SK18052002A3

SK18052002A3 - Fenylpiperazínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú

Info

Publication number: SK18052002A3
Application number: SK1805-2002A
Authority: SK
Inventors: Roelof W. Feenstra; Eric Ronken; Cornelis G. Kruse; Andrew C. Mccreary; Scharrenburg Gustaaf J. M. Van
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals B. V.
Priority date: 2001-02-21
Filing date: 2002-02-19
Publication date: 2003-05-02
Also published as: PL359650A1; JP4178033B2; EP1395583B1; IL153176A; ATE289604T1; CZ299487B6; DE60203042T2; AR032711A1; DE60203042D1; CA2411973A1; ZA200209897B; HUP0303329A2; KR100848482B1; NO323781B1; SK286064B6; NZ523135A; AU2002253043B2; KR20030072215A; CN1463269A; UA74426C2

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nových fenylpiperazínových derivátov, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka nových fenylpiperazínových derivátov všeobecného vzorca I

v ktorom znamená skupinu všeobecného vzorca a alebo b (CH₂)₃

ch₃ (a)

(b) a ich solí.

Zistilo sa, že zlúčeniny podlá predloženého vynálezu vykazujú vysokú afinitu ako proti dopamínovému D2 receptoru, tak proti miestu na reabsorbciu (reuptake) serotoninu. Táto kombinácia je využiteľná pri liečení psychotických porúch, ako je schizofrénia (liečenia ako pozitívnych, tak negatívnych symptómov) a ďalších psychiatrických porúch.

Zlúčeniny vykazujú aktivitu ako (parciálni) agonisti, čo ich robí vhodnými tiež na liečenie Parkinsonovej choroby.

Zlúčeniny vykazujú antagonistickú aktivitu voči dopamínovým D₂ receptorom, pretože u myši antagonizujú apomorfínom vyvolané chovanie v zmysle šplhania. Zlúčeniny tiež vykazujú aktivitu inhibítorov reabsorbcie serotonínu, lebo u myši zosilňujú chovanie vyvolané 5-HTP (5-hydroxytryptofán).

podmienený

Zlúčeniny sú účinné v terapeutických modeloch citlivých na klinicky relevantné antipsychotiká (napr.

reflex vyvarovania sa; Van der Heyden & Bradford,

Behav. Brain

Res. , anxiolytiká supresia stresom vyvolanej

Psychopharmacology, 1989, 97:

vokalizácie; van der

147 až 148) .

Zlúčeniny sú účinné v klinicky relevantných modeloch pre

Parkinsonovu chorobu (napr. správanie v zmysle otáčania sa u krysy; U. (Jngerstedt, Acta Physiol. Scand., 1971, (dod.

Oproti klinicky relevantným antagonistom dopaminového D₂ receptora majú opisované zlúčeniny malý sklon na vyvolanie katalepsie u hlodavcov a samotné pravdepodobne vyvolávajú menej extrapyramidálnych vedľajších účinkov ako existujúce antipsychotické činidlá.

Inhibičná aktivita na serotonínovú reabsorbciu týchto zlúčenín môže byť zodpovedná za terapeutické účinky pozorované v modeloch chovania citlivých buď na antidepresíva alebo anxiolytiká .

Zlúčeniny je možné použiť na liečenie afekcií alebo porúch centrálneho nervového systému spôsobených buď poruchami dopamínergického alebo serotonergického systému, napríklad: agresie, anxióznych ochorení, autizmu, vertiga, depresie, porúch vnímania a pamäti, Parkinsonovej choroby a schizofrénie a ďalších psychotických ochorení.

Farmakologicky prijateľnými kyselinami, s ktorými môžu zlúčeniny podľa vynálezu tvoriť vhodné adičné soli s kyselinou, sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a organické kyseliny, ako lina citrónová, sú kysevínna, kyselina fónová, kyselina kyselina fumarová, kyselina maleínová, benzoová, kyselina p-toluénsulkyselina naftalénsulfónová.

octová, kyselina metánsulfónová a kyselina

Zlúčeniny a vhodných foriem ich adičné soli s kyselinou je možné vpraviť do na podávanie pomocou vhodných postupov s použitím pomocných látok, ako sú kvapalné a pevné nosné materiály.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II

za zásaditých podmienok, so zlúčeninou všeobecného vzorca

L-(a) alebo L-(b), kde majú symboly (a) a (b) významy uvedené skôr a L znamená tzv.

odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu alebo mesylátová sku pina .

Piperazínovú zlúčeninu všeobecného vzorca II je možné získať spôsobom opísaným v EP 0189612.

Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca L-(a) je možné získať podľa nasledujúcej schémy:

Schéma A

Zlúčeninu lp2 je možné získať zo zlúčeniny lpl rovnakým spôsobom ako zlúčeninu 2p4, to znamená zlúčeninu všeobecného vzorca L-(b), kde L znamená mesylátovú skupinu, zo zlúčeniny 2p3 (pozri Schému B ďalej, Ms znamená mesylátovú skupinu, Me znamená metylovú skupinu).

2p1

2p2

2p3

F

Schéma B

Predložený vynález ilustrujú nasledujúce príklady uskutočne nia vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

18,1 g (0,1 mol) zlúčeniny 2pl sa rozpustilo v 250 ml CH2CI2 a priviedlo na teplotu 0°C. K CH2CI2 roztoku sa pridal roztok vytvorený z 50 ml koncentrovanej kyseliny sírovej naliatej na

200 g ladu. Teplota výslednej zmesi sa udržiavala na 0°C pomocou lad/acetónového chladiaceho kúpeľa. K posledne uvedenému roztoku sa po kvapkách pridalo 8,3 g (0,12 mol) NaNO₂ rozpusteného v 50 ml vody, pričom sa teplota udržiavala pod 2°C. V miešaní sa pokračovalo počas 1 hodiny. Potom sa oddelila organická vrstva, vodná vrstva sa raz extrahovala (CH2CI2) , zmiešané organické frakcie sa sušili pomocou MgSO₄. Odstránením sušiaceho činidla filtráciou a koncentráciou filtrátu vo vákuu sa získalo 17,8 g (99%) surovej, tmavo žltej zlúčeniny 2p2.

V dusíkovej atmosfére sa roztok 17,8 g (0,099 mol) zlúčeniny 2p2 v 100 ml suchého THF (tetrahydrofurán) opatrne po kvapkách pridal k suspenzii LiAlH₄ (9,75 g, 244 mmol) v suchom THF zahrievanom pod spätným chladičom. Po skončení pridávania sa výsledná zmes nechala reagovať počas ďalších 40 minút. Teplota reakčnej zmesi sa priviedla na izbovú teplotu a ďalej ochladzovala pomocou lad/etanolového chladiaceho kúpeľa. Následne sa

pridalo:

9,75 ml zmesi voda/THF (1/1), 18,5 ml 2N vodného rozto-

ku NaOH a 18,5 ml vody. Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom počas 20 minút. Po ochladení sa reakčná zmes filtrovala (Hyflo), výsledný filtrát sa koncentroval vo vákuu, pričom vzniklo 15,9 g zvyšku.

Posledne uvedený sa rozpustil v 98 ml IN HCI v EtOAc (etylacetát) a výsledný precipitát sa vyfiltroval, pričom sa získalo 17,5 g (87%) zlúčeniny

2p3.HCl.

17,5 g (86 mmol) zlúčeniny 2p3.HCl sa rozpustilo v zmesi 190 ml etylénglykolu a 90 ml vody a výsledný roztok sa zahrieval na 95°C. Následne sa opatrne po kvapkách pridalo 7,96 g (94,6 mmol) (3,4)-dihydro-2H-pyránu. Po skončení pridávania sa pokračovalo v miešaní počas 3 hodín pri 95°C. Potom, ako reakčná zmes dosiahla izbovú teplotu, pridala sa voda a malé množstvo solanky a uskutočnila sa extrakcia pomocou EtOAc (3x) . Zmiešané organické frakcie sa premyli vodou, NaHSO₃ (aq.), vodou, NaHCO₃(aq.) a NaCl (aq.), v uvedenom poradí, a potom sa organická frakcia sušila pomocou Na₂SO₄. Odstránením sušiaceho činidla a rozpúšťadla sa získal zvyšok, ktorý sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie (SiO₂, eluent: MeOH (metanol/CH₂Cl₂3/97) , pričom vzniklo 12 g (63%) tmavo červeného oleja obsahujúceho zodpovedajúci alkohol zlúčeniny 2p4, ktorý pri státí tuhol. Následne sa alkohol štandardným spôsobom konvertoval na jeho mesylát (MsCl, diizopropyletylamín v CH₂C1₂, 0°C), pričom vznikla zlúčenina 2p4 (98% výťažok).

Fenylpiperazín všeobecného vzorca II sa podrobil reakcii so zlúčeninou 2p4 podľa spôsobu uvedeného v EP 0900792, pričom sa získala zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R predstavuje skupinu všeobecného vzorca b; (teplota topenia: 182 až 185°C) .

Príklad 2

Zlúčenina lpl sa konvertovala na zlúčeninu lp2 analogickým spôsobom ako pri príprave zlúčeniny 2p4 (príklad 1). Zlúčenina lp2 sa konvertovala na zlúčeninu lp3 (98%) spôsobom opísaným v RajanBabu a kol., J. Org. Chem. 51, (1986), 1704.

