[go: up one dir, main page]

SK26599A3 - Heterocyclic thioesters and ketones - Google Patents

Heterocyclic thioesters and ketones Download PDF

Info

Publication number
SK26599A3
SK26599A3 SK265-99A SK26599A SK26599A3 SK 26599 A3 SK26599 A3 SK 26599A3 SK 26599 A SK26599 A SK 26599A SK 26599 A3 SK26599 A3 SK 26599A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dimethyl
propyl
phenyl
pyrrolidinecarbothioate
oxopentanoyl
Prior art date
Application number
SK265-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory S Hamilton
Jia-He Li
Original Assignee
Guilford Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guilford Pharm Inc filed Critical Guilford Pharm Inc
Publication of SK26599A3 publication Critical patent/SK26599A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka neurotrofických heterocyklických tioesterov a ketónov s malými molekulami, s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré majú afinitu voči imunofilínom typu FKBP, a ich použitia ako inhibítorov enzýmovej aktivity spojenej s proteínmi imunofilínov, hlavne peptidyl-prolyl-izomerázovej alebo rotamázovej enzýmovej aktivity. Táto prihláška je pokračovaním časti Patentovej prihlášky US č. 08/721765 podanej 25. septembra 1996, ktorej celý obsah je tu zahrnutý vo forme odkazu.
Doterajší stav techniky
Názov imunofilín prislúcha proteínom, ktoré slúžia ako receptory pre základné imunosupresívne liečivá, cyklosporín A (CsA), FK506 a rapamycín. Známymi triedami imunofilínov sú cyklofilíny a proteíny viažuce FK506 alebo FKBPs. Cyklosporín A sa viaže na cyklofilín A, kým FK506 a rapamycín sa viažu na FKBP12. Tieto komplexy imunofilín-imunosupresívna látka sú prepojením k rôznym vnútrobunkovým signálnym transdukčným systémom, hlavne imunitného a nervového systému.
Imunofilíny sú známe peptiďyl-prolyl-izomerázovou (PPIáza) alebo rotamázovou enzýmovou aktivitou. Zistilo sa, že rotamázová enzýmová aktivita hrá úlohu pri katalýze vzájomnej premeny cis a trans izomérov peptidových a proteínových substrátov pre proteíny imunofilínov.
Imunofilíny boli pôvodne nájdené a študované v imunitných tkanivách. Najprv sa predpokladalo, na základe skúseností v tomto odbore, že inhibícia rotamázovej aktivity imunofilínov vedie kinhibícii proliferácie T-buniek a tým zapríčiňuje imunosupresívnu aktivitu preukazovanú imunosupresívnymi látkami, takými ako cyklosporín A, FK506 a rapamycín. Ďalšie štúdium ukázalo, že inhibícia rotamázovej aktivity sama osebe nespôsobuje imunosupresívnu aktivitu. Schreiber
-2a spol., Science, 1990, vol. 250, pp. 556 až 559. Namiesto toho sa zdá, že imunosupresivita pochádza z vytvorenia komplexu imunosupresívnej látky a imunofilínu. Ukázalo sa, že komplexy imunofilín - imunosupresívna látka interagujú s cieľmi ternárneho proteínu čo je spôsob ich účinku. Schreiber a spol., Celí, 1991, vol. 66, pp. 807 až 815. V prípade FKBP-FK506 a cyklofilínu-CsA sa komplexy imunofilín-iátka viažu na enzým kalcineurín a inhibujú receptor T-buniek, táto signalizácia vedie k proliferácii T-buniek. Podobne komplex imunofilín-látka, FKBPrapamycín interaguje s RAFT1/FRAP proteínom a inhibuje IL-2 signálny receptor.
Prítomnosť vysokých koncentrácií imunofilínov bola zistená v centrálnom nervovom systéme. Centrálny nervový systém je 10 až 50 krát viac obohatený imunofilínmi ako imunitný systém. Zdá sa, že imunofilíny v nervovom tkanive ovplyvňujú syntézu oxidu dusíka, uvoľňovanie neurotransmiteru a predlžovanie neuronálnych výbežkov.
Zistilo sa, že pikomolárne koncetrácie imunosupresíva, takého ako FK506 a rapamycínu stimulujú vyrastanie neuritov v PC12 bunkách a senzorických neurónoch, hlavne u buniek zadných miešnych koreňov (DRGs). Lyons a spol., Proc. Of Natl. Acad. Sci., 1994, vol. 91, pp. 3191 až 3195. V pokusoch na celých zvieratách sa ukázalo, že po poškodení faciálnych nervov, FK506 stimuluje regeneráciu nervov.
Prekvapivo sa zistilo že určité zlúčeniny s vysokou afinitou pre FKBPs sú silnými inhibítormi rotamázy a vykazujú vynikajúce neurotrofické účinky. Ďalej, tieto rotamázové inhibítory nemajú imunosupresívnu aktivitu. Tieto nálezy naznačujú použitie inhibitorov rotamázy pri liečbe rôznych periférnych neuropatií a pri zvýšení obnoveného rastu nervov v centrálnom nervovom systéme (CNS). Štúdie ukázali, že neurodegeneratívne poruchy, také ako Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofná laterálna skleróza (ALS), sa môžu vyskytovať pre stratu alebo pokles dostupnosti neurotrofickej substancie špecifickej pre určitú populáciu neurónov, spôsobenú poruchou.
V centrálnej nervovej sústave bolo identifikovaných niekoľko neurotrofických, faktorov ovplyvňujúcich špecifickú populáciu neurónov. Napríklad existovala hypotéza, že Alzheimerova choroba je výsledkom poklesu alebo straty nervového rastového faktora (NGF). Navrhovala sa liečba SDAT pacientov exogénnym
-3rastovým faktorom alebo inými neurotrofickými proteínmi, napríklad mozgovým rastovým faktorom, gliálnym rastovým faktorom, ciliálnym neurotrofickým faktorom a neurotropínom-3, na zvýšenie prežívania degenerujúcich nervových populácií.
Klinická aplikácia týchto proteínov v rôznych stavoch nervových ochorení je sťažená problémami v prenose a biologickej dostupnosti veľkých proteínov k cieľom nervového systému. Naopak, imunosupresívne látky s neurotrofickou aktivitou sú relatívne malé a vykazujú vynikajúcu biologickú dostupnosť a špecificitu. Avšak ak sú podávané chronicky, prejavujú imunosupresívne látky množstvo potenciálne vážnych vedľajších účinkov vrátane nefrotoxicity, takej ako je poškodenie glomerulárnej filtrácie a ireverzibilnú intersticiálnu fibrózu (Kopp a spol., J. Am. Soc. Nephrnl., 1991, 1:162), neurologické deficity také ako mimovoľný tras, alebo nešpecifická mozgová angína, také ako nelokalizované bolesti (De Groen a spol., N. Engl. J. Med., 1987, 317:861), a cievna hypertenzia s komplikáciami z toho vyplývajúcimi (Kahan a spol., N. Eng. J. Med., 1989, 321:1725).
Na zabránenie.vedľajších účinkov spojených s použitím imunosupresívnych zlúčenín, poskytuje predložený vynález neimunosupresívne zlúčeniny obsahujúce malú molekulu FKBP inhibitorov rotamázy na zvýšenie vyrastania neuritov a podporu neuronálneho rastu a regeneráciu v rôznych neuropatologických situáciách kde môže byť uľahčená neuronálna regenerácia, vrátane: periférneho nervového poškodenia zapríčineného fyzickým poškodením alebo chorobným stavom takým ako diabetes, fyzického poškodenia centrálneho nervového systému (miechy a mozgu), poškodenia mozgu spojeným s porážkou, a neurologických porúch týkajúcich sa neurodegenerácie, takých ako Parkinsonova choroba, SDAT (Alzheimerova choroba) a amyotrofná laterálna skleróza.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú neurotrofické malomolekulové zlúčeniny s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré majú afinitu voči imunofilínom typu FKBP. Keď sa neurotrofické zlúčeniny naviažu na tieto proteíny sú silnými inhibítormi enzýmovej aktivity spojenej s proteínmi imunofilínu, zvlášť peptidyl-prolyl-izomerázovej alebo rotamázovej aktivity. Kľúčovou charakteristikou zlúčenín predloženého vynálezu je,
-4že okrem neutrofickej aktivity, nevykazujú žiadnu signifikantnú imunosupresívnu aktivitu.
Tento vynález sa týka charakteristickej zlúčeniny všeobecného vzorca II
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde:
n je 1 alebo 2;
X je O alebo S;
Z je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z S, CH2, CHR1 a C(R1)2;
R1 je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z C1-C5 lineárneho alebo rozvetveného * alkylového reťazca, C2-C5 lineárneho alebo rozvetveného alkenylového reťazca, Ar1 a ich kombinácií, pričom R1 je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, nitroskupinou, CrC6 lineárnym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C2-C6 lineárnym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, hydroxyskupinou, CrC4 alkoxylom, C2-C4 alkenoxyskupinou, fenoxy skúp inou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou, Ar1 alebo ich kombináciami;
R2 je vybraná zo skupiny, pozostávajúcej z C1-C9 lineárneho alebo rozvetveného alkylového reťazca, C2-Cg lineárneho alebo rozvetveného alkenylového reťazca, C3-C8 cykloalkylu, C5-C7 cykloalkenylu a Ar1; a
Ar1 je fenyl, benzyl, pyridyl, fluorenyl, alebo tioindolyl alebo naftyl, pričom Ar1 je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, hydroxyskupinou, nitroskupinou, C1-C6 lineárnym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C2.C6 lineárnym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, C1-C4 alkoxyskupinou, C2-C4 alkenoxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou alebo ich kombináciami.
-5Predložený vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku, ktorý zahrnuje:
(i) účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 na ovplyvnenie neuronálnej aktivity; a (ii) farmaceutický prijateľný nosič.
Tento vynález sa ďalej týka spôsobu ovplyvnenia neuronálnej aktivity u zvierat, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca II zvieraťu.
„Alkyl“ sa vzťahuje na rozvetvený alebo nerozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 6 uhlíkových atómov, napríklad ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobne ak nie je uvedené inak.
„Alkoxy sa vzťahuje na skupinu -OR, kde R je alkyl ako je na tomto mieste definované. R je výhodne rozvetvený alebo nerozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 3 uhlíkové atómy.
„Halogén“ znamená atóm fluóru, chlóru, brómu, alebo jódu, pokiaľ nie je uvedené inak.
„Izoméry“ sú odlišné zlúčeniny, ktoré majú ten istý molekulový vzorec. „Stereoizoméry“ sú izoméry, ktoré sa líšia len v spôsobe orientácie atómov v priestore. „Enantioméry“ sú páry stereoizomérov ktoré sú vzájomne zrkadlovo orientované. „Diastereoizoméry“ sú stereoizoméry, ktoré nie sú vzájomným zrkadlovým obrazom. „Racemická zmes“ znamená zmes, obsahujúcu rovnaké diely jednotlivých enantiomérov. „Neracemická zmes“ je zmes obsahujúca nerovnaké diely jednotlivých enantiomérov alebo stereoizomérov.
„Farmaceutický prijateľná soľ“ znamená soľ zlúčenín podľa vynálezu, ktorá má požadovanú farmakologickú aktivitu a ktorá nie je biologicky alebo inak nevhodná. Soľ môže byť vytvorená z organických kyselín, takých ako je acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát bisulfát, butyrát, citrát, kamforát, kamforsulfonát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerolfosfát, hemisulfát heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, oxalát, tiokyanát, tosylát, undekanoát. Príklady solí zásad zahrňujú amóniové soli, soli alkalických kovov také ako sodné a draselné soli, soli alkalických zemných kovov také ako soli vápnika a horčíka, soli organických zásad takých ako dicyklohexylamínové soli, N-metyl-D-glukamín, a soli
-6aminokyselín ako arginín a lyzín. Tiež, zásadité skupiny obsahujúce dusík môžu byť kvarternizované činidlami obsahujúcimi: nižšie alkylhalogenidy, také ako metyl, etyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty také ako dimetyl, dietyl, dibutyl a diamyl sulfáty; vyššie alkylhalogenidy, také ako decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy; a arylhalogenidy také ako benzyl a fenyletylbromidy.
