SK2482002A3 - Pharmaceutical compositions for oral and topical administration - Google Patents
Pharmaceutical compositions for oral and topical administration Download PDFInfo
- Publication number
- SK2482002A3 SK2482002A3 SK248-2002A SK2482002A SK2482002A3 SK 2482002 A3 SK2482002 A3 SK 2482002A3 SK 2482002 A SK2482002 A SK 2482002A SK 2482002 A3 SK2482002 A3 SK 2482002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- esters
- chor
- fatty acids
- unsaturated
- group
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 100
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 51
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 51
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 51
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims abstract description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims abstract description 29
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 25
- -1 triglyceride macrogol glycerol esters Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 43
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 43
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 42
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 38
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 36
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 31
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 23
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 23
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 claims description 13
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 13
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 10
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 8
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 7
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 6
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 claims description 6
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 claims description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 4
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M linolenate Chemical group CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M 0.000 claims description 4
- 229940040452 linolenate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 claims description 3
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 claims description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,2 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N 0.000 claims 1
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical group CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010019594 cyclosporin D Proteins 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 abstract description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 21
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 9
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000007863 gel particle Substances 0.000 description 4
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 3
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 4-[[4-[4-(tert-butylcarbamoyl)anilino]-6-[4-(2-ethylhexoxycarbonyl)anilino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC(CC)CCCC)=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC(C)(C)C)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC(CC)CCCC)=N1 OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 2
- 101100129500 Caenorhabditis elegans max-2 gene Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 2
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- WOKDXPHSIQRTJF-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)CO WOKDXPHSIQRTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000723247 Cylindrocarpon Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001424413 Lucia Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001149964 Tolypocladium Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000003947 calcium channel affecting agent Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N cis-oleyl alcohol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- RNNBHZYEKNHLKT-UHFFFAOYSA-N isopropylmethylpyrazolyl dimethylcarbamate Chemical compound CC(C)N1N=C(C)C=C1OC(=O)N(C)C RNNBHZYEKNHLKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229940043733 polyglyceryl-10 decaoleate Drugs 0.000 description 1
- 229940104257 polyglyceryl-6-dioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-ol Chemical class CC=CO DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 238000007794 visualization technique Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases or cochleates; Sponge phases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka farmaceutických prípravkov, ktoré ako účinnú zložku obsahujú látky, ktoré sú len slabo rozpustné vo vode, napríklad terapeuticky účinné ' cyklosporíny, taxoidy a taxány.
Doterajší stav techniky
Cyklosporíny sú skupinou monocyklických, poly-N-metylovaných undekapeptidov, ktoré sú prirodzene produkované ako sekundárne metabolity určitými vláknitými hubami, predovšetkým z rodov Tolypocladium a Cylindrocarpon. Niektoré terapeuticky využiteľné cyklosporíny sa môžu pripraviť parciálnou syntézou alebo pomocou špeciálnych fermentačných postupov.
Ciklosoporin (Cyklosporín A) je prvou prirodzenou látkou so selektívnym imunosupresívnym účinkom na lymfoidné bunky, predovšetkým T lymfocyty. Taktiež do veľkej miery ovplyvňuje funkcie ďalších buniek imunitného systému.
Systémovo podávaný cyklosporín sa používa terapeuticky pri transplantáciách orgánov alebo transplantáciách kostnej drene. Cyklosporín sa môže použiť na liečenie rozmanitých autoimunitných ochorení s etiológiou zápalu a tiež ako anti-parazitné prostriedky.
Niektoré cyklosporíny bez imunosupresívnej aktivity vykazujú inhibičný účinok voči replikácii HIV-1 vírusu a môžu sa použiť pri terapii liečby a prevencie AIDS alebo s AIDS súvisiacom komplexnom ochorení. Skupina cyklosporínov zahrňuje taktiež chemomodulátory využiteľné pri ovplyvňovaní krížovej rezistencie nádorových buniek na cytostatiká.
Biologická využiteľnosť cyklosporínu je ovplyvnená, na jednej strane špecifickými vlastnosťami tejto skupiny zlúčenín, ale tiež zložením a vlastnosťami príslušnej dávkovej formy. Významnú úlohu pri formulovaní terapeutických kompozícií obsahujúcich cyklosporín hrá ich vysoká lipofilnosť.
-2Rozpustnosť týchto účinných látok vo vode typicky neprevyšuje 25 pg/ml, pričom táto hodnota je približne 1OO-krát nižšia ako je potrebné na normálnu absorpciu v organizme. Výraznej lipofilnosti cyklosporínu nasvedčujú hodnoty rozdeľovacích koeficientov P v systéme n-oktanol/voda. Pre cyklosporín boli uvedené hodnoty log P = 2,08 až 2,99.
Na dosiahnutie prijateľnej biologickej využiteľnosti cyklosporínových prípravkov, ktoré sa používajú v praxi, tieto tvoria disperzné systémy a vyznačujú sa prítomnosťou hydrofilnej fázy, hydrofóbnej fázy a tenzoaktívneho komponentu. Výsledné disperzie sú buď klasickými emulziami alebo opticky transparentnými mikroemulziami. Komerčne využiteľné kompozície na orálne podávanie sú známe pod obchodnými názvami Sandimunn®, Sandimunn®-Neoral, Consupren®, Implanta®, Imusporin®, ako je opísané v patentových dokumentoch GB-A2015339, GB-A-1 -2222770, GB-A-2270842 a GB-A-2278780.
Modifikácie predchádzajúcich systémov, kde hydrofilná zásada je vypustená a nahradená parciálnymi estermi mastných kyselín s polyolmi, ako je propylénglykol, glycerol alebo sorbitol, sú opísané v patentovom dokumente GB-A2228198.
Nemecká patentová prihláška DE-A-4322826 opisuje, ako nosný systém pre liečivá slabo rozpustné vo vode, kompozíciu obsahujúcu polyglycerylestery mastných kyselín ako ko-tensidu k neiónovým tenzidom, ktoré majú HLB vyššie ako 10, v prítomnosti triacylglycerolu ako lipofilného komponentu.
Prípravky obsahujúce cyklosporíny v pomocnej látke obsahujúcej propylénglykol, zmesný mono-, di- a triglycerid a hydrofilný tenzid, opísané v patentovej prihláške GB-A-2248615, sú typickými mikroemulznými predkoncentrátmi typu olej-vo-vode.
Podľa biofarmaceutickej klasifikácie, cyklosporíny patria do triedy IV, t.j.
látok, ktorých rozpustnosť vo vode je zlá a biologický využiteľnosť je slabá (G. L.
Amidon, Biopharmaceutics Drug Classification and International Drug Regulation,
Capsgel Library, Bornem 1996, str. 15 - 30).
-3Taxoidy sú skupinou prirodzených látok izolovaných z niektorých kmeňov Taxus. Taxoidy vykazujú antineoplastické účinky ovplyvňovaním bunkovej mitózy. Sú to diterpénové látky obsahujúce taxánové cyklické zoskupenie s 4-členným oxitanickým kruhom a esterovým bočným reťazcom v polohe C13. Prirodzený paclitaxel a jeho semisyntetický derivát docataxel sa používajú na liečenie nádorov. Taxány sú dokonca menej rozpustné vo vode než cyklosporíny. Bezprostredne po príprave je rozpustnosť paclitaxelu vo vode v rozsahu približne 5 pg/ml, avšak hydráty paclitaxelu, ktoré sa tvoria státím, majú rovnovážnu koncentráciu, ktorá je nižšia o poriadok veľkosti (0,3 - 0,6 pg/ml).
Kompozície na báze acylesterov polyglycerolu sú známe z patentovej literatúry, napríklad z medzinárodného patentového dokumentu WO 98/05309. Sú opísané farmaceutické kompozície na vnútorné použitie, ktoré obsahujú cyklosporín ako účinnú zložku a nosič pozostávajúci z jedného alebo viacerých parciálnych esterov mastných kyselín s di- až dekaglycerolom a parciálne acylestery pentaglycerolu až pentadekaglycerolu. Kompozície pripravené týmto spôsobom umožňujú odborníkom v odbore pripraviť disperziu typu emulzie s priemernou veľkosťou častíc približne 1 až 2 pm, po zriedení. Častice majú sférický charakter, ako je znázornené na obrázku 1. Avšak dosiahnutie vysokej biologickej využiteľnosti zostáva problémom.
Podobne, WO 97/26003 opisuje použitie acylesterov polyglycerolu. Okrem vyššie uvedených polyglycerolesterov, pomocná látka obsahuje monoacylestery glycerolu a prípadne látky zvolené z anhydrohexosdímetylových derivátov a/alebo polyetylénglycerolov. Prípravok môže tiež obsahovať ďalšie látky, ktoré zlepšujú stabilitu pomocnej látky a lipoaminokyseliny, ktoré sú vhodné predovšetkým pre topické prípravky. Tieto kompozície poskytujú slabo disperzné systémy obsahujúce sférické častice.
Ďalšími systémami využívajúcimi estery polyglycerolu s mastnými kyselinami sú mikroemulzie: V európskych patentových prihláškach EP-A-670715 alebo EP-A334777 sa estery mastných kyselín s polyglycerolmi používajú na farmaceutické alebo kozmetické mikroemulzie alebo kompozície tvoriace mikroemulzie. Ako je uvedené napríklad v Lachman a kol; Theory and Practice of Industrial Pharmacy,
Lea & Febiger, Philadelphia 1970, str. 463, mikroemulziou je číra disperzia olej-vo-4vode alebo voda-v-oleji, ktorá má veľkosť díspergovaných častíc v rozsahu 100 až 600 A. Dispergované častice v mikroemulzii pozostávajú z nanokvapiek alebo micelárnych agregátov dispergovanej fázy v disperznom médiu. Tvar díspergovaných častíc je prevažne sférický.
