SK281575B6 - Farmaceutický prostriedok vo forme gélu na liečbu kožných ochorení - Google Patents

Abstract

Farmaceutický prostriedok vo forme gélu na liečbu kožných ochorení, napríklad vírusových kožných infekcií alebo kožných infekcií spôsobených ektoparazitmi, ktorý obsahuje kvapalnú zložku a vysokomolekulárnu polymérnu gélujúcu látku rozpustenú v kvapalnej zložke, obsahuje viac ako 90 % hmotn. nižšieho alkanolu z celkovej hmotnosti prostriedku a menej ako 10 % hmotn. vody z celkovej hmotnosti prostriedku. Prostriedok je možné použiť na prípravu liečiva na liečbu porúch vrstiev pokožky pod stratum corneum vonkajšou aplikáciou na postihnuté miesta.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutického prostriedku vo forme gélu na liečbu kožných ochorení, napríklad vírusových kožných infekcií alebo kožných infekcií spôsobených ektoparazitmi, a ako liečiva na primáme a sekundárne ošetrenie rán a na dezinfekciu pokožky.

Doterajší stav techniky

Infekčné kožné choroby mikrobiálneho alebo parazitického pôvodu sú veľmi rozšírené. Ako príklady niektorých kožných ochorení je možné uviesť vírusové kožné infekcie, spôsobené napríklad vírusmi Herpes simplex, Varicellae zoster, bakteriálne kožné infekcie spôsobené napríklad Staphylococcus aureus, hubové kožné infekcie spôsobené napríklad Trichophyton rubrum. Infekcie vírusom Herpes simplex sa objavujú približne v 100 miliónoch nových prípadov ročne.

Herpes simplex je spôsobený infekciou vírusom Herpes simplex (HSV). Tento vírus sa vyskytuje v dvoch antigénne odlišných typoch, typu 1 a 2. Opary na perách a v okolí úst (Herpes labialis) sú bežne spôsobené vírusom typu 1, väčšina prípadov oparov na a v okolí genitálií je spôsobená vírusom typu 2.

Prvá infekcia HSV (primárna infekcia) sa líši symptomaticky. Bežne nastáva v detstve. Pri tejto prvej infekcii sa vírusová DNA zabuduje do hostiteľských buniek. Niekedy nastáva proliferácii vírusu, ktorá vychádza z tejto vírusovej DNA a má za následok tvorbu oparov. Tieto výsevy sa nazývajú sekundárna infekcia. Väčšina oparov v dospelosti je sekundárneho pôvodu, keď infekcia vypukne vplyvom zníženej odolnosti, horúčkovitého ochorenia (napr. pneumónia), zranenia alebo následkom pôsobenia chladu, tepla a svetla.

Vznik oparu (Herpes labialis) je sprevádzaný opuchom, zapálením, svrbením a bolesťou v infikovanom mieste a následnou nekrózou a hnisavým vredom, ktorý je najproblematickejším symptómom. Spontánne vyliečenie nastáva zhruba počas 10 až 14 dní.

Vznik Herpes genetalis je rovnaký ako pri Herpese labialis okrem faktu, že Herpes genitalis sa vyskytuje na alebo v okolí genitálií.

Počet terapií pre napríklad HSV kožnú infekciu je veľmi obmedzený a súčasné antivírusové chemoterapie nevykazujú presvedčivo svoju účinnosť. Existuje tiež niekoľko produktov na hojenie už založených oparov a na inhibíciu ich ďalšieho výskytu. Ani tieto preparáty však nemajú presvedčivý efekt.

Bakteriálna infekcia ako napríklad akné, v súvislosti s Acne vulgaris, je príkladom ďalších kožných ochorení, pre ktoré dosiaľ nie je dostupná žiadna vhodná liečba. Pri akné sa bežne usudzuje, že lipolýza triglyceridov, spôsobená Propionibacterium acnes uvoľňuje mastné kyseliny a že tieto kyseliny sú schopné indukovať zápalový proces vo folikuloch, ktoré môžu nakoniec prasknúť. Uvoľnenie folikulámeho obsahu vedie k perifolikulámemu zápalu. Benzoyl peroxid, ktorý sa bežne používa na liečbu akné, pôsobí na základe svojho širokospektrého antimikrobiálneho pôsobenia ako na primárnu, tak aj na sekundárnu infekciu. Bežné liečebné postupy, založené na benzoyl peroxide majú však problémy, súvisiace s ich nedostatočnou účinnosťou alebo výskytom nepriaznivých reakcii (napr. erythema, pálenie kože).

Z literatúry je známe použitie alkoholu ako dezinfekčnej látky proti napríklad vírusom vrátane HSV (napríklad

R. Tyler, Joumal of Hospital Infection (8: 22 29, 1987). Pokiaľ sa alkohol používa ako kvapalina, dosahuje sa len slabý a veľmi krátky účinok, spôsobený veľmi rýchlym vyparovaním alkoholu. Tiež použitie alkoholu v koncentrácii pod 90 % dáva nedostatočné výsledky.

Ďalej Moldenhauer (Zbi. Bakr. Hyg., 1 Abt. Orig. B 179, 544 - 554 (1984)) porovnáva povrchové dezinfekčné vlastnosti etanolu, formaldehydu, izopropanolu a benzalkonium chloridu suspendovaním vírusových kultúr (vrátane HSV, vírusov žltačky, koksakie-B a kiahní) v jednotlivých látkach alebo ich zmesiach. Alkohol v koncentrácii nad 90 % sa netestoval. V týchto dvoch prácach sa alkohol používa na svoje povrchové dezinfekčné účinky a nie na liečbu infekcií a ich symptómov.

