PL192769B1 - Preparat farmaceutyczny do stosowania doustnego lub miejscowego - Google Patents
Preparat farmaceutyczny do stosowania doustnego lub miejscowegoInfo
- Publication number
- PL192769B1 PL192769B1 PL353445A PL35344500A PL192769B1 PL 192769 B1 PL192769 B1 PL 192769B1 PL 353445 A PL353445 A PL 353445A PL 35344500 A PL35344500 A PL 35344500A PL 192769 B1 PL192769 B1 PL 192769B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formulation according
- polyglycerol
- component
- esters
- cyclosporin
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 9
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 83
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims abstract description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- -1 triglyceride macrogol glycerol esters Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 38
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 35
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 33
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 24
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 claims description 19
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 17
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 12
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 9
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 9
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 8
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 7
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007863 gel particle Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 5
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 4
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 claims description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,2 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N 0.000 claims description 2
- 108010019594 cyclosporin D Proteins 0.000 claims description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 claims description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 31
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 13
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 5
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 5
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 4
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 4
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 3
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 2
- 101100129500 Caenorhabditis elegans max-2 gene Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 4-[[4-[4-(tert-butylcarbamoyl)anilino]-6-[4-(2-ethylhexoxycarbonyl)anilino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC(CC)CCCC)=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC(C)(C)C)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC(CC)CCCC)=N1 OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 101100235626 Caenorhabditis elegans hlb-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000723247 Cylindrocarpon Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001424413 Lucia Species 0.000 description 1
- 239000004976 Lyotropic liquid crystal Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001149964 Tolypocladium Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- SIIVGPQREKVCOP-UHFFFAOYSA-N but-1-en-1-ol Chemical class CCC=CO SIIVGPQREKVCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- RNNBHZYEKNHLKT-UHFFFAOYSA-N isopropylmethylpyrazolyl dimethylcarbamate Chemical compound CC(C)N1N=C(C)C=C1OC(=O)N(C)C RNNBHZYEKNHLKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-ol Chemical class CC=CO DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 238000007794 visualization technique Methods 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases or cochleates; Sponge phases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
1. Preparat farmaceutyczny do stosowania doustnego lub miejscowego, znamienny tym, ze zawiera: a) 0,1 do 30,0% jednego lub wiekszej liczby hydrofobowych skladników aktywnych; b) 0,1 do 60,0% jednego lub wiekszej liczby substancji zelujacych wybranych sposród poliglicerolo- wych estrów kwasów tluszczowych o wzorze ogólnym 1 CH 2OR-CHOR-CH 2O-[CH 2CHOR-CH 2O-] nCH 2-CHOR-CH 2OR (1) w którym n oznacza liczbe calkowita od 4 do 13 a R oznacza wodór lub grupe CO-R' gdzie R oznacza nasycony, nienasycony lub hydroksylowany C 8-22, alkil w którym co najmniej jedna grupa R nie jest wodorem, posiadajacy wskaznik HLB nie mniejszy niz 10; c) 0,1 do 60,0% jednej lub wiecej substancji tworzacych zel wybranych sposród estrów poliglicerolo- wych-3 kwasu oleinowego, którego wartosc HLB jest nie wieksza niz 9; d) 1,0 do 60,0% jednej lub wiecej substancji wspólzelujacych, wybranych sposród triglicerydowych es- trów makrogolo-glicerolu, czesciowych glicerydów lub kwasów tluszczowych lub makrogolowych estrów kwa- sów tluszczowych, przy czym srednia ilosci przereagowanego tlenku etylenu w syntezie tych substancji wyno- si 50-150 moli a równoczesnie stosunek skladników b) do d) wynosi od 0,1:1 do 10:1; przy czym powyzsze udzialy wybrane sa tak, ze stanowia lacznie 100%; a po rozcienczeniu woda preparat tworzy dyspersje polimorficznych czastek zelu o rozmiarach 0,2-500 µm. 14. Farmaceutyczna postac dawkowana stanowiaca kapsulke zelatynowa zawierajaca preparat wedlug zastrzezenia 1. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy preparatów farmaceutycznych do stosowania doustnego lub miejscowego, zawierających jako składnik aktywny substancje, które są słabo rozpuszczalne w wodzie, np. terapeutycznie czynne cyklosporyny, taksoidy i taksany.
Cyklosporyny stanowią grupę monocyklicznych, poli-N-metylowanych undekapeptydów, wytwarzanych naturalnie, jako drugorzędowe metabolity, przez pewne włókniste grzyby, szczególnie z gatunków Tolypocladium i Cylindrocarpon. Niektóre terapeutycznie użyteczne cyklosporyny można wytwarzać drogą częściowej syntezy lub specjalnymi sposobami fermentacji.
Cyklosporyna (cyklosporyna A) jest pierwszą naturalną substancją o selektywnym immunosupresyjnym działaniu na limfocyty, szczególnie limfocyty T. Wpływa ona również w znacznym stopniu na działanie innych komórek układu odpornościowego.
Podawaną ogólnoustrojowo cyklosporynę stosuje się terapeutycznie przy przeszczepach narządów lub przeszczepach szpiku kostnego. Cyklosporynę można stosować do leczenia wielu różnych chorób autoimmunologicznych o etiologii zapalnej, a także jako środki przeciwpasożytnicze.
Pewne cyklosporyny nie wykazujące działania immunosupresyjnego wykazują działanie hamujące na replikację wirusa HIV-1 i mogą być stosowane w lecznictwie do leczenia i profilaktyki AIDS lub zespołu związanego z AIDS. Grupa cyklosporyn obejmuje również chemomodulatory użyteczne poprzez wpływ na oporność krzyżową komórek nowotworowych wobec leków cytostatycznych.
Na biodostępność cyklosporyn mają wpływ z jednej strony, konkretne właściwości tej grupy substancji, ale także skład i właściwości poszczególnych postaci dawkowanych. Ważną rolę w formułowaniu kompozycji terapeutycznych zawierających cyklosporyny odgrywa ich duża lipofilowość.
Rozpuszczalność tych substancji czynnych w wodzie nie przekracza zwykle 25 mg/ml i wartość ta jest w przybliżeniu 100 razy mniejsza niż wymagana dla prawidłowej absorpcji przez organizm. O znaczącej lipofilowości cyklosporyny świadczą wartości jej współczynników podziału P w układzie n-oktanol/woda. Dla cyklosporyny podano wartości log P = 2,08 -2,99.
Dla zapewnienia dopuszczalnej biodostępności cyklosporyn, preparaty stosowane w praktyce tworzą układy dyspersyjne i odznaczają się obecnością fazy hydrofilowej, fazy hydrofobowej i składnika powierzchniowo czynnego. Otrzymane dyspersje są klasycznymi emulsjami tub przezroczystymi optycznie mikroemulsjami. Dostępne w handlu kompozycje do stosowania doustnego znane są pod nazwami handlowymi Sandimunn®, Sandimunn®-Neoral, Consupren®, Implanta®, Imusporin®, jak to opisano w GB-A-2015339, GB-A-2222770, GB-A-2270842 i GB-A-2278780.
Modyfikacje powyższych układów, w których pominięto bazę hydrofilową i zastąpiono ją przez częściowe estry kwasów tłuszczowych z poliolami, takimi jak glikol propylenowy, glicerol lub sorbit, opisano w GB-A-2228198.
W DE-A-4322826 ujawniono, jako układ nośnikowy dla leków słabo rozpuszczalnych w wodzie, kompozycję zawierającą estry poliglicerolowe kwasów tłuszczowych jako współśrodki powierzchniowo czynne obok niejonowych środków powierzchniowo czynnych o wartości HLB powyżej 10, w obecności triacyloglicerolu jako składnika lipofilowego.
Preparaty zawierające cyklosporyny w nośniku obejmującym glikol propylenowy, mieszane mono-, di-i triglicerydy oraz hydrofilowy środek powierzchniowo czynny, ujawnione w GB-A-2248615, są typowymi mikroemulsyjnymi koncentratami wstępnymi typu olej w wodzie.
Zgodnie z klasyfikacją biofarmaceutyczną cyklosporyny należą do klasy IV, czyli substancji, których rozpuszczalność w wodzie jest słaba, a biodostępność mała (G. L. Amidon, Biopharmaceutics Drug Classification and International Drug Reguiation, Capsgel Library, Bornem 1996, str. 15-30).