Podobne, česká patentová prihláška CZ-A-283516 opisuje použitie acylesterov polyglycerolu ako jednej z komponentov pomocnej látky, ktorá tvorí lyotropické kvapalné kryštály v kontakte s vodnou fázou. Podľa tejto prihlášky ako aj ďalších patentových dokumentov (napríklad EP-A-314689 alebo EP-A-126751), len farmaceutické kompozície na báze systémov poskytujúcich lyotropické kvapalné kryštály sú vhodné a výhodné na prípravky biologicky účinných látok, ktoré sa rozpúšťajú v uvedenom systéme a/alebo majú hydrofóbny charakter. Súčasne schopnosť tvorby kvapalnej kryštalickej fázy in vivo po aplikácii do gastrointestinálneho traktu je spojená s vysokou biologickou využiteľnosťou hydrofóbnych farmaceutických kompozícií.
Podľa článku Cyclosporine Modified Capsules for USP 23, publikovanom vo Pharmaceopeial Fórum Volume 24, Number 3, 1998, str. 6155, vysoká biologická využiteľnosť cyklosporínu je spôsobená disperziou farmaceutickej kompozície vo forme pred-koncentrátu po podaní mikroemulzie do gastrointestinálneho traktu. V článku sa odporúča testovať, či disperzia, ktorá vznikne po zriedení takejto kompozície poskytuje častice s priemernou veľkosťou 50 nm v dispergovanej fáze. Táto téma je rozdiskutovaná v niekoľkých patentoch, ktoré však neuvádzajú použitie polyglycerolesterov mastných kyselín.
Podstata vynálezu
Predložený vynálezu sa týka spôsobu zvýšenia viskozity farmaceutického prípravku na orálne alebo topické podávanie, ktorý zahrňuje kroky kombinovania:
a) účinného množstva jednej alebo viacerých hydrofóbnych účinných zložiek;
b) 5 až 50 % jednej alebo viacerých zlúčenín zvolených z polyglycerolesterov mastných kyselín vzorca I
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]nCH2-CHOR-CH2OR (I)
-5kde n znamená celé číslo od 4 do 13 a R predstavuje H alebo CO.R', kde R' znamená Ca-22 nasýtenú, nenasýtenú alebo hydroxylovanú alkylovú skupinu a pričom najmenej jedna skupina R neznamená vodík;
c) 5 až 50 % jednej alebo viacerých zlúčenín zvolených z polyglycerolesterov mastných kyselín a/alebo nenasýtených mastných kyselín vzorca II
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]nCH2-CHOR-CH2OR (II) kde n znamená celé číslo od 0 do 10 a R = H alebo CO.R, kde R znamená Ce-22 nasýtenú, nenasýtenú alebo hydroxylovanú alkylovú skupinu a pričom najmenej jedna skupina R neznamená vodík;
d) 5 až 50 % jednej alebo viacerých zlúčenín zvolených z triglyceridmakrogolglycerol-esterov, parciálnych glyceridov mastných kyselín alebo makrogolesterov mastných kyselín, v ktorých priemerné množstvo zreagovaného etylénoxidu pri syntéze týchto látok je rozsahu medzi 50 a 150 molov a súčasne pomer medzi komponentami b) a d) predstavuje od 0,1 : 1 do 10 : 1;
pričom vyššie uvedené percentá sú zvolené do celkove 100 %;
a pričom po zriedení vodou v pomere 1 : 1, v objeme, sa viskozita prípravku zvýši najmenej 5-násobne v porovnaní s nezdedenou kompozíciou.
Vo výhodných prípravkoch sa použije minimálne množstvo pomocných látok. Toto poskytuje hospodárnosť výroby a regulačné požiadavky. Výhodná je jedna zlúčenina z každej skupiny b) až e).
Predložený vynálezu sa ďalej, podľa druhého aspektu, týka farmaceutického prípravku na orálne alebo topické podávanie, ktorý obsahuje:
a) účinné množstvo jednej alebo viacerých hydrofóbnych účinných zložiek;
b) 5 až 50 % jednej alebo viacerých zlúčenín zvolených, z polyglycerolesterov mastných kyselín vzorca I
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]NCH2-CHOR-CH2OR (I)
-6kde n znamená celé číslo od 4 do 13 a R predstavuje H alebo CO.R', kde R' znamená Ce-22 nasýtenú, nenasýtenú alebo hydroxylovanú alkylovú skupinu a pričom najmenej jedna skupina R neznamená vodík;
c) 5 až 50 % jednej alebo viacerých zlúčenín zvolených z polyglycerolesterov mastných kyselín a/alebo nenasýtených mastných kyselín vzorca II
CH2OR-CHOR-CH20-[CH2CHOR-CH20]NCH2-CHOR-CH2OR (II) kde n znamená celé číslo od 0 do 10 a R = H alebo CO.R, kde R znamená C8-22 nasýtenú, nenasýtenú alebo hydroxylovanú alkylovú skupinu a pričom najmenej jedna skupina R neznamená vodík;
d) 5 až 50 % jednej alebo viacerých zlúčenín zvolených z triglyceridmakrogolglycerol-esterov, parciálnych glyceridov mastných kyselín alebo makrogolesterov mastných kyselín, v ktorých priemerné množstvo zreagovaného etylénoxidu pri syntéze týchto látok je rozsahu medzi 50 a 150 molov a súčasne pomer medzi komponentami b) a d) predstavuje od 0,1 : 1 do 10 : 1;
pričom vyššie uvedené percentá sú zvolené do celkove 100 %;
a pričom po zriedení vodou v pomere 1 : 1, v objeme, sa viskozita prípravku zvýši najmenej 5-násobne v porovnaní s nezriederiou kompozíciou.
Predložený vynález sa týka tiež použitia prípravku, v súlade s druhým aspektom tohto vynálezu, na prípravu dávkovej formy na podávanie látky triedy IV.
Teraz sa prekvapujúco zistilo, že vysoká biologická využiteľnosť cyklosporínov a taxánov po orálnej aplikácii sa môže dosiahnuť s použitím systému, ktorý nie je založený ani na kvapalných kryštáloch ani na mikroemulzii. Taktiež sa zistilo, že systém pripravený podľa predloženého vynálezu nemá za následok disperziu emulzného typu.
Neočakávane sa zistilo, že častice, ktoré sa tvoria spontánne alebo takmer spontánne pri zmiešaní fáz majú nesférický charakter. Súčasne sa nenašli žiadne znaky anizotropického zoskupenia molekúl, dokonca ani vtedy, ak vytvorené
-7častice vykazovali dramatické zvýšenie viskozity. Z týchto zistení sa javí, že je to disperzia častíc vo vode, ktoré majú gélu-podobné vlastnosti.
V tomto opise pod časticami s gélu-podobným charakterom treba rozumieť také častice, ktorých stabilný tvar alebo konformácia v disperzii je ne-sférická. Nesférickými časticami sú také častice, ktoré majú najmenej dva rozdielne kolmé rozmery.
V tomto opise pod gélovou emulziou (GEM) treba rozumieť disperziu častíc gélového charakteru vo vodnej fáze.
Pod pred-koncentrátom gélovej emulzie (PRO-GEM) je treba rozumieť kompozíciu, ktorej výsledkom je gélová emulzia po zriedení alebo v kontakte s vodnou fázou.
Vznik gélových častíc spôsobuje interakcia medzi hydrofilným gelátorom (činidlo, ktoré spôsobuje tvorbu gélu) a lipofilnou gél-tvoriacou fázou. Takáto kompozícia môže obsahovať komponenty, ktoré sa podieľajú na tvorbe príslušnej gélovej štruktúry a ktoré uľahčujú spontánnu disperziu vo vodnom médiu. Môže tiež obsahovať komponenty, ktoré zabezpečujú oxidačnú alebo mikrobiálnu stabilitu, maskujú chuť, upravujú vzhľad alebo uľahčujú rozpúšťanie účinných zložiek v zmesi. Kompozícia môže taktiež obsahovať komponenty, ktoré upravujú viskozitu.
Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu sa môže použiť na formulovanie účinných látok z triedy IV v súlade s biofarmaceutickou klasifikáciou. Výhodné je taktiež, ak sa použijú látky z triedy II a III.
Predložený vynález sa podľa tretieho aspektu týka farmaceutického prípravku na orálne alebo topické podávanie, ktorý obsahuje
a) 0,1 až 30,0 % jednej alebo viacerých hydrofóbnych účinných zložiek;
b) 0,1 až 60,0 % jedného alebo viacerých gelátorov zvolených zo skupiny zahrňujúcej: estery mastných kyselín polyglycerolu;
c) 0,1 až 60,0 % jednej alebo viacerých gél-tvoriacich látok, zvolených zo skupiny zahrňujúcej: estery polyglycerolu s mastnými kyselinami a/alebo nenasýtenými mastnými alkoholmi;
d) 1,0 až 60 % jednej alebo viacerých ko-gelátorových látok zvolených zo skupiny zahrňujúcej: makrogolglycerolestery mastných kyselín, makrogolglycerolestery rastlinných olejov, makrogolestery mastných kyselín, mono- a di- makrogolestery mono-, di- a tri-acylglycerolov;
e) 5,0 až 30 % jedného alebo viacerých C2 až C4 alkoholov;
pričom vyššie uvedené percentá sú zvolené k celkovým 100 %;
a pričom po zriedení s vodou prípravok tvorí disperziu polymorfných gélových častíc, ktoré majú veľkosť 0,2 až 500 pm.