V US 145 663 sa uvádza dezinfekčná látka, ktorá obsahuje 65 - 75 % izopropyl alkoholu, 8 - 12 % propylénglykolu a prípadné ďalšie dezinfekčné alebo antiseptické látky. Tento patent neuvádza túto látku ako gél.

V GB-A-2017491 sa uvádza gél, ktorý obsahuje alkohol ako prostriedok na umývanie rúk k bakteriálnej dezinfekcii. V uvedených prácach alkohol použitý na povrchovú dezinfekciu pokožky, či už samotný alebo ako rozpúšťadlo pre ďalšie aktívne dezinfekčné látky, zostáva v kontakte s pokožkou relatívne veľmi krátko. Prostriedky, ktoré sú určené na umývanie a ktoré môžu obsahovať látku na zvýšenie hustoty (napr. chlorid sodný), sa bežne oplachujú vodou. Pri liečbe s neoplachovateľnými prostriedkami sa aplikuje relatívne malé množstvo prostriedku a alkohol sa rýchlo vyparuje. Alkohol nie je v kontakte s pokožkou dostatočne dlho pre jeho penetráciu do vrstiev pod stratum comeum (dermis a epidermis).

Etanol sa intenzívne používa vo farmaceutických prostriedkoch, používaných na vonkajšiu aplikáciu na pokožku. Na tieto účely sa tiež používajú prostriedky, obsahujúce gélujúce látky. V žiadnych prostriedkoch však nie je alkohol samotný používaný ako látka na liečenie kožných chorôb. Nasledujúce práce sa týkajú tejto problematiky.

V US 3 016 328 a v US 4 590 214 sa uvádza zmes dialdehydu a alkoholu. Žiadny z týchto produktov neobsahuje alkohol a gélujúce látky.

WO 93/00114 opisuje metódu na obmedzenie dĺžky trvania HSV infekcie aplikovaním zmesi anestetika a povrchovo aktívnej látky s vhodnou antivírusovou aktivitou. Gélujúce látky sa neuvádzajú.

US 4 247 547 uvádza použitie gélov, ktoré obsahujú alkoholy a dermatologicky aktívny tretinoin na liečbu akné. Tretinoín je dráždivý a prostriedky, ktoré ho obsahujú, by neboli celkovo vhodné na liečbu kožných infekcii spôsobených HSV. Tiež koncentrácia vody v uvedenom prostriedku nie je jasná.

V Chemical Abstracts 90: 76564r (1979) sa uvádza antiseptická pasta, ktorá obsahuje 80 % hmotnostných etanolu, 13 % vody a látku zvyšujúcu hustotu.

US 5 013 545 opisuje gél, ktoiý obsahuje 60 - 90 etanolu, 0,5 - 30 % vody a aktívnu zložku ako napríklad antihistaminiká. Tento patent neuvádza aktivitu na vírusové kožné infekcie (napríklad Herpes). Ďalej žiadny z príkladov neuvádza, ako produkovať stabilný gél s obsahom alkoholu vyšším ako 80 %.

US 5 098 717 opisuje gél, ktorý obsahuje 60 - 90 % etanolu a ako aktívne látky antihistaminiká a antipruritiká. Nosičové gély pre farmaceutické prostriedky, založené na etanole a vode sa opisujú v patentovej literatúre (napr. SE 466134). V US 4 593 048 sa uvádza, že prienik farmaceutických látok, rozpustených v etanole a aplikovaných zvonku, sa urýchľuje použitím rôznych adjuvancií. Opis obsahuje povrchovo aktívne látky ako látky, ktoré napomáhajú

SK 281575 Β6 penetrácii farmaceutickej látky na perkutánne sústavné podávanie. Tieto prostriedky sa neužívajú na liečenie kožných porúch.

Články B. Rodu a F. Lakemana („In vitro virucidal activity by component of a topical film - forming medication“, J. dral Pathology 17: 324 - 326, 1988) uvádzajú in vitro skúšky prípravku, ktorý obsahuje 80 % etanolu, 7 % tannikovej kyseliny, 2,5 % salycilovej kyseliny a 1 % boronovej kyseliny. Testy sa uskutočňovali s cieľom vyhodnotiť in vitro vlastnosti produktu Zilactin, ktorý obsahuje uvedené zložky a hydroxypropyl celulózu ako gélujúcu látku. In vivo je účinok gélu proti HSV bohužiaľ obmedzený.

Špecifický antivírusový prostriedok na vonkajšie liečenie herpesu je Zovir/Zovirax krém (Zovir je registrovaná obchodná značka), ktorý obsahuje 5 % acicloviru. Účinnosť tohto prostriedku nebola presvedčivo dokázaná vo vzťahu k Herpes simplex infekcii a ďalej boli publikované správy o vyvíjajúcej sa rezistencii.

Acyclovir sa používa systematicky na liečbu vírusovej infekcie Varicellae Zoster. Niektoré práce však naznačujú, že liečba je limitovaná imunitnou odpoveďou s následným zlyhaním až do vzniku rezistencie.

Prekvapivo sa teraz objavilo, že možno vyrobiť účinný gél na liečbu kožných chorôb a likvidáciu kožných parazitov bez použitia antihistaminík, anestetík, protizápalových látok a celkom bez použitia liekov, vrátane biociďov proti kožným parazitom.