Taksoidy są grupą naturalnych substancji wydzielonych z pewnych szczepów Taxus. Taksoidy wykazują działania przeciwnowotworowe wpływając na mitozę komórkową. Są to substancje diterpenowe zawierające taksaniczne ugrupowanie cykliczne z 4-członowym pierścieniem oksytanicznym i estrowym łańcuchem bocznym w pozycji C13. Naturalny paklitaksel i jego półsyntetyczna pochodna docetaksel są stosowane w leczeniu nowotworów. Taksany są jeszcze mniej rozpuszczalne w wodzie niż cyklosporyny. Bezpośrednio po wytworzeniu rozpuszczalność paklitakselu w wodzie wynosi około 5 m g/ml, jednakże hydraty paklitakselu, które tworzą się potem, wykazują stężenie równowagowe mniejsze o rząd wielkości (0,3-0,6 mg/ml).
Kompozycje na bazie estrów acylowych poliglicerolu znane są z literatury patentowej, np. z WO 98/05309. Ujawniono kompozycje farmaceutyczne do stosowania wewnętrznego, zawierające cyklosporynę jako substancję czynną oraz nośnik złożony z jednego lub większej liczby częściowych
PL 192 769 B1 estrów kwasów tłuszczowych z di- dekaglicerolem i częściowych estrów acylowych pentaglicerolu - pentadekaglicerolu.
Kompozycje wytworzone w ten sposób umożliwiają fachowcowi przygotowanie dyspersji typu emulsji o średniej wielkości cząstki około 1-2 mm po rozcieńczeniu. Cząstki mają postać kulistą jak przedstawia fig. 1. Jednakże osiągnięcie dużej biodostępności pozostaje nierozwiązane.
Podobnie w WO 97/26003 ujawniono zastosowanie estrów acylowych poliglicerolu. Oprócz wymienionych powyżej estrów poliglicerolu nośnik zawiera monoacylowe estry glicerolu i ewentualnie substancje wybrane spośród dimetylowych pochodnych anhydroheksozy i/lub polietylenoglicerolu.
Preparat może też zawierać inne substancje, które poprawią trwałość nośnika i lipoaminokwasy, odpowiednie szczególnie dla produktów stosowanych miejscowo. Te kompozycje stanowią nieznacznie zdyspergowane układy, zawierające cząstki kuliste.
Inne układy z zastosowaniem estrów poliglicerolu z kwasami tłuszczowymi stanowią mikroemulsje. W EP-A-670715 lub EP-A-334777 estry kwasów tłuszczowych z poliglicerolami stosuje się do mikroemulsji farmaceutycznych lub kosmetycznych albo kompozycji tworzących mikroemulsje. Jak to zdefiniowano np. w Lachman i inni, Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea i Febiger. Philadelphia 1970, str. 463, mikroemulsja jest klarowną dyspersją typu olej w wodzie lub woda w oleju o wielkości rozproszonych cząstek w zakresie 100 - 600 A. Cząstki rozproszone w mikroemulsji składają się z nanokropli lub agregatów micelarnych fazy rozproszonej w środowisku rozpraszającym. Kształt rozproszonych cząstek jest najczęściej kulisty.
Podobnie w CZ-A-283516 (WO 98/10747)opisano zastosowanie estrów acylowych poliglicerolu jako jednego ze składników nośnika, które tworzą liotropowe ciekłe kryształy w zetknięciu z fazą wodną. Zgodnie z tym opisem i innymi opisami patentowymi (np. EP-A-314689 lub EP-A-126751), tylko kompozycje farmaceutyczne na bazie układów tworzących liotropowe ciekłe kryształy są odpowiednie i korzystne dla preparatów substancji biologicznie czynnych, które rozpuszczają się w danym układzie i/lub mają charakter hydrofobowy. Równocześnie, zdolność tworzenia fazy ciekłych kryształów in vivo po podaniu do przewodu żołądkowo-jelitowego związana jest z dużą biodostępnością hydrofobowych kompozycji farmaceutycznych.
Znana jest z opisu WO 98/40051 kompozycja farmaceutyczna zawierająca cyklosporynę, fazę lipofilową i środek powierzchniowo czynny. Kompozycja nie zawiera fazy hydrofilowej.
Z kolei z publikacji WO 99/00002 znany jest prekoncentrat mikroemulsji, zawierający cyklosporynę, estry alkilowe kwasów polikarboksylowych i/iub estry kwasów karboksylowych i polioli jako rozpuszczalniki lipofilowe, olej i środek powierzchniowo czynny.
Zgodnie ze szkicem artykułu Cyclosporine Modified Capsules dla USP 23, opublikowanym w Pharmaceopeial Forum tom 24, nr 3, 1998, str. 6155, duża biodostępność cyklosporyny wynika z rozproszenia kompozycji farmaceutycznej w postaci wstępnego koncentratu po podaniu mikroemulsji do przewodu żołądkowo-jelitowego.
Szkic zaleca zbadanie, czy dyspersja powstająca po rozcieńczeniu takiej kompozycji tworzy cząstki o średniej wielkości 50 nm w fazie rozproszonej. Ten temat omawia szereg patentów, które jednak nie ujawniają zastosowania estrów poliglicerolu z wyższymi kwasami tłuszczowymi.
Według wynalazku preparat farmaceutyczny do stosowania doustnego lub miejscowego zawiera
a) 0,1 - 30,0% jednego lub większej liczby hydrofobowych składników aktywnych;
b) 0,1 - 60% jednego lub większej liczby substancji żelujących wybranych spośród poliglicerolowych estrów kwasów tłuszczowych o wzorze ogólnym (1);
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]nCH2-CHOR-CH2OR (1) w którym n oznacza liczbą całkowitą 4 - 13, a R oznacza atom wodoru lub grupę CO-R^ w której R¢ oznacza nasycony, nienasycony lub hydroksylowany C8-22 alkil, w którym co najmniej jedna grupa R nie jest wodorem, posiadający wskaźnik HLB nie mniejszy niż 10;
c) 0,1 -60% jednej lub więcej substancji tworzących żel, wybranych spośród estrów poliglicerolowych-3 kwasu oleinowego, którego wartość HLB jest nie większa niż 9;
d) 1,0 - 60% jednej lub więcej substancji współżelujących, wybranych spośród triglicerydowych estrów makrogolo-glicerolu, częściowych glicerydów lub kwasów tłuszczowych lub makrogolowych estrów kwasów tłuszczowych, przy czym średnia ilość przereagowanego tlenku etylenu w syntezie tych substancji wynosi 50 -150 moli, a równocześnie stosunek składników b) do d) wynosi od 0,1:1 do 10:1;
przy czym powyższe udziały wybrane są tak, że stanowią łącznie 100%;
PL 192 769 B1 a po rozcieńczeniu wodą preparat tworzy dyspersję polimorficznych cząstek żelu o rozmiarach 0,2 -500 mm.
Preparat korzystnie zawiera składnik e) 5,0-30% jednego lub większej liczby C2-C4 alkoholi, przy czym najkorzystniej stosuje się etanol. Ponadto stosunek a:c i/lub a:e wynosi korzystnie od
0,001:1 do 10:1. R¢ oznacza korzystnie nasycony lub nienasycony C16-18 alkil, przy czym najkorzystniej R¢ jest wybrany z grupy obejmującej oleiniany, linoleinian, stearynian, linolan, mirystynian, laurynian i ich mieszaniny.
Składnik b) korzystnie jest wybrany spośród estrów poliglicerylowych-10 kwasów tłuszczowych.
Składnik d) korzystnie stanowi makrogolo-glikolowany uwodorniony olej rycynowy.
Jedną z korzystnych preparatów według wynalazku jest preparat, w którym składnik b) jest wybrany spośród estrów poliglicerolowych-10 kwasu oleinowego; składnik c) jest wybrany spośród estrów poliglicerylowych-3 kwasu oleinowego a składnik d) stanowi makrogolo(1760)-glicerylowany uwodorniony olej rycynowy.
