[go: up one dir, main page]

KR100241637B1 - 아릴아세트아미드 - Google Patents

아릴아세트아미드 Download PDF

Info

Publication number
KR100241637B1
KR100241637B1 KR1019930007899A KR930007899A KR100241637B1 KR 100241637 B1 KR100241637 B1 KR 100241637B1 KR 1019930007899 A KR1019930007899 A KR 1019930007899A KR 930007899 A KR930007899 A KR 930007899A KR 100241637 B1 KR100241637 B1 KR 100241637B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydroxypyrrolidino
substituted
methyl
ethyl
nha
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
KR1019930007899A
Other languages
English (en)
Other versions
KR930023340A (ko
Inventor
고트슐리흐 루돌프
악케르만 카를-아우구스트
프뤼처 헬무트
제이프리트 크리스토프
그라이너 하르트무트
바르토스지크 게르트
마울러 프랑크
스토흐러 만프레트
바버 앤드류
Original Assignee
플레믹 크리스티안
메르크 파텐트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 플레믹 크리스티안, 메르크 파텐트 게엠베하 filed Critical 플레믹 크리스티안
Publication of KR930023340A publication Critical patent/KR930023340A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100241637B1 publication Critical patent/KR100241637B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 아릴아세트아미드는 진통 및 신경보호 성질을 가지며, 카파 수용체에 대해 높은 친화성으로 결합한다.
(I)
상기 식에서
Q, R1, R2, R3는 특허청구범위 제1항에서 정의한 의미를 갖는다.

