KR20160021095A

KR20160021095A - 탐술로신 또는 이의 염의 약학 조성물

Info

Publication number: KR20160021095A
Application number: KR1020157032734A
Authority: KR
Inventors: 라훌 수다카르 다브레; 기리쉬 쿠마르 제인; 인데르지트싱 후다; 비제이 수갈라; 야텐드라 쿠마르
Original assignee: 욱크하르트 리미티드
Priority date: 2013-06-21
Filing date: 2014-06-14
Publication date: 2016-02-24
Also published as: US20160074333A1; WO2014203137A3; BR112015024348A2; CN105073100A; WO2014203137A2; RU2015143891A

Abstract

본 발명은 탐술로신 또는 이의 염의 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 탐술로신 또는 염, 또는 이의 수화물의 코어 및 이 코어 위의 하나 이상의 특수 코팅을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 그러한 탐술로신의 조성물은 매우 우수한 저장 안정성과 함께 원하는 방출 속도론을 나타낼 수 있으며, 특히 저장 동안 제제 내의 분해물의 농도는 효과적으로 제어될 수 있다. 또한, 본 발명은 그러한 조성물을 제조하는 공정, 및 추가로 다른 약학 성분과의 배합물을 포함한다.

Description

탐술로신 또는 이의 염의 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSTIONS OF TAMSULOSIN OR SALTS THEREOF}

본 발명은 탐술로신 또는 이의 염의 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 탐술로신 또는 이의 염, 수화물의 코어, 및 그 코어 위에 있는 하나 이상의 특수 코팅을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 그러한 탐술로신 조성물은 매우 우수한 저장 안정성과 함께 방출 속도론을 나타낼 수 있고, 특히 저장 동안 제제 중의 분해물(degradant)의 수준은 효과적으로 제어될 수 있다. 또한, 본 발명은 그러한 조성물을 제조하는 방법 및 추가로 다른 약학 성분과의 병용을 포함한다.

탐술로신은 혈관 중의 α₂B 수용체에 대한 전립선 중의 α₁A 수용체에 대한 우선적인 선택성을 갖는 선택적 α₁ 수용체 안타고니스트(atagonist)이다.

방광 목 및 전립선 중의 α₁A 수용체가 차단될 때, 이는 평활근에서의 이완을 일으키므로, 뇨 흐름에 대한 저항성을 작게 한다. 이로 인하여, BPH와 관련된 동통이 감소될 수 있다.

탐술로신 염산염은 (-)-(R)-5-[2-[[2-(o-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-2-메톡시벤젠 설폰아미드, 1염산염이다. 탐술로신 염산염은 대략 230℃에서 분해와 함께 용융되는 백색 결정 분말이다. 그것은 수 및 메탄올 중에 현저한 용해성을 갖고, 빙초산 및 에탄올 중에 약간의 용해성을 가지며, 에테르 중에 실질적으로 불용성을 갖는다. 탐술로신 염산염의 실험식은 C₂₀H₂₆N₂O₅SㆍHCl이다. 탐술로신 염산염의 분자량은 444.98이다. 그의 구조식은 하기 화학식으로 표시된다. 탐술로신 제품은 미국 및 유럽에서 각각 상표명 Flomax(등록상표) 및 Omnic(등록상표) 하에 상업적으로 이용가능하다.

의료 치료에서, 탐술로신을 또 다른 활성 물질과 함께 투여하는 것이 유리하다. 그러한 또 다른 물질은 동일하거나 상이한 치료제 부류에 속할 수 있으며, 탐술로신과 상승작용적인 방식으로 작용할 수 있다. 단일 제형(dosage form)으로 2가지 약물을 투여하는 것은 투여 용이성 때문에 가장 바람직한 제형이다. 브랜드명 Jalyn(상표명) 하에 미국에서 상업적으로 이용가능한 두타스테라이드(dutasteride)와 탐술로신과의 병용이 존재한다. Jalyn(상표명)(두타스테라이드와 탐술로신 염산염) 캡슐은 확대 전립선을 지닌 남성에서 전조 양성 전립선 비대증 또는 양성 전립선 비대증(BPH)의 치료용으로 지시되어 있다.

