SK279168B6

SK279168B6 - Bicyklické 1-azacykloalkány, farmaceutické prostri

Info

Publication number: SK279168B6
Application number: SK1448-91A
Authority: SK
Inventors: Gerhard Walther; Ulrike K�Fner-M�Hl; Werner Stransky; Karl-Heinz Weber; Helmut Ensinger; Franz Josef Kuhn; Enzio M�Ller
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1990-05-19
Filing date: 1991-05-16
Publication date: 1998-07-08
Also published as: NO911934L; AU7713091A; CZ281837B6; CS144891A3; YU84791A; KR910020009A; EP0458214A1; CA2042860A1; FI912409A; IE911688A1; NO911934D0; IL98176A0; JPH04226981A; FI912409A0; AU648789B2; HUT58091A; JP2853837B2; PT97703A; HU911663D0

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka bicyklických 1-azacykloalkánov, spôsobu ich výroby, ako aj farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto látky obsahujú.

Doterajší stav techniky

V európskej patentovej prihláške č. 370 415 sú opísané chinuklidíny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená nesubstituovaný alkyl, alkenyl alebo alkinyl. Tiež sú známe chinuklidíny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená heterocyklický kruh, viazaný cez atóm kyslíka. Európska patentová prihláška však tieto látky opisuje ako 5-HT-antagonisty. Z európskej patentovej prihlášky sú taktiež známe substituované l-azabicyklo[3.3.1]nonány, všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, viazaný cez atóm kyslíka.

V tejto európskej patentovej prihláške však nie sú výslovne uvedené opticky aktívne zlúéeniny uvedeného typu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú nové bicyklické 1-azacykloalkány všeobecného vzorca (I)

íd, kde n = 0 alebo 1 a R znamená radikál všeobecného vzorca (R\

kde

R1 znamená atóm vodíka, Ci_4-alkyl, C]_4-alkoxy, amino, Ci_4-alkylamino, Ci_4-dialkylamino, halogén, hydroxy, C3_6cykloalkyl, C=O, fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentami, ktorými sú halogén, hydroxy, a/alebo priamy alebo rozvetvený Ci_5-alkylový zvyšok, Cj.g-cykloalkyl, Ci_5-hydroxyalkyl; aminoskupina, mono alebo disubstituovaný C]_4-alkylamino skupina;

k znamená číslo 1, 2 alebo 3, pričom v prípade, ak k je 1, všetky R1 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne;

R² znamená atóm vodíka, Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoxy,atóm halogénu , C=O;

znamená číslo 1 alebo 2, výhodne 1, pričom v prípade, ak 1 = 2, R² môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne;

R² znamená atóm vodíka alebo C i -4-alkyl;

ako aj racemáty týchto látok, ich enantioméry, diastereoméry a zmesi týchto foriem a prípadne ich adičné soli s kyselinami, prijateľné z farmakologického hľadiska, ako aj ich kvartérne soli, s výhradou, že ak n = 0, R nemôže byť pyridínový radikál, ktorý môže byť substituovaný hydroxy skupinou, C]_4-alkylovou skupinou, C]_4-alkoxy skupinou, amino skupinou, Ci_4-alkylamino skupinou, di(C]_4-alkylj-amino skupinou atómom halogénu alebo substituovaným alebo nesubstituovaným fenylom.

Výhodné sú bicyklické 1-azacykloalkány všeobecného vzorca (I), v ktorom

R sú definované, v ktorých

RÍ znamená metyl alebo metoxyskupinu;

k znamená číslo 1, 2 alebo 3, pričom v prípade, ak k je väčšie ako 1, všetky R1 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne;

R² znamená metylovú skupinu alebo metoxy skupinu;

R3 znamená metylovú skupinu;

vo forme racemátov, enantiomérov, diastereomérov a zmesí týchto foriem, ako aj vo forme adičných solí s kyselinami, prijateľných z farmakologického hľadiska a kvartérnych solí.

Pri delení enantiomérov sa vychádza, ako bude v príklade 3 prvýkrát opísané, z racemických zlúčenín za použitia opticky aktívnych solí, napríklad kyseliny (+) alebo (-) vínnej známym spôsobom.

SK 279168 Β6

Na základe väzbových pokusov na muskerinové podtypy H[, H2 a Hj u potkana a na základe stimulácie fosfatidylínsitolových nádorov (bunky CHO v kultúre s ľudským receptorom podtypu m]) je možné in vitro preukázať silne účinnú väzbu (+)-(propargyloxymetyl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu v porovnaní s racemátom a (-)-enantiomérom. Cholinomimetická účinnosť tej istej látky in vivo bola sledovaná na králikoch s použitím EEG, kde dochádza k zmnoženiu vín theta.

Podstatou vynálezu je spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde na zlúčeninu všeobecného vzorca

kde jednotlivé symboly majú uvedený, význam sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca

HOR, kde

R je definované, za prítomnosti trifenylfosfínu a alkylesteru kyseliny azodikarboxylovej.

V priebehu deprotonácie a prevedenia hydroxyzlúčeniny na kovovú soľ, ktoré sa vykonávajú výhodne pri teplote miestnosti alebo mierne zvýšenej teplote, sa následná alkylácia vykonáva výhodne za chladenia ľadom. Po skončení reakcie sa ochranná skupina odštiepi a získaný výsledný produkt sa prípadne prevedie na svoju adičnú soľ s kyselinou alebo kvartému soľ. Reakčné podmienky sú známe, výhodnými kvartémymi zlúčeninami sú metojodid a metobromid.

