SK18962001A3

SK18962001A3 - Multičasticový farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním selektívneho inhibítora spätného príjmu serotonínu a jeho použitie

Info

Publication number: SK18962001A3
Application number: SK1896-2001A
Authority: SK
Inventors: Theresa Ann Jeary; Catherine Ann Morrissey; Paul Stark
Original assignee: Elan Corporation, Plc.
Priority date: 1999-05-20
Filing date: 2000-05-10
Publication date: 2002-04-04
Also published as: DZ3256A1; CA2374039C; CA2374039A1; EP1852111A1; SK286865B6; RU2275191C2; DE60035579D1; CZ20014618A3; DK1178780T3; JP2003500348A; AU4426700A; EP1178780A1; HU229569B1; EP1178780B1; ES2290027T3; DE60035579T2; HUP0201884A3; HUP0201884A2; PT1178780E; CZ302388B6

Description

Multičasticový farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním selektívneho inhibítora spätného príjmu serotonínu a jeho použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov na perorálne podávanie s riadeným uvoľňovaním liečiva, najmä foriem s riadeným uvoľňovaním fluvoxamínu a ďalších selektívnych inhibítorov spätného príjmu serotonínu.

Doterajší stav techniky

Selektívne inhibítory spätného príjmu serotonínu (selective serotonine reuptake inhibitors, SSRI) (predstaviteľmi sú fluoxetín, fluvoxamín, paroxetín a sertralín) sa používajú medzi iným ako antidepresívne látky. Pokiaľ sa neuvádza inak, v ďalšom opise sa výrazom fluvoxamín hromadne odkazuje na všetky SSRI.

Fluvoxamínmaleát je selektívny inhĺbitor spätného príjmu serotonínu (5HT), ktorý patrí do chemickej skupiny 2-aminoetyl-oxím-éterov aralkylketónov. Fluvoxamínmaleát je chemicky vyjadrený názvom 5-metoxy-4'-(trifluórmetyl)valerofenón(E)-O-(2-aminoetyl)oxímmaleát (1:1) a má empirický vzorec C15H21O2N2F3.C4H4O4. Fluvoxamín a ďalšie oxím-étery sa opisujú v patente USA 4 085 225 (US Philips Corp.). Opisujú sa tablety, čapíky a injekčné liekové formy účinnej látky.

Preukázalo sa, že fluvoxamín je účinný na zmiernenie symptómov depresie a na liečenie obsesívnych kompulzívnych porúch. Zvyčajne sa podáva vo forme tabliet (25 mg, 50 mg a 100 mg) fluvoxamínmaleátu, predávaného pod obchodným názvom Luvox (obchodná známka firmy Solvay Pharmaceuticals Inc.) Bežná fluvoxamínová terapia typicky začína s 50 mg, podávanými v jednej dávke pred spaním. Ak je dávka organizmom tolerovaná môže sa postupne zvyšovať po 50 mg krokoch každé 4 až 7 dní až sa dosiahne čo najväčší terapeutický účinok; dávka ale nemá prekročiť 300 mg za deň. Je účelné, aby celková denná dávka viac ako 100 mg bola podaná rozdelená do dvoch dávok. Ak nie sú dávky rovnaké, väčšia dávka sa typicky podáva pred spaním.

-2Fluvoxamín je extenzívne metabolizovaný pečeňou a vylučovaný obličkami v moči. Luvox® je náchylný na prvotný priechod organizmom, typicky má absolútnu biologickú využiteľnosť približne 53 %. Jednou samostatnou dávkou Luvoxu® sa dosahuje maximum koncentrácie účinnej látky v plazme typicky 3 až 8 hodín po podaní. Uvádza sa, že polčas eliminácie fluvoxamínu z plazmy v ustálenom stave po viacerých perorálnych dávkach 100 mg denne u zdravých mladých dobrovoľníkov je 15,6 hodín.

Už bolo uvedené, že v súčasnosti sa postupne zvyšuje dávka fluvoxamínu vo forme bežných tabliet až do tolerovateľnej dávky s najväčším terapeutickým účinkom, pričom dávky nad 100 mg denne sa podávajú rozdelené do dvoch dávok. Postupné zvyšovanie dávky a nepríjemnosti spojené s bežným denným podávaním dávok väčších ako 100 mg zhoršujú pohodu pacienta a odďaľujú nástup terapeutického účinku liečiva.

Cieľom vynálezu je poskytnúť farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním selektívneho inhibítora spätného príjmu serotonínu (5HT).

Iným cieľom vynálezu je poskytnúť farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním SSRI, vhodný na podávanie v priemere nie častejšie ako v 12 hodinových intervaloch.

Iným cieľom vynálezu je poskytnutie farmaceutického prostriedku SSRI, vhodného na podávanie raz alebo dva razy za deň.

Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť spôsob liečby depresie a/alebo obsesívnych kompulzívnych porúch.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je multičasticový farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním selektívneho inhĺbitora spätného príjmu serotonínu (SSRI) na perorálne podávanie, ktorý obsahuje častice SSRI alebo jeho farmaceutický prípustnej soli poťahované polymérom, ktorý riadi rýchlosť uvoľňovania uvedeného SSRI počas intervalu nie kratšieho ako 12 hodín po perorálnom podaní.

Uvedené častice sú výhodne peletky alebo perličky.

-3Ďalej, výhodne, uvedené peletky obsahujú jadro z uvedeného SSRI alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, obalené uvedeným polymérom riadiacim rýchlosť uvoľňovania účinnej látky, ktorý vytvára membránu, ktorá ovláda rýchlosť uvoľňovania liečiva z jadra.

V jednom uskutočnení tohto vynálezu je membrána riadiaca rýchlosť vyrobená z väčšej časti z farmaceutický prípustného filmotvorného, vo vode nerozpustného polyméru a voliteľne z menšej časti z farmaceutický prípustného filmotvorného, vo vode rozpustného polyméru; pomer uvedených vo vode nerozpustného polyméru k vo vode rozpustnému polyméru, ak je vo vode rozpustný polymér prítomný, bude taký, aby dovoľoval uvoľňovanie SSRI rýchlosťou, ktorá umožňuje riadené uvoľňovanie SSRI počas intervalu nie kratšieho ako 12 hodín po perorálnom podaní liečiva.

Uvedená membrána môže ale pozostávať iba z farmaceutický prípustného filmotvorného, vo vode nerozpustného polyméru. Membrána môže voliteľne pozostávať zo zmesi rýchlosť uvoľňovania riadiacich polymérov; uvedená zmes pozostáva z väčšieho podielu farmaceutický prípustného filmotvorného, vo vode nerozpustného polyméru a menšieho podielu farmaceutický prípustného filmotvorného, vo vode rozpustného polyméru.

Polyméry, ktoré možno použiť na vytvorenie rýchlosť uvoľňovania riadiacej membrány sa podrobnejšie opisujú v ďalšom texte.

Vo veľmi výhodnom uskutočnení tohto vynálezu membrána riadiaca rýchlosť uvoľňovania obsahuje amóniovú soľ na báze metakrylátového kopolyméru, ako sa opisuje ďalej.

Jadro môže obsahovať organickú kyselinu; zložky SSRI a organická kyselina sú prítomné v pomere od 50:1 do 1:50.

Organická kyselina, ak sa použije, sa výhodne vyberie zo skupiny kyselina adipová, kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina jantárová a kyselina vínna. Zložky SSRI a organická kyselina, ak je prítomná, sú výhodne prítomné v pomere 20:1 až 1:1 a výhodnejšie v pomere od 10:1 až 2:1.

Účinná zložka farmaceutického prostriedku podľa tohto vynálezu môže vhodne obsahovať ktorýkoľvek selektívny inhibítor spätného príjmu serotonínu. Na

-4použitie podľa tohto vynálezu sú vhodné účinné zložky, ktoré zahŕňajú najmä zložky vybrané zo skupiny: citalopram, clomipramín, fluoxetín, fluvoxamín, paroxetín, sertralín, trazodón, venlafaxín a zimeldín; všetky v rôznej miere inhibujú spätný príjem serotonínu.

Účinná zložka môže byť prítomná vo forme voľnej zásady alebo vo forme jej farmaceutický prípustnej soli ako je hydrochlorid alebo maleát.

Ďalej, kde je to možné, účinná zložka môže byť prítomná alebo vo forme jedného v podstate opticky čistého enantioméru, alebo vo forme racemickej alebo inej zmesi enantiomérov.

Výhodným SSRI je fluvoxamín alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.

V jednom uskutočnení tohto vynálezu uvoľňovanie SSRI z častíc v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme rozpúšťania (pričom sa rozpúšťanie meria in vitro s použitím rozpúšťacieho zariadenia s lopatkovým miešadlom podľa USP typu II podľa US Pharmacopoeia XXII v tlmivom roztoku (0,05 M fosforečnanový roztok) pri pH 6,8):

(a) v uvedenom zariadení sa po 0,5 hodine merania uvoľní nie viac ako 15 % celkového obsahu SSRI;

(b) v uvedenom zariadení sa po hodine merania uvoľní nie viac ako 25 % celkového obsahu SSRI;

(c) v uvedenom zariadení sa po 2 hodinách merania uvoľní medzi 20 % a 75 % celkového obsahu SSRI;

(d) v uvedenom zariadení sa po 4 hodinách merania uvoľní nie menej ako 75 % celkového obsahu SSRI; a (e) v uvedenom zariadení sa po 6 hodinách merania uvoľní nie menej ako 85 % celkového obsahu SSRI.

V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu rýchlosť uvoľňovania SSRI z častíc v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme rozpúšťania (pričom sa rozpúšťanie meria in vitro s použitím rozpúšťacieho zariadenia s lopatkovým miešadlom podľa USP typu II podľa US Pharmacopoeia XXII v tlmivom roztoku (0,05 M fosforečnanový roztok) pri pH 6,8):

(a) v uvedenom zariadení sa po 4 hodinách merania uvoľní nie viac ako 20 % celkového obsahu SSRI;

(b) v uvedenom zariadení sa po 6 hodinách merania uvoľní nie viac ako 45 % celkového obsahu SSRI;

(c) v uvedenom zariadení sa po 8 hodinách merania uvoľní medzi 45 % a 80 % celkového obsahu SSRI;

(d) v uvedenom zariadení sa po 10 hodinách merania uvoľní nie menej ako 70 % celkového obsahu SSRI; a (e) v uvedenom zariadení sa po 12 hodinách merania uvoľní nie menej ako 80 % celkového obsahu SSRI.