„Fenyl“ prislúcha každému možnému izomérnemu fenylovému radikálu, substituovanému jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkyl, alkoxy, hydroxy, halogén a halogénalkyl.
„Liečenie“ znamená:
(i) zabránenie ochoreniu, poruche alebo podmienkam ochorenia od výskytu u zvierat ktoré môžu byť predurčené pre chorobu, poruchu a/alebo podmienky ochorenia ktoré sa ešte nediagnostikovali.
(ii) potlačenie choroby, poruchy alebo podmienok t.j. zabránenie jej rozvoju;
(iii) zmiernenie·choroby, poruchy alebo podmienok, t.j. zapríčinenie regresie choroby, poruchy a/alebo podmienky.
Inhibítory zlúčenín FKBP tohoto vynálezu, neurotrofické malé molekuly o malej molekulovej hmotnosti, majú afinitu ku imunofilínom typu FKBP, takým ako FKBP12.
Bolo zistené, že keď sa neurotrofické zlúčeniny tohoto vynálezu naviažu na imunofilíny typu FKBP, inhibujú prolyl-peptidyl cis-trans izomerázovú aktivitu, alebo rotamázovú aktivitu väzobného proteínu a neočakávane stimulujú rast neuritov.
Tento vynález sa týka najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I (D
-7alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde:
A a B, spolu s dusíkovým a uhlíkovým atómom, ku ktorým sú v určitej vzdialenosti pripojené, vytvára 5 až 7 členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh, obsahujúci niektoré z kombinácií CH2, O, S, SO, SO2, NH alebo NR2 v niektorom chemicky stabilnom oxidačnom stave;
X je buď O alebo S;
Zje buď S, CH2, CHR1, alebo C(R1)2;
W a Y sú nezávisle O, S, CH2 alebo H2;
R1 je Ci-Ce lineárny alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec, ktorý je substituovaný v jednej alebo viacerých polohách s (Ar1)n, (Ar1)n spojeným sCi-C6 lineárnym alebo rozvetveným alkylovým alebo alkenylovým reťazcom, C3.C6 lineárnym alebo rozvetveným alkylovým alebo alkenylovým reťazcom, C3-C8 cykloalkylom, C3-Ca cykloalkylom spojeným s C1-C6 lineárnym alebo rozvetveným alkylovým alebo alkenylovým reťazcom, Ar2 alebo ich kombináciami; a n je 1 alebo 2;
R2 je buď C1-C9 lineárny alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec, C3-Cg cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo Ar1, kde alkyl, alkenyl cykloalkyl alebo cykloalkenyl je buď nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej alebo viacerých polohách s C2-C4 lineárnym alebo rozvetveným alkylovým alebo alkenylovým reťazcom hydroxylom alebo ich kombináciou; a
Ar1 a Ar2 sú nezávisle mono-, bi-, alebo tricyklické, uhlíkaté alebo heterocyklické kruhy, kde kruh je buď nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej až troch polohách s halogénom, hydroxylom, nitroskupinou, trifluórmetylom, C1-C6 lineárnym alebo rozvetveným alkylovým alebo alkenylovým reťazcom, C1-C4 alkoxylom, C2-C4 alkenoxylom, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou alebo ich kombináciami; kde veľkosti jednotlivých kruhov sú 5 až 6 členné; a kde heterocyklický kruh obsahuje 1 až 6 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z O, N, S a ich kombinácie.
Vhodné mono- a bicyklické uhlíkaté a heterocyklické kruhy zahrňujú bez obmedzenia naftyl, indolyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyridyl, chinolinyl, izochinolinyl, fluorenyl a fenyl.
-8Výhodným uskutočnením tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca II (II) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde:
n je 1 alebo 2;
X je O alebo S;
Z je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z S, CH2, CHR1 a C(R1)2;
R1 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C1-C5 lineárneho alebo rozvetveného alkylového reťazca, C2-C5 lineárneho alebo rozvetveného reťazca alkenylu, Ar1 a ich kombinácií, kde daný R1 je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, nitroskupinou, Ci-Ce lineárnym alebo rozvetveným alkylom, C2-Ce lineárnym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, hydroxyskupinou, C1-C4 alkoxylom, C2-C4 alkenoxylom, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou, Ar1 alebo ich kombináciou;
R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z C1-C9 lineárneho alebo rozvetveného alkylového reťazca, C2-C9 lineárneho alebo rozvetveného alkenylového reťazca, C3-C8 cykloalkylu, C5-C7 cykloalkenylu a Ar1; a
Ar1 je fenyl, benzyl, pyridyl, fluorenyl, tioindolyl alebo naftyl, kde Ar1 je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, hydroxyskupinou, nitroskupinou, Ci-Ce lineárnym alebo rozvetveným reťazcom alkylu, C^Ce lineárnym alebo rozvetveným reťazcom alkenylu, C1-C4 alkoxyskupinou, C2-C4 alkénoxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou alebo ich kombináciami.
Špecifické príklady týchto štruktúr sú prezentované v tabuľke I
-9Tabuľka I
Č. a X z R1 R2
1 1 0 ch2 3-Fenylpropyl 3,3-Dimetylpentyl
2 1 0 ch2 3-(3-Pyridyl)propyl 3,3-Dimetylpentyl
3 1 0 ch2 3-fenylpropyl terc-Butyl
4 1 0 ch2 3-(3-Pyridyl)propyl terc-Butyl
5 1 0 ch2 3-(3-Pyridyl)propyl Cyklohexyl
6 1 0 x ch2 3-(3-Pyridyl)propyl Cyklopentyl
7 1 0 ch2 3-(3-Pyridyl)propyl Cykloheptyl
8 1 0 ch2 2-(9-Fluorenyl)etyl 3,3-Dimetylpentyl
9 1 0 s 2-Fenyletyl 3,3-Dimetylpentyl
10 2 0 s 2-Fenyletyl 3,3-Dimetylpentyl
11 1 0 s Metyl-(2-tioindol) 3,3-Dimetylpentyl
12 1 0 s 2-Fenyletyl Cyklohexyl
13 2 0 s 2-Fenyletyl terc-Butyl
14 2 0 s 2-Fenyletyl Fenyl
15 1 0 ch2 3-(4-Metoxyfenyl)propyl 3,3-Dimetylpentyl
16 2 0 ch2 4-(4-Metoxyfenyl)butyl 3,3-Dimetylpentyl
17 2 0 ch2 4-Fenylbutyl 3,3-Dimetylpentyl
18 2 0 ch2 4-Fenylbutyl Fenyl
19 2 0 ch2 4-Fenylbutyl Cyklohexyl
20 1 s ch2 3-Fenylpropyl 3,3-Dimetylpentyl
21 1 s s 2-Fenyletyl 3,3-Dimetylpentyl
22 2 s ch2 3-Fenylpropyl 3,3-Dimetylpentyl
23 2 s s 2-Fenyletyl 3,3-Dimetylpentyl
24 2 0 CHR1 3-Fenylpropyl 3,3-Dimetylpentyl
25 2 0 CHR1 3-Fenylpropyl Cyklohexyl
26 2 0 CHR1 3-Fenylpropyl Fenyl
27 2 0 CHR1 3-Fenylpropyl 3,4,5-T rimetoxyfenyl
28 1 0 S 2-Fenyletyl Cyklopentyl
29 2 0 s 3-Fenylpropyl terc-Butyl
30 1 0 s 3-Fenylpropyl 3,3-Dimetylpentyl
31 1 0 s 3-(3-Pyridyl)propyl 3,3-Dimetylpentyl
32 1 0 s 3-Fenylpropyl Cyklohexyl
33 1 0 s 4-Fenylbutyl Cyklohexyl
34 1 0 s 4-Fenylbutyl 3,3-Dimetylpentyl
35 1 0 s 3-(3-Pyridyl)propyl Cyklohexyl
36 1 0 s 3,3-Difenylpropyl 3,3-Dimetylpentyl
37 1 0 s 3,3-Difenylpropyl Cyklohexyl
38 1 0 s 3-(4-Metoxyfenyl)propyl 3,3-Dimetylpentyl
39 2 0 s 4-Fenylbutyl terc-Butyl
40 2 0 s 1,5-Difenylpentyl 3,3-Dimetylpentyl
41 2 0 s 1,5-Difenylpentyl Fenyl
42 2 0 s 3-(4-Metoxyfenyl)propyl 3,3-Dimetylpentyl
43 2 0 s . 3-(4-Metoxyfenyl)propyl Fenyl
44 2 0 s 3-(1-Naftyl)propyl 3,3-Dimetylpentyl
45 1 0 s 3,3-di-(4-Fluór)fenylpropyl 3,3-Dimetylpentyl
46 1 0 s 4,4-di-(4-Fluór)fenylbutyl 3,3-Dimetylpentyl
47 1 0 s 3-(1-Naftyl)propyl 3,3-Dimetylpentyl
48 1 0 s 2,2-Difenyletyl 3,3-Dimetylpentyl
49 2 0 s 2,2-Difenyletyl 3,3-Dimetylpentyl
50 2 0 s 3,3-Difenylpropyl 3,3-Dimetylpentyl
51 1 0 s 3-(4-{Trifluórmetyl}fenyl)propyl 3,3-Dimetylpentyl
52 1 0 s 3-(2-Naftyl)propyl 3,3-Dimetylpentyl
53 2 0 s 3-(1-Naftyl)propyl 3,3-Dimetylpentyl
54 1 0 s 3-(3-Chlór)fenylpropyl 3,3-Dimetylpentyl
55 1 0 s 3-(3-{T rifluórmetyl}fenyl)propyl 3,3-Dimetylpentyl
56 1 0 s 3-(2-Bifenyl)propyl 3,3-Dimetylpentyl
57 1 0 s 3,3-Dimetylpentyl 3,3-Dimetylpentyl
58 1 0 s 3-(3-Fluórfenyl)propyl 3,3-Dimetylpentyl
59 2 0 s 4-Fenylbutyl 3,3-Dimetylpentyl
60 2 0 s 3-Fenylpropyl 3,3-Dimetylpentyl
1 0 s 3-(2-Chlór)fenylpropyl 3,3-Dimetylpentyl
2 0 s 3-(3-Chlór)fenyípropyl 3,3-Dimetylpentyl
2 0 s 3-(2-Fluór)fenylpropyl 3,3-Dimetylpentyl
2 0 s 3-(3-Fluór)fenylpropyl 3,3-Dimetylpentyl
1 . 0 s 3-(2,5-Dimetoxyfenyl)propy I 3,3-Dimetylpentyl
1 0 ch2 3-Fenylpropyl Cyklohexyl
1 0 ch2 3-Fenyletyl terc-Butyl
2 0 ch2 3-Fenylbutyl Cyklohexyl
2 0 CHRi 3-Fenyletyl terc-Butyl
1 0 ch2 3,3-di(4-Fluórfenyl)propyl 3,3-Dimetylpentyl
O CH2 3-Fenylpropyl
3,3-Dimetylpentyl
Názvy najvýhodnejších zlúčenín z tabuľky I sú nasledovné:
(2S)-2-({1 -Oxo-5-fenyl}-pentyl-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl) pyrolidín
3.3- Dimetyl-1-{(2S)-2-(5-(3-pyridyl)pentanoyl)-1-pyrolidín}-1,2-pentándión (2S) -2-({1-Oxo-4-fenyl}-butyl-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxobutyl)pyrolidín
2-Fenyl-etyl-1-(3,3-dimetyl-1l2-dioxopentyl)-2-piperidínkarbotioát
2-Fenyl-1-etyl (2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát (3-Tioindolyl)metyl-(2S)-1-(3l3-dimetyl-1l2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát
2-Fenyl-1-etyl-(2S)-1-(2-cyklohexyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát
2-Fenyl-1-etyl-1-(2-fenyl-1I2-dioxoetyl)-2-piperidínkarbotioát
2- Fenyl-1-etyl-(2S)-1-(1-cyklopentyl-1,2-díoxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát
3- Fenyl-1 -propyl-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxobutyl)-2-piperidínkarbotioát
3-Fenyl-1-propyl-(2S)-1-(3l3-dimetyl-1I2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát
3-(3-Py ridy l)-1 -propy l-(2S)-1 -(3,3-d imety 1-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát
3- Fenyl-1 -propyl-(2S)-1 -(2-cyklohexyl-1,2-dioxohexyl)-2-pyrolidínkarbotioát
4- Fenyl-1-butyl-(2S)-1-(2-cyklohexyl-1I2-dioxohexyl)-2-pyrolidínkarbotioát
4-Fenyl-1-butyl-(2S)-1-(3l3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cyklohexyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát
3.3- Difenyl-1 -p ropy l-(2S)-1 -(3,3-d i mety 1-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát
3,3-Difenyl-1 -propyl-(2S)-1 -(2-cyklohexyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát
3-(para-Metoxyfenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3I3-dimetyl-1I2-dioxopentyl)-2pyrolidínkarbotioát
4-Fenyl-1-butyl-1 -(1,2-dioxo-3,3-dimetylbutyl)-2-piperidínkarbotioát
1,5-Difenyl-3-pentyl-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-piperic|ínkarbotioát
1,5-Difenyl-3-merkaptopentyl-1-(3-fenyl-1,2-dioxoetyl)-2-piperidínkarbotioát
S-Cpara-MetoxyfenylJ-l-propyl-l-CI^-dioxo-S.S-dimetylpentyOpiperidín^karbotioát
