[go: up one dir, main page]

SK279958B6 - Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink - Google Patents

Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink Download PDF

Info

Publication number
SK279958B6
SK279958B6 SK1171-94A SK117194A SK279958B6 SK 279958 B6 SK279958 B6 SK 279958B6 SK 117194 A SK117194 A SK 117194A SK 279958 B6 SK279958 B6 SK 279958B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
cyano
methoxyphenyl
cis
cyclohexane
cyclopropylmethoxy
Prior art date
Application number
SK1171-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK117194A3 (en
Inventor
Siegfried B. Christensen
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Priority claimed from SG1996007903A external-priority patent/SG47107A1/en
Publication of SK117194A3 publication Critical patent/SK117194A3/sk
Publication of SK279958B6 publication Critical patent/SK279958B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín, farmaceutických prípravkov s obsahom týchto zlúčenín, a ich použitia pri liečbe alergických a zápalových ochorení a pri inhibícii produkcie tumor necrosis faktora (TNF).
Doterajší stav techniky
Bronchiálna astma predstavuje komplexné, multifaktoriálne ochorenie charakterizované reverzibilným zúžením dýchacích ciest a hyperreaktivitou respiračného traktu proti vonkajším podnetom.
Identifikácia nových terapeutických prostriedkov pre astmu je zložitá, pretože za rozvinutie ochorenia sú zodpovedné mnohopočetné mediátory. Preto sa zdá nepravdepodobné, že eliminácia účinkov jedného mediátora by mala podstatný účinok na všetky tri zložky chronickej astmy. Alternatívou mediátorového prístupu je regulácia aktivity buniek zodpovedných za patofyziológiu ochorenia. Jednou z možností je zvýšenie hladín cAMP (adenozín-3’,-5’-cyklický monofosfát). Ukázalo sa, že cyklický AMP je druhým messengerom sprostredkujúcim biologické odpovede na množstvo hormónov, neurotransmitterov a liečiv; [Krebs Endocrinology Proceedings zo 4. medzinárodného kongresu Excerpta medica, 17-29, 1973]. Keď sa vhodný agonista naviaže na špecifické receptory bunkového povrchu, aktivuje sa adenylátcykláza, ktorá rýchlo konvertuje Mg2+-ATP na cAMP.
Cyklický AMP ovplyvňuje aktivitu väčšiny, ak nie všetkých, buniek, ktoré sa podieľajú na patofyziológii zvonku spôsobenej (alergickej) astmy. Tak zvýšenie cAMP môže vyvolať výhodné účinky, ktoré zahŕňajú: 1. uvoľnenie hladkého svalstva dýchacích ciest, 2. inhibíciu uvoľňovania mediátora žírnych buniek, 3. supresiu degranulácie neutrofilov, 4. inhibíciu degranulácie bazofílov a 5. inhibíciu aktivácie monocytov a makrofágov. Teda zlúčeniny, ktoré aktivujú adenylátcyklázu alebo inhibujú fosfodiesterázu, by mohli byť účinné pri potlačovaní nevhodnej aktivácie hladkého svalstva dýchacích ciest a rozmanitých zápalových buniek. Hlavným bunkovým mechanizmom pre inaktiváciu cAMP je hydrolýza 3-fosfodiesterovej väzby jedným alebo viacerými zo skupiny izoenzýmov patriacich k fosfodiesterázam cyklických nukleotidov (PDE).
Teraz sa zistilo, že izozým fosfodiesterázy cyklického nukleotidu PDE IV je zodpovedný za odbúravanie cAMP v hladkom svale dýchacích ciest a v zápalových bunkách. [Torphy, Izozýmy fosfodiesterázy: Potenciálne ciele pre nové antiastmatiká v New Drugs for astma, Bames, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989],Výskum naznačuje, že inhibícia tohto enzýmu nielenže spôsobuje relaxáciu hladkého svalstva dýchacích ciest, ale tiež potláča degranuláciu žírnych buniek, bazofílov a neutrofilov spolu s inhibíciou aktivácie monocytov a neutrofilov. Ďalej výhodné účinky inhibítorov PDE IV sú výrazne potenciované, keď je aktivita adenylátcyklázy v cieľových bunkách zvýšená vhodnými hormónmi alebo autokoidmi, ako by to bolo v prípade in vivo. Preto inliibítory PDE IV by mohli byť účinné v astmatických pľúcach, kde hladiny prostaglaínu E2 a prostacyklínu (aktivátory adenylátcyklázy) sú zvýšené. Takéto zlúčeniny by poskytli jedinečný príspevok do farmakoterapie bronchiálnej astmy a v porovnaní s liečivami, ktoré sú na trhu v súčasnosti, by mali významné terapeutické výhody.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu tiež inhibujú produkciu tumor necrosis faktora (TNF), sérového glykoproteinu.
Nadmerná alebo neregulovaná produkcia TNF je implikovaná pri sprostredkovaní alebo exacerbácii množstva ochorení vrátane reumatoidnej artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy, dnovej artritídy a iných artritických stavov; sepsy, septického šoku, gram negatívnej sepsy, syndrómu toxického šoku, syndrómu respiračnej úzkosti dospelých, cerebrálnej malárie, chronických pľúcnych zápalových ochorení, silikózy, pľúcnej sarkoidózy, chorôb kostnej rezorpcie, poškodení reperfúzie, reakcie transplantát vs. hostiteľ, odmietania transplantátu, horúčky a myalgie infekčného pôvodu, ako napríklad chrípka, kachexie po infekcii alebo pri malignite, sekundárnej kachexie pri AIDS, AIDS, ARC (AIDS príbuzný komplex), tvorby keloidov, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy alebo pyrézy, a pri množstve autoimunitnych ochorení, ako skleróza multiplex, autoimúnny diabetes a systémový lupus erytematosis.
AIDS je výsledkom infikovania lymfocytov vírusom humánnej imunodeficiencie (HIV). Boli identifikované najmenej tri typy kmeňov HIV, t. j,, HIV-1, HIV-2, HIV-3. Ako dôsledok HIV infekcie je poškodená imunita sprostredkovaná T-bunkami a u infikovaných jedincov dochádza k vzplanutiu oportunistických infekcií a/alebo nezvyčajných neoplaziem. Vstup HIV do T-lymfocytu vyžaduje aktiváciu T-lymfocytov. Vírusy ako HIV-1 alebo HIV-2 infikujú T-lymfocyty po aktivácii T buniek a taká expresia vírusového proteinu a/alebo replikácia je sprostredkovaná alebo udržiavaná aktiváciou T buniek. Raz je aktivovaný T-lymfocyt infikovaný HIV, T-lymfocyt musí pokračovať v udržiavaní aktivovaného stavu, aby HIV génová expresia a/alebo HIV replikácia bola možná.
Cytokiny, špeciálne TNF, sú implikované do aktivovanej T bunkami sprostredkovanej expresie HIV proteinu a/alebo replikácie vírusu tým, že udržiavajú aktiváciu T-lymfocytov. Preto interferencia s aktivitou cytokínu ako inhibíciou produkcie cytokínu, hlavne TNF, u HlV-infikovaných jedincov napomáha v ohraničovaní udržiavania aktivácie T buniek, tým je redukovaná progresia HIV infekčnosti proti predtým neinfikovaným bunkám, výsledkom čoho je spomalenie alebo eliminácia progresie imunitnej dysfunkcie buniek spôsobenej infikovaním HIV. Monocyty, makrofágy a príbuzné bunky, ako napríklad kupferove a gliálne bunky, sú tiež zahrnuté do udržiavania HIV infekcie. Tieto bunky, ako T bunky, sú cieľmi vírusovej replikácie a stupeň replikácie vírusu závisí od štádia aktivácie buniek. [Pozri Rosenberg et al., Imunopatogenéza HIV infekcie, Pokroky v imunológii, Vol. 57, 1989]. Monokíny ako TNF sa prejavili ako aktivátory HIV replikácie v monocytoch a/alebo makrofágoch [pozri Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87: 782-784, 1990], preto inhibícia produkcie monokínov alebo ich aktivity napomáha v ohraničovaní HIV progresie pri T bunkách, ako je uvedené.
TNF boli tiež prisudzované rôzne úlohy pri iných vírusových infekciách, ako cytomegalovírus (CMV), vírus chrípky, adenovírus a herpes vírus z dôvodov obdobných spomenutým.
TNF tiež súvisí s kvasinkovými a mykologickými infekciami. Špeciálne pri Candida albicans sa ukázalo, že indukuje produkciu TNF in vitro v humánnych monocytoch a prirodzených killer bunkách. [Pozri Riipi et al., Infection a Immunity, 58, (9): 2850-54, 1990; a Jafari ct al., Joumal of infectious diseases, 164: 389-95, 1991. Pozri tiež Wasan et al., Antimicrobial agents a Chemotherapy, 35, (10): 2046-48, 1991; a Luke et al., Joumal of Infectious Diseases, 162:211-214, 1990],
Schopnosť kontrolovať vedľajšie účinky TNF pokračuje používaním zlúčenín, ktoré inhibujú TNF u cicavcov, ktoré toto ošetrenie vyžadujú. Zostáva potreba zlúčenín,
SK 279958 Β6 ktoré sú vhodné pri liečbe TNF mediovaných chorobných stavov, ktoré sú nadbytočnou a/alebo neregulovanou produkciou TNF exacerbované.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí zlúčenina všeobecného vzorca (I)··
(D kde:
R1 je -(CR4R5)„C(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)„O(CR4R3)mR6 alebo -(CR4R5)rR6, kde alkylový zvyšok môže byť voliteľne substituovaný jedným až piatimi atómami halogénu;
m je 0 až 2; n je 1 až 4; r je 0 až 6;
R4 a R5 sú nezávisle vybrané z vodíka alebo C| 2 alkyl;
R^ je vodík, metyl, hydroxyl, aryl, halogénom substituovaný aryl, fcnyloxyC|.3 alkyl, halogénom substituovaný aryloxyC]., alkyl, indanyl, indenyl, C7_n polycykloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, C3.6 cykloalkyl alebo C4.6 cykloalkyl obsahujúci jednu alebo dve nesubstituované väzby, pričom cykloalkyl a heterocyklické zvyšky môžu byť voliteľne substituované 1 až 3 metylovými skupinami alebo jednou etylovou skupinou; s výhradou, že:
a) ak R6 je hydroxyl, potom m je 2; alebo
b) ak R6 je hydroxyl, potom r je 2 až 6; alebo
c) ak R6 je 2-tetráhydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl alebo 2-tetrahydrotienyl, potom m je 1 alebo 2; alebo
d) ak R6 je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, alebo 2-tetrahydrotienyl, potom r je 1 až 6;
e) ak n je 1 a m je 0, potom R má iný význam ako H v -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6;
X je YR2, halogén, nitro, NR4R5 alebo formyl amín;
Y je O alebo S(O)m·; m' je 0, 1 alebo 2; X2 je O alebo NR8; X3 je vodík alebo X; X4 je
S alebo (b)
X5 je H, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NRSR8 alebo NR8R8;
R2 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -CH3 a -CH2CH3 voliteľne substituované 1 až 5 atómami halogénu;
s je 0 až 4;
R3 je vodík, halogén, Cw alkyl, CH2NHC(O)C(O)NH2, halogén-substituovaný Cw alkyl, -CH=CR8R8', cykĺopropyl voliteľne substituovaný R8', CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)ORs, C(O)NR8R10 alebo C=CR8;
Z' je O, NR9, NOR8, NCN, C(-CN)2, CRSCN, CR8NO2, CR8C(O)OR8, CR8C(O)NR8Rs, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9 alebo C(-CN)C(O)NR8R8;
Z je C(Y')R14, C(O)OR14, C(Y')NR10R14, C(NRl0)NR'0R14, CN, C(NOR8)R14, C(O)NRSNRSC(O)R8, C(O)NR8NR’°R'4, C(NOR14)R8, C(NR8)NR’°R14, C(NR14)NRsR8 C(NCN)NR10R14, C(NCN)SR9, (2-, 4- alebo 5-imidazolyl), (3-, 4- alebo 5-pyrazolyl), (4- alebo 5-triazolyl[l,2,3]), (3alebo 5-triazolyl[l,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4- alebo 5-oxazolyl), (3-, 4- alebo 5-isoxazolyl), (3- alebo 5-oxadiazolyl[1,2,4]), (2-oxadiazolyl[l,3,4]), (2-tiadiazolyl[l,3,4]), (2-, 4- alebo 5-tiazolyl), (2-, 4- alebo 5-oxazolidinyl), (2-, 4- alebo 5-tiazolidinyl) alebo (2-, 4- alebo 5-imidazolidinyl); pričom všetky heterocylické kruhové systémy môžu byť voliteľne substituované R14;
bodkovaná čiara vo vzorci (a) predstavuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu;
Y' je O alebo S;
R7 je -(CR4R5)qR12 alebo Cw alkyl pričom R12 alebo Cw alkylová skupina je voliteľne substituovaná Ct_2 alkylom voliteľne substituovaným jedným až tromi atómami fluóru, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OR8, -CN, -C-(O)NR10R, -OC(O)NR10R, -OC(O)R8,
-NRl0C(O)NR10R, -NR'^OjR11, -NR10C(O)OR9,
-NR'°C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NRl0C(NCN)SR9, -NRIOC(NCN)NR1°R11, -NR'°S(O)2R9, -S(O)m.R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10, tiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl alebo tetrazolyl;
q je 0, 1 alebo 2;
R12 je C3-C7-cykloalkyl, (2-, 3- alebo 4-pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1- alebo 2-imidazolyl), tiazolyl, triazolyl, pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, furanyl, (2alebo 3-tienyl), (4- alebo 5-tiazolyl), quinolinyl, naftyl alebo fenyl;
R8 je nezávisle vybratý z vodíka alebo R9;
R8 je R8 alebo fluór;
R9 je Ci_4 alkyl voliteľne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru;
R10 je OR8 alebo R11;
R11 je vodík alebo Cw alkyl voliteľne substituovaný jedným až tromi fluórmi; alebo ak R10 a R11 sú ako NR10R môžu spolu s dusíkom tvoriť 5 až 7 členný kruh, voliteľne obsahujúci jeden alebo dva ďalšie heteroatómy vybrané z O, N alebo S;
R13 je oxazolidinyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl alebo tiadiazolyl, a každý z týchto heterocyklických kruhov je pripojený cez uhlíkový atóm a každý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný Cj_2 alkylovými skupinami;
R14 je vodík alebo R7; alebo ak R10 a R14 sú ako NR10R14 môžu spolu s atómom dusíka tvoriť 5 až 7 členný kruh voliteľne obsahujúci jeden alebo dva ďalšie heteroatómy vybraté zo skupiny O, N alebo S;
s výhradou:
SK 279958 Β6
f) ak R12 je N-pyrazolyl, N-imidazolyl, N-triazolyl, N-pyrrolyl, N-piperazinyl, N-piperidinyl alebo N-morpholinyl, potom q má iný význam než 1; alebo
g) ak X2R’ je OCF2H alebo OCF3> X je F, OCF2H alebo OCF3, X3 je H, s je nula, X5 je H, Z je C(O)OR14 a R14 je C1.7 nesubstituovaný alkyl, potom R3 má iný význam ako H; alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny vzorca (I) sú vhodné pri mediácii alebo inhibícii enzymatickej aktivity (alebo katalytickej aktivity) fosfodiesterázy (IV) (PDE IV). Nové zlúčeniny vzorca (I) majú tiež inhibičnú aktivitu proti tumor necrosis faktora (TNF).
Tento vynález sa tiež týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich zlúčeninu vzorca (I) a farmaceutický akceptovateľný nosič alebo riedidlo, alebo pomocné látky.
Látky podľa tohto vynálezu sú vhodné ako liečivá pri chorobách indikovaných mediáciou alebo inhibíciou enzymatickej aktivity (alebo katalytickej aktivity) PDE IV u cicavcov, vrátane ľudí. Účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) sa podáva cicavcovi v prípade potreby, ako je uvedené.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na použitie na liečenie alergického alebo zápalového stavu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa výhodne používajú na výrobu liečiva na liečenie astmy a na liečenie chorôb indikujúcich inhibíciu fosfodiesterasy IV.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu inhibujú TNF produkciu u cicavcov, vrátane človeka. Inhibícia TNF produkcie zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) inhibujúcej TNF. Tieto zlúčeniny môžu byť použité pri profylaktickej liečbe alebo prevencii určitých ochorení mediovaných TNF, ktoré naň reagujú.
Tieto zlúčeniny sú vhodné aj na liečbu človeka postihnutého vírusom imunitnej nedostatočnosti (HIV), ktorý obsahuje podávanie efektívneho množstva zlúčeniny vzorca (I) s TNF inhibičným účinkom.
Zlúčeniny vzorca (I) sú tiež vhodné pri liečbe sprievodných vírusových infekcií, kde takéto vírusy sú citlivé proti regulácii TNF alebo vyvolávajú produkciu TNF in vivo.
Zlúčeniny vzorca (I) sú tiež vhodné pri liečbe kvasinkových alebo mykotických infekcii, kde takéto kvasinky alebo huby sú citlivé proti regulácii TNF alebo vyvolávajú produkciu TNF in vivo.