Etylhydroxyetyl celulóza (EHEC) sa pripravuje v prvom kroku napučiavaním celulózy v alkalickom prostredí, potom sa pridá etylén oxid k celulózovým hydroxylovým skupinám aktivovaným v prvom kroku a eterifikujú sa hydroxylové skupiny v produkte ich reakcií s etyl chloridom po pôsobení alkalickej látky. Pri pôsobení etylén oxidu sa môže etoxy skupina pridať k hydroxylovej skupine prídavnej skupiny odvodenej zo skorej reakcie molekuly etylén oxidu s hydroxylovou skupinou celulózy. V eterifikačnom kroku hydroxylovej skupiny prídavných skupín a hydroxylovej skupiny celulózy môžu vzájomne reagovať. Polymémy produkt tak obsahuje etoxy-2-etoxyetylénoxy a etoxypoly(etylénoxy) prídavnej skupiny. Reakcie sa môžu riadiť tak, aby sa EHEC produkty vyznačovali rôznym stupňom substitúcie a molámej substitúcie (t. j. priemerný rozsah etylénoxy jednotiek na eterifikovanú skupinu. Tieto parametre, rovnako ako stupeň polymerizácie a molekulárna hmotnosť ovplyvňuje vlastnosti polyméru v roztoku.

Účinky EHEC vo vodnom systéme, kde je použitá látka zvyšujúca hustotu a dispergujúca látka, napríklad vo farbách a stavebných hmotách (napríklad malty), sa už študovali (Tomquist, J. Fargoch Lack Scandinavia, 31,292 - 295 (1985), Carlsson, A et al Polymér, 27, 431 - 436 (1986). Nie sme si vedomí, že by bol študovaný jeho účinok na zvýšenie hustoty alebo tvorbu štruktúry alkoholov v nevodnom systéme.

Podstata vynálezu

Nový farmaceutický prostriedok vo forme gélu podľa predloženého vynálezu obsahuje tekutú zložku a vysokomolekulárnu polymérmi gélujúcu látku, rozpustenú v tejto kvapaline a je charakteristický tým, že obsahuje viac ako 90 % hmotnostných nižšieho alkanolu a menej ako 10 % hmotnostných vody.

Prostriedok voliteľne obsahuje jednu (alebo viac) látok, ktoré zvyšujú účinok alkoholu. Výhodne prostriedok neobsahuje anitihistaminiká, anestetiká, protizápalové látky, dráždivé látky a akékoľvek ďalšie imunogénne zložky ale bo zložky, ktoré môžu narušiť imunitný systém. Následne podľa vynálezu nenastáva koncentrovanie a kryštalizácia liečiv (čo je potenciálny problém prostriedkov podľa dosiaľ známych prác, v ktorých sa alkohol používa ako vehikulum pre iné aktívne zložky), pokiaľ dôjde k odpareniu rozpúšťadla. Tým možno teda zabrániť miestnemu predávkovaniu s negatívnymi účinkami.

Nižší alkanol obsahuje výhodne 3 až 4 uhlíkové atómy. Môže to byť glykol alebo polyol, ale dáva sa prednosť alkanolom s jednou hydroxy skupinou. Najpreferovanejší je etanol, ktorý možno kombinovať s ďalšími nižšími alkanolmi.

Prekvapivo sa ukázalo, že gél, ktorý obsahuje viac ako 90 % etanolu alebo iného nižšieho alkanolu je veľmi účinný na lokálne liečenie napríklad kožných infekcií a proti kožným parazitom.

Pokiaľ sa použije vhodná gélovacia látka, je možné previesť koncentrovaný alkohol do veľmi vhodného účinného a stabilného gélu. Vynález má zvlášť hodnotu na liečenie vírusových infekcií, ktorých prejavy sa vyznačujú kožnými poruchami, zvlášť pri infekciách spôsobených Herpes vírusmi.

Detailný opis vynálezu

Prípravok podľa predloženého vynálezu obsahuje koncentrovaný alkohol v takej forme, ktorá je použiteľná ako vonkajší prostriedok na okamžitú aplikáciu na postihnuté miesta kože, vrátane slizníc. Zatiaľ čo etanol v nižšej koncentrácii, napríklad pod 60 % spôsobuje zreteľnú bolestivú reakciu, použitie koncentrovaného alkoholu, napríklad v koncentrácii väčšej ako 90 % podľa predloženého vynálezu, je vo väčšine prípadov bezbolestné, dokonca aj v prípade otvorených rán. Prípravok má kombinovaný účinok, kto-; rý sa optimálne využíva po celý čas jeho pôsobenia.

Dosiahne sa účinná kombinácia vysušenia postihnutého zapáleného a opuchnutého tkaniva, koagulácia proteínov á usmrtenie infekčných agents a neskôr gélujúce látky fungujú ako plastická ochrana proti infekcii.

Gély podľa predloženého vynálezu tvoria pevnú matricu, ktorá zabraňuje unikaniu alkoholu mimo gélu a posun gélu mimo miesta aplikácie. Súčasne je gél veľmi citlivý k pokožke a ľahko aplikovateľný. Je možné a často aj veľmi výhodné, aby prostriedok samotný a tiež suchá vrstva polyméru boli transparentné, aby bolo možné sledovať pokožku v priebehu liečby.

