SK282506B6 - Tableta obsahujúca paracetamol a domperidon - Google Patents

Abstract

Filmom povlečená tableta obsahujúca ako aktívne zložky analgetické činidlo paracetamol a antiemetické činidlo domperidon. Jadro tablety obsahuje paracetamol a domperidon v hmotnostnom pomere 50 : 1 a farmaceuticky použiteľný nosič, ktorého množstvo je nižšie ako 20 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka filmom potiahnutých tabliet obsahujúcich ako aktívnu zložku antipyretické analgetikum paracetamol a antiemetické činidlo domperidon.

Doterajší stav techniky

V Cephalagia 13 (3), 134 - 7 (1975) sa opisuje bezpečné a účinné oddelené podanie domperidonu v kombinácii s paracetamolom na liečenie migrény. Paracetamol je účinné analgetikum podobné vo svojom účinku aspirínu, ale menej dráždiace žalúdok. Jeho normálna jednotková dávka je okolo 500 mg 2x denne, 3x denne alebo 4x denne. Domperidon je periférny dopaminový a antgonista pôsobiaci proti zvracaniu, o ktorom sa predpokladá, že nepreniká do mozgu a následkom toho nespôsobuje extrapyramidálne bočné účinky. Urýchľuje gastrointestinálnu motilitu a tak zvyšuje rýchlosť absorpcie paracetamolu, ktorá je niekedy spomalená miernou gastroparéziou, ktorá môže sprevádzať záchvat migrény. Jeho normálna dávková jednotka je okolo 10 mg Ix denne, 2x denne alebo 3x denne.

Až doteraz sa domperidon a paracetamol podával v separátnych dávkových formách. Je možné očakávať, že ak tieto dva lieky budú dostupné ako jeden prípravok, napr. ako tableta, že táto forma podania bude pre pacientov oveľa vhodnejšia a rovnako užívanie lieku bude oveľa ľahšie, najmä v prvotnom záchvate migrény. Je výhodné začať s liečbou záchvatu migrény čo najskôr, pretože je oveľa pravdepodobnejšie, že účinok bude efektívnejší.

Len kombinácia domperidonových granúl s granulami paracetamolu tak, ako sú používané každý individuálne, na prípravu jednoduchých prípravkov, ako je známe zo stavu techniky, je síce možno najjednoduchšie riešenie, ale nevyhovuje, pretože výsledkom sú veľké dávkové formy okolo 700 mg, ktoré robia väčšine pacientov problémy pri pregíganí. Paracetamolové kryštály sú tvrdé, krehké a ľahko sa lámu a následne môžu byť tabletované len pomocou využitia veľkého množstva excipientov. Ale aj na orálne podanie by veľké tablety mali byť asi povlečené filmom, čo by opäť zvýšilo veľkosť tablety.

Podstata vynálezu

Podstata vynálezu spočíva v nájdení riešenia uvedených problémov prípravou filmom povlečených tabliet, ktoré majú najmenšiu možnú veľkosť a pritom obsahujú žiadané množstvo okolo 500 mg paracetamolu a okolo 10 mg domperidonu na jednotkovú dávkovú formu.

Predmetom vynálezu je najmä tableta obsahujúca

a) jadro obsahujúce paracetamol a domperidon ako aktívnu zložku a farmaceutický' použiteľný nosič a

b) filmový povlak;

pričom hmotnostný pomer paracetamolu k domperidonu je 50 : 1 a množstvo farmaceutický použiteľného nosiča je nižšie ako 20 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety.

Tiež tablety predstavujú jednotkovú dávkovú formu a obsahujú okolo 500 mg paracetamolu a okolo 10 mg domperidonu v jadre. Konečné, filmom potiahnuté tablety podľa vynálezu majú celkovú hmotnosť 620 až 625 mg ±5 %, pričom 500 mg (cca 80 %) je paracetamol a 10 mg (cca 1,6 %) je domperidon. Množstvo tabletovacích pomôcok je pod 20 % hmotn. celkovej hmotnosti tablety. Tablety pre pacientov s menšou telesnou hmotnosťou môžu byť polovičné a obsahujú 250 mg paracetamolu a 5 mg domperidonu v jadre.

(1:1) maleátová soľ domperidonu je výhodná pred bázou, pretože v pevnej dávkovej forme podľa vynálezu sa dosiahne lepšia biologická dostupnosť. 10 mg domperidonu zodpovedá 12,72 mg maleátu domperidonu.

Farmaceutický použiteľný nosič zahŕňa jedno alebo viac pevných riedidiel, dezintegračných činidiel, spojivových činidiel, grartulačných činidiel a prípadne ďalších formulačných činidiel známych zo stavu techniky, ako sú napríklad suspenzačné činidlá, dispergačné činidlá, rozpúšťadlá, činidlá uľahčujúce tok, glidanty, protispekavé činidlá, ochranné činidlá alebo mazadlá. Zlúčeniny používané ako nosiče môžu mať niekoľko funkcií. Zložky používané hlavne pre jednu zvláštnu vlastnosť môžu dobre plniť tiež funkciu zlúčenín typických pre inú triedu.