Inhibítory fosfodiesterázy IV sú vhodné pri liečbe rôznych alergických a zápalových ochorení zahŕňajúc: astmu, chronickú bronchitídu, atopickú dermatitídu, urtikáriu, alergickú nádchu, alergickú konjunktivitídu, vemálnu konjunktivitídu, eozinofilný granulóm, psoriázu, reumatoidnú artritídu, septický šok, ulceratívnu kolitídu, Crohnovu chorobu, reperfúzne poškodenie myokardu a mozgu, chronickú glomerulonefritídu, endotoxický šok a syndróm respiračnej úzkosti dospelých. Na dodatok, PDE IV inhibítory sú vhodné pri liečbe diabetes insipidus, [Kidney Iní, 35: 494, 1989] a porúch centrálneho nervového systému, ako sú depresie a multiinfarktová demencia.
Zlúčeniny vzorca (I) sú tiež vhodné pri liečbe vírusových infekcií, kde takéto vírusy sú citlivé proti regulácii TNF alebo vyvolávajú produkciu TNF in vivo.
Vírusy, pri ktorých sa uvažuje o tejto liečbe sú tie, ktoré produkujú TNF ako výsledok infekcie, alebo tie, ktoré sú citlivé proti inhibícii, napríklad zníženou replikáciou, priamo alebo nepriamo, pomocou TNF inhibitorov vzorca (I). Také vírusy zahŕňajú, ale nepredstavujú len HIV-1, HIV-2 a HIV-3, cytomegalovírus (CMV), vírusy chrípky, adenovírus a skupinu Herpes vírusov, ako napríklad, ale nielen, Herpes zoster a Herpes simplex.
Zlúčeniny vzorca (I) možno tiež použiť v súvislosti s veterinárnou liečbou zvierat, inou ako u ľudí, v prípade po treby inhibície produkcie TNF. TNF mediované ochorenia pre liečbu, terapeutickú alebo profylaktickú, zahŕňajú pri zvieratách chorobné stavy, ako tie, čo sú uvedené, ale najmä vírusové infekcie. Príklady takýchto vírusov predstavujú, nie však výlučne, vírus mačacej imunodeficiencie (FIV) alebo iné retrovírusové infekcie, ako konský vírus infekčnej anémie, kozí vírus artritídy, visna vírus, maedi vírus a iné lentivírusy.
Zlúčeniny vzorca (I) sú tiež vhodné pri liečbe kvasinkových a plesňových ochorení, kde takéto kvasinky alebo plesne sú citlivé proti regulácii TNF alebo majú TNF produkciu in vivo. Preferovaným chorobným stavom, z hľadiska liečby, je fungálna meningitída.
Ďalej, zlúčeniny vzorca (I) môžu byť podávané v spojení s inými liečivami výberu pre systémové kvasinkové a plesňové infekcie. Liečivá výberu pri plesňových infekciách zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na triedu polymyxínových zlúčenín, ako Polymyxín B, na triedu imidazolových zlúčenín, ako klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triedu triazolových zlúčenín, ako flukonazol a itranazol, a triedu amfotericínov, najmä Amfotericín B a lipozomálny amfotericín B. Súčasné podávanie antifúngálneho agensu a zlúčeniny vzorca (I) môže byť v ktoromkoľvek vhodnom prípravku známom pre odborníkov, napríklad rôzne prípravky s obsahom amfotericínu B. Súčasné podávanie antifúngálneho agensu so zlúčeninou vzorca (I) môže predstavovať simultánne podávanie, alebo v praxi oddelené podávanie agensov cicavcom , ale následne po sebe. Zvlášť zlúčeniny vzorca (1) možno podávať s prípravkom Amfotericínu B, hlavne pri systémových plesňových infekciách.
Vhodným organizmom pre liečbu je Candida albicans. Zlúčeniny vzorca (I) možno analogicky podávať súčasne s antivírusovými alebo antibakteriálnymi prípravkami.
Zlúčeniny vzorca (I) možno tiež použiť na inhibíciu a/alebo zníženie toxicity antifúngálneho, antibakteriálneho alebo antivírusového prostriedku podaním účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) cicavcom v prípade potreby takejto liečby. Výhodne je zlúčenina vzorca (I) podávaná z dôvodov inhibície alebo zníženia toxicity zlúčenín amfotericínovej triedy, hlavne Amfotericínu B.
Ak je R1 pre zlúčeniny vzorca (I) alkyl substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, halogény sú výhodne fluór alebo chlór, najvýhodnejšie CM alkyl substituovaný jedným alebo viacerými fluórmi. Výhodná dĺžka halogén - substituovaného alkylového reťazca je jeden až dva uhlíky a najvýhodnejšie sú -CCF3, -CH2F, -CHF2, -CF2CHF2, -CH2CF3 a CH2CHF2. Výhodnými substituentmi pre zlúčeniny vzorca (I) sú CH2-cyklopropyl, CH2-C5.6cykloalkyl, C’4 6cykloalkyl, C711-polycykloalkyl, (3- alebo 4-cyklopentyl), fenyl, tetrahydrofurán-3-yl, benzyl alebo C^alkyl ľubovoľne substituovaný 1 alebo viacerými fluórmi, -(CH2)1.3C(O)O(CH2)0.2CH3, -(CH2)mO(CH2)o.2CH3 a
-(CH2)2.4OH.
Ak koncový R1 obsahuje časť (CR4R5), koncové R4 a R5 sú nezávisle vodík alebo alkyl. Toto umožňuje rozvetvenie jednotlivých metylénových jednotiek ako (CR4Rs)n alebo (CR4R5)m; každá opakujúca sa metylénová jednotka je nezávislá od inej, napríklad (CR4R5)n, napríklad kde n je 2, môže byť -CH2CH(-CH3)-. Jednotlivé atómy vodíka v 0pakujúcej sa metylénovej časti alebo v rozvetvenom uhľovodíku môžu byť ľubovoľne substituované 1 až 5 atómami fluóru, nezávisle od seba, napríklad výhodné R1 substituenty, ako je uvedené.
Ak R1 je C7 upolycykloalkyl, príkladmi sú bicyklo[2.2.1]heptyl, bicyklo[2.2.2]oktyl, tricyklo[5.2.1.02,6]decyl atď. Ďalšie príklady sú opísané v Saccamano ct al.
WO 87/06576, publikované 5. novembra 1987, ktorých závery sú tu včlenené úplným odkazom na literatúru.
Z je výhodne C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NRSR8, C(NR8)NR8R8, CN, C(NOR8)R8, C(O)NR8NR8C(O)R8, C(NR8)NR8R8, C(NCN)NR8Rs, C(NCN)SR9, (1-, 4- alebo 5-[Rs]-2-imidazolyl), (1-, 4- alebo 5-[Rs]-3-pyrazolyI), (1-, 2- alebo 5-[Rs]-4-triazolyl[l,2,3j), (1-, 2-, 4- alebo 5-[R8]-3-triazolyl[l,2,4]), (1- alebo 2-[R8]-5-tetrazolyl), (4- alebo 5-[R8]-2-oxazolyí), (3- alebo 4-[R8]-5-izoxazolyl), (3-[R8]-5-oxadiazolyl[l,2,4J), (5-[R8]-3-oxa-diazolyl [1,2,4]), (5-[Rs]-2-oxadiazolyl[l,3,4]), (5-[R8]-2-tiadiazolyl[l,3,4J), (4- alebo 5-[R8]-2-tiazolyl), (4- alebo 5-[Rs]-2-oxazolidinyl), (4- alebo 5-[R8]-2-tiazolidinyl), (1-, 4- alebo 5-[R8]-2-imidazolidinyl); najvýhodnejšie sú tie zlúčeniny, kde R8 skupina Z je R4.
R5 je výhodne vodík, Ci_2 alkyl ľubovoľne substituovaný jedným až tromi fluórmi, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8 alebo NR8R8.
Výhodné skupiny X pre vzorec (I) sú tie, kde X je YR2 a Y je kyslík. Výhodnou skupinou X2 pre vzorec (I) je tá, kde X2 je kyslík. Výhodnou skupinou X3 pre vzorec (I) je tá, kde X3 je vodík. Výhodnými skupinami R2, kde je to možné, sú C^alkyl ľubovoľne substituované jedným alebo viacerými halogénmi. Atómy halogénov sú výhodne fluór a chlór , výhodnejšie fluór. Výhodnejšími skupinami R2 sú tie, kde R2 je metyl, alebo fluórom substituované alkyly, špecificky C^alky], ako napríklad CF3, -CHF2 alebo -CH2CHF2 časti. Najvýhodnejšie sú -CHF2 a -CH3 časti.
Výhodnými R3 časťami sú C(O)NH2, C CR8, CN, C(Z')H, CH2OH, CH2F, CF2H a CF3. Výhodnejšie sú C CH a CN. Z' je výhodne O alebo NOR8.
Výhodné R7 časti zahŕňajú ľubovoľne substituovaný (CHjXRcyklopropyl), -(CH2)o.2(cyklobutyl), -(CH2)o-2(cyklopentyl), -(CH2)o-2(cyklohexyl), -(CH2)0.2(2-, 3- alebo
4- pyridyl), -(CH2)1.2(2-imidazolyl), -(CH2)2(4-morfolinyl), -(CH2)2(4-piperazinyl), -(CH2)i.2(2-tienyl), -(CH2),.2(4-tiazolyl) a -(CH2)0.2fenyl.
Výhodné kruhy, ak R10 a R1' v časti -NR|f'Rk spolu s dusíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria 5 a 7-členný kruh ľubovoľne obsahujúci najmenej jeden prídavný heteroatóm vybraný z O/N/ alebo S zahŕňajú, ale nie sú limitované na 1-imidazolyl, 2-(R8)-l-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-(Rs)-l-pyrazolyl, 1-triazolyl, 2-triazolyl, 5-(Rs)-l-triazolyl, 5-(Rs)-2-triazolyl, 5-(R8)-1-tetrazolyl, 5-(R8)-2-tetrazolyl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-(R8)-l-piperazinyl alebo pyrolylový kruh.
Výhodné kruhy, ak R10 a R14 v časti -NR10R14 spolu s dusíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria 5 až 7-Členný kruh ľubovoľne obsahujúci najmenej jeden prídavný heteroatóm vybraný z O, N alebo S zahŕňajú, ale nie sú limitované na 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 1-triazolyl, 2-triazolyl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, morfolinyl, piperazinyl a pyrolyl. Príslušné kruhy môžu byť dodatočne substituované, kde je to možné, na dostupnom dusíku alebo uhlíku časťou R7, ako je opísané pre vzorec (I). Príklady takýchto substitúcií uhlíka zahŕňajú, ale nie sú limitované na 2-(R7)-1-imidazolyl, 4-(R7)-l-imidazolyl, 5-(R7)-1-imidazolyl, 3-(R7)-l-pyrazolyl, 4-(R7)-1-pyrazolyl, 5-(R7)-1-pyrazolyl, 4-(R7)-2-triazolyl, 5-(R7)-2-triazolyl, 4-(R7)- 1-triazolyl, 5-(R7)-í-triazolyl, 5-(R7)-l-tetrazolyl a 5-(R7)-2-tetrazolyl.
Možná substitúcia dusíka R7 zahŕňa, ale nie je ohraničená na l-(R7)-2-tetrazolyl, 2-(R7)-l-tetrazolyl, 4-(R7)-1 -piperazinyl. Kde je to možné, kruh môže byť substituovaný 1 alebo viackrát s R7.
Výhodné kruhy pre NRl0R14, ktoré obsahujú heterocyklický kruh sú 5-(R14)-1-tetrazolyl, 2-(Rl4)-l-imidazolyl,
5- (Rl4)-2-tetrazolyl alebo 4-(R14)-l-piperazinyl.
Výhodné kruhy pre R13 zahŕňajú (2-, 4- alebo 5- imidazolyl), (3-, 4- alebo 5-pyrazolyl), (4- alebo 5-triazolyl- [1.2.3] ), (3- alebo 5-triazolyl[l,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4alebo 5-oxazolyl), (3-, 4- alebo 5-izoxazolyl), (3- alebo 5-oxadiazolyl[l,2,4]), (2-oxadiazolyl[l,3,4]), (2-tiadiazolyl- [1.3.4] ), (2-, 4- alebo 5-tiazolyl), (2-, 4- alebo 5-oxazolidinyl), (2-, 4- alebo 5-imidazolidinyl).
Ak skupina R7 je ľubovoľne substituovaná heterocyklickým kruhom, ako imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl alebo tiazolyl, samotný heterocyklický kruh môže byť ľubovoľne substituovaný R8 alebo na dostupnom atóme dusíka alebo uhlíka, ako 1-(R8)-2-imidazolyl, l-(R8)-4-imidazolyl, l-(R8)-5-imidazolyl, l-(R8)-3-pyrazolyl, l-(Rs)-4-pyrazolyl, l-(R8)-5-pyrazolyl, l-(R8)-4-triazolyl alebo 1-(Rs)-5-triazolyl. Kde je to možné, kruh môže byť 1 alebo viackrát substituovaný R8.
Výhodné sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je -CH2-cyklopropyl, -CH2-C5.6cykloalkyl, C4.6cykloalkyl, tetrahydrofurán-4-yl, (3- alebo 4-cyklopentenyl), benzyl alebo C|.2alkyl ľubovoľne substituovaný 1 alebo viacerými fluórmi a -(CH2)2.4OH; R2 je metyl alebo fluórom substituovaný alkyl, R3 je CN alebo C CR8; a X je YR2.
Najvýhodnejšie sú tie zlúčeniny, kde R1 je -CH2-cyklopropyl, cyklopentyl, metyl alebo CF2H; R3 je CN alebo C CH; X je YR2; Zje kyslík; X2 je kyslík; X3 je vodík; a R2 je CF2 alebo metyl. Výhodnou podskupinou zlúčenín vzorca (I) sú zlúčeniny vzorca (la)
kde:
R1 je CH2-cyklopropyl, CH2-C5.6cykloalkyl, C46cykloalkyl, C7npolycykloalkyl, (3- alebo 4-cyklopentenyl), fenyl, tetrahydrofurán-3-yl, benzyl alebo C|.2alkyl ľubovoľne substituovaný 1 alebo viacerými fluórmi, -(CH2)i.3C(O)O(CH2)0.2CH3 a -(CH2)2.4OH;
X je YR2, halogén, nitro, NR4R5 alebo formylamín;
X4 je
alebo (a)
(b) .
X5 je H, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NRSR8 alebo NR8R8;
Y je O alebo S(O)m, m' je 0,1 alebo 2,
R2 je CH3 alebo -CH2CH3 ľubovoľne substituovaný 1 alebo viacerými halogénmi;
R3 je vodík, C,.4alkyl, CH2NHC(O)C(O)NH2, halogén - substituovaný C|.4alkyl, CN, CH2OR8, C(Z')H, C(O)OR8, C(O)NR8RW alebo C CR8;
Z' je O alebo NOR8;
Z je C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR10R14, C(NR’)NRi°R14, CN, C(NORS)R14, C(O)NRsNR8C(O)R8, C(O)NR85
SK 279958 Β6
NR10R14, C(NOR14)R8, C(NR8)NR1oR14, C(NRI4)NR8R8, C(NCN)NRIOR14, C(NCN)SR9, (1-,4- alebo 5-[Rl4]-2-imidazolyl), (1-,4- alebo 5-[R14]-3-pyrazolyl), (1-, 2- alebo 5-[RI4]-4-triazoiyl[l ,2,3]), (1-, 2-, 4- alebo 5-[R14]-3-triazolyl[l,2,4]), (1- alebo 2- [R14]-5-tetrazolyl) (4- alebo 5-[R14]-2-oxazolyl), (3- alebo 4-[R14]-5-izoxazolyl), (3-[Rl4]-oxadiazolyl[l,2,4J), (5-[R14]-3-oxadiazolyl[l,2,4]), (5-[Rl4]-2-oxadiazolyl[l,3,4]), (5-[R14]-2-tiodiazolyl[l,3,4]), (4- alebo 5-[R14]-2-tiazolyl), (4- alebo 5-[R14]-2-oxazolidinyl), (4- alebo 5-[R14]-2-tiazolidinyl), (1-, 4- alebo 5-[R14J-2-imidazolidinyl);
R7 je -(CR4R5)qR12 alebo Cwalkyl, kde R12 alebo Cbflalkylová skupina je ľubovoľne substituovaná jeden alebo viackrát C^alkylom ľubovoľne substituovaným 1 alebo tromi fluórmi, -F, Br, -Cl, -NO2, -NR10 R11, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OR8, -CN, -C(O)NR10Rn, -OC(O)NR10R, -NR10C(O)R11, -NR'°C(O)OR9, -NRl0C(O)R13, -C(NRl'’)NRlflR11, -C(NCN)NRIOR, C(NCN)SR9, NR10C(NCN)SR9, -NR1OC(NCN)NRII)R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)mR9, -NR10C(O)C(O)NR10R, NR10C(O)C(O)R'°, tiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl alebo tetrazolyl;
q je 0,1 alebo 2;
R12 je C3-C7cykloalkyl, (2-, 3- alebo 4-pyridyl), (1- alebo 2-imidazolyl), pipperazinyl, morfolinyl, (2- alebo 3-tienyl), (4- alebo 5-tiazolyl) alebo fenyl;
bodkovaná čiara vzorca (a) predstavuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu;
R8 je nezávisle vybraný z vodíka alebo R9;
R9 je CMalkyl ľubovoľne substituovaný 1 až 3 fluórmi;
R10 je OR8 alebo R11;
R1'je vodík alebo Ct.4 ľubovoľne substituovaný 1 až 3 fluórmi alebo ak R10 a R11 sú ako NR10R, môžu spolu s dusíkom tvoriť 5 až 7-členný kruh obsahujúci najmenej 1 prídavný heteroatóm vybraný z O/N alebo S;
R'3 je oxazolodinyl, oxyzolyl, tiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, izoxazolyl, oxadiazolyl alebo tiadiazolyl a každý z týchto heterocyklických kruhov je spojený cez uhlíkový atóm a každý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo dvoma Cj_2 alkylovými skupinami;
R14 je vodík alebo R7; alebo ak R10 a R14 sú NR10R14, môžu spolu s dusíkom tvoriť 5 až 7-členný kruh ľubovoľne obsahujúci 1 alebo viac prídavných heteroatómov vybraných z O/N alebo S;
za predpokladu, že:
a) ak R12 je N-imidazolyl, N-triazolyl, N-pyrolyl, N-piperazinyl alebo N-morfolinyl, potom q má iný význam než 1; alebo
b) ak R1 je CF2H alebo CF3, X je F, OCF2H alebo OCF3, X5 je H,
Z je C(O)OR14 a R14 je nesubtituovaný alkyl, potom R3 je iný ako H;
alebo ich Farmaceutický prijateľné soli.