Jadro voliteľne obsahuje mastivo, napríklad stearan sodný, stearan horečnatý, kyselinu stearovú alebo mastenec.

Jadro výhodne obsahuje SSRI alebo jeho farmaceutický prípustnú soľ a primiešanú organickú kyselinu, ak je prítomná, zabudované v polymérnom materiáli alebo v spojivu, v ďalšom označovaných (pokiaľ sa neuvádza inak) ako polymémy materiál. Zložky SSRI a polymémy materiál sú výhodne prítomné v pomeroch od 1:1 do 100:1, najmä od 5:1 do 30:1. Polymémy materiál môže byť vo vode rýchlo rozpustný, alebo môže byť voliteľne pre SSRI a vodu voľne priepustný. Polymémy materiál môže byť ale tiež vo vode nerozpustný, alebo môže byť voliteľne pre SSRI a vodu iba mierne priepustný. Možno použiť akékoľvek zmesi uvedených polymérov za predpokladu, že použitý(é) polymér(y) je/sú účinný(é) tak, aby všetok SSRI jadra bol obalený. Pomer vo vode rozpustného/voľne priepustného polyméru k vode nerozpustnému/iba mierne priepustnému polyméru možno pokusne stanoviť pre príslušnú kombináciu vybraných polymérov.

Jadro vhodne obsahuje:

(a) práškovú zmes, obsahujúcu SSRI alebo jeho farmaceutický prípustnú soľ, organickú kyselinu vybranú z kyselín: kyselina adipová, kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina jantárová a kyselina vínna a (b) farmaceutický prípustný polymémy materiál; uvedený polymémy materiál je prítomný v množstve, ktoré zabezpečuje, že jadro z práškovej zmesi je celkom obalené.

Jadro môže obsahovať vrstvy uvedenej práškovej zmesi a uvedeného polymérneho materiálu uložené jedna na druhej.

-6Výraz vo vode rozpustný polymér sa tu používa tak, že zahŕňa polyméry, ktoré sú voľne priepustné pre vodu, napríklad Eudragit RL. Podobne, výraz vo vode nerozpustný polymér sa tu používa tak, že zahŕňa polyméry, ktoré sú pre vodu iba slabo priepustné, napríklad Eudragit RS.

Vo vode rozpustný polymér je vhodne polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón, metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza alebo polyetylénglykol, alebo ich zmesi.

Vo vode nerozpustné polyméry sú vhodne etylcelulóza, acetát celulózy, propionát celulózy (s nižšou, strednou alebo vysokou molekulovou hmotnosťou), acetát-propionát celulózy, acetát-butyrát celulózy, acetát-ftalát celulózy, triacetát celulózy, poly(metylmetakrylát), poly(etylmetakrylát), poly(butylmetakrylát), poly(izobutylmetakrylát) a poly(hexylmetakrylát); poly(izodecylmetakrylát), poly(laurylmetakrylát), poly(fenylmetakrylát), poly(metylakrylát), poly(izopropylakrylát), poly(izobutylakrylát), poly(oktadecylakrylát), poly(etylén), poly(etylén) nízkej hustoty, poly(etylén) s vysokou hustotou, poly(etylénoxid), poly(etyléntereftalát), poly(vinylizobutyléter), poly(vinylacetát), poly(vinylchlorid) alebo polyuretán, alebo ich zmesi.

Vhodný polymér, ktorý je pre fluvoxamín a vodu voľne priepustný je polymér dodávaný pod názvom Eudragit® RL. Vhodný polymér, ktorý je pre fluvoxamín a vodu iba mierne priepustný je polymér dodávaný pod názvom Eudragit® RS, alebo polymér, ktorého priepustnosť je závislá od pH ako sú polyméry dodávané pod názvami Eudragit® L, Eudragit® S alebo Eudragit® E. Eudragitové polyméry sú polymérne náterové látky, založené na akryláte a/alebo metakrylátoch.

Polymérne materiály dodávané pod názvom Eudragit® RL a Eudragit® RS sú akrylové živice, obsahujúce kopolyméry esterov akrylovej a metakrylových kyselín s nízkym obsahom kvartérnych amóniových skupín (ako sa opisuje v brožúre Eudragit® firmy Rohm Pharma GmbH (1985)). Amóniové skupiny sú prítomné ako soli a spôsobujú vyššiu priepustnosť náterových filmov. Eudragit® RL je voľne priepustný (RL) a Eudragit® RS je mierne priepustný (RS) nezávisle od pH. Eudragit® L je aniónový polymér syntetizovaný z metakrylovej kyseliny a metylesteru metakrylovej kyseliny. Je nerozpustný v kyselinách a v čistej vode. Stáva sa rozpustným v neutrálnom až slabo zásaditom prostredí. Priepustnosť Eudragitu® L

-7je závislá od pH. V prostredí s pH vyšším ako 5,0 sa jeho priepustnosť zvyšuje. (Eudragit® L sa opisuje v brožúre Eudragit® firmy Rohm Pharma GmbH (1986)).

Polyméry Eudragit S a Eudragit L možno v jednom filme kombinovať v akomkoľvek pomere. Použitie kombinácie polymérov teoreticky vedie k filmovým povlakom, ktoré sú rozpustné v rozmedzí hodnôt pH, pri ktorých sú rozpustné Eudragit Ľ a Eudragit S.

Polymérny materiál jadra môže pozostávať iba z Eudragitu RS ako sa uvádza ďalej v Príkladoch.

SSRI, organická kyselina, ak je prítomná, a polymérny materiál sa výhodne zabudujú na stredové inertné jadro. Jadro vhodne obsahuje hrubé perličky cukru/škrobu so stredným priemerom v rozmedzí od 0,4 do 0,85 mm, typicky od 0,71 do 0,85 mm vo farmaceutických prostriedkoch, kde organická kyselina nie je prítomná a typicky od 0,6 do 0,71 mm vo farmaceutických prostriedkoch, kde organická kyselina je prítomná. Skutočná veľkosť použitých perličiek môže byť rôzna v závislosti od vyžadovaného pomeru obsahov liečiva/kyseliny v jednotlivých farmaceutických prostriedkoch. Jadro môže byť vytvorené na bežnej obaľovacej panvici. SSRI, organická kyselina a polymérny materiál možno voliteľne zabudovať na stredové inertné jadro v automatických obaľovacích zariadeniach, napríklad v CF granulátore. Jadro môže tiež zahŕňať jednu alebo viac už uvedených ďalších látok, napríklad dispergátor, mastivo a/alebo tenzid.

Polymérny povlak použitý na vytvorenie rýchlosť uvoľňovania účinnej látky riadiacej membrány môže tiež zahŕňať jednu alebo viac farmaceutických pomocných látok, vybraných z plniva, plastifikátora a odpeňovača.

Predstavitelia plniva zahŕňajú mastenec, úlet oxidu kremičitého, glycerylmonostearát, steraran horečnatý, stearan vápenatý, kaolín, koloidný oxid kremičitý, sadrovec, mikronizovaný oxid kremičitý a trikremičitan horečnatý.

Výhodným plnivom je mastenec.

Množstvo použitého plniva je v rozmedzí od približne 2 % hmotnostných do približne 500 % hmotnostných, výhodne od 100 do 450 %, najmä od 410 do 440 %, vzťahované na celkovú hmotnosť sušiny polyméru.

Polymérny povlak môže tiež zahŕňať materiál, ktorý zlepšuje spracovanie polymérov. Tento materiál sa vo všeobecnosti označuje ako plastifikátor a zahŕňa,

-8napríklad, adipáty, azeláty, benzoáty, citrany, izoebukáty, ftaláty, sebakáty, stearany a glykoly.

Predstavitelia plastifikátorov zahŕňajú acetylované monoglyceridy, butylftalylbutylglykolát, dibutyltartarát, dietylftalát, dimetylftalát, etylftalyletylglykolát, glycerol, etylénglykol, propylénglykol, triacetíncitrát, triacetín, tripropionín, diacetin, dibutylftalát, acetylovaný monoglycerid, polyetylénglykoly, ricínový olej, trietylcitrát, polyalkoholy, octanové estery, glyceroltriacetát, acetyltrietylcitrát, dibenzylftalát, dihexylftalát, butyloktylftalát, diizononylftalát, butyloktylftalát, dioktylazelát, epoxidovaný talát, triizooktyl trimelilát, dietylhexylftalát, di-n-oktylftalát, di-/zo-oktyl-ftalát, di-/zodecylftalát, di-n-undecylftalát, di-n-tridecylftalát, tri-2-etylhexyltrimelilát, di-2etylhexyladipát, di-2-etylhexylsebakát, di-2-etylhexylazelát, dibutylsebakát, glycerolmonokaprylát a glycerolmonokaprát.

Výhodný plastifikátor je dibutylsebakát.

Použité množstvo plastifikátora je výhodne od približne 10 % do 50 %, najvýhodnejšie približne 20 %, vzťahované na hmotnosť sušiny polyméru.

Príkladom odpeňovača je Simethicon. Odpeňovač sa do povlaku použije v množstve výhodne od 0 % do 0,5 % z hmotnosti hotového farmaceutického prostriedku.

Množstvo polyméru, ktoré sa použije pri vytváraní častíc je podmienené vyžadovanými vlastnosťami z hľadiska dodávania liečiva do organizmu, vrátane množstva dodávaného liečiva, vyžadovanej rýchlosti uvoľňovania liečiva a veľkosti častíc. Membránové polyméry vytvoria povlaky v množstve 10 až 100 % hmotnosti jadier, výhodne 25 až 75 %. Rýchlosť ovládajúce membránové polyméry na časticiach, vrátane všetkých tuhých zložiek ako sú kopolymér, plastifikátor a voliteľné pomocné látky a prísady tvoria od 11 % do 450 % hmotnosti jadier, výhodne 30 % až 160 %. Polymérny povlak možno vytvoriť ktorýmkoľvek známym spôsobom, vrátane nástreku. Nástrek možno uskutočniť použitím zariadenia na obaľovanie vo fluidnom lôžku (výhodne Wursterov obaľovač), alebo vytváraním povlaku na panvici.

Po nanesení povlaku z polymérnej vrstvy (vrstiev) sa jadrá sušia alebo inak spracujú. Výraz inak spracujú znamená, že častice sa udržiavajú pri ovládanej teplote určitý čas, ktorý postačuje na dosiahnutie stabilných rýchlostí uvoľňovania.