Výhodnými reakčnými zložkami na deprotonáciu sú hydrid sodíka, amid sodíka, alkoxidy alkalických kovov, napríklad terc.butoxid draselný.

Výhodnými adičnými soľami sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, etánsulfónovou, toluénsulfónovou, benzénsulfónovou, mliečnou, malónovou, jantárovou, maleínovou, fumarovou, jablčnou, vínnou, citrónovou alebo benzoovou.

Východiskové látky, ktoré sú potrebné na vykonávanie syntézy, zodpovedajúce hydroxyazabicykloalkány sú známe z literatúry.

Uvedené látky sú v prípade, že n = 0, známe z publikácie JACS 74, 2215 (1952) (Ha), J. Org. Chem. 33 4376 (1968) (Ilb) z európskej patentovej prihlášky č. 307 140 (III) a z J. Pharm. Science 52, 331 (1954) (IV). Východiskové látky, v ktorých R znamená atóm vodíka a n = 1 alebo 2, je možné získať redukciou zodpovedajúcich alkylesterov, v ktorých X - R znamená skupinu COOAlkyl. V prípade, že sa vychádza zo zodpovedajúcich ketónov, je možné získať tioly všeobecného vzorca (II) a (III) podľa publikácie J. Chem. 43,1965.

V prípade, že R vo všeobecnom vzorci (I) znamená aromatický alebo heteroaromatický zvyšok, je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získa podľa publikácie O. Mitusunobu, Synthesis 1, 1981, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, J. C. S Perkin I, str. 462, 1975 reakciou zodpovedajúcich hydroxysubstituovaných reakčných zložiek (I), v ktorom R = H, reakčné zložky HOR, v ktorých R znamená fenyl alebo heterocyklický zvyšok za prítomnosti dietylesteru kyseliny azodikarboxylovej a trifenylfosfínovcj. Reak cia sa všeobecne vykonáva v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote miestnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú cenné farmakologické vlastnosti. Pri väzbových pokusoch je možné preukázať ich afinitu k muskarínovým receptorom a agonistickým CTP-receptorom (CTP = guanozíntrifosfát) podľa publikácie Birdsall, N.I.M., E. C. Hulme a I. M. Stockton 1984, T.I.P.S. doplnok, Proc. Internát. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptor, Ed. Hirschowitz, Hammer, Ciacchetti, Klims, Levine, Elsevier str. 4 až 8.

Pokusy s väzbou na receptory boli vykonávané podľa publikácie A. Closse, H. Bittiger, O. Langenegger a A. Wahner, Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol. 335, 372 až 377, 1987.

Tabuľka A: Väzbové pokusy s receptormi

Ako rádioaktívne značený ligand bol použitý L(+)cis-[2metyl-3H]-N,N,N-trimetyl-l,3-dioxolán-4-metán-amónium-jodid NET 647, (NEN, New England Nuclear DU PONT).

Ako pokusný orgán bola použitá mozgová kôra potkana.

T a b u 1 k a A

príklad	R	Ki [nnol/1]

1	-0	120
4	-O-CHj-fenyl	229
9	-0-c₆h₅	89

Ako látky, pôsobiace podobne ako muskarín, t. j. cholinomimetiká, jc možné zlúčeniny podľa vynálezu použiť pri liečbe ochorení, pri ktorých dochádza k zníženej funkcií cholinergného systému.

Na základe farmakologických skúšok je možné uvedené látky použiť napríklad na liečbu nasledujúcich ochorení: Alzheimerova choroba, senilná demencia, poruchy poznania a okrem toho je možné látky použiť na zlepšenie myšlienkových pochodov.

Kvartéme zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú zvlášť vhodné na miestne podanie, napríklad v prípade liečby glaukómu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné použiť ako také alebo v kombinácii s ďalšími zlúčeninami podľa vynálezu alebo aj v kombinácii s ďalšími farmakologicky účinnými látkami, napríklad látkami, aktivujúcimi mozgové tkanivo a/alebo s periférnymi cholinergnými blokátormi. Vhodnými formami sú napríklad tablety, kapsuly, čapiky, roztoky, šťavy, emulzie alebo dispergovateľné prášky.

Tablety možno získať napríklad tak, že sa zmieša jedna alebo väčší počet účinných látok s pomocnými látkami, napríklad inertnými riedidlami, ako sú uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý alebo mliečny cukor, ďalej je možné použiť zahusťovadlá, ako kukuričný škrob alebo kyselinu algínovú, spojivá, ako škroby alebo želatínu, klzné látky, ako stearan horečnatý alebo mastenec a/alebo látky na dosiahnutie spomaleného uvoľnenia účinnej zložky, ako sú karboxymetylcelulóza, acetátftalát celulózy alebo polyvinylacetát. Tablety môžu byť taktiež tvorené väčším počtom vrstiev.

Podobným spôsobom jc možné získať tiež dražé poťahovaním jadier, ktorých zloženie zodpovedá zloženiu tabliet, za použitia prostriedkov, bežne používaných na poťa3

SK 279168 Β6 hovanie dražé, ako sú kolidón alebo šelak, arabská guma, mastenec, oxid titaničitý alebo cukor. Na dosiahnutie depotného účinku alebo na zabránenie inkompatibility môže byť jadro tvorené tiež väčším počtom vrstiev. Aj povlak môže byť tvorený na dosiahnutie depotného účinku, väčším počtom vrstiev; pričom je možné použiť pomocné látky tak, ako boli uvedené pri výrobe tabliet.