Keď sa gél vysuší, vytvorí ochranný film nad postihnutým miestom, napríklad výsevom HSV. Všetky tieto aktivity prispievajú k zabráneniu sekundárnej bakteriálnej infekcie. Vedľa matričnej štruktúry, ktorá zabraňuje vyparovaniu alkoholu, sa na povrchu gélu vytvára bariérový film na rozhraní gél - vzduch, ktorý tiež značne obmedzuje vyparovanie. Alkohol teda zostáva v kontakte s pokožkou v priebehu dlhého času, takže má možnosť difúndovať do pokožky a prejaviť svoje liečebné účinky nielen na povrchu kože. Plasticita gélu tiež zabraňuje rýchlemu vypareniu alkoholu difiindovanému do tkaniva a konečne po vysušení plastický účinok gélu ponúka ochranu proti opätovnej infekcii postihnutého miesta. Pokiaľ sa teda zvolí gélujúca látka alebo ich zmes, ktorá tvorí matricu s etanolom a ktorá tvorí bariérový film na povrchu gélu, možno dosiahnuť mimoriadne dlhodobý účinok gélu podľa predloženého vynálezu.

Obsah vody je dôležitý pre účinnosť. Obsah by mal byť menší ako 10 %, výhodne menší ako 5 % a optimálne v niektorých prípadoch menší ako 1 %. Množstvo vody by malo byť pod rovnovážnym obsahom za podmienok v normálnych skladovacích podmienkach v 20 - 24 °C a v 50

SK 281575 Β6 až 100 % relatívnej vlhkosti rovnako, ako je vlhkosť pri teplotách až do telesnej teploty (t j. 37 °C). Teda prostriedok ako celok by mal byť hygroskopický. Hygroskopicita je predovšetkým spôsobená tým, že koncentrácia alkanolu v prostriedku je vyššia ako jeho koncentrácia v prítomnosti vlhkého vzduchu. Rovnovážna koncentrácia vody v etanole pri týchto podmienkach je v rozsahu 3 až 7 % hmotnostných z celkového množstva vody a etanolu. Gélujúca látka tiež môže prispieť k hygroskopicite. Pokiaľ je obsah vody príliš vysoký, vysušujúci, antimikrobiálny a zvlášť antivírusové účinky sú obmedzené, čo znamená, že účinnosť gélu je menšia. Podobne koncentrácia alkanolu je kľúčová v účinku na vonkajšie kožné parazity. Zdá sa, že vysoká koncentrácia alkanolu môže umožniť jeho penetráciu do vrstiev pokožky pod stratum comeum.

Možno použiť jednu alebo kombináciu viacerých gélujúcich látok, ktoré sú bežne rozpustné v alkanole. Gélujúca látka je polymér, ktorý môže byť lineárny, vetvený alebo reťazový a môže byť prírodného pôvodu, alebo z neho odvodený, alebo celkom syntetický. Molekulová hmotnosť je bežne vysoká, napríklad najmenej 10⁴, výhodne najmenej 5 x 10⁵, a až do niekoľkých miliónov, napríklad viac ako 10⁶. Polymér je výhodne neiónický. Vhodné gélujúce látky zahrnujú celulózové deriváty, zvlášť celulózové étery, ako sú napríklad etylcelulóza, metylcelulóza; hydroxyetylcelulóza, zvlášť etyl(hydroxyetyl)celulóza (EHEC), alkyl- a hydroxyalkylcelulóza, karboxymetylcelulóza, ďalšie polysacharidy ako napríklad prírodné odvodené polysacharidy a ich deriváty, vrátane modifikovaných karragenanov; a syntetické polyméry ako napríklad polyetylénglykoly, polyetylénoxidy, polyvinylpyrolidony a polyakrylové kyseliny.

Celulózové deriváty, ktoré sú vhodné pre predložený vynález, majú bežne veľkú molekulovú hmotnosť, napríklad väčšiu ako 10⁶, pričom polyméry s hmotnosťou od 10⁵ hore možno tiež použiť. Stupeň substituovanosti derivátov celulózových éterov, používaných v predloženom vynáleze, je výhodne vysoký, napríklad vyšší ako 1,0.

Zvlášť vhodná gélujúca látka pre vysoko koncentrovaný etanol je EHEC, ktorý je derivátom celulózy s CA registračným číslom 9004 - 58 - 4. EHEC je napríklad predávaný pod obchodnou značkou BERMOCOLL (Berol Kemi AB) ako BERMOCOLL OS. Ako účinná polymerizujúca látka sa EHEC používa v stupni polymerizácie približne 3200, v stupni substituovanosti približne 1,7 pre etylén (DS-etyl = 1,7) a približne 1,5 pre hydroxyetyl (MS-hydroxyetyl = 1,5). Celulózové étery vrátane EHEC sú podrobnejšie opísané v Kirk - Othmer, „Encycllopedia of Chemical Technology“, 5: 143, 1979 (3. vydanie). (Pozri tiež „Faerg of Lack Scandinavia“ 31:291 - 298, 1985).

Polyméry akrylových kyselín sú tiež zvlášť vhodné ako gélujúce látky. Polyméry akrylových kyselín sa predávajú napríklad pod obchodnou značkou Carbopol (BF Goodrich) ako Carbopol 940 a 941, Carbopol 940 NF a 941 NF, Carbopol 980 NF a 981 NF alebo Carbopol 1342 a 1382. Tieto Carbopoly sú vysokomolekulárne, nelineárne polyméry akíylových kyselín, prepojených polyalkenylovými polyétermi. Polyméry akrylových kyselín sa ďalej podrobnejšie opisujú v „Kirk - Othmer, Encyklopédia of Chem. Tech.“, 20 : 216, 1982 a v Ullmams Encyklopédia of Ind. Chem.“, A21: 752,1992.