Description

아릴아세트아미드
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 아릴아세트아미드 및 그의 염에 관한 것이다.
상기 식에서, Q는 R4-CH(CH2Z)-NA-,,또는이고, R1은 Ar, C3-C7사이클로알킬 또는 C4-C8사이클로 알킬알크이고, R2는 Ar이고, 또한 R1과 R2는 함께 연결되어을 형성하고, R3는 H, OH OA 또는 A이고, R4는 A이거나, 또는 F, Cl, Br, I, OH, OA, CF3, NO2, NH2, NHA, NHCOA, NHSO2A또는 NA2에 의해 임의로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐이고, R5및 R6는 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, NO2또는 메틸렌디옥시이고, A는 C1-C7알킬이고, B는 CH2, O, NH, NA, N-COA, N-COOA 또는 결합이고, C는 F, Cl, Br, I, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NH-COA, NA-COA 또는 NH-CONH2에 의해 임의로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C3-C5(이때, 하나의 탄소원자가 임으로 S, N 또는 O에 의해 치환될 수 있다) 융합 환 시스템이고, D는 CH2, O, S, NH, NA, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -CH2NH-, -CH2NA-또는 결합이고, Z는 OH, OA, O-COCH3또는 CH2OH에 의해 임으로 1회 치환될 수 있는 1-피롤리디닐이고, Ar은 N, O 또는 S 원자를 임의로 함유할 수 있고, A, Hal, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA 및/또는 NHCONH2에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환될 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 방향족 라디칼이고, -알크는 C1-C7알킬렌 라디칼이고, n은 1 또는 2이다.
유사한 화합물은 DE-A1 39 35 371에 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 가치 있는 성질을 갖는 신규한 화합물, 특히 약제 제조에 사용할 수 있는 화합물을 밝혀내는 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용 가능한 염은 가치 있는 약물학 성질을 갖는다고 밝혀졌다. 이 화합물은 진통작용을 나타내며, 특히 염증-관련 통각과민에 길항작용을 한다. 따라서 이 화합물들은 마우스 또는 래트가 몸무림치는 시험에 효과적이다(이러한 방법을 위해, 시그먼드(Siegmund 등)의 문헌[proc. Soc. Exp. Biol. 95, (1957), 729-731]을 참조). 진통작용은 또한 마우스 또는 래트의 꼬리를 찰싹 때리는 시험에서 설명될 수 있고(방법론을 위해 다무르 및 스미쓰(d'Amour and smith)의 문헌 [J. pharmacol. Exp. Ther. 72, (1941), 74-79]를 참조), 고온평판시험(슈마우스 및 야크쉬(Schmauss and Yaksh)의 문헌[J. pharmacol. Exp. Ther. 228, (1984), 1-12] 및 그 안에 인용된 참조문헌을 참조)에서 설명될 수 있다. 특히 효능있는 박용은 카라게닌-유도된 통각과민의 모델인 래트에서 관찰된다(바토스지크(Bartoszyk) 및 와일드(Wild))의 문헌[Neuroscience Letters 101 (1989) 95]을 참조).이러한 시험에서, 이 화합물들은 육체적 약물 의존성을 일으키는 경향을 약간 나타내거나 또한 전혀 나타내지 않는다. 이러한 목적에 통상적으로 사용되는 방법에 의해 또한, 염증치료 작용, 천식치료 작용, 이뇨 작용, 경련치료 작용, 신경보호 작용 및/또는 진해 작용도, 설명될 수 있다. 이 화합물들은 카파 수용체에 대한 결합 작용에 대해 높은 친화성을 나타낸다. 이 화합물들은 또한 뇌부종 및 중추 신경계의 공급 부족상태, 특히 저산소증을 보호하고 치료하는데 적합하다.
이 화합물들은 인간 및 가축의 약제에서 약물학적 활성 성분으로 사용될 수 있다. 또한, 이 화합물들은 가치 있는 성질을 갖는 다른 화합물의 제조용 중간체로 적합하다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
그룹 A는 C1-C7알킬이며, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급 부틸이다. 따라서, 그룹 OA는 메톡시 또는 에톡시가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 또는 3급-부톡시이고, 그룹-NA-는 N-메틸이 바람직하고, 그룹-NHA는 메틸-NH이고, 그룹-NA2는 N,N-디메틸아미노이다.
따라서, 하기 나타낸 그룹은 하기에 구체화된 바람직한 의미를 갖는다:
-NH-CO-A: 아세트아미도, 프로피온아미도;
-NA-CO-A: N-메틸아세트아미도, N-메틸프로피온아미도
Ar은 치환되지 않은 페닐이 바람직하고, 또한 o-, m- 또는 p-아미노페닐이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐이다. 치환된 페닐 라디칼 중에서는, p 위치에서 뿐만 아니라 m 위치에서 치환된 페닐 라디칼이 바람직하다.
그룹 -알크는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-가 바람직하다
R1및 R2는 각각 서로 독립적으로, 특히 바람직하게는 페닐, 더욱 바람직하게는 p-플루오로페닐 또는 p-클로로페닐이다.
유사하게, R1및 R2는 또한 직접 결합에 의한 그의 오르토 위치를 통해, 또는 O 브리지 또는 메틸렌 브리지를 통해 함께 결합되는 것이 바람직하다.
R3는 특히 바람직하게는 H 또는 OH 이고, 더욱 바람직하게는 OA 또는 메틸이다.
R4는 페닐, p-하이드록시페닐, p-메톡시페닐, p-F-, p-Cl 또는 p-트리플루오로메틸페닐 뿐만 아니라 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3-부틸 또는 펜틸이 바람직하다.
R5및 R6는 각각 서로 독립적으로 수소, F 또는 Cl, 또한 OH 또는 메톡시가 바람직하다.
라티칼 Q는 하기 의미를 갖는 것이 바람직하다:
N-메틸-N-(1-페닐-2-피롤리디노에틸)아미노;
N-메틸-N-[1-페닐-2-(3-하이드록시피롤리디노)에틸]아미노;
N-메틸-N-(1-p-하이드록시페닐-2-피롤리디노에틸)아미노;
N-메틸-N-[1-p-하이드록시페닐-2-(3-하이드록시피롤리디노)에틸]아미노;
N-메틸-N-[1-(p-메톡시페닐)-2-피롤리디노에틸]아미노;
N-메틸-N-[1-(p-메톡시페닐)-2-(3-하이드록시피롤리디노)에틸]아미노;
N-메틸-N-(2-피롤리디노-3-메틸부틸)아미노;
N-메틸-N-[2-(3-하이드록시피롤리디노)-3-메틸부틸]아미노;
N-메틸-N-(2-피롤리디노-4-메틸펜틸)아미노;
N-메틸-N-[2-(3-하이드록시피롤리디노)-4-메틸펜틸]아미노;
2-(피롤리디노메틸)피페리디노;
2-(3-하이드록시피롤리디노메틸)피페리디노;
2-(피롤리디노메틸)-4-에톡시카보닐피페라지노;
2-(3-하이드록시피롤리디노메틸)-4-에톡시카보닐피페라지노;
2-(피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일;
2-(3-하이드록시피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-1-일;
2-(피롤리디노메틸)피롤리디노 또는
2-(3-하이드록시피롤리디노메틸)피롤리디노.
Z는 바람직하게는 치환되지 않거나 또는 3위치에서 OH로 치환된 피롤리디노이지만, 또한 OA, -O-COCH3또는 -CH2OH에 의해 추가로 치환될 수 있다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼중 하나 이상이 전술한 바람직한 라디칼중의 하나를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다. 몇몇의 바람직한 화합물의 그룹은 일반식(Ⅰ)에 상응하는 하기 일반식(Ⅰa) 내지 (Ⅰh)에 의해 나타낼 수 있으며, 이때 이러한 일반식에서 정확하게 정의하지 않은 라디칼은 일반식(Ⅰ)에서 지적한 의미를 갖지만, (Ⅰa)에는 R1및 R2가 각각 페닐이고;
(Ⅰb)에서는 R1및 R2가 각각 p-플루오로- 또는 p-클로로페닐이고;
(Ⅰc)에서는 R1, R2가 각각 페닐이고, R3가 H이고;
(Ⅰd)에서는 R1및 R2가 각각 페닐이고, R3가 메틸이고;
(Ⅰe)에서는 R1및 R2가 각각 p-플루오로- 또는 p-클로로페닐이고, R3가 H이고;
(Ⅰf)에서는 R1및 R2가 함께 연결되어을 형성하고;
(Ⅰg)에는 R1및 R2가 함께 연결되어을 형성하고;
(Ⅰh)에서는 R1및 R2가 함께 연결되어 일반식(Ⅰf) 또는 일반식(Ⅰg)에서 지적한 의미를 가지고 R3가 H이다.
보다 바람직한 화합물은 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰa) 내지 (Ⅰh)에 각각 상응하면서 Q가 추가로 각각의 경우에 하기와 같은 일반식(Ⅰ′) 및 (Ⅰa′) 내지 (Ⅰh′)의 화합물이다.
(a) N-메틸-N-(1-페닐-2-피롤리디노에틸)아미노;
(b) N-메틸-N-[1-페닐-2-(3-하이드록시피롤리디노)에틸]아미노;
(c) N-메틸-N-[1-(p-하이드록시페닐)-2-피롤리디노에틸]아미노;
(d) N-메틸-N-[1-(하이드록시페닐)-2-(3-하이드록시피롤리디노)에틸]아미노;
(e) N-메틸-N-[1-(p-메톡시페닐)-2-피롤리디노에틸]아미노;
(f) N-메틸-N-[1-(p-메톡시페닐)-2-(3-하이드록시피롤리디노)에틸]아미노;
(g) N-메틸-N-(2-피롤리디노-3-메틸부틸)아미노;
(h) N-메틸-N-[2-(3-하이드록시피롤리디노)-3-메틸부틸]아미노;
(i) N-메틸-N-(2-피롤리디노-4-메틸펜틸)아미노;
(k) N-메틸-N-[2-(3-하이드록시피롤리디노)-4-메틸펜틸]아미노;
(l) 2-(피롤리디노메틸)피페리디노;
(m) 2-(3-하이드록시피롤리디노메틸)피페리디노;
(n) 2-(피롤리디노메틸)-4-에톡시카보닐피페라지노;
(o) 2-(3-하이드록시피롤리디노메틸)-4-에톡시카보닐피페라지노;
(p) 2-(피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일;
(q) 2-(3-하이드록시피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일;
(r) 2-(피롤리디노메틸)피롤리디노 또는
(s) 2-(3-하이드록시피롤리디노메틸)피롤리디노.
더욱이 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물이 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응하거나, 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 Q, R1, R2및/또는 R3라디칼이 다른 Q, R1, R2및/또는 R3라디칼로 전환되거나, 또는 일반식(Ⅰ)의 하나 이상의 수소 원자대신에 하나 이상의 가용매 분해 가능한 그룹을 함유한 것 외에는 일반식(Ⅰ)에 상응하는 화합물을 가용매 분해 시약으로 처리함을 특징으로 하는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 아릴 아세트아미드의 제조방법 및 필요에 따라, 일반식(Ⅰ)의 염기성 화합물을 산으로 처리하여 그의 염 중의 하나로 전환시킴을 특징으로 하는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다:
상기 식에서, Q는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 의미를 가지며, X는 Cl, Br, OH, OA, NH, -N3, 아실옥시, C7-C11Ar-알콕시 또는 C6-C10아로일옥시이고, R1, R2및 R3는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 의미를 갖는다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 보통 문헌에 기술된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해(예를 들어, Houben-Weyl, Methodender Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme-Ver1ag, Stuttgart와 같은 표준 조작에 의해), 즉 공지되고 상기 반응에 적합한 반응조건하에 제조된다. 또한, 그 자체로 공지되어 있지만 본원에 더 이상 상세히 언급되지 않은 변형체를 사용하는 것도 가능하다.
