SK17632002A3 - Derivát 5-aminoalkylpyrazolo[4,4-d]pyrimidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a liečivo, ktoré ho obsahuje - Google Patents
Derivát 5-aminoalkylpyrazolo[4,4-d]pyrimidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a liečivo, ktoré ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- SK17632002A3 SK17632002A3 SK1763-2002A SK17632002A SK17632002A3 SK 17632002 A3 SK17632002 A3 SK 17632002A3 SK 17632002 A SK17632002 A SK 17632002A SK 17632002 A3 SK17632002 A3 SK 17632002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- pyrazolo
- propyl
- chloro
- methoxybenzylamino
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 8
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 title abstract description 3
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- -1 C 1 -C 8 -alkoxy Chemical group 0.000 claims description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- XFTJDNXIIXRJCY-UHFFFAOYSA-N 1-[[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]methyl]piperidin-4-ol Chemical compound N1=C(CN2CCC(O)CC2)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 XFTJDNXIIXRJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LOFHIVCSHWBJTE-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]methylamino]ethanol Chemical compound N1=C(CNCCO)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 LOFHIVCSHWBJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- RQJONRSGCKELHP-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-5-[(3-methoxypropylamino)methyl]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-amine Chemical compound N1=C(CNCCCOC)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 RQJONRSGCKELHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- GZGLGTFVFTXVPN-UHFFFAOYSA-N 3-[[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]methylamino]propan-1-ol Chemical compound N1=C(CNCCCO)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 GZGLGTFVFTXVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZTGOYVONMOSZMG-UHFFFAOYSA-N 5-[[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]methylamino]pentan-1-ol Chemical compound N1=C(CNCCCCCO)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 ZTGOYVONMOSZMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VTBRRTSUVDZAIT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]methyl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound N1=C(CN2CCN(CCO)CC2)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 VTBRRTSUVDZAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PGUIRGBSWQDQMC-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C(CC)C1=NNC2=C1N=CN=C2 PGUIRGBSWQDQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MNPVNUVNGBKHRV-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-5-[[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]methyl]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-amine Chemical compound N1=C(CN2CCC(CC2)N(C)C)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 MNPVNUVNGBKHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N n-butyl carbinol Natural products CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 2
- AEUWLJSEFXGQHI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethanamine Chemical class NCC1=NC=C2NN=CC2=N1 AEUWLJSEFXGQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- QKILFYDXEPHNSM-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class ClN1C=NC=C2N=NC=C12 QKILFYDXEPHNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDIIXFNJBXLSH-MBPAZGTNSA-N (2s,3s,4s,5r)-6-[[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]methyl-methylamino]hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound N1=C(CN(C)C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 LMDIIXFNJBXLSH-MBPAZGTNSA-N 0.000 description 1
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPOJOSXTTMJEJZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(N)OC2=C1 VPOJOSXTTMJEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- MCPKCOHWGMXFDA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]methyl]piperazin-1-yl]propane-1,2-diol Chemical compound N1=C(CN2CCN(CC(O)CO)CC2)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 MCPKCOHWGMXFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005699 methyleneoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])O[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHAFIDRKDGCXLV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;1-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound CN(C)C=O.CN1CCCC1=O DHAFIDRKDGCXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJFHWRLDZJNEA-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-5-(chloromethyl)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-amine Chemical compound N1=C(CCl)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 GTJFHWRLDZJNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2SC=CC2=C1 DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka 5-aminoalkylpyrazolo[4,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca I
kde majú jednotlivé symboly dalej uvedený význam a ich použitia ako liečiv, predovšetkým ako inhibítorov c-GMP fosfodiesterázy.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny majúce inhibičné pôsobenie na c-GMP fosfodiesterázu sú už dlho známe. Pokial patologicky vzraste hladina cykloguanozínmonofosfátu (c-GMP), znižujú ju. Tým sa symptómy, vyskytujúce sa v prípade zvýšenej hladiny (c-GMP), ako sú inhibícia a prevencia zápalov a svalové uvolnenie potlačujú alebo sa im predchádza. Inhibítory c-GMP fosfodiesterázy sa používajú hlavne pri ošetrovaní kardiovaskulárnych chorôb a porúch potencie.