Percentá a množstvá použité v tomto opise sú hmotnostnými, pokiaľ nie je uvedené inak.
Vo výhodných prípravkoch pomer a : c a/alebo a : e sa pohybuje v rozsahu 0,001 : 1 až 10: 1.
Naproti tomu, častice v v emulziách kvapalina-kvapalina majú vo všeobecnosti sférický tvar. Častice podľa predloženého vynálezu môžu byť z podstatnej časti, napríklad viac ako z polovice ne-sféríckého tvaru, napríklad v tvare elipsoidu, v tvare podobnom tyčinke alebo strunke. Výhodne viac ako polovica častíc, vztiahnuté na hmotnosť, má predĺžený tvar s dĺžkou, ktorá je viac ako dvojnásobkom ich šírky alebo priemeru. Prípravky podľa tohto vynálezu môžu mať distribúciu veľkosti Častíc so strednou veľkosťou v rozsahu od 1 do 100 pm, výhodne 5 až 20 pm. Prípravky môžu obsahovať jednotlivé častice s rozmerom až do 10 pm alebo viac, napríklad 20 až 50 pm.
Prípravky podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť zmiešaním, napríklad manuálnym miešaním alebo pretrepávaním in vitro. Kvapalné prípravky sa môžu pred podávaním zmiešať s vodou, mliekom alebo s iným nápojom. Vyššia rýchlosť miešania je menej vhodná, ale môže sa použiť, predovšetkým aby sa získali malé veľkosti častíc, v prípade potreby napríklad približne 200 nm.
-9Dávkové formy obsahujúce gélovo-emulzný predkoncentrát, napríklad v kapsuliach, sa zmiešajú s vodnou fázou v gastrointestinálnom trakte. V gastrointestinálnom trakte sa aplikujú postačujúce strihové sily, za vzniku polyrnorfných častíc podľa predloženého vynálezu.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu charakterizovať tým, že po zriedení zmiešaním s vodnou fázou v pomere od približne 1 : 5 (kompozícia : vodná fáza) do približne 1 : 100, pričom sa získa disperzia gélových častíc vo vode so strednou veľkosťou častíc medzi 0,2 s 500 pm. Takáto disperzia sa môže označiť ako gélová emulzia (GEM).
Predkoncentráty gélovej emulzie (PRO-GEM) sa môžu podávať vo forme pred-koncentrátu alebo v dávkových formách s jednoduchou dávkou, ako sú kapsule.
Komponent a) obsahuje biologicky účinné zložky, ktoré nie sú dostatočne rozpustné vo vode pre konvenčné prípravky, takže ich biologická využiteľnosť je nízka. Podľa tejto biofarmaceutickej klasifikácie, tieto sú látkami zo skupiny 2 a 4, s nízkou rozpustnosťou vo vode. Tieto látky zahrňujú imunosupresíva, protinádorové chemoterapeutické činidlá, látky ovplyvňujúce metabolizmus sacharidov, peptidy a lipidy, činidlá ovplyvňujúce vápnikové kanáliky, nesteroidné antiflogistické činidlá a vitamíny.
Imunosupresíva sú hydrofóbnymi zlúčeninami a zahrňujú N-metylované cyklické undekapeptidy. Výhodne sa používajú cyklosporíny, predovšetkým ciklosporín (tiež známy ako Ciklosporín alebo Cyklósporin A), [Nva]2 - ciklosporín (cyklosporin G) a [Melie]4 - ciklosporín. Môžu sa tiež použiť neimunosupresívne cyklosporíny, napríklad [3'ketoMBmt]1[Val]2-ciklosporín. Na tieto zlúčeniny odkazujú viaceré liekopisy, s použitím rozdielneho pravopisu. V predloženej prihláške sa tieto zlúčeniny a ich deriváty konvenčné uvádzajú pod názvom cyklosporin. Môžu sa tiež použiť ďalšie imunosupresíva, napríklad makrolidy, produkované gram-pozitívnou baktériou Streptomyces (rapamycín, tacrolimus) alebo ich deriváty.
Protinádorové chemoterapeutické činidlá zahrňujú taxány, výhodne docataxel alebo paclitaxel.
-10Ďalšie biologicky účinné zložky, ktoré sa môžu formulovať v súlade s uvedeným vynálezom, sa môžu zvoliť zo skupiny zahrňujúcej: diclofenac, ibuprofen, nifedipin, triamcinolon, tokoferol a podobne. Podľa predloženého vynálezu, kompozície môžu obsahovať až 30 % účinnej zložky.
Komponent ; b), ktorý sa môže považovať za gelátor, je zvolený z polygiycerolesterov mastných kyselín, všeobecného vzorca I
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]nCH2-CHOR-CH2OR (I) kde n znamená celé číslo od 4 do 13 a R = H alebo CO.R', pričom R' predstavuje C8-22 nasýtenú, nenasýtenú alebo hydroxylovanú alkylovú skupinu a kde najmenej jedna skupina R neznamená vodík.
Výhodnými komponentami b) sú polyglycerolestery a parciálne estery mastných kyselín so stredne dlhým alebo dlhým reťazcom. Tieto výhodne majú HLB hodnotu menej ako 10.
Polyglycerolestery s mastnými kyselinami sa vo všeobecnosti pripravia buď parciálnou alebo úplnou esterifikáciou polyglycerolov s príslušnými mastnými kyselinami alebo trans-esterifikáciou rastlinných olejov s polyglycerolom. Každý monoester polyglycerolu sa môže charakterizovať pomocou saponifikačného čísla. Hladina polymerizácie sa najvhodnejšie stanovuje pomocou hydroxylového čísla. Polyglycerolestery s hodnotou HLB vyššou ako približne 10 sa môžu považovať za hydrofilné. Polyglycerolestery s hodnotou HLB nižšou ako približne 9 sa môžu považovať za lipofilné. Látky, ktoré sú vhodné ako komponenty b) zahrňujú nasledovné zlúčeniny:
Názov (INCI)
| Polyglycerol-6-monolaurát | 6 | 14,5 |
| Polyglyceryl-10-monolaurát | 10 | 15,5 |
| Polyglyceryl-10-monomyristát | 10 | 14,0 |
| Polyglyceryl-10-monostearát ( | 10 | 12,0 |
| Polyglyceryl-10-mono-dioleát | 10 | 11,0 |
| Polyglyceryl-10-diizostearát | 10 | 10,0 |
| -11 - | ||
| Polyglyceryl-6-monomyristát | 6 | 11,0 |
| Polyglyceryl-8-monooleát | 8 | 11,0 |
| Polyglyceryl-10-monooleát | 10 | 12,0 |
Vyššie uvedené polyglycerolestery sú dostupné od Nikko Chemicals Co. pod obchodným názvom NIKKOL®, Durkee Foods pod obchodným názvom SANTONE® a od Th. Goldschmidt pod obchodným názvom ISOLAN® alebo Abitec Corp pod obchodným názvom CAPROL®. Komerčne dostupné polyglycerylestery môžu byť zmesami obsahujúcimi najmä menovaný ester alebo zmes esterov s ekvivalentnými vlastnosťami, ako sa stanovilo napríklad pomocou hydroxylovej hodnoty.
Polyglycerolestery komponentov b) a c) na použitie v kompozíciách podľa tohto vynálezu výhodne vyhovujú nasledujúcim požiadavkám:
číslo kyslosti = max 6; obsah ťažkých kovov = max 10 ppm; obsah vody = max 2 %; obsah Na solí mastných kyselín = max 2 % (ako stearát sodný); celkový popol = max 1%.
Výhodné gelátorové zlúčeniny b) sú zvolené z polyglycerylesterov C12-22 nasýtených, nenasýtených alebo hydroxylovaných mastných kyselín zahrňujúcich myristát, laurát, oleáty, stearát, linolenát a linolát, pričom C16.22 kyseliny sú predovšetkým výhodné. Najvýhodnejšími sú C16-18 kyseliny, to znamená stearát, oleáty, laurát, linolenát a linolát. Môžu sa tiež použiť zmesi. Oleátestery alebo ich zmesi sú najvýhodnejšími.
Zistilo sa, že triglycerylestery týchto kyselín, v ktorých N = 1 sú predovšetkým vhodné, najmä pre prípravky cyklosporínov.
Komponent c),.ktorý sa dá považovať za gél-tvoriacu látku, je zvolený z polyglycerolesterov mastných kyselín a/alebo nenasýtených mastných alkoholov a výhodne má všeobecný vzorec II
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]NCH2-CHOR-CH2OR (II)
-12kde n znamená celé číslo od0do10aR = H alebo CO.R, pričom R znamená Ce22 nasýtenú, nenasýtenú alebo or hydroxylovanú alkylovú skupinu a kde pričom najmenej jedna skupina R neznamená vodík.
Výhodnými komponentami c) sú polyglycerolestery a parciálne estery mastných kyselín a/alebo mastných alkoholov. Výhodne komponenty c) majú hodnotu HLB nie vyššiu ako 9. Látky vhodné ako komponenty c) zahrňujú nasledujúce zlúčeniny:
| Názov (INCI) | počet glycerolových jednotiek | HBL |
| Polyglyceryl-3-monooleát | 3 | 6,5 |
| Polyglyceryl-6-dioleát | 6 | 8,5 |
| Polyglyceryl-10-tetraoleát | 10 | 6,2 |
| Polyglyceryl-10-dekaoleát | 10 | 3,5 |
| Polyglyceryl-2-monostearát | 2 | 5,0 |
| Polyglyceryl-10-pentasteárat | 10 | 3,5 |
Vyššie uvedené polyglycerolestery sú dostupné od Nikko Chemicals Co pod názvom NIKKOL® alebo od Abitec Corp pod obchodným názvom CAPROL®.