-9Toto spracovanie možno uskutočniť napríklad v sušiarni alebo sušením vo vznose.

Spracovanie možno uskutočniť pri ľubovoľnej teplote, vyššej od teploty miestnosti.

Do polymérnych povlakov možno použiť tesniace alebo bariérové vrstvy.

Tesniace alebo bariérové vrstvy možno použiť na predchádzanie aglomerácii častíc.

Ako sa uvádza hore, jadro je vhodne pokryté rýchlosť uvoľňovania riadiacou membránou, pozostávajúcou najmenej z jedného polymérneho materiálu. Jadro možno pokryť do takej úrovne, ktorá umožňuje dosiahnuť vyžadovanú rýchlosť uvoľňovania účinnej látky.

Rýchlosť uvoľňovania riadiaca membrána môže pozostávať z jedného polyméru alebo zo zmesi dvoch alebo viac polymérov.

Uvedený, vo vode nerozpustný polymér membrány je niektorý z už uvedených polymérov pre jadro a zahŕňa polyméry, ktoré sú mierne priepustné alebo nepriepustné pre vodu.

Ako bolo uvedené, vo vode rozpustný polymér membrány je podobne niektorý z už uvedených polymérov pre jadro a zahŕňa polyméry, ktoré sú voľne priepustné pre vodu.

Na použitie vo farmaceutických prostriedkoch podľa tohto vynálezu do membrány riadiacej rýchlosť sú veľmi vhodné amóniové soli na báze metakrylátových kopolymérov, ktoré zahŕňajú polyméry dodávané s obchodným označením Eudragit RS a Eudragit RL firmou Rohm & Haas, už uvedené hore. Tieto polyméry sú nerozpustné v čistej vode, zriedených kyselinách, tlmivých roztokoch a žalúdočných šťavách v celom fyziologickom rozmedzí pH. Filmové povlaky z týchto polymérov vo vode napučiavajú (aj žalúdočných šťavách nezávisle od pH). V napučanom stave sú potom priepustné pre vodu a rozpustené účinné látky. Priepustnosť filmových povlakov závisí od pomeru etylakrylátových (EA), metylmetakrylátových (MMA) a trimetylamóniumetyl metakrylát chloridových (TAMCI) skupín v polymérnom materiáli. Polyméry, ktoré majú pomery EA:MMA:TAMCI = 1:2:0,2 (Eudragit RL) sú viac priepustné ako polyméry s pomermi 1:2:0,1 (Eudragit RS). Filmové povlaky z Eudragitu RL sa opisujú ako vysokopriepustné nerozpustné filmy a filmy z Eudragitu RS sa opisujú ako nízkopriepustné nerozpustné filmy.

-10Perorálne dávkové formy farmaceutických prostriedkov SSRI s riadeným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu môžu byť vo forme multičasticovej formulácie alebo vo forme tablety. Výraz multičasticový sa tu používa tak, že zahŕňa diskrétne častice, peletky, mikrotabletky a ich zmesi alebo kombinácie. Multičasticová dávková perorálna forma podľa tohto vynálezu môže pozostávať zo zmesi dvoch alebo viacerých populácií častíc, peletiek alebo mikrotabliet, ktoré majú rozdielnu in vitro a/alebo in vivo charakteristiku uvoľňovania účinnej látky. Multičasticová perorálna dávková forma môže napríklad vo vhodnej kapsule obsahovať zmes okamžite uvoľniteľnej zložky a zložky s riadeným uvoľňovaním. Vhodná kapsula môže byť napríklad tvrdá alebo mäkká želatínová kapsula. Ak sa multičasticová formulácia plni do kapsúl, môže sa podávať prehltnutím kapsuly alebo po jej otvorení nasypaním obsahu kapsuly na jedlo. Multičasticové dávkové formulácie môžu byť voliteľne aj vo forme sáčkov s farmaceutickým prostriedkom vo forme prášku.

Častice s jednou alebo viac pomocnými látkami možno lisovať do formy tabliet, napríklad do formy viacvrstvových tabliet. Viacvrstvová tableta typicky pozostáva z dvoch vrstiev, ktoré môžu obsahovať rovnakú alebo rozdielnu hladinu rovnakej účinnej látky, ktoré majú rovnakú alebo rozdielnu charakteristiku uvoľňovania účinnej látky, alebo jednotlivé vrstvy môžu obsahovať rozdielne účinné látky. Viacvrstvové tablety možno voliteľne pokryť povlakom z rýchlosť uvoľňovania riadiaceho polyméru, čo ďalej prispieva k riadenému uvoľňovaniu účinných látok. Farmaceutické prostriedky SSRI s riadeným uvoľňovaním a perorálne dávkové formy podľa tohto vynálezu môžu obsahovať pomocné látky, napríklad riedidlá, mastivá, tenzidy, látky urýchľujúce rozpadnutie, plastifikátory, látky proti spekaniu, kaliace látky, pigmenty, príchute a vonné látky a podobné. Odborníkom v danej oblasti je zrejmé, že presný výber pomocných látok a ich pomerné množstvá budú závisieť do určitej miery od konečnej formy perorálnej dávkovej formy do ktorej je formulácia SSRI s riadeným uvoľňovaním zabudovaná.

Vhodné riedidlá zahŕňajú napríklad farmaceutický prípustné inertné plnivá ako je mikrokryštalická celulóza, laktóza, hydrogenfosforečnan vápenatý, cukry a/alebo ich zmesi. Príklady riedidiel zahŕňajú mikrokryštalické celulózy ako sú dodávané pod obchodným názvom Avicel; vrátane napríklad Avicel pH101, Avicel

-11 pH102, Avicel ρΗ112, Avicel ρΗ200, Avicel ρΗ301 a Avicel pH302; laktózu ako je monohydrát laktózy, bezvodá laktóza a Pharmatose DCL21 (Pharmatose je obchodná známka), vrátane bezvodých, monohydrátových a rozprašovaním sušených foriem; hydrogenfosforečnan vápenatý ako je Ecompress (Ecompress je obchodná známka); manitol; škrob; sorbitol; sacharóza a glukóza.

Vhodné mastivá, vrátane látok ktoré ovplyvňujú sypkosť lisovacích práškov sú napríklad koloidný oxid kremičitý ako je Aerosil 200 (Aerosil je obchodná známka), mastenec, kyselina stearová, stearan horečnatý, stearan vápenatý a stearylfumarát sodný.

Vhodné látky, podporujúce rozpadavosť zahŕňajú napríklad mierne zosieťovaný polyvinylpyrolidon, pšeničný škrob, zemiakový škrob, kukuričný škrob a modifikované škroby, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, zosieťovaný povidón, sodnú soľ glykolátu škrobu, ich kombinácie a zmesi.

Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka farmaceutických prostriedkov SSRI s riadeným uvoľňovaním na perorálne podávanie, pričom farmaceutický prostriedok pozostáva zo zmesi častíc, určených hore.

Ešte z ďalšieho hľadiska sa vynález ďalej týka farmaceutického prostriedku SSRI s riadeným uvoľňovaním na perorálne podávanie, pričom farmaceutický prostriedok pozostáva zo zmesi častíc, určených hore, v zmesi s okamžite uvoľniteľnou formou SSRI alebo jeho farmaceutický prípustnej soli aby sa zabezpečilo rýchle dosiahnutie terapeuticky účinných hladín liečiva v krvi.

Okamžite uvoľniteľná forma SSRI výhodne obsahuje peletky, ako boli určené hore, bez rýchlosť ovládajúcej membrány.

V jednom uskutočnení tohto vynálezu rýchlosť uvoľňovania SSRI z farmaceutického prostriedku v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme rozpúšťania (pričom sa rozpúšťanie meria in vitro podľa US Pharmacopoeia XXII v tlmivom roztoku (0,05 M fosforečnanový roztok) pri pH 6,8 s použitím rozpúšťacieho zariadenia s lopatkovým miešadlom podľa USP typ II):

(a) v uvedenom zariadení sa po hodine merania uvoľni nie viac ako 20 % celkového obsahu SSRI;

(b) v uvedenom zariadení sa po 2 hodinách merania uvoľní nie viac ako 60 % celkového obsahu SSR;

(c) v uvedenom zariadení sa po 4 hodinách merania uvoľní nie menej ako 20 % obsahu SSRI;

(d) v uvedenom zariadení sa po 6 hodinách merania uvoľní nie menej ako 35 % celkového obsahu SSRI;

(e) v uvedenom zariadení sa po 8 hodinách merania uvoľní nie menej ako 50 % celkového obsahu SSRI;

(f) v uvedenom zariadení sa po 10 hodinách merania uvoľní nie menej ako 70 % celkového obsahu SSRI; a (g) v uvedenom zariadení sa po 12 hodinách merania uvoľní nie menej ako 75 % celkového obsahu SSRI.

Ešte v ďalšom uskutočnení tohto vynálezu rýchlosť uvoľňovania SSRI z farmaceutického prostriedku v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme rozpúšťania (pričom sa rozpúšťanie meria in vitro podľa US Pharmacopoeia XXII v tlmivom roztoku (0,05 M fosforečnanový roztok) pri pH 6,8 s použitím rozpúšťacieho zariadenia s lopatkovým miešadlom podľa USP typ II):

(a) v uvedenom zariadení sa po hodine merania uvoľní nie viac ako 20 % celkového obsahu SSRI;

(b) v uvedenom zariadení sa po 2 hodinách merania uvoľní nie viac ako 45 % celkového obsahu SSRI;

(c) v uvedenom zariadení sa po 4 hodinách merania uvoľní medzi 20 % a 70 % celkového obsahu SSRI;

(d) v uvedenom zariadení sa po 6 hodinách merania uvoľní medzi 35 % a 85 % celkového obsahu SSRI;

Ešte v ďalšom uskutočnení tohto vynálezu rýchlosť uvoľňovania SSRI z farmaceutického prostriedku v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme

-13rozpúšťania (pričom sa rozpúšťanie meria in vitro podľa US Pharmacopoeia XXII v tlmivom roztoku (0,05 M fosforečnanový roztok) pri pH 6,8 s použitím rozpúšťacieho zariadenia s lopatkovým miešadlom podľa USP typu II):

(a) v uvedenom zariadení sa po 2 hodinách merania uvoľní nie viac ako 50 % celkového obsahu SSRI;

(b) v uvedenom zariadení sa po 6 hodinách merania uvoľní nie menej ako 35 % obsahu SSRI;

(c) v uvedenom zariadení sa po 22 hodinách merania uvoľní nie menej ako 80 % celkového obsahu SSRI.