Sú známe rôzne triedy molekulárnych zlúčenín pre ich vlastnosti ako inhibítory c-GMP fosfodiesteráz.
Na jednej strane to sú chinazolíny, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad J. Med. Chem. 36, od str. 3765, 1993 a J. Med. Chem 37, od str. 7106, 1994).
Na druhej strane sú tiež vhodné pyrazolopyrimidóny, ktoré sú opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 94/28902, kde sa táto trieda zlúčenín používa na ošetrovanie impotencie.
Použitie tieno[2,3-d]pyrimidínov pri ošetrovaní kardiovaskulárnych stavov a impotencie je opísané v nemeckej prihláške vynálezu číslo 196 44 228.1.
Konečene v nemeckej prihláške vynálezu číslo 199 42 474.8 sa opisuje použitie pyrazolo[4,3-d]pyrimidínov všeobecného vzorca II
Symboly R1 až R4 znamenajú skupinu hydroxylovú, rôzne skupiny alkylové, alkoxyskupiny alebo atómy halogénu alebo vodíka.
X znamená bud cykloalkylovú alebo cykloalkylénovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka, skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú alebo lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej môže byt jedna alebo dve skupiny -CH2- nahradené skupinou -CH=CH- a kde všetky skupiny vo význame X sú monosubstituované skupinou -COOH, C(O)O(C1_6alkyl), -C(O)NH2, C(O)NH(C1_6alkyl)2, C(O)N(C1_6alkyl)2 alebo kyanoskupinou.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny, ktoré by boli vhodné na liečivá, pričom je osobitne žiadúce inhibičné pôsobenie na c-GMP fosfodiesterázu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 5-aminoalkylpyrazolo[4,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca I
kde znamená
R1, R2 skupinu rovnakú alebo rôznu a od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka,
R3, R4 skupinu rovnakú alebo rôznu a od seba nezávisle atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka lineárnu alebo rozvetvenú, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo atóm halogénu, alebo spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú päťčlennú až osemčlennú cyklickú skupinu, ktorá popri atómov uhlíka obsahuje jeden alebo niekoíko atómov kyslíka,
R5, R6 skupinu rovnakú alebo rôznu a od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka lineárnu alebo rozvetvenú, prípadne substituovanú jednou alebo niekolkými hydroxylovými skupinami, alkoxyskupinu s Γ až 8 atómami uhlíka, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, nitriloskupinu, N-morfolinoskupinu, skupinu fenylovú, benzodioxolovú, pyridylovú alebo cykloalkylovú s 4 až 7 atómami uhlíka, alebo spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú nasýtenú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje prípadne jeden alebo niekolko ďalších atómov dusíka a/alebo kyslíka a ktorá je substituovaná jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu aikylovú s l až 8 atómami uhlíka, hydroxylovú, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu aikylovú s l až 8 atómami uhlíka, oligohydroxyalkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu -SO2R7 alebo -C(O)R7,
R7 skupinu aikylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu fluóralkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou alkylovou, atómom halogénu alebo nitriloskupinou alebo skupinu benzodioxolovú.
Zistilo sa, že deriváty 5-aminoalkylpyrazolo[4,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli majú pri dobrej znášanlivosti velmi hodnotné farmaceutické vlastnosti.
Predovšetkým molekuly všeobecného vzorca I vykazujú špecifické inhibovanie cGMP-fosfodiesterázy. Tieto zlúčeniny sú preto osobitne vhodné pri ošetrovaní stavov kardiovaskulárneho systému a pri ošetrovaní a terapii porúch potencie, ktoré sa prejavujú ako dysfunkcie erekcie.