Sirupy môžu obsahovať okrem účinnej látky alebo kombinácie účinných látok ešte sladidlá, ako sacharín, cyklamát, glycerol alebo cukor a prostriedok, ktorý zlepšuje chuť, napríklad aromatické látky, ako vanilín alebo pomarančový extrakt. Okrem toho môžu obsahovať látky, stabilizujúce suspenziu alebo zahusťovadlá, ako sodnú soľ karboxymetylcelulózy, zosieťujúce činidlo, ako kondenzačné produkty alifatických alkoholov s etylénoxidom alebo konzervačné látky, ako p-hydroxybenzoát.

Injekčné roztoky je možné vyrobiť bežným spôsobom, napríklad pridaním konzervačného činidla, ako p-hydroxybenzoátu alebo stabilizátorov, ako alkalických solí kyseliny etyléndiamíntetraoctovej, potom sa roztoky plnia do fliaš alebo do ampúl.

Kapsuly, obsahujúce jednu alebo väčší počet účinných látok sa získajú tak, že sa účinné látky zmiešajú s inertnými nosičmi ako mliečnym cukrom alebo sorbitom a získaná zmes sa plní do želatínových kapsúl.

Čapíky je možné získať tak, že sa účinná látka zmieša s nosičom, napríklad neutrálnym tukom alebo polyetylénglykolom alebo s derivátmi týchto látok.

Účinná jednotlivá dávka zlúčenín podľa vynálezu sa pohybuje v rozmedzí 1 až 100 mg.

Vynález bude vysvetlený nasledujúcou príkladovou časťou, v ktorej sú uvedené jednak príklady zloženia jednotlivých liekových foriem, jednak spôsoby výroby niektorých účinných látok.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklady zloženia farmaceutických prostriedkov

A) Tablety účinná zložka	mg/tableta
účinná látka	80
mliečny cukor	140
kukuričný škrob	240
polyvinylpyrolidón	15
stearan horečnatý	5

480 mg

Jemne mletá účinná látka, mliečny cukor a časť kukuričného škrobu sa premiešajú. Zmes sa pretlačí sitom, zvlhčí sa roztokom polyvinylpyrolidónu vo vode, premiesi, za vlhka granuluje a suší. Granulát, zvyšok kukuričného škrobu a stearan horečnatý sa pretlačí sitom a premieša. Zmes sa lisuje na tablety vhodného tvaru a veľkosti.

B) Tablety

účinná zložka	mg/tableta
účinná látka	60
kukuričný škrob	190
mliečny cukor	55

mikrokryštalickä celulóza 35 polyvinylpyrolidón 15 sodná sol karboxymetylovaného škrobu 23 stearan horečnatý 2

380 mg

Jemne mletá účinná látka, podiel kukuričného škrobu, mliečny cukor, mikrokryštalická celulóza a polyvinylpyrolidón sa premiešajú. Zmes sa pretlačí sitom a spracuje sa zvyškom kukuričného škrobu a vodou na granulát, ktorý sa suší a znova pretlačí sitom. Pridá sa sodná soľ karboxymetylovaného škrobu a stearan horečnatý, zložky sa premiešajú a zmes sa lisuje na tablety vhodnej veľkosti.

C) Ampuly

účinná zložka	20 mg
chlorid sodný	10 mg
bidestilovaná voda	do 1,0 ml

Postupuje sa tak, že sa účinná zložka a chlorid sodný rozpustí v bidestilovanej vode a vzniknutý roztok sa potom plní za sterilných podmienok do ampúl.

D) Kvapky
účinná zložka	5,0	g
metylester kyseliny
p-hydroxybenzoovej	0,1	g
propylester kyseliny
p-hydroxybenzoovej	0,1	g
demineralizovaná voda	do 100,0	ml

Postupuje sa tak, že sa účinná látka a konzervačné prostriedky rozpustia v demineralizovanej vode, roztok sa prefiltruje a potom sa plní do fľaštičiek po 100 ml.

Príklad 1

3-Propargyl-1 -azabicyklo[2.2.1 jheptén

5,6 g, 0,05 molu l-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-olu sa rozpustí v atmosfére dusíka v 150 ml absolútneho tetrahydrofuránu a roztok sa pri teplote 0 °C zmieša s 50 ml 1 M komplexu bóranu a tetrahydrofuránu THF. Po skončení prídavku sa zmes ešte 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa odparí do sucha, vzniknutý odparok sa rozpustí v nasýtenom vodnom roztoku chloridu sodného a roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organické fázy sa spoja, odparia sa do sucha, vzniknutý odparok sa rozpusti v 120 ml absolútneho THF a potom sa po častiach pridá v dusíkovej atmosfére 2,08 g, 0,052 molu hydridu sodíka. Zmes sa nechá 1 hodinu stáť, potom sa ochladí na teplotu 0 °C a pri tejto teplote sa po kvapkách pridá 17,55 g propargylbromidu vo forme 50% roztoku v tetrahydrofúráne. Vzniknutá zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti, potom sa prebytočný hydrid rozloží pridaním etanolu, roztok sa odparí, vzniknutý odparok sa rozpustí v nasýtenom vodnom roztoku chloridu sodného a roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Po vysušení a odparení spojených organických fáz sa týmto spôsobom získa olej ovitá kvapalina, ktorá sa destiluje vo vysokom vákuu, Κρ]θθ p_a = 45 až 46 °C. Pridaním jedného ekvivalentu kyseliny filmárovej sa získa fumarát, ktorý sa nechá prekryštalizovať zo zmesi etanolu a éteru a potom sa vysuší vo vákuu. Týmto

SK 279168 Β6 spôsobom sa získa 2,1 g výsledného produktu vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 121 až 123 °C.