Príkladmi zlúčenín vzorca (I) sú:
metyl 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyťenyl) 1 -cyklohexen-1-karboxylát];
kyselina 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l-cyklohexén-1 -karboxylová];
metyl [4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1 -karboxylát];
metyl trans-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1 -karboxylát];
metyl cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklohexán-1 -karboxylát];
metyl trans-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklohexán-1 -karboxylát];
cis -[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1-karboxylát]; tris-(hydroxymetyl)amónium metanová soľ;
kyselina cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklohexán-1 -karboxylová];
kyselina trans-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1 -karboxylová];
kyselina cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-l -karboxylová];
kyselina trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfeny l)cyklohexán-1 -karboxylová];
metyl cis-[4-ky ano-4-(3 -cyklopropy lmetoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1 -karboxylát];
metyl trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1 -karboxylát];
metyl cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-difluormetoxyfenyljcyklohexán-1 -karboxylát];
metyl trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-difluormetoxyfenyl)cyklohexán-l-karboxylát];
kyselina cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-difluormetoxyfenyl)cyklohexán-1 -karboxylová];
kyselina trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropyimetoxy-4-difluormetoxyfenyljcyklohexán-1 -karboxylová];
cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1 -karboxamid];
cis-[4-kyano-4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)cyklohexán-1 -karboxamid];
trans-[4-kyano-4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)cyklohexán-1-karboxamid];
cis-[4-kyano-4-(3,4-bisdifluormetoxyfcnyl)cyklohexán-1 -karbohydrazid];
cis-[4-kyano-4-(3,4-bisdifluórmetoxyfenyl)cyklohexán-1 -(2-acetylkarbohydrazid)];
cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyano-l-(3-metyl-[l,2,4]oxadiazol-5-yl)cyklohexán];
cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyano-1 -(2-metyl-[l,3,4]oxadiazol-5-yl)cyklohexán];
cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyano-1 -(2-metyl-[1,3,4]tiadiazol-5-yl)cyklohexán]; cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-l-hydroxy-1 -tris(metyltio)metylcyklohexán];
metyl cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -hydroxycyklohexán-1 -karboxylát];
kyselina cis-[4-kyano-4-(3 -cyklopropy lmetoxy-4-metoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexán-l-karboxylová];
cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexán-1 -karboxamid];
metyl cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -metoxycyklohcxán-1 -karboxylát];
kyselina cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -metoxycyklohexán-1 -karboxylová]; cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-l-metoxycyklohexán-1 -karboxamid];
trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfcnyl)-l-hydroxycyklohexán-1 -karboxaldehyd];
metyl trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -hydroxycyklohexán-1 -karboxylát];
kyselina trans-[4-kyano-4-(3 -cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -hydroxycyklohexán-1 -karboxylová];
metyl trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -metoxycyklohexán-1 -karboxylát];
kyselina trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -metoxycyklohexán-1 -karboxylová];
trans- [4-kyano-4-(3 -cyklopropy lmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -metoxycyklohexán-1 -karboxamid];
kyselina cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyljcyklohexán-1 -karboxamová];
kyselina N-metyl-cis [4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1 -karboxamová];
cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1 -N(2-kyanoetyl)karboxamid];
cis-[ 1 -(2-kyanoetyl)-5-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexyl)tetrazol]; a cis-[4-kyano-4-(3 -cyklopentyloxy-4-mctoxyfenyl)-1 -(tetrazol-5-yl)cyklohexán].
Niektoré zlúčeniny vzorca (I) môžu existovať v racemickej i opticky aktívnej forme; niektoré môžu tiež existovať v určitých diastereomerických formách poskytujúcich určité fyzikálne a biologické vlastnosti. Všetky tieto zlúčeniny sú v tomto vynáleze zahrnuté. Preto ďalšou stránkou vynálezu je podávanie alebo racemátu, jednej enantiomerickej formy, jednej diastereomerickej formy alebo ich zmesí.
Termíny cis a trans označujú stereochémiu na pozícii C-l cyklohexánového kruhu vo vzťahu ku skupine R3 v polohe C-4.
Termíny Cj.3alkyl, Ci.4alkyl, Cj.6alkyl alebo alkyl zahŕňajú radikály 1 až 10 nerozvetveného i rozvetveného reťazca, ak dĺžka reťazca nie je limitovaná, zahŕňajúc, ale bez obmedzenia, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, izobutyl, terc.butyl a podobne. Alkenyl zahŕňa radikály 1 až 6 nerozvetveného i rozvetveného reťazca , ak dĺžka reťazca nie je limitovaná, zahŕňajúc, ale bez obmedzenia, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-propynyl alebo 3-metyl-2-propenyl. Cykloalkyľ alebo cykloalkylalkyl zahŕňa skupiny 3-7 uhlíkových atómov, ako cyklopropyl, cyklopropylmetyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl. Aryl alebo aralkyl, ak nie je špecifikované inak, predstavuje aromatický kruh alebo kruhový systém 6-10 uhlíkových atómov, ako fenyl, benzyl, fenetyl alebo naftyl. Výhodne je atyl monocyklický, t. j. fenyl. Alkylový reťazec zahŕňa radikály nerozvetveného i rozvetveného reťazca, s 1 až 4 atómami uhlíka. Heteroaryl, v tomto prípade, predstavuje aromatický kruhový systém s 1 alebo viacerými heteroatómami, ako imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, piridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, pyrolyl, furanyl alebo tienyl. Halo v tomto prípade znamená všetky halogény, t. j. chlór, fluór, bróm a jód.
Výraz inhibícia produkcie IL-1 alebo inhibícia produkcie TNF znamená:
a) zníženie nadbytočných in vivo IL-1 alebo TNF hladín u človeka na normálne hladiny alebo pod normálne hladiny inhibíciou in vivo uvoľňovania IL-1 všetkými bunkami, zahŕňajúc, ale bez ohraničenia, monocyty a makrofágy;
b) znižovanie hladín, translačných alebo transkripčných nadbytočných in vivo IL-1 alebo TNF hladín jednotlivo u ľudí na normálnu hladinu alebo nižšiu alebo
c) znižovanie hladín, inhibíciou priamej syntézy IL-1 alebo TNF hladín ako posttranslačný krok.
TNF sprostredkované ochorenia alebo chorobné stavy predstavujú ktorékoľvek alebo všetky chorobné stavy , kde zohráva úlohu TNF, či už vlastnou produkciou, alebo sa má uvoľniť iný cytokín pôsobením TNF, ako napríklad, ale nielen IL-1 alebo IL-6. Chorobný stav, ktorom je napríklad IL-1 hlavnou zložkou, a ktorého produkcia alebo účinok je exacerbovaný alebo prejavovaný v odpovedi na TNF, môže byť považovaný za chorobný stav sprostredkovaný TNF. Pretože TNF-β (známy ako lymfotoxín) má úzku štrukturálnu homológiu s TNF-α (známym ako kachektin) a keďže každý indukuje podobné biologické odpovede a viaže sa na ten istý bunkový receptor, sú TNF-α a TNF-β inhibované zlúčeninami podľa vynálezu a majú spoločné označenia ako TNF, pokiaľ nie je špecifikované inak. Výhodne je inhibovaný TNF-a.
Cytokín predstavuje vylučovaný polypeptid, ktorý nepriaznivo ovplyvňuje bunky a je molekulou, ktorá reguluje interakcie medzi bunkami na imunitné, zápalové alebo hematopietické odpovede. Cytokín zahŕňa, ale nie je limitovaný na monokíny a lymfokíny bez ohľadu na to, ktoré bunky ho produkujú.
Napríklad o monokíne sa vo všeobecnosti uvažuje, že je produkovaný a vylučovaný mononukleámou bunkou, ako je makrofág a/alebo monocyt, ale mnoho iných buniek produkuje monokíny, napríklad NK bunky, fibroblasty, bazofily, neutrofily, endoteliálne bunky, mozgové astrocyty, stromálne bunky kostnej drene, epidermálne keratinocyty a B-lymfocyty. O lymfokínoch sa vo všeobecnosti uvažuje, že sú produkované lymfocytámymi bunkami. Príklady cytokínov v predkladanom vynáleze zahŕňa, ale nie sú ohraničené na Interleukín-1 (IL-1), Interleukín-6 (IL-6), Interleukín-8 (IL-8), Tumor necrosis faktor-alpha (TNF-α) a Tumor necrosis faktor-beta (TNF-β).
Cytokín inhibovaný zlúčeninami podľa tohto vynálezu, na použitie pri liečbe HlV-infíkovaných osôb, musí byť cytokín, ktorý’ je zahrnutý do a) iniciácie a/alebo udržiavania aktivácie T bunky a/alebo H1V génovej expresie sprostredkovanej aktivovanou T bunkou a/alebo replikácie, a/alebo b) akéhokoľvek problému vyplývajúceho z cytokínmi sprostredkovaných ochorení, ako sú kachexia alebo svalová degenerácia. Výhodne je týmto cytokinom TNF-a.
Všetky zlúčeniny vzorca (I) sú vhodné pre spôsob inhibície produkcie TNF, výhodne makrofágmi, monocytmi alebo makrofágmi a monocytmi, u cicavcov, vrátane človeka, v prípade potreby. Všetky zlúčeniny vzorca (I) sú vhodné pre spôsob inhibicie alebo mediácie enzymatickej alebo katalytickej aktivity PDE IV a pri liečbe takto sprostredkovaných chorobných stavov.
Spôsoby prípravy:
Príprava zlúčenín vzorca (1) môže byť odborníkmi uskutočnená podľa postupov vyznačených v príkladoch. Príprava akýchkoľvek zostávajúcich zlúčenín vzorca (I), ktoré tam nie sú uvedené, môže byť uskutočnená analogickým postupom, ktorý' zahŕňa:
a) pre zlúčeniny vzorca (I), kde R3 je H, CN, OR9, CMalkyl alebo halogénsubstituovaný alkyl, kde X alebo X3 je iný ako Br, I, NOj, amino, formylamín alebo S(O)m, keď m' je 1 alebo 2, kde Zje CHO a je prítomná dvojitá väzba, reakciu zlúčeniny vzorca (2)
kde R1 reprezentuje R1, ako je definované vo vzťahu k vzorcu (I) alebo skupine konvertabilnej na R1 a X a X3 predstavujú X a X3, ako je definované vo vzťahu k vzorcu (I) alebo skupine konvertabilnej na X alebo X3 a R3 predstavuje R3, ako je definované vo vzťahu k vzorcu (I) alebo skupine konvertabilnej na R3, s nitrometánom vo vhodnom nereagujúcom rozpúšťadle v prítomnosti bázy (katalyzátora), aby vznikli zlúčeniny vzorca (I), kde R3 je H, CN, OR9, C ^halogénsubstituovaný alkyl, kde X a X3 sú iné ako Br,
1, NO2, amino, formylamín alebo S(O)m·, keď m' je 1 alebo
2, kde Zje CH2NO2 a je prítomná dvojitá väzba; opracovanie takýchto zlúčenín bázou, ako je metoxid sodný, v prítomnosti napríklad pufrovaného titaniumchloridu, posky
SK 279958 Β6 tuje zlúčeniny vzorca (I), kde R3 je H, CN, OR9, CMhalogénsubstituovaný alkyl, kde X a X3 sú iné ako Br, I, NO21 amino, formylamín alebo S(O)m·, keď m'je 1 alebo 2, kde Z je CHO a je prítomná dvojitá väzba. Redukciou dvojitej väzby takýchto zlúčenín vzorca (I) vznikne zodpovedajúci nasýtený kruh zlúčenín vzorca (I); oxidáciou aldehydovej skupiny týchto nasýtených i nenasýtených zlúčenín vzorca (I) vzniknú zodpovedajúce karboxyláty vzorca (I) = COOH), ktoré môžu byť štandardnými postupmi s vhodnou manipuláciou chemicky citlivých funkčných skupín konvertované do zodpovedajúceho esteru, amidu, nitrilu, oxazolidonu atď. Z skupiny vzorca (I).
Alternatívne, reakcia zlúčeniny vzorca (2) s napríklad tozylmetylizokyanidom a t-butoxidom draselným (s následnou hydrolýzou) alebo lítium metoxyfenyltiotrimetylsilylmetánom (s následnou hydrolýzou) poskytuje zlúčeniny vzorca (I), kde R3 je H, CN, OR9, C^halogénsubstituovaný alkyl, kde Z je CO2R15, je prítomná dvojitá väzba a R15 je H alebo jednoduchý alkyl; tieto môžu byť potom konvertované štandardnými postupmi s vhodnou manipuláciou (protekciou/deprotekciou) akýchkoľvek chemicky citlivých funkčných skupín na zodpovedajúci ester, amid, nitril, oxazolidon atď. Z skupín vzorca (1).
Alternatívne, reakcia zlúčeniny vzorca (2) s napríklad triflát anhydridom, v prítomnosti vhodnej bázy terciálneho amínu, alebo s alkyllítiom za zníženej teploty opracovaním s N-fenyl-trifluorsulfonimidom, poskytuje zodpovedajúci enoltriflát, ktorý potom reaguje s monooxidom uhlíka v prítomnosti alkoholu alebo amínu a vhodného paládiového katalyzátora, aby vznikli zlúčeniny vzorca (I), kde R3 je H, CN, OR9, C, .^halogén substituovaný alkyl, kde X a X3 sú iné ako Br, 1, NO2, amino, formylamín alebo S(O)m·, keď m' je 1 alebo 2, kde Z je CO2R13 alebo CONR'°R14, je prítomná dvojitá väzba a R15 je H alebo jednoduchý alkyl; tieto môžu byť konvertované štandardnými postupmi s vhodnou manipuláciou (protekciou/deprotekciou) akýchkoľvek chemicky citlivých funkčných skupín na zodpovedajúci ester, amid, nitril, oxazolidon atď. Z skupiny vzorca (I).
Alternatívne, reakcia zlúčeniny vzorca (2) s napríklad lítium tris(metyltio)metánom za zníženej teploty, s následnou hydrolýzou so soľou ortuti a opracovaním alkoholom poskytuje zlúčeniny vzorca (I), kde R3 je H, CN, OR9, C14halogénsubstituovaný alkyl, kde X a X3 sú iné ako Br,
1, NO2, amino, formylamín alebo S(O)m·, keď m' je 1 alebo
2, kde Zje CO2R13 a Xs je OH, dvojitá väzba chýba, a R15 je H alebo jednoduchý alkyl. Také zlúčeniny možno tiež získať reakciou zlúčeniny vzorca (2) s trimetylsulfoxonium jodidom alebo trimetylsulfonium jodidom a vhodnou bázou, ako je hydrid sodný, aby vznikol exo-epoxid následne opracovaný vodným hydroxidom draselným v napríklad dimetylsulfoxide a oxidáciou vzniknutého primárneho alkoholu na karboxyl, čím vzniknú zlúčeniny vzorca (I), kde R3 je H, CN, OR9, CMalkyl alebo CMhalogénsubstituovaný alkyl, kde X a X3 sú iné ako Br, I, NO2, amino, formyl-amín alebo S(O)m·, keď m' je 1 alebo 2, kde Z je CO2R15 a X5 je OH, dvojitá väzba chýba a R15 je H alebo jednoduchý alkyl; R5 hydroxyl môže byť alkylovaný a tieto zlúčeniny potom môžu byť konvertované štandardnými postupmi vhodnou manipuláciou (protekciou/deprotekciou) hociktorých chemicky citlivých funkčných skupín na zodpovedajúci ester, amid, nitril, oxazolidon atď. Z skupiny vzorca (I).