출발 물질은 일반적으로 공지되어 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 의해 공지된 물질과 유사하게 제조할 수 있다. 경우에 따라, 출발 물질은 형성된 후 반응 혼합물로부터 단리되지 않은 채 동일 반응계에서 즉시 더 추가로 반응하여 일반식(Ⅰ)화합물을 제조할 수 있다. 다른 한편으로, 이 반응은 단계별로 수행될 수 있으며, 각각의 경우에 다른 중간체를 단리시키는 것이 가능하다.
개별적인 공정 변형체는 하기에 보다 상세히 예시되어 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 카복실산 또는 그의 작용성 유도체와 반응시킴으로써 제조하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅲ) 화합물의 적합한 작용성 유도체는 특히 상응하는 에스테르, 특히 메틸 또는 에틸 에스테르, 및 할로겐화물, 무수물 또는 아지드이며, 염소화물이 바람직하다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은, 예를 들어 1-(클로로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 피롤리딘 또는 3-하이드록시피롤리디노에탄과의 반응, 1-아미노-1-페닐-2-피롤리디노에탄과 메틸 요오다이드와의 반응, 1-N-메틸아미노-1-페닐-1-할로게노에탄(할로겐은 Cl 또는 Br이 바람직하다)과 피롤리딘 또는 3-하이드록시피롤리딘과의 반응, 또는 1-할로게노-2-N-메틸아미노-4-메틸펜탄과 피롤리딘 또는 그의 3-하이드록시 유도체와의 반응에 의해 수득될 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은, 또한 피페라진 또는 피페리딘의 2-할로게노메틸 유도체와 피롤리딘 또는 3-하이드록시피롤리딘과의 반응에 의해 수득될 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 전형적인 화합물의 실례는 디페닐아세틸클로라이드, 브로마이드 및 아지드; 메틸 및 에틸 디페닐아세테이트; 디페닐아세트산 무수물; 디페닐아세토니트릴, 및 디(p-Cl-페닐)- 및 디(p-F-페닐)-아세트산의 상응하는 유도체; 및 하이드록시디페닐아세트산 2,2-디페닐프로피온산의 상응하는 유도체이다.
일반식(Ⅲ) 또는 일반식(Ⅲ) 유도체와의 일반식(Ⅱ)와의 반응은 불활성 유기용매, 예를 들어 할로겐화 탄화수소(예:디클로로메탄, 클로로포름 또는 트리클로로에텐), 알콜(예:메탄올, 에탄을 또는 부탄올), 에테르(예:테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산), 아미드(예:디메틸포름아미드(DMF)), 설폭사이드(예:디메틸설폭사이드(DMSO))의 존재 하에 또는 부재 하에/또는 축합제(예:염기)의 존재 하에 또는 부재 하에, -20 내지 200℃, 바람직하게 0 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 염기의 예는 알칼리 금속 수산화물(예:NaOH 또는 KOH), 알칼리 금속탄산염(예:Na2CO3또는 K2CO3), 3급 아민(예:트리에틸아민 또는 피리딘)이다. 특히 바람직한 용매는 디클로로메탄이고, 특히 바람직한 염기는 트리에틸아민이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서 하나 이상의 라디칼 Q, R1, R2및/또는 R3를 하나 이상의 다른 라디칼 Q, R1, R2및/또는 R3로 전환시키는 것이 가능하다.
따라서, 에테르 그룹(예를 들어 OA 그룹)은, 예를 들어 톨루엔, THF 또는 DMSO중에서 디메틸 설파이드/삼브롬화붕소착화합물로 처리함으로써, 또는 약 150 내지 250℃에서 피리딘 하이드로할라이드 또는 아닐린 하이드로할라이드, 바람직하게는 피리딘 하이드로클로라이드와 융합시킴으로써, 또는 약 0 내지 110℃에서 톨루엔 중에서 디이소부틸알루미늄 수소화물로 처리함으로써 분해시켜 OH 그룹을 형성할 수 있다.
예를 들어, 상응하는 알칼리 금속(예를 들어 Na 또는 K) 알콜레이트, 페놀레이트 또는 염을 초기에 제조하고, 이들을 상기 언급한 용매중의 하나의 존재 하에 0 내지 100℃의 온도에서 적당한 할로겐 화합물, 예를 들어 알킬 할라이드(예; 메틸 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드, 클로로- 또는 브로모-아세트아미드)와 반응시킴으로써, OH 그룹을 에테르화시키는 것이 가능하다.
니트로 그룹은 상기 언급한 조건 하에, 예를 들어 메탄을 또는 에탄올 중의 라니(Raney) Ni를 사용하여 15 내지 40℃에서 대기압 하에 촉매를 사용하여 수소화함으로써 아미노 그룹으로 환원시키는 것이 바람직하다.
아미노 그룹은 예를 들어 산 염화물(예:아세틸 또는 메탄설포닐 클로라이드), 또는 옥살산 또는 숙신산의 모노에스테르 클로라이드를 사용하여, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 15 내지 40℃에서 아실화할 수 있다.
그 자체로 공지된 방법에 의해 아미노 그룹을 알킬화하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 염기는, 또한 산을 사용하여 관련된 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 적합한 산은 생리학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 산이다. 따라서, 무기산, 예를 들어 황산, 질산, 할로겐화 수소산(예:염산 또는 브롬화수소산), 인산(예:오르토인산), 설팜산 뿐만 아니라 유기산, 특히 지방족, 지환족, 아르 지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기 또는 다염기 칼복실산, 설폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 유산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리사이클릭산, 2- 또는 3-페닐프로피온산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄-설폰산, 에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌모노설폰산 및 나프탈렌디설폰산 및 라우릴 황산을 사용하는 것이 가능하다. 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염(예:피크레이트)을 사용하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 정제할 수 있다.
경우에 따라 강염기, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨으로 처리함으로써 그의 염으로부터 일반식(Ⅰ)의 자유 염기가 유지될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하며, 따라서 라세미 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 수득된 라세미체는 그 자체로 공지된 방법에 의해 에난티오머로 기계적으로 또는 화학적으로 분리될 수 있다. 부분입체이성체는 광학 활성 분해제와의 반응에 의해 라세미 혼합물로부터 형성되는 것이 바람직하다. 적합한 분해제의 예는 광학 활성 산(예를 들어, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산 또는 유산의 D 및 L 형태)또는 다양한 광학 활성 캄포르설폰산(예를 들어, β-캄포르설폰산)이 있다.
또한 광학 활성 분해제(예:디니트로벤조일페닐글리신)로 채운 컬럼을 사용하여 에난티오머를 분해시키는 것이 유리하며; 적합한 이동상의 예는, 예를 들어 82:15:3 부피비의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴 혼합물이다.
물론, 이미 광학 활성인 출발물질(예를 들어, 일반식(Ⅱ)의 화합물)을 사용하여 상기 언급한 방법에 의해 일반식(Ⅰ)의 광학 활성 화합물을 수득하는 것이 또한 가능하다.
본 발명은 또한, 특히 비-화학수단에 의해 약학제제를 제조하기 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이를 위해 이 화합물들은 적어도 하나의 고체, 액체, 및/또는 반고체 비히클 또는 보조 물질을 적합한 경우 하나 이상의 다른 활성 성분과 병용하여 적합한 투여 형태로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 일반식(Ⅰ) 화합물 및/또는 하나의 그의 생리학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물, 특히 약학제제에 관한 것이다.
이 제제는 인간 또는 가축 의약의 약제로 사용할 수 있다. 적합한 비히클은 장내(예:경구), 비경구 또는 국소 투여에 적합하고 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이며, 예를 들어 물, 식물성유, 벤질알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물(예:락토즈 또는 전분), 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 석유이다. 경구 투여에 사용된 형태는, 특히 정제, 환제, 코팅된 정제, 캡슐, 분제, 과립, 시럽, 쥬스 또는 점적제이고, 직장 투여에 사용된 형태는 좌약이며, 비경구 투여에 사용된 형태는 용액, 바람직하게는 유성 또는 수성용액뿐만 아니라 현탁액, 유화액 또는 이식조직편이고, 국소 투여에 사용된 형태는 연고, 크림 또는 분제이다. 신규 화합물은 또한 동결 건조시킬 수 있으며, 생성된 동결 건조물은 예를 들어 주사용 제품을 제조하는데 사용된다. 필요한 제제는 멸균시킬 수 있으며/있거나 보조물질, 예를 들어 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충물질, 착색제, 향미제 및/또는 방향 물질을 함유할 수 있다. 필요에 따라 이들 제제는 또한 하나 이상의 다른 활성성분, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 함유할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 생리학적 허용 가능한 염은 질환, 특히 통증 상태를 억제할 뿐만 아니라 국소빈혈 후 2차 손상을 감소시키는데 사용할 수 있다.
본 발명의 물질은 보통 공지된 진통제와 유사하게 투여 단위당 약 1 내지 500mg, 특히 5 내지 100mg의 투여량으로 투여하는 것이 바람직하다. 1일 투여량은 체중 kg당 약 0.02 내지 10mg이 바람직하다 그러나, 개개의 환자에 대한 특정 투여량은 매수 다양한 인자, 예를 들어 사용한 특정화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식사, 투여 시간 및 경로, 배출 속도, 약제 배합 및 치료하려는 특정 질환의 중증도에 의존한다. 경구 투여가 바람직하다.
모든 온도는 이전 및 이후에서 ℃로 나타낸다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 가열 시 분해되는 경향이 있으므로, 명백한 융점을 결정할 수 없으며, 이에 대한 대체수단으로 상응하는 Rf 값(박층 크로마토그라피)을 나타낸다. 하기 실시예에서, “통상의 후처리”란, 필요에 따라 물 또는 수산화나트륨 희석 용액을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하며, 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 증발시키며, 실리카겔 상에서의 크로마토그라피 및/또는 결정에 의해 정제함을 의미한다.
HCl′ = 하이드로클로라이드, Rf = 박층 실리카겔 60F254상[(E. Merck, Cat. No.5715)]에서의 RfCH2Cl2/CH3OH (9:1) [a]=[a]20 D, c=메탄올 중의 1.
[실시예 1]
20㎖의 THF 중에 용해된 (1S)-1-메틸아미노-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄[(1S)-1-아미노-1-페닐-2-클로로에탄과 (3S)-3-하이드록시피롤리딘과의 반응 후 요오드화메틸로 메틸화함으로써 수득됨] 2.2g을 실온에서 100㎖의 THF 중의 디페닐아세틸 클로라이드 2.3g의 용액에 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 통상의 후처리하여 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드를 수득하였다.