Biologická aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I sa môže stanoviť napríklad spôsobmi opísanými v svetovom patentovom spise číslo WO 93/06104. Afinita zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu pre cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu sa stanovuje zistením ich IC5Q hodnôt. Hodnotou IC50 sa rozumie koncentrácia inhibítoru, ktorá je potrebná na dosiahnutie 50% inhibície enzýmovej aktivity. Fosfodiesterázy podía vynálezu sa môžu izolovať známymi spôsobmi (napríklad W.J. Thompson a kol., Biochem. 10, od str. 311, 1971). Na uskutočnenie skúšok sa môže používať modifikovaný spôsob po dávkach (batch-spôsob), ktorý opísali W.J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem.
18, od str. 5228, 1979).
Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa môže doložiť pri ošetrovaní a terapii porúch potencie inhibíciou fenylefedrínom navodených kontrakciou zajačieho preparátu corpus cavernosum. Pri tomto spôsobe sa biologické pôsobenie môže doložiť s výhodou napríklad spôsobom, ktorý opísal F. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1350, 1993).
Výhodné výsledky sa získajú, pokial sa použijú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde až R^ majú ďalej uvedené významy.
Symboly R1 a R2 znamenajú odlišné skupiny zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka a skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka lineárnu alebo rozvetvenú, s výhodou znamená R1 skupinu n
metylovú alebo etylovú a R najmä skupinu propylovu alebo butylovú.
Symboly R3 a R4 znamenajú rovnaké alebo rôzne skupiny v polohe 3 a 4 fenylovej skupiny. Od seba nezávisle znamenajú atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka lineárnu alebo rozvetvenú, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka lineárnu alebo rozvetvenú, alebo atóm halogénu, alebo spolu dohromady vytvárajú skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú, etylénoxyskupinu, metylénoxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu.
Symboly R^ a R® znamenajú rovnaké alebo rôzne skupiny zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka a skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jednou alebo niekolkými hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami, nitriloskupinami, metylaminoskupinami, etylaminoskupinami, dimetylaminoskupinami, dietylaminoskupinami, skupinami pyridylovými, benzodioxolovými alebo N-morfolinoskupinami, a skupinu cyklopentylovú alebo cyklohexylovú alebo R5 a R6 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu piperidinylovú alebo piperazinylovú, ktoré sú prípadne substituované jednou alebo niekolkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, hydroxykarbonylovú, alkylaminoskupinu s 1 až atómami uhlíka, skupinu -SO2R7 alebo -C(O)R7, kde znamená R7 skupinu alkylovú s 1 až 3 atómami uhlíka, fluóralkylovú s 1 až atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná jednou alebo niekolkými skupinami alkylovými alebo nitriloskupinami alebo skupinu benzodioxolovú.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú vhodné ako liečivá a môžu sa používať na výrobu humánnych a veterinárnych liečiv.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa na účely svojho použitia používajú vo forme svojich fyziologicky prijateľných solí. Vhodné sú soli kovov napríklad soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín a amóniové soli, napríklad so samotným amoniakom alebo s organickými amínmi.
Inými výhodnými sólami zlúčenín podlá vynálezu sú adičné soli s kyselinami. Také soli sa môžu pripravovať obvyklým spôsobom pre pracovníkov v odbore napríklad reakciou zlúčenín podlá vynálezu s príslušnou kyselinou v inertnom rozpúšťadle a následnou izoláciou soli napríklad odparením. Kyselinami na vytváranie fyziologicky prijateľných solí sú jednak anorganické kyseliny, napríklad kyselina sírová, dusičná, halogenovodíková napríklad chlorovodíková alebo bromovodíková, kyseliny fosforečné napríklad ortofosforečná a sulfaminová kyselina. Na druhej strane vytvárajú fyziologicky prijateľné soli kyseliny organické. Príkladne sa uvádzajú kyselina mravčia, octová,
Ί propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulf ónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónovár naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina.
Na použitie ako liečivá sa zlúčeniny podlá vynálezu alebo ich fyziologicky prijatelné soli môžu spracovávať na vhodné farmaceutické prostriedky. Za týmto účelom sa môžu meniť na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným vhodným nosičom alebo excipientom, ktorý môže byť pevný, kvapalný alebo polokvapalný Vynález zahŕňa také farmaceutické prostriedky.