3-(para-Metoxyfenyl)-1-propyl-1-(2-fenyl-1,2-dioxoetyl)piperidín-2-karbotioát
3-(1-Naftyl)-1-propyl-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)piperidín-2-karbotioát
3,3-Di(para-fluór)fenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2pyrolidínkarbotioát
4l4-Di(para-fluórfenyl)butyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát
3-(1-Naftyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl))-2-pyrolidínkarbotioát
2,2-Difenyletyl-(2S)-1 -(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)tetrahydro-1 Η-2-pyrolkarbotioát
2,2-Difenyletyl (2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl))-2-piperidínkarbotioát
S.S-Difenylpropyl-l-ÍS.S-dimetyl^-oxopentanoyl^-piperidínkarbotioát
3-[4-(Trifluórmetyl)fenyl]propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2pyrolidínkarbotioát
3-(2-Naftyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát
3-(2-Naftyl)propyl-(2R,S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát
3-(3-Chlórfenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát
3-[3-(Trifluórmetyl)fenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2pyrolidínkarbotioát
3-(1-Bifenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát
3-(2-Fluórfenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát
3-(3-Fluórfenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát
4-Fenylpropyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát
3-Fenylpropyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát
3-(2-Chlórfenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát
3-(2-Chlórfenyl)propyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát
3-(2-Fluórfenyl)propyl-1-(3(3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát
S-ÍS-FluórfenyOpropyl-l-ÍS.S-dimetyl^-oxopentanoylJ^-piperidínkarbotioát
3-(3l4-Dimetoxyfenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát (2S)-2-({1-Oxo-4-fenyl}-butyl-1-(1-Cyklohexyl-1,2-dioxoetyl)pyrolidín
2-({1-Oxo-4-fenyl}-butyl-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxobutyl)pyrolidín
2-({1 -Oxo-6-fenyl}-hexyl-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxobutyl)piperidín
2-({1-Oxo-[2-{2'-fenyl}-etyl]-4-fenyl}-butyl-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxobutyl)piperidín
1 -{(2S)-2-[5,5-di-(4-Fluórfenyl)pentanoyl]-2-pyrolidín}-3l3-dimetyl-1,2pentándión
3,3-Dimetyl-1 -[2-(4-fenylpenta noy I )piperid í n]-1,2-pentándión
Iným výhodným uskutočnením je zlúčenina všeobecného vzorca III (III)
N alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde
A, B, C, a D sú nezávisle CH2, O, S, SO, SO2, NH alebo NR2;
X je O alebo S;
-14Z je S, CH2, CHR1 alebo C (R1)2;
R1 je Ci-C6 lineárny alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec, ktorý je substituovaný v jednej alebo viacerých polohách s (Apjn, (Ar1),, spojeným s Ci-Ce lineárnym alebo rozvetveným alkylovým alebo alkenylovým reťazcom, C3-C8 cykloalkylom, C3-C8 cykloalkylom spojeným s C1-C6 lineárnym alebo s rozvetveným alkylovým alebo alkenylovým reťazcom, Ar2 alebo ich kombináciami; n je 1 alebo 2;
R2 je buď C1-C3 lineárny alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec, C3-C9 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo Ar1, kde alkyl, alkenyl cykloalkyl alebo cykloalkenyl je buď nesubstituovaný alebo substituovaný v jednom alebo viacerých polohách SC1-C4 lineárnym alebo rozvetveným alkylovým alebo alkenylovým reťazcom, hydroxylom alebo ich kombináciou; a
Ar1 a Ar2 sú nezávisle mono-, bi-alebo tricyklické, uhlíkaté alebo heterocyklické kruhy, kde kruh je buď nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej až troch polohách s halogénom, hydroxylskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylom, Ci-Ce lineárnym alebo rozvetveným alkylovým alebo alkenylovým reťazcom, C1-C4 alkoxyskupinou, C1-C4 alkenoxyskupinou, fenoxylom, benzyloxyskupinou, aminoskupinou alebo ich kombináciou; kde veľkosti jednotlivých kruhov sú 5 až 6 členné; a kde heterocyklický kruh obsahuje 1 až 6 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z O, N, S a ich kombinácií.
Zvlášť výhodné zlúčeniny vzorca III sú uvedené v tabuľke II.
Tabuľka II
Č. A B C X z R1 R2
72 ch2 S ch2 0 s 2-fenyletyl 3,3-dimetylpentyl
73 ch2 S ch2 0 ch2 3-fenylpropyl 3,3-dimetylpentyl
74 ch2 ch2 NH 0 s 2-fenyletyl 3,3-dimetylpentyl
75 ch2 S ch2 s s 2-fenyletyl 3,3-dimetylpentyl
-15Ďalším výhodným uskutočnením je zlúčenina všeobecného vzorca IV
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde:
A, B, C, a D sú nezávisle CH2, O, S, SO, SO2, NH alebo NR2;
X je O alebo S;
Zje S, CH21 CHR1 alebo C (R1)2;
R1 je Ci-Ce lineárny alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec, ktorý je substituovaný v jednej , alebo viacerých polohách s (Ar1)ni (Ar1)n spojeným s Ci-C6 lineárnym alebo rozvetveným alkylovým alebo alkenylovým reťazcom, C3-C8 cykloalkylom, C3-C8 cykloalkylom spojený s Ci-C6 lineárnym alebo s rozvetveným alkylovým alebo alkenylovým reťazcom, Ar2 alebo ich kombináciou;
n je 1 alebo 2;
R2 je buď C1-C9 lineárny alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec, C3-C9 cykloalkyl, Cs-C7 cykloalkenyl alebo Ar1, kde alkyl, alkenyl cykloalkyl alebo cykloalkenyl je buď nesubstituovaný alebo substituovaný v jednom alebo viacerých polohách s C1-C4 lineárnym alebo rozvetveným alkylovým alebo alkenylovým, hydroxylovým reťazcom alebo ich kombináciou; a
Ar1 a Ar2 sú nezávisle mono-, bi- alebo tricyklické, uhlíkaté alebo heterocyklické kruhy, kde kruh je buď nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej až troch polohách s halogénom, hydroxylom, nitroskupinou, trifluórmetylom, Ci-Ce lineárnym alebo rozvetveným alkylovým alebo alkenylovým reťazcom, C1-C4 alkoxylom, C1-C4 alkenoxylom, fenoxyskupinou, benzyl oxy s ku p i no u, aminoskupinou alebo ich kombináciou; kde veľkosti jednotlivých kruhov sú 5 až 6 členné; a kde heterocyklický kruh obsahuje 1 až 6 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z O, N, S a ich kombinácií.
-16Zvlášť výhodné zlúčeniny vzorca IV sú prezentované v tabuľke III.
Tabuľka III
Č. A B C D X z R1 R2
76 ch2 ch2 0 ch2 0 ch2 3-fenylpropyl 3,3-dimetylpentyl
77 ch2 ch2 0 ch2 0 s 2-fenyletyl 3,3-dimetylpentyl
78 ch2 ch2 S ch2 0 ch2 3-fenylpropyl 3,3-dimetylpentyl
79 ch2 ch2 S ch2 0 s 2-fenyletyl 3,3-dimetylpentyl
Zlúčeniny tohoto vynálezu majú asymetrické centrá a tak môžu byť produkované ako zmesi stereoizomérov alebo ako jednotlivé stereoizoméry. Jednotlivé stereoizoméry sa môžu získať použitím opticky aktívneho východzieho materiálu, rozpustením racemickej alebo neracemickej zmesi medziproduktu vo vhodnom štádiu syntézy, alebo rozpustením zlúčeniny vzorca (I). Pochopiteľne, jednotlivé stereoizoméry ako aj (racemické a neracemické) zmesi stereoizomérov sú zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu. Zlúčeniny tohto vynálezu majú prinajmenšom jedno asymetrické centrum a tak môžu byť pripravené ako zmesi stereoizomérov alebo ako jednotlivé R-a S-stereoizoméry. Jednotlivé enantioméry môžu byť získané rozpustením racemickej alebo neracemickej zmesi medziproduktu vo vhodnom štádiu syntézy. Je pochopiteľné, že jednotlivé R- a S-stereoizoméry ako aj zmesi stereoizomérov sú zahrnuté v tomto vynáleze. S-stereoizomér je najvýhodnejší kvôli väčšej aktivite.
Spôsoby použitia zlúčenín podľa vynálezu
Zlúčeniny tohoto vynálezu majú afinitu pre FK506 väzobný proteín, zvlášť FKBP12, ktorý je prítomný v mozgu. Keď sa tieto zlúčeniny viažu na FKBP v mozgu, vykazujú vynikajúcu neurotrofickú aktivitu. Táto aktivita je užitočná pri stimulácii poškodených neurónov, podpore regenerácie neurónov, ochrane pred neurodegeneráciou a pri liečbe niektorých neurologických porúch, o ktorých je známe že sú spojené s neuronálnou degeneráciou a periférnou neuropatiou.
-17Pre predchádzajúce príčiny sa tento vynález ďalej vzťahuje na spôsoby ovplyvnenia neuronálnej aktivity u zvierat, zahrňujúc podávanie zvieraťu neurotroficke účinné množstvá zlúčenín vzorcov i, II, II alebo IV.
Vo výhodnej štruktúre je neuronálna aktivita vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo stimulácie poškodených neurónov, podpory neuronálnej regenerácie, zabránenia neurodegenerácie a liečby neurologických porúch.
Neurologické poruchy ktoré môžu byť liečené zahrňujú, ale nie sú limitované na: trigerminálnu neuralgiu; glosofaryngeálnu neuralgiu; Bells Palsov syndróm; myasténiu gravis, svalovú dystrofiu; amyotrofickú laterálnu sklerózu; progresívnu svalovú atrofiu; progresívnu bulbárnu dedičnú svalovú atrofiu; syndrómy hernie, ruptúry alebo prolapsu platničky stavcov, cervikálnu spondylózu; poruchy plexu; syndrómy deštrukcie torakálneho traktu; periférne neuropatie zapríčinené olovom, bakteriostatickým sírnym derivátom, tikmi, porfýriou alebo Guillain-Barrého syndrómom; Alzheimerovu chorobu; a Parkinsonovu chorobu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú použiteľné hlavne na liečbu neurologických porúch vybraných zo skupiny pozostávajúcej z: periférnej neuropatie zapríčinenej fýzickým poškodením alebo chorobným stavom, traumatického poškodenia mozgu, fyzického poškodenia miechy; porážky spojenej s poškodením mozgu, a neurologickej poruchy týkajúcej sa neurodegenerácie. Príkladmi neurologických porúch, týkajúcich sa neurodegenerácie sú Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterálna skleróza.
Na tieto účely môžu byť zlúčeniny podané orálne, parenterálne, pomocou inhalačného spreja, lokálne, rektálne, nosne, bukálne, vaginálne alebo pomocou implantovaných zásobníkov v dávkových formách obsahujúcich konvenčné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, prímesi a prostriedky. Názov parenterálny, tak ako je tu použitý, zahrňuje subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne, intrahektálne, intraventrikulárne, intrasternálne a intrakraniálne injekcie alebo infúzne techniky.