Alternatívne, reakcia zlúčeniny vzorca (2) s napríklad 2-lítio-2-(trimetylsilyl)-l ,3-ditianom s následnou kyslou hydrolýzou so soľou ortuti, ako je chlorid ortutnatý, alebo reakcia zlúčeniny vzorca (2) napríklad s dietyl-t-butoxy(kyano)-metyl fosfonátom sodným s následným pôsobením acetanhydridu a halogenidu zinočnatého a pôsobením alkoxidu poskytuje zlúčeniny vzorca (1), kde R3 je H, CN, OR9, C14alky] alebo Cw halogénsubstituovaný alkyl, kde X a X3 sú iné ako Br, I, NO2, amino, formylamín alebo S(O)m·, keď m' je 1 alebo 2, kde Z je COäR15 a X5 je OH, dvojitá väzba chýba a R15 je H alebo jednoduchý alkyl a R5 je H; tieto zlúčeniny potom môžu byť konvertované štandardnými postupmi vhodnou manipuláciou (protekciou/deprotekciou) hociktorých chemicky citlivých funkčných skupín na zodpovedajúci ester, amid, nitril, oxazolidon atď. Z skupiny vzorca (I). Príprava takýchto zlúčenín vzorca (I), kde R3 je C(=Z')H prebieha analogicky zo zlúčeniny vzorca (2), kde =Z' je aldehyd ochranná skupina, ako dimetylacetal alebo dioxolan, s následnou deprotekciou aldehydu a manipuláciou štandardnými postupmi, známymi odborníkom , na zostávajúce zlúčeniny vzorca (I), kde Z' je iný ako O alebo R3 je iný ako H, CN, OR9, C|.4alkyl alebo C14halogénsubstituovaný alkyl.
Vhodnou manipuláciou (protekciou/deprotekciou) hociktorých chemicky citlivých funkčných skupín:
a) Zlúčeniny vzorca (I), kde X alebo X3 sú formylamín, môžu byť vytvorené v poslednom kroku, formyláciou zlúčeniny, kde X alebo X3 je NH2, získané odstránením ochrannej skupiny z funkčnej skupiny amínu; takéto ochranné skupiny sú odborníkom dobre známe, pozri Greene, T. a Wuts, P. G. M., Ochranné skupiny v organickej syntéze, 2. vyd., John Wiley a synovia, New York (1991).
c) Zlúčeniny vzorca (I), kde X alebo X3 sú Br alebo I môžu byť pripravené z podobne deprotektovaného amínu diazotáciou amínu a vytesnením diazónia.
d) Zlúčeniny vzorca (1), kde X alebo X3 sú NO2, môžu byť pripravené z podobne deprotektovaného aminu oxidáciou amínu na nitro skupinu.
e) Zlúčeniny vzorca (I), kde Y je S(O)m·, ak m' je 1 alebo 2, môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca (I), kde Y je S, oxidáciou časti SR2 za podmienok odborníkom dobre známych.
Zlúčeniny vzorca (2) môžu byť pripravené naopak procesmi opísanými v prejednávanej žiadosti U.S. Seriál Number 07/862, 083 podanej 2. apríla 1992 a zodpovedajúca čiastková žiadosť podaná tiež vtedy.
Pripúšťa sa, že zlúčeniny vzorca (I) môžu existovať vo dvoch odlišných diastereomerických formách s určitými fyzikálnymi a chemickými vlastnosťami; takéto izoméry môžu byť separované štandardnými chromatografickými metódami.
Nasledovné príklady a spôsoby prípravy sú uvedené na ilustráciu, ako uskutočniť a využiť vynález. Tieto materiály v žiadnom prípade nemajú žiadnym spôsobom limitovať vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady syntéz
Príklad 1
Metyl 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohex-en-1 -karboxy lát 4-kyano-4-(3-cyklopentyoxy-4-metoxyfenyl)-1 -cyklohexenyltrifluor-metylsulfonát.
K roztoku diizopropylamínu (1,95 ml, 13,9 mmol) v tetrahydrofuráne (12 ml) sa pri 0 °C pod argónovou atmosférou pridalo n-butyllítium (5,8 ml 2,5 M roztok, 14,15 mmol), výsledný produkt bol miešaný 25 minút a potom bol ochladený na -78 °C. K tomuto sa pridal roztok
4-kyano-4-(cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1 -onu [(2 g, 6,64 mmol v tetrahydrofuráne (9 ml)]. Výsledná zmes bola miešaná pri -78 °C 2 hodiny, potom bol pridaný N-fenyl-trifluormetylsulfonimid (4,98 g, 13,9 mmol). Zmes sa nechala pomaly ohriať na laboratórnu teplotu a po 5 hodinách bola zmes vliata do vody a extrahovaná metylénchloridom. Organický extrakt bol vysušený (uhličitan draselný) a koncentrovaný pod zníženým tlakom. Zvyšok bol purifíkovaný urýchlenou chromatografiou, vymývaný s 4 : 1 hexány/etylacetát, aby vznikol olej (1,09 g, 37 %).
Metyl 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohex-en-1 -karboxylát
K roztoku 4-kyano-4-(3-cyklopentyoxy-4-metoxyfenyl)-l-cyklohexenyl-trifluormetylsulfonátu (1,0 g, 2,24 mmol) v 1 : 1 metanol/N,N-dimetylformamid (8 ml) sa pridal trietylamín (0,66 ml, 4,72 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0,13 g, 0,11 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote za tmy a v atmosfére oxidu uhličitého 3 hodiny. Zmes bola rozdelená medzi vodu a etylacetát, organický extrakt bol premytý 3x vodou, raz solankou, bol vysušený (uhličitan draselný) a bol odparený. Purifikáciou urýchlenou chromatografiou, vymytím s 3 : 1 hexány/etylacetát, sa získala nie celkom biela tuhá látka (0,64 g, 80 %): b. t. 128 až 129 °C.
Analýza prepoč. pre C2iH2JNO4.l/8H2O:
C 70,52, H 7,12, N 3,92; zistená: C 70,45, H 6,93, N 3,87.
Príklad 2
Kyselina 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1 -cyklohexenkarboxylová
K roztoku 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexen-l-karboxylátu (0,07 g, 0,18 mmol) v metanole (0,5 ml, s obsahom tetrahydrofuránu v množstve potrebnom na solubilizáciu esteru) bol pod argónovou atmosférou pridaný roztok hydroxidu draselného (0,03 g, 0,55 mmol) vo vode (0,4 ml). Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 4 hodiny, potom bola vliata do vody a extrahovaná etylacetátom. Vodná fáza bola okyslená 3N kyselinou chlorovodíkovou a 2x extrahovaná etylacetátom. Organická fáza z kyslej extrakcie bola vysušená (síran sodný) a bola koncentrovaná za zníženého tlaku, aby vznikol viskózny olej, ktorý za státia stuhol. Tuhá látka bola skryštalizovaná z hexány/metylénchlorid (0,05 g, 82 %): b. t. 161 až 163 °C.
Analýza prepoč. pre C20 H23NO4.1H2O:
C 68,55, H 6,90, N 4,00; zistená:C 68,65, H 6,55, N 3,82.
Príklad 3
Metyl cis a trans-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1 -karboxylát]
Postup 3A:
K roztoku metyl 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl) cyklohex-en-l-karboxylátu (0,26 g, 0,73 mmol) v metanole (12 ml) sa pridalo 10 % paládium na aktívnom uhlí (0,15 g) a výsledná zmes bola hydrogenovaná pri 350 kPa 5 hodín. Zmes bola prefiltrovaná cez Celitovú vatu a bola koncentrovaná pod zníženým tlakom. Zvyšok bol rozdelený medzi metylénchlorid a vodu, extrakt bol vysušený (uhličitan draselný) a odparený na tuhú látku, ktorá bola primáme cis-ester (0,14 g, 54 %): b. t. 94 až 95 °C. Analýza prepoč. pre C21H27NO4.1/8 H2O:
C 70,32, H 7,38, N 3,90; zistená: C 70,33, H 7,59, N 3,81.
Postup 3B:
2-[4-Kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexyliden]-l,3-ditian
K roztoku 2-trimetylsilyl-l,3-ditiánu (9,25 ml,
48.7 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (80 ml) pri 0 °C pod argónovou atmosférou bol rýchlo pridaný n-butyllítium (2,5 M v hexánoch, 19,2 ml, 48 mmol). Po 10 minút bola zmes ochladená na -78 °C a bol pridaný roztok 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1 -onu (7,23 g, 23 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml).
Po 10 minútach sa pridal vodný roztok chloridu sodného, zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu a bola zriedená vodou. Táto zmes sa zmiešala s produktom z troch substanciálne podobných reakcií prevedených na ketóne (3,04, 6,01 a 6,1 g, 48,3 mmol celkovo), zmiešaná zmes bola 3x extrahovaná metylénchloridom, extrakt bol vysušený (sulfát horečnatý) a odparený. Purifikáciou urýchlenou chromatografiou, vymytím s 10 % etylacetat/hexány sa získala biela tuhá látka (26 g, 87 %): b. t. 115 až 116 °C.
Metyl cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklo-hexán-1 -karboxylát]
Kyselina chloristá (70 %, 13,8 ml, 160 mmol) a chlorid ortutnatý (34,1 g, 126 mmol) boli pridané k roztoku 2-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexylidén]-l,3-ditiánu (13 g, 31,3 mmol) v metanole (0,5 1) pod argónovou atmosférou a zmes sa zohrievala v refluxe 2 hodiny a potom sa nechala miešať pri laboratórnej teplote 42 hodín. Zmes bola zriedená s metylénchloridom, bola sfiltrovaná cez Celit a fíltrát bol zmiešaný s tým z obdobne súbežne prevedenej reakcie v tej istej škále. Zmes bola neutrálizovaná vodným bikarbonátom sodným, organický extrakt bol 3x premytý vodným sulfitom sodným, bol vysušený (síran horečnatý) a bol odparený. Purifikáciou urýchlenou chromatografiou, vymytím s 15 % etylacetát/hexány, sa získal cis ester ako biela tuhá látka (12,4 g, 56 %): b. t. 119 - 120 °C, spolu s prídavným množstvom prímesového produktu (2,6 g, 12 %).
Metyl trans-[4-kyano-4-(3-cyklopentyIoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán 1-karboxylát
Trans ester bol tiež izolovaný zo zmesi ako tuhá látka (l,04g,5%): b. t. 50 až 51 °C.
Analýza prepoč. pre C2iH27NO4.3/4H2O:
C 67,99, N 7,74; zistená: C 67,98, H 7,35, N 3,65.
Príklad 4
Metyl cis a trans-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklohexán-1 -karboxylát]
Postup 4A:
2-(4-(3,4-Bisdifluormetoxyfenyl)-4-ky anocyklohexylidén]-2-terc-butyloxyacetonitril
Hydrid sodný (80 % disperzia, 0,35 g, 11,7 mmol) bol 3 x premytý pentánom, suspendoval v tetrahydrofuráne (15 ml) pri laboratórnej teplote pod argónovou atmosférou a pridal sa terc.butyl(kyano)metylfosfonát (2,66 g,
10.7 mmol). Po 0,5 hodiny sa pridal roztok 4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyano-cyklohexán-l-ónu (1,77 g, 5,34 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) a zmes bola 0,5 hodiny zohrievaná v refluxe. Zmes bola ochladená, pridal sa
SK 279958 Β6 vodný chlorid sodný a voda, zmes 3x extrahovala s éterom, extrakt bol vysušený (sulfát horečnatý) a odparený. Purifikáciou urýchlenou chromatografiou, vymytím s 20 % etylacetát/hexány, sa získala hlavná zlúčenina ako biela tuhá látka (1,18 g, 52 %).
Metyl cis a trans-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklohexán-1 -karboxylát].
Zmes 2-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklohexylidén]-2-terc-butyl-oxyacetonitrilu (0,25 g, 0,59 mmol) a chloridu zinočnatého (0,1 g, 0,7 mmol) v acetanhydride (1,5 ml) pod argónovou atmosférou bola zohrievaná v refluxe 10 minút, bola ochladená, zriedená vodou a 3x extrahovaná éterom. Organický extrakt bol vysušený (sulfát horečnatý) a odparený. Roztok tohto acetátu v metanole (6 ml) bol opracovaný roztokom metoxidu sodného (25 % v metanole, 0,17 ml, 0,71 mmol) a zmes bola miešaná pod argónovou atmosférou 2 hodiny. Zmes bola okyslená HC1 (1 N), pridala sa voda a zmes bola extrahovaná 3 x metylénchloridom. Organický extrakt bol vysušený (sulfát horečnatý) a odparený. Purifikáciou urýchlenou chromatograftou, vymytím s 20 % etylacetát/ hexány, sa získal trans-izomér ako bezfarebný olej (0,7 g, 30 %).
Analýza prepoč. pre C|7HI7F4NO4:
C 54,40, H 4,57, N 3,73; zistená: C 54,57, H 4,51, N 3,58. Cis-izomér bol tiež izolovaný ako žltý olej (0,1 g, 47 %).
Postup 4B
Metyl cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklohexán-1 -karboxylát).
Roztok kyseliny cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklohexán-]-karboxylovej (príklad 10, 0,07 g, 0,19 mmol) a trimetylsilylchloridu (0,12 ml, 0,95 mmol) v metanole (5 ml) bol miešaný pri laboratórnej teplote pod argónovou atmosférou 24 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok bol purifikovaný urýchlenou chromatografiou, vymytím s 15 % etylacetát/hexány, sa získal bezfarebný olej (0,05 g, 63 %).
Analýza prepoč. pre C17H|7F4NO4:
C 54,40, H 4,57, N 3,73; zistená: C 54,45, H 4,49, N 3,42.
Príklad 5
Kyselina cis 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1-karboxylová a kyselina cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklohexán-1 -karboxylová]
K roztoku metyl cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl) cyklohexán-l-karboxylátu (0,12 g, 0,34 mmol) v metanole (0,9 ml, s obsahom tetrahydrofuránu na solubilizáciu esteru) pod argónovou atmosférou bol pridaný roztok hydroxidu draselného (0,06 g, 0,9 ml) vo vode (0,7 ml). Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 4 hodiny, potom bola vliata do vody a extrahovaná etylacetátom. Vodná fáza bola okyslená 10 % kyselinou chlorovodíkovou a 2x extrahovaná etylacetátom. Organická fáza z kyslej extrakcie bola vysušená (sulfát sodný) a bola koncentrovaná za zníženého tlaku, aby vznikla tuhá látka. Tuhá látka bola purifikovaná urýchlenou chromatografiou, vymytá 4 % metanol/chloroform, aby vznikla biela tuhá látka (0,05 g, 44 %): b. 1.157 °C.
Analýza prepoč. pre C2oH25N04.1 /8H2O:
C 68,75, H 7,40, N 4,01: zistená:C 68,74, H 7,08, N 3,84.
Obdobným spôsobom bola pripravená kyselina cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklohexán-1 -karboxylová ako tuhá látka; b. t. 143 až 144 °C.
Analýza prepoč. pre Cl6HiSF4NO4:
C 53,19, H 4,18, N 3,88; zistená:C 53,57, H 3,91, N 3,59.
Príklad 6
Cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1-karboxylát], tris(hydroxymetyl)amónium metaová soľ
K roztoku kyseliny cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl) cyklohexán-1-karboxylovej (0,17 g, 0,5 mmol) v metanole (2 ml) bol pridaný vodný roztok tris(hydroxymetyl)aminometánu (0,1 M, 0,5 ml). Po 10 minút bolo rozpúšťadlo odparené, pridali sa toluén a metanol a kvapaliny boli odstránené vákuom. Po triturácii s éterom sa získala biela tuhá látka (0,18 g. 79 %): b. t. 191 až 194 °C.
Analýza prepoč. pre C24H36N2O7.2,5H2O:
C 56,57, H 8~ 11, N 5,50; zistená: C 56,44, H 7,75, N 5,62.
Príklad 7
Kyselina trans-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-l -karboxylová]
K roztoku trans-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-l-karboxylátu (0,68 g, 1,9 mmol) v metanole (8 ml, obsahujúcom tetrahydrofurán v množstve na solubilizáciu esteru) pod argónovou atmosférou bola pridaná voda (4 ml) a hydroxid draselný (0,32 g,
5,7 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 24 hodín, bola okyslená 10 % kyselinou chlorovodíkovou a 3x extrahovaná 10 % metanol/metylcnchlorid. Organický extrakt bol vysušený (sulfát horečnatý) a koncentrovaný pod zníženým tlakom. Purifikáciou urýchlenou chromatografiou, vymytím so 4 % metanol/metylénchlorid, sa získala polotuhá biela látka (0,52 g, 80 %), ktorá bola triturovaná s éterom, aby sa získala biela tuhá látka (0,43 g): b. 1.157 až 158 °C.
Analýza prepoč. pre C2oH25N04:
C 69,95, H 7,34, N 4,08; zistená: C 69,69, H 7,30, N 4,07.
Príklad 8
Kyselina cis a trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-l -karboxylová] 2-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexylidín]-2-terc.-butyloxy acetonitril]
Táto zlúčenina pripravená v podstate ako je uvedené pre 2-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklohexylidén]-2-terc.butyloxyacetonitril v postupe A príkladu 4, bola izolovaná ako biela tuhá látka: b. t. 109 až 110 °C.