Polyvinylpyrolidóny sú tretím príkladom zvlášť vhodných gélujúcich látok. Polyvinylpyrolidóny sa napríklad predávajú pod obchodnou značkou PVP K - 30 a PVO K - 90 (GÁF). Polyvinylpyrolidóny sú vysokomolekulárne polyméry, ktoré sú detailne opísané v „Kirk - Othmer, En cyklopédia of Chem. Tech.“, 23: 963, 1983 a v „Ullmams Encyclopedia of Ind. Chem.“, A21 :143,1992, atď.

Gélujúce látky sa používajú v množstve medzi 0,1 % a 10 %, v závislosti od voľby gélujúcej látky alebo ich zmesi, v závislosti od zloženia prostriedku, požadovanej štruktúry, atď. Množstvo by malo byť dostatočné na udržanie gélovej štruktúry pri teplote miestnosti a pri normálnej telesnej teplote tak, aby gél bol schopný udržať sa na pokožke a nedochádzalo k stratám z miesta aplikácie. Gélová štruktúra, ktorá je dosiahnutá vďaka viskoelastickým vlastnostiam polymémeho roztoku v rozpúšťadle, závisí od molekulovej hmotnosti, stupňa substituovanosti (napríklad pre deriváty ako EHEC, kde niektoré jednotky derivatujúcich látok sa môžu pridať ku každej derivatizovanej sacharidovej hydroxylovej skupine), typu substituentu a koncentrácii polyméru v prostriedku. Prostriedok by mal mať bežne vysokú viskozitu. Túto kombináciu vlastností možno dosiahnuť vhodnými kombináciami, ako ukazujú pripojené príklady. Napríklad účinok zvyšujúci viskozitu EHEC závisí od stupňa polymerizácie a stupňa substituovanosti, napríklad pre EHEC s uvedeným stupňom polymerizácie 3200, je vhodná koncentrácia etanolu 0,5 % až 2,0 %, napríklad okolo 1 %.

Používajú sa pH-regulačné látky, ako sú bázy; napríklad alkalické anorganické zložky alebo organické bázy, vďaka ktorým sa za určitých okolností účinok alkoholu zvyšuje. Anorganické bázy, ktoré sa môžu použiť, zahrnujú hydroxid sodný a draselný a karbamát. Organické bázy zahrnujú trietylamín, trietanolamín a ďalšie alkanoamíny. Napríklad obsah 0,02 % NaOH zvýši antivlrusovú aktivitu etanolu. Preto jeden z variantov predkladaného vynálezu má pH v rozsahu 6 až 9,5, výhodne alkalické pH. Ďalšie prídavné látky, o ktorých je možné sa zmieniť, sú látky, ktoré tvoria súčasť medicinálnych gélov, ako sú látky zmäkčujúce a zjemňujúce pokožku, vonné zložky, farbivá, mentol gáfor, W-ochranné látky a ďalšie, vďaka ktorým gél môže získať ďalšie funkčné vlastnosti.

Prostriedok by ale nemal obsahovať iné farmakologicky aktívne zložky, okrem látok s výhodne zvyšujúcim účinkom. Prostriedok sa výhodne plní do obalov, neprepúšťajúcich vzdušnú vlhkosť. Také obaly sú napríklad stlačiteľné tuby, zvlášť tvorené z kovových fólií alebo plastických materiálov, ktoré majú schopnosť fungovať ako bariéra. Také obaly zabraňujú prostriedkom, ktorých vodný obsah spôsobuje ich hygroskopickosť, aby absorbovali vzdušnú vlhkosť v priebehu skladovania a pred použitím. Pri použití týchto obalov je preto strata vysušujúcej aktivity gélu minimálna.

Podľa predloženého vynálezu sme neboli úspešní len v produkcii gélu s koncentrovaným obsahom alkanolu, ktorý je veľmi účinný a vhodný na liečbu kožných chorôb, ktorý je priľnavý a jemný voči pokožke a ktorý výhodne neobsahuje ďalšie farmaceutické prostriedky. Vynechanie farmaceutických prostriedkov ako napríklad anitihistaminiká atď. má za následok obmedzenie vedľajších účinkov a úplnú elimináciu alergických reakcii. Ďalej tiež ako následok špeciálneho mechanizmu účinku etanolu je vylúčené, aby sa vytvorila akákoľvek rezistencia medzi mikroorganizmami alebo parazitmi, zodpovednými za kožnú chorobu. Vďaka voľbe gélu s matricovou štruktúrou sa etanol po aplikácii neakumuluje, ale zostáva na mieste aplikácie. Vďaka pseudoplastickým (viskoelastickým) vlastnostiam sa gél veľmi ľahko aplikuje a súčasne získava svoju matricovú štruktúru a štrukturálnu pevnosť a predovšetkým teda vďaka tomu zostáva na mieste aplikácie.

Vďaka vysokej koncentrácii alkoholu má gél ďalšie prekvapujúce vlastnosti. Priľnavosť k pokožke sa ukazuje

SK 281575 Β6 byť veľmi dobrá, nielen pre vysoký obsah alkoholu, ale tiež voľbou gélujúcej látky, kde zvlášť EHEC, ASP a PVP alebo ich kombinácia majú lipofilné a hydrofilné vlastnosti, ktoré umožňujú alkoholu veľmi dobrý kontakt s pokožkou.

Gélujúce látky, zvlášť EHEC, ASP a PVP alebo ich kombinácie majú hydrofóbne - hydrofilné vlastnosti, ktorými sa dá upraviť rýchlosť uvoľňovania alkoholu z matricovej štruktúry smerom k pokožke. To možno dosiahnuť tým, že sa nevytvorí žiadny inhibičný film na rozhraní alkohol - gél a kožné, prípadne mukózne membrány, ktoré zabraňujú uvoľňovaniu ďkoholu. Toto je zvlášť nutné pre nepretržitý účinok alkoholu na mieste aplikácie.