Aby zlúčeniny boli terapeuticky účinné v cieľovom centrálnom nervovom systéme, mali by ľahko penetrovať cez hematoencefalickú bariéru, ak sú podané periférne. Zlúčeniny ktoré nemôžu penetrovať cez hematoencefalickú bariéru, môžu byť účinne podané intraventrikulárnou cestou.
-18Zlúčeniny môžu byť podané vo forme sterilných injekčných preparátov, napríklad ako sterilná injekčná voda alebo olejové suspenzie. Tieto suspenzie môžu byť vytvorené podľa techník známych v odbore používajúcom vhodné disperzné alebo zvlhčujúce činidlá a suspendujúce činidlá. Sterilnými injekčnými preparátmi môžu byť tiež injekčné roztoky alebo suspenzie v netoxických parenterálne prijateľných riedidlách alebo rozpúšťadlách, napríklad ako v roztokoch 1,3-butándiolu. Medzi prijateľné prostriedky a rozpúšťadlá ktoré môžu byť použité patria voda, Ringerov roztok, a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toto, sterilné husté oleje sú bežne používané ako rozpúšťadlá alebo suspendujúce média. Na tento účel môže slúžiť mierne hustý olej taký ako je syntetický mono- alebo di-glycerid. Mastné kyseliny, také ako kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, vrátane olivového oleja a ricínového oleja hlavne v ich polyoxyetylénových formách sú prospešné v injekčných preparátoch. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať riedidlá alebo disperzné činidlá alkoholov s dlhým reťazcom.
Okrem toho, zlúčeniny môžu byť podané orálne vo forme kapsúl, tabletiek, vodných suspenzií alebo roztokov. Tabletky môžu obsahovať nosiče ako laktózu a obilný škrob, a/alebo mazivové činidlá také ako stearan horečnatý. Kapsuly môžu obsahovať riedidlá vrátane laktózy a sušeného obilného škrobu. Vodné suspenzie môžu obsahovať emulgačné a suspendujúce činidlá kombinované s aktívnymi prímesami. Formy orálnej dávky môžu ďalej obsahovať sladidlá a/alebo príchute a/alebo farbivá.
Zlúčeniny môžu byť podané tiež rektálne vo forme čapíkov. Tieto zložky môžu byť pripravené zmiešaním látky s vhodnou neiritujúcou prímesou, ktorá je tuhá pri izbovej teplote, ale kvapalná pri rektálnej teplote, pri ktorej sa bude topiť a bude uvoľňovať látku. Také materiály zahrňujú kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénové glykoly.
Ďalej, zlúčeniny môžu byť podané lokálne, hlavne keď podmienky zamýšľané pre liečbu zahrňujú oblasti alebo orgány ľahko prístupné lokálnej aplikácii, vrátane neurologických porúch očí, kože alebo dolnej časti zažívacieho traktu. Vhodné lokálne formy môžu byť ľahko pripravené pre každú z týchto oblastí.
Na lokálnu aplikáciu do očí alebo oftalamické použitie, môže byť zlúčenina pripravená ako mikrosuspenzia v izotonickom sterilnom soľnom roztoku o
-19upravenom pH, alebo prednostne ako roztok vizotonickom sterilnom soľnom roztoku s upraveným pH, buď s, alebo bez ochranných prostriedkov takých ako je benzylalkónium chlorid. Zlúčeniny môžu byť alternatívne pripravené do mastí takých ako vazelína pre oftalamické použitie.
Na lokálnu aplikáciu na kožu môžu byť zlúčeniny pripravené do mastí obsahujúcich zlúčeniny suspendované alebo v nich rozpustené, napríklad zmesi s jednou alebo viacerými nasledujúcimi zložkami: minerálny olej, tekutá vazelína, biela vazelína, propylénglykol, polyoxyetylénová zlúčenina, emulgačný vosk a voda. Alternatívne môžu byť zlúčeniny pripravené do vhodných vodičiek alebo krémov obsahujúcich aktívne zlúčeniny suspendované alebo rozpustené napríklad v zmesi jednej alebo viacerých nasledujúcich látok: minerálny olej, sorbitan monostearát, polysorbát 60, vosk cetylesteru, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Lokálna aplikácia do dolného zažívacieho traktu môže byť účinná vo forme rektálnych čapíkov (pozri vyššie) alebo vo forme vhodných klystýrov.
Dávkovacie hladiny poriadku v rozpätí asi 0,1 mg až 10 000 mg aktívnej prímesi zlúčeniny sú využité v liečbe hore uvedených podmienok, s preferovanými hladinami od približne 0,1 mg do 1000 mg. Množstvo aktívnej prímesi, ktoré môže byť kombinované s materiálmi nosiča na vytvorenie jednej dávkovej formy sa bude meniť v závislosti na liečenom pacientovi a na zvláštnosti spôsobu podania.
Je však pochopiteľné, že špecifická hladina dávky pre akéhokoľvek určitého pacienta bude závisieť na rôznosti faktorov, zahrňujúc aktivitu použitej špecifickej látky; vek, telesnú hmotnosť, všeobecné zdravie, pohlavie a diétu pacienta; čas podávania; rýchlosť vstrebávania; kombináciu liekov; vážnosť určitých chorôb ktoré sa liečia a formu podávania.
Zlúčeniny môžu byť podávané s inými neurotrofickými činidlami takými ako je neurotrofický rastový faktor (NGF), gliálny rastový faktor, mozgový rastový faktor, ciliárny rastový faktor a neurotropín-3. Dávková hladina iných neurotrofických liekov bude závisieť na predtým stanovených faktoroch a na neurotrofickej účinnosti kombinácie liekov.
Tento vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku, ktorý zahrnuje:
(i) neurotrofický účinné množstvo zlúčeniny vzorca I, II, III alebo IV, a (ii) farmaceutický prijateľný nosič.
Hore uvedená diskusia týkajúca sa využitia a podávania zlúčenín podľa tohoto vynálezu platí aj pre farmaceutické prostriedky podľa tohoto vynálezu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 (A) je reprezentačná mikrofotografia neliečených senzorických neurónov.
Obr. 1(B) je reprezentačná mikrofotografia vyrastania neuritov v senzorických neurónoch, podporeného zlúčeninou 1 (10 pM).
Obr. 1(C) je reprezentačná mikrofotografia vyrastania neuritov v senzorických neurónoch, podporeného zlúčeninou 1 (1 nM).
Obr. 1(D) je reprezentačná mikrofotografia vyrastania neuritov v senzorických neurónoch, podporeného zlúčeninou 1 (1 μΜ).
Obr. 2(A) je reprezentačná mikrofotografia neliečených senzorických neurónov.
Obr. 2(B) je reprezentačná mikrofotografia vyrastania neuritov v senzorických neurónoch, podporená zlúčeninou 9 (10 μΜ).
Obr. 2(C) je reprezentačná mikrofotografia vyrastania neuritov v senzorických neurónoch, podporená zlúčeninou 9 (1 nM).
Obr. 2(D) je reprezentačná mikrofotografia vyrastania neuritov v senzorických neurónoch, podporená zlúčeninou 9 (100 nM).
Obr. 3(A) je reprezentačná mikrofotografia neliečených senzorických neurónov.
Obr. 3(B) je reprezentačná mikrofotografia vyrastania neuritov v senzorických neurónoch, podporená zlúčeninou 10 (10 pM).
Obr. 3(C) je reprezentačná mikrofotografia vyrastania neuritov v senzorických neurónoch, podporená zlúčeninou 9 (1 nM).
Obr. 3(D) je reprezentačná mikrofotografia vyrastania neuritov v senzorických neurónoch, podporená zlúčeninou 9 (100 nM).
Obr. 4 prezentuje kvantitatívne hodnotenie regenerácie TH pozitívnych dopaminergických neurónov vstriatum u zvierat ktorým boli podávané zlúčeniny 1, a 10. Ugandy neuroimunofilínu GPI chránia hladiny striatálnej tyrozín hydroxylázy od toxicity MPTP u myší
Nasledujúce príklady sú pre tento vynález ilustratívne, nie sú mienené ako limitujúce. Pokiaľ to nie je inak špecifikované, všetky percentá sú založené na 100 % hmotnosti konečného produktu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza (2S)-2-({1-oxo-5-fenyl}-pentyl-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl) pyrolidínu (1) (2S)-2-(1-oxo-4-fenyl)butyl-N-benzylpyrolidín
1-chlór-4-fenylbután (1,78 g; 10,5 mmol) v 20 ml THF sa pridal k 0,24 g (10 mmol) stružlinám magnézia v 50 ml refluxovaného THF. Po ukončení pridávania sa zmes refluxovala ďalších 5 hodín a potom sa k refluxovanému roztoku pomaly pridal etyl ester N-benzyl-L-prolínu (2,30 g, 10 mmol) v 100 ml THF. Po dvoch hodinách ďalšej refluxácie sa zmes ochladila a pôsobilo sa na ňu 5 ml 2N HCI. Reakčná zmes sa zriedila éterom (100 ml) a premyla nasýteným NaHCO3, vodou a soľným roztokom. Organická fáza sa vysušila, zahustila a analyzovala chromatografiou, premytím s 5:1 CH2CI2:EtOAc sa získalo 2,05 g (64 %) ketónu vo forme oleja, 1H NMR (CDCI3; 300 MHz): δ 1,49-2,18 (m, 8H); 2,32-2,46 (m, 1H); 2,56-2,65 (m, 2H); 2,97-3,06 (m, 1H); 3,17-3,34 (m 1H); 3,44-3,62 (m, 1H); 4,02-4,23 (m, 2H); 7,01-7,44 (m, 10H).
(2S)-2-(1-oxo-4-fenyl)butylpyrolidín
Zlúčenina ketónu (500 mg) a paládiumhydroxid (20% na uhlík, 50 mg) bol hydrogenovaný pri 276 kPa (40 psí) v Paarovej trepačke cez noc. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a rozpúšťadlo sa odstránilo vákuovo. Voľný amín sa získal vo forme žltého oleja (230 mg; 100%), 1H NMR (CDCI3; 300 MHz): δ 1,75-2,34 (m, 10H); 2,55 (m, 2H); 2,95 (dm, 1H); 3,45-3,95 (m, 1 H); 4,05 (m, 1H); 7,37 (m, 5H).
-22(2S)-2-( 1 -oxo-4-fenyl)butyl-1 -(1,2-dioxo-2-metoxyetyl)pyrolidín
K roztoku (2S)-2-(1-oxo-4-fenyl)butylpyrolidínu (230 mg; 1,0 mmol) v CH2CI2 (20 ml) pri 0 °C sa pridal po kvapkách metyloxalylchlorid (135 mg; 1,1 mmol). Po 3 hodinovom miešaní pri 0 °C bola reakcia zastavená nasýteným NH4CI a organická fáza bola premytá vodou a soľným roztokom, vysušená a zahustená. Hrubý zvyšok bol prečistený na silikagélovej kolóne, eluovaný 20:1 ΟΗ2ΟΙ2 : EtOAc aby sa získalo 300 mg oxamátu ako číreho oleja (98%), 1H NMR (CDCI3; 300 MHz): δ 1,68 (m, 4H); 1,91-2,38 (m, 4H); 2,64 (t, 2H); 3,66-3,80 (m, 2H); 3,77, 3,85 (s, 3H celkove); 4,16 (m, 2H); 4,90 (m, 1H); 7,16 (m, 3H); 7,27 (m, 2H).
(2S)-2-({ 1 -oxo-5-fenyl}-pentyl-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)pyrolidín (1)
K hore uvedenému roztoku (250 mg; 0,79 mmol) v bezvodom éteri (15 ml), ochladenom na -78 °C, bol pridaný 1,1-dimetylpropylmagnéziumchloride (0,8 ml 1,0 M roztoku v éteri; 0,8 mmol). Po 2 hodinovom miešaní výslednej zmesi pri -78 °C bola reakcia po pridaní 100 ml EtOAc zastavená pridaním 2 ml nasýteného NH4CI. Organická fáza bola premytá soľným roztokom, vysušená zahustená a prečistená na silikagélovej kolóne, eluovanlm s 50:1 CH2CI2:EtOAc. Zlúčenina 1 sa získala vo forme číreho oleja, 120 mg, 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 0,87 (t, 3H, J=7,5); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,67 (m, 4H); 1,70-2,33 (m, 6H); 2,61 (t, 2H, J=7,1); 3,52 (m, 2H); 4,17 (t, 2H, J=6,2); 4,52 (m, 1H); 7,16-7,49 (m, 5H).