8B. Metyl cis- a trans-[4-kyano-4-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1 -karboxylát]
Tieto zlúčeniny boli pripravené v podstate ako je opísané pre metyl cis a trans-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklo-hexán-]-karboxylát v postupe A príkladu 4, boli izolované ako tuhé látky [cis-izomér (0,35 g, 33 %): b. t. 105 až 106 °C; trans-izomér (0,52 g, 49 %): b. t. 103 až 104 °C].
SK 279958 Β6
8C. Metyl cis -[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-l-karboxylát]
Suspenzia metyl cis-[4-kyano-4-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-l-karboxylátu] (0,35 g, 1,20 mmol), práškového uhličitanu draselného (0,5 g, 3,6 mmol) a brommetylcyklopropán (0,35 ml, 3,6 mmol) v suchom dimetylformamide (15 ml) pod argónovou atmosférou boli 4 hodiny zohrievané na 85 °C. Zmes bola ochladená, zriedená vodou a 3x extrahovaná éterom. Organický extrakt bol premytý 4x vodou, raz solankou, bol vysušený (uhličitan draselný) a bol odparený. Purifikáciou urýchlenou chromatografiou, vymytím 20 % etylacetát/hexány sa získal olej (0,34 g, 82 %).
8D. Kyselina cis[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyljcyklohexán-1 -karboxylová]
Hlavná zlúčenina bola pripravená v podstate ako je opísané pre kyselinu cis[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-l-karboxylovú] v príklade 7, bola izolovaná ako tuhá látka: b. t. 165 až 167 °C.
Analýza prepoč. pre Ci9H23NO4.1/5H2O:
C 68,53, H 7,08, N 4,21; zistená: C 68,70, H 7,07, N 4,16.
8E. Metyl trans -[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyljcyklohexán-1 -karboxylát]
Hlavná zlúčenina pripravená v podstate ako je opísané pre metyl cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-l-karboxylát] v príklade 8C, bola izolovaná ako tuhá látka: b. t. 127,5 až 128 °C.
Analýza prepoč. pre C2oH25N04.3/8H20:
C 68,60, H 7,41, N 4,00; zistená: C 68,50, H 7,28, N 3,88.
8F. Kyselina trans -[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-l-karboxylová]
Hlavná zlúčenina pripravená v podstate ako je opísané pre kyselinu trans-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl) cyklohexán-1-karboxylovú] v príklade 7, bola izolovaná ako tuhá látka: b. t. 148 °C.
Analýza prepoč. pre C19H23NO4:
C 69,28, H 7,04, N 4,25; zistená:C 68,97, H 7,03, N 4,25.
Príklad 9
Kyselina cis a trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-difluormetoxyfenyl) cyklohexán-1 -karboxylová]
9A. 2-[4-Kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-difluormetoxyfenyl)cyklohexyliden]-l,3-ditian
Táto zlúčenina, pripravená v podstate, ako je opísané pre 2-[4-kyano-4-(3 -cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexyliden]-l,3-ditian v postupe B príkladu 3, bola izolovaná ako tuhá látka: b. t. 84 až 85 °C.
9B. Metyl cis a trans -[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-difluormetoxyfenyl) cyklohexán-1-karboxylát]
Tieto zlúčeniny pripravené v podstate ako je opísané pre metyl cis a trans-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-l-karboxylát] v postupe B príkladu 3 boli izolované ako oleje.
9C. Kyselina cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-difluormetoxyfenyljcyklohexán-1 -karboxylová]
Táto zlúčenina pripravená v podstate ako je opísané pre kyselinu cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxy-fenyl)cyklohexán-l-karboxylovú] v príklade 7, bola izolovaná ako tuhá látka: b. 1.134 až 135 °C.
Analýza prepoč. pre C19H21F2NO4:
C 62,46, H 5,79, N 3,83; zistená:C 62,15, H 5,83, N 3,88.
9D. Kyselina trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-difluormetoxyfenyl)cyklohexán-l-karboxylová]
Hlavná zlúčenina pripravená v podstate ako je opísané pre kyselinu cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl) cyklohexán-1-karboxylovú] v príklade 7, bola izolovaná ako tuhá látka: b. t. 128 až 129 °C.
Príklad 10
Cis[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1 -karboxamid]
K roztoku metyl cis [4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl) cyklohcxán-l-karboxylátu] (0,22 g, 0,62 mmol) a formamidu (0,08 ml, 2,08 mmol) pri 100 °C v dimetylformamide (2 ml) pod argónovou atmosférou bol po častiach pridávaný vyše 20 minút metoxid sodný (25 % roztok v metanole, 0,1 ml, 0,43 mmol). Po ďalšej 1,25 hodiny pri 100 °C bola zmes ochladená, vliata do izopropanolu, prefiltrovaná a filtrát bol odparený. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte, organická fáza bola 3x premytá vodou, bola vysušená (uhličitan draselný) a koncentrovaná pod zníženým tlakom. Purifikáciou urýchlenou chromatografiou, vymytím s 3 % metanol/metylénchloridom sa získala biela pena (0,06 g, 28 %).
Analýza prepoč. pre C2oH26N203.3/8H20:
C 68,79, H 7,72, N 8,02; zistená: C 68,86, H 7,49, N 7,93.
Príklad 11
Cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyano-l-(3-metyl- [1,2,4]oxadiazol-5-yl)cyklohexán] cis a trans-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklohexán-1-karboxamid]
Tieto zlúčeniny pripravené v podstate ako je opísané pre cis[4-kyano-4-(3 -cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1-karboxamid] v príklade 3 boli izolované ako tuhé látky (cis izomér: b. t. 109 až 110 °C) a ako olej (trans izomér).
Cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyano-1 -(3-metyl- [1,2,4]oxadiazol-5-yl)cyklohexán]
Roztok cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklo-hexán-l-karboxamidu (0,06 g, 0,17 mmol) v N,N-dimetylacetamid dimetyl acetale (0,5 ml) bol zohrievaný pri 110 °C 1 hodinu pod argónovou atmosférou, bol ochladený a rozpúšťadlo bolo odparené. Pridali sa Dioxan (0,35 ml), kyselina octová (0,35 ml), hydrochlorid hydroxylamínu (0,02 g, 0,29 mmol) a 10 % vodný hydroxid sodný (0,09 ml, 0,26 mmol) a zmes bola zohrievaná pri 95 °C pod argónovou atmosférou 2,5 hodiny. Zmes bola ochladená, pridala sa voda, zmes bola 3x extrahovaná metylénchloridom, organický extrakt bol vysušený (uhličitan sodný) a bol odparený. Purifikáciou urýchlenou chromatografiou, vymytím s 3 % metanol/metylénchloridom sa získala tuhá látka (0,03 g, 37%).
Tento produkt bol zmiešaný s produktom (0,04 g) z podobnej reakčnej sekvencie a bol triturovaný s hexánom, aby vznikla tvrdá tuhá látka: b. t. 83 až 84 °C.
Analýza prepoč. pre C18H,7F4N3O3:
C 54,14, H 4,29, N 10,52; zistená:C 54,11, H 4,35, N 10,13.
Príklad 12
Cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyano-1 -(2-metyl[ 1,3,4]oxadiazol-5 -yljcyklohexán]
Cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklohexán-1 -karbohydrazid]
Roztok metyl cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklohexán-l-karboxylátu] (0,2 g, 0,53 mmol) a hydrazínhydrátu (0,28 ml, 9,0 mmol) v etanole (2,5 ml) bol 6 hodín zohrievaný v refluxe a potom bol pri laboratórnej teplote miešaný 16 hodín. Pridala sa voda, zmes bola 3 x extrahovaná metylénchloridom, extrakt bol vysušený (uhličitan draselný) a bol odparený. Purifikáciou urýchlenou chromatografiou, vymytím so 4 % metanol/metylénchloridom, sa získala tuhá látka (0,12 g, 58 %): b. t. 80 až 81 °C.
Cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklohexán-1 -(2-acetyl-karbohydrazid)].
Roztok cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklohexán-l-karbohydrazidu] (0,11 g, 0,29 mmol), trietylamínu (0,09 ml, 0,65 mmol) a acetanhydridu (0,05 ml, 0,54 mmol) v etanole (7,5 ml) bol 1 hodinu zohrievaný v refluxe, bol ochladený a rozpúšťadlo bolo odparené. Pridala sa voda, zmes bola 3x extrahovaná metylénchloridom, extrakt bol vysušený (uhličitan draselný) a bol odparený, aby sa získala biela tuhá látka (0,11 g, 85 %): b. t. 144 až 145 °C.
Cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyano-l-(3-metyl- [1,3,4]-oxadiazol-5-yl)cyklohexán]
Roztok cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklohexán-l-(2-acetylkarbohydrazidu)] (0,1 g, 0,24 mmol) a oxychloridu fosforečného (0,25 ml, 2,68 mmol) v toluéne (3 ml) bol zohrievaný v refluxe pod argónovou atmosférou 1,5 hodiny. Zmes bola ochladená, pridala sa voda, zmes bola 3x extrahovaná 5 % metylénchloridom, organický extrakt bol vysušený (uhličitan draselný) a bol odparený. Purifikáciou urýchlenou chromatografiou, vymytím 1 : 2 hexány/etylacetát, sa získal olej.
Analýza prepoč. pre C18H|7F4N3O3.1.0H2O: C 51.80, H 4,59, N 10,07;
zistená: C 52,00, H 4,25, N 9,76.
Príklad 13
Cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyano-l-(2-metyl[ 1,3,4]-tiadiazol-5-yl)cyklohexán]
Roztok cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfeny l)-4-kyanocyklo-hexán-l-(2-ace-tylkarbohydrazidu)] (0,1 g, 0,24 mmol) a Lawessonovho reagensu (0,13 g, 0,32 mmol) v toluéne (3 ml) bol zohrievaný v refluxe pod argónovou atmosférou 0,5 hodiny. Zmes bola ochladená, pridal sa nasýtený uhličitan sodný, zmes bola 3x extrahovaná 5 % metylénchloridom, organický extrakt bol vysušený (uhličitan draselný) a bol odparený. Purifikáciou urýchlenou chromatografiou, vymytím 1 : 1 hexány/etylacetát, sa získala tuhá látka: b. t. 66 až 67 °C.
Analýza prepoč. pre C18H|7F4N3O2S:
C 52,04, H 4,13, N 10,12;
zistená: C 51,67, H 4,06, N 9,92.
Príklad 14
Cis [4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-l-hydroxy-1 -tris(metyltio)metylcyklohexán]
N-butyllítium (1,9 M v hexánoch, 0,4 ml, 0,76 mmol) bol po kvapkách pridávaný vyše 5 minút do roztoku tris(metyltio)metánu (0,11 ml, 0,83 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (3 ml) pri -78 °C pod argónovou atmosférou. Po 15 minútach bol po kvapkách vyše 10 minút pridávaný roztok 4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexánu (0,2 g, 0,67 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (3 ml). Po 0,5 hodiny sa pridal vodný chlorid amónny a zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Zmes bola 3x extrahovaná metylénchloridom, organický extrakt bol vysušený (uhličitan draselný) a bol odparený. Purifikáciou urýchlenou chromatografiou, vymytím s 25 % etylacetát/hexány, sa získala biela tuhá látka (0,25 g, 84 %): b. t. 123 až 124 °C.
Analýza prepoč. pre C22H31NO3S3:
C 58,24, H 6,89, N 3,09; zistená: C 58,57, H 6,81, N 2,92.
Príklad 15
Metyl cis [4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-l -hydroxycyklohexán-1 -karboxylát]
Chlorid ortuťnatý (0,23 g, 0,85 mmol) a oxid ortuťnatý (0,08 g, 0,37 mmol) boli pridané k roztoku cis [4-kyano-4-(3 -cyklo-pentyloxy-4-metoxyfenyl)-1 -hydroxy-1 -tris(metyltiojmetylcyklohexánu] (0,1 g, 0,22 mmol) v 12 : 1 metanol/voda (2 ml) pod argónovou atmosférou a zmes sa miešala 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Zmes bola prefiltrovaná cez Celit, filtrát bol zriedený vodou a bol 3x extrahovaný metylénchloridom, organický extrakt bol vysušený (sulfát horečnatý) a bol odparený. Purifikáciou urýchlenou chromatografiou, vymytím s 30 % etylacetát/hexány, sa získala tuhá látka 0,47 g, 59 %): b. t. 102 až 103 °C. Analýza prepoč. pre C2oH25N05.l/2H20:
C 65,20, H 7,11, N 3,80; zistená: C 65,31, H 6,83, N 3,54.
Príklad 16
Kyselina cis [4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -hydroxycyklohexán-1 -karboxylová]
Hlavná zlúčenina pripravená v podstate ako je opísané pre kyselinu cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxy-fenyl)-cyklohexán-l-karboxylovú v príklade 5, bola izolovaná ako tuhá látka: b. t. 168 až 169 °C.
Analýza prepoč. pre CioH23N05.l/4H20:
C 65,22, H 6,77, N 4,00; zistená: C 64,94, H 6,62, N 3,80.
Príklad 17
Cis [4-ky ano-4-(3 -cy klopropy lmetoxy-4-metoxy fenyl)-1 -hydroxycyklohexán-1 -karboxamid]
Roztok kyseliny cis [4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy4-metoxyfenyl)-1 -hydroxycyklohexán-1 -karboxylovej (0,15 g, 0,42 mmol) a stopové množstvo kyanidu sodného v metanole (1,5 ml) uchovávané v tlakovej nádobe bol ochladený na -78 °C a bezvodý amoniak (2 ml) bol kondenzovaný do trubice. Trubica bola utesnená, nechala sa zohriať na laboratórnu teplotu a reakčný produkt sa miešal 2 dni. Amoniak sa nechal odpariť a reakčný produkt sa rozdelil medzi vodu a metylénchlorid. Organický extrakt bol vysušený (sulfát horečnatý) a bol odparený. Purifikáciou urýchlenou chromatografiou, vymytím s 3 % metanol/chloroform, sa získala tuhá látka (0,054 g, 38 %): b. t. 144 až 145 °C. Analýza prepoč. pre C19H24N2O4.1/4H2O:
C 65,41, H 7,08, N 8,03; zistená:C 65,16, H 6,96, N 7,86.
Príklad 18
Metyl cis [4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -metoxycyklohexán-1 -karboxylát]
Oxid strieborný (0,62 g, 2,7 mmol) bol pridaný k roztoku metyl cis [4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexán-l-karboxylátu] (0,62 g,
1,7 mmol) a jodometánu (5 ml) v acetonitrile (5 ml) pod argónovou atmosférou a zmes bola v tme zohrievaná v refluxe 18 hodín. Zmes bola ochladená, sfiltrovaná cez Celit a filtrát bol odparený. Purifikáciou urýchlenou chromatografíou, vymytím s 20 % etylacetát/hexány, sa získala tuhá látka (0,55 g, 86 %): b. t. 75 až 76 °C.
Analýza prepoč. pre C21H27NO5:
C 67,54, H 7,29, N 3,75; zistená: C 67,46, H 7,30, N 3,80.
Príklad 19
Kyselina cis [4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -metoxycyklohexán-1 -karboxylová]
Hlavná zlúčenina pripravená v podstate ako je opísané pre kyselinu cis [4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l-cyklohexán-l-karboxylovú] v príklade 5, bola izolovaná ako tuhá látka: b. t. 110 až 112 °C.
Analýza prepoč. pre C20H25NO5:
C 66,84, H 7,01, N 3,90; zistená:C 66,64, H 7,29, N 3,95.
Príklad 20
Cis [4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -metoxycyklohexán-1 -karboxamid]
Roztok kyseliny cis [4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-l -metoxycyklohexán-1 -karboxylovej] (0,13 g, 0,36 mmol) a N-metylmorfolínu (0,05 ml, 0,45 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (2,5 ml) pri izbovej teplote pod argónovou atmosférou bol opracovaný izobutyl chloroformátom (0,05 ml, 0,39 mmol). Po 10 minútach sa pridal koncentrovaný hydroxid amónny (6 kvapiek) a zmes sa ďalšiu 0,5 hodiny miešala. Pridala sa voda, zmes bola 3x extrahovaná 5 % metano/metylénchloridom, organický extrakt bol vysušený (sulfát horečnatý) a rozpúšťadlo bolo odparené. Purifikáciou urýchlenou chromatografiou, vymytím s 3 % metanol/chloroform, sa získala tuhá látka (0,13 g, 100 %): b. t. 165 až 166 °C.
Analýza prepoč. pre C20H2(iN2O4.3/8H2O:
C 65,78, H 7,35, N 7,67; zistená:C 65,65, H 7,23, N 7,47.