Składnik a) może być wybrany spośród cyklosporyn, zwłaszcza cyklosporyny A, cyklosporyny D i cyklosporyny G, przy czym stosunek składników a:c+e wynosi od 1,001:1 do 1,5:1.
Składnik a) może być wybrany również spośród taksanów, zwłaszcza docetakselu i paklitakselu, przy czym stosunek składników a:c+e wynosi 0,001:1 do 1,5:1.
Preparat według wynalazku obejmuje również korzystną kompozycję, w której składnik a) obejmuje co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej cyklosporyny i co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej taksany.
Preparat według wynalazku może zawierać ponadto zaróbki do modyfikowania trwałości fizycznej, chemicznej i mikrobiologicznej oraz organoleptycznych albo fizycznych właściwości przetwórczych preparatu.
Przedmiotem wynalazku jest również farmaceutyczna postać dawkowana stanowiąca kapsułkę żelatynową zawierającą preparat opisany powyżej.
W korzystnych postaciach stosuje się minimalną liczbę zaróbek. Dzięki temu produkcja jest bardziej opłacalna, oraz spełnione zostają wymagania przepisów. Korzystnie stosuje się po jednym związku w każdej z grup od b) do d).
Jedna z postaci dotyczy także zastosowania preparatu do wytwarzania postaci dawkowanej do podawania substancji klasy IV.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że wysoką biodostępność cyklosporyn i taksanów po podaniu doustnym można osiągnąć stosując układ nie oparty ani na ciekłych kryształach ani na mikroemulsji. Stwierdzono też, że układ wytworzony zgodnie z postacią wynalazku nie tworzy dyspersji typu emulsji. Nieoczekiwanie stwierdzono, że cząstki, które tworzą się samorzutnie lub prawiesamorzutnie w wyniku zmieszania faz mają postać niekulistą. Równocześnie, nie stwierdzono żadnego śladu anizotropowego ugrupowania cząsteczek nawet jeśli utworzone cząstki powodowały bardzo duży wzrost lepkości.
Na podstawie tych stwierdzeń okazuje się, że jest to dyspersja w wodzie cząstek wykazujących właściwości żelopodobne.
W opisie cząstki o charakterze żelopodobnym stanowią takie cząstki, których trwały kształt lub struktura w dyspersji jest niekulista. Niekulistymi cząstkami są te, które mają co najmniej dwa różne prostopadłe wymiary.
W opisie emulsję żelową (GEM) stanowi dyspersja cząstek o charakterze żelu w fazie wodnej.
Wstępny koncentrat emulsji żelowej (PRO-GEM) stanowi kompozycja, która powstaje w emulsji żelowej po rozcieńczeniu lub w zetknięciu z fazą wodną. Powstanie cząstek żelu spowodowane jest działaniem pomiędzy hydrofilową substancją żelującą (czyli środkiem, który powoduje powstanie żelu ilipofilową fazą tworzącą żel. Taka kompozycja może zawierać składniki, które uczestniczą w tworzeniu struktury żelowej w postaci cząstek i które ułatwiają samorzutne tworzenie dyspersji w środowisku wodnym. Może ona zawierać również składniki, które zapewniają odporność na utlenianie lub działanie drobnoustrojów, maskują smak, poprawiają wygląd lub ułatwiają rozpuszczanie składników aktywnych w mieszaninie. Kompozycja może też zawierać składniki regulujące lepkość.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można stosować do formułowania aktywnych substancji klasy IV według klasyfikacji biofarmaceutycznej. Korzyści osiąga się także przy stosowaniu substancji klasy lIIII.
Procenty i ilości użyte w tym opisie są wagowe, o ile nie zaznaczono inaczej.
PL 192 769 B1
W przeciwieństwie do powyższego, cząstki w emulsjach ciecz-ciecz mają zwykle kształt kulisty. Cząstki według wynalazku mogą w zasadniczej proporcji, np. więcej niż w połowie mieć kształt niekulisty, np. elipsoidalny, podobny do pręcików lub żyłek. Korzystnie, więcej niż połowa cząstek, wagowo, ma wydłużony kształt, o długości ponad dwukrotnie większej niż ich szerokość lub średnica. Preparaty według wynalazku mogą mieć rozkład wielkości cząstek z medianą wymiaru w zakresie 1-100 mm, korzystnie 5-20 mm. Preparaty mogą zawierać pojedyncze cząstki o wymiarze do 10 mm lub więcej, np. 20-50 mm.
Preparaty według wynalazku można wytwarzać przez zmieszanie, np. wymieszanie ręczne lub wytrząsanie in vitro. Ciekłe preparaty można mieszać przed podaniem z wodą, mlekiem lub innym napojem. Mieszanie z większą prędkością jest mniej dogodne lecz można je stosować, zwłaszcza w celu uzyskania mniejszych rozmiarów cząstek, np. około 200 nm, w razie potrzeby.
Postacie dawkowane obejmujące wstępny koncentrat żelowo-emulsyjny, np. w kapsułkach, mieszają się z fazą wodną w przewodzie żołądkowo-jelitowym. W przewodzie tym występują wystarczające siły ścinające, aby powstały polimorficzne cząstki według wynalazku.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą odznaczać się tym, że po rozcieńczeniu przez zmieszanie z fazą wodną w stosunku od około 1:5 (kompozycja : faza wodna) do około 1:100, uzyskuje się dyspersję cząstek żelu w wodzie o średniej wielkości cząstek w zakresie 0,2 - 500 mm. Taką dyspersję można określić jak emulsję żelową (GEM).
Wstępne koncentraty emulsji żelowej (PRO-GEM) można podawać w postaci wstępnego koncentratu lub jako postacie dawkowane stanowiące pojedynczą dawkę, takie jak kapsułki.
Składnik a) obejmuje biologicznie aktywne składniki, które są niewystarczająco rozpuszczalne w wodzie w przypadku tradycyjnych preparatów i dlatego ich biodostępność jest mała. Zgodnie z tą klasyfikacją biofarmaceutyczną, są to substancje z grupy 2 i 4, o małej rozpuszczalności w wodzie. Substancje te obejmują środki immunosupresyjne, chemioterapeutyczne środki przeciwnowotworowe, substancje wpływające na metabolizm cukrów, peptydy i lipidy, środki wpływające na kanał wapniowy, niesterydowe środki przeciwzapalne i witaminy.
Środki immunosupresyjne są związkami hydrofobowymi i obejmują N-metylowane cykliczne undekapeptydy. Korzystnie stosuje się cyklosporyny, szczególnie cyklosporynę (znaną również jako Ciclosporin lub Cyklosporyna A), [Nva]2-cyklosporynę (cyklosporynę G) i [Melle]4 -cyklosporynę. Nieimmunosupresyjne cyklosporyny można również stosować, np. 3'-ketoMB-mt]1l-[Val]2-cyklosporynę.
W różnych farmakopeach związki te określano różnymi nazwami. W opisie te związki i ich pochodne są, określane dogodnie nazwą cyklosporyn. Inne środki immunosupresyjne można również stosować, np. makrolidy wytwarzane przez Gram-dodatnie bakterie Streptomyces (rapamycyna, takrolimus) lub ich pochodne.
Chemioterapeutyczne środki przeciwnowotworowe obejmują taksany, korzystnie docetaksel lub paklitaksel.
Inne biologicznie aktywne składniki, które mogą wchodzić w skład preparatów według wynalazku można wybrać spośród diklofenaku, ibuprofenu, nifedypiny, triamcynolonu, tokoferolu itd. Według wynalazku kompozycje mogą zawierać nawet do 30% składnika aktywnego.
Korzystnymi składnikami b) są poliglicerolowe estry i częściowe estry kwasów tłuszczowych o średnim i długim łańcuchu.