Pevné riedidlo alebo nosič v jadre tablety sa môže vybrať zo súboru, ktorý' zahrnuje napríklad sacharózu, laktózu (hrubozmnú, normálnu, bezvodú, sušenú rozprašovaním), trehalózu, maltózu, manitol, sorbitol, škroby (obilný, pšeničný, kukuričný, zemiakový), škrobové hydrolyzáty, mikrokryštalické škroby, mikrokryštalickú celulózu. Výhodne sa používa predželatínovany škrob v množstve v rozsahu 7 % až 10 %, najmä 8 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety.

Dezintegračné činidlá uľahčujú rozpad tablety po podaní. Môžu sa pridávať pred granuláciou alebo v priebehu mazania predchádzajúce lisovaniu alebo ako instantný prípravok v obidvoch týchto stupňoch. Intergranulárne (alebo extragranulárne) dezintegračné činidlo (t. j. pridávané počas mazania) spôsobuje praskanie tablety. Intergranulárne činidlo spôsobuje jemnú distribúciu častíc tvoriacich granuly. Medzi najobvyklejšie dezintegračné činidlá patria škroby, buď prírodné (obilný, pšeničný, kukuričný, zemiakový) alebo predželatínovaný. Výhodne sa ako dezintegračné činidlo používa kukuričný škrob v množstve 3 až 4 %, najmä v množstve 3,5 % na celkovú hmotnosť tablety. Spojivá alebo granulačné činidlá sú vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa deriváty celulózy, želatínu, predželatínovaný škrob, škrobovú pastu, glukózu, sacharózu, sorbitol, polyvinylpyrrolidon (polyvidon), tragakant, akáciu, alginát sodný alebo ich kombinácie.

Ako granulačné činidlo sa výhodne používa polyvidon, pretože je dobre stlačiteľný a pretože mokrá granulácia je žiadaná pre instantné prípady. Používa sa v množstve 0,1 až 0,4 %, najmä v množstve 0,3 % hmotn. na celkovú hmotnosť tablety. Ako zvlhčovacie činidlo sa výhodne používa voda.

Medzi voliteľné formulačné činidlá, ktoré môžu byť ďalej použité v jadre tablety sa tu uvádzajú činidlá, ako sú činidlá podporujúce tok, napríklad talok, výhodne vyčistený talok, glidanty, ako je koloidný oxid kremičitý, mazadlá, ako je kyselina stearová, stearát horečnatý a/alebo palmitát horečnatý', protilepivé činidlá, ako je talok a kukuričný škrob, polyvidon, ktorý sa tiež vyznačuje suspenzačnými a dispergačnými vlastnosťami, rozpúšťadlá, najmä tie, ktoré sa používajú počas prípravy, napríklad voda a nižšie alkoholy, ako je etanol a izopropanol. Obvykle je jedno mazadlo dostačujúce, ale použitie kombinácie dvoch mazadiel, a to kyseliny stearovej a stearátu horečnatého uľahčuje prípravu tejto zvláštnej formulácie.

Filmový povlak pokrývajúci jadro tablety by mal byť navrhnutý tak, aby sa rýchlo rozpustil po užití. Výhodne je filmový povlak nepriesvitný, najmä s pigmentom, napríklad oxidom titaničitým. Filmový povlak obsahuje hydrofilný polymér, ako je hydroxypropylmetylcelulóza, napríklad hypromellóza 2910 5mPa. s a plastifikátor, ako je polyetylénglykol v pomere 6 : 1 až 4 : 1, výhodne 5 :1 (hmotnostných).

Výhodné tablety obsahujú približne

a) v jadre

- 500 mg paracetamolu,

- 12,72 mg domperidonmaleátu (10 mg domperidonu),

- 50 mg predželatínovaného škrobu,

- 22 mg kukuričného škrobu,

- 2 mg polyvidonu,

- 15 mg talku (čisteného),

- 5 mg kyseliny stearovej,

-1 mg stearátu horečnatého,

b) vo filmovom povlaku

- 10 mg hydroxypropylmetylcelulózy,

- 2 mg polyetylénglykolu 400,

3,20 mg oxidu titaničitého.