Rf:0.60.
유사하게 디페닐아세틸 클로라이드를
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드(Rf:0.16)를;
(1S)-1-메틸아미노-1-페닐-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리디노에틸]-2,2-디페닐아세트아미드
(Rf:0.71)를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(o-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(o-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드를;
1-(피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 반응시켜 2-디페닐아세틸-1-(피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(Rf:0.50)을;
2-(피롤리디노메틸)피롤리딘과 반응시켜 (2S)-1-디페닐아세틸-2-(피롤리디노메틸)피롤리딘(Rf:0.20)을;
N-메틸-N-(2-(피롤리디노-4-메틸펜틸))아민과 반응시켜 N-메틸-N-(2-피롤리디노-4-메틸펜틸)-2,2-디페닐아세트아미드(Rf:0.61)를;
N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-4-메틸펜틸]아민과 반응시켜 N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-4-메틸펜틸]-2,2-디페닐아세트아미드(Rf:0.64)를;
N-메틸-N-(2-피롤리디노-3-메틸부틸)아민과 반응시켜 N-메틸-N-(2-피롤리디노-3-메틸부틸]-2,2-디페닐아세트아미드를;
N-메틸-N-[2((3S)-하이드록시피롤리디노)-3-메틸부틸]아민과 반응시켜 N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-3-메틸부틸]-2,2-디페닐아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-하이드록시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-하이드록시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-클로로페닐)-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-클로로페닐)-2-피롤리디노에틸]-2,2-디페닐아세트아미드를;
1-((3S)-3-하이드록시피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리와 반응시켜 2-디페닐아세틸-1-((3S)-3-하이드록시피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을;
(1S)-1-메틸아미노-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-트리플루오로메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-트리플루오로메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-아미노페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-아미노페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드를 수득하였다.
[실시예 2]
실시예 1과 유사하게 비스(p-플루오로페닐)아세트산을
(1S)-1-메틸아미노-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)아세트아미드를,
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-페닐-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1페닐-2-피롤리디노에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메톡시페털)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-플루오토페닐)아세트아미드롤;
1-(피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 반응시켜 2-비스(p-플루오로페닐)아세틸-1-(피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을;
2-(피롤리디노메틸)피롤리딘과 반응시켜 (2S)-1-비스(p-플루오로페닐)아세틸-2-(피롤리디노메틸)피롤리딘을;
N-메틸-N-(2-피롤리디노-4-메틸펜틸)아민과 반응시켜 N-메틸-N-(2-피롤리디노-4-메틸펜틸)-2,2-비스(p-플루오로페닐)아세트아미드를;
N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-4-메틸펜틸]아민과 반응시켜 N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-4-메틸펜틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)아세트아미드를;
N-메틸-N-(2-피롤리디노-3-메틸부틸)아민과 반응시켜 N-메틸-N-(2-피롤리디노-3-메틸부틸)-2,2-비스(p-플루오로페닐)아세트아미드를;
N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-3-메틸부틸]아민과 반응시켜 N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-3-메틸부틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-하이드록시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-하이드록시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-클로로페닐)-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-클로로페닐)-2-피롤리디노에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)아세트아미드를;
1-((3S)-3-하이드록시피롤리디노메틸-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 반응시켜 2-[비스(p-플루오로페닐)아세틸]-1-((3S)-3-하이드록시피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을;
(1S)-1-메틸아미노-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-피롤리디노에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-트리플루오로메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-(트리플루오로메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-아미노페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-아미노페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)아세트아미드를 수득하였다.
[실시예 3]
실시예 1과 유사하게 비스(p-클로로페닐)아세트산을
(1S)-1-메틸아미노-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-페닐-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리디노에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)-아세트아미드를;
1-(피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 반응시켜 2-[비스(p-클로로페닐)아세틸]-1-(피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을;
2-(피롤리디노메틸)피롤리딘과 반응시켜 (2S)-1-비스(p-클로로페닐)아세틸-2-(피롤리디노메틸)피롤리딘을;
N-메틸-N-(2-(피롤리디노-4-메틸펜틸)아민과 반응시켜 N-메틸-N-(2-(피롤리디노-4-메틸펜틸)-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드를;
N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-4-메틸펜틸]아민과 반응시켜 N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-4-메틸펜틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드를;
N-메틸-N-(2-피롤리디노-3-메틸부틸)아민과 반응시켜 N-메틸-N-(2-피롤리디노-3-메틸부틸)-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드를;
N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-3-메틸부틸]아민과 반응시켜 N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-3-메틸부틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-하이드록시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-하이드록시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-클로로페닐)-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-클로로페닐)-2-피롤리디노에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드를;
1-((3S)-3-하이드록시피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 반응시켜 2-[비스(p-클로로페닐)아세틸]-1-((3S)-3-하이드록시피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을;
(1S)-1-메틸아미노-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-피롤리디노에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-트리플루오로메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-트리플루오로메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-아미노페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-아미노페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-클로로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-클로로페닐)-2-(;3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드를 수득하였다.
[실시예 4]
30㎖의 트리메틸아민 용액(33%)을 200㎖의 디클로로메탄 중의 (1S)-1-메틸아미노-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄[(1S)-1-아미노-1-페닐-2-클로로에탄과(3S)-3-하이드록시피롤리딘과의 반응 후 요오드화메틸로 메틸화 함으로써 수득됨] 4.6g의 용액에 가하였다. 이어서, 교반하면서 200㎖의 디클로로메탄 중의 9-플루오르엔카보닐클로라이드 1당량의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하며, 통상의 후처리하여 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-플루오렌카복스아미드를 수득하였다. Rf:0.61.
유사하게 9-플루오렌카보닐클로라이드를
(1S)-1-메틸아미노-1-페닐-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리디노에틸]-9-플루오렌카복스아미드(Rf:0.67)를;
