zvyšok vzorca (a) až (s)
a) N-metyl-N-( 1 -fenyl-2-pyrolidinoetyl)amino;
b) N-metyl-N-[ 1 -fenyl-2-(3-hydroxypyrolidino)etyl)amino;
c) N-metyl-N-[ 1 -(p-hydroxyfenyl)-2-pyrolidinoetyl]amino;
d) N-metyl-N-[l-(p-hydroxyfenyl)-2-(3-hydroxypyrolidino)etyljamino;
e) N-metyl-N-[l -(p-metoxyfenyl)-2-pyrolidinoetyl]amino;
f) N-metyl-N-[ 1 -(p-metoxyfenyl)-2-(3-hydroxypyrolidino)etyljamino;
g) N-metyl-N-(2-pyrolidino-3-metylbutyl)amino;
h) N-metyl-N-[2-(3-hydroxypyrolidino)-3-rnetylbutyl]amino;
i) N-metyl-N-(2-pyrolidino-4-metylpentyl)amino;
k) N-metyl-N-[2-(3-hydroxypyrolidino)-4-metylpentyl]amino;
l) 2-(pyrolidinometyl)piperidmo;
m) 2-(3-hydroxypyrolidinometyl)piperidino;
n) 2-(pyrolidinometyl)-4-etoxykarbonylpiperazino;
o) 2-(3-hydroxypyrolidinometyl)-4-etoxykarbonylpiperazino;
p) 2-(pyrolidinometyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-l-yl;
q) 2-(3-hydroxypyrolidinometyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-l-yl;
r) 2-(pyrolidinometyl)pyroIidino alebo
s) 2-(3-hydroxypyrolidinometyl)pyrolidino.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby arylacetamidov všeobecného vzorca (I), ktoré boli definované a ich solí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
Q-H (II), kde Q má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
R1
I
X-CO-C-R2 (III)>
I R3 kde
X predstavuje chlór, bróm, hydroxyskupinu, skupinu vzorca OA, aminoskupinu, azidoskupinu, acyloxyskupinu, Ar-alkoxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo aroyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka a
R1, R2 a R3 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), alebo, že sa v zlúčenine všeobecného vzorca (I) prevedie zvyšok Q, R1, R2 a/resp. R3 na iný zvyšok Q, R1, R2 a/resp. R3, alebo, že sa na zodpovedajúcu zlúčeninu, ktorá inak zodpovedá všeobecnému vzorcu (I), ale miesto jedného alebo viacej atómov vodíka obsahuje jednu alebo viacej solvolyticky odštiepiteľných skupín, pôsobí solvolytickým činidlom, a/resp., že sa bázická zlúčenina všeobecného vzorca (I) prevedie spracovaním s kyselinou na niektorú zo svojich solí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa spravidla vyrábajú spôsobmi, ktoré sú osebe známe z literatúry (napríklad zo štandardných publikácií, ako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, SRN), a to za reakčných podmienok, ktoré sú známe a vhodné na uvedené reakcie. Pritom sa môžu tiež používať osebe známe tu bližšie neuvedené varianty.
Východiskové látky sú spravidla známe alebo sa dajú vyrobiť osebe známymi spôsobmi analogicky, ako látky známe. Východiskové látky sa tiež môžu vyrábať in situ, t. j. tak, že sa neizolujú z reakčnej zmesi, ale priamo ďalej nechávajú reagovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Reakcia sa alternatívne môže prevádzať stupňovito, pričom sa môžu izolovať ďalšie medziprodukty.
Jednotlivé varianty spôsobu sú bližšie objasnené v nasledujúcom opise.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa prednostne vyrábajú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s karboxylovými kyselinami všeobecného vzorca (III) alebo ich funkčnými derivátmi. Ako funkčné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (III) sa hodia najmä zodpovedajúce estery, predovšetkým metylestery alebo etylestery, halogenidy, anhydridy alebo azidy. Prednosť sa dáva chloridom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je napríklad možné získať reakciou l-(chlórmetyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu s pyrolidínom alebo 3-hydroxypyrolidinoetánom, reakciou l-amino-l-fenyl-2-pyrolidinoetánu s metyljodidom, reak ciou l-N-metylamino-l-fenyl-2-halogenetánu (kde halogénom je prednostne chlór alebo bróm) s pyrolidínom alebo 3-hydroxypyrolidínom alebo reakciou l-halogén-2-N-metylamino-4-metyl-pentánu s pyrolidínom alebo jeho 3-hydroxyderivátom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je ďalej tiež možné získať reakciou 2-halogenmetylderivátov piperazínu alebo piperidínu s pyrolidínom alebo 3-hydroxypyrolidínom.
Ako typické zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je napríklad možné uviesť difenylacetylchlorid, difenylacetylbromid a difenylacetylazid, metylester a etylester difenyloctovej kyseliny, anhydrid difenyloctovej kyseliny, difenylacetonitril a zodpovedajúce deriváty di(p-chlórfenyl)octovej kyseliny a di(p-flurófenyl)octovej kyseliny, ako aj zodpovedajúce deriváty hydroxydifenyloctovej kyseliny alebo 2,2-difenylpropiónovej kyseliny.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) alebo jej derivátom sa účelne prevádza v prítomnosti alebo neprítomnosti inertného organického rozpúšťadla, ako napríklad halogenovaného uhľovodíka, ako je dichlórmetán, chloroform alebo trichlóretylén, alkoholu, ako je metanol, etanol alebo butanol, éteru, ako je tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán, amidu, ako je dimetylformamid (DMF), sulfoxidu, ako je dimetylsulfoxid (DMSO) a/resp. za prítomnosti alebo neprítomnosti kondenzačného činidla, napríklad bázy, pri teplote v rozmedzí od -20 do 200 °C, prednostne od 0 do 100 °C. Ako bázy sú vhodné napríklad hydroxidy alkalických kovov, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný a terciálne amíny, ako je trietylamín alebo pyridín. Ako rozpúšťadlo je obzvlášť vhodný dichlórmetán a z báz sa najväčšia prednosť dáva trietylamínu.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) je ďalej tiež možné obmeniť jeden alebo viacej zvyškov Q, R1, R2 a/resp. R3, za vzniku jedného alebo viacej iných zvyškov Q, R1, R2 a/resp. R3.
Tak napríklad, éterové skupiny (napríklad skupiny všeobecného vzorca OA) je možné štiepiť na hydroxyskupiny, napríklad pôsobením komplexu dimetylsulfidu s tribromidom boritým, napríklad v toluéne, tetrahydrofuráne alebo dimetylsulfoxide, alebo topením s hydrohalogenidom pyridínu alebo anilínu, prednostne hydrochloridom pyridínu pri teplote asi 150 až 250 °C, alebo pôsobením diizobutylalumíniumhydridu v toluéne pri teplote asi 0 až 110 °C.