Tablety, zvlášť vo výhodnom uskutočnení, sa obvykle pripravia mokrou granuláciou, nasledovanou zmiešaním za sucha, lisovaním a povlečením filmom. Mokrá granulácia sa používa na zmiešanie dvoch aktívnych zložiek, aby sa zaistilo, že relatívne nízka dávka domperidonu je celkom distribuovaná v priebehu prípravy a tiež aby každá jednotková dávka obsahovala podobné množstvo domperidonu. Ďalšie činidlá na mokrú granuláciu sú granulačné činidlo polyvidon, predželatínovaný škrob ako pevné riedidlo a časť kukuričného škrobu (50 až 60 %) ako intragranulárne dezintegračné činidlo. Zložky sa dôkladne zmiešajú vo vysokorýchlostnom mixéri. Pridá sa čistá voda a miešanie pokračuje až do vzniku svetlej zrnitej hmoty, ktorá sa potom suší v sušiarni s fluidným lôžkom.

Tento vynález sa tiež týka zrnitej zmesi vhodnej na použitie v príprave tablety obsahujúcej paracetamol a domperidon ako aktívne zložky, vyznačujúci sa tým, že obidve aktívne zložky sú v dokonalej fyzikálnej zmesi. V ďalšom aspekte sa vynález týka použitia zrnitej zmesi obsahujúcej paracetamol a domperidon na prípravu liečiva, najmä liečiva na liečbu migrény.

Suché primiesené zložky zahrnujú talok, stearát horečnatý, kyselinu stearovú a zostatok kukuričného škrobu. V tomto stupni kukuričný škrob pôsobí ako intergranulárne dezintegračné činidlo. Ostatné zložky zvyšujú tok a mazivosť. Suché granuly sa pretlačujú cez vhodné sito spoločne so suchými primiesenými zložkami, zoberú sa do zásobníka z nehrdzavejúcej ocele a zmes sa dobre premiesi, dokiaľ nie je homogénna. Zmes sa lisuje do tabliet majúcich menovitú kompresnú hmotnosť 607,72 mg ±5 %. Tablety môžu byť tvarované do rôznych foriem , napríklad ako ploché kotúčiky, s v podstate kruhovým prierezom alebo výhodne na instantnú potrebu ako obdĺžnikové tablety na ľahšie pregíganie. Tablety môžu byť drážkované, aby sa uľahčilo ich rozlomenie na dve polovice.

Filmový povlak sa pripraví pridaním hydrofilného polyméru a plastifikátora k miešanému množstvu vody. 25 % roztoku sa odstráni a uchová. K zostatku roztoku sa pridá oxid titaničitý a zmes sa mieša, dokiaľ nie je homogénna. Lisované tablety sa vložia do nanášacej misky. Pigmentový lepivý povliekací roztok sa nastrieka na tablety a po skončení sa biele filmom povlečené tablety povlečenú zostatkom číreho nanášacieho roztoku. Povlečené tablety sa zabalia do škatuliek z PVC uzatvorených hliníkovou fóliou. Povlečené tablety majú tvrdosť v rozsahu 6 až 12 kilopaskalov (kP), výhodne 7 až 9 kP.

S použitím výrobných parametrov opísaných skôr sa získa vhodný a reprodukovateľný spôsob na prípravu filmom povlcčených tabliet paracetamolu a maleátu domperidonu. Farmakokinetické štúdie neočakávane ukázali, že systemická biologická dostupnosť domperidonu pri podaní v nových tabletových formuláciách podľa vynálezu je približne o 30 až 40 % vyššia, ako keď sa podá v domperido nových tabletách známych v stave techniky. Plazmová koncentrácia paracetamolu na druhej strane nie je významne postihnutá prítomnosťou domperidonu. Úrovne účinnej plazmy obidvoch aktívnych zložiek sú udržiavané aspoň niekoľko hodín.

Vynález sa ďalej týka spôsobu liečby pacientov trpiacich migrénou tak, žc sa pacientovi podá účinné množstvo liečiva obsahujúceho zrnitú zmes paracetamolu a domperidonu opísanú skôr. Spôsob zahŕňa najmä podanie tablety pripravenej z uvedenej zrnitej zmesi opísaným spôsobom.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

a) Príprava jadra tablety

Paracetamol, maleát domperidonu, predželatínovaný škrob, približne polovica škrobu a polyvidon sa preosejú a zmiešajú sa spoločne vo vysokorýchlostnom mixéri. Pridá sa čistá voda (asi 25 % hmotn., vztiahnuté na paracetamol) a zmes sa mieša až do vzniku svetlej zrnitej hmoty, ktorá sa potom suší v sušiarni s fluidným lôžkom. Suché granuly sa pretlačia cez suché sito do nehrdzavého zásobníka miesiča. Zostávajúci kukuričný škrob, talok, kyselina stearová a stearát horečnatý sa pretlačia cez sito do rovnakého zásobníka a zmiešajú sa s granulátom do vzniku homogénnej zmesi. Zmes sa lisuje na rotačnom lise na tablety majúce nominálnu hmotnosť 607,72 mg ±5 %.