1-(피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 반응시켜 2-(9-플루오렌카보닐)-1-(피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(Rf:0.77)을;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-플루오렌카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메틸페닐)-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메틸페닐)-2-피롤리디노에틸]-9-플루오렌카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-에톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-에톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-플루오렌카복스아미드를;
1-[(3S)-3-하이드록시피롤리디노메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 반응시켜 2-(9-플루우렌카보닐)-1-[(3S)-3-하이드록시피롤리디노메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을;
(2S)-2-(피롤리디노메틸)피롤리딘과 반응시켜 (2S)-1-(9-플루오렌카보닐)-2-(피롤리디노메틸)피롤리딘을;
N-메틸-N-(2-피롤리디노-4-메틸펜틸)아민과 반응시켜 N-메틸-N-(2-피롤리디노-4-메틸펜틸)-9-플루오렌카복스아미드를;
N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-4-메틸펜틸]아민과 반응시켜 N-메틸-N-[2-((3S)하이드록시피롤리디노)-4-메틸펜틸]-9-플루오렌카복스아미드를;
N-메틸-N-(2-피롤리디노-3-메틸부틸)아민과 반응시켜 N-메틸-N-(2-피롤리디노-3-메틸부틸)-9-플루오렌카복스아미드를;
N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-3-메틸부틸]아민과 반응시켜 N-메틸-N-[2-((3S)하이드록시피롤리디노)-3-메틸부틸]-9-플루오렌카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-하이드록시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-하이드록시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-플루오렌카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-클로로페닐)-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-클로로페닐)-2-피롤리디노에틸]-9-플루오렌카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시케닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-플루오렌카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-플루오렌카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-피롤리디노에틸]-9-플루오렌카복스아미드를;
(2S)-1-메틸아미노-1-(p-트리플루오로메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-트리플루오로메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-플루오렌카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-플루오렌카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-아미노페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-아미노페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-플루오렌카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-플루오렌카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-플루오렌카복스아미드를 수득하였다.
[실시예 5]
실시예 4와 유사하게 9-크산텐카보닐 클로라이드를
(1S)-1-메틸아미노-1-페닐-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리디노에틸]-9-크산텐카복스아미드(Rf:0.77)를;
(1S)-1-메틸아미노-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-1-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-크산텐카복스아미드(Rf:0.64)를;
1-(피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 반응시켜 2-(9-크산텐카보닐)-1-(피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-크산텐카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메틸페닐)-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메틸페닐)-2-피롤리디노에틸]-9-크산텐카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-에톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-에톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-크산텐카복스아미드를;
1-[(3S)-3-하이드록시피롤리디노메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 반응시켜 2-(9-크산텐카보닐)-1-[(3S)-3-하이드록시피롤리디노메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을;
1-(피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 반응시켜 2-(9-크산텐카보닐)-1-(피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(Rf:0.76)을;
(2S)-2-(피롤기디노메틸)피롤리딘과 반응시켜 (25)-1-(9-크산텐카보닐)-2-(피롤리디노메틸)-피롤리딘을;
N-메틸-N-(2-피롤리디노-4-메틸펜틸)아민과 반응시켜 N-메틸-N-(2-피롤리디노-4-메틸펜틸)-9-크산텐카복스아미드를;
N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-4-메틸펜틸]아민과 반응시켜 N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-4-메틸펜틸]-9-크산텐카복스아미드를;
N-메틸-N-(2-피롤리디노-3-메틸부틸)아민과 반응시켜 N-메틸-N-(2-피롤리디노-3-메틸부틸)-9-크산텐카복스아미드를;
N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-3-메틸부틸]아민과 반응시켜 N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-3-메틸부틸]-9-크산텐카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-하이드록시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-하이드록시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-크산텐카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-클로로페닐)-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-클로로페닐)-2-피롤리디노에틸]-9-크산텐카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-크산텐카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-크산텐카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-피롤리디노에틸]-9-크산텐카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-트리플루오로메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-트리플루오로메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-크산텐카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-크산텐카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-아미노페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-아미노페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-크산텐카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-크산텐카복스아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-크산텐카복스아미드를 수득하였다.
[실시예 6]
실시예 1과 유사하게 2,2-디페닐프로피오닐 클로라이드를
(1S)-1-메틸아미노기-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-페닐-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리디노에틸]-2,2-디페닐프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐프로피온아미드를;
1-(피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 반응시켜 2-(2,2-디페닐프로피오닐)-1-(피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(Rf:0.65)를;
2-(피롤리디노메틸)피롤리딘과 반응시켜 (2S)-1-(2,2-디페닐프로피오닐)-2-(피롤리디노메틸)피롤리딘을;
N-메틸-N-(2-피롤리디노-4-메틸펜틸)아민과 반응시켜 N-메틸-N-(2-피롤리디노-4-메틸펜틸)-2,2-디페닐프로피온아미드를;
N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-4-메틸펜틸]아민과 반응시켜 N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-4-메틸펜틸]-2,2-디페닐프로피온아미드를;
N-메틸-N-(2-피롤리디노-3-메틸부틸)아민과 반응시켜 N-메틸-N-(2-피롤리디노-3-메틸부틸)-2,2-디페닐프로피온아미드를;
N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-3-메틸부틸]아민과 반응시켜 N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-3-메틸부틸]-2,2-디페닐프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-하이드록시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-하이드록시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-클로로페닐)-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-클로로페닐)-2-피롤리디노에틸]-2,2-디페닐프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐프로피온아미드를;
1-((3S)-3-하이드록시피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 반응시켜 2-(2,2-디페닐프로피오닐)-1-((3S)-3-하이드록시피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을;