Ďalej je možné éterifikovať hydroxyskupiny, napríklad tak, že sa najprv vyrobia zodpovedajúce alkoxidy, fenoxidy alebo soli alkalického kovu (napríklad sodíka alebo draslíka) a tieto zlúčeniny sa potom nechajú reagovať so zodpovedajúcimi halogenovanými zlúčeninami, napríklad alkylhalogenidy, ako je metylchlorid, metylbromid alebo metyljodid, chlóracetamid alebo brómacetamid, účelne za prítomnosti niekterého z uvedených rozpúšťadiel, pri teplote v rozmedzí od 0 do 100 °C.
Nitroskupiny je možné redukovať na aminoskupiny, účelne katalytickou hydrogenáciou za uvedených podmienok, napríklad reakciou s Raneyovým niklom v metanole alebo etanole pri 15 až 40 °C a normálnom tlaku.
Aminoskupiny je možné acylovať, napríklad pôsobením chloridov kyselín, ako acetylchloridu, metansulfonylchloridu, chloridu kyseliny šťaveľovej alebo chloridu poloesteru jantárovej kyseliny, účelne v inertných rozpúšťadlách, ako je dichlórmetán, pri teplote 15 až 40 °C.
Ďalej je tiež možné osebe známymi spôsobmi alkylovať aminoskupiny.
Báza všeobecného vzorca (I) sa ďalej môže prevádzať pôsobením kyseliny na zodpovedajúcu adičnú soľ s kyseli nou. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky neškodné soli. Tak sa môže používať anorganických kyselín, napríklad kyseliny sírovej, kyseliny dusičnej, halogenovodíkových kyselín, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina brómovodíková, fosforečných kyselín, ako je kyselina ortofosforečná, amidosulfónovej kyseliny, ďalej organických kyselín, najmä alifatických, alicyklických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických jednosýtnych alebo viacsýtnych karboxylových alebo sulfónových kyselín alebo kyselín odvodených od kyseliny sírovej, napríklad kyseliny mravčej, kyseliny octovej, kyseliny propiónovej, kyseliny pivalovej, kyseliny dietyloctovej, kyseliny malónovej, kyseliny jantárovej, kyseliny pimelovej, kyseliny filmárovej, kyseliny maleínovej, kyseliny mliečnej, kyseliny vínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny benzoovej, kyseliny salicylovej, kyseliny 2- alebo 3-fenylpropiónovej, kyseliny citrónovej, kyseliny glukónovej, kyseliny askorbovej, kyseliny nikotínovej, kyseliny izonikotínovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny etánsulfónovej, kyseliny etándisulfónovej, kyseliny 2-hydroxyetánsulfonovej, kyseliny benzénsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, naftalénmonosulfónovej a naftaléndisulfónových kyselín a kyseliny laurylsírovej. Solí s kyselinami, ktoré neposkytujú fyziologicky neškodné soli, napríklad pikrátov, sa môže používať na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Voľné bázy všeobecného vzorca (I) sa prípadne môžu uvoľňovať zo svojich solí pôsobením silných báz, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný a uhličitan sodný alebo uhličitan draselný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú jedno alebo viacej chirálnych centier a môžu sa preto vyskytovať v racemickej forme alebo opticky aktívnej forme. Získané racemáty sa môžu osebe známymi metódami mechanicky alebo chemicky štiepiť na enantioméry. Prednostne sa z racemických zmesí tvoria reakciou s opticky aktívnymi štiepiacimi činidlami diastereoméry. Ako štiepiace činidlá sú napríklad vhodné opticky aktívne kyseliny, ako sú D- a L-formy kyseliny vínnej, kyseliny diacetylvínnej, kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny mandľovej, kyseliny jablčnej, kyseliny mliečnej alebo rôzne opticky aktívne gáforsulfónové kyseliny, ako je napríklad kyselina β-gáforsulfónová.
Oddeľovanie enantiomérov sa tiež výhodne môže prevádzať pomocou kolóny naplnenej opticky aktívnym štiepiacim činidlom (napríklad dinitrobenzoylfenylglycínom). Ako elučné činidlo sa napríklad hodí zmes hexánu, izopropylalkoholu a acetonitrilu, napríklad v objemovom pomere 82 : 15 :3.
Opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je prirodzene tiež možné získať opísanými spôsobmi tak, že sa použije východiskových látok (napríklad zlúčenín všeobecného vzorca (II)), ktoré sú už opticky aktívne.
Predmetom vynálezu je ďalej použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodných solí na výrobu farmaceutických prípravkov, ktorá sa najmä prevádza nechemickými postupmi. Pri týchto postupoch sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spracovávajú spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným a/resp. polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v kombinácii s jednou alebo viacerými ďalšími účinnými látkami, na vhodnú dávkovaciu formu.
Predmetom vynálezu sú ďalej prostriedky, najmä farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/resp. niektorú z ich fyziologicky neškodných solí.
Týchto prípravkov sa môže používať ako liečiv v humánnom alebo veterinárnom lekárstve. Ako nosiče prichá dzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sa hodia na enterálne (napríklad orálne), parenterálne alebo topické aplikácie a ktoré nereagujú s novými zlúčeninami, ako je napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkohol, alkylénglykoly polyetylénglykoly, triacetát glycerolu, želatína, uhľohydráty, túto je laktóza alebo škrob, stearan horečnatý, mastek a vazelína. Na orálne podávanie slúžia najmä tablety, piluly, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne podávanie čapíka, na parenterálne podávanie roztoky, prednostne olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty a na topické podávanie masti, krémy alebo púdre. Nové zlúčeniny je tiež možné lyofilizovať, pričom získaných lyofilizátov sa napríklad môže používať pri výrobe injekčných prípravkov. Uvedené prípravky môžu byť sterilizované a/resp. môžu obsahovať pomocné látky, ako sú mazadlá, konzervačné prísady, stabilizátory a/resp. zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé látky, farbiace látky a látky upravujúce chuť a/resp. aróma. Tieto prípravky môžu tiež prípadne obsahovať jednu alebo viacej ďalších účinných látok, napríklad jeden alebo viacej vitamínov.
Zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodných solí sa môže používať pri potlačovaní chorôb, najmä bolestivých stavov, ale tiež pri znižovaní následných škôd po ischémii.