미국 특허 제4,772,475호에는 방출 특징을 위해 제조 및 시험된 탐술로신의 펠릿이 개시되어 있다. 그 시험 결과에 의하면, 1시간 내에 방출은 분해 매질로서 자극된 위액을 사용하여 활성 성분의 16.2% 내지 60.4%의 범위인 것으로 나타났다. 제조된 펠릿으로부터 제조된 정제는 50.3% 및 57.6% 방출을 각각 나타내었는데, 여기서 마찬가지로 그 정제를 통상적인 정제와 비교하여 인간 지원자에 대하여 시험하고, 혈장 중의 활성 물질의 농도를 측정하였다. 피크 혈장 농도는 복용한지 3 시간 후에 도달하였고(통상적인 정제에서의 2 시간과 비교될 때), 혈장 중의 탐술로신의 총량은 통상적인 정제의 것의 약 75%이다. 그러나, 그러한 방출은 ER(extended-release) 제형에 충분하지 않다.

미국 특허 제7.018,658호에는 탐술로신을 포함하는 약학적 펠릿이 개시되어 있다. 그 펠릿은 탐술로신 염산염, 미세결정성 셀룰로즈, 중합체 및 물을 포함하는 펠릿 코어 및 외부 장용(enteric) 코트를 갖는다.

PCT 공개 번호 W0 2006/055659호에는 두타스테라이드 및 탐술로신의 고정 용량(fixed dose) 약학 조성물이 개시되어 있다. 두타스테라이드는 BPH의 중간 정도 내지 심한 정도의 증상을 지닌 환자의 치료용으로 현재 승인된 이중 아자스테로이드 5-α-리덕타제 억제제이다. 두타스테라이드는 GlaxoSmithkline으로부터 상업적으로 이용가능하고, 미국에서 브랜드명 Avodart(등록상표) 하에 시판되고 있다.

미국 특허 출원 공개 번호 2011/0244033호에는 경구 투여하기 위한 물리적으로 분리된 탐술로신 용량 및 테스토스테론 5α-리덕타제 억제제를 함유하는 고정 용량 병용을 위한 탐술로신 펠릿이 개시되어 있다.

탐술로신의 방출 속도를 개선하기 위한 다양한 조성물이 보다 이전부터 제조되어 오고 있지만, 본 발명자들은, 탐술로신이 고정 용량 병용 제제를 위한 두타스테라이드와 같은 다른 활성 약학 성분과 배합될 때, 결과로 형성된 제제가 저장 기간에 걸쳐 안정성에 손상을 입을 수 있다는 점을 추가로 발견하게 되었다. 따라서, 원하는 방출 프로파일을 나타낼 수 있고 이와 더불어 매우 우수한 저장 안정성을 보유하는, 대안적인 개선된 탐술로신의 약학 조성물 또는 그 탐술로신의 다른 약학 성분과의 고정 용량 병용 제제에 대한 지속적인 필요성이 여전히 존재한다.

놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 상기 목적을 달성할 수 있는 탐술로신의 약학 조성물을 제제화하는 것이 가능하다는 점을 발견하게 되었다. 특히, 본 발명자들은, 특히 탐술로신이 다른 활성 약학 성분과 배합될 때, 탐술로신 코어 위에 특수 코팅을 사용함으로써, 결과로 형성된 제제가 원하는 방출 프로파일 및 매우 우수한 저장 안정성을 나타낸다는 점을 발견하게 되었다.

하나의 일반 양태에서, 본 발명은

(a) 탐술로신 또는 이의 염, 수화물을 포함하는 하나 이상의 코어,

(b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 내산성 중합체를 포함하는, 상기 코어 위에 코팅된 하나 이상의 장용(enteric) 코팅 층

을 포함하고, 여기서 상기 장용 코팅 층의 질량은, 미코팅된 코어 기준으로 계산될 때, 15% 초과인 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 일반 양태에서, 본 발명은

(a) 탐술로신 또는 이의 염, 수화물을 포함하는 하나 이상의 정제,

(b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 내산성 중합체를 포함하는, 상기 정제 위에 코팅된 하나 이상의 장용 코팅 층

을 포함하고, 여기서 상기 장용 코팅 층의 질량은, 미코팅된 정제 기준으로 계산될 때, 15% 초과인 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 일반 양태에서, 본 발명은

(b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 내산성 중합체를 포함하는, 상기 코어 위에 코팅된 하나 이상의 장용 코팅 층

을 포함하고, 여기서 상기 장용 코팅 층의 질량은, 미코팅된 코어 기준으로 계산될 때, 15% 초과인 캡슐 조성물을 제공한다.