Estry poliglicerolowe kwasów tłuszczowych wytwarza się zwykle bądź przez częściową bądź pełną estryfikację poligliceroli odpowiednimi kwasami tłuszczowymi lub przez transestryfikację olejów roślinnych poliglicerolem. Każdy monoester poliglicerolu można scharakteryzować liczbą zmydlania. Poziom polimeryzacji określa najlepiej liczba hydroksylowa. Estry poliglicerolowe o wartości HLB większej niż około 10 można uważać za hydrofilowe. Estry poliglicerolowe o wartości HLB mniejszej niż około 9 można uważać jako lipofilowe. Do substancji odpowiednich jako składniki b) należą następujące:
| Nazwa (INCI) | Liczba jednostek glicerolu | HLB |
| 1 | 2 | 3 |
| Monolaurynian poliglicerolu-10 | 10 | 15,5 |
| Monomirystynian poliglicerolu-10 | 10 | 14,0 |
| Monostearynian poliglicerolu-10 | 10 | 12,0 |
PL 192 769 B1
c.d. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| Mono-dioleinian poliglicerolu-10 | 10 | 11,0 |
| Diizostearynian poliglicerolu-10 | 10 | 10,0 |
| Monomirystynian poliglicerolu-6 | 6 | 11,0 |
| Monooleinian poliglicerolu-8 | 8 | 11,0 |
| Monooleinian poliglicerolu-10 | 10 | 12,0 |
Wymienione powyżej estry poligliceroli są dostępne z Nikko Chemicals Co pod nazwą handlową NIKKOL®, z Durkee Foods pod nazwą handlową. SANTONE® i z Th. Goldschmidt pod nazwą handlową ISOLAN® lub z Abitec Corp pod nazwą handlową CAPROL®. Dostępne w handlu estry poligliceroli mogą być mieszaninami zawierającymi głównie wymieniony ester lub mieszaninami estrów o równoważnych właściwościach, określonych np. liczbą hydroksylową.
Estry poliglicerolowe składników b) i c) do stosowania w kompozycjach według wynalazku korzystnie spełniają następujące wymagania dotyczące czystości:
liczba kwasowa = max 6; zawartość metali ciężkich = max 10 ppm; zawartość wody = max 2%; zawartość soli Na kwasów tłuszczowych = max 2% (jako stearynian Na); całkowita zawartość popiołu = max 1%.
Składnik c), który można uważać jako substancję żelotwórczą, wybiera się spośród dostępnych rynkowo zaróbek znanych pod nazwą estry poliglicerolowe-3 kwasu oleinowego. Wymienione powyżej estry poligliceroli są dostępne z Nikko Chemicals Co, Japan pod nazwą handlową NIKKOL® lub z Abitec Corp, USA pod nazwą handlową CAPROL®, lub z Danisco Corp, Danmark pod nazwą handlową EMULSIFIER®, lub z Sakamoto Comp, lub z Riken Vitamin (oba z Japonii) lub inne.
Dostępne rynkowo estry poliglicerolowe-3 kwasu oleinowego są scharakteryzowane poprzez: liczba hydroksylowa: 250-350; liczba jodowa: 50-130; liczba zmydlania: 100-200; liczba kwasowa: NMT 6; zawartość siedmio- lub wyższych poligliceroli nie większa niż 35%.
Składnik d), który można uważać jako składnik współżelotwórczy, można wybrać spośród makrogolo-glicerolowych estrów kwasów tłuszczowych. Obejmują one estry nasyconych lub nienasyconych kwasów tłuszczowych C8-22 z makrogolo-glicerolami.
Szczególnie korzystne są makrogolo-glicerole z olejami roślinnymi, np. olejem rycynowym, zarówno uwodornionym jak i nieuwodornionym, oraz z olejem migdałowym lub kukurydzianym. Wytwarza się je zwykle w reakcji różnych ilości tlenku etylenu z odpowiednim rodzajem oleju w znanych warunkach. Szczególnie korzystne są następujące substancje określone liczbą przereagowanych moli tlenku etylenu (l + m +n +x +y+ z) i wartością HLB.
| (l+m+n+x+y+z) | HLB | |
| makrogolo(1540) gliceryd rycynowo-oleinowy | 35 | 12-14 |
| makrogolo(1760) gliceryd uwodorniony rycynowo-oleinowy | 40 | 12,5-16 |
| makrogolo(2200) gliceryd uwodorniony rycynowo-oleinowy | 50 | 13,5 |
| makrogolo(2640) gliceryd uwodorniony rycynowo-oleinowy | 60 | 14,5 |
| rnakrogolo(3520) gliceryd uwodorniony rycynowo-oleinowy | 80 | 15 |
| makrogolo(4400) gliceryd uwodorniony rycynowo-oleinowy | 100 | 16,5 |
| makrogolo(2640) gliceryd migdałowo-oleinowy | 60 | 15 |
| makrogolo(2640) gliceryd kukurydziano-oleinowy | 60 | 15 |
Charakterystyczne parametry fizyczne i chemiczne wymienionych powyżej substancji są następujące:
liczba kwasowa < 2; liczba hydroksylowa = 40-60; liczba jodowa < 1*; liczba zmydlania = 40-70; zawartość wody < 3%; (* - dla makrogolo(1540) glicerydu rycyno-oleinowego = 28 - 32). Substancje te
PL 192 769 B1 są dostępne na rynku pod nazwami handlowymi np. Cremophor®, Nikkol®, Simulsol®, Mapeg®, Crovol®,
Korzystne są także specjalne mieszane mono- i di-makrogolowe estry mono-, di-i triacyloglicerolu dostępne na rynku pod nazwą handlową Gelucire®. Szczególnie korzystne są produkty dostępne pod nazwą handlową Gelucire® 50/13 i 44/14. Korzystne właściwości fizykochemiczne są następujące: liczba kwasowa < 2,00; liczba zmydlania = 65-95; liczba jodowa < 2; liczba hydroksylowa = 36-56; liczba nadtlenkowa < 6; zanieczyszczenia alkaliczne < 80 ppm; wolny glicerol < 3,00%.
Alternatywnymi kompozycjami korzystnymi do stosowania jako związek d) są makrogolowe estry kwasów tłuszczowych, np. 12-hydoksystearynian makrogolu(660) dostępny na rynku pod nazwą handlową Solutol® HS 15, o liczbie kwasowej < 1; zawartości wody < 0,5%; liczbie zmydlania = 53-63 i liczbie hydroksylowej = 90-110.
Składnik d) znajduje się zwykle w kompozycjach w ilości 1-60%, korzystnie w zakresie 5-50%, korzystniej 15-50%, a najkorzystniej 15-40%.
Składnik e) wybiera się spośród C2-4 alkoholi, korzystnie jest to alkohol etylowy o jakości według farmakopei. Alternatywne alkohole obejmują izomery propenolu i butenolu. Można stosować mieszaniny. W zastosowaniach miejscowych korzystne są propan-2-ol lub 2-metylo-1-propanol.
Innymi zaróbkami, które można stosować w kompozycjach według niniejszego wynalazku są takie, które wpływają na fizykochemiczną i bakteryjną trwałość (np. przeciwutleniacze, dodatki przeciwbakteryjne, takie jak tokoferol, rnetyloparaben), właściwości organoleptyczne (np. korektory smaku oparte na aromatach naturalnych lub identycznych jak naturalne) lub na właściwości fizyczne, które mogą ograniczać przetwórstwo (np. lepkość lub temperatura topnienia). Należeć mogą do nich następujące substancje: woda lub inne farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalniki, koloidy hydrofilowe, np. wybrane spośród pochodnych celulozy, chitozanów, alginianu, polikarbofilu itd.
Kompozycje na bazie żelowego wstępnego koncentratu można scharakteryzować tym, że ulegają rozproszeniu na cząstki o charakterze żelu, głównie nieregularnego kształtu po zastosowaniu w środowisku wodnym. Duża biodostępność takich kompozycji jest związana z bioadhezją. Z uwagi na swą amfifilowość, cząstki te są mniej podatne na koalescencję i mogą być równomiernie rozproszone w środowisku wodnym. W zetknięciu z powierzchnią lipofilową pozostają one na powierzchni, a przez to zapewniają wystarczający gradient stężenia, umożliwiając wnikanie leku przez błonę dzięki swej lepkości i adhezyjności.
Wynalazek opisano dokładniej za pomocą przykładu, w nawiązaniu do załączonych rysunków, spośród których:
Figura 1 jest fotografią mikroskopową dyspersji według WO 98/05309;
Figura 2 jest fotografią mikroskopową dyspersji według wynalazku.
Figury 3- 5 stanowią fotografie mikroskopowe kolejnych dyspersji według wynalazku.