(1S)-1-메틸아미노-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-피롤리디노에틸]-2,2-디페닐프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-트리플루오로메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-트리플루오로메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메틸페닐)-2-((3S)-3하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메틸페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-아미노페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-아미노페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐프로피온아미드를 수득하였다.
[실시예 7]
실시예 1과 유사하게 2,2-비스(p-플루오로페닐)프로피온산을
(1S)-1-메틸아미노-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-페닐-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리디노에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)프로피온아미드를;
1-(피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 반응시켜 2-[2,2-비스(p-플루오로페닐)프로피오닐]-1-(피롤리디노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을;
N-메틸-N-(2-피롤리디노-4-메틸펜틸)아민과 반응시켜 N-메틸-N-(2-피롤리디노-4-메틸펜틸)-2,2-비스(p-플루오로페닐)프로피온아미드를;
N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-4-메틸펜틸]아민과 반응시켜 N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-4-메틸펜틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)프로피온아미드를;
N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-3-메틸부틸]아민과 반응시켜 N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-3-메틸부틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)프로피온아미드를 수득하였다.
[실시예 8]
실시예 1과 유사하게 2,2-비스(p-클로로페닐)프로피오닐클로라이드를
(1S)-1-메틸아미노-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-1-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디(p-클로로페닐)프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디-(p-클로로페닐)프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-페닐-2-피롤리디노에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리디노에틸]-2,2-디(p-클로로페닐)프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디(p-클로로페닐)프로피온아미드를;
N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-3-메틸부틸]아민과 반응시켜 N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-3-메틸부틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-하이드록시페닐)-2-((3S)-3-하이드륵시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-하이드록시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-아미노페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-아미노페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(p-클로로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-클로로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)프로피온아미드를;
(1S)-1-메틸아미노-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄과 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)프로피온아미드를 수득하였다.
[실시예 9]
4.3g의 비스(p-클로로페닐)아세트산 하이드라지드 [예를 들어 상응하는 에틸에스테르와 하이드라진과의 반응으로부터 수득됨]를 200㎖의 매우 묽은 염산에 용해시키고, 0℃에서 교반하면서 40㎖의 물 중의 NaNO22.0g의 용액을 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하며, 형성된 이지드를 디클로로메탄으로 추출하였다. MgSO4상에서 건조시키고 50㎖로 농축한 후 수득한 반응물을 100㎖의 디클로로메탄 중의 (1S)-1-메틸아미노-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에탄 및 4㎖의 트리에틸아민의 용액에 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 통상의 후처리하여 N-메틸-N-[(1S)-1-(4-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드를 수득하였다.
[실시예 10]
25㎖의 에틸아세테이드 중의 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-벤질옥시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 1g의 용액을 수소의 흡수가 멈출 때까지 20℃ 및 1bar에서 0.5g의 5% Pd-C상에서 수소화하고, 혼합물을 여과하며, 여액을 증발시키고, N-메틸-N-[(1S)-1-(p-하이드록시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드를 수득하였다.
하기 화합물은 상응하는 o- 및 m-벤질옥시 유도체로부터 유사하게 수득하였다:
N-메틸-N-[(1S)-1-(o-하이드록시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드;
N-메틸-N-[(1S)-1-(m-하이드록시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드;
N-메틸-N-[(1S)-1-(o-하이드록시페닐)-2-피롤리디노에틸]-2,2-디페닐아세트아미드;
N-메틸-N-[(1S)-1-(m-하이드록시페닐)-2-피롤리디노에틸]-2,2-디페닐아세트아미드;
N-메틸-N-[(1S)-1-(o-하이드록시페닐)-2-피롤리디노에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드;
N-메틸-N-[(1S)-1-(m-하이드록시페닐)-2-피롤리디노에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드;
N-메틸-N-[(1S)-1-(o-하이드록시페닐)-2-피롤리디노에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)아세트아미드;
N-메틸-N-[(1S)-1-(m-하이드록시페닐)-2-피롤리디노에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)아세트아미드;
하기 화합물들은 상응하는 p-벤질옥시 유도체로부터 유사하게 수득하였다:
N-메틸-N-[(1S)-1-(p-하이드록시페닐)-2-피놀리디노에틸]-2,2-디페닐아세트아미드;
N-메틸-N-[(1S)-1-(p-하이드록시페닐)-2-피롤리디노에틸]-2,2-비스(p-클로로페닐)아세트아미드;
N-메밀-N-[(1S)-1-(p-하이드록시페닐)-2피롤리디노에틸]-2,2-비스(p-플루오로페닐)아세트아미드;
[실시예 11]
3.2g의 N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드를 150㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 교반하면서 10㎖의 디클로로메탄 중에 용해된 1당량의 요오드화 메틸을 적가하고, 용액을 농축하며, 통상의 후처리하여 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드를 수득하였다, Rf:0.60.
유사하게 요오드화메틸을
N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드와 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드(Rf:0.61)를;
N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리디노에틸]-2,2-디페닐아세트아미드와 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리디노에틸]-2,2-디페닐아세트아미드(Rf:0.71)를;
N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드와 반응시켜 N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드(Rf:0.61)를 수득하였다.
[실시예 12]
실시예 10과 유사하게 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐-2-벤질옥시아세트아미드를 수소화하여 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐-2-하이드록시아세트아미드를 수득하였다.
하기 화합물들은 상응하는 2,2-디페닐-2-벤질옥시아세트아미드를 수소화하여 유사하게 수득하였다:
N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐-1-하이드록시아세트아미드;
N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리디노에틸]-2,2-디페닐-2-하이드록시아세트아미드;
N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐-2-하이드록시아세트아미드;
N-메틸-N-(2-피롤리디노-4-메틸펜틸)-2,2-디페닐-1-하이드록시아세트아미드;
N-메틸-N-[(2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-4-메틸펜틸]-2,2-디페닐-2-하이드록시아세트아미드;
N-메틸-N-(2-피롤리디노-3-메틸부틸)-2,2-디페닐-1-하이드록시아세트아미드;
N-메틸-N-[2-((3S)-하이드록시피롤리디노)-3-메틸부틸]-2,2-디페닐-2-하이드록시아세트아미드;
N-메틸-N-[(1S)-1-(p-하이드록시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐-2-하이드록시아세트아미드;
N-메틸-N-[(1S)-1-(p-클로로페닐)-2-피롤리디노에틸]-2,2-디페닐-2-하이드록시아세트아미드;
N-메틸-N-[(1S)-1-(p-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐-2-하이드록시아세트아미드;
N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐-2-하이드록시아세트아미드;
N-메틸-N-[(1S)-1-(2,4-디메톡시페닐)-2-피롤리디노에틸]-2,2-디페닐-2-하이드록시아세트아미드.
하기 제조예들은 약학제제에 관한 것이다.
[제조예 A]
[바이알]
3ℓ의 2차 증류수 중의 N-메틸-N-[1-페닐-1-(3-하이드록시피롤리디노)에틸]디페닐아세트아미드 100g 및 인산수소이나트륨 5g의 용액을, 2N 염산을 사용하여 pH 6.5로 맞추고, 무균 여과하며, 바이알 내로 조제하고, 무균 조건 하에 동결 건조시켜 무균 밀봉하였다. 각각의 바이알은 5mg의 활성 물질을 함유한다.
[제조예 B]
[좌약]
2-(2,2-디페닐프로피오닐)-1-(1-피롤리디닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 20g과 콩의 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g의 혼합물을 용용시키고, 금형에 넣어 냉각시켰다. 각각의 좌약은 20mg의 활성 물질을 함유한다.
[제조예 C]
[용액]