Príklad 21
Metyl trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -hydroxycyklohexán-1 -karboxylát] Trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -cyklohexán-1,1 -diyljoxiran]
K zmesi 80 % hydridu sodného v minerálnom oleji (0,33 g, 11 mmol) a trimetylsulfóniumjodidu (1,69 g, 7,67 mmol) sa pri laboratórnej teplote pod argónovou atmosférou po kvapkách pridal dimetylsulfoxid (10 ml) a reakčná zmes bola miešaná 30 minút. Roztok 4-kyano-4-(3
-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexánonu (2,00 g, 6,68 mmol) v dimetylsulfoxide (5 ml) bol pridaný a miešanie pokračovalo 30 minút. Reakčná zmes bola rýchlo schladená nasýteným chloridom amónnym, bola rozdelená medzi etylacetát a vodu, bola vysušená (sulfát horečnatý) a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Zvyšok bol purifikovaný urýchlenou chromatografiou, vymytý 1 : 3 etylacetát/hexány, aby sa získal bezfarebný olej (1,42 g, 68%).
Analýza prepoč. pre C 19H23NO3.H2O:
C 68,86, H 7,30, N 4,23; zistená:C 69,22, H 7,11, N 4,17. Východisková látka bola tiež znovu získaná (0,6 g, 30 %).
Trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -hydroxymetyl-1 -cyklohexánol]
Zmes trans-4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-cyklohexán-l-metylénoxidu (1,31 g, 4,18 mmol) a hydroxidu draselného (0,14 g, 2,5 mmol) v 85 : 15 dimetylsulfoxid/voda (140 ml) pod argónovou atmosférou bola 1 hodinu zohrievaná pri 100 až 110 °C, bola ochladená, zriedená vodou a 3x extrahovaná etylacetátom. Organický extrakt bol 5x premytý vodou, vysušený (uhličitan horečnatý) a odparený. Purifikáciou urýchlenou chromatografiou, vymytím 3,5 : 96,5 metanol/dichlormetánom, sa získal trans izomér ako lepkavá biela tuhá látka, b. t. 38 až 42 °C (0,96 g, 69 %).
Analýza prepoč. pre CWH25NO4:
C 68,86, H 7,60, N 4,23; zistená: C 68,96, H 7,62, N 4,03.
Trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -hydroxy-cyklohexán-1 -karboxaldehyd]
K roztoku oxalylchloridu (0,28 ml, 3,21 mmol) v dichlormetáne (3,5 ml) pri -78 °C pod argónovou atmosférou bol po kvapkách pridaný roztok dimetylsulfoxidu (0,46 ml, 6,48 mmol) v dichlórmetáne (3,5 ml) tak, aby vnútorná teplota neprekročila -60 °C. Po kvapkách sa pridal roztok trans-4-kyano-4-(3-cyklopropyl-metoxy-4-metoxyfenyl)-1 -hydroxymetyl-l-cyklohexánolu (0,89 g, 2,68 mmol) v dichlórmetáne (7 ml) a miešanie pokračovalo 30 minút. Trietylamín (1,80 ml, 12,9 mmol) bol pridávaný vyše 10 minút, potom o 5 minút sa reakčná zmes nechala zohrievať na laboratórnu teplotu vyše 1 hod. Reakčná zmes bola rýchlo chladená vodou a bola extrahovaná s 3 dávkami dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy boli premyté 1 % kyselinou chlorovodíkovou, 5 % uhličitanom sodným a vodou, boli vysušené (sulfát horečnatý) a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu, aby sa získal surový aldehyd (0,85 g, 97 %).
Metyl trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -hydroxycyklohexán-1 -karboxylát]
K roztoku trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -hydroxycyklohexán-1 -karboxaldehydu (0,79 g, 2,4 mmol) v metanole (25 ml) bol pod argónovou atmosférou rýchlo pridaný roztok hydroxidu draselného (0,36 g, 6,43 mmol) v metanole (5 ml), s následným rozpustením jódu (0,80 g, 3,15 mmol) v metanole (5 ml). Po 15 minútach bola reakcia okyslená IN kyselinou chlorovodíkovou a reakčná zmes bola extrahovaná s 3 dávkami dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy boli premyté vodným bisulfitom sodným, až do straty zafarbenia, potom vodou, boli vysušené (sulfát horečnatý) a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Purifikáciou urýchlenou chromato grafíou, vymytím s 35 : 65 etylacetát/hexány, sa získala biela tuhá látka (0,82 g, 94 %): b. t. 148 až 149 °C.
Analýza prepoč. pre C20H25NO5.1H2O:
C 66,01, H 7,06, N 3,84; zistená: C 65,86, H 6,92, N 3,85.
Príklad 22
Kyselina trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -hydroxycyklohexán-1 -karboxylová]
Hlavná zlúčenina pripravená v podstate ako je opísané pre kyselinu 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán]-l-karboxylovú v príklade 5, bola izolovaná ako tuhá látka: b. t. 147 až 148 °C.
Analýza prepoč. pre C19H23NO5:
C 66,07, H 6,71, N 4,06; zistená: C 66,02, H 6,71, N 4,04.
Príklad 23
Metyl trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -metoxycyklohexán-1 -karboxylát]
Hlavná zlúčenina pripravená v podstate ako je opísané metyl cis [4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-l-metoxycyklohexán-1-karboxylát v príklade 18, bola izolovaná ako tuhá látka: b. t. 84 až 85 °C.
Analýza prepoč. pre C2,H27NO5:
C 67,54, H 7,29, N 3,75; zistená:C 67,34, H 7,25, N 3,77.
Príklad 24
Kyselina trans-[4-kyano-4-(3 -cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -metoxycyklohexán-1 -karboxylová]
Hlavná zlúčenina pripravená v podstate ako je opísané pre kyselinu cis 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán]-l-karboxylovú v príklade 5, bola izolovaná ako tuhá látka: b. t. 158 až 159 °C.
Analýza prepoč. pre CMH25NO<. 1/4 H2O:
C 66,01, H 7,06, N 3,85; zistená:C 65,98, H 6,91, N 3,75.
Príklad 25
Trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -metoxycyklohexán-1 -karboxamid]
Hlavná zlúčenina pripravená v podstate ako je opísané cis [4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -metoxycyklohexán-1-karboxamid] v príklade 20 bola izolovaná ako tuhá látka: b. t. 168 až 169 °C.
Analýza prepoč. preC20H26N2O4.1/8H2O:
C 66,60, H 7,34, N 7,70; zistená: C 66,60, H 7,30, N 7,74.
Príklad 26
Kyselina cis [4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-cyklohexán-1 -karboxamová]
Hlavná zlúčenina pripravená v podstate ako je opísané cis [4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -metoxycyklohexán-1-karboxamid] v príklade 20, ale s použitím hydroxylamínu miesto amoniaku, bola izolovaná ako tuhá látka: b. t. 100 až 102 °C.
Analýza prepoč. pre C2oH2óN204:
C 67,02, H 7,31, N 7,82; zistená: C 66,75, H 7,58, N 7,42.
Príklad 27
Kyselina N-metyl-cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenylj-cyklohexán-1 -karboxamová]
Hlavná zlúčenina pripravená v podstate ako je opísané pre cis [4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1-metoxycyklohexán-1-karboxamid] v príklade 20, ale s použitím N-mctylhydroxylamínu miesto amoniaku, bola izolovaná ako tuhá látka: b. t. 75 až 76 °C.
Analýza prepoč. pre C2iH28N2O4.1/4H2O: C 66,95, H 7,54, N 7,35.
Príklad 28
Cis [4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-cyklohexán-l-N(2-kyanoetyl) karboxamid]
K roztoku kyseliny cis [4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-cyklohexán-l-karboxylovej (0,55 g, 1,6 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,24 g, 1,76 mmol) a aminopropionitrilu (0,11 g, 1,6 mmol) v dichlormetáne (10 ml) pri 0 °C pod argónovou atmosférou bol pridaný hydrochlorid 1 -(3-dietylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (0,34 g, 1,76 mmol) a zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Po 6 hodín bola zmes zriedená dichlormetánom, bola 2x premytá 10 % vodným uhličitanom draselným, 2x 10 % kyselinou chlorovodíkovou a bola vysušená (sulfát horečnatý). Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok bol kryštalizovaný z hexány/etylacetát, aby sa získala tuhá látka (0,54 g, 85 %): b. t. 146 až 147 °C.
Analýza prepoč. pre C23H29N3O3:
C 69,85, H 7,39, N 10,62; zistená: C 69,49, H 7,41, N 10,46.
Príklad 29
Cis-[ 1 -(2-kyanoetyl)-5-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexyl) tetrazol]
K roztoku cis [4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-cyklohexán-l-N(2-kyanoetyl)karboxamidu] (0,15 g, 0,37 mmol), tnfenylfosfmu (0,19 g, 0,73 mmol) a trimetylsilylazidu (0,097 ml, 0,73 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (2 ml) bol pri laboratórnej teplote pod argónovou atmosférou po kvapkách pridaný dietylazokarboxylát(0,12 ml, 0,73 mmol) a zmes bola miešaná v tme 24 hodín. Pridal sa dusičnan ceričito-amónny (0,81 g, 1,48 mmol) vo vode (10 ml) pri 0 °C, zmes bola 3 x extrahovaná dichlormetánom, extrakt bol vysušený (sulfát horečnatý) a rozpúšťadlo bolo odparené. Purifikáciou urýchlenou chromatografiou, vymytím 2 : 1 etylacetát/hexány, s následnou rekryštalizáciou z hexány/etylacetát, sa získala biela tuhá látka (0,03 g, 19%): b. t. 149 až 150 °C.
Analýza prepoč. pre C23H28N6O2:
C 65,69, H 6,71, N 19,99; zistená: C 65,45, H 6,72, N 19,91.
Príklad 30
Cis [4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1 -(5-tetrazolyl)cyklohexán]
Zmes cis- [ 1 -(2-kyanoetyl)-5 -[4-(3 -cyklopentyloxy-4-metoxy-fenyl)cyklohexyl) tetrazolu] (0,098 g, 0,23 mmol) a hydroxidu sodného (0,018 g, 0,46 mmol) v 10 : 1 tetrahydrofurán/voda (5 ml) pri laboratórnej teplote pod argónovou atmosférou bola miešaná cez noc. Zmes bola okyslená 3N kyselinou chlorovodíkovou, bola 3x extrahovaná etylacetátom, extrakt bol vysušený (sulfát horečnatý) a rozpúšťadlo bolo odparené. Purifikáciou urýchlenou chromatografiou, vymytím 80 : 20,2 chloroform/metanol/voda, s následnou trituráciou s hexány/etylacetát, sa získala biela tuhá látka (0,038 g, 45%); b. t. 190 až 191 °C.
Analýza prepoč. pre C2oH25N502.1/2H;O:
C 63,81, H 6,96, N 18,60; zistená; C 64,07, H 6,79, N 18,54.
Spôsoby liečenia
Z dôvodov použitia zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli pri liečení ľudí a iných cicavcov, je táto vyrábaná v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou ako farmaceutický prípravok. Zlúčeniny vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť použité pri výrobe liečiva na profylaktickú alebo terapeutickú liečbu akéhokoľvek chorobného stavu u človeka alebo iného cicavca, ktorý je sprostredkovaný inhibíciou PDE IV, ako ale nielen astmy, alergických alebo zápalových ochorení. Zlúčeniny vzorca (I) sú podávané v množstve dostatočnom na liečbu takéhoto ochorenia u ľudí a iných cicavcov.
Spôsob liečenia a monitorovania manifestujúcej imunitnej dysfunkcie u HIV infikovaného človeka alebo problémov súvisiacich s ochorením sprostredkovaným cytokínmi je uvedený v Hanna, WO 90/15534, december 27, 1990. Vo všeobecnosti počiatočný liečebný režim možno odkopírovať z toho, ktorý' je známy ako účinný v interferencii s TNF aktivitou pre iné TNF sprostredkované chorobné stavy zlúčenín vzorca (I). Liečení jedinci budú pravidelne sledovaní na počet T buniek a pomery T4/T8 a/alebo na rozsah virémie, ako hladina reverznej transkriptázy alebo vírusové proteíny a/alebo progredovanie problémov súvisiacich ochorením sprostredkovaným monokínmi, ako sú kachexia alebo svalová degenerácia. Ak sa po normálnom liečebnom režime neprejaví žiadny účinok, potom je podávané množstvo agensu interferujúceho s aktivitou monokínov zvýšené, napríklad o 50 % týždenne.
Farmaceutický prípravok podľa vynálezu bude obsahovať účinné, netoxické množstvo zlúčeniny vzorca (I) a farmaceutický prijateľného nosiča alebo rozpúšťadla. Zlúčeniny vzorca (I) sú podávané v bežných dávkových formách, pripravených zmiešaním zlúčeniny vzorca (I) v množstve dostatočnom na vytvorenie TNF inhibičnej aktivity, resp. so štandardnými farmaceutickými nosičmi podľa bežných postupov. Tieto postupy zahŕňajú miešanie, granuláciu a kompresiu alebo rozpúšťanie zložiek vhodných pre požadovaný prípravok.
Teda, ak sa použije tuhý nosič, prípravok môže byť tabletovaný, umiestnený do želatínovej kapsuly vo forme prášku alebo peliet, alebo vo forme pastiliek alebo piluliek. Množstvo tuhého nosiča bude veľmi rôzne, ale výhodne to bude asi od 25 mg do 1 g. Keď sa použije tekutý nosič, prípravok bude vo forme sirupu, emulzie, mäkkej želatínovej kapsuly, sterilnej injektabilnej tekutiny, ako sú ampuly alebo nevodné suspenzie.
Kde je prípravok vo forme kapsuly, je vhodná akákoľvek enkapsulácia, napríklad použitie predtým uvedených nosičov v tvrdom želatínovom puzdre. Kde je prípravok vo forme mäkkej želatínovej kapsuly, môže sa použiť akýkoľvek farmaceutický nosič, rutinne používaný pri príprave disperzií alebo suspenzií, napríklad živice, celulózy, silikáty alebo oleje a sú inkorporované do mäkkého želatínového puzdra. Sirupová forma bude vo všeobecnosti pozostávať zo suspenzie alebo roztoku zlúčeniny alebo soli v tekutom nosiči, napríklad etanol, glycerín, alebo voda s prichucovacím alebo farbiacim prostriedkom.
Denný dávkový režim pre perorálne podávanie je vhodný v množstve 0,001 mg/kg až 100 mg/kg, výhodne 0 0,01mg/kg až 40 mg/kg zlúčeniny vzorca (I) alebo jej far maceutický prijateľnej soli prepočítanej na voľnú bázu. Aktívna zložka môže byť podávaná 1 až 6x denne, čo je dostatočné na vykázanie aktivity. Pretože je možné podávať aktívnu zložku neriedenú, je výhodné prezentovať ju ako farmaceutický prípravok. Aktívna zložka môže v prípade lokálneho podávania zahŕňať 0,001 až 10 % hmotn. napríklad od 1 do 2 % podľa hmotnosti prípravku, hoci môže zahŕňať až 10 % hmotn., ale vhodne nemá presiahnuť 5 % hmotn. a ešte vhodnejšie 0,1 až 1 % hmotn. prípravku.
Prípravky podľa vynálezu obsahujú aktívnu zložku spolu s jej 1 alebo viacerý mi akceptovateľnými nosičmi a ľubovoľne s akoukoľvek ďalšou terapeutickou zložkou (zložkami). Nosič(e) musí(a) byť akceptovateľný(e) v zmysle kompatibility s ďalšími zložkami prípravku a bez škodlivého účinku proti recipientovi. Pre odborníkov je samozrejmé, že dávková forma a charakter farmaceutický prijateľného nosiča alebo rozpúšťadla je určovaný množstvom aktívnej zložky, s ktorou majú byť zmiešané, podľa spôsobu aplikácie a iných dobre známych kritérií. V prípade, že sa tieto zlúčeniny podávajú v súlade s vynálezom, neočakávajú sa žiadne toxické účinky.
Príklad A
Inhibičný účinok zlúčenín vzorca (I) na produkciu TNF humánnymi monocytmi in vitro. Inhibičný účinok zlúčenín vzorca (I) na in vitro produkciu TNF humánnymi monocytmi môže byť stanovený podľa protokolu, ako je opísané v Badger et al., EPO publikovaná žiadosť 0 411754 A2, 6. februára 1991 a v Hanna, WO 90/15534, 27. decembra 1990.
Príklad B
Na stanovenie in vivo TNF aktivity boli pre zlúčeniny vzorca (I) použité 2 modely endotoxického šoku. Protokol použitý v týchto modeloch je opísaný v Badger et al., EPO publikovaná žiadosť 0 411 754 A2, 6. februára 1991 a v Hanna, WO 90/15534, 27. decembra 1990.
Doložené príklady demonštrovali pozitívnu odpoveď in vivo pri znížení sérových hladín TNF indukovaných injekčným podaním endotoxínu.
Príklad C
Izolácia PDE Izozýmov
Inhibičná aktivita fosfodiesterázy a výber zlúčenín vzorca (I) môže byť určený použitím batérie 5 PDE izozýmov. Tkanivá použité ako zdroje rôznych izozýmov sú nasledovné: 1. PDE Ib, prasacia aorta; 2. PDE lc, morčacie srdce; 3. PDE III, morčacie srdce; 4. PDE IV, ľudský monocyt; 5. PDE V (nazývaný tiež la), psia tracheolis. PDE la, Ib, lc a III sú čiastočne purifikované s použitím štandardných chromatografických techník [Torphy a Cíeslinski, Mol. Pharmacol., 37: 206-214, 1990]. PDE IV je purifikovaná po kinetickú homogenitu sekvenciálnym použitím aniónovej výmeny, s následným použitím chromatografie heparín-Sepharosa. [Torphy et al., J. Biol. Chem., 267: 1798-1804,1992].