Pritom sa látky podľa vynálezu spravidla podávajú v podobných dávkach ako známe analgetiká. Prednostné dávkovanie leží v rozmedzí od asi 1 do 500 mg, najmä od 5 do 100 mg, vztiahnuté na dávkovaciu jednotku. Denná dávka leží prednostne v rozmedzí od asi 0,02 do asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Špecifická dávka pre každého konkrétneho pacienta však závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti konkrétne použitej zlúčeniny, staroby, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia, stravy, času a spôsobu podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácie podávaných liečiv a ťažkosti liečeného ochorenia u pacienta, pre ktorého je liečba určená. Orálnej aplikácii sa dáva prednosť.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú pri zahrievaní sklon k rozkladu, takže sa pri nich nedajú stanoviť žiadne jednoznačné hodnoty teploty topenia. Z tohto dôvodu sú tieto zlúčeniny charakterizované náhradnou formou uvedením zodpovedajúcich hodnôt Rf z chromatografie na tenkej vrstve. Pod pojmom „obvyklé spracovanie“ sa v ďalej uvedených príkladoch rozumie tento postup: pokiaľ je to potrebné, pridá sa voda alebo zriedený hydroxid sodný, zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa oddelí a vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli a/resp. kryštalizáciou. HCľ = hydrochlorid; Rf = Rf - hodnota z chromatogramu na tenkej vrstve silikagélu 60 F254 (E. Merck, č. tovaru Art.Nr. 5715), elučný systém dichlórmetán/metanol, 9:1; [a] = [a]20D, c = 1, metanol.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 2,3 g chloridu difenyloctovej kyseliny v 100 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti po kvapkách zmieša s 2,2 g (lS)-l-metylamino-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etánu [ktorý sa dá získať z (lS)-l-amino-l-fenyl-2-chlóretánu reakciou s (3S)-3-hydroxypyrolidí nom a nasledujúcou metyláciou metyljodidom], rozpusteného v 20 ml tetrahydrofuránu a zmes sa 10 minút mieša. Po obvyklom spracovaní sa získa N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,60.
Podobne sa reakciou chloridu difenyloctovej kyseliny s (1 S)-l-metylamino-l -(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidinojetánom získa N-metyl-N-[(lS)-l-(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,61;
s (lS)-l-metylamino-l-fenyl-2-pyrolidinoetánom získa N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-pyrolidinoetyl]-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,71;
s (S)-l-metylamino-l-(o-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(o-metoxyfenyl)-2-((3 S )-3 -hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamid;
s l-(pyrolidinometyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínom získa 2-difenylacetyl-1 -(pyrolidinometyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, Rf: 0,50;
s 2-(pyrolidinometyl)pyrolidínom získa (2S)-l-difenylacetyl-2-(pyrolidinometyl)pyrolidín, Rf: 0,20; s N-metyl-N-(2-pyrolidino-4-metylpentyl)amínom získa N-metyl-N-(2-pyrolidino-4-metylpentyl)-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,61;
s N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino)-4-metylpentyl]amínom získa
N-metyl-N - [2-((3 S)-hydroxypyrolidino)-4-metylpentyl] -2,2-difenylacetamid, Rf: 0,64;
s N-metyl-N-(2-pyrolidino-3-metylbutyl)amínom získa N-metyl-N-[2-pyrolidino-3-metylbutyl)-2,2-difenylacetamid;
s N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino)-3-metylbutyl]amínom získa
N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino)-3-metylbutyl]-2,2-difenylacetamid;
s (1 S)-l -metylamino-1 -(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-chlórfenyl)-2-pyrolidinoetánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-chlórfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-2,2-difenylacetamid;
s l-((3S)-3-hydroxypyrolidinometyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínom získa
2-difenylacetyl-l-((3S)-3-hydroxypyrolidinometyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinoiín;
s (1 S)-l -metylamino-1 -(2,4-dimetoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-l -(2,4-di-metoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidmo)etyl]-2,2-difenylacetamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-triíluórmetylfenyl)-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-trifluórmetylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(-metylfenyl)-2-(3 S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-metylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[(lS)-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamid;
s (1 S)-l-metylamino-l-(p-fluórfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(l S)-1 -(p-fluórfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamid;
s (lS)-l-metylamino-l-(2,4-difluórfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(2,4-difluórfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamid.
Príklad 2
Podobne ako v príklade 1, sa reakciou bis-(p-fluórfenyljoctovej kyseliny s (1 s)-1 -metylamino-1 -fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -fenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)acetamid;
s (lS)-l-metylamino-l-(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis(p-fluórfenyl)acetamid;
s (1 S)-1-metylamino-l-fenyl-2-pyrolidinoetánom získa N-metyl-N-[(lS)-fenyl-2-pyrolidinoetyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyljacetamid;
s (lS)-l-metylamino-l-(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)acetamid;
s l-(pyrolidinometyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínom získa
2-bis-(p-fluórfenyl)acetyl-l-(pyrolidinometyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
s 2-(pyrolidinometyl)pyrolidínom získa (2S)-1 -bis-(p-fluórfenyl)acety l-2-(pyrolidinometyl)pyrolidín;
s N-metyl-N-(2-pyrolidino-4-metylpentyl)amínom získa N-metyl-N-(2-(pyrolidino-4-metylpentyl)-2,2-bis-(p-fluórfenyljacetamid;
s N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino)-4-metylpentyl]amínom získa
N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino)-4-metylpentyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)acetamid;
s N-metyl-N-(2-pyrolidíno-3-metylbutyl)amínom získa N-mctyl-N-(2-pyrolidino-3-metylbutyl)-2,2-bis(p-fluórfenyljacetamid;
s N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino)-3-metylbutyl]aminom získa
N-metyl-N-[2-(3S)-hydroxypyrolidino)-3-metylbutyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)acetamid;
s (1 S)-1 -metylamino-(p-hydroxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)acetamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-chlórfenyl)-2-pyrolidinoetánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-chlórfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)acetamid;
s 1 -((3 S)-3-hydroxypyrolidinometyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínom získa
2-[bis-(p-fluórfenyl)acetyl] -1-((3 S)-3-hydroxypyrolidinometyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(2,4-dimetoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(2,4-dimetoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)acetamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(2,4-dimetoxyfenyl)-2-pyrolidinoetánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(2,4-dimetoxyfenyl)-2-pyrolidinoetyl] -2,2-bis-(p-fluórfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-metylamino-l-(p-trifluórmetylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-trifluórmetylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)acetamid;
s (1 S)-1-metylamino-1 -p-metylfenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-metylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino(etyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)acetamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-aminofenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-aminofenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)acetamid;
s (lS)-l-metylamino-l-(p-fluórfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-fluórfeny l)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidinoetyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)acetamid;
s (1 S)-l -metylamino-1 -(2,4-difluórfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(2,4-difluórfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)acetamid.