Výhodné komponenty c) zahrňujú gél-tvoriace látky zvolené z polyglycerolesterov mastných kyselín a/alebo nenasýtených mastných alkoholov a v súlade s predloženým vynálezom je to látka zvolená z Cs-22 nenasýtených mastných alkoholov. Výhodne sa môže napríklad použiť oleylalkohol (9-oktadecen-1-ol), ktorý vyhovuje nasledujúcim požiadavkám na čistotu:
Mr = 268,49; refrakčný index = 1,458 - 1,460; číslo kyslosti < 1; hydroxylové číslo = 205 - 215; jódové číslo = 85 - 95.
Výhodné gél-tvoriace komponenty c) sú zvolené z polyglycerylesterov C8-22 nasýtených, nenasýtených alebo hydroxylo.vaných mastných kyselín, zahrňujúcich myristát, laurát, oleáty, stearát, linolenát a linolát. Výhodné sú Ce-w kyseliny, pričom výhodnejšie sú C8.16 kyseliny, zahrňujúce laurát, oleáty a myristát. Môžu sa tiež použiť zmesi. Najvýhodnejším je oleát.
-13Zistilo sa, že polyglyceryl-10-estery týchto kyselín, v ktorých N = 8, sú predovšetkým vhodné, najmä pre prípravky cyklosporínov.
Komponent d), ktorý sa môže považovať za ko-gelátor, sa môže zvoliť z: makrogolglycerolesterov mastných kyselín. Tieto zahrňujú estery C8-22 nasýtených alebo nenasýtených mastných kyselín s makrogolglycerolmi.
Špecificky výhodné sú makrogolglyceroly s rastlinnými olejmi, napríklad ricínovým olejom, hydrogenovaným a nehydrogenovaným, mandľovým, alebo kukuričným olejom. Tieto sa vo všeobecnosti pripravia reakciou rozličných množstiev etylénoxidu a vhodného typu oleja pri známych podmienkach. Predovšetkým výhodné sú nasledujúce látky, charakterizované počtom reakčných molov etylénoxidu (1 + m + n + x + y + z)a hodnotou HLB.
| (1+rr | i+n+x+y+z) | HLB |
| makrogol(1540) ricínovo-olejnatý glycerid | 35 | 12-14 |
| makrogol(1760) hydrogenovaný ricínovo-olejnatý glycerid | 40 | 12,5-16 |
| makrogol(2200) hydrogenovaný ricínovo-olejnatý glycerid | 50 | 13,5 |
| makrogol(2640) hydrogenovaný ricínoov-olejnatý glycerid | 60 | 14,5 |
| makrogol(3520) hydrogenovaný ricínovo-olejnatý glycerid | 80 | 15 |
| makrogol(4400) hydrogenovaný ricínovo-olejnatý glycerid | 100 | 16,5 |
| makrogol(2640 mandľovo-olejnatý glycerid | 60 | 15 |
| makrogol(2640) kukurično-olejnatý glycerid | 60 | 15 |
Charakteristické fyzikálne a chemické parametre vyššie uvedených látok sú nasledujúce:
číslo kyslosti ? 2; hydroxylové číslo = 40 - 60; jódové číslo <1*; saponifikačné číslo = 40 - 70; obsah vody < 3 %;
(*- pre makrogol(1540) ricín-olejnatý glycerid = 28 - 32).
Tieto, látky sú komerčne dostupné pod obchodnými názvami napríklad Cremophor®, Nikkoí®, Simulsol®, Mapeg®, Crovol®.
- 14Špeciálne zmesné mono- a d-makrogolestery mono-, di- a triacylglycerolu komerčne dostupné pod obchodným názvom GelucireOsú taktiež výhodné. Mimoriadne výhodné produkty sú dostupné pod názvom Gelucire® 50/13 a 44/14. Výhodnými fyzikálno-chemickými vlastnosťami sú:
číslo kyslosti < 2,00; saponifikačné číslo = 65 - 95; jódové číslo < 2; hydroxylové číslo = 36 - 56; peroxidové číslo < 6; alkalické nečistoty < 80 ppm; voľný glycerol < 3,00 %.
Alternatívne kompozície výhodné na použitie ako zlúčeniny d) sú makrogolestery mastných kyselín, napríklad makrogol(660)-12-hydroxystearát komerčne dostupný pod obchodným názvom Solutol® HS 15, ktorý má číslo kyslosti < 1; obsah vody < 0,5 %; saponifikačné číslo = 53 - 63 a hydroxylové číslo = 90-110.
Komponent d) je zvyčajne prítomný v kompozíciách v množstve 1 až 60 %, výhodne v rozsahu 5 až 50% a predovšetkým výhodne 15 až 50°% a najvýhodnejšie 15 až 40 %.
Komponent e) je zvolený z C2 - C4 alkanolov, výhodne etylalkoholu liekopisnej kvality. Alternatívne alkanoly zahrňujú izoméry propenolu a buterolu. Môžu sa tiež použiť zmesi. Pri topických aplikáciách sú výhodné propan-2-ol alebo 2-metyl-1-propanol.
Ďalšie pomocné látky, ktoré sa môžu použiť v kompozíciách podľa predloženého vynálezu sú tie, ktoré ovplyvňujú fyzikálno-chemickú a mikrobiálnu stabilitu (napríklad antioxidanty, antimikrobiálne prísady, ako je tokoferol, metylparabén), organoleptické vlastnosti (napríklad chuťové korektory báze prirodzenej arómy alebo arómy identickej s prirodzenou arómou) alebo fyzikálne vlastnosti, ktoré môžu limitovať spracovanie (napríklad viskozitu alebo teplotu topenia). Medzi takéto látky môžu patriť nasledujúce: voda alebo iné farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá; hydrofilné koloidné látky, ako napríklad zvolené z derivátov celulózy, chitozány, algináty, polykarbofilné a podobne.
Kompozície na báze gélového pred-koncentrátu sa môžu vyznačovať tým, že sa dispergujú na častice gélového charakteru, ktoré majú primárne nepravidelný
-15tvar po aplikácii vo vodnom médiu. Vysoká biologická využiteľnosť takýchto kompozícií je spojená s bioadhéziou. Ako výsledok ich amfilicity, tieto častice sú menej náchylné na koalesčenciu a môžu sa homogénne dispergovať vo vodnom médiu. V kontakte s lipofilným povrchom zostávajú na povrchu a tak poskytujú postačujúci gradient koncentrácie na to, aby sa umožnila penetrácie liečiva cez membránu vďaka ich viskozite a adhezívnym vlastnostiam.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Predložený vynález je v ďalšom opísaný s použitím príkladov, avšak tieto v žiadnom prípade nie sú limitujúcimi, s odkazom na priložené obrázky, na ktorých:
Obrázok 1 predstavuje mikrofotografickú snímku disperzie podľa medzinárodného patentového dokumentu WO 98/05309;
Obrázok 2 predstavuje mikrofotografickú snímku disperzie podľa predloženého vynálezu;
Obrázok 3 predstavuje graf znázorňujúci hladiny cyklosporínu v krvi v príklade 6; a
Obrázky 4 až 8 predstavujú mikrofotografické snímky ďalších disperzií podľa predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok obsahujúci cyklosporín na orálne a topické podávanie
Použili sa nasledujúce zložky.
| a) | cyklosporín A | 3600 g |
| b) | polyglycerol-10-mono-dioleát | 7200 g |
| c) . | oleylalkohol | 7200 g |
| d) | makrogol(1760) hydrogenovaný ricínoov-olejnatý glycerid. | 14400 g |
| e) | etanol | 4000 g |
-16f) D-a-tokoferol
180 g
Kompozícia a) sa zmiešala s kompozíciami e) a c). Celá zmes sa potom homogenizovala, až pokým sa účinná zložka nerozpustila. Následne sa pridali kompozície b) a d) a niektoré ďalšie pomocné zložky. Po úplnej homogenizácii sa výsledný roztok prefiltroval cez hydrofóbnu membránu GVHP (Millipore) s veľkosťou pórov 0,2 až 5,0 pm do plynotesnej nádoby pod inertnou atmosférou. V prípade potreby na použitie, sa prefiltrovaný roztok naplnil pod inertnou atmosférou do 50 ml fľaštičiek vybavených plynotesnými zátkami.
Príklad 2
Tvrdé želatínové kapsule veľkosti Elongated 0“ (predĺžené 0)
Použili sa nasledujúce zložky.
a) cyklosporín A
50,0 mg
b) polyglyceryl-10-monooleát
100,0 mg
c) polyglyceryl-3-monooleát
15,0 mg
d) makrogol(2640) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid 140,0 mg
e) etanol
80,0 mg
Náplň pre tvrdé želatínové kapsule sa pripravila s použitím rovnakých postupov spracovania ako je uvedené v príklade 1 a naplnila sa do tvrdých želatínových kapsúl veľkosti EO.
Príklad 3
Roztok obsahujúci cyklosporín na orálne podávanie
Použili sa nasledujúce zložky.
a) cyklosporín
5,00 g
b) polyglycerol(10)oleát
c) polyglyceryl(3)oleát
9.50 g
15.50 g
d) POE(40) hydrogenovaný ricínový olej 14,00 g (makrogol(1760) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid)
e) absolútny etanol 6,00 g
Komponenty sa zmiešali a homogenizovali, až pokým sa účinná zložka nerozpustila, následne sa prefiltrovali a naplnili do 50 ml fľaštičiek, ako je opísané v príklade 1, čím sa získal orálny roztok s dávkou 100 mg/ml.
Príklad 4
Mäkké želatínové kapsule
Použili sa nasledujúce zložky.