또 다른 일반 양태에서, 본 발명은

(b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 내산성 중합체를 포함하는, 상기 코어 위에 코팅된 하나 이상의 장용 코팅 층, 및

(c) 하나 이상의 약학적 중합체를 포함하는, 상기 장용 코팅 층 위에 배치된 하나 이상의 수분 배리어 코팅 층

또 다른 일반 양태에서, 본 발명은

(b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 내산성 중합체를 포함하는, 상기 코어 위로 코팅된 하나 이상의 장용 코팅 층, 및

을 포함하고, 여기서 상기 장용 코팅 층의 질량은, 미코팅된 코어 기준으로 계산될 때, 15% 초과이고, 상기 조성물은 탐술로신의 약 10% 이하가 처음 2 시간에서 방출되도록 100 rpm에서 유럽 약전 바스켓 방법을 이용하여 자극된 위액(SGF) 중에서의 용해 방출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 일반 양태에서, 본 발명은

(b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 내산성 중합체를 포함하는, 상기 코어 위에 코팅된 하나 이상의 장용 코팅 층, 및

을 포함하는 제1 조성물, 및

두타스테라이드 또는 이의 염, 수화물을 포함하는 제2 조성물

을 포함하고, 여기서 상기 장용 코팅 층의 질량은, 미코팅된 코어 기준으로 계산될 때, 15% 초과이고, 제2 조성물은 제1 조성물과 물리적으로 분리되는 것을 특징으로 하는 고정 용량 병용 조성물을 제공한다.

또 다른 일반 양태에서, 본 발명은 캡슐로서

을 포함하는 제1 조성물, 및

을 포함하고, 여기서 상기 장용 코팅 층의 질량은, 미코팅된 코어 기준으로 계산될 때, 15% 초과이고, 제2 조성물은 제1 조성물과 물리적으로 분리되며, 상기 캡슐은 탐술로신의 약 10% 이하가 처음 2 시간에서 방출되도록 100 rpm에서 유럽 약전 바스켓 방법을 이용하여 자극된 위액(SGF) 중에서의 용해 방출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 캡슐을 제공한다.

또 다른 일반 양태에서, 본 발명은 탐술로신 또는 이의 염, 수화물의 약학 조성물을 제조하는 공정으로서, 하기 단계들:

(a) 탐술로신 염산염 또는 이의 염 수화물을 포함하는 하나 이상의 코어를 제공하는 단계,

(b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 내산성 중합체를 포함하는 하나 이상의 장용 코팅 층을 상기 코어 위로 제공하는 단계, 및

(c) 하나 이상의 약학적 중합체를 포함하는 수분 배리어 층을 제공하는 하나 이상의 코팅 층을 상기 장용 코팅 층 위로 제공하는 단계

를 포함하고, 여기서 상기 장용 코트의 질량은, 미코팅된 코어 기준으로 계산될 때, 15% 초과인 공정을 제공한다.

(b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 내산성 중합체를 포함하는 하나 이상의 장용 코팅 층을 상기 코어 위로 제공하는 단계로서, 여기서 상기 장용 코팅 층의 질량은, 미코팅된 코어 기준으로 계산될 때, 15% 초과인 단계,

(c) 하나 이상의 약학적 중합체를 포함하는 수분 배리어 층을 제공하는, 상기 장용 코팅 층 위에 배치된 하나 이상의 코팅 층을 제공하여 제1 조성물을 형성하는 단계,

(d) 두다스테라이드 또는 이의 염, 수화물을 포함하는 제2 조성물을 제공하는 단계, 및

(e) 제1 조성물 및 제2 조성물을 단위 제형(unit dosage form)으로 제제화하는 단계

를 포함하는 공정을 제공한다.

또 다른 일반 양태에서, 본 발명은 양성 전립선 비대증의 증상을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 탐술로신 또는 염, 또는 이의 수화물의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은

(b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 내산성 중합체를 포함하는, 상기 코어 위에 코팅된 하나 이상의 장용 코팅 층,

(c) 임의로, 하나 이상의 약학적 중합체를 포함하는, 상기 장용 코팅 층 위에 배치된 하나 이상의 수분 배리어 코팅 층

을 포함하고, 여기서 상기 장용 코팅 층의 질량은, 미코팅된 코어 기준으로 계산될 때, 15% 초과인 방법을 제공한다.

또 다른 일반 양태에서, 본 발명은 양성 전립성 비대증의 증상을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은

(c) 임의로, 하나 이상의 약학적 중합체를 포함하는, 상기 장용 코팅 층 위에 배치된 하나 이상의 수분 배리어 코팅 층, 및

을 포함하고, 여기서 상기 장용 코팅 층의 질량은, 미코팅된 코어 기준으로 계산될 때, 15% 초과이고, 제2 조성물은 제1 조성물과 물리적으로 분리되는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.

명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어 "탐술로신"은 탐술로신 뿐만 아니라 그의 다양한 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 용매화물을 의미하거나, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 그 탐술로신은 탐술로신 염산염이 바람직하다.