Nie je nutné dodávať ďalšie povrchovo aktívne látky na dosiahnutie správneho kontaktu medzi pokožkou a gélom ako v prípade US 4 593 048. Prostriedok by nemal obsahovať ďalšie prídavné látky.

Podobne tiež nie je potrebné pridávať špeciálne väzobné látky alebo používať náplasti alebo iné lepiace pásky, aby sa zaistila adherencia gélu.

Gély podľa predloženého vynálezu sú fyzikálne a chemicky stabilné v priebehu času najmenej 12 mesiacov pri teplote 50 °C. Táto vlastnosť je mimo iného dosiahnutá preto, že nie je nutné dodávať prídavné látky, ktoré spolu s farmaceutický aktívnymi a biocídnymi látkami môžu mať labilnú povahu. Nie je potrené dodávať medicinálne látky, ktoré by vyžadovali prítomnosť antioxidantov na zaistenie ich chemickej stability v priebehu produkcie a skladovania gélu.

Pretože gél neobsahuje látky, ktoré dráždia pokožku, nie je teda nutné dodávať látky, ktoré potláčajú tieto reakcie, ako sú antihistaminiká, protizápalové látky atď.

Koncentrovaný obsah alkoholu zaisťuje vlastnú ochrannú funkciu. Preto nie je nutné dodávať antimikrobiálne látky, ktoré zabraňujú rastu hubových, bakteriálnych a iných mikroorganizmov a tiež nie je potrebné uchovávať gél v chladnom prostredí. Vynechanie všetkých týchto prídavných látok znamená vylúčenie všetkých vedľajších účinkov s nimi spojených.

Vynechaním prídavku povrchovo aktívnych látok, látok ktoré zvyšujú priľnavosť gélu, farmaceutický aktívnych látok, antioxidantov, antihistaminik a ďalších protizápalových látok, antimikrobiálnych látok sa dosiahli dve dôležité vlastnosti gélu. Po prvé, gél je zložený z nealergizujúcich zložiek. Po druhé, vďaka špeciálnemu spôsobu účinku proti infekčnému agents etanol nedáva možnosť vzniku rezistencie. Ďalej tento produkt nenarušuje vlastnú hostiteľskú imunitnú odpoveď.

Je potrebné sa zmieniť, že rad kožných chorôb, ako napríklad Herpes simplex, komplikujú sekundárne, bežné bakteriálne infekcie. Nie je potrebné dodávať do gélu ďalšie farmaceutické látky na zabránenie sekundárnej infekcie, pretože alkohol v géli s dlhotrvajúcim účinkom dezinfikuje postihnutú oblasť a chráni ju proti opakovanej infekcii svojimi plastickými vlastnosťami vysušujúceho sa gélu, pokiaľ postihnuté miesto nie je vyliečené.

Zvlášť pre infekcie typu Herpes sú vysušujúce a proteín - koagulujúce účinky veľmi dôležité. V primárnej fáze opakované Herpes infekcie sa charakteristicky tvoria pľuzgieriky, naplnené tekutinou. Vedľa okamžitého účinku, ktorý spočíva v potlačení svrbenia a bolestivosti postihnutého miesta, vysušenie už vytvorených pľuzgierikov sa dosiahne, pokiaľ sa prípravok aplikuje v skorých štádiách. Pokiaľ sa nezasiahne v týchto skorých štádiách výsev infekcie, pľuzgieriky vytvoria hnisajúcu otvorenú ranu, ktorá je charakteristická pre sekundárnu fázu infekcie. Pokiaľ sa prostriedok použije v tejto fáze, má tiež vysušujúci účinok, ktorý ukončí sekréciu, a proteín - koagulujúci účinok deštruuje povrchové nekrotické bunky. Vysušujúci účinok má okamžitý profylaktický efekt, ktorý zabraňuje bakteriálnym infekciám vďaka obmedzeniu ich rastových podmienok

Podobné účinky možno pozorovať pri použití gélu pri liečbe iných vírusových ochorení ako napríklad nepravé kiahne. Pokiaľ sa gél aplikuje na kožnú vyrážku, zamedzí sa tým tvorbe pľuzgierikov alebo už vytvorené pľuzgieriky sa vysušia a obmedzí sa podstatne svrbivosť. Zabráni sa tak porušeniu pokožky, ktoré znamená možnosť následnej infekcie.

Na tomto mieste môžeme spomenúť náhodné kožné zranenie ako odreniny, atď., kde antimikrobiálny účinok, kombinovaný s plastickými vlastnosťami gélu po vysušení má nesporný preventívny účinok vo vzťahu k ďalšej infekcii poranenia.

Gél je tiež vhodný na preventívnu liečbu fyzických kožných poranení, ako sú rezné rany, odreniny atď. Toto určenie nie je založené len na antimikrobiálnych vlastnostiach prostriedku, ale tiež na ochrannom účinku vysušujúceho sa gélu, ktorý má plastický efekt s podpornou funkciou, ktorá je dosiahnutá v priebehu vysúšania gélu.

Veríme, že použitie prostriedku v prípade liečby spálenín bude mať účinný protiinfekčný účinok. Niektoré ekzémové ochorenia, vrátane alergických kožných chorôb sa charakterizujú sekundárnou infekciou. V týchto prípadoch bude mať prostriedok podľa predloženého vynálezu tiež veľký význam, nielen pre svoje nealergizujúce vlastnosti.