Farmaceutický prostriedok na podávanie raz za deň môže obsahovať častice s riadeným uvoľňovaním, ako je určené hore, spolu s až 75 % hmotnostných okamžite rozpustnej formy SSRI, výhodne približne 10 až 50 % hmotnostných.

V ešte ďalšom uskutočnení sa tento vynález týka farmaceutického prostriedku podľa vynálezu na liečenie depresie, obsesívne kompulzívnej poruchy alebo ďalších stavov, liečiteľných SSRI.

Aby sa v opise predišlo opakovaniu, vynález sa ďalej podrobne opisuje na špecifickom príklade použitia fluvoxamínu.

Vynález sa ďalej opisuje nasledujúcimi Príkladmi.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 znázorňuje závislosť % uvoľneného liečiva z kapsúl s riadeným uvoľňovaním z Príkladu 2, od času (h);

Obr. 2 znázorňuje závislosť koncentrácie (ng.mľ¹) fluvoxamínu v plazme po podaní jednej dávky rôznych prostriedkov, pripravených podľa tohto vynálezu od času (h) v porovnaní s profilom dosiahnutým pri podaní tabliet, dodávaných pod obchodným názvom Luvox (Príklad 3);

Obr. 3 znázorňuje závislosť koncentrácie fluvoxamínu v plazme (ng.mľ¹) od času (h) v podmienkach bez stravy a so stravou, ako sa opisuje v Príklade 4;

Obr. 4 znázorňuje závislosť koncentrácie fluvoxamínu (ng.mľ¹) v ustálenom stave pre produkt C, pripravený v Príklade 1 od času (h), v porovnaní s plazmovým

-14profilom pre tablety dodávané s obchodným názvom Luvox (ako sa opisuje v

Príklade 5); a

Obr. 5 znázorňuje závislosť koncentrácie fluvoxamínu (ng.mľ¹) v ustálenom stave pre produkt D, pripravený v Príklade 1, od času (h), v porovnaní s plazmovým profilom pre tablety dodávané s obchodným názvom Luvox (ako sa opisuje v Príklade 6).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava štyroch multičasticových prostriedkov fluvoxamínu s riadeným uvoľňovaním liečiva

Príprava perličiek s liečivom

Pripravili sa dve násady (násada 1 a násada 2), ktorých zloženia sa uvádzajú v Tab. 1. Násada 2 sa vybrala na ďalšiu prípravu perličiek s riadeným uvoľňovaním (controlled release, CR), nakoľko vykazovala rýchlejšie uvoľňovanie liečiva a preto sa považovala ako vhodnejšia na podiel s okamžitým uvoľňovaním (immediate release, IR).

Tab. 1

Zloženie perličiek s fluvoxamínovým liečivom

Násada číslo	1	2
Zloženie:	(kg)	(kg)
Fluvoxamínmaleát	12,450	12,450
Mastenec (% vzhľadom na účinnú látku)	3,550 28,5 %	3,550 28,5 %
Spolu	16,000	16,000
hrubé zrná (0,71 až 0,85 mm)	5,000	5,000
Eudragít RS (12,5 % sušiny polyméru)	1,618	1,413

-15Perličky s účinnou látkou sa pripravili päťminútovým miešaním fluvoxamínmaleátu s mastencom v miešačke typu E5904 Blender, čím sa získal homogénny prášok. Homogénny prášok a Eudragitom RS nastriekané zrná cukru sa spoločne primiešali k hrubým zrnám. Perličky sa sušili 20 hodín pri 55 °C aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Perličky sa potom preosiali aby sa odstránili aglomeráty zŕn.

Pripravené perličky s účinnou látkou sa potom hodnotili stanovením obsahu účinnej zložky a podľa rozpúšťania. Skúšky rozpúšťaním sa uskutočnili na prístrojovej zostave II s lopatkovým miešadlom podľa USP s použitím 900 ml fosforečnanového tlmivého roztoku (pH 6,8) a pri rýchlosti otáčania lopatkového

I miešadla 50 otáčok za minútu. Všetky skúšky sa šesťkrát opakovali.

V Tab. 2 sa uvádzajú výsledky skúšok stanovenia obsahu účinnej zložky. Z výsledkov vyplýva, že pri použití 0,71 až 0,85 mm hrubých zŕn sa dosiahol obsah liečiva 53 %.

Tab. 2

Celkový obsah účinnej zložky fluvoxamínu 100 mg, perličky s liečivom

Násada číslo	Celkový obsah účinnej zložky (mg.g¹)
1	537,6
2	530,1

Výsledky skúšok rozpúšťaním sú zhrnuté v Tab. 3. Uvedené výsledky vyhovujú požiadavke USP na okamžite rozpustné produkty >75 % uvoľneného liečiva za 45 minút (napríklad násada 1 vykázala 97,2%-né uvoľnenie po 45 minútach; násada 2 99,1 % uvoľneného liečiva po 45 minútach rozpúšťania). Pretože násada 2 mala skutočne lepší profil rozpúšťania, vybrala sa ha prípravu perličiek s riadeným uvoľňovaním účinnej látky zhotovením polymérneho povlaku.

Tab. 3

Výsledky skúšky rozpúšťania fluvoxamínu, 100 mg perličky s účinnou látkou

Násada číslo	1	2
Ôas (min)	% uvoľnenej účinnej látky
15	87,0	88,7
30	93,9	96,1
45	97,2	99,1
60	97,1	99,7
120	99,2	101,6

Príprava perličiek s riadeným uvoľňovaním

Perličky s riadeným uvoľňovaním účinnej látky sa zhotovili vytvorením polymérneho povlaku perličiek s účinnou látkou, pripravených hore. Roztok filmotvorného polyméru na zhotovenie povlaku sa pridával riadenou rýchlosťou súčasne s ďalším podielom mastenca. Použitie mastenca v tomto štádiu zabraňuje aglomerácii perličiek v procese vytvárania filmu - povlaku.

V priebehu prípravy povlaku sa odoberali vzorky pri úrovni 4 %, 6 %, 8 %, 10 %, 12 % a 15 % polymérneho povlaku.

Podrobnosti o zložení pripravenej násady sú uvedené v Tab. 4. Podrobnosti o zložení polyméru na filmotvorný povlak fluvoxamínových 100 mg CR perličiek sa uvádzajú v Tab. 5. Na prípravu perličiek s riadeným uvoľňovaním účinnej látky sa použil nasledujúci postup: perličky obsahujúce účinnú látku sa pokryli povlakom v zariadení CF750Coater nanesením polymérneho roztoku v prítomnosti mastenca na zabránenie aglomerácie; polymémy roztok sa pripravil z Eudragitu RS, izopropylalkoholu (IPA) a dibutylsebakátu (DBS) (plastifikátor). Perličky sa sušili 20 hodín v sušiarni pri 55 °C na odstránenie zvyškov rozpúšťadla. Perličky sa potom preosiali na odstránenie aglomerátov.

Tab. 4

Zloženie fluvoxamínových 100 mg CR perličiek

Zložky	kg
fluvoxamínové IR perličky	15,000
Mastenec (% vzhľadom na sušinu polyméru)	9,0669 (504,5)
Eudragit RS + DBS filmotvorný roztok (6,17 % sušiny polyméru)	29,1625 (1,797)

Tab. 5

Zloženie polyméru, použitého na prípravu fluvoxamínových 100 mg CR perličiek

Filmotvorný roztok	Eudragit RS + plastifikátor
zložka	(kg)
Eudragit RS (12,5 %)	18,000
IPA	18,000
DBS	0,450
Spolu	36,450

Pripravené CR perličky (to znamená perličky s povlakom na úrovni 4 %, 6 %, 8 %, 10 % a 12 %) sa posudzovali podľa obsahu účinnej látky a podľa rozpustnosti. Skúšky rozpúšťaním sa uskutočnili na prístrojovej zostave 2 s lopatkovým miešadlom podľa USP s použitím 900 ml fosforečnanového tlmivého roztoku (pH 6,8) a pri rýchlosti otáčania lopatkového miešadla 50 otáčok za minútu. Skúška trvala 22 hodín.

Výsledky stanovenia obsahu účinnej látky pre 100 mg CR fluvoxamínové perličky sú zhrnuté v Tab. 6. Z tabuľky je zrejmé, že zvyšovaním percentuálneho podielu polymérneho filmu sa podiel účinnej látky znižuje (perličky s 4%-ným povlakom majú obsah účinnej zložky 464,8 mg.g'¹ v porovnaní s obsahom účinnej zložky 295,9 mg.g'¹ pre perličky s 15%-ným povlakom). Tento výsledok sa očakával, nakoľko hodnoty obsahov účinnej látky sa počítajú zo skutočného obsahu účinnej látky ale vzhľadom na celkovú výslednú hmotnosť perličky (mg.g'¹) s povlakom.

-18Tab.6

Obsahy účinnej látky v 100 mg CR fluvoxamínových perličkách

	Polymérny povlak
% hmotnostné	4,0	8,0	10,0	12,0	15,0
Obsah účinnej zložky (mg.g¹)	464,8	386	353	329,6	295,9

Výsledky skúšok rozpúšťania sú zhrnuté v Tab. 7

Tab. 7

Rozpúšťanie fluvoxamínových 100 mg CR perličiek

% povlaku	4,0	6,0	8,0	10,0	12,0	15,0
Čas (h)	% uvoľnene	účinnej látky
0,5	4,3	2,2	2,7	0,8	1,0	1,1
1,0	15,6	2,8	3,2	1,7	1,8	1,9
2,0	62,3	8,4	5,3	2,0	1,7	1,5
4,0	93,2	48,7	6,6	2,1	1,8	1,7
6,0	96,5	83,2	26,2	6,5	3,4	2,5
8,0	98,4	92,9	59,8	23,2	4,1	2,4
10,0	97,6	96,3	78,3	41,8	11,3	2,7
22,0	100,1	100,8	96,5	98,8	83,3	56,2

Príprava 100 mg CRfluvoxamín maleátových kapsúl

Želatínové kapsuly biela/biela opakná veľkosti 2 sa plnili s použitím zariadenia Bosch Encapsulator E 5572, ktoré umožňuje súčasné plnenie dvomi materiálmi (duálne plnenie). Na všetky štyri pripravované produkty sa použila vždy násada o hmotnosti 600 g. Na enkapsulačnom zariadení Bosch E 5572 sa nastavili parametre tak, aby sa splnila vyžadovaná percentáž každého z dvoch typov

-19perličiek s riadeným uvoľňovaním. Podrobnosti zloženia 100 mg CR fluvoxamínových kapsúl uvádzajú Tabuľky 8A a 8B. Produkty sa označili A, B, C a D.