Analýza pre C22H31NO3. H2O: vypočítané: C 70,37; H 8,86; N 3,73, nájdené: C 70,48; H 8,35; N 3,69.
Príklad 2
Syntéza 2-fenyl-1 -etyl-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-piperidínkarbotioátu (9)
Metyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-2-metoxyetyl)-2-pyrolidínkarbotioát
Roztok metylesteru L-prolín hydrochloridu (3,08 g; 18,60 mmol) v suchom metylénchloride sa ochladil na 0 °C a pridal sa trietylamín (3,92 g; 38,74 mmol; 2,1 ekvivalentov). Po 15 minútovom miešaní vytvorenej suspenzie v dusíkovej atmosfére sa pridal po kvapkách roztok metyloxalylchloridu (3,20 g; 26,12 mmol) v metylénchloride (45 ml). Výsledná zmes sa miešala 1,5 h pri 0 °C. Po odfiltrovaní tuhých zvyškov sa organická fáza premyla vodou, vysušila nad MgSO4 a zahustila. Hrubý zvyšok sa prečistil na silikagélovej kolóne, eluoval 50% etylacetátom v hexáne aby sa získal produkt vo forme červenkastého oleja, 3,52 g (88%). Zmes amidových cis-trans rotamérov;
uvedené sú údaje o trans rotaméroch. 1H NMR (CDCI3): ô 1,93 (dm, 2H); 2,17 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,79, 3,84 (s, 3H celkove); 4,86 (dd, 1H, J=8,4, 3.3).
Metyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidínkarboxylát
Roztok metyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-2-metoxyetyl)-2-pyrolidínkarboxylátu (2,35 g; 10,90 mmol) v 30 ml tetrahydrofuránu (THF) bol ochladený na -78 °C a pridal sa roztok 1,1-dimetalpropylmagnéziumchloridu, 14,2 ml 1,0 M v THF. Po 3 hodinovom miešaní výslednej homogénnej zmesi pri -78 °C sa zmes vyliala do nasýteného chloridu amónneho (100 ml) a extrahovala do etylacetátu. Organická fáza bola premytá vodou, vysušená a zahustená a hrubý produkt získaný po odstránení rozpúšťadla bol prečitený na silikagélovej kolóne, eluovaný 25% etylacetátom v hexáne aby sa získal 2,10 g (75%) oxamát vo forme bezfarebného oleja, 1H NMR (CDCI3): δ ô 0,88 (t, 3H); 1,22, 1,26 (s, 3H každé); 1,75 (dm, 2H); 1,87-2,10 (m, 3H); 2,23 (m, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,52 (dm, 1H,J=8,4, 3,4).
(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidínkarboxylová kyselina
Zmes metyl-(2S)-1-(1,2-dioxo 3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidínkarboxylátu (2,10 g; 8,23 mmol), 1N LiOH (15 ml), a metanolu (50 ml) boli miešané pri 0 °C 30 min pri izbovej teplote cez noc. Zmes sa okyslila na pH 1 s 1N HCI, zriedila vodou a extrahovala do 100 ml metylénchloridu. Organický extrakt sa premyl so soľným roztokom aby sa získala snehobiela tuhá látka 1,73 g (87%), ktorá nevyžadovala ďalšie čistenie, 1H NMR (CDCI3): ô 0,87 (t, 3H); 1,22, 1,25 (s, 3H každé); 1,77 (dm, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,53 (dd, 2H, J=10,4, 7,3); 4,55 (dd, 1H, J=8,6 4,1).
2-fenyl-1-etyl 1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-piperidínkarbotioát (9)
K roztoku (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidinkarboxylovej kyseliny (241 mg; 1,0 mmol) v CH2CI2 (10 ml) bol pridaný dicyklohexylkarbodiimid (226 mg; 1,1 mmol). Po 5 minútovom miešaní výslednej zmesi sa roztok ochladil na 0 °C a pridal sa roztok fenylmerkaptánu (138 mg; 1,0 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (6 mg) v 5 ml CH2CI2. Zmes sa zohriala na izbovú teplotu miešaním cez noc. Tuhé zvyšky boli odstránené filtráciou a filtrát sa vákuovo zahustil; hrubý zvyšok sa prečistil rýchlou chromatografiou (10:1 hexán:EtOAc) aby sa získalo 302 mg (84%) zlúčeniny (9) vo forme oleja, 1H NMR (CDCI3), 300 MHz) : δ 0,85 (t, 3H, J=7,5); 1,29 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,70-2,32 (m, 6H); 2,92 (t, 2H, J=7,4); 3,22 (t, 2H, J=7,4); 3,58 (m, 2H); 4,72 (m, 1H); 7,23-7,34 (m, 5H).
Analýza pre C20H27NO3SO.4H2O: vypočítané: C, 65,15; H, 7,60; N, 3,80, nájdené: C, 65,41; H, 7,49; N, 3,72.
Príklad 3
Syntéza 2-fenyl-1 -ety l-(2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (10)
Metyl-1 -(1,2-dioxo-2-metoxyetyl)-2-piperidínkarboxylát
Roztok metylpipekolát hydrochloridu (8,50 g; 47,31 mmol) v suchom metylénchloride (100 ml) sa ochladil na 0 °C a pridal sa trietylamín (10,5 g; 103 mmol; 2,1 ekvivalentov). Vytvorená suspenzia sa miešala v dusíkovej atmosfére 15 min, potom sa pridal po kvapkách roztok metyloxalylchloridu (8,50 g; 69,4 mmol) v metylénchloride (75 ml). Výsledná zmes sa miešala pri 0 °C 1,5 hodiny. Po filtrácii na odstránenie tuhých zvyškov sa organická fáza premyla vodou, vysušila nad MgSO4 a zahustila. Hrubý zvyšok sa prečistil na silikagélovej kolóne, eluoval 50% etylacetátom vhexáne aby sa získalo 9,34 g produktu (86%) vo forme červenkastého oleja. Zmes cis-trans amidových rotamérov; uvedené sú údaje pre trans rotamér. 1H NMR (CDCI3): ô 1,22-1,45 (m, 2H); 1,67-1,78 (m, 3H); 2,29 (m, 1H); 3,33 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,85, 3,87 (s, 3H celkove); 4,52 (dd, 1H).
-25Metyl-1 -(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-piperidín-karboxylát
Roztok metyl-1-(1,2-dioxo-2-metoxyetyl)-2-piperidínkarboxylátu (3,80 g;
16,57 mmol) v 75 ml tetrahydrofuránu (THF) bol ochladený na -78 °C a pridal sa roztok 1,1-dimetyl-propylmagnéziumchloridu 20,7 ml 1,0 M, v THF. Výsledná homogénna zmes sa miešala pri -78 °C 3 hodiny, potom sa zmes vyliala do nasýteného chloridu amónneho (100 ml) a extrahovala sa do etylacetátu. Organická fáza sa premyla vodou, vysušila a zahustila, a hrubý produkt získaný po odstránení rozpúšťadla sa purifikoval na sikagélovej kolóne, eluoval s 25% etylacetátom v hexáne, aby sa získalo 3,32 g (74%) oxamátu vo forme bezfarebného oleja, 1H NMR (CDCI3): δ 0,88 (t, 3H); 1,21, 1,25 (s, 3H každé); 1,35-1,80 (m, 7H); 2,35 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 5,32 (d, 1H).
1- (1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-piperidínkarboxylová kyselina
Zmes metyl-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-piperidínkarboxylátu (3,30 g;
12,25 mmol), 1N LiOH (15 ml), a metanolu (60 ml) sa miešala 30 min pri 0 °C a pri izbovej teplote cez noc. Zmes sa okyslila na pH 1 s 1N HCI, zriedila vodou a extrahovala do 100 ml metylénchloridu. Organický extrakt sa premyl soľným roztokom a zahustil aby sa získalo 2,80 g (87%) snehobielej tuhej látky ktorá nevyžadovala ďalšiu purifikáciu, 1H NMR (CDCI3): δ 0,89 (t, 3H); 1,21, 1,24 (s, 3H každé); 1,42-1,85 (m, 7H); 2,35 (m, 1H); 3,22 (d, 1H); 3,42 (m, 1H); 5,31 (d, 1H).
2- fenyl-1-etyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát (10)
K roztoku 1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-piperidínkarboxylovej kyseliny (255 mg; 1,0 mmol) v CH2CI2 (10 ml) bol pridaný dicyklohexylkarbodiimid (226 mg;
1,1 mmol). Výsledná zmes sa miešala 5 min, potom sa roztok ochladil na 0 °C a pôsobilo sa na ňu roztokom fenylmerkaptánu (138 mg; 1.0 mmol) a 4-dimetylaminopyridínom (6 mg) v 5 ml CH2CI2. Zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu miešaním cez noc. Tuhé zvyšky boli odstránené filtráciou a filtrát sa vákuovo zahustil; hrubý zvyšok sa purifikoval rýchlou chromatografiou (10:1 hexán:EtOAc) aby sa získalo 300 mg (80%) látky 10 vo forme oleja, 1H NMR (CDCI3, 300 MHz):
d 0,94 (t, 3H, J = 7,5); 1,27 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 1,34-1,88 (m, 7H); 2,45 (m, 1H); 2,90 (t, 2H, J=7,7) 3,26 (t, 2H, J=7,7); 3,27 (m, 1H); 3,38 (m 1H); 5,34 (m, 1H); 7,24-7,36 (m, 5H).
Analýza pre C21H29NO3S: vypočítané: C, 67,17 ; H, 7,78 ; N, 3,73, nájdené: C, 67,02 ; H, 7,83 ; N, 3,78.
Ako sa diskutovalo hore, zlúčeniny tohoto vynálezu majú afinitu pre FK506 väzobný proteín, zvlášť FKBP12. Inhibícia propyl peptidyl cis-trans izomerázovej aktivity FKBP môže byť meraná ako indikátor tejto afinity.
Postup testu Kj
Inhibícia peptidyl-prolyl izomerázovej (rotamázovej) aktivity vynájdených zlúčenín môže byť hodnotená známymi metódami popísanými v literatúre (Harding a spol., Náture, 1989, 341 : 758 až 760; Holt a spol. J. Am. Chem. Soc., 115 : 9923 až 9938). Tieto hodnoty sa získali ako zdanlivé Kj- a sú uvedené pre reprezentačné zlúčeniny v Tabuľke IV. Cis-trans izomerizácia väzby alanín-prolín v modelovom substráte, N-sukcinyl-Ala-Ala-Pro-Fe-p-nitroanilidu, je monitorovaná spektrofotometricky metódou spojenou s chymotrypsínom, ktorý uvoľňuje paranitroanilid z trans formy substrátu. Určuje sa inhibícia tejto reakcie zapríčinená pridaním rôznych koncentrácií inhibítora a údaje sa analyzujú zmenou rýchlostnej konštanty prvého poriadku ako funkcie koncentrácie inhibítora, poskytujúc zdanlivé K, hodnoty.
Do umelohmotnej kyvety sa pridá 950 ml ľadom ochladenej vzorky tlmivého roztoku (25 mM HEPES, pH 7,8, 100 mM NaCI), 10 ml FKBP (2,5 mM v 10 mM Tris-CI pH 7,5, 100 mM NaCI, 1 mM ditiotreitol), 25 ml chymotrypsínu (50 mg/ml v 1 mM HCI) a 10 ml testovanej zlúčeniny o rôznych koncentráciách vdimetylsulfoxide. Reakcia sa odštartuje pridaním 5 ml substrátu (sukcinyl-Ala-Fe-Pro-Fepara-nitrolanilidu 5 mg/ml v 2,35 mM LiCI v triflóretanole).
Absorbancia na spektrofotometri pri 390 nm voči času sa meria 90 sekúnd a rýchlostné konštanty sa určia zo zaregistrovaných údajov absorbancie voči času.
-27Údaje pre reprezentačné zlúčeniny týchto experimentov sú zhrnuté v Tabuľke IV v stĺpci pod „ K,
Neurotrofické účinky zlúčenín tohto vynálezu môžu byť demonštrované v biologických pokusoch in vitro, ako je nižšie opísané.