명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어 "코어"는 "코어", "펠릿", "정제 코어", "정제 코어 조성물" 또는 "코어 조성물", "비드" 또는 "복수의 비드"를 의미한다,

장용 코팅(enteric coating)은 정제 또는 코어가 위에서의 방출을 방지 또는 최소화하지만, 소장에서 방출을 허용하는 임의의 물질에 의해 코팅되어 있는 단위 제형 상에 도포된다. 이러한 유형의 제제는 잠재적인 자극 약물로부터 위를 보호하거나 위의 산성 환경에서 부분 분해로부터 약물을 보호하거나, 또는 약물이 소장으로부터 흡수되도록 한다.

본 발명의 약학 조성물은 탐술로신 또는 이의 염, 수화물을 포함한다. 조성물은 하나 이상의 코어 및 이 코어 상에 있는 하나 이상의 장용 코팅 층을 포함하고, 제1 장용 코트 층은 약학적으로 허용가능한 내산성 중합체를 포함한다. 상기 장용 코트의 질량은, 미코팅된 기준으로 계산될 때, 15% 초과이다.

한 실시양태에서, 조성물은 탐술로신의 약 10% 이하가 최초 2 시간 내에 방출되도록 100 rpm에서 유럽 약전 바스켓 방법을 이용하여 자극된 위액(SGF) 중에서의 용해 방출 프로파일을 나타낸다.

코어는 벌크화제 또는 충전제, 결합제, 붕해제 및 활택제 중 하나 이상(이들에 국한되는 것은 아님)으로부터 선택된 하나 이상의 약학 부형제로 형성될 수 있다.

벌크화제 또는 충전제는 조성물의 약 1 내지 약 95% w/w, 바람직하게는 약 10 내지 약 85% w/w의 범위 내의 양으로 코어에 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용하기에 적합한 벌크화제 또는 충전제의 예로는 셀룰로즈 유도체, 예컨대 미세결정성 셀룰로즈 또는 목질 셀룰로즈, 락토즈, 수크로즈, 전분, 호화 전분, 덱스트로즈, 만니톨, 프룩토즈, 자일리톨, 소르비톨, 옥수수 전분, 변성 옥수수 전분, 무기 염, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 텍스트린/덱스트레이트, 말토덱스트린, 압축성 당, 및 다른 공지된 벌크화제 또는 충전제, 및/또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 미세결정성 셀룰로즈가 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

결합제는 조성물의 약 0 내지 약 20% w/w, 바람직하게는 약 1 내지 약 10% w/w의 범위 내의 양으로 코어에 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용하기에 적합한 결합제의 예로는 히드록시프로필 셀룰로즈, 옥수수 전분, 호화 전분, 변성 옥수수 전분, 폴리비닐 피롤리돈(PVP)(약 5,000 내지 약 1,000,000, 바람직하게는 약 40,000의 분자량), 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC), 락토즈, 아카시아 검, 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 뿐만 아니라 왁스 결합제, 예컨대 카르나우바 왁스, 파라핀, 경납(spermaceti), 폴리에틸렌 또는 미세결정성 왁스, 및 다른 통상적인 결합제 및/또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 히드록시프로필 셀룰로즈가 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

붕해제는 조성물의 약 0 내지 약 20% w/w, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 10% w/w의 범위 내의 양으로 코어에 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용하기에 적합한 붕해제의 예로는 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 전분, 감자 전분, 호화 전분, 옥수수 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 미세결정성 셀룰로즈, 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로즈 또는 다른 공지된 붕해제, 바람직하게는 크로스카멜로즈 나트륨이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

활택제는 조성물의 약 0.1 내지 약 5% w/w, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2% w/w의 범위 내의 양으로 코어에 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용하기에 적합한 타정용 활택제의 예로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 스테아르산칼슘, 탈크, 카르나우바 왁스, 스테아르산, 팔미트산, 나트륨 스테아릴 푸말레이트 또는 수소화 식물성 오일 및 지방, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 스테아르산마그네슘이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

또 다른 실시양태에서, 벌크화제는 미세결정성 셀룰로즈이고, 붕해제는 호화 전분이며, 활택제/유동화제는 콜로이드성 실리카이다.