1H-NMR (250 MHz, COýOD, TMS): δ 6,68 (2H, s, kyselina fumarová), 4,47 (IH, m, H-3), 4,21 (2H, m, CH2-8), 3,73 2,86 (7H, m, CH2-2, 6, 7, H-4), 2,95 (IH, t, J = 3 Hz, H-9), 2,30, 1,96 (2H, m, CH₂-5).

Príklad 2

3-Fenoxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktán

3,82 g, 0,03 mol 3-hydroxychinuklidínu, 2,82 g, 0,03 mol fenolu a 7,96 g, 0,03 mol trifenylfosfínu s 5,22 g, 0,03 mol dietylesteru kyseliny azabikarboxylovej sa rozpustí v 150 ml absolútneho THF a zmes sa mieša 2 dni pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí do sucha, vzniknutý odparok sa rozpustí v 20 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej a 50 ml vody a zmes sa extrahuje éterom. Vodná fáza sa alkalizuje, pretrepe s etylacetátom, organické fázy sa spoja a odparia. Po destilácii sa týmto spôsobom získa 3,6 g bezfarebného oleja, ktorého hodnota Kpio Pa= 104 až 105 °C.

/7X^^OC6^H5

Cv

1H-NMR (250 MHz, CDCI3, TMS): δ 7,26, 6,87 (5H, m, aryl-H), 4,36 (IH, m, H-3), 3,34 - 2,63 (6H, m, CH2-2, 6, 7), 2,19-1,27 (5H, m, CH-4, CH₂-5, 8).

Získaná báza sa prevedie v etanolovom roztoku na fumarát, ktorý sa potom vyzráža pridaním éteru a nechá sa prekryštalizovať z acetonitrilu.

Týmto spôsobom sa získa 4,1 g výsledného produktu vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 122 až 124 °C.

Príklad 3 (+)- a (-)-3-(Propargyloxymetyl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktán 3-chinuklidinylmetylester kyseliny ± octovej

Racemický 3-chinuklidinylmetanol sa získa spôsobom, ktorý je známy z literatúry, napríklad cez kyánhydrín z chinuklidin-3-onu podľa publikácie Helv. Chim. Acta 37, 1695 (1954) a potom sa táto látka acyluje pôsobením acetylchloridu v zmesi trietylamínu a chloroformu pri teplote miestnosti, čím sa vo výťažku 82 % získa racemický 3-chinuklidinylmetylester kyseliny octovej s teplotou varu 130 až 134 °C pri tlaku 3 kPa.

(-)-3 -Chinuklidinylmetanol

26,5 g racemického 3-chinuklidinylmetylesteru kyseliny octovej a 21,7 g kyseliny L-(+)-vínnej sa zohreje v 275 ml 95% etanolu na teplotu varu, pri nasledujúcom pomalom chladení sa získa kryštalická soľ kyseliny vínnej, ktorá sa nechá ešte päťkrát prekryštalizovať z 95 % etanolu. Kryštalizácia sa vykonáva tak dlho, až sa dosiahne konštantný uhol otáčania. Týmto spôsobom sa získa 13,5 g soli s optickou otáčavosťou [alfajp/O - . 16,93° (c - 2, H₂O), táto látka sa mieša dve hodiny pri teplote miestnosti v 80 ml 2 N hydroxidu sodného, potom sa k roztoku pridá 80 g uhličitanu draselného a vzniknutá zmes sa opakovane extrahuje chloroformom. Týmto spôsobom sa získa za súčasného zmydelnenia esteru celkom 5,6 g výsledného (-)-3-chinuklidinylmctanolu vo forme svetlo sfarbenej olej ovitej látky s optickou otáčavosťou [alfajp/θ = -66° (c = 1,2 v 1 N kyseline chlorovodíkovej).

Analytická kontrola čistoty získaného enantioméru bola vykonaná po derivatizácii fenylizokyanátom vysokotlakovou kvapalinovou chromatografíou na stĺpci Chiralcel-OD, bolo preukázané, že zmes obsahuje 98,6 % (-)-formy a 1,4 % (+)-formy.

Všetky materské lúhy, ktoré vznikli pri výrobe (-)-3-chinuklidinylmetanolu boli odparené vo vákuu. Odparok bol rozpustený v malom množstve vody, roztok bol alkalizovaný uhličitanom draselným a potom extrahovaný chloroformom. Týmto spôsobom bolo získaných 19,5 g opticky obohateného 3-chinuklidinylmetylesteru kyseliny octovej, táto látka bola prevedená pôsobením 16,0 g kyseliny D-(+)-vínnej v 200 ml 95% etanolu na diastereomému soľ. Táto soľ bola ešte päťkrát prekryštalizovaná z 95% etanolu, čím bolo získaných 12,7 g soli s optickou otáčavosťou [alfa]j)20 = 16,8° (c = 2, voda) a z tejto látky bol získaný podobne ako v prípade (-)-enantioméru pôsobením 75 ml 2 N hydroxidu sodného v množstve 4,7 g (+)-3-chinuklidinylmetanolu ako svetlej olej ovitej látky s optickou otáčavosťou [alfa]p)20 = +66,5° (c = 1, v 1 N kyseline chlorovodíkovej).