Przykład 1
Twarde kapsułki żelatynowe, wielkości „Wydłużone O” (EO).
Zastosowano następujące składniki:
| a) | cyklosporyna A | 50,0 mg |
| b) | monooleinian poliglicerolu 10 | 100,0 mg |
| c) | monooleinian poliglicerolu 3 | 15,0 mg |
| d) | makrogolo(2640)gliceryd uwodorniony rycyno-oleinowy | 140 mg |
| e) | etanol | 80 mg |
Kompozycję a) zmieszano z kompozycjami e) i c). Całą mieszaninę zhomogenizowano następnie aż do rozpuszczenia składnika aktywnego. Z kolei dodano kompozycje b) i d) i wszystkie inne dodatkowe składniki. Po całkowitym zhomogenizowaniu otrzymany roztwór przesączono przez hydrofobową membranę GVHP (Millipore) o porowatości 0,2 -5,0 mm do gazoszczelnego naczynia, w obojętnej atmosferze. Do dalszego stosowania przesączony roztwór umieszczono w obojętnej atmosferze, w butelkach 50 ml zaopatrzonych w korki gazoszczelne.
Wypełnienie twardych kapsułek żelatynowych przygotowano stosując procedurę roboczą jak powyżej i napełniono twarde kapsułki żelatynowe wielkości „EO”.
PL 192 769 B1
P r z y k ł a d 2
Roztwór zawierający cyklosporynę do stosowania doustnego Zastosowano następujące składniki:
| a) | cyklosporyna | 5,00 g |
| b) | oleinian poliglicerolu 10 | 9,50 g |
| c) | oleinian poliglicerolu 3 | 15,50 g |
| d) | POE(40)uwodorniony olej rycynowy (makrogolo(1760)gliceryd uwodorniony rycyno-oleinowy) | 14,00 g |
| e) | etanol bezwodny | 6,00 g |
Składniki zmieszano i zhomogenizowano do rozpuszczania składnika aktywnego, po czym przesączono i umieszczono w butelkach 50 ml, w sposób opisany w przykładzie 1, uzyskując roztwór doustny o dawce 100 mg/ml.
P r z y k ł a d 3
Miękkie kapsułki żelatynowe
Zastosowano następujące składniki:
| Skład wypełnienia | ||
| a) | cyklosporyna | 100,00 mg |
| b) | oleiniany poliglicerolu(10) | 210,00 mg |
| c) | oleiniany poliglicerolu(3) | 350,00 mg |
| d) | POE(40)-uwodorniony olej rycynowy | 315,00 mg |
| e) | etanol | 135,00 mg |
Wypełnienie dla miękkich kapsułek żelatynowych otrzymano postępując podobnie jak w przykładzie 1. Kapsułki żelatynowe wytworzono przez zmieszanie oczyszczonej, wody, glicerolu, sorbitolu i żelatyny. Homogenizację roztworu, dodanie środków barwiących i wytworzenie kapsułek o dawkowaniu 100 mg przeprowadzono w zwykły sposób.
P r z y k ł a d 4
Wizualizacja emulsji żelowej
Wstępne koncentraty według zgłoszenia patentowego WO 98/05309, przykład 1 i ujawnione w przykładzie 1 wynalazku rozcieńczono oddzielnie wodą w stosunku 1:20 (produkt : woda) i zdyspergowano w wytrząsarce laboratoryjnej (IKA HS-B20) przez 10 minut w temperaturze 25 ± 1°C. Zdjęcia zdyspergowanych próbek wykonano przy użyciu kamery COHU połączonej z mikroskopem optycznym. Zdjęcia oceniono za pomocą oprogramowania LUCIA™ (Laboratory Imaging Inc.). Fotografię mikroskopową dyspersji typu emulsji, zgodnie z WO 98/05309 przedstawiono na fig. 1.
Fotografię mikroskopową dyspersji typu emulsji żelowej powstałej ze wstępnego koncentratu według przykładu 1 wynalazku, przedstawiono na fig. 2.
P r z y k ł a d 5
Sprawdzenie biodostępności produktów medycznych na bazie wstępnego koncentratu emulsji żelowej.
Kompozycję według przykładu 1 porównano z dostępnym w handlu mikroemulsyjnym produktem Neoral® w postaci roztworu doustnego. Kompozycji według przykładu 1 nadano kod kliniczny L363, a roztwór doustny Neoral® badano z kodem L352.
Dane farmakokinetyczne porównano po podaniu pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny pięciu psom beagle w dwuetapowym doświadczeniu. Samce w wieku 12-36 miesięcy i o masie 9-15 kg karmiono stosując typową karmę granulowaną w ilości 300 g dziennie z wodą bez ograniczenia. Produkt stosowano po 18 godzinach bez jedzenia. Próbki krwi pobierano z żyły przedramienia w odstępach
PL 192 769 B1
0, 1, 2, 3, 5, 8, 12 i 24 godziny. Próbki krwi stabilizowano kompleksonem i przechowywano w zamrażarce aż do wykonania analizy przy pomocy nieswoistego testu radioimmunologicznego. Porównanie średnich biodostępności określonych jako średnie wartości stężenia cyklosporyny A we krwi przedstawiono na fig. 3. Z porównania jasno wynika, że biodostępność produktów na bazie wstępnego koncentratu emulsji żelowej, który tworzy dyspersję niekulistych cząstek o średniej wielkości 0,2 - 500 mm po rozcieńczeniu wodą, była porównywalna lub większa niż biodostępność produktów tworzących mikroemulsję o średniej wielkości cząstek około 100 nm.
Przykład 6
Wypełnienie dla miękkich kapsułek żelatynowych zawierających paklitaksel Zastosowano następujące składniki:
| a) | paklitaksel | 78,75 mg |
| b) | mono-dioleinian poliglicerolu 10 | 205,00 mg |
| c) | monooleinian poliglicerolu 3 | 129,50 mg |
| c) | alkohol oleilowy | 205,00 mg |
| d) | makrogolo(1760)gliceryd uwodorniony rycyno-oleinowy | 302,00 mg |
| e) | etanol | 129,50 mg |
Przykład 7
Kompozycja miękkich kapsułek żelatynowych Zastosowano następujące składniki
| a) | paklitaksel | 78,75 g |
| a) | ^ketoMBmt]1-[Val]2-cyklosporyna | 52,50 mg |
| b) | mono-dioleinian poliglicerolu-10 | 187,50 mg |
| c) | alkohol oleilowy | 187,50 mg |
| c) | monooleinian poliglicerolu-3 | 112,50 mg |
| d) | makrogolo(1760)gliceryd uwodorniony rycyno-oleinowy | 302,00 mg |
| e) | etanol | 129,50 mg |
Przykład 8
Wypełnienie dla miękkich kapsułek żelatynowych zawierające nifedypinę Zastosowano następujące składniki:
| a) | nifedypina | 20,00 mg |
| b) | mono-dioleinian poliglicerolu 10 | 205,00 mg |
| c) | monooleinian poliglicerolu 3 | 129,50 mg |
| c) | alkohol oleilowy | 205,00 mg |
| d) | makrogolo(1760)gliceryd uwodorniony rycyno-oleinowy | 302,00 mg |
| e) | etanol | 129,50 mg |
Przykłady 9-14
W tabeli 1 podano kolejne przykłady preparatów ilustrujących wynalazek. Sposób wytwarzania był identyczny jak w przykładzie 1.