940㎖의 2차 증류수 중의 N-메틸-N-[(1S)-1-(4-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피놀리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 1g, NaH2PO4.2H2O 9.38g, Na2HPO4·12H2O 28.48g 및 벤즈알코늄클로라이드 0.1g의 용액을 제조하였다. pH를 6.8로 맞추고, 부피를 1ℓ로 만들며, 용액을 조사하여 살균하였다. 이 용액을 점안제의 형태로 사용할 수 있다.
[제조예 D]
[연고]
500mg의 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드를 무균 조건 하에 99.5g의 바셀린과 혼합하였다.
[제조예 E]
[정제]
1kg의 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-플루오렌카복스아미드, 4kg의 락토즈, 1.2kg의 감자 전분, 0.2kg의 활석 및 0.1kg의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 각각의 정제가 10mg의 활성 물질을 함유하도록 하는 통상의 방법으로 정제로 압착하였다.
[제조예 F]
[피복된 정제]
실시예 E와 유사하게 정제를 압착하고, 통상의 방법으로 슈크로즈, 감자 전분, 활석, 트래거캔스 고무 및 착색제의 피복제로 피복시킬 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 아릴아세트아미드 및 그의 염:
    상기 식에서, Q는 R4-CH(CH2Z)-NA-,,또는이고, R1은 Ar, C3-C7사이클로알킬 또는 사이클로알킬알크이고, R2는 Ar이고, 또한, R1과 R2는 함께 연결되어을 형성하고, R3는 H, OH, OA 또는 A이고, R4는 A이거나, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, OA, CF3, NO2, NH2, NHA, NHCOA, NHSO2A 또는 NA2에 의해 1회 또는 2회 치환된 페닐이고, R5및 R6는 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, NO2또는 메틸렌디옥시이고, A는 C1-C7알킬이고, B는 CH2, O, NH, NA, N-COA, N-COOA 또는 결합이고, C는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NH-COA, NA-COA 또는 NH-CONH2에 의해 1회 또는 2회 치환된 C3-C5접합 환 시스템(이때, 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나 S, N, 또는 O에 의해 치환될 수 있다)이고, D는 CH2, O, S, NH, NA, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -CH2NH-, CH2NA- 또는 결합이고, Z는 치환되지 않거나 OH, OA, O-COCH3또는 CH2OH에 의해 1회 치환된 1-피롤리디닐이고, Ar은 N, O 또는 S 원자를 함유하지 않거나 함유하고, 치환되지 않거나 A, Hal, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA 또는 NACONH2에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된 모노- 또는 비사이클릭 방향족 라디칼이고, 이때, -알크는 C1-C7알킬렌 라디칼이고, n은 1 또는 2이다.
  2. (a) N-메틸-N-[1-페닐-2-(3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미 드; (b) 2-(2,2-디페닐프로피오닐)-1-(1-피롤리디닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; (c) N-메틸-N-[(1S)-1-(4-메톡시페닐)-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드; (d) N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드; (e) N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-하이드록시피롤리디노)에틸]-9-플루오렌카복스아미드; (f) N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리디노)에틸]-2,2-디(4-플루오로페닐)아세트아미드; (g) N-메틸-N-[1-(2-메틸프로필)-2-피롤리디노에틸]-2,2-디페닐아세트아미드; 및 (h) N-메틸-N-[1-페닐-2-(3-하이드록시피롤리디노)에틸]-2,2-비스(4-플루오로페닐)아세트아미드 로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  3. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 일반식 (Ⅰ)의 염기성 화합물을 산으로 처리하여 그의 염 중의 하나로 전환시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 아릴아세트아미드 및 그의 염의 제조 방법:
    상기 식에서, Q는 R4-CH-(CH2Z)-NA-,,또는이고, R1은 Ar, C3-C7사이클로알킬 또는 사이클로알킬알크이고, R2는 Ar이고, 또한 R1과 R2는 함께 연결되어을 형성하고, R3는 H, OH, OA 또는 A이고, R4는 A이거나, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, OA, CF3, NO2, NH2, NHA, NHCOA, NHSO2A 또는 NA2에 의해 1회 또는 2회 치환된 페닐이고, R5및 R6는 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, NO2또는 메틸렌디옥시이고, A는 C1-C7알킬이고, B는 CH2, O, NH, NA, N-COA, N-COOA 또는 결합이고, C는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NH-COA, NA-COA 또는 NH-CONH2에 의해 1회 또는 2회 치환된 C3-C5접합 환 시스템(이때, 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나 S, N, 또는 O에 의해 치환될 수 있다)이고, D는 CH2, O, S, NH, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -CH2NH-, CH2NA- 또는 결합이고, Z는 치환되지 않거나 OH, OA, O-COCH3또는 CH2OH에 의해 1회 치환된 1-피롤리디닐이고, Ar은 N, O 또는 S 원자를 함유하지 않거나 함유하고, 치환되지 않거나 A, Hal, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA 또는 NACONH2에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된 모노- 또는 비사이클릭 방향족 라디칼이고, 이때, -알크는 C1-C7알킬렌 라디칼이고, n은 1 또는 2이고, X는 Cl, Br, OH, OA, NH2, N3, 아실옥시, C7-C11Ar-알콕시 또는 C6-C10아로일옥시이다.
  4. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 라디칼 Q, R1, R2및 R3중 하나 이상을 다른 라디칼 Q, R1, R2및 R3중 하나 이상으로 전환시키고, 필요에 따라 일반식(Ⅰ)의 염기성 화합물을 산으로 처리하여 그의 염 중의 하나로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 및 그의 염의 제조 방법:
    상기 식에서, Q는 R4-CH(CH2Z)-NA-,,또는이고, R1은 Ar, C3-C7사이클로알킬 또는 사이클로알킬알크이고, R2는 Ar이고, 또한 R1과 R2는 함께 연결되어을 형성하고, R3는 H, OH, OA 또는 A이고, R4는 A이거나, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, OA, CF3, NO2, NH2, NHA, NHCOA, NHSO2A 또는 NA2에 의해 1회 또는 2회 치환된 페닐이고, R5및 R6는 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, NO2또는 메틸렌디옥시이고, A는 C1-C7알킬이고, B는 CH2, O, NH, NA, N-COA, N-COOA 또는 결합이고, C는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NH-COA, NA-COA 또는 NH-CONH2에 의해 1회 또는 2회 치환된 C3-C5접합 환 시스템(이때, 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나 S, N, 또는 O에 의해 치환될 수 있다)이고, D는 CH2, O, S, NH, NA, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -CH2NH-, CH2NA- 또는 결합이고, Z는 치환되지 않거나 OH, OA, O-COCH3또는 CH2OH에 의해 1회 치환된 1-피롤리디닐이고, Ar은 N, O 또는 S 원자를 함유하지 않거나 함유하고, 치환되지 않거나 A, Hal, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA 또는 NACONH2에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된 모노- 또는 비사이클릭 방향족 라디칼이고, 이때, -알크는 C1-C7알킬렌 라디칼이고, n은 1 또는 2이다.
  5. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 하나 이상의 수소 원자 대신에 하나 이상의 가용매 분해 가능한 그룹을 함유한 화합물을 가용매 분해 시약으로 처리하고, 필요에 따라, 일반식(Ⅰ)의 염기성 화합물을 산으로 처리하여 그의 염 중의 하나로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 아릴아세트아미드 및 그의 염의 제조 방법:
    상기 식에서, Q는 R4-CH(CH2Z)-NA-,,또는이고, R1은 Ar, C3-C7사이클로알킬 또는 사이클로알킬알크이고, R2는 Ar이고, 또한, R1과 R2는 함께 연결되어을 형성하고, R3는 H, OH, OA 또는 A이고, R4는 A이거나, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, OA, CF3, NO2, NH2, NHA, NHCOA, NHSO2A 또는 NA2에 의해 1회 또는 2회 치환된 페닐이고, R5및 R6는 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, NO2또는 메틸렌디옥시이고, A는 C1-C7알킬이고, B는 CH2, O, NH, NA, N-COA, N-COOA 또는 결합이고, C는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NH-COA, NA-COA 또는 NH-CONH2에 의해 1회 또는 2회 치환된 C3-C5접합 환 시스템(이때, 하나의 탄소원자는 치환되지 않거나 S, N, 또는 O에 의해 치환될 수 있다)이고, D는 CH2, O, S, NH, NA, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -CH2NH-, CH2NA- 또는 결합이고, Z는 치환되지 않거나 OH, OA, O-COCH3또는 CH2OH에 의해 1회 치환된 1-피롤리디닐이고, Ar은 N, O 또는 S 원자를 함유하지 않거나 함유하고, 치환되지 않거나 A, Hal, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA 또는 NACONH2에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된 모노- 또는 비사이클릭 방향족 라디칼이고, 이때, -알크는 C1-C7알킬렌 라디칼이고, n은 1 또는 2이다.
KR1019930007899A 1992-05-09 1993-05-08 아릴아세트아미드 Expired - Lifetime KR100241637B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4215213A DE4215213A1 (de) 1992-05-09 1992-05-09 Arylacetamide
DEP4215213.5 1992-05-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR930023340A KR930023340A (ko) 1993-12-18
KR100241637B1 true KR100241637B1 (ko) 2000-03-02