한 실시양태에서, 코어는 하나 이상의 벌크화제 또는 충전제, 임의로 하나 이상의 결합제, 임의로 하나 이상의 붕해제, 및 바람직하지만 임의로 하나 이상의 활택제를 함유하는 것이 바람직하다. 벌크화제 또는 충전제는 조성물의 약 1 내지 약 95% w/w, 바람직하게는 약 10 내지 약 95% w/w 범위 내의 양으로 존재할 수 있다. 결합제는 조성물의 약 0 내지 약 20% w/w, 바람직하게는 약 1 내지 약 10% w/w 범위 내의 양으로 존재할 수 있다. 붕해제는 조성물의 약 0 내지 약 20% w/w, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 10% w/w 범위 내의 양으로 존재할 수 있다. 활택제는 조성물의 약 0 내지 약 5% w/w, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2% w/w 범위 내의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명의 조성물에 존재하는 코어는 다양한 공정 및 부형제의 첨가 순서에 의해 제조될 수 있다. 이러한 제제의 이용은 특수 제형 또는 제조 공정에 국한되지 않는다. 코어는 습식 과립화, 건식 과립화, 직접 블렌딩, 또는 임의의 다른 약학적으로 허용가능한 공정에 의해 제조될 수 있다.

한 실시양태에서, 코어를 제조하는 공정은 하나 이상의 부형제, 예컨대 벌크화제, 임의로 결합제 및 임의로 붕해제를 블렌딩하는 단계를 포함한다. 활택제는 코어 형성을 용이하게 하기 위해서 그 블렌드에 첨가되는 것이 바람직할 것이다.

또 다른 실시양태에서, 코어를 제조하는 공정은 아스피린 및 하나 이상의 약학 부형제를 포함하는 분산액을 당 또는 미세결정성 셀룰로즈의 비활성 비드 위로 코팅하는 단계를 포함한다.

시일 코팅 층에 적합한 중합체의 예로는 아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 메타크릴계 중합체 또는 히드록시 프로필 셀룰로즈, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈가 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 그 코팅 층은 또한 가소제, 예컨대 트리아세틴, 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 세바케이트 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 바람직하게는 PEG, 및 부착 방지제 또는 유동화제, 예컨대 탈크, 발연 실리카 또는 스테아르산마그네슘, 불투명화제, 예컨대 이산화티탄을 임의로 포함할 수 있다. 그 코팅 층은 또한 산화철계 착색제를 포함할 수도 있다.

적합한 코팅 용매의 예로는 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올, 바람직하게는 물이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

장용 코팅은 중성 또는 염기성 수성 매질 중에 가용성이지만 산성 수성 매질 중에 가용성이 아닌 표면을 제공함으로써 작용한다. 장용 코팅제는 특정 환경 조건 및/또는 특정 방출 속도 하에서만 조성물로부터 활성 물질을 방출시키는 것을 허용하는 부형제이다.

장용 코팅은 유기 용매 또는 수성 용매 중의 용액으로서 단위 제형 상에 도포된다. 비히클로서 일반적으로 사용되는 용매는 물, 메틸렌 클로라이드, 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 이들의 배합물이다. 용매의 선택은 중합체의 용해도, 증발의 용이성 및 그 용액의 점도를 주로 기초로 한다.

장용 코팅 층에 적합한 내산성 중합체는 아크릴산 중합체, 프탈레이트 중합체, 이들의 공중합체 또는 혼합물로부터 선택될 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 폴리크릴레이트 또는 폴리메타크릴레이트와 같은 아크릴계 중합체가 코어 위에 도포된 장용 코팅 층에 바람직한 중합체이다.

폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 및 아크릴산과 메타크릴산의 공중합체는 명칭 Eudragit(등록상표) 하에 상업적으로 이용가능하고, 매우 적합하다. Eudragit(등록상표) 제품의 예로는 Eudragit(등록상표) L30D, Eudragit(등록상표) L30 및 Eudragit(등록상표) D-55 등이 포함된다. 다른 적합한 장용 중합체로는, 예를 들면 셀룰로즈 유도체, 예컨대 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 등이 포함된다.

게다가, 장용 코팅 중합체들이 탐술로신의 방출의 시간 의존성 및 pH 의존성 제어 둘 다를 유도하기 위해서 배합될 수 있다. 미코팅된 코어 기준으로 계산된 장용 코팅의 양은 15% 초과, 바람직하게는 18% 초과, 보다 바람직하게는 20% 초과이다.

조성물의 장용 코팅 층은 하나 이상의 약학적 부형제, 약학적으로 허용가능한 내산성 아크릴 중합체 및 임의로 하나 이상의 중합체를 포함한다.

코팅 층 내의 내산성 장용 중합체의 양은 코팅 층의 총 중량에 대하여 코팅의 50 중량% 초과이고, 한 실시양태에서 코팅의 70 중량% 초과이며, 추가 실시양태에서 80 중량% 초과이다.

내산성 중합체의 양은, 코팅 층의 건조 기준으로 계산될 때, 바람직하게는 20~85 질량%, 보다 바람직하게는 30~75 질량%, 전형적으로 50~75 질량%의 범위 내에 있다.