Príklad 3
Podobne ako v príklade 1 sa reakciou bis-(p-chlórfenyl) octovej kyseliny s (1 S)-1 -metylamino-1 -fenyl-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis-(p-chlórfenyl)acetamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis(p-chlórfenyl)acetamid;
s (1 S)-1-metylamino-l-fenyl-2-pyrolidinoetánom získa N-metyl-N-[(lS)-fenyl-2-pyrolidinoetyl]-2,2-bis(p-chlórfenyl)acetamid;
s (1 s)-1 -metylamino-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis-(p-chlórfenyl)acetamid;
s l-(pyrolidinometyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolmom získa
2-bis-(p-chlórfenyl)acetyl-l-(pyrolidinometyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
s 2-(pyrolidinometyl)pyrolidínom získa (2S)-l-bis-(p-chlórfenyl)acetyl-2-(pyrolidinometyl)pyrolidín;
s N-metyl-N-(2-pyrolidino-4-metylpentyl)amínom získa N-metyl-N-(2-(pyrolidino-4-metylpentyl)-2,2-bis(p-chlórfenyljacetamid;
s N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino)-4-metylpentyl]aminom získa
N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino)-4-metylpentyl]-2,2-bis-(p-chlórfenyl)acetamid;
s N-metyl-N-(2-pyrolidino-3-metylbutyl)amínom získa N-metyl-N-(2-pyrolidmo-3-metylbutyl)-2,2-bis(p-chlórfenyl)acetamid;
s N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino)-3-metylbutyl]amínom získa
N-metyl-N-[2-(3S)-hydroxypyrolidino)-3-metylbutyl]-2,2-bis-(p-chlórfenyl)acetamid;
s (1 S)-1 -metylamino-(p-hydroxyfenyl)-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyI-N-[( 1 S)-1 -(p-hydroxyfenyl)-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis-(p-chíórfenyl)acetamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-chlórfenyl)-2-pyrolidinoetánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-chlórfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-2,2-bis-(p-chlórfenyl)acetamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[(l S)-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidmo)etyl]-2,2-bis-(p-chlórfenyl)acetamid;
s l-((3S)-3-hydroxypyrolidinometyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínom získa 2-[bis-(p-chlórfenyl)acetyl]-1-((3S)-3-hydroxypyrolidinometyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(2,4-dimetoxyfenyl)-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(2,4-dimetoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyroIidino)etyl]-2,2-bis-(p-ch(órfenyl) acetamíd;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(2,4-dimetoxyfenyl)-2-pyrolidinoetánom získa
N-metyl-N-[(l S)-l -(2,4-dimetoxyfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-2,2-bis-(p-chlórfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-metylammo-l-(p-trifluórmetylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-mctyl-N-[(lS)-l-(p-trifluórmetylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidíno)etyl]-2,2-bís-(p-chlórfenyl)acetamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-metylfenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa N-metyl-N-[(ls)-l-(p-metylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis-(p-chlórfenyl)acetamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-aminofenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis-(p-chlórfenyl)acetamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-chlórfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa N-metyl-N-[(lS)-l-(p-chlórfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidinoetyl]-2,2-bis-(p-chlórfenyl)acetamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(2,4-difluórfenyl)-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidino)etánom získa N-metyl-N-[(lS)-l-(2,4-difluórfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis-(p-chlórfenyl)acetamid.
Príklad 4
Roztok 4,6 g (lS)-l-metylamino-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidinojetánu [ktorý sa dá získať z (lS)-l-amino-l-fenyl-2-chlóretánu reakciou s (3S)-3-hydroxypyrolidínom a nasledujúcou metyláciou metyljodidom] v 200 ml dichlórmetánu sa zmieša s 30 ml 33 % roztoku trimetylamínu. Ku zmesi sa za miešania prikvapká roztok jedného ekvivalentu chloridu 9-fluórenkarboxylovej kyseliny v 200 ml dichlórmetánu, zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa obvyklým spôsobom spracuje. Získa sa N-metyl-N[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-9-fluórcnkarboxamidu, Rf: 0,61.
Podobne sa reakciou chloridu 9-fluórenkarboxylovej kyseliny s (lS)-l-metylamino-l-fenyl-2-pyrolidino]etánom získa N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-pyrolidinoetyl]-9-fluórenkarboxamid, Rf: 0,67 s l-(pyrolidinometyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínom získa
2-(9-fluórenkarbonyl)-l-(pyrolidinometyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, Rf: 0,77 s (lS)-l-metylamino-l-(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-9-fluórenkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-metylfenyl)-2-pyrolidinoetánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-l -(p-metylfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-9-fluórenkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-etoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-ethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-9-fluórenkarboxamid;
s 1 -[(3 S)-3-hydroxypyrolidinometyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínom získa
2-(9-fluórenkarbonyl)-l-[(3S)-3-hydroxypyrolidinometylJ-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
s (2S)-2-(pyrolidinometyl)pyrolidínom získa (2S)-1 -(9-fluórenkarbonyl)-2-(pyrolidinometyl)pyrolidín;
s N-metyl-N-(2-(pyrolidino-4-metylpentyl)amínom získa N-metyl-N-(2-(pyrolidino-4-metylpentyl)-9-fluóren karboxamid;
s N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino)-4-metylpentyl]amínom získa
N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino)-4-metylpentyl]9-fluórenkarboxamid;
s N-metyl-N-(2-(pyrolidino-3-metylbutylamínom získa N-metyl-N-[2-( 1 -pyrolidino-3-ylmetyl)butyl]-9-fluórenkarboxamid;
s N-metyl-N-(2-((3S)-hydroxypyrolidino)-3-metylbutyl)amínom získa
N-metyl-N-(2-((3S)-hydroxypyrolidino)-3-metylbutyl]-9-fluórenkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-hydroxyfenyl)-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-9-fluórenkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-chlórfenyl)-2-pyrolidinoetánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-chlórfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-9-fluórenkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl-9-fluórenkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(2,4-dimetoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(2,4-dimetoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-9-fluórenkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(2,4-di-metoxyfenyl)-2-pyrolidinoetánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(2,4-di-metoxyfenyl)-2-pyrolidinoetylJ-9-fluórenkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-trifluórmetylfeny 1)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-trifluórmetylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-9-fluórenkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-metylfenyl-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-metylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-9-fluórenkarboxamid;
s (lS)-l-metylamino-l-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-9-fluórenkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-fluórfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-chlórfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidinoetyl]-9-fluórenkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(2,4-difluórfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(2,4-difluórfenyl)-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidino)etyl]-9-fIuórenkarboxamid;
Príklad 5
Podobne ako v príklade 4 sa reakciou chloridu xanténkarboxylovej kyseliny s (1 S)-1-metylamino-l-fenyl-2-pyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -fenyl-2-pyrolidinoetyl]-9-xanténkarboxamid, Rf: 0,77 s (1 S)-l -metylamino-1 -fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -fenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-9-xanténkarboxamid, Rf: 0,64 s l-(pyrolidinometyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínom získa
2-(9-xanténkarbonyl)-1 -(pyrolidinometyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-metoxyfen yl)-2-((3S)-3 -hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-9-xanténkarboxamid;