Family

ID=6458428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930007899A Expired - Lifetime KR100241637B1 (ko) 1992-05-09 1993-05-08 아릴아세트아미드

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5532266A (ko)
EP (1) EP0569802B1 (ko)
JP (1) JP3210771B2 (ko)
KR (1) KR100241637B1 (ko)
CN (1) CN1041087C (ko)
AT (1) ATE168368T1 (ko)
AU (1) AU662051B2 (ko)
BR (1) BR1100581A (ko)
CA (1) CA2095797C (ko)
CZ (1) CZ289961B6 (ko)
DE (2) DE4215213A1 (ko)
DK (1) DK0569802T3 (ko)
ES (1) ES2121030T3 (ko)
HU (1) HU214578B (ko)
NO (1) NO179789C (ko)
PL (1) PL173779B1 (ko)
RU (1) RU2125041C1 (ko)
SK (1) SK282646B6 (ko)
TW (1) TW372961B (ko)
UA (1) UA32543C2 (ko)
ZA (1) ZA933222B (ko)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5137571A (en) * 1990-06-05 1992-08-11 Rohm And Haas Company Method for improving thickeners for aqueous systems
DE4407047A1 (de) * 1994-03-03 1995-09-07 Merck Patent Gmbh Acetamide
WO1996006078A1 (en) * 1994-08-24 1996-02-29 Pfizer Pharmaceuticals Inc. N-(2-(pyrrolidinyl-1)-1-phenylethyl)acetamides as kappa receptor antagonists
DE19523502A1 (de) * 1995-06-28 1997-01-02 Merck Patent Gmbh Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen
DE19531464A1 (de) * 1995-08-26 1997-02-27 Merck Patent Gmbh N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid
US6303611B1 (en) * 1996-03-08 2001-10-16 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
AU3172397A (en) * 1996-06-05 1998-01-05 Novartis Ag Anti-neurodegeneratively effective xanthene derivatives
JP2003526594A (ja) * 1997-07-14 2003-09-09 アドラー コーポレーション カッパ・アゴニスト抗掻痒薬学的製剤およびそれにより掻痒を治療する方法
DE19827633A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid
TW593241B (en) * 1999-04-20 2004-06-21 Hoffmann La Roche Carbamic acid derivatives
AU2007207867B2 (en) * 2001-04-05 2009-09-24 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Kappa-opiate agonists for the treatment of bladder diseases
DE10116978A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-10 Merck Patent Gmbh Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
WO2003097051A2 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Merck Patent Gmbh Use of compounds that are effective as selective opiate receptor modulators
DE10259245A1 (de) 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren
US6852713B2 (en) * 2003-04-16 2005-02-08 Adolor Corporation Lactam derivatives and methods of their use
US6992193B2 (en) 2003-06-10 2006-01-31 Adolor Corporation Sulfonylamino phenylacetamide derivatives and methods of their use
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
EP1680115A1 (en) * 2003-10-30 2006-07-19 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Use of selective opiate receptor modulators in the treatment of neuropathy
US7160902B2 (en) * 2003-11-14 2007-01-09 Adolor Corporation Amide derivatives and methods of their use
WO2005090337A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
EP2136801B1 (en) 2007-03-30 2012-08-29 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Kappa-opiate agonists for the treatment of diarrhea-predominant and alternating irritable bowel syndrome
WO2011062052A1 (ja) * 2009-11-18 2011-05-26 日本ゼオン株式会社 フルオレン化合物、当該フルオレン化合物を含有する安定化剤及び組成物
CN103664727A (zh) * 2013-12-19 2014-03-26 无锡万全医药技术有限公司 一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺
CN103772257A (zh) * 2013-12-31 2014-05-07 无锡万全医药技术有限公司 一种制备2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯的方法
JP7471818B2 (ja) 2016-08-18 2024-04-22 ヴィダック ファーマ リミテッド ピペラジン誘導体、医薬組成物、及びその使用方法
CA3047325A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Tioga Pharmaceuticals Inc. Solid pharmaceutical formulations of asimadoline
WO2019122361A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel Asimadoline for use in treating pulmonary diseases, vascular diseases, and sepsis
EP3932390A1 (en) 2020-07-02 2022-01-05 Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel Topical gel formulation containing asimadoline

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4192883A (en) * 1976-04-09 1980-03-11 Pierre Fabre, S.A. Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in lung therapy
FR2421891A1 (fr) * 1977-10-17 1979-11-02 Fabre Sa Pierre Obtention industrielle d'amides de la pyrrolidine ethyl amine
GB8601796D0 (en) * 1986-01-24 1986-02-26 Zambeletti Spa L Compounds
EP0330467A1 (en) * 1988-02-23 1989-08-30 Glaxo Group Limited Heterocyclic compounds
CA1337418C (en) * 1988-03-28 1995-10-24 Engelbert Ciganek 4-aryl-4-piperiding (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
DE3935371A1 (de) * 1988-12-23 1990-07-05 Merck Patent Gmbh Stickstoffhaltige ringverbindungen
DE4034785A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
DE3916663A1 (de) * 1989-05-23 1990-11-29 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPH05501551A (ja) * 1989-11-24 1993-03-25 スミスクライン　ビーチャム　ファルマシューティッチ　エッセ　ピ　ア アザ環式誘導体
GB8926560D0 (en) * 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
UA32543C2 (uk) 2001-02-15
CA2095797C (en) 2007-09-18
EP0569802A1 (de) 1993-11-18
ATE168368T1 (de) 1998-08-15
TW372961B (en) 1999-11-01
RU2125041C1 (ru) 1999-01-20
DK0569802T3 (da) 1999-04-19
HUT70172A (en) 1995-09-28
SK282646B6 (sk) 2002-10-08
ES2121030T3 (es) 1998-11-16
AU662051B2 (en) 1995-08-17
CA2095797A1 (en) 1993-11-10
EP0569802B1 (de) 1998-07-15
NO931681L (no) 1993-11-10
NO931681D0 (no) 1993-05-07
CZ82393A3 (en) 1994-02-16
JP3210771B2 (ja) 2001-09-17
PL298845A1 (en) 1994-01-10
ZA933222B (en) 1993-12-08
CN1041087C (zh) 1998-12-09
SK46893A3 (en) 1994-04-06
PL173779B1 (pl) 1998-04-30
NO179789B (no) 1996-09-09
HU9301325D0 (en) 1993-09-28
CN1079219A (zh) 1993-12-08
US5532266A (en) 1996-07-02
HK1011990A1 (en) 1999-07-23
NO179789C (no) 1996-12-18
BR1100581A (pt) 2000-08-01
HU214578B (hu) 1998-04-28
KR930023340A (ko) 1993-12-18
CZ289961B6 (cs) 2002-05-15
DE4215213A1 (de) 1993-11-11
AU3834193A (en) 1993-11-11
JPH0649022A (ja) 1994-02-22
DE59308763D1 (de) 1998-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100241637B1 (ko) 아릴아세트아미드
DE69103206T2 (de) Neue Derivate des Aminopiperidins, Aminopyrrolidins und des Aminoperhydroazepins, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
JP4700007B2 (ja) Ｎ−［フェニル（ピロリジン−２−イル）メチル］ベンズアミドおよびｎ−［（アゼパン−２−イル）フェニルメチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法および治療法における使用
SK129590A3 (en) 3-substituted pyrolidine derivative, preparation method thereof, intermediate products of this method, pharmaceutical composition containing this derivative
US5922887A (en) Diaryldiamine derivatives and their use as delta opiod (ANT)-agonists
EP0505376B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
AU682242B2 (en) Acetamides
PL178137B1 (pl) Nowe pochodne piperydyny i piperazyny oraz sposób ich wytwarzania
CA2328878A1 (en) Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
CH645892A5 (de) Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel.
DE60316683T2 (de) Phenylcyclohexylpropanolaminderivate, deren herstellung und therapeutsche anwendung
JPS6139289B2 (ko)
DE69414112T2 (de) Pyridazinon derivate mit pharmazeutischer wirkung
AU706980B2 (en) Diarylalkenylamine derivatives
US20040034036A1 (en) N-(3,5-dichloro-2-methoxyphenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzenesulfonamide
AU617945B2 (en) New pyrrolidone derivatives, the process for their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
EP0329169A1 (en) N-(lower alkyl)-2-(3'-ureidobenzyl)-pyrrolidines
DD153691A5 (de) Verfahren zur herstellung von hexahydro-trans-4a,9b-1(h)pyridoindol-derivaten
JP3786984B2 (ja) ピペラジン誘導体
HK1011990B (en) Arylacetamides
CA2028798A1 (en) Benzylpyrrolidine derivatives as dopamine agonists
WO2000076967A1 (en) Benzylpiperazinyl-indolinylethanones

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 19930508

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 19970829

Comment text: Request for Examination of Application

Patent event code: PA02011R01I

Patent event date: 19930508

Comment text: Patent Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 19990527

Patent event code: PE09021S01D

A107 Divisional application of patent
PA0107 Divisional application

Comment text: Divisional Application of Patent

Patent event date: 19990723

Patent event code: PA01071R01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 19990821

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 19991104

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 19991105

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20021025

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20031023

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20041025

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20051025

Start annual number: 7

End annual number: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20061026

Start annual number: 8

End annual number: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20080324

Start annual number: 9

End annual number: 9

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20090330

Start annual number: 10

End annual number: 10

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20091012

Start annual number: 11

End annual number: 11

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20101027

Start annual number: 12

End annual number: 12

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20110921

Start annual number: 13

End annual number: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121019

Year of fee payment: 14

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20121019

Start annual number: 14

End annual number: 14

EXPY Expiration of term
PC1801 Expiration of term

Termination date: 20131108

Termination category: Expiration of duration