PL 192 769 B1
Tabe l a 1
| Nr przykładu/Składnik | A | B | C1 | C2 | D | E |
| 7 | 10,0 | 19,0 | 19,0 | 12,0 | 28,0 | 12,0 |
| 8 | 10,0 | 23,0 | 19,0 | 15,0 | 28,0 | 5,0 |
| 9 | 10,0 | 13,0 | 19,0 | 8,0 | 28,0 | 20,0 |
| 10 | 0,1 | 5,0 | 19,9 | 15,0 | 50,0 | 10,0 |
| 11 | 10,0 | 37,0 | 19,0 | 12,0 | 10,0 | 12,0 |
| 12 | 10,0 | 1,0 | 19,0 | 30,0 | 28,0 | 12,0 |
| 13 | 0,1 | 21,1 | - | 34,7 | 31,1 | 13,0 |
| 14 | 30,0 | 10,0 | 15,0 | 6,0 | 22,0 | 17,0 |
Zastosowano następujące surowce
| A | cyklosporyna A |
| B | mono-dioleinian poliglicerolu 10 (mieszanina mono i dioleinianów) |
| C1 | alkohol oleilowy |
| C2 | monooleinian poliglicerolu 3 |
| D | makrogolo(1760)gliceryd uwodorniony rycyno-oleinowy |
| E | etanol |
Przykład 15
Określenie biodostępności i rozkładu wielkości cząstek
Badanie biodostępności, przeprowadzone na 12 zdrowych ochotnikach, polegało na porównaniu biodostępności dwóch różnych preparatów w miękkich kapsułkach żelatynowych, z których każda zawierała 100 mg cyklosporyny (Preparat A - GEM10 i Preparat B - GEM304) (powstawały z nich dyspersje o zakresie 1-150 mmz kapsułkami Neoral® 100 mg (Preparat C).
Przeprowadzono obserwację wzrokową nowego układu dostarczania leku oraz dokładną ocenę rozkładów wielkości cząstek.
W oparciu o wzrokowe obserwacje nowy układ oznaczono jako GEM (emulsja na bazie żelu). Skład wypełnienia kapsułek zawierającego cyklosporynę:
Preparat A-GEM 101:
| a) | cyklosporyna A | 1020 g |
| b) | monooleinian poliglicerolu 10 | 2040 g |
| c) | monooleinian poliglicerolu 3 | 3380 g |
| d) | makrogolo(1760)gliceryd uwodorniony rycyno-oleinowy | 3000 g |
| e) | etanol | 1330 g |
Preparat B -GEM 304
| a) | cyklosporyna A | 1020 g |
| b) | monooleinian poliglicerolu 10 | 2630 g |
| c) | monooleinian poliglicerolu 3 | 1580 g |
| c) | alkohol oleilowy | 1105 g |
| d) | makrogolo(1760)gliceryd uwodorniony rycyno-oleinowy | 2450 g |
| e) | etanol | 1300 g |
PL 192 769 B1
Rozkłady wielkości cząstek
Rozkłady wielkości cząstek nowych preparatów GEM określono stosując Mastersizer Micro, wersja 2.18 (Malvern Instruments Ltd.). Histogramy rozkładu wielkości cząstek dla preparatu A (GEM101) i dla preparatu B (GEM304) wskazały, że efektywna średnica w przypadku preparatu A (odpowiednio B) wyznaczona z histogramu wynosiła 92,05 mm (36,23 mm).
Projekt badania biorównoważności
Badanie z otwartym oznakowaniem, losowe, trójokresowe, krzyżowe zaprojektowano dla 12 zdrowych ochotników, mężczyzn rasy kaukaskiej, w wieku 18-45 lat, o masie ciała ± 10% ich masy idealnej. Lek badany i lek wzorcowy stosowano w losowej kolejności jako pojedyncze dawki doustne w warunkach na czczo. Każda dawka zawierała 200 mg cyklosporyny (dwie kapsułki po 100 mg), czas trwania okresu wymywania pomiędzy podawaniem leku wynosił co najmniej 7 dni. W każdym okresie badania pobrano 14 próbek krwi, przed stosowaniem oraz w 20, 40, 60 minut i 1,5, 2, 2,5, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godziny po stosowaniu. Zjawiska niepożądane śledzono podczas całego badania.
Krew pobierano z żyły zgięcia łokciowego do plastikowych probówek z EDTA (Sarstedt Monovettes). Próbki głęboko zamrażano (-20°C).
Stężenia cyklosporyny w pełnej krwi określano metodą specyficznej techniki radioimmunologicznej (RIA). Wartości AUC(0-¥) i Cmax określano jako podstawowe zmienne do oceny biodostępności. AUC(o-t)- tmax, t1/2 stanowiły zmienne drugorzędowe.
Na podstawie danych o stężeniu w czasie dla macierzystego związku, określano parametry farmakokinetyczne dla każdej poszczególnej grupy danych przy pomocy analizy niepodziałowej stosując program TopFit 2.0.
Wartości Cmax i tmax ustalano bezpośrednio z obserwowanych danych stężenie-czas. Stałą szybkości eliminacji (kel) obliczono przy pomocy analizy regresyjnej log-liniowej najmniejszych kwadratów dla końcowej części krzywej stężenie w osoczu -czas. Pole pod krzywą stężenie-czas AUC(0-t) obliczono do ostatniego mierzalnego punktustężenie-czas (t) przy pomocy liniowej reguły trapezowej. Ekstrapolację do nieskończoności; AUC(0-t) AUC(0-¥) wykonano dzieląc ostatnie zaobserwowane stężenie przez stałą szybkości eliminacji. Zestawienie danych farmakokinetycznych:
| Parametr | T1/2 [h] | Tmax [h] | Cmax [ng/ml] | AUC(0-t) [ng*h/ml] | AUCM [ng*h/ml] |
| Preparat A | |||||
| Średnia arytmetyczna | 6,24 | 1,33 | 1372,69 | 4631,75 | 4861,85 |
| Odchylenie standardowe | 1,3 | 0,33 | 351,28 | 1204,56 | 1241,87 |
| Średnia geometryczna | 6,12 | 1,3 | 1329,84 | 4483,35 | 4712,35 |
| Minimum | 4,06 | 1 | 908,1 | 2635,32 | 2873,57 |
| Maximum | 8,24 | 2 | 1930,3 | 6432,76 | 6684,33 |
| Preparat B | |||||
| Średnia arytmetyczna | 6,41 | 1,5 | 1196,49 | 4430,33 | 4696,56 |
| Odchylenie standardowe | 1,3 | 0,48 | 308,26 | 1032,91 | 1143,13 |
| Średnia geometryczna | 6,29 | 1,43 | 1161,84 | 4326,15 | 4576,94 |
| Minimum | 4,21 | 1 | 851,8 | 3130,66 | 3254,08 |
| Maximum | 8,93 | 2,5 | 1785 | 6206,13 | 6643,15 |
| Preparat C/wzorcowy | |||||
| Średnia arytmetyczna | 6,13 | 1,33 | 1358,95 | 4647,01 | 4887,55 |
| Odchylenie standardowe | 1,32 | 0,33 | 380,35 | 1358,41 | 1430,5 |
| Średnia geometryczna | 5,99 | 1,3 | 1307,19 | 447208 | 4705,55 |
| Minimum | 3,92 | 1 | 820,7 | 2953,47 | 3028,58 |
| Maximum | 7,87 | 2 | 1805,3 | 7330,08 | 7686,89 |
PL 192 769 B1
Wizualizacja różnych preparatów
Różne kształty cząstek można otrzymać przez zdyspergowanie preparatów ujawnionych w tym zgłoszeniu. Z następujących kompozycji, po rozcieńczeniu, uzyskano dyspersje o polimorficznych cząstkach żelu. Technikę wizualizacji opisano w przykładzie 4.
Wykonano wizualizację preparatów A i B z przykładu 12. Rozbieżność pomiędzy zmierzonymi (Mastersizer Micro: przykład 12) i zaobserwowanymi wielkościami cząstek wynikała z zastosowania różnych technik dyspergowania i z uśredniania mierzonych wartości. Podczas gdy próbka mierzona z użyciem Mastersizer Micro była stale mieszana szybkoobrotowym mieszadłem, to próbka obserwowana pod mikroskopem optycznym była łagodnie wstrząsana ręcznie przed umieszczeniem pod mikroskopem optycznym. Następujący preparat również obserwowano i wizualizowano:
| Preparat C | ||
| a) | cyklosporyna A | 10,0% |
| b) | monolaurynian poliglicerolu 10 | 10,0% |
| c) | oleinian poliglicerolu 3 | 40,0% |
| d) | makrogolo(1760)gliceryd uwodorniony rycyno-oleinowy | 28,0% |
| e) | etanol | 12,0% |
P r zyk ł a d 16
Ocena lepkości powstających faz żelowych
Kompozycje ujawnione w opisie mogą wykazywać zwiększenie lepkości w zetknięciu z wodą lub roztworami wodnymi. Ta cecha jest szczególnie ważna dla zapewnienia biodostępności substancji aktywnej wprowadzonej do takiego preparatu. Lepkość kompozycji z przykładów 14 i 15 oceniono doświadczalnie.