Čistota enantioméru bola stanovená po derivatizácii fenylizokyanátom vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Chiralcel-OD, bolo preukázané, že látka obsahuje 97,4 % (+)-formy a 2,6 % (-)-formy.

3.a) (+)-3-(propargyloxymetyl)-l -azabicyklo[2.2.2]oktán

5,6 g (+)-3-chinuklidinylmetanolhydrochloridu, 1,32 g hydroborátu sodného a 100 ml tetrahydrofuránu sa mieša cez noc. Zmes sa prefiltruje, fíltrát sa odparí, odparok sa rozpusti v etylacetáte a získaný roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Potom sa roztok vysuší a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 3,4 g výsledného komplexu (+)-3-chinuklidinylmetanolu a bóranu ako svetlo sfarbenej olejovitej látky.

3,4 g bóranového komplexu sa mieša v 100 ml tetrahydrofuránu 30 minút s 2,63 g, 60 % bórohydrátu sodíka pri teplote miestnosti, potom sa pridá ešte 4,89 g, 80% propargylbromidu a zmes sa ďalej mieša ešte 6 hodín. Potom sa reakčná zmes opatrne rozloží pôsobením alkoholu, rozpúšťadlo sa odparí, odparok sa rozpustí v 150 ml etylacetátu, roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a rozpúšťadlo sa znova odparí. Na odštiepenie bóranovej ochrannej skupiny sa odparok rozpustí v 50 ml acetónu a mieša sa cez noc s 20 ml 3 Nkyseliny chlorovodíkovej. Po odparení acetónu sa vodná fáza premyje etylacetátom, alkalizuje sa uhličitanom draselným a potom sa extrahuje etylacetátom. Zvyšok po extrakcii sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu, metanolu a amoniaku v pomere 18:15:1 ako elučného činidla, čím sa získa 4,3 g propargyléteru, ktorý sa prevedie v alkohole pôsobením vypočítaného množstva kyseliny fumarovej na fumarát, ktorý sa vyzráža alkoholom a éterom. Týmto spôsobom sa získa 3,9 g fumarátu s teplotou topenia 132 až 133 °C a optickou otáčavosťou [alfa]i)20 = + 28,47° (c = I, metanol).

3.b) (-)-3-(propargyloxymetyl)-1 -azabicyklo[2.2.2)oktán

Podobne ako v príklade 3.a) sa zavedie do (-)-3-chinuklidinylmetanolu bóranová ochranná skupina, vykoná sa eterifíkácia pôsobením propargylbromidu a po odštiepení bóranovej ochrannej skupiny sa voľná báza prevedie na fumarát s optickou otáčavosťou [alfa)i)20 = _ ₂8,4₂° (c = 1, metanol) a teplotou topenia 132 až 133 °C.

SK 279168 Β6

Analogickým spôsobom ako v predchádzajúcich príkladoch je možné získať aj ďalej uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

príklad

R* teplota topenia ’C

10a príklad R* teplota topenia *C

10b

1	- 0—/ \ . 2 HC1 N	236 (rozklad)
2	-Ό	164 - 166 fumarát
3	-O	160 - 161 fumarát
4	-°-^caíC3	135 - 136 fumarát

|alf_O|_D - +27,5 <c - 1, H₂O)

|alfa|_D . -25,S (c-l, h₂o)

110 (rozklad. ) fumarát

C1

110 - 112 fumarát

112 - 114 fumarát

100 - 110 fumarát

14	OCH^	128 - 131 (fumarát)
15	Q ock₃
16	O 5
17	-•v ^C“3
18	-o

122 - 124 fumarát

197 - 19B fumarát

alfa|_D = +22,2 (C - 2. H₂O)

|«lf.|_D - -22,9 (c = 2, K₂O)

147 - 149 fumarát

príklad

R* teplota topenia *C príklad

R* teplota topenia *C

29	-D-CHj^^b
30	O
31	-O-Oi-č' «_N í ^CH3
32	-c_V^0	117 - 118 fuearát
33		189 - 191 ťumaclt
33a	-ck₂-o^2}	158 - 160 fumarát
II.	o
34	-O-CH₂-C=CH	121 - 127 fumacát
3S	-O-CH^CH-CHj

36
37	•o	114 - 116 oxalát
38	“'O
39	O
40	-Ό
III.	O
41	endo-0-CH₂-C“CH	121 - 124 oxalát
42	exo-O-CHj-C^CH	olej oxalát
43	-0-CH -C=CH_ ² 1 ² H	93 - 95 oxalát
44
45	-o-c„₂_θ
46	-n
47
48	-Ό
IV.
	\<z
49	endo-O-CH₂-CSCH	148- 149 fumarát
49a	exo-C-CH₂~C=CH	147 - 148 fumarát
50	exo-0-CH₂-CR=CH₂	99 - 101

príklad	R*	teplota topenia 'C
50a	endo-0-CH₂-CH=CH₂	113 - 114 fumarát
51	•xo-0-CH₂-CH₃	147 - 148 funaráe
51a	endo-o-CH₂-CH₃	115 - 117 fumarát

-°^C6^H5

-O-CH₂-C_gH₅

-OCH₂-CgH_s

O-CH₂-CH₃

Δ a& vykonáva za inverzie.