Aktivita fosfodiesterázy je stanovená, ako je opísané v protokole Torphyho a Cieslinskeho, Mol. Pharmacol., 37: 206-214, 1990. Boli demonštrované pozitívne IC5o v nanomoláre proti μΜ rozmedziu pre zlúčeniny pracovných príkladov tu opísaných pre vzorec (I).
Príklad D
Schopnosť vybraných PDE IV inhibítorov zvýšiť akumuláciu cAMP v intaktných tkanivách je stanovená s pou15
žitím U-937 buniek, nediferenciované U-937 bunky (približne 105 buniek/ reakčná trubica) boli inkubované s rôznymi koncentráciami (0,01 až 1000 μΜ) PDE inhibítorov za minút a ΙμΜ prostaglandín E2 za ďalšie 4 minúty. Päť minút po začiatku reakcie boli bunky lyzované pridaním 17,5 % kyseliny chloristej, pH bolo neutralizované pridaním 1 M uhličitanu draselného a obsah cAMP bol stanovený pomocou RIA. Všeobecný protokol pre toto stanovenie je opísaný v Brooker et al., Rádioimunoanalýza cyklického AMP a Cyklického GMP., Adv. Cyclic Nucleotide Res., 10: 1-33, 1979. Zlúčeniny vzorca (I) podľa príkladov, ako sú tu opísané, ukázali pozitívne ECj0 v μΜ rozmedzí uvedenej metódy.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
    kde:
    R1 je -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 alebo -(CR4R5)rR6, kde alkylový zvyšok môže byť voliteľne substituovaný jedným až piatimi atómami halogénu;
    m je 0 až 2; n je 1 až 4; r je 0 až 6;
    R4 a R5 sú nezávisle vybrané z vodíka alebo C]_2 alkyl;
    R6 je vodík, metyl, hydroxyl, aryl, halogénom substituovaný aryl, fenyloxyC).3 alkyl, halogénom substituovaný aryloxyCu alkyl, indanyl, indenyl, C7.n polycykloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, C3.6 cykloalkyl alebo C4.6 cykloalkyl obsahujúci jednu alebo dve nesubstituované väzby, pričom cykloalkyl a heterocyklické zvyšky môžu byť voliteľne substituované 1 až 3 metylovými skupinami alebo jednou etylovou skupinou; s výhradou, že:
    a) ak R6 je hydroxyl, potom m je 2; alebo
    b) ak R6 je hydroxyl, potom r je 2 až 6; alebo
    c) ak R6 je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl alebo 2-tetrahydrotienyl, potom m je 1 alebo 2; alebo
    d) ak R6 je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl alebo 2-tetrahydrotienyl, potom r je 1 až 6;
    e) ak n je 1 a m je 0, potom R6 má iný význam než H v -(CR4R5)„O(CR4R3)mR6;
    X je YR2, halogén, nitro, NR4R5 alebo formyl amín;
    Y je O alebo S(O)m·; m' je 0,1 alebo 2; X2 je O alebo NR8; X3 je vodík alebo X; X4 je (a) alebo
    X5 je H, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8RS alebo NR8R8;
    R2 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -CH3 a -CH2CH3 voliteľne substituované 1 až 5 atómami halogénu;
    s je 0 až 4;
    R3 je vodík, halogén, CM alkyl, CH2NHC(O)C(O)NH2, halogén-substituovaný CM alkyl, -CH=CR8R8, cyklopropyl voliteľne substituovaný R8, CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, CH2NR8Rw, C(Z')H, C(O)OR8, C(O)NR8R'° alebo C=CR8';
    Z' je O, NR9, NOR8, NCN, C(-CN)2, CR8CN, CR8NO2, CR8C(O)OR8, CR8C(O)NR8R8, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9 alebo C(-CN)C(O)NR8R8;
    Z je C(Y')R14, C(O)OR14, C(Y’)NR10R14, C(NR10)NR10R14, CN, C(NOR8)R14, C(O)NR8NR8C(O)R8, C(O)NR8NR‘°R14, C(NOR14)R8, C(NR8)NR1OR14, C(NR14)NR8R8 C(NCN)NR'°R’4, C(NCN)SR9, (2-, 4- alebo 5-imídazolyl), (3-, 4- alebo 5-pyrazolyl), (4- alebo 5-triazolyl[l,2,3]), (3alebo 5-triazolyl[l,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4- alebo 5-oxazolyl), (3-, 4- alebo 5-isoxazolyl), (3- alebo 5-oxadiazolyl[l,2,4]), (2-oxadiazolyl[l,3,4]), (2-tiadiazolyl[l,3,4]), (2-, 4- alebo 5-tiazolyl), (2-, 4- alebo 5-oxazolidinyl), (2-, 4- alebo 5-tiazolidinyl) alebo (2-, 4- alebo 5-imidazolidinyl); pričom všetky heterocylické kruhové systémy môžu byť voliteľne substituované R14;
    bodkovaná čiara vo vzorci (a) predstavuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu;
    Y' je O alebo S;
    R7 je -(CR4R5)qR12 alebo Cj.6 alkyl pričom R12 alebo C|.fl alkylová skupina je voliteľne substituovaná Cj.j alkylom voliteľne substituovaným jedným až tromi atómami fluóru, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R, -C(O)R8, -C(0)ORS, -OR8, -CN, -C(O)NR10R“, -OC(OJNR'°R11, -OC(O)R8, -NR10C(O)NR'°R11, -NR10C(O)R, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR1°R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10R”, -NR10S(O)2R9, -S(O)m.R9, -NR,C(O)C(O)NR10R11, -NRl0C(O)C(O)R10, tiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl alebo tetrazolyl;
    q je 0,1 alebo 2;
    R12 je C3-C7 cykloalkyl, (2-, 3- alebo 4-pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1- alebo 2-imidazolyl), tiazolyl, triazolyl, pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, furanyl, (2- alebo 3-tienyl), (4- alebo 5-tiazolyl), quinolinyl, naftyl alebo fenyl;
    R8 je nezávisle vybratý z vodíka alebo R9;
    R8 je R8 alebo fluór;
    R9 je Cj.4 alkyl voliteľne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru;
    R10 je OR8 alebo R11;
    R11 je vodík alebo CM alkyl voliteľne substituovaný jedným až tromi fluórmi; alebo ak R10 a R11 sú ako NR.'^11 môžu spolu s dusíkom tvoriť 5 až 7 členný kruh, voliteľne obsahujúci jeden alebo dva ďalšie heteroatómy vybrané z O, N alebo S;
    R13je oxazolidinyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl alebo tiadiazolyl, a každý z týchto heterocyklických kruhov je pripojený cez uhlíkový atóm a kaž16 dý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný C].2 alkylovými skupinami;
    R14 je vodík alebo R7; alebo ak R10 a R14 sú ako NR10R14, môžu spolu s atómom dusíka tvoriť 5 až 7 členný kruh voliteľne obsahujúci jeden alebo dva ďalšie heteroatómy vybraté zo skupiny O, N alebo S;
    s výhradou:
    f) ak R12 je N-pyrazolyl, N-imidazolyl, N-triazolyl, N-pyrrolyl, N-piperazinyl, N-piperidinyl alebo N-morpholinyl, potom q má iný význam než 1; alebo
    g) ak X2R‘ je OCF2H alebo OCF3, X je F, OCF2H alebo OCFj, X3 je H, s je nula, X5 je H, Z je C(O)OR14 a R14 je Cj.7 nesubstituovaný alkyl, potom R3 má iný význam ako H;
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je:
    metyl 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)l -cyklohexen-1 -karboxylát];
    kyselina 4-kyano-4-(3 -cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1 -cyklohexén-1 -karboxylová];
    metyl [4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1 -karboxylát];
    metyl trans-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1 -karboxylát];
    metyl cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklo-hexán-1-karboxylát];
    metyl trans-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklohexán-1 -karboxylát];
    cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1-karboxylát];
    tris-(hydroxymetyl)amónium metanová soľ;
    kyselina cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyanocyklohexán-1 -karboxylová];
    kyselina trans-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-l-karboxylová];
    kyselina cis-[4-kyano-4-(3 -cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-l -karboxylová];
    kyselina trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyljcyklohexán-1 -karboxylová];
    metyl cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyljcyklohexán-1 -karboxylát];
    metyl trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfeny I jcyklohexán-1 -karboxylát];
    metyl cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-difluormetoxyfenyljcyklohexán-1 -karboxylát];
    metyl trans-[4-kyano-4-(3 -cyklopropylmetoxy-4-difluormetoxyfenyl)cyklohexán-1 -karboxylát];
    kyselina cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-difluormetoxy fenyl )cvkl ohexán-1 -karboxylová];
    kyselina trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-difluormetoxyfenyljcyklohexán-1 -karboxylová];
    cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-l-karboxamid];
    cis-[4-ky ano-4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)cyklohexán-1 -karboxamid];
    trans-[4-kyano-4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)cyklohexán-1-karboxamid];
    cis-[4-kyano-4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)cyklohexán-1 -karbohydrazid];
    cis-[4-kyano-4-(3,4-bisdifluórmetoxyfenyl)cykl ohexán-1 -(2-acetylkarbohydrazid)];
    cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyano-l-(3-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-5-yl)cyklohexán];
    cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyano-l-(2-metyl[ 1,3,4]oxadiazol-5-yl)cyklohexán]; cis-[4-(3,4-bisdifluormetoxyfenyl)-4-kyano-l-(2-metyl[ 1,3,4] tiadi azol - 5 -y I )cy k loh ex án]; cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-l-hydroxy-l-tris(metyltio) metylcyklohexán];
    metyl cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -hydroxycyklohexán-1 -karboxylát];
    kyselina cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -hydroxycyklohexán-1 -karboxylová]; cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexán-1 -karboxamid];
    metyl cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -metoxycyklohexán-1 -karboxylát];
    kyselina cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -metoxycyklohexán-1 -karboxylová];
    cis-[4-kyano-4-(3 -cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -metoxycyklohexán-1 -karboxamid];
    trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexán-1 -karboxaldehyd];
    metyl trans-[4-kyano-4-(3-cykIopropylmetoxy-4-metoxyfeny 1)-1 -hydroxy cyklo-hexán-1 -karboxylát];
    kyselina trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -hydroxycyklohexán-1 -karboxylová];
    metyl trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -metoxycyklohexán-1 -karboxylát];
    kyselina trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-1 -metoxycyklohexán-1 -karboxylová]; trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-l-metoxycyklohexán-1 -karboxamid];
    kyselina cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-cyklohexán-l -karboxamová];
    kyselina N-metyl-cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenylj-cyklohexán-1 -karboxamová];
    cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-cyklohexán-1 -N-(2-kyanoetyl)karboxamid];
    cis-[l-(2-kyanoetyl)-5-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexyl)tetrazol]; a cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1 -(tetrazol-5-yl)cyklohexán].
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexan-1-karboxylová] a/alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  4. 4. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu vzorca (1) podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľné pomocné látky.
  5. 5. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu vzorca (I) podľa nároku 3 a farmaceutický prijateľné pomocné látky.
  6. 6. Zlúčeniny podľa nároku 1 až 3 na použitie na liečenie alergického alebo zápalového stavu.
  7. 7. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie astmy.
  8. 8. Použitie zlúčeniny podľa nároku 3, na výrobu liečiva na liečenie astmy.
  9. 9. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 až 3 na výrobu liečiva na liečenie chorôb vyžadujúcich inhibíciu fosfodiesterasy IV.
SK1171-94A 1992-04-02 1993-03-05 Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink SK279958B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86203092A 1992-04-02 1992-04-02
US96876292A 1992-10-30 1992-10-30
PCT/US1993/001991 WO1993019749A1 (en) 1992-04-02 1993-03-05 Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
SG1996007903A SG47107A1 (en) 1992-04-02 1993-03-05 Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK117194A3 SK117194A3 (en) 1995-06-07
SK279958B6 true SK279958B6 (sk) 1999-06-11

Family

ID=27356137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1171-94A SK279958B6 (sk) 1992-04-02 1993-03-05 Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink

Country Status (18)

Country Link
US (4) US5552438A (sk)
EP (1) EP0633776B1 (sk)
CN (1) CN1066436C (sk)
AP (2) AP516A (sk)
AU (1) AU677776B2 (sk)
BG (1) BG62235B1 (sk)
CA (1) CA2133439C (sk)
CZ (1) CZ283425B6 (sk)
FI (1) FI944549A (sk)
GR (1) GR3036347T3 (sk)
HU (1) HU225869B1 (sk)
IL (1) IL105221A (sk)
MX (1) MX9301943A (sk)
NO (1) NO303116B1 (sk)
NZ (1) NZ251092A (sk)
SI (1) SI9300169B (sk)
SK (1) SK279958B6 (sk)
WO (1) WO1993019749A1 (sk)

Families Citing this family (240)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69433997T2 (de) * 1993-06-18 2005-01-27 Smithkline Beecham Corp. Verfahren zur Identifizierung eines PDE IV Hemmers
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
WO1995003794A1 (en) 1993-07-30 1995-02-09 Smithkline Beecham Corporation 3-cyano-3-(3,4-disubstituted)phenylcyclohexyl-1-carboxylates
US6013827A (en) * 1994-03-11 2000-01-11 Smithkline Beecham Corporation Compounds
GB9404706D0 (en) * 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
US5998428A (en) * 1995-05-31 1999-12-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases
US20060019963A1 (en) * 1994-06-17 2006-01-26 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
EP0799181A4 (en) * 1994-12-23 1998-03-25 Smithkline Beecham Corp DIMERES 3.3- (DISUBSTITUTED) CYCLOHEXANE-1-CARBOXYLATE AND RELATED COMPOUNDS
WO1996020157A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-ol dimers and related compounds
EP0796097A4 (en) * 1994-12-23 1998-03-25 Smithkline Beecham Corp MONOMERS 3.3- (DISUBSTITUTED) CYCLOHEXAN-1-CARBOXYLATE AND CORRESPONDING COMPOUNDS
JPH10511392A (ja) * 1994-12-23 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダイマーおよび関連化合物
EP0796096A4 (en) * 1994-12-23 1998-04-29 Smithkline Beecham Corp 4,4- (DISUBSTITUTED) CYCLOHEXAN-1-CARBOXYLATE MONOMERS AND RELATED COMPOUNDS
ES2189871T3 (es) * 1995-05-18 2003-07-16 Altana Pharma Ag Ciclohexil-dihidro-benzofuranos.
AU698028B2 (en) * 1995-05-18 1998-10-22 Altana Pharma Ag Phenyldihydrobenzofurans
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US5891883A (en) * 1995-12-21 1999-04-06 Smithkline Beecham Corporation 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
AP1147A (en) * 1996-05-03 2003-02-25 Pfizer Substituted indazole derivatives and related compounds.
EP0934307B1 (en) 1996-06-19 2011-04-27 Aventis Pharma Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
ATE244713T1 (de) * 1996-06-25 2003-07-15 Pfizer Substituierte indazolderivate und ihre verwendung als inhibitoren des phosphodiesterase (pde) typs 4 und des tumor-necrosin-factors (tnf)
ES2193414T3 (es) * 1996-11-20 2003-11-01 Altana Pharma Ag Dihidrobenzofuranos sustituidos como inhibidores de la pde.
EP1524268B1 (en) * 1997-02-12 2007-01-17 Smithkline Beecham Corporation Compounds and method for preparing sustituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids
EP1295869B1 (en) * 1997-02-12 2005-07-27 SmithKline Beecham Corporation Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids
AR012550A1 (es) 1997-02-12 2000-11-08 Smithkline Beecham Corp Metodo para preparar acidos 4-fenil-4-ciano-ciclohexanoicos sustituidos y compuestos intermediarios
UA67753C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Смітклайн Бічам Корпорейшн Спосіб отримання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот
UY25338A1 (es) * 1998-01-07 2001-08-27 Smithkline Beecham Corp Método para tratar copd
WO1999034797A1 (en) * 1998-01-07 1999-07-15 Smithkline Beecham Corporation Method for treating multiple sclerosis
US6118017A (en) * 1998-04-14 2000-09-12 Smithkline Beecham Corporation Substituted-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylcyanocyclobutan-1-one
US6395273B1 (en) * 1998-06-10 2002-05-28 Promega Corporation Prevention and treatment of inflammatory bowel disease
US7906481B2 (en) * 1998-09-25 2011-03-15 Sciaticon Ab Specific TNF-A inhibitors for treating spinal disorders mediated by nucleous pulposus
SE9803710L (sv) * 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US7115557B2 (en) * 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
US7811990B2 (en) * 1998-09-25 2010-10-12 Sciaticon Ab Soluble cytokine receptors TNF-α blocking antibodies for treating spinal disorders mediated by nucleus pulposus
TR200101028T2 (tr) 1998-10-06 2001-08-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-Diikameli piridin türevi, bunun hazırlanmasında kullanılan proses, bunu içeren farmasötik terkip ve ara maddesi
MY121142A (en) * 1999-02-23 2005-12-30 Smithkline Beecham Corp Controlled release formulation for treating copd
US6419934B1 (en) * 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick TNF modulators for treating neurological disorders associated with viral infection
DZ3019A1 (fr) * 1999-03-01 2005-05-20 Smithkline Beecham Corp Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd.