장용 코팅의 코팅 제제는 하나 이상의 중합체 및 코팅 용매, 바람직하게는 물을 함유하고, 그 코팅 용매는 처리를 위해 사용되고 건조에 의해 제거된다. 제1 코팅 층에 적합한 중합체는 약학적으로 허용가능한 내산성 아크릴 중합체, 수-용해성 중합체, 수-불용해성 중합체 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 특히, 수-용해성 중합체가 바람직하다.

장용 코팅 층은 장용 코팅 층의 약 15 내지 약 90% w/w, 바람직하게는 약 20 내지 약 90% w/w, 보다 바람직하게는 20 내지 80% w/w의 범위 내에 있는 양의 약학적으로 허용가능한 내산성 아크릴 중합체, 임의로 장용 코팅 층의 약 1 내지 약 30% w/w, 바람직하게는 약 5 내지 약 20% w/w의 범위 내에 있는 양의 가소제, 및 장용 코팅 층의 약 5 내지 약 30% w/w, 바람직하게는 약 10 내지 약 15% w/w의 범위 내에 있는 양의 부착 방지제 또는 유동화제로 형성된 중합체 층이다.

장용 코팅 층은 조성물의 약 15 내지 약 50% w/w, 바람직하게는 약 15 내지 약 25% w/w의 범위 내에 있는 양으로 존재할 수 있다.

장용 코팅 층 이외에도, 코어에 수분 배리어를 제공하는, 장용 코팅 위에 배치된 추가의 제2 코팅 층이 존재한다.

놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 수분 배리어 층을 도포함으로써, 결과로 형성된 조성물이, 특히 두타스테라이드와 같은 다른 활성 약학 성분과 배합될 때, 매우 우수한 저장 안정성을 나타낼 수 있다는 점을 발견하게 되었다.

그 안정성 연구 조성물은 조성물이 3개월 이상 동안 저장된 후 40℃ 및 75% 상대 습도에서 저장될 때 탐술로신의 90% w/w 이상을 보유하도록 화학적 및/또는 물리적 안정성을 나타낼 수 있다.

수분 배리어 층은 다양한 부류, 예컨대 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 예컨대 OPADRY(등록상표) AMB (Aqueous Moisture Barrier)(이것은 바람직한 배리어 재료이고, colorcon으로부터 상업적으로 이용가능하다)로부터의 하나 이상의 약학적 중합체; 하나 이상의 약학 부형제 및 임의로 하나 이상의 중합체를 포함한다. 적합한 코팅 용매가 코팅을 용이하게 하기 위해서 사용되는데, 물이 바람직하고, 그 용매는 처리를 위해 사용되고 건조에 의해 제거된다.

수분 배리어 층은 조성물의 약 1 내지 약 25% w/w, 바람직하게는 약 1 내지 약 15% w/w의 범위 내에 있는 양으로 존재할 수 있다.

조성물의 코팅 층은 벌크화제 또는 희석제, 결합제, 가소제, 활택제, 착색제, pH 조절제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 약학 부형제를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 정제, 카플릿, 미니 정제, 펠릿, 그래뉼, 미니 정제 또는 펠릿으로 충전된 캡슐, 또는 이들의 조합을 비롯한 적합한 제형으로 제제화될 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

한 실시양태에서, 약학 조성물은 복수의 펠릿을 포함하고, 펠릿은 건조 펠릿 기준으로 계산될 때 약 0.05 내지 약 5.0% w/w의 탐술로신 염산염, 약 50 내지 약 85% w/w의 미세결정성 셀룰로즈, 약 10 내지 약 25% w/w의 아크릴 중합체, 약 5 내지 약 20% w/w의 폴리비닐 알코올계 중합체, 약 2 내지 약 10% w/w의 물, 및 약 0% 내지 약 25% w/w의 다른 약학 부형제를 포함한다.

약학 조성물은 코팅된 코어로부터 물리적으로 분리되어 있는 테스토스테론 5α-리턱타제 억제제 부류로부터의 적어도 제2 활성 성분을 임의로 함유하고, 상기 테스토스테론 5α-리턱타제 억제제는 두타스테라이드이다. 그러한 고정 용량 병용 조성물은 의학 치료에서, 예를 들면 양성 전립선 비대증의 치료에서 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 그 고정 용량 병용 조성물은

을 포함하는 제1 조성물, 및

을 포함한다.

상기 두타스테라이드 조성물은, 바람직하게는, 연질 겔 조성물로 제제화되고, 탐술로신은 코팅된 코어 또는 펠릿의 형태로 제제화된 후, 캡슐 내로 혼입된다.