Zadné miešne korene kurčiat
Kultúry a vyrastanie neuritov
Neurotrofické účinky zlúčenín inhibitora FKBP boli demonštrované hodnotením schopnosti zlúčenín podporiť vyrastanie neuritov zo zadných miešnych koreňov v kultivovaných kuracích senzorických neurónoch. Zadné miešne korene sa oddelili z kuracích embrií v desiaty deň gestácie. Celé explantáty gangliónu sa kultivovali na platničkách pokrytých tenkou vrstvou Matrigélu s 12 priehlbinami s Liebovitz L15 a s médiom s vysokým obsahom glukózy obohateným s 2 mM glutamínom a 10 % embrionálnym teľacím sérom, obsahujúcim tiež 10 μΜ cytozín β-D-arabinofuranozid (Ara C) pri 37 °C v prostredí obsahujúcom 5% CO2. Po dvadsiatich piatich hodinách sa na DRGs pôsobilo rôznymi koncentráciami nervového rastového faktora, ligandov imunofilu alebo kombináciami NFG a liečiv. Po štyridsiatich ôsmich hodinách pôsobenia liečiva boli gangliá zviditeľnené fázovým kontrastom alebo kontrastom Hoffmanovej modulácie pomocou Zeiss Axiovert invertného mikroskopu. Urobili sa mikrofotografie explantátov a kvantifikovalo sa vyrastanie neuritov. Neurity dlhšie ako priemer DRG sa počítali pozitívne, s celkovým počtom neuritov počítaných na každú experimentálnu podmienku. Na jednu priehlbinu sa kultivovali tri až štyri DRGs, a každá liečba sa vykonala duplicitne.
Zostavili sa krivky dávkovej závislosti z ktorých sa získali hodnoty ED50. Výsledky týchto pokusov sú prezentované v Tabuľke IV v stĺpci nED5o“. Reprezentačné mikrofotografie neliečených (kontrolných) senzorických neurónov a zlúčenín 1 (10 pM, 1 nM, 1 μΜ), 9 (10 pM, 1nM, 100 nM) a 10 (10 pM, 1 nM, 100 nM) podporujúce vyrastanie neuritov v senzorických neurónoch sú ukázané na Obr. 1 (A-D), 2 (A -D) a 3 (A-D).
-28MPTP Model Parkinsonovej choroby
Zjavné neurotrofické a neurodegeneratívne účinky zlúčenín tohto vynálezu boli ďalej demonštrované na modeli neurodegeneratívnej choroby zvierat. Vyvolávanie lézií dopaminergických neurónov pomocou MPTP u myší sa použilo ako model Parkinsonovej choroby na zvieratách. Štvortýždňové biele myši CD1, samci dostávali i.p. 30 mg/kg MPTP počas 5 dní. Testované zlúčeniny alebo prostriedok boli podané s.c. spolu s MPTP počas 5 dní, ako aj počas ďalších 5 dní po ukončení podávania MPTP. V osemnásty deň po podaní MPTP sa zvieratá zabili, striata sa vybrali a homogenizovali. Na imunofarbenie sagitálnej a koronálnej časti mozgu sa použil 1 g antityrozín hydroxylázy aby sa kvantitatívne vyhodnotilo prežívanie a zotavenie dopaminergických neurónov. U zvierat na ktoré sa pôsobilo s MPTP a prostriedkom sa pozorovala podstatná strata funkčných dopaminergických ukončení v porovnaní ku zvieratám u ktorých lézie neboli vyvolané. Zvieratá s léziami, ktoré dostali testované zlúčeniny ukázali signifikantné zotavenie dopaminergických neurónov farbených TH.
Výsledky týchto pokusov sú prezentované v TABUĽKE IV v stĺpci „% zotavenia TH“. Kvantifikácia zotavenia TH pozitívnych dopaminergických neurónov v striatum u zvierat ktoré dostali zlúčeniny 1, 9 a 10 a pre reprezentačnú kontrolu a zvieratá u ktorých bola vyvolaná tvorba lézií a nedostali testované liečivo je prezentovaná na Obr.4.
Tabuľka IV
Výsledky testu In vitro
Príklad Ki, nM ED50, nM % zotavenia
1 31 0,4 23
2 210 -- --
3 85 -- --
9 104 0,5 61
10 12 0,8 54
11 299 0,36 53
12 442 0,025 —
14 313 0,9 48
28 108 0,9 41
29 59 0,003 50
30 11 0,00025 65
31 8,7 — 31
32 362 — 52
33 1698 -- --
34 34 0,9 48
35 62 -- --
36 7 — 56
37 68 — —
38 8,9 0,011 37,32
39 347 -- --
40 1226
41 366 -- --
42 28 -- --
43 259 — --
44 188 — 25
45 31 -- --
46 757 — --
47 21 50
48 127 28
49 1334 -- —
50 55 — 62
51 33 -- —
52 6 — —
53 261 -- —
54 37
55 30
56 880 —
57 57 __ __
58 79 -- --
59 962 — --
60 90 — --
61 139 — —
62 196 -- --
63 82 — --
64 163 -- --
65 68 — --
66 306 5 38
67 177 -- --
68 284 — —
69 49 -- 23
70 457 — 25
71 788 __ —
Všetky publikácie a vyššie identifikované patenty sú tu zahrnuté vo forme odkazu.
Je samozrejmé, že vynález tu opísaný môže byť obmeňovaný mnohými spôsobmi. Takéto variácie sa nepovažujú za uniknutie od myšlienky a rozsahu vynálezu a všetky takéto modifikácie sú považované ako zahrnuté do rozsahu nasledujúcich nárokov.
?V iíŕ ty

Claims (60)

  1. PATENTOVÉ NÄROKY
    1. Heterocyklické tioestery a ketóny všeobecného vzorca II alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde:
    n je 1 alebo 2;
    X je O alebo S;
    Z je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z S, CH2, CHR1 a C(R1)2;
    R1 je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z C1-C5 lineárneho alebo rozvetveného alkylového reťazca, C2-C5 lineárneho alebo rozvetveného alkenylového reťazca, Ar1 a ich kombinácií, pričom R1 je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, nitroskupinou, Ci-Ce lineárnym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C2-C6 lineárnym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, hydroxyskupinou, Cí-C4 alkoxylom, C2-C4 alkenoxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou, Ar1 alebo ich kombináciami;
    R2 je vybraná zo skupiny, pozostávajúcej z CpCg lineárneho alebo rozvetveného alkylového reťazca, C2-Cg lineárneho alebo rozvetveného alkenylového reťazca, C3C8 cykloalkylu, C5-C7 cykloalkenylu a Ar1; a
    Ar1 je fenyl, benzyl, pyridyl, fluorenyl, alebo tioindolyl alebo naftyl, pričom Ar1 je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, hydroxyskupinou, nitroskupinou, Ci-C6 lineárnym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C2.C6 lineárnym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, C1-C4 alkoxyskupinou, C2-C4 alkenoxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou alebo ich kombináciami.
  2. 2. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 1, v ktorých n je 1 a X je O.
  3. 3. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 2, v ktorých Z je CH2.
  4. 4. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 3, ktoré sú vybrané zo skupiny: (2S)-2-({1-Oxo-5-fenyl}-pentyl-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)pyrolidín;
    3.3- Dimetyl-1-[(2S)-2-(5-(3-pyridyl)]pentanoyl)-1-pyrolidín-1,2-pentándión; (2S)-2-({1-Oxo-4-fenyl}-butyl-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxobutyl)pyrolidín;
    (2S)-2-({1 -Oxo-4-fenyl}-butyl-1 -(2-cyklohexy-1,2-dioxoety l)py rolid í n;
    2-({1-Oxo-4-fenyl}-butyl-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxobutyl)pyrolidín; a
    1- {(2S)-2-[5,5-di(4-Fluórfenyl)pentanoyl]-2-pyrolidín}-3,3-dimetyl-1,2-pentándión.
  5. 5. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 2, kde Z je S.
  6. 6. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 5, ktoré sú vybrané zo skupiny:
    2- Fenyl-1-etyl-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-piperidínkarbotioát; (3-Tioindolyl)metyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    2-Fenyl-1 -etyl-(2S)-1 -(2-cyklohexyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    2- Fenyl-1 -ety l-(2S)-1 -(2-cyklopentyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3- Fenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-'l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(3-Py ridy I)-1 -propyl-(2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3- Fenyl-1 -propyl-(2S)-1 -(2-cyklohexyl-1,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    4- Fenyl-1-butyl-(2S)-1-(2-cyklohexyl-1,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    4-Fenyl-1-butyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2 pyrolidínkarbotioát;
    3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cyklohexyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3.3- Difenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát; 3l3-Difenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-cyklohexyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(para-Metoxyfenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3I3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3.3- di-(para-Fluór)-fenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    4.4- di-(para-Fluórpentyl)-butyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(1-Naftyl)-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    2.2- Difenyletyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)tetrahydro-1H-pyrolkarbotioát;
    3-[4-(Trifluórmetyl)-fenyl]propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(2-Naftyl)-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(3-Chlórfenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-[3-(Trifluórmetyl)fenyl]propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(1-bifenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(2-Fluórfenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(3-Fluórfenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(2-Chlórfenyl) propyl-(2S)-1 -(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát; a
    3-(3,4-Dimetoxyfenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát.
  7. 7. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 1, kde n je 1 a X je S.
  8. 8. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 7, kde Zje CH2.
  9. 9. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 7, kde Z je S.
  10. 10. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 1, kde n je 2 a X je O.
  11. 11. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 10, kde Z je CH2.
  12. 12. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 11, ktoré sú vybrané zo skupiny:
    2-({1 -Oxo-6-fenyl}-hexyl-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxobutyl)piperidín; a
    3.3- Dimetyl-1 -[2-(4-fenylpentanoyl)piperidín]-1,2-pentándión.
  13. 13. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 10, kde Z je S.
  14. 14. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 13, ktoré sú vybrané zo skupiny:
    2-Fenyl-1-etyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyridolínkarbotioát;
    2- Fenyl-1-etyl-1-(2-fenyl-1,2-dioxoetyl)-2-piperidínkarbotioát;
    3- Fenyl-1-propyl-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxobutyl)-2-piperidínkarbotioát;
    4- Fenyl-1-butyl-1-(1,2-dioxo-3l3-dimetylbutyl)-2-piperidínkarbotioát;
    1.5- Difenyl-3-pentyl-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-piperidínkarbotioát;
    1.5- Difenyl-S-merkaptopentyl-l-ÍS-fenyl-l^-dioxoetyO-piperidínkarbotioát;
    5- Ípara-MetoxyfenyO-l-propyl-l-íl^-dioxo-S.S-dimetylpentyO-piperidín^-karbotioát;
    3-(para-Metoxyfenyl)-1 -propyl-1 -(2-feny I-1,2-dioxoetyl)-piperidín-2-karbotioát;
    3-(1-Naftyl)-1-propyl-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)piperidín-2-karbotioát;
    2.2- Difenyletyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát;
    3.3- Difenylpropyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát; !3-(2-Naftyl)propyl-(2R,S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát;
    4-Fenylbutyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát;
    3-Fenylpropyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát;
    3-(2-Chlórfenyl)propyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát;
    3-(2-Fluórfenyl)propyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát; a
    3-(3-Fluórfenyl)propyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát.
  15. 15. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 1, kde n je 2 a X je S.
  16. 16. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 15, kde Z je CH2.
  17. 17. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 15, kde Z je S.
  18. 18. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 15, kde Z je CHR1.
  19. 19. Heterocyklický tioester a ketón podľa nároku 18, ktorým je 2-({1-Oxo-[2{2'-fenyl}etyl]-4-fenyl}-butyl-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxobutyl)piperidin.
  20. 20. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje (i) účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 na ovplyvnenie neuronálnej aktivity a (ii) farmaceutický prijateľný nosič.
  21. 21. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 20, vyznačujúci sa t ý m, že v zlúčenine n je 1 a X je O.
  22. 22. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 21, vyznačujúci sa t ý m, že v zlúčenine Z je CH2.