AR035987A1 (es) 1999-03-01 2004-08-04 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto inhibidor de la pde 4 para la manufactura de un medicamento y el medicamento para tratar asma inducida por ejercicio
AU5011300A (en) * 1999-05-14 2000-12-05 Combichem, Inc. Cyclic amine derivatives and their uses
AR024076A1 (es) * 1999-05-25 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Sales de cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclohexan-1-carboxilato]
ECSP003599A (es) * 1999-08-06 2002-03-25 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar acidos a traves de alfa-coroepoxi-esteres
US6740765B1 (en) * 1999-08-06 2004-05-25 Smithkline Beecham Corporation Method for preparing cyclohexane carboxylic acids
US20040220424A1 (en) * 1999-08-06 2004-11-04 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing acids via alpha-chloroepoxy esters
ECSP003600A (es) * 1999-08-06 2002-03-25 Smithkline Beecham Corp Metodo para preparar acidos ciclohexano- carboxilicos
HU229439B1 (hu) 1999-08-21 2013-12-30 Takeda Gmbh Roflumilast és salmeterol szinergetikus kombinációja
UY26333A1 (es) * 1999-09-15 2001-07-31 Smithkline Beecham Corp Procedimiento e intermedios para preparar ácidos (4-ciano sustituido)- ciclohexanoicos
AR029788A1 (es) * 2000-01-12 2003-07-16 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para reducir acidos ciclohexeno carboxilicos alfa,beta-insaturados, procedimiento para preparar acidos 4-nitrilo-4-aril-ciclohexanoicos, procedimiento para preparar acidos ciclohexeno carboxilicos alfa,beta-insaturados, y procedimientos para preparar intermediarios
US20030050497A1 (en) * 2002-07-11 2003-03-13 Webb Kevin Scott Process and intermediates for preparing a cyclohexylnitrile
CZ20022590A3 (cs) * 2000-01-26 2003-01-15 Smithkline Beecham Corporation Monohydrát cis-lithium-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklohexankarboxylátu
IL150963A0 (en) * 2000-02-08 2003-02-12 Smithkline Beecham Corp Method and compositions for treating an inflammatory disease
WO2001060358A1 (en) * 2000-02-16 2001-08-23 University Of Nebraska Medical Center Method and compositions for treating fibrotic diseases
EP2258689A1 (en) * 2000-03-16 2010-12-08 Biolipox AB Benzylated PDE4 inhibitors
GB0011802D0 (en) * 2000-05-16 2000-07-05 Smithkline Beecham Method for enhancing cognitive function
US20040005995A1 (en) * 2001-07-26 2004-01-08 Edelson Jeffrey D Method for reducing exacerbations associated with copd
SK287576B6 (sk) 2000-08-05 2011-03-04 Glaxo Group Limited S-fluórmetylester kyseliny 6alfa, 9alfa-difluór-17alfa-[(2- furanylkarboxyl)oxy]-11beta-hydroxy-16alfa-metyl-3-oxo-androsta- 1,4-dién-17beta-karbotiovej, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a medziprodukty
US20040224316A1 (en) 2000-08-10 2004-11-11 Tully Timothy P. Augmented cognitive training
EA200300621A1 (ru) 2001-01-31 2003-12-25 Пфайзер Продактс Инк. Биарильные производные никотинамида, полезные в качестве ингибиторов изоферментов pde4
US7250518B2 (en) * 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
NZ526531A (en) 2001-01-31 2005-02-25 Pfizer Prod Inc Ether derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase type IV (PDE4) isozymes
PL365443A1 (en) * 2001-01-31 2005-01-10 Pfizer Products Inc. Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
GB0103630D0 (en) * 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4143413B2 (ja) * 2001-03-22 2008-09-03 グラクソ グループ リミテッド β２−アドレナリン受容体アゴニストとしてのホルムアニリド誘導体
IL158222A0 (en) 2001-04-30 2004-05-12 Glaxo Group Ltd Anti-inflammatory 17. beta-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17. alpha
KR20040007596A (ko) * 2001-05-23 2004-01-24 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 골절 치료 촉진용 조성물
ES2427930T3 (es) * 2001-05-23 2013-11-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Composición terapéutica para el tratamiento regenerativo de enfermedades de los cartílagos
US7361787B2 (en) 2001-09-14 2008-04-22 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
GB0201677D0 (en) 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0217199D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
GB0204719D0 (en) * 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EP1497261B1 (en) * 2002-04-25 2007-12-19 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
US20030013905A1 (en) * 2002-06-10 2003-01-16 Huang Guishu Kris Salts of cis-4-cyano-4[3(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexane-1-carboxylic acid
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0217198D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0217196D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
EP1554264B1 (en) * 2002-10-22 2007-08-08 Glaxo Group Limited Medicinal arylethanolamine compounds
AU2003286143A1 (en) 2002-10-28 2004-05-13 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
US20060040981A1 (en) * 2002-11-22 2006-02-23 Daniel Dube Use of phosphodiesterase-4 inhibitors as enhancers of cognition
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0303396D0 (en) * 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
AU2004226353A1 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Laboratoires Serono Sa Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
WO2004098578A2 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a tnf-alfa antagonist selected from infliximab, adalimumab, cdp870 and cdp517
WO2004098606A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and shuil-1r ii
EA009646B1 (ru) 2003-05-30 2008-02-28 Рэнбакси Лабораториз Лтд. Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa
GB0316290D0 (en) * 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE10331798B4 (de) * 2003-07-14 2012-06-21 Giesecke & Devrient Gmbh Sicherheitselement, Wertgegenstand, Transfermaterial und Herstellungsverfahren
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20050085430A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-21 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026883A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090274676A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-05 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a pde-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
GB0324654D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
CA2561400A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-13 Glaxo Group Limited Chemical process and new crystalline form
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
KR101061850B1 (ko) 2004-09-08 2011-09-02 삼성전자주식회사 박막 트랜지스터 표시판 및 그 제조방법
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
JP5281291B2 (ja) * 2005-01-10 2013-09-04 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
US20090124588A1 (en) * 2005-01-10 2009-05-14 Glaxo Group Limited Androstane 17-Alpha-Carbonate for Use in the Treatment of Inflammatory and Allergic Conditions
AU2006205933A1 (en) * 2005-01-11 2006-07-20 Glaxo Group Limited Cinnamate salts of a beta-2 adrenergic agonist
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2532679B1 (en) 2005-10-21 2017-04-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
EP1948599A1 (en) 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
CN101394847B (zh) 2006-01-06 2017-05-24 塞普拉柯公司 作为单胺重摄取抑制剂的环烷基胺类
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
AU2007242851A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Glaxo Group Limited Novel compounds
PT2013211E (pt) 2006-04-21 2012-06-21 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas de receptores a2a de adenosina
CA2653042C (en) 2006-05-19 2016-07-05 Helicon Therapeutics, Inc. Phosphodiesterase 4 inhibitors for cognitive and motor rehabilitation
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20080943A1 (es) 2006-06-23 2008-09-27 Smithkline Beecham Corp Sal toluenosulfonato de 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo como antagonista del receptor de il-8
CN101484166B (zh) 2006-07-05 2012-09-05 奈科明有限责任公司 用于治疗炎症性肺部疾病的HMG-CoA还原酶抑制剂与磷酸二酯酶4抑制剂的组合
CA2692428A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 James R. Gorman Methods for preventing, postponing or improving the outcome of invasive spinal procedures
JP2010504933A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
US20100041662A1 (en) 2006-10-30 2010-02-18 Sandrine Ferrand Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
AR064307A1 (es) * 2006-12-13 2009-03-25 Gilead Sciences Inc Monofosfatos utiles para el tratamiento de la inflamacion pulmonar y broncoconstriccion, formulaciones aerosolicas que los contienen, y metodo de preparacion.
CA2673803A1 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
TW200902025A (en) * 2007-04-11 2009-01-16 Alcon Res Ltd Use of an inhibitor of TNF α plus an antihistamine to treat allergic rhinitis and allergic conjunctivitis
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
ATE499363T1 (de) 2007-05-07 2011-03-15 Novartis Ag Organische verbindungen
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
DK2164825T3 (da) 2007-06-05 2014-07-14 Sanofi Sa Di(hetero)arylcyclohexanderivater, deres fremstilling, deres anvendelse og terapeutiske præparater, der omfatter disse
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
TW200920369A (en) * 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
WO2009074575A2 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Novartis Ag Organic compounds
ES2442930T3 (es) 2008-01-11 2014-02-14 Novartis Ag Pirimidinas como inhibidores de cinasas
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
EP2280946B1 (en) 2008-06-05 2016-02-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
JP5502077B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規な化合物
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
PL2391366T3 (pl) 2009-01-29 2013-04-30 Novartis Ag Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
EP2406249A1 (en) 2009-03-10 2012-01-18 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
JP2012520686A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたシグナル伝達性転写因子６（ＳＴＡＴ６）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
MX2011009724A (es) 2009-03-19 2011-10-14 Merck Sharp & Dohme Inhibicion mediada por interferencia de acido ribonucleico de la expresion del gen del factor de transcripcion basico de cierre de leucina 1 de homologia de btb y cnc 1, usando el listado de secuencias de acido nucleico corto de interferencia.
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
EP2411018A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
WO2010111471A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411516A1 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2756069A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of the intercellular adhesion molecule 1 (icam-1)gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2010111490A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8399436B2 (en) 2009-04-24 2013-03-19 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as CRAC channel inhibitors
US20120035237A1 (en) 2009-04-24 2012-02-09 Diane Mary Coe Pyrazole and triazole carboxamides as crac chann el inhibitors
CA2759476C (en) 2009-04-30 2018-10-09 Julie Nicole Hamblin Novel compounds
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
MX2012001838A (es) 2009-08-12 2012-02-29 Novartis Ag Compuestos de hidrazona heterociclico y sus usos para tratar cancer e inflamacion.
CN102573846B (zh) 2009-08-17 2015-10-07 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
MX2012002179A (es) 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
AU2010300421B2 (en) * 2009-10-01 2014-01-23 Alcon Research, Ltd. Olopatadine compositions and uses thereof
WO2011050325A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
JP2013512878A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
EP2507223A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
EP2512438B1 (en) 2009-12-16 2017-01-25 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RS54286B1 (en) 2010-09-08 2016-02-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited POLYMORPHS AND SALTS N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL] METHYL} -1,3-OXAZOL-2-yl) -1H-INDAZZOL- 6-IL] -2 (methyloxy) -3-pyridinyl] -methanesulfonamide
WO2012032065A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
ES2532213T3 (es) 2010-10-21 2015-03-25 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias
US9149462B2 (en) 2010-10-21 2015-10-06 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
US9102671B2 (en) 2011-02-25 2015-08-11 Novartis Ag Compounds and compositions as TRK inhibitors
MX357121B (es) 2011-03-01 2018-06-27 Synergy Pharmaceuticals Inc Star Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa.
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
US9174994B2 (en) 2011-11-23 2015-11-03 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mTor inhibitors
WO2013084182A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
US20150297604A1 (en) 2012-04-03 2015-10-22 Novartis Ag Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
RU2683793C2 (ru) 2013-09-22 2019-04-02 Калитор Сайенсез, ЛЛС Замещенные аминопиримидиновые соединения и способы их использования
WO2015055690A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
JP6475707B2 (ja) 2013-10-17 2019-02-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
CA2943979A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA2945069A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US9862711B2 (en) 2014-04-24 2018-01-09 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US10004732B2 (en) 2014-04-24 2018-06-26 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
MX2016014859A (es) 2014-05-12 2017-06-27 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Composiciones farmaceuticas que comprenden danirixina para tratar enfermedades infecciosas.
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
MX2017001461A (es) 2014-07-31 2017-05-11 Novartis Ag Terapia de combinacion.
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
WO2018094392A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Lupin Inc. Medicament dispenser
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2019195711A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Lupin Inc. Medicament dispenser
WO2019198779A1 (ja) * 2018-04-11 2019-10-17 三菱瓦斯化学株式会社 １，４－シクロヘキサンジカルボン酸誘導体、１，４－ジシアノシクロヘキサン、及び１，４－ビス（アミノメチル）シクロヘキサンの製造方法
WO2020058823A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Lupin, Inc. Dose indicator assembly for a medicament dispenser
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport
JP2022537667A (ja) 2019-06-10 2022-08-29 ノバルティス アーゲー Ｃｆ、ｃｏｐｄ、及び気管支拡張症の治療のためのピリジン及びピラジン誘導体
AU2020338971B2 (en) 2019-08-28 2023-11-23 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
CA3176877A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Lupin Inc. Multi-carrier medicament dispensers
BR112022019245A2 (pt) 2020-03-26 2022-11-16 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Inibidores de catepsina para prevenir ou tratar infecções virais
CA3186551A1 (en) 2020-07-23 2022-01-27 Lupin Inc. Dose counter assemblies for medicament dispensers

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3862239A (en) * 1967-08-22 1975-01-21 Ortho Pharma Corp Aryl substituted cyclohexenecarbinols
US3979444A (en) * 1974-05-28 1976-09-07 The Upjohn Company 4-Arylcyclohexylamines
US4795757A (en) * 1984-09-04 1989-01-03 Rorer Pharmaceutical Corporation Bisarylamines
WO1993007111A1 (en) * 1991-10-02 1993-04-15 Smithkline Beecham Corporation Cyclopentane and cyclopentene derivatives with antiallergic antiinflammatory and tumor necrosis factor inhibiting activity
WO1993019750A1 (en) * 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
EP0633771A4 (en) * 1992-04-02 1995-02-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds.
DE69328778T2 (de) * 1992-04-02 2000-11-23 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Verbindungen für die behandlung von entzündlichen erkrankungen und zur hemmung der produktion von tumornekrosefaktor

Also Published As

Publication number Publication date
FI944549A0 (fi) 1994-09-30
MX9301943A (es) 1994-08-31
SK117194A3 (en) 1995-06-07
HU225869B1 (en) 2007-11-28
US5614540A (en) 1997-03-25
GR3036347T3 (en) 2001-11-30
SI9300169B (sl) 2008-04-30
HUT70523A (en) 1995-10-30
AP9600794A0 (en) 1996-04-30
CN1066436C (zh) 2001-05-30
HU9402817D0 (en) 1995-01-30
NO943663L (no) 1994-11-15
BG99080A (bg) 1995-08-28
NO303116B1 (no) 1998-06-02
CZ283425B6 (cs) 1998-04-15
EP0633776A4 (sk) 1995-01-25
CN1092406A (zh) 1994-09-21
EP0633776B1 (en) 2001-05-09
CA2133439A1 (en) 1993-10-14
AU677776B2 (en) 1997-05-08
NZ251092A (en) 1996-12-20
EP0633776A1 (en) 1995-01-18
NO943663D0 (no) 1994-09-30
CZ239794A3 (en) 1995-05-17
US5602157A (en) 1997-02-11
AU3791093A (en) 1993-11-08
US5552438A (en) 1996-09-03
AP9300508A0 (en) 1993-04-30
AP516A (en) 1996-08-23
SI9300169A (en) 1993-12-31
CA2133439C (en) 2005-07-26
US5643946A (en) 1997-07-01
WO1993019749A1 (en) 1993-10-14
AP519A (en) 1996-08-23
FI944549A (fi) 1994-11-30
IL105221A0 (en) 1994-08-26
BG62235B1 (bg) 1999-06-30
IL105221A (en) 2000-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279958B6 (sk) Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink
EP0636026B1 (en) Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
US6300372B1 (en) 3-Cyano-3-(3,4-disubstituted) phenylcyclohexyl-1-carboxylates
EP0633775B1 (en) Compounds useful for treating inflammatory diseases and for inhibiting production of tumor necrosis factor
SI9300170A (sl) 3,4-disubstituiran fenil-1,4-disubstituirani cikloheksani ali ciklohekseni, uporabni za zdravljenje, ki so v zvezi s PDE IV
JP2006045245A (ja) シアノ化合物およびその製造方法
US5449687A (en) 4-phenyl-1,2-cyclohexyl derivatives and anti-inflammatory compositions and methods thereof
EP0919544B1 (en) Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
US5891883A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
SK159297A3 (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols-monomers and related compounds
JPH10511391A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オール二量体および関連化合物
JPH10511387A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサンダイマーおよび関連化合物
SI9300166A (sl) Nove spojine, ki so uporabne pri posredovanju ali inhibiciji encimske aktivnosti fosfodiesteraze IV (PDE IV)
SI9300167A (sl) Nove spojine, ki so uporabne pri posredovanju ali inhibiciji encimske aktivnosti fosfodiesteraze IV (PDE IV)
PL172857B1 (pl) Podstawione pochodne kwasów cykloheksylofenylowych PL
SI9300168A (sl) 3,4-disubstttuirani fenilcikloheksan-1-oni za zdravljenje bolezni, ki so v zvezi s pdeiv
PL173963B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20130305