V dusíkovej atmosfére sa 31,9 g (103 mmol) zlúčeniny lp3 rozpustilo v 49 ml DMF (N,M-dimetylformamid) . Výsledný roztok sa pomaly pridal k roztoku obsahujúcemu 5,88 g (134 mmol, 1,3 ekv.) olejovej suspenzie obsahujúcej 55% NaH v 148 ml DMF, potom sa pokračovalo v miešaní počas jednej hodiny pri izbovej teplote a potom sa reakčná zmes ochladila (lad/voda) . K posledne uvedenému roztoku sa po kvapkách pridalo 8,34 ml (19,02 g, 134 mmol, 1,3 ekv.) Mel zriedeného v 49 ml DMF. Reakčná zmes sa miešala počas ďalších 16 hodín pri izbovej teplote. K posledne uvedenej sa pridala voda a uskutočnila sa extrakcia; Et₂O (2x), organická frakcia sa premyla vodou (2x) a soľankou (lx) a nakoniec sa sušila pomocou MgSO₄. Po odstránení sušiaceho činidla a rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok podrobil stĺpcovej chromatografii (SiO₂, eluent: CH₂Cl₂/hexán 3/1), pričom sa získalo 26,2 g (79%) zlúčeniny lp4 v podobe nažltnutého oleja.

V dusíkovej atmosfére sa 25,03 g (78 mmol) zlúčeniny lp4 rozpustilo v 110 ml THF, potom sa pridalo 93 ml (0,93 mmol,

1,2 ekv. ) IN (n-butyl) 4N⁺F' v THF. Po jednej hodine miešania sa pridal Et₂O a výsledná zmes sa premyla vodou (3x) a solankou (lx). Organická vrstva sa sušila pomocou Na₂SO₄. Po odstránení sušiaceho činidla a rozpúšťadla sa zvyšok spracoval v toluéne a následne koncentroval vo vákuu s cieľom odstrániť stopy terc-butyltrimetylsilylfluoridu. Zvyšok sa podrobil flash chromatografii (SiO₂, eluent: Et₂O) , nakoniec sa získalo 14,3 g (92%) zlúčeniny lp5.

1,69 g (6,45 mmol) PPh₃ a 0,44 g (6,44 mmol) imidazolu sa rozpustilo v 20 ml CH₂C1₂, potom sa po častiach pridalo 1,64 g (6,45 mmol) jódu. Reakčná zmes sa miešala počas ďalších 30 minút pri izbovej teplote. K posledne uvedenej zmesi sa pomaly pridalo 1,07 g (5,16 mmol) zlúčeniny lp5 rozpustenej v 10 ml CH_:C1₂. Po 30 minútach sa reakčná zmes premyla NaHCO₃ (aq.), NaHSC:- (aq.) a solankou a zvyšná organická frakcia sa sušila pomocou Na₂SO₄. Po odstránení sušiaceho činidla a rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok rozpustil v Et₂O a vytvorený precipitát (Ph₃PO) sa odstránil filtráciou. Filtrát sa koncentroval vo vákuu a zvyšok sa purifikoval pomocou flash chromatografie (SiO₂, eluent: CH₂Cl₃/hexán 1/1), pričom sa získalo 1,45 g (88%) požadovaného jodidu zlúčeniny lp6.

Fenylpiperazín všeobecného vzorca II sa podrobil reakcii so zlúčeninou lp6 podľa spôsobu uvedeného v EP 0900792, pričom sa získala zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R predstavuje skupinu všeobecného vzorca a; (teplota topenia: 202 až 204°C).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Fenylpiperazínové deriváty všeobecného vzorca I v ktorom

R znamená skupinu všeobecného vzorca a alebo b (a) a ich soli.
2.

Spôsob prípravy fenylpiperazínového derivátu všeobecného vzorca I, podlá nároku 1, vyznačujúci s-a tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II podrobí za zásaditých podmienok reakcii so zlúčeninou všeobecné ho vzorca

L-(a) alebo L-(b), kde L znamená odstupujúcu skupinu a symboly (a) a (b) majú významy uvedené v nároku 1.
3. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jeden fenylpiperazínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ako účinnú zložku.
4. Použitie fenylpiperazinového derivátu všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, na prípravu liečiva na použitie na liečenie Parkinsonovej choroby·.
5. Použitie fenylpiperazínového derivátu všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, na prípravu liečiva na použitie na liečenie porúch centrálnej nervovej sústavy, ako sú schizofrénia, anxiózne ochorenia a depresia.