Príklad 63

3-(2-Propinyloxy)-1 -azabicyklo[2.2:2]oktán

OH 1. NaH, 2. 0r-CH₂-C=C

3. HC1

X BMj

14,1 g, 0,1 mol 3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-bóranového komplexu sa mení v 140 ml dimetylformamidu pri teplote miestnosti pod dusíkom pôsobením 4 g dis perzie hydridu sodíka v oleji (60 % disperzia) na sodnú soľ. Hneď ako je ukončený vývoj vodíka, pridá sa k reakčnej zmesi za chladenia ľadom roztok 14,28 g, 0,12 molu propargylbromidu v 10 ml toluénu, zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, pridá sa 5 ml etanolu a zmes sa odparí vo vákuu na rotačnom odparovači. Odparok sa delí medzi 10 % roztok chloridu sodného a éter. Organická fáza sa suší bezvodým síranom sodným a potom sa odparí. Zvyšný tmavohnedo sfarbený olej sa rozpustí v zmesi 75 ml tetrahydrofuránu a 15 ml acetónu. Do vzniknutého roztoku sa za chladenia ľadom po kvapkách pridá 30 ml 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, čím dôjde k vývoju plynu. Reakcia sa nechá ešte 1 hodinu prebiehať pri teplote miestnosti a organické rozpúšťadlo sa oddestiluje. Zvyšok sa zriedi malým množstvom vody a potom sa pretrepáva s petroléterom s teplotou varu 40 až 60 °C a éterom. Vodná fáza sa alkalizuje pridaním 40 % roztoku uhličitanu draselného a potom sa extrahuje éterom. Éterový roztok sa vysuší bezvodým síranom sodným a odparí sa. Vo výťažku 41,8 % teoretického množstva sa získa 6,9 g voľného 3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu, táto látka sa potom prevedie pôsobením ekvivalentného množstva kyseliny fumarovej na fumarát, ktorý má po prekryštalizovaní za zmesi etanolu a éteru teplotu topenia 138 až 140 °C.

Analýza pre C | oH j 5NO x C4H4O4 (281,31) vypočítané C 59,77, H 6,81, N 4,98 % nájdené C 59,86, H 6,76, N 4,95 %

1H-NMR (CH3OD): 6,66 (s, 2H, FU C=C CH), 4,25 (d, 2H, J = 3 Hz, OCH₂), 4,11 (m, IH, OCH), 3,67 - 3,12 (m, 6H, 3 NCH₂), 2,93 (t, IH, J = 3 Hz, =CH), 2,46 - 1,70 (m, 5H, -CH2-CH-CH2).

Analogickým spôsobom je možné pripraviť aj zlúčeniny z nasledujúceho príkladu:

Príklad 64

3-(N-propoxy)-1 -azabicyklo[2.2.2]oktán Teplota topenia: 120 až 121 °C (CH3CN), fumarát.

Podľa výsledkov mikroanalýzy a podľa NMR-spektra obsahuje zlúčenina 1,5 molu kyseliny fumarovej.

Analýza pre C10H19NOX 1,5 C4H4O4 (343,38) vypočítané C 55,97, H 7,34, N 4,08 % nájdené C 55,67, H 7,51, N 4,09 %.

Príklad 65

3-Metoxy-l -azabicyklo[2.2.2]oktán Teplota topenia: 72 až 74 °C (etylacetát/éter), maleinát.

Podľa výsledkov mikroanalýzy a podľa NMR-spektra obsahuje zlúčenina 1,5 molu kyseliny maleínovej.

Analýza pre CgHisNO x 1,5 C4H4O4 (315,33) vypočítané C 53,66, H 6,73, N 4,83 % nájdené C 53,33, H 6,71, N 4,44 %.

Príklad 66

3-Etoxy-1-azabicyklo[2.2.2]oktán Teplota topenia: 96 až 98 °C (acetón/éter), maleinát. Analýza pre ΟβΗιγΝΟ x C4H4O4 (271,33) vypočítané C 57,55, H 7,80, N 5,16 % nájdené C 57,40, H 8,01, N 5,18 %.

1H-NMR (CD3OD): 6,23 (s, 2H, MA = CH), 3,55 (qu, 2H, J = 7 Hz, OCH2), 3,98 - 3,08 (m, 7H, 3 N-CH2, 1 CHO), 2,43 - 1,68 (m, 5H, -CH₂-CH-CH₂).

Príklad 67

3-Alyloxy-1-azabicyklo[2.2.2]oktán Teplota topenia: 129 až 132 °C (metanol/éter), fumarát. Analýza pre C10H17NO x C4H4O4 (283,33) vypočítané C 59,35, H 7,47, N 4,94 % nájdené C 59,19, H 7,64, N 5,03 %.

1H-NMR (CD3OD): 6,66 (s, 2H, FU = CH), 5,90 (m, IH, =CH), 5,21, 9m, 2H, =CH₂), 4,03 (m, 2H, OCH₂), 4,14 - 3,09 (m, 7H, 3 N-CH₂), 2,45 - 1,69 (m, 5H, -CH₂-CH-CH₂).

Príklad 68

Delenie racemátu 3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu

a) (+)-3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánfumarát g, 96,82 mmol voľného 3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu a 18,22 g, 48,41 mmol monohydrátu kyseliny (-)-dibenzoyl-L-vínnej sa rozpustí za zohrievania v 160 ml acetonitrilu. Opakovanou kryštalizáciou sa získa zodpovedajúci dibenzoyltartrát s teplotou topenia 146 až 150 °C za rozkladu.

[alfa]_D ²⁰ = -43,1° (c= l.voda).

Takto získaná soľ sa rozpustí v malom množstve vody, roztok sa alkalizuje 40 % vodným roztokom uhličitanu draselného a dvakrát sa pretrepe s etylacetátom. Organické fázy sa spoja, vysušia sa bezvodým síranom sodným a odparia sa.