캡슐 조성물에서 내부 캡슐을 둘러싸고 내부 캡슐과 외부 캡슐 사이의 공간을 형성하는 외부 캡슐 및 내부 캡슐과 외부 캡슐 사이의 공간은 탐술로신 또는 이의 염, 수화물을 포함하는 코팅된 코어로 충전되고, 제2 활성 성분은 물리적으로 분리된 형태로 내부 캡슐 내에 존재한다.

한 실시양태에서, 미코팅된 코어 위에 있는 모든 코팅 층의 질량은, 건조한 미코팅된 코어 기준으로 계산될 때, 약 15 내지 25% w/w의 범위 내에 있다.

본 발명의 조성물에서 코팅은 해당 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 유동화 층 장비, 천공된 팬, 정규 약학 팬, 압축 코팅 및 연속 또는 단속 분무 방법을 이용함으로써, 달성될 수 있다. 예를 들면, 코팅 중합체의 가소화 분산액이 해당 기술 분야에 공지된 임의의 적합한 분무 장비를 사용하는 분무에 의해 치료 활성 약물을 포함하는 정제 코어 상에 도포될 수 있다. 한 실시양태에서, 고체 단위 제형은 연속 분무 방법에 의해 코팅된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 조성물에서 사용된 코어를 제조하는 방법은 하나 이상의 부형제, 예컨대 벌크화제, 임의로 결합제 및 임의로 붕해제를 블렌딩하는 단계를 포함한다. 활택제가 코어 형성을 용이하게 하기 위해서 그 블렌드에 첨가되는 것이 바람직할 것이이다.

추가로, 본 발명은 양성 전립선 비대증의 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 그 방법은 본 명세서의 전반에 걸쳐 실질적으로 기술된 바와 같은 약학 조성물의 유효량을 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 본 발명을 단지 예시하기 위해 제공되고 본 발명의 영역을 한정하고자 하는 것이 아닌 후술하는 실시예에 의해 추가 예시된다. 특정한 변경예 및 균등예는 해당 기술 분야의 당업자에게 명백하게 이해될 것이며, 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 의도된다.

실시예 1 : 탐술로신 펠릿

[표 1]

공정 : 코어 펠릿은 탐술로신 염산염을 함유하는 정제수를 사용하여 급속 혼합기 과립화기(RMG)에서 미세결정성 셀룰로즈를 과립화함으로써 제조하였다. 이 블렌드를 유동화 층 건조기(FBD)에서 건조시키고, RMG에서 Eudragit® L30 D55로 과립화하였다. 이어서, 그 습윤 매스를 스페로나이저(speronizer)의 1.0 mm 보어 사이즈에 통과시켜 구를 형성시켰다. 이 형성된 구를 건조기에서 건조시켰다. 이어서, Eudragit L30 D55를 트리에틸 시트레이트 및 정제수와 블렌딩하여 제조된 제1 코팅 현탁액을 그 코어 펠릿 위에 코팅하고, 원하는 중량 이익을 달성하였다. 이어서, Opadry white AMB 코팅 용액을 그 코팅된 펠릿 위에 도포하고, 이어서 그 필름 코트를 건조시켰다.

실시예 2 : 탐술로신 펠릿

[표 2]

공정 : 탐술로신 펠릿은 실시예 1에 따른 공정으로 제조하였다.

실시예 3 : 탐술로신 펠릿 및 두타스테라이드 연질 겔라틴 캡슐을 함유하는 캡슐

[표 3]

공정 : 두타스테라이드, 모노- 및 디-글리세라이드, 중간쇄 트리글리세라이드 및 부틸화 히드록시톨루엔을 함께 혼합하고, 캡슐 충전 기기를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐 내에 충전하였다. 탐술로신 펠릿은 실시예 1 또는 2에 따라 제조하였다. 최종적으로, 탐술로신 펠릿과 두타스테라이드 연질 젤라틴 캡슐은 캡슐 충전 기기를 사용하여 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 캡슐 내에 충전하였다.

용출 연구:

(1) 탐술로신 부분: 실시예 1 또는 2에 따라 제조된 탐술로신 펠릿을 함유하는 캡슐은 먼저 바스켓의 50 rpm 속력에서 USP II형 용출 장치를 사용하여 0.1 N HCl 매질 750 ml 중에서 초기 2 시간 동안 산성 단계에서 용출을 수행하고, 이어서 바스켓의 50 rpm 속력에서 USP II형 용출 장치를 사용하여 pH 6.8 인산염 버퍼 250 ml 중에서 버퍼 단계를 수행하였다. 표 4는 그 용출 연구의 결과를 요약한 것이다.