Właściwości reologiczne wybranych kompozycji badano obrotowym wiskozymetrem Brookfield DV-III w ustalonych warunkach (temperatura = 30°C, wrzeciono SC 4-27, ultratermostat Brookfield TC 500, program Rheocalc, wersja 1,3).
Zastosowano standardowe rozcieńczenie dla porównania zdolności do tworzenia fazy żelowej. Każdą próbkę rozcieńczono 1:1 (objętościowo) wodą. Lepkość rozcieńczonej próbki oceniano stosując symetryczny reologiczny program „w górę/w dół”. Wszystkie rozcieńczone próbki okazały się cieczami nieniutonowskimi. Próbki nierozcieńczone miały charakterystykę typowych (niutonowskich) cieczy. Próbki porównywano przy takiej samej szybkości ścinania. Wyniki zestawiono w poniższej tabeli:
| Właściwości reologiczne przy stałej szybkości ścinania = 1,70 s-1 | ||
| Preparat (stan rozcieńczenia) | Naprężenie ścinające (N/m2) | Lepkość (mPa*s) |
| Preparat A (nierozcieńczony) | 0,34 | 200 |
| Preparat A (rozcieńczony) | 3,91 | 2300 |
| Preparat C (rozcieńczony) | 6,97 | 4100 |
Stwierdzono, że lepkość nowych układów może zwiększyć się co najmniej 5 razy w przypadku zetknięcia z wodą lub roztworem wodnym. Takie wzrosty lepkości mogą mieć pozytywny wpływ na adhezję powstającej fazy, a dzięki temu zapewnić zwiększoną biodostępność.
Claims (14)
1. Preparat farmaceutyczny do stosowania doustnego lub miejscowego, znamienny tym, że zawiera:
a) 0,1 do 30,0% jednego lub większej liczby hydrofobowych składników aktywnych;
PL 192 769 B1
b) 0,1 do 60,0% jednego lub większej liczby substancji żelujących wybranych spośród poliglicerolowych estrów kwasów tłuszczowych o wzorze ogólnym 1
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]nCH2-CHOR-CH2OR (1) w którym n oznacza liczbę całkowitą od 4 do 13 a R oznacza wodór lub grupę CO-R' gdzie R oznacza nasycony, nienasycony lub hydroksylowany C8-22, alkil, w którym co najmniej jedna grupa R nie jest wodorem, posiadający wskaźnik HLB nie mniejszy niż 10;
c) 0,1 do 60,0% jednej lub więcej substancji tworzących żel wybranych spośród estrów poliglicerolowych-3 kwasu oleinowego, którego wartość HLB jest nie większa niż 9;
d) 1,0 do 60,0% jednej lub więcej substancji współżelujących, wybranych spośród triglicerydowych estrów makrogolo-glicerolu, częściowych glicerydów lub kwasów tłuszczowych lub makrogolowych estrów kwasów tłuszczowych, przy czym średnia ilości przereagowanego tlenku etylenu w syntezie tych substancji wynosi 50-150 moli a równocześnie stosunek składników b) do d) wynosi od 0,1:1 do 10:1;
przy czym powyższe udziały wybrane są tak, że stanowią łącznie 100%; a po rozcieńczeniu wodą preparat tworzy dyspersję polimorficznych cząstek żelu o rozmiarach
0,2-500 mm.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera e) 5,0-30% jednego lub większej liczby C2 - C4 alkoholi,
3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że jako alkohole C2-C4 stosuje się etanol.
4. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek a:c i/lub a:e wynosi od 0,001:1 do 10:1
5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza nasycony lub nienasycony C16-18 alkil.
6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że R jest wybrany z grupy obejmującej oleiniany, linoleinian, stearynian, linolan, mirystynian, laurynian i ich mieszaniny.
7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że składnik b) jest wybrany spośród estrów poliglicerylowych-10 kwasów tłuszczowych.
8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że składnik d) stanowi makrogolo-glikolowany uwodorniony olej rycynowy.
9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że składnik b) jest wybrany spośród estrów poliglicerolowych-10 kwasu oleinowego; składnik c) jest wybrany spośród estrów poliglicerylowych-3 kwasu oleinowego a składnik d) stanowi makrogolo(1760)glicerylowany uwodorniony olej rycynowy.
10. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że składnik a) jest wybrany spośród cyklosporyn, zwłaszcza cyklosporyny A, cyklosporyny D i cyklosporyny G, przy czym stosunek składników a:c+e wynosi od 1,001:1 do 1,5:1.
11. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że składnik a) jest wybrany spośród taksanów, zwłaszcza docetakselu i paklitakselu, przy czym stosunek składników a:c+e wynosi 0,001:1 do 1,5:1.
12. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że składnik a) obejmuje co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej cyklosporyny i co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej taksany.
13. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera ponadto zaróbki do modyfikowania trwałości fizycznej, chemicznej i mikrobiologicznej oraz organoleptycznych albo fizycznych właściwości przetwórczych preparatu.
14. Farmaceutyczna postać dawkowana stanowiąca kapsułkę żelatynową zawierającą preparat według zastrzeżenia 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9919288A GB2355656B (en) | 1999-08-17 | 1999-08-17 | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
| PCT/GB2000/003161 WO2001012229A1 (en) | 1999-08-17 | 2000-08-17 | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353445A1 PL353445A1 (pl) | 2003-11-17 |
| PL192769B1 true PL192769B1 (pl) | 2006-12-29 |
Family
ID=10859192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353445A PL192769B1 (pl) | 1999-08-17 | 2000-08-17 | Preparat farmaceutyczny do stosowania doustnego lub miejscowego |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070190132A1 (pl) |
| EP (2) | EP1334717B1 (pl) |
| JP (2) | JP2003507343A (pl) |
| KR (2) | KR100828747B1 (pl) |
| CN (2) | CN1382061A (pl) |
| AR (2) | AR025324A1 (pl) |
| AT (2) | ATE402691T1 (pl) |
| AU (1) | AU777740B2 (pl) |
| BR (1) | BR0013385A (pl) |
| CA (2) | CA2452118A1 (pl) |
| CO (1) | CO5380014A1 (pl) |
| CY (1) | CY1105318T1 (pl) |
| CZ (2) | CZ296170B6 (pl) |
| DE (2) | DE60018081T2 (pl) |
| DK (2) | DK1210119T3 (pl) |
| EE (2) | EE04955B1 (pl) |
| EG (1) | EG23994A (pl) |
| ES (2) | ES2237443T3 (pl) |
| GB (1) | GB2355656B (pl) |
| HK (1) | HK1049629A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20020154B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0203236A3 (pl) |
| IL (4) | IL148200A0 (pl) |
| JO (1) | JO2324B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA02001631A (pl) |
| NO (2) | NO20020760L (pl) |
| NZ (1) | NZ517271A (pl) |
| PE (1) | PE20010636A1 (pl) |
| PL (1) | PL192769B1 (pl) |
| PT (2) | PT1210119E (pl) |
| RU (2) | RU2279894C2 (pl) |
| SA (1) | SA00210487B1 (pl) |
| SG (1) | SG143019A1 (pl) |
| SI (1) | SI1210119T1 (pl) |
| SK (2) | SK286083B6 (pl) |
| TN (1) | TNSN00173A1 (pl) |
| UA (2) | UA72539C2 (pl) |
| UY (1) | UY26303A1 (pl) |
| WO (1) | WO2001012229A1 (pl) |
| ZA (2) | ZA200308221B (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2355656B (en) * | 1999-08-17 | 2004-04-07 | Galena As | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
| FR2826261B1 (fr) * | 2001-06-26 | 2005-03-25 | Lmd | Composition a usage topique comprenant un produit cytotoxique et son utilisation dans le traitement de l'alopeche |
| DE10154464B4 (de) * | 2001-11-08 | 2005-10-20 | Max Delbrueck Centrum | Oral verabreichbare pharmazeutische Zubereitung umfassend liposomal verkapseltes Taxol |
| KR20030065831A (ko) * | 2002-02-01 | 2003-08-09 | 주식회사 태평양 | 사이클로스포린을 함유한 지속 방출형 약학적 조성물 |
| US7101576B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-09-05 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| US9101540B2 (en) | 2002-04-12 | 2015-08-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| EP1935407A1 (en) * | 2002-12-03 | 2008-06-25 | Elan Pharma International Limited | Low viscosity liquid dosage forms |
| CN100337620C (zh) * | 2002-12-04 | 2007-09-19 | 日清药业股份有限公司 | 含有辅酶q10的水溶性组合物 |