Ako sa uvádza, gél je vhodný na vonkajšiu liečbu parazitických ochorení (napr. svrab a ďalší ektoparaziti). Veľmi účinné vlastnosti proti kožným infekciám a proti vonkajším kožným parazitom možno dosiahnuť, pokiaľ použitý gél obsahuje vo svojej tekutej zložke koncentrovaný etanol alebo koncentrovanú zmes etanolu a ďalších nižších alkoholov, ako napríklad izopropanol alebo propylénglykol, ra ďalej ako prídavné látky len vysušujúce, dezinfekčné a gélujúce látky. z?

Gél sa tiež ukázal vhodný na použitie v miestach hmyzieho uštipnutia a bodnutia. Účinok aspoň čiastočne pravdepodobne spočíva v schopnosti koncentrovaného alkoholu koagulovať toxické proteíny v rane, čo spôsobí ich inaktiváciu.

Použitie prostriedku podľa predloženého vynálezu sa opisuje v nasledujúcich príkladoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklady zloženia gélu:

Príklad 1

Zložka________% hmotnostných

Etanol 99,9%91

Voda7

Carbopol 980 NF2

Carborol 980 NF (obchodná značka, BF Goodrich) má molekulovú hmotnosť 7,5 x 10⁵.

Príklad 2

Zložka________% hmotnostných

Etanol 99,9 %	95
Voda	3
Carbopol 980 NF	2
Vonná zložka	-
Príklad 3 Zložka	% hmotnostných
Etanol 99,9 %	min. 99
Carbopol 940 NF*	max.

SK 281575 Β6 ♦Carbopol 940 NF (registrovaná obchodná značka) polymér akrylovej kyseliny od BF Goodrich.

Príklad 4 Zložka	% hmotnostných
Etanol 99,9%	97,3
Bermocoll OS*	2,3
NaOH alebo trietylamín 0,1
Voda	0,3

♦Bermocoll OS (registrovaná obchodná značka) od Berol Nobel - etyl (hydroxyetyl) celulóza

Príklad 5 Zložka	% hmotnostných
Etanol 99,9 %	91,0
EHEC*	1,5
Glycerín	1,0
Propylénglykol	3,0
Voda	3,5
♦(stupeň polymerizácie 1600, substituovanosť DS - etyl

0,8, MS - hydroxyetyl % 2,0)

Príklad 6 Zložka	% hmotnostných
Etanol 99,9 %	91,0
PVP K-30*	2,5
UV - absorbent	1,0
Camphor	0-0,5
Propylénglykol	0-3,0
Voda	0-2,0
Polyvinylaltohol	0-1,0
♦PVP K -	30 (registrovaná obchodná značka) od
GAF polyvinylpyrolidón, priemerná molekulová hmotnosť
4 x 104.

Príklad 7

Zložka	% hmotnostných
Etanol	91
Carbopol 940	1
PVPK-90	2
Voda	4
Povrchovo aktívna látka 2

Príklad 8

Zložka_____________% hmotnostných

Etanol	91,0
hydropropylcelulóza	2,5
Xanthanová guma	0,1
Izopropanol	4,0
Voda	2,4
Hydroxypropylcelulóza je vybraná pre svoju rozpus-
tnosť v kvapalnej zložke.

Príklad 9

Zložka	% hmotnostných
Etanol	93,0
hydroxy etylcelulóza	1,0
Etylcelulóza	0,5
Metylcelulóza	0,5
NaOH	0,02
Voda	4,98

Všetky celulózové deriváty sú vybrané pre svoju rozpustnosť v kvapalnej zložke.

Príklad 10 Zložka	% hmotnostných
Etanol	95
Etylhydroxycelulóza	1,0
(Bermocoll 11 OS)
Polyvinylpyrolidón	2,2
(MW3,3xl04)
Polyetylénglykol	0,2
MW2X103)
KOH	0,02
Voda	1,58

Príklady použitia gélu: Príkladll

Lokálna liečba Herpes simplex

V prípade použitia lokálnej liečby Herpes simplex účinok závisí od času aplikácie vo vzťahu k zahájeniu infekcie. Zvlášť vhodné sú gély s vysokou koncentráciou alkoholu, napríklad gély uvedené v príklade 3,4 alebo 10.

V priebehu prvých hodín prvej fázy, ktorá je charakterizovaná svrbením, slabou bolesťou a následnou tvorbou vezikulov, sa gél aplikuje na postihnuté miesto približne raz za hodinu. Subjektívne symptómy sa okamžite strácajú a po 3 až 5 aplikáciách sa výsev infekcie zastavuje a vezikuly miznú. V tejto fáze sa pokračuje v aplikácii gélu každé 3 až 5 hodín v priebehu času 24 hodín, až do úplného potlačenia výsevu infekcie.

Pokiaľ liečba nieje zahájená pred zapálením vezikulov, gél sa aplikuje každé 3 hodiny a rany sa tak udržiavajú suché, bez hnisavých procesov. Liečba pokračuje pri znižovaní frekvencie použitia, pokiaľ nedôjde k zahojeniu všetkých rán.

Všetky tri gély dávali dobré výsledky, pokiaľ boli použité v týchto štádiách infekcie.

Príklad 12

Liečba Herpes zoster

Na liečbu lokálnych kožných výsevov Herpes zoster sa používali gély, uvedené v príkladoch 2 a 9. V priebehu prvých 24 hodín sa gél aplikoval na postihnuté miesto približne každé 2 hodiny a potom v predĺžených intervaloch, pokiaľ bolo jeho použitie nutné. Vezikuly sa hojili a pacientove ťažkosti sa rýchlo zmierňovali.