Zloženie náplne:
a) cyklosporín
100,00 mg
b) polyglycerol(10)oleáty
210,00 mg
c) polyglycerol(3)oleáty
350,00 mg
d) POE(40) hydrogenovaný ricínový olej
315,00 mg
e) etanol
135,00 mg
Náplň pre mäkké želatínové kapsule sa pripravila s použitím podobného postupu ako v príklade 1. Želatínové kapsule sa pripravili zmiešaním prečistenej vody, glycerolu, sorbitolu a želatíny. Homogenizácia roztoku, pridanie farbiacich činidiel a príprava kapsúl s dávkou 100 mg sa uskutočnila konvenčným spôsobom.
Príklad 5
Mäkké želatínové kapsule veľkosti „Oblong 20 (podlhovasté 20)“:
Použili sa nasledujúce zložky.
a) cyklosporín A 100,0mg
b) polyglyceryl-6-monolaurát 120,0mg c} polyglyceryl-10-tetraoleát 410,0mg
d) Gelucire 50/13 300,0 mg
e) etanol 170,0 mg
Náplň pre mäkké želatínové kapsule sa pripravila s použitím rovnakého postupu, ako je opísaný v príklade 1. Náplň sa prefiltrovala do 20 I nádoby z nehrdzavejúcej ocele vybavenej s plynotesným uzáverom. Náplň sa udržiavala v inertnej atmosfére v čase medzi filtráciou a zapuzdrením.
Zapuzdrenie sa uskutočnilo s použitím konvenčného postupu, do želatínovej zmesi štandardného typu.
Príklad 6
Tvrdé HPMC kapsule (Shionogi Qualicaps) veľkosť 3
Použili sa nasledujúce zložky.
a) cyklosporín A 25,0mg
b) polyglyceryl-10-myristát 50,0mg
c) polyglyceryl-10-pentastearát 70,0mg
d) makrogol(2640) mandľovo-olejový glycerid 75,0mg
e) etanol 30,0mg
Kompozícia a) sa zmiešala s kompozíciami e) a b). Zmes sa zahriala na teplotu 40 až 50 °C a homogenizovala sa, až pokým sa kompozícia a) nerozpustila. Potom sa pridala kompozícia d). Napokon sa pridala kompozícia c). Zmes sa kontinuálne miešala. Teplota zmesi neprekročila počas prípravy 60 °C. Po ukončení rozpúšťania a homogenizácii všetkých zložiek sa produkt prefiltroval cez pred-filter a naplnil sa do tvrdých celulózových kapsúl (napríklad dodaných od spoločnosti Syntapharm) s veľkosťou 3.
Príklad 7
Vizualizácia gélovej emulzie
-19Pred-koncentráty podľa medzinárodnej patentovej prihlášky WO 98/05309 príklad 1 a ako je opísané v príklade 1 tohto vynálezu zriedili vždy s vodou v pomere 1 : 20 (produkt: voda) a dispergovali sa na laboratórnej trepačke (IKA HS - B20) počas 10 minút pri teplote25 ± 1 °C. Obrázky dispergovaných vzoriek sa urobili pomocou kamery COHU, spojenej s optickým mikroskopom. Obrázky sa vyhodnotili pomocou softwaru LUCIA™ (Laboratory Imaging Inc). Mikrofotografická snímka disperzie emulzie typu podľa medzinárodného patentového dokumentu WO 98/05309 je znázornená na obrázku 1. Mikrofotografická snímka disperzie typu gélovej emulzie pred-koncentrátu podľa príkladu 1 predloženého vynálezu je zobrazená na obrázku 2.
Príklad 8
Verifikácia biologickej využiteľnosti medicínskych prípravkov na báze predkoncentrátu gélovej emulzie
Kompozícia podľa príkladu 1 sa porovnala s komerčne dostupnou mikroemulziou orálneho roztoku produktu Neoral®. Kompozícií podľa príkladu 1 sa pridelil klinický kód L363, orálny roztok Neoral® sa testoval pod kódom L352.
Farmakokinetické vlastnosti sa porovnali po podaní jednoduchej dávky 100 mg cyklosporínu piatim psom (beagle) v dvojfázovom experimente. Samce vo veku 12 až 36 mesiacov a s hmotnosťou 9 až 15 kg sa kŕmili s použitím štandardnej granulovanej diéty v množstve 300 g na deň, pričom voda sa podávala ad libitum. Produkt sa podával po 18 hodinách hladovania. Vzorky krvi sa odoberali z antebrachiálnej žily v intervaloch 0, 1, 2, 3, 5, 8, 12 a 24 hodín. Vzorky krvi sa stabilizovali s použitím komplexónu a udržiavali sa chladničke až do uskutočnenia analýzy pomocou nešpecifikého rádioimunologického stanovenia. Porovnanie priemernej biologickej využiteľnosti reprezentované priemernými hodnotami koncentrácie cyklosporínu A v krvi je znázornené na obrázku 3. Z porovnanie je zrejmé, že biologická využiteľnosť produktov na báze gólového emulzného predkoncentrátu, ktorý tvoril disperziu nesférických častíc so strednou veľkosťou 0,2 až 500 pm bola po zriedení s vodou porovnateľná alebo vyššia ako biologická využiteľnosť produktov tvoriacich mikroemulziu s priemernou veľkosťou častíc približne 100 nm.
-20Príklad 9
Náplň pre mäkké želatínové kapsule obsahujúce paclitaxel:
Použili sa nasledujúce zložky.
a) paclitaxel
b) polyglyceryl-10-mono-dioleát
c) polyglyceryl-3-monooleát
c) oleylalkohol
d) makrogol(1760) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid
e) etanol
78,75 mg
205,00 mg
129,50 mg
205,00 mg
302,00 mg
129,50 mg
Príklad 10
Zloženie mäkkých želatínových kapsúl
Použili sa nasledujúce zložky.
a) paclitaxel
a) [3'ketoMBmt]1-[Val]2-cyklosporín
b) polyglyceryl-10-mono-dioleát
c) oleylalkohol
c) polyglyceryl-3-monooleát
d) makrogol(1760) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid
e) etanol
78,75 mg
52.50mg
187.50mg
187.50mg
112.50mg
302,00 mg
129.50mg
Príklad 11
Náplň do mäkkých želatínových kapsúl obsahujúca nifedipin
Použili sa nasledujúce zložky.
a) nifedipin
b) polyglyceryl-10-mono-dioleát
20,00 mg
205,00 mg
-21 c) polyglyceryl-3-monooleát
129,50 mg
c) oleylalkohol
205,00 mg
d) makrogol(1760) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid 302,00 mg
e) etanol
129,50 mg
Príklady 12 až 17
Tabuľka 1 uvádza ďalšie príklady prípravy podľa predloženého vynálezu.
Spôsob prípravy bol rovnaký ako v príklade 1.
Tabuľka 1
| Príklad č./komponent | A | B | Ci | £2 | D | E |
| 10 | 10,0 | 19,0 | 19,0 | 12,0 | 28.0 | 12,0 |
| 11 | 10,0 | 23,0 | 19,0 | 15,0 | 28,0 | 5,0 |
| 12 | 10,0 | 13,0 | 19,0 | 8,0 | 28,0 | 20,0 |
| 13 | 0,1 | 5,0 | 19,9 | 15,0 | 50,0 | 10,0 |
| 14 | 10,0 | 37,0 | 19,0 | 12,0 | 10,0 | 12,0 |
| 15 | 10,0 | 1.0 | 19,0 | 30,0 | 28,0 | 12,0 |
| 16 | 0,1 | 21,1 | — | 34.7 | 31,1 | 13,0 |
| 17 | 30,0 | 10,0 | 15,0 | 6.0 | 22,0 | 17,0 |
V príkladoch 10 až 17 sa použili nasledujúce suroviny:
A -cyklosporín A
B -polyglyceryl-10-mono-dioleát (zmes mono- a dioleátov)
Ci -oleylalkohol
C2 -polyglyceryl-3-monoleát
D -makrogol(1760) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid
E -etanol
-22Príklad 18
Zhodnotenie biologickej využiteľnosti a rozsahu distribúcie častíc
V štúdii biologickej využiteľnosti sa na 12 zdravých dobrovoľníkoch porovnala biologická využiteľnosť dvoch rozličných prípravkov v mäkkých želatínových kapsulách, z ktorých každá obsahovala 100 mg cyklosporínu (prípravok A-GEM101 a prípravok B-GEM304). Tieto poskytli disperziu v rozsahu 1 až 150 pm s Noreal® 100 mg kapsulami (prípravok C). Uskutočnilo sa vizuálne pozorovanie nového liekového podávacieho systému a presné vyhodnotenie rozsahu distribúcie častíc.
Na základe vizuálneho pozorovania sa nový systém uvádza ako GEM (emulzia na báze gélu).
Zloženie náplní kapsúl obsahujúcich cyklosporín:
Prípravok A - GEM 101:
| a) | cyklosporín A | 1 020 g |
| b) | polyg lyceryl-10-monooleát | 2 040 g |
| c) | polyglyceryl-3-monooleát | 3 380 g |
| d) | makrogol (1760) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid | 3 000 g |
| e) | etanol | 1 330 g |
Prípravok B -GEM 304:
| a) | cyklosporín A | 1 020 g |
| b) | polyglyceryl-10-monooleát | 2 630 g |
| c) | polyglyceryl-3-monooleát | 1 580 g |
| c) | oleylalkohol | . 1 105 g |
| d) | makrogol (1760) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid | 2 450 g |
| e) | etanol | . 1 300 g |
-23Rozsah distribúcie častíc
Rozsah distribúcie častíc nových GEM prípravkov sa vyhodnotil s použitím
Mastersizer Micro, verzia 2.18 (Malvern Instruments Ltd). Histogramy rozsahu distribúcie častíc prípravku A (GEM101) a prípravku B (304) ukázali, že účinný priemer prípravku A (resp. B) odvodený z histogramu predstavoval 92,05 grn (36,23 μηι).