V malom množstve etanolu sa rozpustí 0,8 g, 4,9 mmolov takto získaného bezfarebného oleja a 0,56 g, 4,9 mmol kyseliny fumarovej. Pridaním éteru sa získa výsledný produkt s teplotou topenia 145 až 147 °C. [alfa]f)20 = + 35_j2 ^c (c = 1, voda).

Analýza: vypočítané C 59,77, H 6,81, N 4,98 % nájdené C 59,75, H 6,99, N 5,15 7o.

b) (-)-3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo(2.2.2)oktánfumarát

Materský lúh, zostávajúci v stupni a) sa odparí, čím sa získa báza. 8 g, 0,048 molu tejto bázy a 9,11 g, 0,024 molu monohydrátu kyseliny (+)-dibenzoyl-D-vínnej sa rozpustí v acetonitrile. Analogickým spôsobom ako v stupni a) sa získa benzoyltartrát s teplotou topenia 145 až 150 °C za rozkladu s optickou otáčavosťou [alfa]0^0 = + 43,4°, (c = 1, voda) a z tohto tartrátu potom 2,1 g výsledného produktu s teplotou topenia 145 až 147 °C. [alfa]p)20 = . 35° (c = 1, voda).

Analýza: vypočítané C 59,77, H 6,81, N 4,98 % nájdené C 59,79, H 7,05, N 4,97 %.

Príklad 69 3-(2-Butinyloxy)-l-azabicyklo[2.2.2]oktán Teplota topenia: 131 až 132 °C (acetonitril), fumarát Analýza pre C] 1H17NO x C4H4O4 (295,34) vypočítané C 61,00, H 7,17, N 4,74 % nájdené C 60,92, H 7,40, N 4,70 %.

Príklad 70 3-(2-Metylpropyloxy)-l-azabicyklo[2.2.2]oktán Teplota topenia: 120 až 122 °C (metanol/éter), fumarát.

Podľa výsledkov mikroanalýzy a podľa NMR-spektra obsahuje táto zlúčenina 1,5 molu kyseliny fumarovej. Analýza pre C] [H₂jNO x 1,5 C4H4O4 (357,41) vypočítané C 57,13, H 7,61, N 3,92 % nájdené C 57,48, H 7,66, N 4,10 %.

Príklad 71

3-Metoxymetyl-1 -azabicyklo[2.2.2]oktán Teplota topenia 133 až 136 °C (etanol/éter), fumarát. Analýza pre C9H ] 7NO x C4H4O4 (271,32) vypočítané C 57,55, H 7,80, N 5,15 % nájdené C 57,20, H 7,87, N 5,12 %.

Príklad 72

3-Etoxymetyl-1 -azabicyklo[2.2.2)oktán Teplota topenia: 73 až 77 °C (etanol/éter), fumarát. Analýza pre C10H19NOX C4H4O4 x voda (303,36) vypočítané C 55,43, H 8,31, N 4,62 % nájdené C 55,15, H 8,19, N 4,52 %.

Príklad 73

3-(2-Propionyloxymetyl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktán Teplota topenia: 88 až 90 °C (acetonitril), oxalát

Zlúčenina kryštalizuje spolu s 1,5 molmi kyseliny šťaveľovej.

Analýza pre C[ 1Η17ΝΟΧ 1,5 C4H4O4 (314,32) vypočítané C 53,50, H 6,41, N 4,46 % nájdené C 53,67, H 6,66, N 4,59 %.

Príklad 74

3-Alylmerkapto-1 -azabicyklo[2.2.2]oktán

2,86 g, 0,02 molu 3-merkapto-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu sa rozpustí v 30 ml dimetylformamidu a pod dusíkom sa pridaním 2,24 g, 0,02 molu terc.butylátu draselného prevedie na draselnú soľ. Nakoniec sa za miešania a za chladenia ľadom pridá 2,42 g, 0,02 molu alylbromidu. Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri teplote miestnosti, potom sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a odparí vo vákuu. Odparok sa rozpustí v malom množstve vody, alkalizuje sa 40% roztokom uhličitanu draselného a extrahuje sa éterom. Organická fáza sa vysuší a odparí. Metanolový roztok odparku sa nechá prejsť stĺpcom silikagélu. Po odparení rozpúšťadla sa získa 2,9 g bázy, ktorá sa prevedie na oxalát.

Teplota topenia: 90 až 92 °C (acetonitril/éter) Analýza pre C10H17NS x 1,5 C₂H₂O4 (318,38) vypočítané C 49,04, H 6,33, N 4,10, S 10,07 % nájdené C 48,89, H 6,42, N 4,44, S 10,21 %.

Príklad 75

3-Etylmerkapto-1 -azabicyklo[2.2.2]oktán Teplota topenia: 101 až 102 °C (acetonitril/éter), oxalát Analýza pre C9H17NS x 1,5 C₂H₂O4 (306,37) vypočítané C 47,05, H 6,58, N 4,57, S 10,47 % nájdené C 47,16, H 6,92, N 4,70, S 10,63 %.