Ako nosiče prichádzajú do úvahy bežné organické alebo anorganické látky, známe pracovníkom v odbore, ktoré sa volia podlá spôsobu podávania a sú vhodné na enterálne, parenterálne alebo topické podávanie. Ako všeobecné príklady látok tohto
S typu sa uvádzajú voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Pri volbe nosičov sa dbá na to, aby nereagovali so zlúčeninami podlá vynálezu.
Príkladom formy na orálne podanie, ktoré je výhodnou formou podlá vynálezu, sú najmä tablety, pilulky, potiahnuté tablety, kapsuly, prášky, granuly, sirupy, šťavy a kvapky.
Na rektálne použitie sú vhodné čapíky, na parenterálne použitie roztoky, predovšetkým olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty. Príkladom prostriedkov na topické použitie sú masti, krémy alebo púdre.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovatelných prostriedkov.
Prostriedky, obsahujúce zlúčeniny podlá vynálezu, sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať excipienty, ako sú činidlá klzné, konzervačné, stabilizačné a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa s výhodou používajú v dávkach v rozmedzí 1 až 500 mg, najmä 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou v rozmedzí 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy prijímanej počas ošetrovania, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti ošetrovaného ochorenia.
Spôsob prípravy derivátov 5-aminoalkylpyrazolo[4,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca I a jeho solí spočíva podlá vynálezu v tom, že sa necháva reagovať zodpovedajúci 5-halogénalkylpyrazolo[4,3-d]pyrimidín všeobecného vzorca Ha s vhodným alkylamínom všeobecného vzorca III podlá nasledujúcej reakčnej schémy 1.
Ha
III kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam a Hal znamená atóm halogénu s výhodou chlóru.
Reakcia podía schémy 1 sa uskutočňuje pri teplote -30 až 150“C, s výhodou 0 až 120C. Vykonáva sa reakciou samotných reakčných zložiek v neprítomnosti rozpúšťadla alebo v prítomnosti vhodného rozpúšťadla. Vhodnými rozpúšťadlami sú bežné rozpúšťadlá známe pracovníkom v odbore. Ako rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhíovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhíovodíky ako trichlóretylén,
1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter, etylénglykoldimetyléter; ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón dimetylformamid; nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel. Dimetylformamid a N-metylpyrolidón je/sú s výhodou používané rozpúšťadlo.
Po ukončení reakcie sa produkt spracováva známym spôsobom, napríklad extrakciou organickým rozpúšťadlom po spracovaní vodou a zlúčenina sa izoluje známym spôsobom napríklad oddestilovaním rozpúšťadla. Všeobecne sa získaný zvyšok čistí prekryštalizovaním.
5-Halogénalkylpyrazolo[4,3-d]pyrimidín všeobecného vzorca Ha sa môže pripravovať zo zodpovedajúcich 4-chlórpyrazolo[4,3-d]pyrimidínov reakciou s vhodným, prípadne substituovaným benzylamínom. Opis obdobnej reakcie, pri ktorej sa zavádza substituent X na pyrimidínový kruh, ako je uvedené pri všeobecnom vzorci II miesto halogénmetylovej skupiny, je opísaný v nemeckej prihláške vynálezu číslo 199 42 474.8. Opisované reakčné podmienky sa môžu použit na zlúčeniny podlá vynálezu.
4-Chlórpyrazolopyrimidíny sa môžu pripravovať. spôsobom známym z literatúry (napríklad štandardné publikácie ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart).
Vynález podrobne objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia a prípadne použité skratky majú pracovníkom v odbore známy význam. Všetky produkty po ukončení reakcie sa spracovávajú pridaním vody a podlá získaného produktu, nastavením hodnoty pH na 2 až 10. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, organické fázy sa oddelia a vysušia. Rozpúšťadlo sa odstráni oddestilovaním a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 2 g 7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-chlórmetyl-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu v 10 ml dimetylformamidu sa spracováva 5 ml 3-aminopropanolu a mieša sa pri teplote miestnosti počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Olejovitý produkt, získaný obvyklým spracovaním sa rozpustí v alkoholickom chlorovodíku a spracováva sa etylacetátom až do zákalu. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú za odsávania a prekryštalizujú sa zo systému izopropanol/etylacetát. Získa sa 3,1 g 7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-(3-hydroxypropylaminometyl)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu vo forme dihydrochloridu. Teplota topenia 207°C.