| JP4518042B2 (ja) * | 2002-12-04 | 2010-08-04 | 日油株式会社 | コエンザイムｑ１０を含有する水溶性組成物の製造方法 |
| CN102343094A (zh) | 2002-12-09 | 2012-02-08 | 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 | 组合物和传递药剂的方法 |
| US6979672B2 (en) | 2002-12-20 | 2005-12-27 | Polichem, S.A. | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
| TW200616681A (en) * | 2004-10-05 | 2006-06-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine capsules |
| WO2006043621A1 (ja) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Kao Corporation | 液体口腔用組成物 |
| AU2006216640A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof |
| CN102227211A (zh) * | 2008-11-28 | 2011-10-26 | 先进控股有限公司 | 包含双氯芬酸和羟基脂肪酸聚氧化烯烃酯的药物配制剂 |
| WO2010102862A1 (en) * | 2009-03-12 | 2010-09-16 | Advance Holdings Limited | Pharmaceutical formulation comprising ketoprofen and a polyoxyalkylene ester of a hydroxy fatty acid |
| KR101100933B1 (ko) * | 2009-04-23 | 2012-01-02 | 한국기술교육대학교 산학협력단 | 솔더 볼 제거 장치 |
| EP3274054A1 (en) * | 2015-03-27 | 2018-01-31 | Arch Personal Care Products, L.P. | Viscosity building composition for personal care products |
| CN112426403B (zh) * | 2020-12-09 | 2021-09-17 | 南京天纵易康生物科技股份有限公司 | 一种口腔溃疡凝胶及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| CZ288631B6 (cs) * | 1996-01-18 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
| CZ288739B6 (cs) * | 1996-08-01 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Cyklosporin obsahující léčivé přípravky |
| CZ267796A3 (cs) * | 1996-09-12 | 1998-04-15 | Galena A.S. | Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů |
| DE69828496T2 (de) * | 1997-03-12 | 2006-03-23 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Hydrophile binäre systeme zur verabreichung von cyclosporin |
| CA2283780A1 (en) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Abbott Laboratories | Lipophilic binary systems for the administration of lipophilic compounds |
| ES2219895T3 (es) * | 1997-07-29 | 2004-12-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Formulacion autoemulsionante para compuestos lipofilos. |
| US6063762A (en) * | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| US20030216303A1 (en) * | 1998-03-06 | 2003-11-20 | Michael Ambuhl | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
| GB2355656B (en) * | 1999-08-17 | 2004-04-07 | Galena As | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
-
1999
- 1999-08-17 GB GB9919288A patent/GB2355656B/en not_active Revoked
-
2000
- 2000-08-17 JP JP2001516572A patent/JP2003507343A/ja active Pending
- 2000-08-17 CA CA002452118A patent/CA2452118A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-17 DE DE60018081T patent/DE60018081T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 MX MXPA02001631A patent/MXPA02001631A/es active IP Right Grant
- 2000-08-17 CO CO00061955A patent/CO5380014A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 EP EP03008447A patent/EP1334717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 HU HU0203236A patent/HUP0203236A3/hu unknown
- 2000-08-17 ES ES00951765T patent/ES2237443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 WO PCT/GB2000/003161 patent/WO2001012229A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-17 DK DK00951765T patent/DK1210119T3/da active
- 2000-08-17 CZ CZ20020575A patent/CZ296170B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 PE PE2000000842A patent/PE20010636A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 PL PL353445A patent/PL192769B1/pl unknown
- 2000-08-17 AT AT03008447T patent/ATE402691T1/de active
- 2000-08-17 ES ES03008447T patent/ES2311077T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 KR KR1020027002109A patent/KR100828747B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 UY UY26303A patent/UY26303A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 SK SK1023-2003A patent/SK286083B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 KR KR1020057015114A patent/KR100828748B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 UA UA2002032078A patent/UA72539C2/uk unknown
- 2000-08-17 TN TNTNSN00173A patent/TNSN00173A1/en unknown
- 2000-08-17 SK SK248-2002A patent/SK2482002A3/sk unknown
- 2000-08-17 EE EEP200300371A patent/EE04955B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 BR BR0013385-0A patent/BR0013385A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 AU AU64613/00A patent/AU777740B2/en not_active Ceased
- 2000-08-17 EP EP00951765A patent/EP1210119B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 SI SI200030614T patent/SI1210119T1/xx unknown
- 2000-08-17 DK DK03008447T patent/DK1334717T3/da active
- 2000-08-17 NZ NZ517271A patent/NZ517271A/en unknown
- 2000-08-17 ZA ZA200308221A patent/ZA200308221B/xx unknown
- 2000-08-17 AT AT00951765T patent/ATE288766T1/de active
- 2000-08-17 RU RU2002106825/15A patent/RU2279894C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 SG SG200305899-7A patent/SG143019A1/en unknown
- 2000-08-17 CN CN00813185A patent/CN1382061A/zh active Pending
- 2000-08-17 PT PT00951765T patent/PT1210119E/pt unknown
- 2000-08-17 CZ CZ20032302A patent/CZ296591B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 CN CNA2008101094369A patent/CN101406453A/zh active Pending
- 2000-08-17 CA CA2380951A patent/CA2380951C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-17 EE EEP200200075A patent/EE04954B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 IL IL14820000A patent/IL148200A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-17 IL IL15810800A patent/IL158108A0/xx unknown
- 2000-08-17 JO JO2000302A patent/JO2324B1/en active
- 2000-08-18 AR ARP000104281A patent/AR025324A1/es unknown
- 2000-08-19 EG EG20001069A patent/EG23994A/xx active
- 2000-11-01 SA SA00210487A patent/SA00210487B1/ar unknown
-
2002
- 2002-02-15 NO NO20020760A patent/NO20020760L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-15 ZA ZA200201315A patent/ZA200201315B/en unknown
- 2002-02-17 IL IL148200A patent/IL148200A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-17 IL IL158108A patent/IL158108A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 HR HR20020154A patent/HRP20020154B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-13 HK HK03101840.7A patent/HK1049629A1/zh unknown
- 2003-04-26 PT PT03008447T patent/PT1334717E/pt unknown
- 2003-08-17 DE DE60322454T patent/DE60322454D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-10 AR ARP030103268A patent/AR043106A2/es unknown
- 2003-10-24 NO NO20034778A patent/NO20034778D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-17 RU RU2003133451/15A patent/RU2279895C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-24 UA UA20031212327A patent/UA75926C2/uk unknown
-
2004
- 2004-03-31 JP JP2004106963A patent/JP2004238399A/ja active Pending
-
2005
- 2005-05-05 CY CY20051100574T patent/CY1105318T1/el unknown
-
2007
- 2007-04-13 US US11/786,846 patent/US20070190132A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20070190132A1 (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
| JP2004189753A (ja) | サイクロスポリン類またはマクロライド含有エマルジョン前濃縮物 | |
| CZ20014214A3 (cs) | Cyklosporinové prostředky v podstatě prosté oleje | |
| PL188500B1 (pl) | Preparaty w postaci miękkich kapsułek zawierającecyklosporynę | |
| CN105125489B (zh) | 包含阿拉泊韦的药物组合物 | |
| CN1929817B (zh) | 包含特定的p物质拮抗剂的微乳制剂 | |
| KR100525234B1 (ko) | 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법 | |
| AU2003254754B2 (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
| AU2006201547A1 (en) | Pharmaceutical compostions for oral and topical administration | |
| CZ426798A3 (cs) | Léčivé přípravky pro perorální a topickou aplikace | |
| PL184711B1 (pl) | Prekoncentrat mikroemulsji |