Príklad 76 (-)-3-(Propinyloxy)-1 -azabicyklo[2.2.2]oktán

Suspenzia 12,72 g, 0,1 molu (R)-3-chinuklidinolu opísaného v B. Ringdahl a ďalší, Acta Pharma Sueg., 16, 281 ff, 1979 v 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pod dusíkom za miešania pri teplote 0 °C zmieša so 100 ml 1 M roztoku komplexu bóranu a tetrahydrofuránu v tetrahydrofuráne. Reakčný roztok sa mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti a potom sa odparí vo vákuu. Olejovitý zvyšok sa delí medzi metylénchlorid a nasýtený roztok chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a potom sa odparí. Zvyšná živica sa nechá kryštalizoval z cyklohexánu. Týmto spôsobom sa vo výťažku 85,1 % teoretického množstva získa 12 g komplexu (R)-3-chinuklidinolu a bóranu s teplotou topenia 186 až 189 °C za rozkladu.

Reakciou s propargylbromidom podľa príkladu 63 sa získa (-)-3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo[2.2.2]oktán. Surová báza sa čistí destiláciou pri teplote 121 °C a tlaku 2 kPa a prevedie sa na hydrogénfumarát. S týmto cieľom sa báza rozpustí spolu s jedným ekvivalentom kyseliny filmárovej v metanole a výsledná soľ sa vyzráža pridaním éteru.

Teplota topenia: 149 až 151 °C, [alfa]jy23 = . 36,3° (c = ζ voda).

Príklad 77 (+)-3-(Propinyloxy)-l-azabicyklo[2.2.2]oktán

Vychádza sa z (S)-3-chinuklidinolu, čím sa analogickým spôsobom ako v príklade 76 získa výsledná látka ako hydrogénfumarát.

Teplota topenia: 149 až 151 °C, [alfa]jy23 = + 36,5° (c = 1, voda).

Príklad 78 (-)-3-Etoxy-1 -azabicy klo [2.2.2]oktán

Výslednú látku je možné získať spôsobom podľa príkladu 76 z (R)-3-chinuklidinolu a etyljodidu. Teplota varu je 88 až 90 °C pri tlaku 2 kPa.

Teplota topenia hydrogénfumarátuje 148 až 149 °C [alfa]i)23 =. 27,2° (c = 1, voda).

Analýza pre C9H17NO x C4H4O4 (271,32) vypočítané C 57,55, H 7,80, N 5,16 % nájdené C 57,61, H 7,96, N 5,29 %.

(+)-otáčavý enantiomér sa získa zodpovedajúcim spôsobom z (S)-3-chinuklidinolu.

Teplota topenia: 148 až 149 °C, [alfa]_D23 = + 27,4° (c = 1, voda).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Bicyklické 1-azacykloalkány všeobecného vzorca (I) kde n = 0 alebo 1 a

R znamená radikál všeobecného vzorca ’^CH2 ^<R1)k kde RÍ znamená atóm vodíka, Ci_4-alkyl, C]_4-alkoxy, amino, C]_4-alkylamino, Ci_4-dialkylamino, halogén, hydroxy, C3.(;cykloalkyl, C=0, fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentami, ktorými sú halogén, hydroxy, a/alebo priamy alebo rozvetvený Cj-5-alkylový zvyšok, Ca.g-cykloalkyl, Ci_5-hydroxyalkyl, aminoskupina, mono alebo disubstituovaný C 1.4-alkylamino skupina;

k znamená číslo 1, 2 alebo 3, pričom v prípade, ak k je väčšie ako 1, všetky R1 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne;

r2 znamená atóm vodíka, Cj-4-alkyl, Ci_4-alkoxy,atóm halogénu, C-0;

1 znamená číslo 1 alebo 2, výhodne 1, pričom v prípade, ak 1 =2,

R2 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne; r3 znamená atóm vodíka alebo C | .4-alkyl;

ako aj racemáty týchto látok, ich enantioméry, diastereoméry a zmesi týchto foriem a prípadne ich adičné soli s ky10 selinami, prijateľné z farmakologického hľadiska, ako aj ich kvartéme soli, s výhradou, že ak n = 0, R musí byť pyridinový radikál, ktorý môže byť substituovaný hydroxy skupinou, C 1.4-alkylovou skupinou, Ci_4-alkoxy skupinou, amino skupinou, Ci_4-alkylamino skupinou, di(Ci_4-alkyl)-amino skupinou atómom halogénu alebo substituovaným alebo nesubstituovaným fenylom.
2. Bicyklické 1-azacykloalkány všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorých R je definované v nároku 1 a v ktorom

R' znamená metyl alebo metoxyskupinu;

k znamená číslo 1, 2 alebo 3, pričom v prípade, ak k je väčšie ako 1, všetky R) môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne;

R2 znamená metylovú skupinu alebo metoxyskupinu;

R3 znamená metylovú skupinu.
3. Bicyklický 1-azacykloalkán všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je (+)-(propargyloxymetyl)-l-azabicyklo [2.2.2]oktán.
4. Bicyklický 1-azacykloalkán všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je 3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo[2.2.2]oktán.
5. Farmaceutické prostriedky, vyznačujúce sa t ý m , že ako svoju účinnú zložku obsahujú bicyklické 1-azacykloalkány všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2 a pomocné látky a/alebo nosiče.
6. Použitie bicyklických 1-azacykloalkánov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie chorôb spôsobených zníženou funkciou cholinergného systému.

Ί. Použitie (+)-(propargyloxymetyl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu podľa nároku 3, na výrobu liečiva na liečenie chorôb spôsobených zníženou funkciou cholinergného systému.
8. Použitie (+)-(propargyloxymetyl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu podľa nároku 7, na výrobu liečiva na liečenie Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, poruchy poznania a na zlepšenie myšlienkových pochodov.