Tab. 8A

Zloženie 100 mg CR fluvoxamínmaleátových kapsúl

Označenie produktu	A	B
Zložka	%	mg. (kapsula)*¹	veľkosť násady (kg)	%	mg. (kapsula)'¹	veľkosť násady (kg)
4 % povlaku na fluvox.CR perličkách	100	215,15	0,600	60	129,0	0,360
6 % povlaku na fluvox.CR perličkách				40	96,2	0,240
8 % povlaku na fluvox.CR perličkách
Spolu	100	215,15	0,600	100	225,2	0,600

Tab. 8B

Zloženie 100 mg CR fluvoxamínmaleátových kapsúl

Označenie produktu	C	D
Zložka	%	mg. (kapsula)'¹	veľkosť násady (kg)	%	mg. (kapsula)'¹	veľkosť násady (kg)
4 % povlaku na fluvox.CR perličkách	62	133,40	0,372	40	86,06	0,240
6 % povlaku na fluvox.CR perličkách
8 % povlaku na fluvox.CR perličkách	38	98,45	0,228	60	155,44	0,360
Spolu	100	231,85	0,600	100	241,5	0,600

-20Aby sa dosiahli vyžadované rýchlosti rozpúšťania účinnej látky, tri z uvedených štyroch produktov (produkty B, C a D) sa pri duálnom plnení miešali z dvoch materiálov s rôznym % povlakov.

Pripravené CR perličky sa posudzovali podľa obsahu účinnej látky a podľa rozpustnosti. Skúšky rozpúšťaním sa uskutočnili na prístrojovej zostave 2 s lopatkovým miešadlom podľa USP s použitím 900 ml fosforečnanového tlmivého roztoku (pH 6,8) a pri rýchlosti otáčania lopatkového miešadla 50 otáčok za minútu. Skúška trvala 22 hodín.

V Tab. 9 sú zhrnuté výsledky obsahov účinnej látky v 100 mg kapsulách. Príprava kapsúl sa hodnotila ako úspešná, nakoľko všetky násady kapsúl obsahovali viac ako 97 % účinnej látky.

Tab. 9

Výsledky stanovenia obsahu účinnej látky v fluvoxamínových 100 mg CR kapsulách

Označenie produktu	Skutočný obsah účinnej látky (mg.g¹)
A	97,6
B	99,0
C	98,4
D	99,6

V Tab. 10 sa uvádzajú výsledky skúšok rozpúšťania 100 mg CR kapsúl. Výsledky preukázali, že duálne plnenie je prijateľný postup na miešanie perličiek s rôznou úrovňou polymérneho povlaku. Použité kombinácie úspešne odrážali predpokladané simulácie.

Tab. 10

Výsledky skúšky rozpúšťania fluvoxamínových 100 mg CR kapsúl

Označenie produktu	A	B	C	D
Čas (h)	% uvoľnenej účinnej lát	ky
0,5	5,1	2,85	2,75	3,15
1,0	15,8	8,8	7,85	5,35
2,0	63,4	41,35	35,7	25,7
4,0	91,6	79,55	69,96	51,55
6,0	97,3	93,1	84,55	71,0
8,0	98,9	95,8	91,5	82,75
10,0	100,5	99,65	96,1	90,85
22,0	98,6	98,9	100,85	102,85

Príklad 2

Príprava ďalších kapsúl s riadeným uvoľňovaním účinnej látky

Príprava perličiek s liečivom

Perličky obsahujúce účinnú látku sa pripravili obdobne ako sa uvádza v Príklade 1 s výnimkou, že sušenie v sušiarni pri 55 °C trvalo 18 hodín. Preosievanie sa uskutočnilo na sitách s veľkosťou oka 0,98 mm a 1,5 mm. Podrobnosti o zložení sa uvádzajú v Tab. 11.

Tab. 11

Zloženie perličiek obsahujúcich fluvoxamínové liečivo

Násada číslo	3	4
Zloženie:	(kg)	(kg)
Fluvoxamínmaleát	12,450	12,450
Mastenec (% vzhľadom na účinnú látku)	3,550 28,5 %	3,550 28,5 %
Spolu	16,000	16,000
hrubé zrná (0,71 až 0,85 mm)	5,000	5,000
Eudragit RS (12,5 % sušiny polyméru)	1,316	1,413

-22Pripravené perličky s účinnou látkou sa potom hodnotili stanovením obsahu účinnej zložky a podľa rozpúšťania. Skúšky rozpúšťaním sa uskutočnili na prístrojovej zostave 2 s lopatkovým miešadlom podľa USP s použitím 900 ml fosforečnanového tlmivého roztoku (pH 6,8) a pri rýchlosti otáčania lopatkového miešadla 50 otáčok za minútu. Všetky skúšky sa šesťkrát opakovali.

V Tab. 12 sa uvádzajú výsledky skúšok stanovenia obsahu účinnej zložky. Z výsledkov vyplýva, že pri použití 0,71 až 0,85 mm hrubých zŕn sa dosiahol obsah liečiva 54 %. V tomto príklade sú zahrnuté výsledky stanovenia obsahu účinnej látky a skúšky rozpúšťania IR a CR perličiek násad z Príkladu 1 (násada 1 a násada 2), keďže sa použili na prípravu kapsúl.

Tab. 12

Výsledky stanovenia obsahu účinnej zložky fluvoxamínmaleátu, perličky s liečivom

Násada číslo	Skutočný obsah účinnej zložky (mg.g’¹)
3	537,1
4	530,1

Výsledky skúšok rozpúšťaním sú zhrnuté v Tab. 13. Uvedené výsledky vyhovujú požiadavke USP na okamžite rozpustné produkty >75 % uvoľneného liečiva za 45 minút (napríklad násada 3 vykázala 95,4 % uvoľnenie po 45 minútach; násada 4 99,1 % uvoľneného liečiva po 45 minútach rozpúšťania).

Tab. 13

Výsledky skúšky rozpúšťania fluvoxamínmaleátu, perličky s účinnou látkou

Násada číslo	3	4
Čas (min)	% uvoľnenej účinnej látky
15	84,6	88,7
18	nestanovené	nestanovené
30	93,8	96,1

45	95,4	99,1
60	96,5	99,7
120	97,8	101,6

Príprava perličiek s riadeným uvoľňovaním

Perličky s riadeným uvoľňovaním účinnej látky sa zhotovili vytvorením polymérneho povlaku perličiek s účinnou látkou, pripravené hore. Roztok filmotvorného polyméru na zhotovenie povlaku sa pridával riadenou rýchlosťou súčasne s ďalším podielom mastenca. Použitie mastenca v tomto štádiu zabraňuje aglomerácii perličiek v procese vytvárania filmu - povlaku.

Na perličkách z násady IR sa vytvoril povlak filmotvorným roztokom Eudragitu RS plus dibutylsebakátu (filmotvorný roztok obsahoval 7,4 % tuhých podielov: polyméru + plastifikátora).

V priebehu prípravy povlaku sa odoberali vzorky pri úrovni podielu povlaku polyméru 4 %, 6 %, 8 %, 12 % a 15 %.

Podrobnosti o zložení pripravenej násady sú uvedené v Tab. 14. Podrobnosti o zložení polyméru na filmotvorný povlak fluvoxamínových 100 mg CR perličiek sa uvádzajú v Tab. 15. Na prípravu perličiek s riadeným uvoľňovaním účinnej látky sa použil rovnaký postup, aký sa uvádza v Príklade 1, ale bez kroku preosievania.

Tab. 14

Zloženie fluvoxamínmaleátových CR perličiek

Násada číslo:	5	6
Vstupné perličky s účinnou látkou z násady číslo:	4	3
Zložky:	kg	kg
fluvoxamínové IR perličky	15,000	15,000
Mastenec	9,0669	7,909
(% vzhľadom na sušinu polyméru)	(504,0)	(386)
Eudragit RS + DBS	29,1625	27,693
filmotvorný roztok	(PD15349)	(PD15482)
(6,17 % sušiny polyméru)	(1,797)	(2,049)

-24Tab. 15

Zloženie polyméru, použitého na prípravu fluvoxamínmaleátových CR perličiek

Pripravené CR perličky (to znamená na perličky s povlakom 4 %, 6 %, 8 %, a 12 %) sa posudzovali podľa obsahu účinnej látky a podľa rozpustnosti. Skúšky rozpúšťaním sa uskutočnili na prístrojovej zostave 2 s lopatkovým miešadlom podľa USP s použitím 900 ml fosforečnanového tlmivého roztoku (pH 6,8) a pri rýchlosti otáčania lopatkového miešadla 50 otáčok za minútu. Skúška trvala 22 hodín.

Výsledky stanovenia obsahu účinnej látky pre 100 mg CR fluvoxaminové perličky sú zhrnuté v Tab. 16 a 17.

Tab. 16

Obsahy účinnej látky v CR fluvoxamínmaleátových perličkách

	Polymérny povlak
Násada číslo	5	6	7	8	9
% hmotnostné povlaku	4,0	6,0	8,0	12,0	15,0
Obsah účinnej zložky (mg.g'¹)	441,9	406,9	375,9	326,5	290,5

Tab. 17

Obsah účinnej látky v fluvoxamínmaleátových CR perličkách, pripravených v

Príklade 1

	Polymérny povlak
% hmotnostné	4,0	6,0	8,0	10,0	12,0	15,0
Obsah účinnej zložky (mg.g’¹)	464,8	415,8	386	353	329,6	295,9

Porovnaním vstupných a skutočných hodnôt obsahov účinnej zložky v násade Príkladu 1 sa zistilo, že je medzi nimi rozdiel, najmä pri 4%-nom povlaku (v Príklade 1: 4% = 464 mg.g'¹)

Výsledky skúšok rozpúšťania sú zhrnuté v Tab. 18 a 19. Ako sa predpokladalo, so stúpajúcou úrovňou (podielom) povlaku sa doba uvoľňovania predlžuje a výsledkom je značne pomalší profil rozpúšťania liečiva.