Schéma bioekvivalenčnej štúdie
Otvorená, náhodná 3-periodická krížová štúdia sa navrhla pre 12 zdravých mužov - belochov dobrovoľníkov vo veku 18 až 45 rokov a s telesnou hmotnosťou ± 10 % ich ideálnej hmotnosti. Testované liečivá a referenčná liečba sa podávali v náhodnom zoradení vo forme jednoduchých orálnych dávok pri podmienkach hladovania. Každá dávka obsahovala 200 mg cyklosporínu (dve kapsule 100 mg). Doba trvania vymývania medzi dvomi ošetreniami predstavovala najmenej 7 dní. V každom období štúdie bolo potrebné odobrať 14 vzoriek krvi pred podávaním a 20, 40, 60 min, a 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 a 24 hodín po podaní. Nepriaznivé prípady sa monitorovali počas celej štúdie.
Krv sa odoberala z predlakťovej žily do EDTA skúmaviek z umelej hmoty (Sarstedt Monovettes). Vzorky sa hlboko zmrazili (-20 °C).
Koncentrácie cyklosporínu v celkovej krvi sa stanovili pomocou špecifickej RIA. AUC(o-oc) a Cmax sa definovali ako primárne premenné pre vyhodnotenie biologickej využiteľnosti. AUC(0.t) tmax, t-i/2 predstavovali sekundárne premenné.
Z údajov koncentrácia/čas pôvodných zlúčenín sa stanovili farmakokinetické parametre pre každý jednotlivý set údajov pomocou ne-komparimentálnej analýzy s použitím TopFit2.0.
Cmax a tmax sa preberali priamo z pozorovaných údajov koncentrácia-čas.
Eliminačná rýchlostná konštanta (kel) sa vypočítala pomocou logaritmickolineárnou regresnou analýzou najmenších štvorcov terminálnej časti krivky koncentrácia plazmy-čas. Oblasť pod krivkou koncentrácia-čas (AUCo-t) sa vypočítala až do najmenšieho merateľného bodu koncentrácia-čas (t) s použitím
-24lineárneho trapezoidálneho pravidla. Extrapolácia k nekonečnu (AUCO-t, AUCO-oc) sa uskutočnila vydelením najmenšej pozorovanej koncentrácie eliminačnou rýchlostnou konštantou.
Súhrn farmakokinetických údajov
| Parameter | T 1/2 [h] | Tmax [h] | Cmax [ng/ml] | AUC(O-t) [ng*h/ml] | AUC(O-nek) [ng*h/ml] |
| Prípravok A | |||||
| Arit. priemer | 6,24 | 1,33 | 1372,69 | 4631,75 | 4861,85 |
| S.D. | 1.3 | 0,33 | 351,28 | 1204,56 | 1241,87 |
| Geom.priemer | 6,12 | 1.3 | 1329,84 | 4483,35 | 4712,35 |
| Minimum | 4,06 | 1 | 908,1 | 2635,32 | 2873,57 |
| Maximum | 8,24 | 2 | 1930,3 | 6432,76 | 6684,33 |
| Prípravok B | |||||
| Arit. priemer | 6,41 | 1.5 | 1196,49 | 4430,33 | 4696,56 |
| S.D. | 1.3 | 0,48 | 308,26 | 1032,91 | 1143,13 |
| Geom.priemer | 6,29 | 1.43 | 1161,84 | 4326,15 | 4576,94 |
| Minimum | 4,21 | 1 | 851,8 | 3130,66 | 3254,08 |
| Maximum | 8,93 | 2,5 | 1785 | 6206,13 | 6643,15 |
| Prípravok C/referenčný | |||||
| Arit. priemer | 6,13 | 1,33 | 1358,95 | 4647,01 | 4887,55 |
| S.D. | 1,32 | 0,33 | 380,35 | 1358,41 | 1430,5 |
| Geom.priemer | 5,99 | 1.3 | 1307,19 | 4472,08 | 4705,55 |
| Minimum | 3,92 | 1 | 820,7 | 2953,47 | 3028,58 |
| Maximum | 7,87 | 2 | 1805,3 | 7330,08 | 7686,89 |
Príklad 19
Vizualizácia rozličných prípravkov
Dispergovaním prípravkov opísaných v tejto prihláške sa môžu získať rozličné tvary častíc. Nasledujúce kompozície poskytli po rozpustení disperzie polymorfných gélových častíc. Použila sa technika vizualizácie, ako je opísané v príklade 5.
Prípravky A a B z príkladu 18 sa vizualizovali. Diskrepancia medzi nameranými (Mastersizer Micro: príklad 18) a pozorovanými veľkosťami častíc bola spôsobená použitím odlišných disperzných techník a spriemerovaním nameraných hodnôt.. Zatiaľ čo vzorka meraná pomocou zariadenia Mastersizer Micro sa kontinuálne miešala rýchlomiesičom, vzorka pozorovaná s použitím optického mikroskopu sa mierne pretrepávala manuálne, predtým ako sa vložila do optického mikroskopu.
Pozorovali a vizualizovali sa tiež nasledujúce prípravky: >
Prípravok C
| a) | cyklosporin A | 9,5 % |
| b) | polyglyceryl-10-monooleát | 40,0 % |
| c) | polyglycerol-3-izostearát | 10,0% |
| d) | makrogol(1760) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid | 28,0 % |
| e) | etanol | 12,5 % |
Prípravok D
10,0%
a) cyklosporin A
b) polyglyceryl-10-monolaurát
10,0 %
| c) polyglycerol-3-oleát | 40,0 % |
| d) makrogol (1760) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid | 28,0 % |
| e) etanol | 12,0% |
Prípravok E
| a) cyklosporín A | 10,0% |
| b) polyglyceryl-10-monolaurát | 27,0 % |
| c) polyglycerol-3-heptaoleát | 31,0% |
| d) makrogol(1760) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid | 20,0 % |
| e) etanol | 12,0% |
Príklad 20
Vyhodnotenie viskozity vzniknutých gólových fáz
Kompozície opísané v tomto vynáleze môžu vykazovať zvýšenú viskozitu v kontakte s vodou alebo vodnými roztokmi. Táto vlastnosť je dôležitá predovšetkým pri zabezpečení biologickej využiteľnosti účinnej látky inkorporovanej v takomto prípravku. Viskozity kompozícií z príkladov 18 a 19 boli vyhodnotené experimentálne.
Reologické vlastnosti zvolených kompozícií sa skúmali na rotačnom viskozimetri Brookfield DV-III pri konštantných podmienkach (teplota = 30 °C, vreteno SC 4 - 27, ultratermostat Brookfield TC 500, program Rheocalc, verzia 1.3).
Štandardné riedenie sa použilo na porovnanie schopnosti tvoriť gélovú fázu. Každá vzorka sa riedila 1 : 1 (objemových) s vodou. Viskozita zriedenej vzorky sa vyhodnotila s použitím up/down (hore/dolu) symetrického Teologického programu. Zistilo sa, že všetky zriedené vzorky sú ne-Newtonovskými kvapalinami. Nezriedené vzorky vykazovali charakteristiky štandardných (Newtonovských) kvapalín. Vzorky sa porovnali pri rovnakej rýchlosti strihu. Zistené údaje sú zosumarizované v nižšie uvedenej tabuľke.
-27Reologické parametre pri konštantnej rýchlosti strihu = 1,70 seď1
| Prípravok (stav zriedenia) | Napätie v strihu (N/m2) | Viskozita (mPa.s) |
| Prípravok A (nezriedený) | 0,34 | 200 |
| Prípravok A (zriedený) | 3,91 | 2300 |
| Prípravok C (zriedený) | 6,97 | 4100 |
| Prípravok D (zriedený) | 17,2 | 10100 |
| Prípravok E (zriedený) | 1,53 | 900 |
Vyvodil sa záver, že viskozita nových systémov by sa mohla zvýšiť najmenej 5 x pri uvedení do kontaktu s vodou alebo vodnými roztokmi. Takéto zvýšenie viskozity môže mať pozitívny vplyv na adhéziu vznikajúcej fázy a na následné poskytnutie zlepšenej biologickej využiteľnosti.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob zvýšenia viskozity farmaceutického prípravku na orálne alebo topické podávanie, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje kroky kombinovaniaa) účinného množstva jednej alebo viacerých hydrofóbnych účinných zložiek;b) 5 až 50 % jednej alebo viacerých zlúčenín zvolených z polyglycerolesterov mastných kyselín vzorca ICH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]NCH2-CHOR-CH2OR (I) kde n znamená celé číslo od 4 do 13 a R predstavuje H alebo CO.R', kde R' znamená C8.22 nasýtenú, nenasýtenú alebo hydroxylovanú alkylovú skupinu a pričom najmenej jedna skupina R neznamená vodík;c) 5 až 50 % jednej alebo viacerých zlúčenín zvolených z polyglycerolesterov mastných kyselín a/alebo nenasýtených mastných kyselín vzorca IICH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]nCH2-CHOR-CH2OR (II) kde n znamená celé číslo od 0 do 10 a R = H alebo CO.R, kde R znamená Ce22 nasýtenú, nenasýtenú alebo hydroxylovanú alkylovú skupinu a pričom najmenej jedna skupina R neznamená vodík;d) 5 až 50 % jednej alebo viacerých zlúčenín zvolených z triglyceridmakrogolglycerolesterov, parciálnych glyceridov mastných kyselín alebo makrogolesterov mastných kyselín, v ktorých priemerné množstvo zreagovaného etylénoxidu pri syntéze týchto látok je rozsahu medzi 50 a 150 molov a súčasne pomer medzi komponentami b) a d) predstavuje od 0,1 : 1 do 10 : 1;pričom vyššie uvedené percentá sú zvolené do celkove 100 %;a pričom po zriedení vodou v pomere 1 : 1, v objeme, sa viskozita prípravku zvýši najmenej 5-násobne v porovnaní s nezdedenou kompozíciou.