  23. 23. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 22, vyznačujúci sa t ý m, že daná zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z: (2S)-2-({1-Oxo-5-fenyl}-pentyl-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)pyrolidín;
    3,3-Dimetyl-1-[(2S)-2-(5-(3-pyridyl)pentanoyl)-1-pyrolidín]-1,2-pentándión; (2S)-2-({1 -Oxo-4-fenyl}-butyl-1 -(3,3-dimety I-1,2-dioxobuty l)py rolid í n;
    (2S)-2-({ 1 -Oxo-4-fenyl}-butyl-1 -(2-cyklohexyl-1,2-dioxoetyl)pyrolidin;
    2-({1-Oxo-4-fenyl}-butyl-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxobutyl)pyrolidín; a
    1- {(2S))-2-[5l5-di-(4-Fluórfenyl)pentanoyl-2-pyrolidín-3,3-dimetyl-1,2-pentándión.
  24. 24. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 21,vyznačujúci sa t ý m, že v zlúčenine Z je S.
  25. 25. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 24, vyznačujúci sa t ý m, že zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
    2- Fenyl-1-etyl-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-piperidínkarbotioát; (3-Tioindolyl)-metyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    2-Fenyl-1 -etyl-(2S)-1 -(2-cyklohexyl-1,2-dioxopenty l)-2-py rolid í nka rbotioát;
    2- Fenyl-1-etyl-(2S)-1-(1-cyklopentyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3- Fenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3- Fenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-cyklohexyl-1l2-dioxoetyl)-2-pyrolidinkarbotioát;
    4- Fenyl-1 -buty l-(2S)-1 -(2-cyklohexyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    4-Fenyl-1-butyl-(2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cyklohexyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3,3-Difenyl-1 -propyl-(2S)-1 -(3,3-dimety 1-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3.3- Difenyl-1 -propyl-(2S)-1 -(2-cyklohexyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(para-Metoxyfenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3.3- di-(para-Fluór)fenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidinkarbotioát;
    4.4- di-(para-Fluórfenyl)butyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopetanoyl)-2-pyrolidíkarbotioát,·
    3-(1-Naftyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    2,2-Difenyletyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)tetrahydro-1H-2-pyrolkarbotioát;
    3-[4-(Trifluórmetyl)fenyl]propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(2-Naftyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidíkarbotioát;
    3-(3-Chlórfenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-[3-(Trifluórmetyl)fenyl)propyl-(2S)-1-(3I3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(1-Bifenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(2-Fluórfenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(3-Fluórfenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(2-Chlórfenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát; a
    3-(3,4-Dimetoxyfenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
  26. 26. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 20, vyznačujúci sa t ý m, že v zlúčenine n je 1 a X je S.
  27. 27. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 26, vyznačujúci sa t ý m, že v zlúčenine Z je CH2.
  28. 28. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 26, vyznačujúci sa t ý m, že v zlúčenine Z je S.
  29. 29. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 20, vyznačujúci sa t ý m, že v zlúčenine n je 2 a X je O.
  30. 30. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 29, vyznačujúci sa t ý m, že v zlúčenine Z je CH2.
  31. 31. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 30, vyznačujúci sa t ý m, že zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
    2-({1-Oxo-6-fenyl}-hexyl-1-(3,3-dimetyl-1l2-dioxobutyl)piperidínu; a
    3,3-Dimetyl-1 -[ 2-(4-fenylpentanoyl)piperidín]-1,2-pentándionu.
  32. 32. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 29, vyznačujúci sa t ý m, že v zlúčenine Z je S.
  33. 33. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 32, vyznačujúci sa t ý m, že zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo:
    2-Fenyl-1-etyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopeňtyl)-2 pyrolidínkarbotioát;
    2- Fenyl-1-etyl-1-(2-fenyl-1,2-dioxoetyl)-2-piperidínkarbotioát;
    3- Fenyl-1 -propyl-1 -(3,3-dimetyl-1,2-d ioxobuty l)-2-piperid í nka rbotioát;
    4- Fenyl-1-butyl-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylbutyl)-2-piperidínkarbotioát;
    1.5- Difenyl-3-pentyl-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-piperidínkarbotioát;
    1.5- Difenyl-3-merkaptopentyl-1-(3-fenyl-1,2-dioxoetyl)-2-piperidínkarbotioát;
    3-(para-Metoxyfenyl)-1-propyl-1-(1 ^-dioxo-S.S-dimetylpentyljpiperidín^-karbotioát;
    3-(para-Metoxyfenyl)-1-propyl-1-(2-fenyl-1,2-dioxoetyl)piperidin-2-karbotioát;
    3-(1-Naftyl)-1-propyl-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)piperidín-2-karbotioát;
    2.2- Difenyletyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2 piperidínkarbotioát;
    3.3- Difenylpropyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát;
    3- (2-Naftyl)propyl-(2R,S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát;
    4- Fenylbutyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát;
    3-Fenylpropyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát; 3-(2-Chlórfenyl)propyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát; 3-(2-Fluórfenyl)propyl-1-(3I3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát; a
    -383-(3-Fluórfenyl)propyl-1-( 3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát;
  34. 34. Farmaceutický prostriedok t ý m, že v zlúčenine n je 2 a X je S.
    podľa nároku
    20, vyznačujúci
  35. 35. Farmaceutický prostriedok t ý m, že v zlúčenine Z je CH2.
    podľa nároku
    34, vyznačujúci
  36. 36. Farmaceutický prostriedok t ý m, že v zlúčenine Z je S.
    podľa nároku
    34, vyznačujúci
  37. 37. Farmaceutický prostriedok t ý m, že v zlúčenine Z je CHR1.
    podľa nároku
    34, vyznačujúci
  38. 38. Farmaceutický prostriedok podľa nároku
    37, vyznačujúci tým, že zlúčeninou je 2-({1-oxo-[2-{2'-fenyl}etyl]-4-fenyl}-butyl-1-(3,3-dimetyl-1,2dioxobutyl)piperidín.
  39. 39. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 1 na použitie na ovplyvnenie neuronálnej aktivity živočíchov.
  40. 40. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 39, kde neuronálna aktivita je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo stimulácie poškodených neurónov, podpory neuronálnej regenerácie, ochrany pred neurodegeneráciou a liečby neurologických porúch.
  41. 41. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 40, kde sa neurologická porucha vyberie zo skupiny pozostávajúcej z periférnej neuropatie zapríčinenej fýzickým poškodením alebo chorobným stavom, traumatickým poškodením mozgu, fyzickým poškodením miechy, porážkou spojenou s poškodením mozgu, a neurologickou poruchou týkajúcou sa neurodegenerácie.
  42. 42. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 41, kde sa neurologická porucha týkajúca sa neurodegenerácie vyberie zo skupiny pozostávajúcej z Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a amyotrofnej laterálnej sklerózy.
  43. 43. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 39, v ktorých n je 1 a X je O.
  44. 44. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 43, v ktorých Zje CH2.
  45. 45. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 44, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:
    (2S)-2-({1 -Oxo-5 fény l}-penty I-1 -(3,3-d im ety 1-1,2-dioxopentyl)pyrolidín;
    3,3-dimetyl-1-[(2S)-2-(5-(3-pyridyl)pentanoyl)-1-pyrolidín]-1,2-pentándión;
    (2S)-2-({1 -Oxo-4-fenyl}-butyl-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxobuty l)py rolid í n; (2S)-2-({1-Oxo-4-fenyl}-butyl-1-(2-cyklohexyl-1,2-dioxoetyl)pyrolidín;
    2-({1-Oxo-4-fenyl}-butyl-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxobutyl)pyrolidín; a l
    1- {(2S)-2-[5,5-di-(4-Fluórfenyl)pentanoyl]-2-pyrolidín}-3,3-dimetyl-1,2-pentándión.
  46. 46. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 43, v ktorých Zje S.
  47. 47. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 46, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:
    2- Fenyl-1 -ety I-1 -(3,3-dimety I-1,2-dioxopentyl)-2-piperidinkarbotioát; (3-Tioindolyl)metyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    2-Fenyl-1-etyl-(2S)-1-(2-cyklohexyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    2- Fenyl-1-etyl-(2S)-1-(1-cyklopentyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3- Fenyl-1 -p ropy l-(2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3- Fenyl-1 -propyl-(2S)-1 -(2-cyklohexyl-1,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    4- Fenyl-1 -b uty l-(2S)-1 -(2-cyklohexyl-1,2-dioxoetyltyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    4-Fenyl-1-butyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cyklohexyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3.3- Difenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3.3- Difenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-cyklohexyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(para-Metoxyfenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát
    3.3- di-(para-Fluór)fenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    4.4- di-(para-Fluórpentyl)butyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(1-Naftyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    2,2-DifenyletyÍ-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)tetrahydro-1H-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-[4-(T rifl u ó rmety l)fe ny I] p ropy l-(2S)-1 -(3,3-d imetyl-2-oxopentanoy l)-2-py rol id ínkarbotioát;
    3-(2-Naftyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(3-Chlórfenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-[3-(Trifluórmetyl)fenyl]propyl-(2S)-1-(3l3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(1-Bifenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(2-Fluórfenyl)propyl-(2S)-1-(3)3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(3-Fluórfenyl)propyl-(2S)-1-(3l3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    3-(2-Chlórfenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidinkarbotioát,· a 3-(3,4-Dimetoxyfenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrolidínkarbotioát.
  48. 48. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 39, v ktorých n je 1 a X je
    S.
  49. 49. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 48, v ktorých Z je CH2.
  50. 50. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 48, v ktorých Z je S.
  51. 51. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 39, v ktorých n je 2 a X je O.
  52. 52. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 51, v ktorých Zje CH2.
  53. 53. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 52, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:
    2-({1 -Oxo-6-fenyl}-hexyl-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxobutyl)piperidín; a
    3,3-Dimetyl-1-[2-(4-fenylpentanoyl)piperidín]-1,2-petándión.
  54. 54. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 51, v ktorých Zje S.
  55. 55. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 54, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z: 2-Fenyl-1-etyl-(2S)-1-(3l3-dimetyl-1l2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarbotioát;
    2- Fenyl-1 -ety 1-1 -(2-feny 1-1,2-dioxoetyl)-2-piperidínkarbotioát;
    3- Fenyl-1 -propyl-1 -(3,3-d imety I-1,2-dioxobutyl)-2-piperidínkarbotioát;
    4- Fenyl-1 butyl-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylbutyl)-2-piperidínkarbotioát;
    1,5-Difenyl-3-pentyl-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-piperidínkarbotioát;
    1 ;5-Difenyl-3-merkaptopentyl-1 -(3-feny I-1,2-dioxoetyl)-2-piperidínkarbotioát;
    3-(para-Metoxyfenyl)-1-propyl-1-(V-dioxo-S.S-dimetylpentyOpiperidín-Z-karbotioát; 3-(para-Metoxyfenyl)-1-propyl-1-(2-fenyl-1,2-dioxoetyl)piperidín-2-karbotioát;
    3-(1-Naftyl)-1-propyl-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)piperidín-2-karbotioát;
    2.2- Difenyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát;
    3.3- Difenylpropyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát;
    3- (2-Naftyl)propyl-(2R,S)-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát;
    4- Fenylbutyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát;
    3-Fenylpropyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát; 3-(2-Chlórfenyl)propyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát;
    3-(2-Fluórfenyl)propyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát; a 3-(3-Fluórfenyl)propyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidínkarbotioát;
  56. 56. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 39, v ktorých n je 2 a X je
    S.
  57. 57. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 56, v ktorých Z je CH2.
  58. 58. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 56, v ktorých Z je S.
  59. 59. Heterocyklické tioestery a ketóny podľa nároku 56, v ktorých Zje CHR1.
  60. 60. Heterocyklický tioester a ketón podľa nároku 59, ktorým je 2-({1-oxo-[2{2'-fenyl}etyl]-4-fenyl}-butyl-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxobutyl)piperidín.