Tab. 18

Rozpúšťanie fluvoxamínomaleátových CR perličiek (povlak RS +DBS)

Násada číslo	5	6	7	8	9
% povlaku	4,0	6,0	8,0	12,0	15,0
Oas (h)	% uvoľnenej účinnej látky
0,5	3,5	2,4	1,6	1,8	2,0
1,0	14,1	2,9	1,6	1,4	1,5
2,0	67,9	6,1	1,8	2,1	2,2
4,0	92,5	65,4	10,2	20,	1.5
6,0	96,8	88,9	54,2	3,3	1,7
8,0	102,4	99,7	80,2	6,8	1.0
10,0	104,3	103,8	91,4	23,2	1.9
22,0	98,2	97,2	99,3	96,0	79,0

Tab. 19

Rozpúšťanie fluvoxamínomaleátových CR perličiek z Príkladu 1

% povlaku	4,0	6,0	8,0	10,0	12,0	15,0
Cas (h)	% uvoľnenej účinnej látky
0,5	4,3	2,2	2,7	0,8	1,0	1,1
1,0	15,6	2,8	3,2	1.7	1,8	1,9
2,0	62,3	8,4	5,3	2,0	1,7	1,5
4,0	93,2	48,7	6,6	2,1	1,8	1.7
6,0	96,5	83,2	26,2	6,5	3,4	2,5
8,0	98,4	92,9	59,8	23,2	4,1	2,4
10,0	97,6	96,3	78,3	41,8	11,3	2,7
22,0	100,1	100,8	96,5	98,8	83,3	56,2

Predpokladalo sa, že násady s 8%-ným povlakom budú mať podobný profil rozpúšťania, pretože násada 5 mala byť podobná násade z Príkladu 1. Produkt z Príkladu 1 mal vhodnejší profil rozpúšťania.

Príprava 100 mg fluvoxamínmaleátových CR kapsúl

Želatínové kapsuly biela/biela opakná veľkosti 2 sa plnili s použitím zariadenia Bosch Encapsulator E 5572, ktoré umožňuje súčasné plnenie dvomi materiálmi (duálne plnenie). Na produkt C sa zvolila veľkosť násady 0,4789 kg a na produkt D 0,4919 kg. Na enkapsuiačnom zariadení Bosch E 5572 sa nastavili parametre tak, aby sa splnila vyžadovaná percentáž každého z dvoch typov na prípravu použitých perličiek s riadeným uvoľňovaním. Podrobnosti o zložení 100 mg CR fluvoxamínmaleátových kapsúl sú uvedené v Tab. 20.

Tab. 20

Zloženie 100 mg CR fluvoxamínmaleátových kapsúl

Označenie násady	10	11
Zložka	%	mg. (kapsula)'¹	veľkosť násady (kg)	%	mg. (kapsula)'¹	veľkosť násady (kg)
4 % povlaku na fluvox.CR perličkách	60	135,5	0,2716	40	90,5	0,1810
8 % povlaku na fluvox.CR perličkách	40	103,6	0,2073	60	155,4	0,3109
Spolu	100	239,4	0,4789	100	245,9	0,4919

Štúdium vplyvu stravy a štúdium ustáleného stavu hladiny liečiva sa uvádzajú v Príkladoch 4, 5 a 6 a vyžadovali 100 mg CR kapsuly s podobným profilom uvoľňovania liečiva ako majú kapsuly produktu C a produktu D, ktoré sú zahrnuté v bioštúdii Príkladu 3. Na dosiahnutie uvedeného cieľa sa za vhodné považovalo použiť perličky s 8%-ným povlakom z Príkladu 1 a perličky s 4%-ným povlakom násady 5 z tohto Príkladu.

Aby sa zachovala určitá zhodnosť, bolo rozhodnuté dodržať pomery v kombinácii 40 % s 4%-ným povlakom a 60 % s 8%-ným povlakom pre produkt D a produkt C bol zmenený na viac okrúhle hodnoty 60 % s 4%-ným povlakom a 40 % s 8%-ným povlakom.

S pripravenými CR kapsulami sa uskutočnili skúšky určením skutočného obsahu účinnej zložky a skúšky rozpúšťaním. Skúšky rozpúšťaním sa uskutočnili s použitím zariadenia 2 podľa USP s lopatkovým miešadlom s 900 ml fosforečnanového tlmivého roztoku (pH 6,8) a pri rýchlosti lopatkového miešadla 50 otáčok za minútu. Skúška trvala 22 hodín.

V tabuľke 21 sú zhrnuté výsledky určenia skutočného obsahu účinnej látky pre 100 mg kapsuly.

Tab. 21

Obsahy účinnej látky fluvoxamínu, 100 mg CR kapsuly

násada číslo	Skutočný obsah účinnej látky (rng.g’¹)
10	97,3
11	96,2

Výsledky skúšok rozpúšťaním boli veľmi blízke výsledkom z produktu C a produktu D, získané v Príklade 1.

Ako je zrejmé z Tab. 22 a Obr. 1, nové násady kapsúl majú o niečo vyššie rýchlosti rozpúšťania.

V Obr. 1 krivka a zodpovedá násade 10 a krivka b násade 11.

Tab. 22

Výsledky skúšky rozpúšťaním pre 100 mg CR fluvoxamínové kapsuly

Násada číslo	10	11
čas (h)	% uvoľnenej účinnej látky
0,5	2,76	4,78
1,0	9,04	10,26
2,0	45,99	35,45
4,0	74,23	58,88
6,0	85,62	75,42
8,0	92,76	86,48
10,0	96,57	92,24
22,0	100,36	100,80

Príklad 3

Bioštúdia

Bioštúdia sa uskutočnila s prvotným cieľom porovnať pomerné biologické využiteľnosti 100 mg kapsúl prostriedkov A až D (produkty A až D) z Príkladov 1 a 2 vzhľadom k biologickej využiteľnosti 100 mg tabliet Luvoxu® (Solvay Pharma-29ceuticals Inc.). Ďalším cieľom bolo charakterizovať plazmový koncentračný profil CR prostriedku a porovnať s profilom 100 mg tabliet Luvoxu®.

Bioštúdia bola navrhnutá ako anonymná, s jednou dávkou, piatimi liečbami v piatich časových intervaloch, náhodný výber medzi účastníkmi, s najmenej 10 dňami vymývania medzi intervalmi liečby.

Nefragmentované farmakokinetické spracovanie bolo založené na stanovení úrovní koncentrácií plazmového fluvoxamínu, meraných vo vzorkách krvi. Vzorky krvi sa odobrali pred podaním dávky a potom v ďalej uvedených časoch po podaní porovnávacieho a skúmaných liečiv: 0 hodín (pred podaním), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,12,14,16, 20, 24, 30, 36, 48, 72 a 96 hodín po podaní.

V štúdii bolo zahrnutých desať účastníkov a všetci dokončili sledovanie. Do farmakokinetického štúdia a analýzy bezpečnosti boli zahrnuté výsledky od všetkých desiatich účastníkov.

Diagnóza a hlavné kritérium pre zahrnutie účastníkov

Zdraví muži vo veku medzi 18 a 40 rokov s fenotypom ako extenzívni metabolizéri dextromethorphanu.

Skúšaný produkt, dávka a spôsob podávania

Použili sa produkty: fluvoxamín 100 mg CR kapsula - produkt A (veľmi rýchle rozpúšťanie) fluvoxamín 100 mg CR kapsula - produkt B (rýchle rozpúšťanie) fluvoxamín 100 mg CR kapsula - produkt C (stredná rýchlosť rozpúšťania) fluvoxamín 100 mg CR kapsula - produkt D (pomalé rozpúšťanie)

Účastníci obdržali po 10 hodinách bez jedla jednu perorálnu dávku jednej kapsuly spolu s 240 ml pitnej vody.

Porovnávací výrobok, dávka a spôsob podávania

Luvox® 100 mg tabletka (produkt E)

-30Účastníci obdržali po 10 hodinách bez jedla jednu perorálnu dávku jednej tablety spolu s 240 ml pitnej vody.

Farmakokinetika

Počítali sa nasledovné farmakokinetické parametre bez fragmentácie: plocha pod koncentračnou krivkou liečiva v plazme od času podania dávky do času posledného vzorkovania (AUC(O-t)); plocha pod koncentračnou krivkou liečiva v plazme v závislosti od času, extrapolovaná do nekonečna (AUC(O-oo)); maximum meranej koncentrácie liečiva v plazme (Cmax) a čas, kedy sa táto koncentrácia dosiahla (tmax); koncentrácia liečiva v plazme v čase 24 hodín; pomerná biologická dostupnosť skúšaného (skúšaných) produktu (produktov) v porovnaní s porovnávacou látkou (Frel(%)); čas potrebný na zníženie koncentrácie liečiva v plazme na 50 % (t¹/-); terminálna eliminačná rýchlostná konštanta prvého poriadku (Kel).

Štatistické metódy

Použila sa opisná štatistika relevantných farmakokinetických parametrov. Na zhodnotenie rozdielnosti v liečbe sa použila analýza variancie (ANOVA).

Farmakokinetické výsledky

Zhrnutie štatistickej analýzy a intervalov spoľahlivosti farmakokinetických parametrov sa nachádza v Tab. 23. Závislosť strednej hodnoty plazmových koncentrácií od času je znázornená na Obr. 2., na ktorom krivka a charakterizuje produkt C, krivka b charakterizuje produkt D a krivka c charakterizuje Luvox®.

Tab. 23

Súhrn štatistiky a intervalov spoľahlivosti netransformovaných farmakokinetických parametrov

Parameter	Produkt A stred±št.odch.	Produkt B stredtšt.odch.	Produkt C stred±št.odch.	Produkt D stred±št.odch.	Luvox® stred±št.odch.
(AUC(O-oo));	919,960 ±	1014,213 +	872,731 ±	725,457 ±	1047,194 ±
(ng.(ml.h)·¹)	747,132	885,705	688,717	450,549	959,337
Frel(%)	95,201 ±	101,486 ±	91,152 ±	83,053 ±
	31,844	24,936	25,714	34,432	-
Cmax	40,514 ±	40,611 ±	31,361 ±	22,711 ±	44,576 ±
(ng.mľ¹)	16,491	17,973	15,035	9,146	23,132
tmax (h)	5,600 ±	6,900 ±	6,900 ±	12,400 ±	4,200 ±
	0,843	2,025	1,663	5,296*	1,614
C24h	13,79 ±	15,95 ±	15,57 ±	13,09 ±	13,73 ±
(ng.mľ¹)	9,45	14,03	11,92	7,49	13,03

Závery:

Všetky farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu, ktoré boli skúšané mali zníženú Cmax v porovnaní s porovnávacím produktom (tablety Luvox® ); významné zníženie bolo u produktov C a D. Hodnoty tmax všetkých farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu boli vzhľadom na hodnoty z tabliet Luvoxu® vyššie. Hodnota tmax produktu D bola významne predĺžená. Pomerné biologické využiteľnosti liečiva všetkých farmaceutických prostriedkov boli >80 % vzhľadom na tablety Luvoxu®.