- 2. Farmaceutický prípravok na orálne alebo topické podávanie, vyznačujúci sa tým, že obsahujea) účinné množstvo jednej alebo viacerých hydrofóbnych účinných zložiek;b) 5 až 50 % jednej alebo viacerých zlúčenín zvolených z polyglycerolesterov mastných kyselín vzorca ICH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]nCH2-CHOR-CH2OR (I) kde n znamená celé číslo od 4 do 13 a R predstavuje H alebo CO.R', kde R' znamená Ce-22 nasýtenú, nenasýtenú alebo hydroxylovanú alkylovú skupinu 'a pričom najmenej jedna skupina R neznamená vodík;c) 5 až 50 % jednej alebo viacerých zlúčenín zvolených z polyglycerolesterov mastných kyselín a/alebo nenasýtených mastných kyselín vzorca IICH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]nCH2-CHOR-CH2OR (II) kde n znamená celé číslo od 0 do 10 a R = H alebo CO.R, kde R znamená Cs.22 nasýtenú, nenasýtenú alebo hydroxylovanú alkylovú skupinu a pričom najmenej jedna skupina R neznamená vodík;d) 5 až 50 % jednej alebo viacerých zlúčenín zvolených z triglyceridmakrogolglycerolesterov, parciálnych glyceridov mastných kyselín alebo makrogolesterov mastných kyselín, v ktorých priemerné množstvo zreagovaného etylénoxidu pri syntéze týchto látok je rozsahu medzi 50 a 150 molov a súčasne pomer medzi komponentami b) a d) predstavuje od 0,1 : 1 do 10: 1;pričom vyššie uvedené percentá sú zvolené do celkove 100 %;a pričom po zriedení vodou v pomere 1 : 1, v objeme, sa viskozita prípravku zvýši najmenej 5-násobne v porovnaní s nezdedenou kompozíciou.
- 3. Farmaceutický prípravok na orálne alebo topické podávanie, vyznačujúci sa tým, že obsahujea) 0,1 až 30,0 % jednej alebo viacerých hydrofóbnych účinných zložiek;b) 0,1 až 60,0 % jedného alebo viacerých gelátorov zvolených zo skupiny zahrňujúcej estery mastných kyselín polyglycerolu;c) 0,1 až 60,0 % jednej alebo viacerých gél-tvoriacich látok, zvolených zo skupiny zahrňujúcej estery polyglycerolu s mastnými kyselinami a/alebo nenasýtenými mastnými alkoholmi;d) 1,0 až 60 % jednej alebo viacerých ko-gelátorových látok zvolených zo skupiny zahrňujúcej makrogolglycerolestery mastných kyselín, makrogolglycerolestery rastlinných olejov, makrogolestery mastných kyselín, mono- a di- makrogol-estery mono-, di- a tri-acylglycerolov;e) 5,0 až 30 % jedného alebo viacerých C2 až C4 alkoholov;pričom vyššie uvedené percentá sú zvolené k celkovým 100 %;a pričom po zriedení s vodou prípravok tvorí disperziu polymorfných gólových častíc, ktoré majú veľkosť 0,2 až 500 pm.
- 4. Spôsob alebo farmaceutický prípravok podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že pomer a): c) a/alebo a); e) je v rozsahu od 0,001 : 1 do 10 : 1.
- 5. Prípravok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že komponent b) je zvolený z polyglycerolesterov mastných kyselín vzorca ICH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]nCH2-CHOR-CH2OR (I) kde n znamená celé číslo od 4 do 13 a R predstavuje H alebo CO. R', kde R' znamená Ce-22 nasýtenú, nenasýtenú alebo hydroxylovanú alkylovú skupinu a pričom najmenej jedna skupina R neznamená vodík;
- 6. Prípravok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že R' znamená C16-18 nasýtenú alebo nenasýtenú alkylovú skupinu.
- 7. Prípravok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že R je zvolené zo skupiny zahrňujúcej oleáty, linolenát stearát, linolát, myristát, laurát a ich zmesi.
- 8. Prípravok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že komponent b) je zvolený z polyglyceryl-10-esterov mastných kyselín.
- 9. Prípravok podľa nároku 3 až 8, vyznačujúci sa tým, že komponent c) je zvolený z polyglycerolesterov mastných kyselín a/alebo nenasýtených mastných kyselín vzorca II (CHzOR-CHOR-CHzO-ÍCHzCHOR-CHzOInCHs-CHOR-CHzOR (II) kde n znamená celé číslo od0do10aR = H alebo CO.R, kde R predstavuje kde R znamená C8-22 nasýtenú, nenasýtenú alebo hydroxylovanú alkylovú skupinu a pričom najmenej jedna skupina R neznamená vodík.
- 10. Prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že R znamená C16-18 nasýtenú alebo nenasýtenú alkylovú skupinu.
- 11. Prípravok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že R je zvolený zo skupiny zahrňujúcej oleát, linolenát, stearát, izostearát, linolát, myristát, laurát a ich zmesi.
- 12. Prípravok podľa niektorého z nárokov 2 až 11, vyznačujúci sa tým, že komponent c) je zvolený z polyglyceryl-3-esterov kyseliny olejovej.
- 13. Prípravok podľa niektorého z nárokov 3 až 12, vyznačujúci sa tým, že komponent d) je zvolený z triglyceridmakrogolglycerolesterov, parciálnych glyceridov mastných kyselín alebo makrogolesterov mastných kyselín, v ktorých priemerné množstvo zreagovaného etylénoxidu pri syntéze týchto látok je v rozsahu medzi 50 až 150 molov a súčasne pomer medzi komponentami b) a íd) je v rozsahu od 0,1 : 1 do 10 : 1.
- 14. Prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že komponentom d) je makrogolglykol-.hydrogenovaný ricínový olej.
- 15. Prípravok podľa niektorého z nárokov 2 až 14, vyznačujúci sa tým, že komponent b) je zvolený z polyglyceryl-10-esterov kyseliny olejovej; komponentc) je zvolený z polyglyceryl-3-esterov kyseliny olejovej; a komponentom d) je makrogol(1760) glycerol-hydrogenovaný ricínový olej.
- 16. Spôsob alebo prípravok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že komponent a) je zvolený z cyklosporínov, predovšetkým cyklosporínu A, cyklosporínu D alebo cyklosporínu G, pričom pomer komponentov a) : c) + e) predstavuje 1,001 : 1 až 1,5 : 1.
- 17. Spôsob alebo prípravok podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že komponent a) je zvolený z taxánov, predovšetkým ako je docataxel alebo paclitaxel, pričom pomer medzi komponentami a) : c) + e) predstavuje 0,001 : 1 až 1,5 :1.
- 18. Spôsob alebo prípravok podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že komponent a) obsahuje najmenej jednu látku zvolenú zo skupiny zahrňujúcej cyklosporíny a najmenej jednu látku zvolenú zo skupiny zahrňujúcej taxány.
- 19. Spôsob alebo prípravok podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje pomocné látky na modifikovanie fyzikálnej, chemickej, mikrobiálnej stability, organoleptických alebo fyzikálnych vlastnostní spracovania prípravku.