s (1 S)-1-metylamino-1 -(p-metylfenyl)-2-pyrolidinoetánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-metylfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-9-xanténkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-etoxyfenyl)-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-ethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-9-xanténkarboxamid;
s l-[(3S)-3-hydroxypyrolidinometyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínom získa
2-(9-xanténkarbonyl)-l-[(3S)-3-hydroxypyrolidinometyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
s 1-(pyrolidinometyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínom získa
2-(9-xanténkarbonyl)-1-(pyrolidinometyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, Rf: 0,76 s (2S)-2-(pyrolidinometyl)pyrolidínom získa (2S)-1 -(9-xanténkarbonyl)-2-(pyrolidinometyl)pyrolidín; s N-metyl-N-(2-(pyrolidíno-4-metylpentyl)amínom získa N-metyl-N-(2-(pyrolidino-4-metylpentyl)-9-xantén karboxamid;
s N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino)-4-metylpentyl]amínom získa
N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolídino)-4-metylpentyl]-9-xanténkarboxamid;
s N-metyl-N-(2-(pyrolidino-3-metylbutyl)amínom získa N-metyl-N-(2-pyrolidino-3-metylbutyl)-9-xanténkarboxamid;
s N-metyl-N-(2-((3S)-hydroxypyrolidino)-3-metylbutyl)amínom získa
N-metyl-N-(2-((3S)-hydroxypyrolidino)-3-metylbutyl]-9-xanténkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-hydroxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-9-xanténkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-chlórfenyl)-2-pyrolidinoetánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-chlórfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-9-xanténkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl-9-xanténkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1-(2,4-dimetoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(2,4-dimetoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-9-xanténkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(2,4-dimetoxyfenyl)-2-pyrolidinoetánom získa
N-metyl-N-[(l S)-l -(2,4-dimetoxyfenyl)-2-pyrolidmoetyl)-9-xanténkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-trifluórmetylfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-trifluórmetylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-9-xanténkarboxamid;
s (1 S)-l-metylamino-l-(p-metylfenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N - [(1 S)-1 -(p-metylfenyl)-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidino(etyl]-9-xanténkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-aminofenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-aminofenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-9-xanténkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-fluórfenyl)-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(l S)-1 -(p-fluórfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidinoetyl]-9-xanténkarboxamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(2,4-di-fluórfeny 1)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidíno)etánom získa
N-metyl-N-[(l S)-1 -(2,4-di-fluórfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-9-xanténkarboxamid.
Príklad 6
Podobne, ako v príklade 1, sa reakciou chloridu 2,2-dífenylpropiónovej kyseliny s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3 -hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylpropionamid, s (lS)-l-metylamino-l-fenyl-2-pyrolidinoetánom získa N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-pyrolidmoetyl]-2,2-difenylpropionamid, s (S)-1 -metylamino-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3 -hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-l -(p-metoxyfenyl)-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylpropionamid;
s l-(pyrolidmometyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínom získa
2-(2,2-difenylpropionyl)-1 -(pyrolidinometyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, Rfi 0,65;
s 2-(pyrolidinometyl)pyrolidinom získa (2S)-1 -difenylpropionyl-2-(pyrolidinometyl)pyrolidín, s N-metyl-N-(2-pyrolidino-4-metylpentyl)aminom získa N-metyl-N-(2-pyrolidino-4-metylpentyl)-2,2-difenylpropionamid, s N-metyl-N-[2-(l-((3S)-hydroxypyrolidino)-4-metylpentyl]amínom získa
N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino)-4-metylpentylJ-2,2-difenylpropionamid, s N-metyl-N-(2-pyrolidino-3-metylbutyl)amínom získa N-metyl-N-[2-pyrolidino-3-metylbutyl)-2,2-difenylpropionamid;
s N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino)-3-metylbutyl]amínom získa
N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino)-3-metylbutyl]-2,2-difenylpropionamid;
s (1 S)-l-metylamino-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylpropionamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-chlórfenyl)-2-pyrolidinoetánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-chlórfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-2,2-difenylpropionamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N -metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylpropionamid;
s 1-((3 S)-3-hydroxypyrolidinometyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinom získa
2-(2,2-difenylpropionyl)-1 -((3 S)-3-hydroxypyrolidinometyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(2,4-dimetoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(l S)-1 -(2,4-dimetoxyfenyl)-2-((3S(-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylpropionamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(2,4-dimetoxyfenyl)-2-pyrolidinoetánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(2,4-dimetoxyfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-2,2-difenylpropionamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-trifluórmetylfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-trifluórmetylfeny 1)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylpropionamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-metylfenyl)-2-(3S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-metylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylpropionamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-aminofenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidinojetónom získa
N-metyl-N-[(ls)-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylpropionamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-fluórfeny 1)-2-((3 S)-3-hy droxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(ls)-1 -(p-fluórfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylpropionamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(2,4-difluórfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(2,4-difluórfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylpropionamid.
Príklad 7
Podobne, ako v príklade 1, sa reakciou 2,2-bis(p-fluórfenyl)propiónovej kyseliny s (lS)-l-metylamino-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -fenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)propionamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)propionamid;
s (1 S)-1-metylamino-l-fenyl-2-pyrolidinoetánom získa N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-pyrolidinoetyl]-2,2-bis(p-fluór -fenyljpropionamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-metoxyfenyl)-2-(3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(l S)-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)propionamid;
s 1-(pyrolidinometyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínom získa
2-[2,2-bis-(p-fluórfenyl)propionyl]-1 -(pyrolidinometyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;
s N-metyl-N-(2-(pyrolidino-4-metylpentyl)amínom získa N-metyl-N-(pyrolidino-4-metylpentyl)-2,2-bis(p-fluórfenyljpropionamid;
s N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino)-4-metylpentyl]amínom získa
N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino-4-metylpentyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)propionamid;
s N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino)-3-metylbutyl]amínom získa
N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino)-3-metylbutyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)propionamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-fluórfenyl)-2-((3S)-3 -hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(l S)-l -(p-fluórfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)propionamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(2,4-difluórfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa N-metyl-N-[(lS)-(2,4-difluórfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)propionamid.