Príklad 4

Určenie vplyvu jedla na pomernú biologickú využiteľnosť farmaceutického prostriedku fluvoxamínu s riadeným uvoľňovaním

Táto časť štúdie sa uskutočnila s cieľom zhodnotiť vplyv jedla na pomernú biologickú využiteľnosť afrmaceutického prostriedku fluvoxamínu s riadeným uvoľňovaním z produktu C, pripravenom v Príklade 2.

-32Metodika

Bioštúdia bola navrhnutá ako anonymná, s jednou dávkou, dvoma liečbami v dvoch časových intervaloch, náhodný výber medzi účastníkmi, s 10 dňami vymývania medzi intervalmi liečby.

Nefragmentované farmakokinetické spracovanie bolo založené na stanovení úrovní koncentrácií plazmového fluvoxamínu. Vzorky krvi sa odobrali pred podaním dávky a potom v ďalej uvedených časoch po podaní porovnávacieho liečiva a skúmaných liečiv: 0 hodín (pred podaním), 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9,10,12,14,16, 20, 24, 30, 36, 48, 72 a 96 hodín po podaní.

Počet účastníkov (plánovaný a analyzovaný)

V štúdii sa zúčastnilo 16 jednotlivcov, z toho 13 mužov a 3 ženy, priemerný vek skupiny bol 27,3 rokov. Deväť účastníkov prerušilo účasť z osobných dôvodov po ukončení 72 hodinového farmakokinetického odberu krvi v 2. intervale štúdie.

Diagnóza a hlavné kritérium pre zahrnutie účastníkov

Zdraví muži a ženy vo veku medzi 18 a 45 rokov s fenotypom ako extenzívni metabolizéri dextromethorphanu.

Skúšaný produkt, dávka a spôsob podávania

Účastníci obdržali jednu perorálnu dávku produktu C spolu s 180 ml pitnej vody alebo po 10 hodinách cez noc bez jedla, alebo po výdatnom jedle. Farmakokinetika

Počítali sa nasledovné farmakokinetické parametre bez fragmentácie: plocha pod koncentračnou krivkou liečiva v plazme v závislosti od času, od času podania dávky do času posledného vzorkovania (AUC(O-t)); plocha pod koncentračnou krivkou liečiva v plazme v závislosti od času, extrapolovaná do nekonečna (AUC(O-oo)); maximum meranej koncentrácie liečiva v plazme (Cmax) a čas, kedy sa táto koncentrácia dosiahla (tmax); pomerná biologická dostupnosť (F) skúšaného (skúšaných) produktu (produktov) v podmienkach na lačno a v sýtom stave; čas potrebný na zníženie koncentrácie liečiva v plazme na 50 % (t%); terminálna eliminačná rýchlostná konštanta prvého poriadku (Kel).

-33Štatistické metódy

Použila sa opisná štatistika relevantných farmakokinetických parametrov. Na zhodnotenie rozdielností v liečbe sa použila analýza variancie (ANOVA).

Farmakokinetické výsledky

Farmakokinetické výsledky sú zhrnuté v Tab. 24 a na Obr. 3. Na Obr. 3 krivka a predstavuje priebeh na lačno, krivky b priebeh v sýtom stave.

Tab. 24

Stredné hodnoty (SD) plazmových farmakokinetických parametrov po podaní jednej dávky produktu C v podmienkach na lačno a v sýtom stave

N = 16 účastníkov	Produkt C na lačno	Produkt C v sýtom stave
Cmax	26,63	31,45
(ng.mľ¹)	(8,15)	(12,79)
tmax	7,13	8,00
(h)	(2,66)	(2,07)
AUC(O-oo)	667,43	760,03
(ng.h.mľ¹)	(328,07)	(319,43)

Stredné hodnoty Cmax a AUC(O-oo) fluvoxamínu sa zvýšili v prítomnosti potravy o 18 a 14 %. Toto zvýšenie sa nepovažovalo za klinicky významné. Nezískal sa nijaký dôkaz o tom, že by nastávali straty CR prostriedku v prítomnosti potravy.

Závery:

Obidva liečebné režimy (na lačno a v sýtom stave) sa v tejto populácii ukázali ako bezpečné a dobre znášané organizmom. Nepozorovali sa nijaké klinicky významné interakcie CR prostriedku s potravou.

-34Príklad 5

Farmakokinetické sledovanie fluvoxamínu po viacnásobných dávkach 100 mg kapsúl CR fluvoxamínu a 100 mg tabliet Luvoxu® zdravým dobrovoľníkom (mužom)

Uskutočnila sa štúdia farmakokinetiky fluvoxamínu, podaného vo viacnásobných dávkach produktu C z Príkladu 2 a tabliet Luvoxu® zdravým dobrovoľníkom (mužom).

Metodika

Štúdiá bola navrhnutá ako anonymná, s opakovanými dávkami, v dvoch časových intervaloch, náhodným výberom medzi účastníkmi, s 7 dňami vymývania medzi poslednou dávkou fluvoxamínu v prvom intervale liečby a prvou dávkou fluvoxamínu v druhom intervale liečby.

Počet účastníkov (plánovaný a analyzovaný)

Počet účastníkov v štúdiu bol 12 s priemerným vekom 26,3 rokov, z ktorých 10 sa zúčastnilo celej štúdie. Dvaja neukončili z dôvodov, ktoré sa netýkali liečby. Do farmakokinetickej analýzy sa zahrnulo 10 účastníkov, ktorí sa zúčastnili v celej štúdii.

Diagnóza a hlavné kritérium pre zaradenie

Zdraví dobrovoľníci (muži), vo veku 18 až 45 rokov vrátane, s fenotypom ako extenzívni metabolizéri dextromethorphanu.

Skúšaný produkt, dávka a spôsob podávania

Produkt C. Každý zúčastnený obdržal jednu perorálnu dávku spolu s 180 ml pitnej vody raz za deň 10 po sebe nasledujúcich dní v každom z dvoch časových intervalov liečby.

Porovnávací výrobok, dávka a spôsob podávania

-35Luvox® (fluvoxamínmaleát) 100 mg tablety. Každý zúčastnený obdržal jednu perorálnu dávku spolu s 180 ml pitnej vody raz za deň 10 po sebe nasledujúcich dní v každom z dvoch Intervalov liečby.

Farmakokinetika

Vzorky krvi sa odobrali v ďalej uvedených časoch po podaní porovnávacieho alebo skúšaného liečiva v deň 10 a 27:

1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,12,14,16, 20, 24, 30, 36 a 48 hodín.

Ďalej sa odobrala vzorka krvi vždy ráno v dňoch 1 až 10 a 18 až 27 pred podaním liečiva.'

Po liečbe porovnávacím alebo skúšaným liečivom sa stanovili nasledujúce farmakokinetické parametre fluvoxamínu s použitím nefragmentovaného spracovania stanovených hodnôt:: plocha pod krivkou závislosti plazmovej koncentrácie od času v 24 hodinovom intervale po opakovanom podávaní (AUC(O-t)); maximálna koncentrácia liečiva v plazme, C max, a čas, kedy sa C max dosiahol; čas potrebný na dosiahnutie ustáleného stavu; najmenšia kocentrácia v plazme, Cmin; stredná koncentrácia liečiva v plazme v intervale dávkovania, Cav; pomerná biologická využiteľnosť, F, produktu C v porovnaní s tabletami Luvoxu®, určená ako pomer AUC(O-t); fluktuácia hodnôt od pikovej hodnoty po hodnotu minima, PTF, určená ako (Cmax - Cmin)/Cav.

Štatistické metódy

Na hodnotenie farmakokinetických parametrov medzi dvoma režimami fluvoxamínovej liečby (porovnávacie liečivo a skúšaný produkt) sa použila opisná štatistika. V každom z režimov liečby sa porovnali minimálne plazmové koncentrácie fluvoxamínu aby sa určilo, či sa po 10 po sebe nasledujúcich podaniach dosiahol ustálený stav.

Farmakokinetické výsledky

Farmakokinetické výsledky sú zhrnuté v Tab. 25 a na Obr. 4. Krivka a na Obr. 4 charakterizuje produkt C a krivka b náleží porovnávaciemu Luvoxu®.

-36Tab. 25

Stredné hodnoty (SD) plazmových farmakokinetických parametrov po viacnásobnom podaní 100 mg fluvoxamínumaleátu dávky raz denne po desať dní vo forme alebo produktu C alebo tabliet Luvoxu®

N = 10 účastníkov, muži	Produkt C	Tablety Luvox®
Cmax	91,85	107,00
(ng.mľ¹)	(63,67)	(73,52)
tmax	8,90	6,80
(h)	(1.97)	(2,15)
Cmin	44,51	43,76
(ng.mľ¹)	(34,78)	(41,15)
AUC(O-t)	1543,18	1738,55
(ng.h.mľ¹)	(1136,99)	(1392,42)
Fluktuačný index	0,85 (0,22)	1,13 (0,38)

Pomerná biologická dostupnosť produktu C v porovnaní s dostupnosťou z tabliet Luvoxu®, odvodené z hodnôt AUC(O-x), bola 94,0 %. Produkt C mal nižšiu hodnotu indexu fluktuácie, čo odráža nižšie hodnoty Cmax v porovnaní s tabletami Luvoxu®.

Záver:

Obidva liečebné režimy boli v tejto zdravej mužskej populácii bezpečné a dobre znášané organizmom. Pri viacnásobnom dávkovaní mal produkt C vlastnosti porovnateľné s vlastnosťami tabliet Luvoxu® a mal nižší index fluktuácie koncentrácie fluvoxamínu v plazme.

-37Príklad 6

Uskutočnila sa štúdia farmakokinetiky fluvoxamínu, podaného vo viacnásobných dávkach produktu D z Príkladu 1 a tabliet 100 mg Luvoxu® zdravým dobrovoľníkom (mužom).