[표 4]

(2) 두타스테라이드 부분: 실시예 2에 따라 제조된 두타스테라이드 연질 젤라틴 캡슐을 함유하는 캡슐은 바스켓의 75 rpm 속력에서 USP II형 용출 장치를 사용하여 0.1N HCl, 0.16% 펩신 및 1% w/w의 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드를 함유하는 매질 900 ml 중에서 용출을 수행하였다. 표 5는 그 용출 연구의 결과를 요약한 것이다.

[표 5]

안정성 연구:

실시예 2에 따라 제조된 캡슐은 이 캡슐로 충전된 HDPE 병을 40℃ 및 70% 상대 습도에서 2개월의 기간에 걸쳐 방치함으로써 안정성 연구를 수행하였다. 하기 표 6 및 7은 그 안정성 시험의 결과를 요약한 것이다.

[표 6]

[표 7]

안정성 연구 결과에 의하면, 본 발명에 따른 탐술로신 조성물은 매우 우수한 저장 안정성을 보이는 것으로 나타난다.

Claims

약학 조성물로서,
(a) 탐술로신 또는 이의 염을 포함하는 하나 이상의 코어,
(b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 내산성 중합체를 포함하는, 코어 위에 코팅된 하나 이상의 장용(enteric) 코팅 층
을 포함하고, 상기 장용 코팅 층의 질량은, 미코팅된 코어 기준으로 계산될 때, 15% 초과인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 수분 배리어 코팅 층이 장용 코팅 층 위에 배치되는 것인 약학 조성물.
고정 용량(fixed dose) 병용 조성물로서,
(a) 탐술로신 또는 이의 염을 포함하는 하나 이상의 코어,
(b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 내산성 중합체를 포함하는, 코어 위에 코팅된 하나 이상의 장용 코팅 층, 및
(c) 하나 이상의 약학적 중합체를 포함하는, 장용 코팅 층 위에 배치된 하나 이상의 수분 배리어 코팅 층
을 포함하는 제1 조성물, 및
두타스테라이드 또는 이의 염, 수화물을 포함하는 제2 조성물
을 포함하고, 상기 장용 코팅 층의 질량은, 미코팅된 코어 기준으로 계산될 때, 15% 초과이고, 제2 조성물은 제1 조성물과 물리적으로 분리되는 것인 고정 용량 배합 조성물.
제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 내산성 아크릴 중합체는 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체인 약학 조성물.
제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 장용 코팅 층은, 건조 층 기준으로 계산될 때, 20 내지 85 질량%로 상기 내산성 아크릴 중합체를 포함하는 것인 약학 조성물.
제2항 또는 제3항에 있어서, 수분 배리어 층의 질량은 조성물의 약 1 내지 약 25% w/w의 범위 내에 있는 것인 약학 조성물.
제2항 또는 제3항에 있어서, 모든 코팅 층의 질량은, 건조한 미코팅된 코어 기준으로 계산될 때, 약 15 내지 약 25% w/w의 범위 내에 있는 것인 약학 조성물.
제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 조성물은 약 0.05 내지 약 5.0% w/w의 두타스테라이드 또는 이의 염을 더 포함하는 것인 약학 조성물.
제1항, 제2항, 제3항, 또는 제8항에 있어서, 조성물은 캡슐의 형태인 약학 조성물.
제8항에 있어서,
(a) 탐술로신 또는 이의 염을 포함하는 하나 이상의 코어를 제공하는 단계,
(b) 코어 위에 코팅된 하나 이상의 장용 코팅 층을 제공하는 단계,
(c) 수분 배리어 층을 제공하는, 상기 장용 코팅 층 위에 배치된 하나 이상의 코팅 층을 제공하는 단계,
(d) 두타스테라이드 또는 이의 염을 포함하는 제2 조성물을 제공하는 단계, 및
(e) 제1 조성물 및 제2 조성물을 단위 제형(unit dosage form)으로 제제화하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조되는 약학 조성물.
복수의 펠릿을 포함하는 약학 조성물로서,
펠릿은, 건조 펠릿 기준으로 계산될 때, 약 0.05% 내지 약 0.5% w/w의 탐술로신 염산염, 약 50 내지 약 85% w/w의 미세결정성 셀룰로즈, 약 10 내지 약 25% w/w의 아크릴 중합체, 약 5 내지 약 20% w/w의 폴리비닐 알코올계 중합체, 및 약 0% 내지 약 25% w/w의 다른 약학 부형제를 포함하는 것인 약학 조성물.
제11항에 있어서, 조성물은 약 0.05% 내지 약 5.0% w/w의 두타스테라이드 또는 이의 염을 더 포함하는 것인 약학 조성물.