Príklad 8
Podobne, ako v príklade 1, sa reakciou 2,2-bis-(p-chlórfenyl)propionylchloridu s (1 S)-1-metylamino-1 -fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)ety]-2,2-di(p-chlórfenyl)propionamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-di(p-chlórfenyl)propionamid;
s (1 S)-1-metylamino-l-fenyl-2-pyrolidinoetánom získa N-metyl-N-[( 1 S)-1 -fenyl-2-pyrolidinoetyl]-2,2-di(p-chlórfenyl)propionamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -((p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-((p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-di(p-chlórfenyl)propionamid;
s N-metyl-N-[2-(3S)-hydroxypyrolidino)-3-metylbutyl]-amínom získa
N-metyl-N-[2-(3S)-hydroxypyrolidino)-3-metylbutyl]-2,2-bis(p-chlórfenyl)propionamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-hydroxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidínojetánom získa
N-metyl-N-[(l S)-1 -(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis(p-chlórfenyl)propionamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-aminofenyí)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis(p-chlórfenyl)propionamid;
s (1 S)-l -metylamino-1 -(p-chlórfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-chlórfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis(p-chlórfenyl)propionamid;
s (1 S)-1 -metylamino-1 -(2,4-difluórfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidinojetánom získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(2,4-difluórfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis(p-chlórfenyl)propionamid.
Príklad 9
4,3 g hydrazidu bis(p-chlórfenyl)octovej kyseliny [ktorý sa dá napríklad získať zo zodpovedajúceho etylesteru reakciou s hydrazínom] sa rozpustí v 200 ml silne zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, ku vzniknutému roztoku sa za miešania pri 0 °C, prikvapká roztok 2,0 g dusitanu sodného v 40 ml vody, zmes sa 30 minút mieša a vzniknutý azid sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa na 50 ml a vzniknutý zvyšok sa prikvapká k roztoku (lS)-l-metylamino-l-(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etánu a 4 ml trietylamínu v 100 ml dichlórmetánu. Zmes sa 2 hodiny mieša pri 20 °C a po jej obvyklom spracovaní sa získa N-metyl-N-[(lS)-l-(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis(p-chlórfenyl)acetamid.
Príklad 10
Roztok 1 g N-metyl-N-[(lS)-l-(p-benzyloxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenyl)acetamidu v 25 ml etylacetátu sa hydrogenuje za prítomnosti 0,5 g 5 % paládia na uhlíku pri 20 °C a tlaku 0,1 MPa, až do ukončenia absorpcie vodíka. Vzniknutá zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa N-metyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamid.
Podobne sa zo zodpovedajúcich o a m-benzyloxyderivátov získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(o-hydroxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamid;
N-metyl-N-[(lS)-l-(m-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamid;
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(o-hydroxyfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-2,2-difenylacetamid;
N-metyl-N-[(lS)-l-(m-hydroxyfenyl)-2-2-pyrolidinoetylj-2,2-difenylacetamid;
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(o-hydroxyfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-2,2-bis(p-chlórfenyl)acetamid;
N-metyl-N-[(l S)-1 -(m-hydroxyfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-2,2-bis(p-chlórfenyl)acetamid;
N-metyl-N-[(l S)-1 -(o-hydroxyfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)acetamid;
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(m-hydroxyfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-2,2-bis(p-fluórfenyl)acetamid.
Podobne sa zo zodpovedajúcich p-benzyloxyderivátov získa
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-2,2-difenylacetamid;
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-2,2-bis-(p-chlórfenyl)acetamid;
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-2,2-bis-(p-fluórfenyl)acetamid.
Príklad 11
3,2 g N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamidu sa rozpustí v 150 ml dichlórmetánu a ku vzniknutému roztoku sa za miešania prikvapká jeden ekvivalent metyljodidu, rozpustený v 10 ml dichlórmetánu. Vzniknutý roztok sa skoncentruje a po obvyklom spracovaní zvyšku sa získa N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,60.
Podobne sa reakciou s metyljodidom z N-[(lS)-l-(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetnamidu získa
N-metyl-N-[(l S)-l -(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,61 z N-[(1S)-1 -fenyl-2-pyrolidinoetyl]-2,2-difenylacetamidu získa
N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-pyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,71 z N-[(lS)-l-(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamidu získa N-metyl-N-[(lS)-l-(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,61.
Príklad 12
Podobne, ako v príklade 10, sa hydrogenáciou metyl-N[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenyl-2-benzyloxyacetamidu získa N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid.
Podobne sa hydrogenáciou zodpovedajúcich 2,2-difenyl-2-benzyloxyacetamidov získa
N-metyl-N-[( 1 S)-1 -(p-metoxyfenyl)-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid;
N-metyl-N-[(ls)-l-fenyl-2-pyrolidino)etyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid;
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid; N-metyl-N-(2-pyrolidino-4-metylpentyl)-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid;
N-metyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrolidino)-4-metylpentyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid;
N-metyl-N-(2-pyrolidino-3-metylbutyl)-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid;
N-metyl-N-[2-((3 S)-hydroxypyrolidino)-3 -metylbutyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid;
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid;
N-metyl-N-[(lS)-l-(p-chlórfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-2,2-difenyI-2-hydroxyacetamid;
N-metyl-N-[( 1S j -1 -p-metoxyfenyl)-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid; N-metyl-N-[(lS)-l-(2,4-dimetoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid; N-metyl-N-[(l S)-1 -(2,4-dimetoxyfenyl)-2-pyrolidinoetyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid.
Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prípravkov.
Príklad A Ampula
Roztok 100 g N-metyl-N-[l-fenyl-2-(3-hydroxypyrolidino)etyl]difenylacetamidu a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu v 3 1 redestilovanej vody sa okyslí prídavkom 2N kyseliny chlorovodíkovej na pH 6,5, sterilizuje filtráciou a naplní do ampúl. Ampuly sa za sterilných podmienok lyofilizujú a uzavrú. Každá ampula obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g 2-(2,2-difenylpropionyl)-l-(l-pyrolidinylmetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu s 100 g sójového lecitínu a 1 400 g kakaového masla a naleje do foriem, kde sa nechá schladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C Roztok
Vyrobí sa roztok 1 g N-metyl-N-[(lS)-(4-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamidu, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu (NaH2PO4.2H2O), 28,48 g dodekahydrátu dinatriumhydrogenfosfátu (NA2HPO4. 12H2O) a 0,1 benzalkoniumchloridu v 940 ml redestilovanej vody. Hodnota pH sa nastaví na 6,8, objem zmesi sa doplní na 1 1 a roztok sa sterilizuje ožiarenim. Vzniknutého roztoku sa môže používať vo forme očných kvapiek.