Metodika

Štúdia bola navrhnutá ako anonymná, s opakovanými dávkami, v dvoch časových intervaloch, náhodný výber medzi účastníkmi, s 7 dňami vymývania medzi poslednou dávkou fluvoxamínu v prvom intervale liečby a prvou dávkou fluvoxamínu v druhom intervale liečby.

Počet účastníkov (plánovaný a analyzovaný)

Počet účastníkov v štúdiu bol 14 s priemerným vekom 31,1 rokov, všetci sa zúčastnili v celej štúdii. Do farmakokinetickej analýzy sa zahrnulo všetkých 14 účastníkov.

Diagnóza a hlavné kritérium pre zaradenie

Skúšaný produkt, dávka a spôsob podávania

Produkt D. Každý zúčastnený obdržal jednu perorálnu dávku spolu s 180 ml pitnej vody raz za deň 10 po sebe nasledujúcich dní v každom z dvoch časových intervalov liečby.

Porovnávací výrobok, dávka a spôsob podávania

Luvox® (fluvoxamínmaleát) 100 mg tablety. Každý zúčastnený obdržal jednu perorálnu dávku spolu s 180 ml pitnej vody raz za deň 10 po sebe nasledujúcich dni v každom z dvoch časových intervalov liečby.

-38Farmakokinetika

Použil sa rovnaký postup ako v Príklade 4.

Štatistické metódy

Použil sa rovnaký postup ako v Príklade 4.

Farmakokinetické výsledky

Farmakokinetické výsledky sú zhrnuté v Tab. 26 a na Obr. 5. Krivka a na Obr. 5 charakterizuje produkt D a krivka b charakterizuje porovnávací Luvox®.

Tab. 26

Stredné hodnoty (SD) plazmových farmakokinetických parametrov po viacnásobnom podaní 100 mg fluvoxamínumaleátu v jednej dávke raz denne po desať dní vo forme alebo produktu D alebo tabliet Luvoxu®

N = 14 účastníkov, muži	Produkt D	Tablety Luvox®
Cmax	114,87	129,59
(ng.mľ¹)	(58,09)	(62,86)
tmax	7,79	6,43
(h)	(1,19)	(2,24)
Cmin	57,41	54,56
(ng.mľ¹)	(34,39)	(32,69)
AUC(O-x)	1929,09	2109,30
(ng.h.mľ¹)	(1048,27)	(1085,63)
Fluktuačný index	0,77 (0.27)	0,91 (0,19)

Pomerná biologická dostupnosť produktu D v porovnaní s dostupnosťou z tabliet Luvoxu®, odvodených z hodnôt AUC(O-t), bola 91,0 %. Produkt D mal nižšiu

-39hodnotu indexu fluktuácie, čo odráža nižšie hodnoty Cmax v porovnaní s tabletami Luvoxu®.

Záver:

p'tfVC íf

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Multičasticový farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním selektívneho inhĺbitora spätného príjmu serotonínu - SSRI na perorálne podávanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje častice SSRI alebo jeho farmaceutický prípustnej soli s povlakom polyméru na riadenie rýchlosti, ktorý umožňuje riadené uvoľňovanie SSRI v časovom intervale nie kratšom ako približne 12 hodín po perorálnom podaní.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že časticami sú peletky.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že peletky pozostávajú z jadra SSRI alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, pokrytého polymérom riadiacim rýchlosť tak, aby tvoril membránu riadiacu rýchlosť obaľujúcu uvedené jadro.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že membrána riadiaca rýchlosť je vytvorená z hlavného podielu farmaceutický prípustného filmotvomého, vo vode nerozpustného polyméru a voliteľne z menšieho podielu farmaceutický prípustného filmotvomého, vo vode rozpustného polyméru; pomer vo vode nerozpustného polyméru k polyméru vo vode rozpustnom, ak je rozpustný polymér prítomný, je taký, aby dovolil dosiahnuť rýchlosť uvoľňovania SSRI ktorá umožňuje riadené uvoľňovanie SSRI v časovom intervale nie kratšom ako približne 12 hodín po perorálnom podaní.
5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že membrána riadiaca rýchlosť obsahuje amóniovú soľ na báze metakrylátového kopolyméru.
6. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 5, vy značujúci sa tým, že jadro ďalej obsahuje organickú kyselinu; zložky SSRI a organická kyselina sú prítomné v pomere od 50:1 do T.50.
7. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že SSRI sa vyberie zo skupiny, ktorá zahŕňa citalopram, clomipramtn, fluoxetín, fluvoxamín, paroxetín, sertralín, trazodón, venlafaxín a zimeldín alebo ich farmaceutický prípustné soli.
8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že SSRI je fluvoxamín alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.
9. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že rýchlosť uvoľňovania SSRI z častíc, meraná in vitro v rozpúšťačom zariadení (s lopatkovým miešadlom) typu II podľa US Pharmacopoeia XXII v 0,05 M fosforečnanovom tlmivom roztoku (pH 6,8), v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme rozpúšťania:

(a) v uvedenom zariadení sa uvoľní po 0,5 hodine merania nie viac ako 15 % celkového obsahu SSRI;

(b) v uvedenom zariadení sa po hodine merania uvoľní nie viac ako 25 % celkového obsahu SSRI;

(c) v uvedenom zariadení sa po 2 hodinách merania uvoľní medzi 20 % a 75 % celkového obsahu SSRI;

(d) v uvedenom zariadení sa po 4 hodinách merania uvoľní nie menej ako 75 % celkového obsahu SSRI; a (e) v uvedenom zariadení sa po 6 hodinách merania uvoľní nie menej ako 85 % celkového obsahu SSRI.
10. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyzná č u j ú c i sa tým, že rýchlosť uvoľňovania SSRI z častíc, meraná in vitro v rozpúšťačom zariadení (s lopatkovým miešadlom) typu II podľa US Pharma copoeia XXII v 0,05 M fosforečnanovom tlmivom roztoku (pH 6,8), v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme rozpúšťania:

(a) v uvedenom zariadení sa po 4 hodinách merania uvoľní nie viac ako 20 % celkového obsahu SSRI;

(b) v uvedenom zariadení sa po 6 hodinách merania uvoľní nie viac ako 45 % celkového obsahu SSRI;

(c) v uvedenom zariadení sa po 8 hodinách merania uvoľní medzi 45 % a 80 % celkového obsahu SSRI;

(d) v uvedenom zariadení sa po 10 hodinách merania uvoľní nie menej ako

70 % celkového obsahu SSRI; a (e) v uvedenom zariadení sa po 12 hodinách merania uvoľní nie menej ako 80 % celkového obsahu SSRI.
11. Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním SSRI na perorálne podávanie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje častice s okamžite uvoľniteľnou formou SSRI, alebo jeho farmaceutický prípustnou soľou, na zabezpečenie rýchleho dosiahnutia účinnej terapeutickej hladiny liečiva v krvi.
12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11,vyznačujúci sa t ý m, že forma SSRI s okamžitým uvoľňovaním pozostáva z peliet určených ktorýmkoľvek z nárokov 3 až 10 bez membrány riadiacej rýchlosť uvoľňovania.
13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11 alebo 12, vyznačujúci sa t ý m, že rýchlosť uvoľňovania SSRI z častíc, meraná in vitro v rozpúšťačom zariadení (s lopatkovým miešadlom) typu II podľa US Pharmacopoeia XXII v 0,05 M fosforečnanovom tlmivom roztoku (pH 6,8), v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme rozpúšťania:

(a) v uvedenom zariadení sa po hodine merania uvoľní nie viac ako 20 % celkového obsahu SSRI;

(b) v uvedenom zariadení sa po 2 hodinách merania uvoľní nie viac ako 60 % celkového obsahu SSRI;

(c) v uvedenom zariadení sa po 4 hodinách merania uvoľní nie menej ako 20 % celkového obsahu SSRI;

(d) v uvedenom zariadení sa po 6 hodinách merania uvoľní nie menej ako 35 % celkového obsahu SSRI;

(e) v uvedenom zariadení sa po 8 hodinách merania uvoľní nie menej ako 50 % celkového obsahu SSRI;

(f) v uvedenom zariadení sa po 10 hodinách merania uvoľní nie menej ako 70 % celkového obsahu SSRI; a (g) v uvedenom zariadení sa po 12 hodinách merania uvoľní nie menej ako 75 % celkového obsahu SSRI.
14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11 alebo 12, vyznačujúci sa t ý m, že rýchlosť uvoľňovania SSRI z častíc, meraná in vitro v rozpúšťačom zariadení (s lopatkovým miešadlom) typu II podľa US Pharmacopoeia XXII v 0,05 M fosforečnanovom tlmivom roztoku (pH 6,8), v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme rozpúšťania:

(a) v uvedenom zariadení sa po hodine merania uvoľní nie viac ako 20 % celkového obsahu SSRI;

(b) v uvedenom zariadení sa po 2 hodinách merania uvoľní nie viac ako 45 % celkového obsahu SSRI;

(c) v uvedenom zariadení sa po 4 hodinách merania uvoľní medzi 20 % a 70 % celkového obsahu SSRI;

(d) v uvedenom zariadení sa po 6 hodinách merania uvoľní medzi 35 % a 85 % celkového obsahu SSRI;

(e) v uvedenom zariadení sa po 8 hodinách merania uvoľní nie menej ako 50 % celkového obsahu SSRI;

(f) v uvedenom zariadení sa po 10 hodinách merania uvoľní nie menej ako 70 % celkového obsahu SSRI; a (g) v uvedenom zariadení sa po 12 hodinách merania uvoľní nie menej ako

75 % celkového obsahu SSRI.
15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11 alebo 12, vyznačujúci sa t ý m, že rýchlosť uvoľňovania SSRI z častíc, meraná in vitro v rozpúšťačom zariadení (s lopatkovým miešadlom) typu II podľa US Pharmacopoeia XXII v 0,05 M fosforečnanovom tlmivom roztoku (pH 6,8), v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme rozpúšťania:

(a) v uvedenom zariadení sa po 2 hodinách merania uvoľní nie viac ako 50 % celkového obsahu SSRI;

(b) v uvedenom zariadení sa SSRI po 6 hodinách merania uvoľní nie menej ako 35 % obsahu;

(c) v uvedenom zariadení sa po 22 hodinách merania uvoľní nie menej ako 80 % celkového obsahu SSRI.
16. Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním SSRI podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo 11 až 15 na použitie na liečenie depresie, obsesívnej kompulzívnej poruchy alebo iných stavov liečiteľných SSRI.