Príklad 13

Liečba bakteriálnych kožných infekcií

Ako príklad liečby bakteriálnych kožných infekcií môže byť uvedená liečba kožnej infekcie v spojení s Acne vulgaris.

Podľa príkladov 1 a 6 gél sa aplikuje na postihnuté miesta. Najprv sa gél aplikuje trikrát denne a potom, keď sa postihnuté miesta začínajú vysušovať, sa používa raz až dvakrát denne. Pri použití obidvoch gélov sa dosiahli rýchle účinky.

Gél podľa príkladu 3 sa môže použiť v ťažkých prípadoch priamo na postihnuté miesta.

Príklad 14

Liečba mytologických kožných infekcii

Ako príklad liečby mytologických infekcií možno uviesť liečbu epidermopytózy (Tinea pedis). Rýchle vyhojenie prasklín v pokožke a úspešná liečba hubovej infekcie je možná v prípade použitia gélu podľa príkladov 4, 7 a 8. Najprv sa gél aplikuje dvakrát denne a potom niekoľko dni len raz denne.

Príklad 15

Odstránenie vonkajších parazitov

Tenká alebo hrubá vrstva gélu podľa príkladov 3 a 9 sa aplikuje na infikované miesta vonkajšími parazitmi (napríklad vši, svrab, kliešte atď.) V krátkom čase dochádza k odstráneniu týchto parazitov.

Vďaka mikrobiálnym vlastnostiam gélu sa sekundárna infekcia po pohryzení tiež hojí veľmi rýchlo.

Príklad 16

Prevencia proti kožným infekciám

Ako príklad preventívneho účinku gélu možno uviesť ošetrenie banálnych rán, ako sú odreniny. Najprv sa rany očistia klasickým spôsobom pomocou vody a mydla. Potom sa aplikuje gél, napríklad gél podľa príkladu 1. V priebehu prvých 24 hodín sa gél aplikuje trikrát. Potom sa gél aplikuje raz denne, pokiaľ sa rana nezačne hojiť. Vďaka elastickým vlastnostiam gélu, ktoré zaisťujú jeho udržanie v mieste poranenia, je dosiahnutá dobrá ochrana rany v období medzi jednotlivými aplikáciami.

Príklad 17

Liečba nepravých kiahní (Variola)

Gél podľa príkladu 4 sa aplikuje priamo na individuálne kožné výsevy pacienta s nepravými kiahňami hneď, ako sa objavia prvé výsevy a potom každé 2 až 4 hodiny. Okamžite dôjde k obmedzeniu svrbivosti, zabráneniu vytvorenia pľuzgierikov a pacient v krátkom čase prestáva byť nákazlivý. Gély podľa príkladov 3 a 10 majú podobnú aktivitu.

Príklad 18

Ošetrenie včelieho pichnutia a ďalších hmyzích uštipnutí

Gél podľa príkladu 4 sa aplikuje čo najskôr priamo na pokožku v mieste včelieho pichnutia. Bolestivosť a opuch sa okamžite obmedzili a zabránilo sa svrbeniu. Táto aktivita je pravdepodobne spôsobená účinkom koncentrovaného alkoholu, ktorý je schopný koagulovať toxické hmyzie proteíny v rane.

Gély podľa príkladov 3 a 10 majú podobnú aktivitu.

3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje len gélujúcu látku, alkanol a vodu.

4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje bázu, výhodne v množstve upravujúcom pH na hodnotu v rozmedzí 6 až 9,5 ako anorganickú, alkalickú alebo organickú bázu, najmä hydroxid sodný a draselný a trietylamín.

5. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že alkanolom je etanol, izopropanol a ich zmesi, výhodne etanol.

6. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že gélujúcou látkou je derivát celulózy, výhodne éter celulózy.

7. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 6, vyznačujúci sa tým, žc koncentrácia vody je menšia ako 5 % hmotn., výhodne menej ako 3,3 % hmotn. z celkovej hmotnosti alkanolu a vody.

8. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 6, vyznačujúci sa tým, že je uložený v obale neprepúšťajúcom vlhkosť a zabraňujúcom odparovaniu vlhkosti z prostriedku.

9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje najmenej 90 % hmotn. nižšieho alkanolu a účinné gélujúce množstvo ctylhydroxycelulózy.

Koniec dokumentu :?..

Priemyselná využiteľnosť

Gél podľa predloženého vynálezu je vhodný na lokálnu liečbu kožných chorôb, spôsobených vírusovými, bakteriálnymi a mytologickými infekciami, ďalej na primáme a sekundárne preventívne ošetrenie poranení kože a na kožnú infekciu ako u ľudských pacientov, tak aj u zvierat.

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   L Farmaceutický prostriedok vo forme gélu na liečbu kožných ochorení, napríklad vírusových kožných infekcií alebo kožných infekcií spôsobených ektoparazitmi, ktorý obsahuje kvapalnú zložku a vysokomolekulárnu polymému gélujúcu látku rozpustenú v kvapalnej zložke, vyznačujúci sa tým, že obsahuje viac ako 90 % hmotn. nižšieho alkanolu z celkovej hmotnosti prostriedku a menej ako 10 % hmotn. vody z celkovej hmotnosti prostriedku.
2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia vody v prostriedku je menšia ako jej rovnovážny obsah pri teplote 20 až 24 “C a relatívnej vlhkosti 50 až 1ÓÓ %.