Prílad D
Masť
500 mg N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamidu sa za aseptických podmienok zmieša s 99,5 g vazelíny.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-hydroxypyrolidino)etyl]-9-fluórenkarboxamidu, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearanu horečnatého sa obvyklým spôsobom spracuje lisovaním na tablety, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Dražé
Podobným spôsobom ako v príklade E sa lisovaním vyrobia tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastku, tragantu a farbiva.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Arylacetamidy všeobecného vzorca (I)
    K1
    I Q-CO-C—R2 CI> ,
    I R3 kde
    Q predstavuje skupinu vzorca
    CHj Z
    R<-CH(CH2Z)-NA-,
    CH2Z CHjZ
    R1 predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou skupinou vzorca NH2, OH, NHCOCH3, F, Cl alebo CF3,
    R2 predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou skupinou NH2, OH, NHCOCH3, F, Cl alebo CF3, R1 a R2 dokopy predstavujú tiež skupinu všeobecného vzorca
    RS R‘
    R3 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, skupinu vzorca OA alebo A
    R4 predstavuje skupinu A alebo fenylskupinu, ktorá je, prípadne mono- alebo disubstituovaná fluórom, chlórom, brómom, jódom, hydroxyskupinou, skupinou vzorca OA, trifluórmetylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou vzorca NHA, NHCOA, NHSO2A alebo NA2,
    R5 a R6 predstavuje nezávisle jeden od druhého vždy vodík, fluór, chlór, bróm, jód, hydroxyskupinu, skupinu vzorca OA, trifluórmetylskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorca NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, nitroskupinu alebo metyléndioxyskupinu,
    A predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka,
    B predstavuje metylénskupinu, kyslík, iminoskupinu, skupinu vzorca, NA, N-COA, N-COOA alebo väzbu NHCONH2,
    D predstavuje prikondenzovaný kruhový systém s 3 až 5 atómami uhlíka, v ktorom je prípadne jeden atóm uhlíka nahradený atómom síry, dusíka alebo kyslíka, a ktorý je prípadne mono- alebo disubstituovaný fluórom, chlórom, brómom, jódom, hydroxyskupinou, skupinou vzorca OA, aminoskupinou, skupinou vzorca NHA, NA2, NHCOA, NA-COA alebo NHCONlb,
    D predstavuje metylénskupinu, kyslík, síru; iminoskupinu, skupinu vzorca NA, -CH2-CH2-, CH=CH-, -CH2-O-, -CH2NH-, -CH2NA- alebo väzbu,
    Z predstavuje 1-pyrolidinylskupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná hydroxyskupinou alebo skupinou vzorca OA, O-COCH, alebo CH2OH,
    -alk predstavuje alkylénový zvyšok s 1 až 7 atómami uhlíka a n predstavuje číslo 1 alebo 2, ako aj ich soli.
  2. 2. Arylacetamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým sú
    a) N-metyl-N-[l-fenyl-2-(3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamid:
    b) 2-(2,2-difenylpropionyl)-l -(1 -pyrolidinylmetyl)-l,2,3,4-tetrahydoizochinolín;
    c) N-metyl-N-C[(lS)-l-(4-metoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-difenylacetamid:
    d) N-metyl-N-((l S)-1 -fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl] -2,2-di fenylacetamid:
    e) N-metyl-N-[(lS)-l -fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidino)etyl]-9-fluorénkarboxamid:
    f) N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-pyrolidino)etyl]-2,2-di-(4-fluórfeny ljacetamid:
    g) N-metyl-N-[ 1 -(2-metylpropyl)-2-pyrolidinoetyl]-2,2-difenylacetamid:
    h) N-metyl-N-[l-fenyl-2-(3-hydroxypyrolidino)etyl]-2,2-bis-(4-fluórfenyl)acetamid.
  3. 3. Spôsob výroby arylacetamidov všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1 a ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
    Q-H (II), kde Q má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
    R‘
    I
    X'CC-C-R3 <I1I> ,
    I
    R3 kde
    X predstavuje chlór, bróm, hydroxyskupinu, skupinu vzorca OA, aminoskupinu, azidoskupinu, acyloxyskupinu, Ar-alkoxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo aroyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka a
    R1, R2 a R3 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, a prípadne sa bázická zlúčenina všeobecného vzorca (I) prevedie spracovaním s kyselinou na niektorú zo svojich solí.
  4. 4. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden arylacetamid všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1 a/alebo jeho fyziologicky neškodnú soľ.
  5. 5. Arylacetamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a/alebo ich fyziologicky neškodné soli na použitie na potláčanie chorôb.
  6. 6. Použitie arylacetamidov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a/alebo ich fyziologicky neškodných solí na výrobu liečiv na liečenie bolesti alebo hyperalgézie podmienenej zápalom.
SK468-93A 1992-05-09 1993-05-12 Arylacetamidy, spôsob ich výroby, použite a farmaceutický prípravok na ich báze SK282646B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4215213A DE4215213A1 (de) 1992-05-09 1992-05-09 Arylacetamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK46893A3 SK46893A3 (en) 1994-04-06
SK282646B6 true SK282646B6 (sk) 2002-10-08

Family

ID=6458428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK468-93A SK282646B6 (sk) 1992-05-09 1993-05-12 Arylacetamidy, spôsob ich výroby, použite a farmaceutický prípravok na ich báze

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5532266A (sk)
EP (1) EP0569802B1 (sk)
JP (1) JP3210771B2 (sk)
KR (1) KR100241637B1 (sk)
CN (1) CN1041087C (sk)
AT (1) ATE168368T1 (sk)
AU (1) AU662051B2 (sk)
BR (1) BR1100581A (sk)
CA (1) CA2095797C (sk)
CZ (1) CZ289961B6 (sk)
DE (2) DE4215213A1 (sk)
DK (1) DK0569802T3 (sk)
ES (1) ES2121030T3 (sk)
HK (1) HK1011990A1 (sk)
HU (1) HU214578B (sk)
NO (1) NO179789C (sk)
PL (1) PL173779B1 (sk)
RU (1) RU2125041C1 (sk)
SK (1) SK282646B6 (sk)
TW (1) TW372961B (sk)
UA (1) UA32543C2 (sk)
ZA (1) ZA933222B (sk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5137571A (en) * 1990-06-05 1992-08-11 Rohm And Haas Company Method for improving thickeners for aqueous systems
DE4407047A1 (de) * 1994-03-03 1995-09-07 Merck Patent Gmbh Acetamide
WO1996006078A1 (en) * 1994-08-24 1996-02-29 Pfizer Pharmaceuticals Inc. N-(2-(pyrrolidinyl-1)-1-phenylethyl)acetamides as kappa receptor antagonists