SK265-99A 1996-09-25 1997-09-09 Heterocyclic thioesters and ketones SK26599A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/721,765 US5786378A (en) 1996-09-25 1996-09-25 Heterocyclic thioesters
US08/904,461 US5990131A (en) 1996-09-25 1997-08-01 Heterocyclic thioesters and ketones
PCT/US1997/015832 WO1998013343A1 (en) 1996-09-25 1997-09-09 Heterocyclic thioesters and ketones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK26599A3 true SK26599A3 (en) 2000-03-13

Family

ID=24899224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK265-99A SK26599A3 (en) 1996-09-25 1997-09-09 Heterocyclic thioesters and ketones

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5786378A (sk)
EP (3) EP1900726A1 (sk)
JP (1) JP2001506231A (sk)
KR (1) KR100574109B1 (sk)
CN (1) CN1285575C (sk)
AR (1) AR009783A1 (sk)
AT (2) ATE310722T1 (sk)
AU (1) AU739361B2 (sk)
BG (1) BG103233A (sk)
BR (1) BR9713202A (sk)
CA (1) CA2263927C (sk)
CZ (1) CZ298120B6 (sk)
DE (2) DE69738382T2 (sk)
EA (2) EA002982B1 (sk)
ES (1) ES2298912T3 (sk)
ID (1) ID19615A (sk)
IL (2) IL128792A (sk)
NO (1) NO313939B1 (sk)
NZ (3) NZ334315A (sk)
PA (1) PA8438401A1 (sk)
PE (1) PE110498A1 (sk)
PL (1) PL194249B1 (sk)
SG (1) SG109418A1 (sk)
SK (1) SK26599A3 (sk)
WO (1) WO1998013343A1 (sk)
ZA (1) ZA977900B (sk)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
SK57899A3 (en) 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) * 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6274602B1 (en) * 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US5945441A (en) * 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6852496B1 (en) * 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
JP2002516857A (ja) * 1998-06-02 2002-06-11 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー 神経栄養性ジフルオロアミド剤
JP2002516843A (ja) * 1998-06-03 2002-06-11 ジー・ピー・アイ ニイル ホールディングス インコーポレィティッド ヘテロサイクリックエステルおよびアミド発毛組成物およびその使用
SK18312000A3 (sk) * 1998-06-03 2001-06-11 Gpi Nil Holdings, Inc. Aza-heterocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP2002516904A (ja) 1998-06-03 2002-06-11 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のｎ−結合スルホンアミド
CA2334396A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
WO1999062483A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
CA2333961A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
YU2901A (sh) 1998-07-17 2004-05-12 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja, kompozicije i postupci za stimulisanje neuronskog rasta i elongacija
GB9815880D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6218423B1 (en) * 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
WO2000009108A2 (en) * 1998-08-14 2000-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Compositions and uses for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) * 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US7265150B1 (en) * 1998-08-14 2007-09-04 Gpi Nil Holdings Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) * 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) * 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) * 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
JP4708567B2 (ja) * 1998-12-03 2011-06-22 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環化合物のカルボン酸およびカルボン酸アイソスター
US6284779B1 (en) 1999-02-03 2001-09-04 Schering Aktiiengesellschaft Heteroaromatic compounds
AU3221300A (en) * 1999-02-03 2000-08-25 Schering Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
WO2001004090A2 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
AU5483500A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
US6809107B1 (en) * 1999-07-09 2004-10-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, and related compositions and methods
AU6497200A (en) * 1999-07-30 2001-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Acyclic and cyclic amine derivatives
JP2003507438A (ja) 1999-08-24 2003-02-25 セルゲイト， インコーポレイテッド オリゴアルギニン部分を使用する上皮組織を横切るおよび上皮組織内への薬物送達の増強
MXPA02002578A (es) 1999-09-08 2002-10-23 Guilford Pharm Inc Compuestos de union a ciclofilina no peptidicos, y su uso.
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
DK1227859T3 (da) * 1999-11-12 2006-12-11 Alcon Inc Neurophilinligander til behandling af okulære tilstande
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
DOP2000000107A (es) 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
JP2003518122A (ja) 1999-12-21 2003-06-03 ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングズ インコーポレーテッド ヒダントイン誘導体化合物、医薬合成品およびこれらの使用方法
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
EP1404325A2 (en) * 2001-05-29 2004-04-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
DE10150203A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
US20060089400A1 (en) * 2002-05-03 2006-04-27 The Vernalis Group Of Companies Novel spiro ketone and carboxylic acid derivatives as specific inhibitors for (po3h2) ser/(po3h2)thr-pro-specific peptidyl-prolylcis/trans-isomerases
CN100549004C (zh) * 2003-10-01 2009-10-14 阿得罗公司 螺环杂环衍生物及其应用方法
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
JP2010503669A (ja) * 2006-09-12 2010-02-04 アドラー コーポレーション 認知機能の強化のためのｎ含有スピロ化合物の使用
US20080293721A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-27 Burnham Institute For Medical Research Arylthioacetamide carboxylate derivatives as fkbp inhibitors for the treatment of neurological diseases

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4578474A (en) * 1980-06-23 1986-03-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4390695A (en) * 1980-06-23 1983-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4950649A (en) * 1980-09-12 1990-08-21 University Of Illinois Didemnins and nordidemnins
GR75019B (sk) * 1980-09-17 1984-07-12 Univ Miami
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4766110A (en) * 1981-08-21 1988-08-23 Ryan James W Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides
ZA826022B (en) * 1981-08-21 1983-08-31 Univ Miami Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
DE3360065D1 (en) * 1982-03-08 1985-03-28 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
AU563282B2 (en) * 1982-09-13 1987-07-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrrolidino and piperidino derivatives and condensed derivatives thereof
US4574079A (en) * 1983-05-27 1986-03-04 Gavras Haralambos P Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites
US4593102A (en) * 1984-04-10 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position
DE3508251A1 (de) * 1985-03-08 1986-09-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Dipeptide
CN86101850A (zh) * 1985-03-22 1987-02-04 森得克斯(美国)有限公司 N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途
JP2579323B2 (ja) * 1986-09-10 1997-02-05 シンテックス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテッド ジアミン類の選択的アミジン化
IT1206078B (it) * 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
DE3931051A1 (de) * 1988-09-22 1990-03-29 Hoechst Ag Salze von herbizid-saeuren mit langkettigen stickstoffbasen
US5166317A (en) * 1988-10-31 1992-11-24 Houston Biotechnology Incorporated Neurotrophic factor
EP0378318A1 (en) * 1989-01-11 1990-07-18 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates
WO1990012805A1 (en) * 1989-04-15 1990-11-01 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Postostatin and related compound thereof, or their salts
US5359138A (en) * 1989-04-15 1994-10-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Poststatin and related compounds or salts thereof
US5164525A (en) * 1989-06-30 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates
US5215969A (en) * 1989-08-11 1993-06-01 Hahnemann University Dopaminergic neurotrophic factor for treatment of Parkinson's disease
NZ234883A (en) * 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB8922026D0 (en) * 1989-09-29 1989-11-15 Pharma Mar Sa Novel anti-viral and cytotoxic agent
US5115098A (en) * 1990-02-28 1992-05-19 President And Fellows Of Harvard College End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120
JPH04211648A (ja) * 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
AU8740991A (en) * 1990-08-24 1992-03-17 Upjohn Company, The Peptides containing amino-polyols as transition-state mimics
AU8727491A (en) * 1990-08-29 1992-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified di- and tripeptidyl immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPH04149166A (ja) * 1990-10-12 1992-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ケト酸アミド誘導体
AU1677092A (en) * 1991-03-20 1992-10-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease
IT1245712B (it) * 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
WO1992019745A1 (en) * 1991-05-08 1992-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Rfkbp: a novel prolyl isomerase and rapamycin/fk506 binding protein
ATE183178T1 (de) * 1991-05-09 1999-08-15 Vertex Pharma Neue immunsuppressive verbindungen
MX9202466A (es) * 1991-05-24 1994-06-30 Vertex Pharma Compuestos inmunosupresores novedosos.
JPH05178824A (ja) * 1991-08-05 1993-07-20 Takeda Chem Ind Ltd アスパラギン誘導体およびその用途
WO1993007269A1 (en) * 1991-10-11 1993-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated ISOLATION OF AN Mr 52,000 FK506 BINDING PROTEIN AND MOLECULAR CLONING OF A CORRESPONDING HUMAN cDNA
IL103394A0 (en) * 1991-10-11 1993-03-15 Ciba Geigy Pyrimidinyl and triazinyl ethers and thioethers,their preparation and their use as herbicides
AU3278293A (en) * 1991-12-20 1993-07-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
AU4388893A (en) * 1992-05-20 1993-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method of detecting tissue-specific FK506 binding protein messenger RNAs and uses thereof
IT1254373B (it) * 1992-05-29 1995-09-14 Eteroprostanoidi, procedimento per la loro preparazione e loro impiegoterapeutico.
US5334719A (en) * 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
JPH06172306A (ja) * 1992-10-05 1994-06-21 Nissan Chem Ind Ltd 環状アミド化合物および除草剤
AU5748194A (en) * 1992-12-11 1994-07-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease
DE4302860A1 (de) * 1993-01-22 1994-08-04 Chemie Linz Deutschland N-Cyclische und N,N'dicyclische Harnstoffe
US5385918A (en) * 1993-02-09 1995-01-31 Miles Inc. Aminomethylene-peptides as immunosuppressants
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5319098A (en) * 1993-05-18 1994-06-07 Celgene Corporation Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline
IT1270882B (it) * 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
EP0677039B1 (en) * 1993-11-04 1999-03-10 Abbott Laboratories Cyclobutane derivatives as inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase
CN1146201A (zh) * 1994-03-07 1997-03-26 沃泰克斯药物股份有限公司 用作天冬氨酰蛋白酶抑制剂的磺胺衍生物
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5856116A (en) * 1994-06-17 1999-01-05 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1 beta converting enzyme
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
EP0776327B1 (en) * 1994-08-18 2005-07-06 Ariad Gene Therapeutics, Inc. New multimerizing agents
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
US5621108A (en) * 1994-12-05 1997-04-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes and intermediates for preparing macrocycles
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity

Also Published As

Publication number Publication date
ZA977900B (en) 1999-05-03
WO1998013343A1 (en) 1998-04-02
IL128792A (en) 2007-06-03
DE69734720D1 (de) 2005-12-29
PL194249B1 (pl) 2007-05-31
NO991432L (no) 1999-05-25
CN1275977A (zh) 2000-12-06
EA200100948A1 (ru) 2002-06-27
EP0934263A4 (en) 2002-11-06
EP0934263B1 (en) 2005-11-23
ES2298912T3 (es) 2008-05-16
NZ518473A (en) 2005-01-28
CA2263927A1 (en) 1998-04-02
AU4259097A (en) 1998-04-17
EA002982B1 (ru) 2002-12-26
KR100574109B1 (ko) 2006-04-25
SG109418A1 (en) 2005-03-30
EP1626043A1 (en) 2006-02-15
PL332205A1 (en) 1999-08-30
JP2001506231A (ja) 2001-05-15
NO313939B1 (no) 2002-12-30
EP0934263A1 (en) 1999-08-11
US5786378A (en) 1998-07-28
KR20000048591A (ko) 2000-07-25
EP1900726A1 (en) 2008-03-19
NO991432D0 (no) 1999-03-24
EP1626043B1 (en) 2007-12-12
BR9713202A (pt) 2000-04-04
CZ298120B6 (cs) 2007-06-27
NZ334315A (en) 2000-11-24
CZ55699A3 (cs) 1999-06-16
DE69738382T2 (de) 2008-11-27
ATE380791T1 (de) 2007-12-15
NZ507720A (en) 2003-04-29
CA2263927C (en) 2007-11-06
AU739361B2 (en) 2001-10-11
ID19615A (id) 1998-07-23
DE69734720T2 (de) 2006-08-17
AR009783A1 (es) 2000-05-03
BG103233A (en) 1999-11-30
US5990131A (en) 1999-11-23
IL167896A (en) 2009-02-11
PA8438401A1 (es) 2000-05-24
PE110498A1 (es) 1999-01-10
EA199900182A1 (ru) 1999-10-28
DE69738382D1 (de) 2008-01-24
CN1285575C (zh) 2006-11-22
EP0934263B8 (en) 2006-01-18
ATE310722T1 (de) 2005-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK26599A3 (en) Heterocyclic thioesters and ketones
US5721256A (en) Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US6200972B1 (en) Heterocyclic esters and amides
SK158597A3 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AU784388B2 (en) Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
AU777188B2 (en) Heterocyclic thioesters and ketones
CA2602798A1 (en) Heterocyclic thioesters and ketones
MXPA99002813A (en) Heterocyclic thioesters and ketones
MXPA99007384A (en) Method of using neutrophic sulfonamide compounds