- 20. Farmaceutická dávková forma, vyznačujúca sa tým že obsahuje želatínové kapsule obsahujúce prípravok podľa niektorého z nárokov 2 až 19.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9919288A GB2355656B (en) | 1999-08-17 | 1999-08-17 | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
| PCT/GB2000/003161 WO2001012229A1 (en) | 1999-08-17 | 2000-08-17 | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2482002A3 true SK2482002A3 (en) | 2002-12-03 |
Family
ID=10859192
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK248-2002A SK2482002A3 (en) | 1999-08-17 | 2000-08-17 | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
| SK1023-2003A SK286083B6 (sk) | 1999-08-17 | 2000-08-17 | Farmaceutický prípravok na orálne a topické podávanie |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1023-2003A SK286083B6 (sk) | 1999-08-17 | 2000-08-17 | Farmaceutický prípravok na orálne a topické podávanie |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070190132A1 (sk) |
| EP (2) | EP1210119B1 (sk) |
| JP (2) | JP2003507343A (sk) |
| KR (2) | KR100828748B1 (sk) |
| CN (2) | CN101406453A (sk) |
| AR (2) | AR025324A1 (sk) |
| AT (2) | ATE402691T1 (sk) |
| AU (1) | AU777740B2 (sk) |
| BR (1) | BR0013385A (sk) |
| CA (2) | CA2452118A1 (sk) |
| CO (1) | CO5380014A1 (sk) |
| CY (1) | CY1105318T1 (sk) |
| CZ (2) | CZ296170B6 (sk) |
| DE (2) | DE60018081T2 (sk) |
| DK (2) | DK1210119T3 (sk) |
| EE (2) | EE04955B1 (sk) |
| EG (1) | EG23994A (sk) |
| ES (2) | ES2237443T3 (sk) |
| GB (1) | GB2355656B (sk) |
| HK (1) | HK1049629A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20020154B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0203236A3 (sk) |
| IL (4) | IL158108A0 (sk) |
| JO (1) | JO2324B1 (sk) |
| MX (1) | MXPA02001631A (sk) |
| NO (2) | NO20020760L (sk) |
| NZ (1) | NZ517271A (sk) |
| PE (1) | PE20010636A1 (sk) |
| PL (1) | PL192769B1 (sk) |
| PT (2) | PT1210119E (sk) |
| RU (2) | RU2279894C2 (sk) |
| SA (1) | SA00210487B1 (sk) |
| SG (1) | SG143019A1 (sk) |
| SI (1) | SI1210119T1 (sk) |
| SK (2) | SK2482002A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN00173A1 (sk) |
| UA (2) | UA72539C2 (sk) |
| UY (1) | UY26303A1 (sk) |
| WO (1) | WO2001012229A1 (sk) |
| ZA (2) | ZA200308221B (sk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2355656B (en) * | 1999-08-17 | 2004-04-07 | Galena As | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
| FR2826261B1 (fr) * | 2001-06-26 | 2005-03-25 | Lmd | Composition a usage topique comprenant un produit cytotoxique et son utilisation dans le traitement de l'alopeche |
| DE10154464B4 (de) * | 2001-11-08 | 2005-10-20 | Max Delbrueck Centrum | Oral verabreichbare pharmazeutische Zubereitung umfassend liposomal verkapseltes Taxol |
| KR20030065831A (ko) * | 2002-02-01 | 2003-08-09 | 주식회사 태평양 | 사이클로스포린을 함유한 지속 방출형 약학적 조성물 |
| US9101540B2 (en) | 2002-04-12 | 2015-08-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| US7101576B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-09-05 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| EP1935407A1 (en) * | 2002-12-03 | 2008-06-25 | Elan Pharma International Limited | Low viscosity liquid dosage forms |
| JP4518042B2 (ja) * | 2002-12-04 | 2010-08-04 | 日油株式会社 | コエンザイムｑ１０を含有する水溶性組成物の製造方法 |
| US7470436B2 (en) | 2002-12-04 | 2008-12-30 | Nisshin Pharma Inc. | Water-soluble composition containing coenzyme Q10 |
| ES2685436T3 (es) * | 2002-12-09 | 2018-10-09 | Abraxis Bioscience, Llc | Composiciones y procedimientos para administración de agentes farmacológicos |
| US6979672B2 (en) * | 2002-12-20 | 2005-12-27 | Polichem, S.A. | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
| TW200616681A (en) * | 2004-10-05 | 2006-06-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine capsules |
| EP1806125B1 (en) * | 2004-10-20 | 2011-08-03 | Kao Corporation | Liquid compositions for oral cavity |
| WO2006091780A2 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof |
| EP2364140A1 (en) * | 2008-11-28 | 2011-09-14 | Advance Holdings Limited | Pharmaceutical formulation comprising diclofenac and a hydroxy fatty acid polyoxyalkylene ester |
| PT2405892E (pt) * | 2009-03-12 | 2013-04-15 | Lectio Pharmaentwicklungs Und Verwertungs Gmbh | Formulação farmacêutica compreendendo cetoprofeno e um éster polioxialquileno de um ácido gordo hidroxilado |
| KR101100933B1 (ko) * | 2009-04-23 | 2012-01-02 | 한국기술교육대학교 산학협력단 | 솔더 볼 제거 장치 |
| US9867769B2 (en) | 2015-03-27 | 2018-01-16 | Arch Personal Care Products, Lp | Viscosity building composition for personal care products |
| CN112426403B (zh) * | 2020-12-09 | 2021-09-17 | 南京天纵易康生物科技股份有限公司 | 一种口腔溃疡凝胶及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| CZ288631B6 (cs) * | 1996-01-18 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
| CZ288739B6 (cs) * | 1996-08-01 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Cyklosporin obsahující léčivé přípravky |
| CZ267796A3 (cs) * | 1996-09-12 | 1998-04-15 | Galena A.S. | Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů |
| CA2284000C (en) * | 1997-03-12 | 2012-01-03 | Abbott Laboratories | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
| JP2001515491A (ja) * | 1997-03-12 | 2001-09-18 | アボツト・ラボラトリーズ | 親油性化合物の投与のための親油性二成分系 |
| EP0999826B1 (en) * | 1997-07-29 | 2004-05-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
| US6063762A (en) * | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| US20030216303A1 (en) * | 1998-03-06 | 2003-11-20 | Michael Ambuhl | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
| GB2355656B (en) * | 1999-08-17 | 2004-04-07 | Galena As | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
-
1999
- 1999-08-17 GB GB9919288A patent/GB2355656B/en not_active Revoked
-
2000
- 2000-08-17 SK SK248-2002A patent/SK2482002A3/sk unknown
- 2000-08-17 IL IL15810800A patent/IL158108A0/xx unknown
- 2000-08-17 CN CNA2008101094369A patent/CN101406453A/zh active Pending
- 2000-08-17 AT AT03008447T patent/ATE402691T1/de active
- 2000-08-17 ZA ZA200308221A patent/ZA200308221B/xx unknown
- 2000-08-17 AT AT00951765T patent/ATE288766T1/de active
- 2000-08-17 CN CN00813185A patent/CN1382061A/zh active Pending
- 2000-08-17 JO JO2000302A patent/JO2324B1/en active
- 2000-08-17 PL PL353445A patent/PL192769B1/pl unknown
- 2000-08-17 KR KR1020057015114A patent/KR100828748B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-17 SK SK1023-2003A patent/SK286083B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 UY UY26303A patent/UY26303A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 CA CA002452118A patent/CA2452118A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-17 BR BR0013385-0A patent/BR0013385A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 RU RU2002106825/15A patent/RU2279894C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 IL IL14820000A patent/IL148200A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-17 EP EP00951765A patent/EP1210119B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 HU HU0203236A patent/HUP0203236A3/hu unknown
- 2000-08-17 NZ NZ517271A patent/NZ517271A/en unknown
- 2000-08-17 TN TNTNSN00173A patent/TNSN00173A1/en unknown
- 2000-08-17 PT PT00951765T patent/PT1210119E/pt unknown
- 2000-08-17 EE EEP200300371A patent/EE04955B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 CO CO00061955A patent/CO5380014A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 UA UA2002032078A patent/UA72539C2/uk unknown
- 2000-08-17 ES ES00951765T patent/ES2237443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 PE PE2000000842A patent/PE20010636A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 HR HR20020154A patent/HRP20020154B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 DK DK00951765T patent/DK1210119T3/da active
- 2000-08-17 CZ CZ20020575A patent/CZ296170B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 KR KR1020027002109A patent/KR100828747B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-17 AU AU64613/00A patent/AU777740B2/en not_active Ceased
- 2000-08-17 DK DK03008447T patent/DK1334717T3/da active
- 2000-08-17 MX MXPA02001631A patent/MXPA02001631A/es active IP Right Grant
- 2000-08-17 EP EP03008447A patent/EP1334717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 SG SG200305899-7A patent/SG143019A1/en unknown
- 2000-08-17 EE EEP200200075A patent/EE04954B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 WO PCT/GB2000/003161 patent/WO2001012229A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-17 CA CA2380951A patent/CA2380951C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-17 CZ CZ20032302A patent/CZ296591B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 SI SI200030614T patent/SI1210119T1/xx unknown
- 2000-08-17 ES ES03008447T patent/ES2311077T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 DE DE60018081T patent/DE60018081T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 JP JP2001516572A patent/JP2003507343A/ja active Pending
- 2000-08-17 HK HK03101840.7A patent/HK1049629A1/zh unknown
- 2000-08-18 AR ARP000104281A patent/AR025324A1/es unknown
- 2000-08-19 EG EG20001069A patent/EG23994A/xx active
- 2000-11-01 SA SA00210487A patent/SA00210487B1/ar unknown
-
2002
- 2002-02-15 NO NO20020760A patent/NO20020760L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-15 ZA ZA200201315A patent/ZA200201315B/en unknown
- 2002-02-17 IL IL148200A patent/IL148200A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-17 IL IL158108A patent/IL158108A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-26 PT PT03008447T patent/PT1334717E/pt unknown
- 2003-08-17 DE DE60322454T patent/DE60322454D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-10 AR ARP030103268A patent/AR043106A2/es unknown
- 2003-10-24 NO NO20034778A patent/NO20034778D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-17 RU RU2003133451/15A patent/RU2279895C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-24 UA UA20031212327A patent/UA75926C2/uk unknown
-
2004
- 2004-03-31 JP JP2004106963A patent/JP2004238399A/ja active Pending
-
2005
- 2005-05-05 CY CY20051100574T patent/CY1105318T1/el unknown
-
2007
- 2007-04-13 US US11/786,846 patent/US20070190132A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20070190132A1 (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
| ES2228014T3 (es) | Preconcentrados para emulsiones que contienen ciclosporina o un macrolido. | |
| EP0711550B1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule compositions | |
| CZ20014214A3 (cs) | Cyklosporinové prostředky v podstatě prosté oleje | |
| US20020049158A1 (en) | Oral drug composition containing a verapamil derivative as a drug-absorption promotor | |
| CZ283516B6 (cs) | Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů | |
| US20080064760A1 (en) | Spontaneously Dispersible Pharmaceutical Composition | |
| KR100525234B1 (ko) | 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법 | |
| AU2003254754B2 (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
| RU2181054C2 (ru) | Микроэмульсионный предконцентрат | |
| SK123299A3 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin | |
| AU2009202703A1 (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
| CZ426798A3 (cs) | Léčivé přípravky pro perorální a topickou aplikace | |
| HK1133179A (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Suspended procedure due to non-payment of fee |