b) Príprava lepivého nanášacieho roztoku

K čistej vode sa pridá hydroxypropylmetylcelulóza a zmes sa mieša, dokiaľ nie je celkom dispergovaná. Roztok sa nechá stáť, dokiaľ nie je číry. Pridá sa polyetylénglykol 400 a mieša sa do rovnomernosti. Štvrtina roztoku sa odstráni a uchová. K zostatku roztoku sa pridá oxid titaničitý a zmieša sa do rovnomernosti.

c) Povliekanie jadra tablety

Jadrá tabliet sa umiestnia do povliekacej misky a na jadrá sa nastrieka povliekací roztok. Po skončení sa bielym filmom povlečené jadrá povlečú zostatkom číreho povliekacieho roztoku. Priemerná hmotnosť tablety je 622,9 mg ±5 %.

d) Balenie

Povlečené tablety sa zabalia do škatuliek z polyvinylchloridu uzatvorených hliníkovou fóliou a umiestnia sa do lepenkových škatúľ.

e) Vlastnosti

Povlečené tablety majú dezintegračný čas menší ako 10 minút a mrvivosť nie je vyššia ako 1 % hmotnostné. Minimálna tvrdosť 7, výhodne 8 kP.

Príklad 2

Štúdia biologickej dostupnosti bola uskutočňovaná na dvanástich zdravých ľudských dobrovoľníkoch a boli porovnávané instantné tablety, paracetamolové tablety a domperidonové tablety v dávke dvoch tabliet zodpovedajúcich 1000 mg paracetamolu a 25,44 mg maleátu domperidonu.

Porovnávacie paracetamolové dáta sú nasledujúce:

instantné tablety paracetamolové tablety Cn™ (pg/ml) 20,117,7

T_max (h) 0,640,42

AUC (0-t_n) (pg/ml. h) 49,252,8

Jediný faktor, ktorý je štatisticky významný, je T_max, ktorý je podstatne dlhší pre instantné tablety. Toto môže byť vysvetlené účinkom filmového povlaku, ktorý trochu oneskoruje uvoľnenie liečiva in vivo o 15 minút.

Inak bolo správanie paracetamolu v instantných tabletách ako je anticipované v porovnateľných Cnux a AUC hodnotách pre paracetamolové tablety.

Podobné porovnávacie domperidonové dáta sú nasledujúce:

instantné tablety paracetamolové tablety C_mx (pg/ml) 4V 19J (h) 0,64 0,95

AUC (O-Q (pg/ml. h) 92,9 66,5

Rýchlejšie T_mx pre instantné tablety je spôsobené tenším filmovým povlakom oneskorujúcim uvoľnenie liečiva v menšom rozsahu ako pri domperidonových tabletách.

Ale výsledky tak C_max, ako aj AUC ukazujú zvýšenú biologickú dostupnosť domperidonu z instantných tabliet v porovnaní s domperidonovými tabletami, kde AUC (0-t„) je o 40 % vyššie pre instantné tablety.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Tableta vyznačujúca sa tým, že obsahuje a) jadro obsahujúce paracetamol a domperidon ako aktívne zložky a farmaceutický použiteľný nosič a b) filmový povlak; pričom hmotnostný pomer paracetamolu k domperidonu je 50:1a množstvo farmaceutický použiteľného nosiča je nižšie ako 20 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety.
2. 2. Tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický použiteľný nosič obsahuje jedno alebo viac pevných riedidiel, dezintegračných činidiel, spojivových činidiel a granulačných činidiel.
3. 3. Tableta podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m , že farmaceutický použiteľný nosič ďalej obsahuje iné formulačné činidlá, ako sú činidlá uľahčujúce tok, glidanty, protispekavé činidlá, konzervačné činidlá, mazadlá, suspenzačné činidlá a dispergačné činidlá.
4. 4. Tableta podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že jadro obsahuje 500 mg paracetamolu a 10 mg domperidonu.
5. 5. Tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že domperidon je vo forme (1:1) maleátovej soli.
6. 6. Tableta podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že jadro obsahuje dve mazadlá, kyselinu stearovú a stearát horečnatý.
7. 7. Tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že filmový povlak obsahuje hydrofilný polymér, plastifikátor a pigment.
8. 8. Tableta podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, v y z n a í u j ú c a sa tým, že obsahuje

   a) v jadre

   - 500 mg paracetamolu,

   -12,72 mg domperidonmaleátu,

   - 50 mg predželatínovaného škrobu,

   - 22 mg kukuričného škrobu,

   - 2 mg polyvidonu,

   -15 mg mastenca (čisteného),

   - 5 mg kyseliny stearovej,

   -1 mg stearátu horečnatého,

   b) vo filmovom povlaku

   - 10 mg hydroxypropylmetylcelulózy,

   - 2 mg polyetylénglykolu 400,

   - 3,20 mg oxidu titaničitého.