DE19523502A1 (de) * 1995-06-28 1997-01-02 Merck Patent Gmbh Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen
DE19531464A1 (de) * 1995-08-26 1997-02-27 Merck Patent Gmbh N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US6303611B1 (en) * 1996-03-08 2001-10-16 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
AU3172397A (en) * 1996-06-05 1998-01-05 Novartis Ag Anti-neurodegeneratively effective xanthene derivatives
CA2288828A1 (en) * 1997-07-14 1999-01-28 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
DE19827633A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid
AU2007207867B2 (en) * 2001-04-05 2009-09-24 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Kappa-opiate agonists for the treatment of bladder diseases
DE10116978A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-10 Merck Patent Gmbh Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
CA2486000A1 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Use of compounds that are effective as selective opiate receptor modulators
DE10259245A1 (de) 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren
US6852713B2 (en) * 2003-04-16 2005-02-08 Adolor Corporation Lactam derivatives and methods of their use
US6992193B2 (en) 2003-06-10 2006-01-31 Adolor Corporation Sulfonylamino phenylacetamide derivatives and methods of their use
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
US20080090859A1 (en) * 2003-10-30 2008-04-17 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Use of Selective Opiate Receptor Modulators In the Treatment Of Neuropathy
US7160902B2 (en) * 2003-11-14 2007-01-09 Adolor Corporation Amide derivatives and methods of their use
US7288543B2 (en) * 2004-03-12 2007-10-30 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
EP2561870A1 (en) 2007-03-30 2013-02-27 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Kappa-Opiate Agonists For The Treatment Of Diarrhea-Predominant and Alternating Irritable Bowel Syndrome
JP5776554B2 (ja) * 2009-11-18 2015-09-09 日本ゼオン株式会社 フルオレン化合物、当該フルオレン化合物を含有する合成ポリマーの安定化剤、及び当該フルオレン化合物を含有する組成物
CN103664727A (zh) * 2013-12-19 2014-03-26 无锡万全医药技术有限公司 一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺
CN103772257A (zh) * 2013-12-31 2014-05-07 无锡万全医药技术有限公司 一种制备2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯的方法
CN109641884B (zh) 2016-08-18 2024-01-02 维达克制药有限公司 哌嗪衍生物、其药物组合物及其使用方法
ES2906979T3 (es) 2016-12-21 2022-04-21 Tioga Pharmaceuticals Inc Formulaciones farmacéuticas sólidas de asimadolina
WO2019122361A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel Asimadoline for use in treating pulmonary diseases, vascular diseases, and sepsis
EP3932390A1 (en) 2020-07-02 2022-01-05 Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel Topical gel formulation containing asimadoline

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4192883A (en) * 1976-04-09 1980-03-11 Pierre Fabre, S.A. Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in lung therapy
FR2421891A1 (fr) * 1977-10-17 1979-11-02 Fabre Sa Pierre Obtention industrielle d'amides de la pyrrolidine ethyl amine
GB8601796D0 (en) * 1986-01-24 1986-02-26 Zambeletti Spa L Compounds
EP0330467A1 (en) * 1988-02-23 1989-08-30 Glaxo Group Limited Heterocyclic compounds
DE4034785A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
DE3935371A1 (de) * 1988-12-23 1990-07-05 Merck Patent Gmbh Stickstoffhaltige ringverbindungen
DE3916663A1 (de) * 1989-05-23 1990-11-29 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPH05501551A (ja) * 1989-11-24 1993-03-25 スミスクライン　ビーチャム　ファルマシューティッチ　エッセ　ピ　ア アザ環式誘導体
GB8926560D0 (en) * 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
JP3210771B2 (ja) 2001-09-17
AU662051B2 (en) 1995-08-17
CZ82393A3 (en) 1994-02-16
JPH0649022A (ja) 1994-02-22
ZA933222B (en) 1993-12-08
DE4215213A1 (de) 1993-11-11
ATE168368T1 (de) 1998-08-15
PL298845A1 (en) 1994-01-10
CZ289961B6 (cs) 2002-05-15
HU214578B (hu) 1998-04-28
HK1011990A1 (en) 1999-07-23
NO931681D0 (no) 1993-05-07
EP0569802A1 (de) 1993-11-18
CN1079219A (zh) 1993-12-08
AU3834193A (en) 1993-11-11
EP0569802B1 (de) 1998-07-15
HUT70172A (en) 1995-09-28
SK46893A3 (en) 1994-04-06
CN1041087C (zh) 1998-12-09
NO179789C (no) 1996-12-18
KR930023340A (ko) 1993-12-18
KR100241637B1 (ko) 2000-03-02
CA2095797A1 (en) 1993-11-10
RU2125041C1 (ru) 1999-01-20
UA32543C2 (uk) 2001-02-15
NO931681L (no) 1993-11-10
NO179789B (no) 1996-09-09
DE59308763D1 (de) 1998-08-20
BR1100581A (pt) 2000-08-01
HU9301325D0 (en) 1993-09-28
DK0569802T3 (da) 1999-04-19
TW372961B (en) 1999-11-01
CA2095797C (en) 2007-09-18
US5532266A (en) 1996-07-02
ES2121030T3 (es) 1998-11-16
PL173779B1 (pl) 1998-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282646B6 (sk) Arylacetamidy, spôsob ich výroby, použite a farmaceutický prípravok na ich báze
KR100523366B1 (ko) 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도
SK26995A3 (en) Single acetamides for suppressing of diseases method of their production and their using for production of medicines pharmaceutical agents on their base and method of their production
SK10802002A3 (sk) 1,3-Disubstituované pyrolidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
JPH021442A (ja) ２―（２‐ヒドロキシ‐３‐フエノキシプロピルアミノ）エチルフエノキシアセトアミド化合物、その製法、この化合物を含む肥満症及び関連症治療剤並びに中間体
US6403573B1 (en) Compounds of azetidine and pyrrolidin
DE60316683T2 (de) Phenylcyclohexylpropanolaminderivate, deren herstellung und therapeutsche anwendung
JPH07507814A (ja) 置換（アリールアルコキシベンジル）アミノプロパンアミド誘導体及びその製造方法
US5130309A (en) Aryloxy and aryloxyalklazetidines as antiarrhythmic and anticonvulsant agents
KR19980703476A (ko) 피롤리딘일 하이드록삼산 화합물 및 그의 제조 방법
CZ257794A3 (en) Cyclic amino derivatives
JPH09508404A (ja) フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
EP0329169A1 (en) N-(lower alkyl)-2-(3&#39;-ureidobenzyl)-pyrrolidines
DD153691A5 (de) Verfahren zur herstellung von hexahydro-trans-4a,9b-1(h)pyridoindol-derivaten
US5371088A (en) 1-aryl-4-piperazinylcyclohexanecarbonitriles, the preparation and use thereof
JPH03151358A (ja) ドーパミン・アゴニストとしてのベンジルピロリジン誘導体
EP0404115A1 (en) Bis(benzylpyrrolidine)Derivatives as dopamine agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20130512