Príklad 2
Vykonáva sa reakcia ako podía príkladu 1 pri použití ekvivalentného množstva 4-piperidinolu miesto 3-aminopropanolu. Po spracovaní zodpovedajúcou kyselinou sa získa 7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) -5- (4-hydroxypiperidinometyl) -l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín vo forme dihydrochloridu. Teplota topenia 206’C.
Príklad 3
Vykonáva sa reakcia ako podía príkladu 1 pri použití ekviva lentného množstva 2-hydroxyetylamínu miesto 3-aminopropanolu.
Po spracovaní zodpovedajúcou kyselinou sa získa 7-(3-chlór-4metoxybenzylamino)-5-(2-hydroxyetylaminometyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín vo forme dihydrochloridu. Teplota topenia 201“C.
Príklad 4
Vykonáva sa reakcia ako podía príkladu 1 pri použití ekvivalentného množstva N-(2-hydroxyetyl)piperazínu miesto 3-aminopropanolu. Po spracovaní zodpovedajúcou kyselinou sa získa 7- ( 3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-(N-(2-hydroxyetyl)piperazinometyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-4d]pyrimidín vo forme trihydrochloridu.
Teplota topenia 176°C.
Príklad 5
Vykonáva sa reakcia ako podía príkladu 1 pri použití ekvivalentného množstva 3-metoxypropylamínu miesto 3-aminopropanolu Po spracovaní zodpovedajúcou kyselinou sa získa 7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) -5- ( 3-metoxypropylaminometyl) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín vo forme trihydrochloridu. Teplota topenia 211°C.
Príklad 6
Vykonáva sa reakcia ako podía príkladu 1 pri použití ekvi valentného množstva Ν,Ν-dimetyléndiamínu miesto 3-aminopropanolu. Po spracovaní zodpovedajúcou kyselinou sa získa 7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) -5- (N, N-dimetylaminoetylaminometyl) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín vo forme trihydrochloridu.
Teplota topenia 223°C.
Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
(3-chlór-4-metoxybenzyl)-(l-metyl-3-propyl-5-{[(pyridin-3-ylmetyl) amino] metyl }-lH-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-7-ylamín,
5—{[ 7—(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetyl]amino}pentan-l-ol,
3-{4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetyl]piperazin-l-yl}propán-1,2-diol, (3-chlór-4-metoxybenzyl) - [ 5- (4-dimetylaminopiperidin-l-ylmetyl) -l-metyl-3 -propyl-lH-pyrazolo [ 4,3-d ] pyrimidin-7-yl ] amín, 2-{[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino))-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetyl]etylamino}etanol, (3-chlór-4-metoxybenzyl)-{l-metyl-5-[(2-morfolin-4-yletylamino)metyl ] -3-propyl-lH-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-7-yl }amín, (2S,3S,4S,5R)-6-{[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetyl]metylamino}hexán-1,2,3,4,5-pentaol.
alebo ich fyziologicky prijateíné soli.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa prefiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca X, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať ako očné kvapky.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Potiahnuté tablety
Obdobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca sa známym spôsobom plnia do kapsúl z tvrdej želatíny I tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné prefiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampuly uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I
Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v ml izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom.
Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé vstrieknu tie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát 5-aminoalkylpyrazolo[4,3-d]pyrimidínu a jeho far maceuticky vhodné soli sú pre schopnosť brzdenia fosfodiesterázy V vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na lieče nie chorôb kardiovaskulárneho systému a na liečenie porúch potencie.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát 5-aminoalkylpyrazolo[ 4,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca IΊ 9R , R skupinu rovnakú alebo rôznu a od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka,R3, R4 skupinu rovnakú alebo rôznu a od seba nezávisle atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka lineárnu alebo rozvetvenú, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo atóm halogénu, alebo spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú päťčlennú až osemčlennú cyklickú skupinu, ktorá popri atómov uhlíka obsahuje jeden alebo niekoíko atómov kyslíka,R5, R6 skupinu rovnakú alebo rôznu a od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka lineárnu alebo rozvetvenú, prípadne substituovanú jednou alebo niekolkými hydroxylovými skupinami, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, nitriloskupinu, N-morfolinoskupinu, skupinu fenylovú, benzodioxolovú, pyridylovú alebo cykloalkylovú s 4 až 7 atómami uhlíka, alebo spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú nasý17 tenú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje prípadne jeden alebo niekoľko ďalších atómov dusíka a/alebo kyslíka a ktorá je substituovaná jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxylovú, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, oligohydroxyalkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu -SO2R alebo -C(O)R ,R? skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu fluór alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu ktorá je prípadne substituovaná skupinou alkylovou, ató mom halogénu alebo nitriloskupinou alebo skupinu benzodioxolovú.
- 2. Derivát 5-aminoalkylpyrazolo[4,3-d]pyrimidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kdeR1 a R2 znamenajú odlišné skupiny zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka a skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka lineárnu alebo rozvetvenú, s výhodou znamená R1 skupinu metylovú alebo etylovú a R2 najmä skupinu propylovú alebo butylovú,R3 a R4 znamenajú rovnaké alebo rôzne skupiny v polohe 3 a 4 fenylové skupiny volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka lineárnu alebo rozvetvenú, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka lineárnu alebo rozvetvenú a atóm halogénu, alebo spolu dohromady vytvárajú skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú, etylénoxyskupinu, metylénoxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu,R5 a R6 znamenajú rovnaké alebo rôzne skupiny zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka a skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jednou alebo niekolkými hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami, nitriloskupinami, metylaminoskupinami, etylaminoskupinami, dimetylaminoskupinami, dietylaminoskupinami, skupinami pyridylovými, benzodioxolovými alebo N-morfolinoskupinami, a skupinu cyklopentylovú alebo cyklohexylovú alebo R5 a R6 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu piperidinylovú alebo piperazinylovú, ktoré sú prípadne substituované jednou alebo niekolkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, hydroxykarbonylovú, alkylaminoskupinu s l až 2 atómami uhlíka, skupinu -SO2R7 alebo -C(O)R7, kde znamená R7 skupinu alkylovú s 1 až 3 atómami uhlíka, fluóralkylovú s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná jednou alebo niekolkými skupinami alkylovými alebo nitriloskupinami alebo skupinu benzodioxolovú.
- 3. Derivát 5-aminoalkylpyrazolo[4,3-d]pyrimidínu pódia nároku 1 všeobecného vzorca I, volený zo súboru zahŕňajúceho 7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-(3-hydroxypropylaminometyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin,7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-(4-hydroxypiperidinometyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín,7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-(2-hydroxyetylaminometyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin,7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-(N-(2-hydroxyetyl)piperazinometyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín, 7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-(3-metoxypropylaminometyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin,7—(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-(N,N-dimetylaminoetylaminometyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin, (3-chlór-4-metoxybenzyl)-(l-metyl-3-propyl-5-{[(pyridin-3-ylmetyl)amino jmetyl}-ΙΗ-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ylamín,5 —{C 7 —(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetyl]amino}pentan-l-ol,3-{4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolot 4,3-d ] pyrimidin-5-ylmetyl ]piperazin-l-yl}propán-1,2-diol, (3-chlór-4-metoxybenzyl)-[5-(4-dimetylaminopiperidin-l-ylmetyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl]ámín,2-{[7—(3-chlór-4-metoxybenzylamino))-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetyl]etylamino)etanol, (3-chlór-4-metoxybenzyl)-{l-metyl-5-[(2-morfolin-4-yletylamino)metyl]-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl}amín (2S,3S,4S,5R)-6-{[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetyl]metylamino} hexán-1,2,3,4,5-pentaol.alebo ich fyziologicky prijateľné soli.
- 4. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahu je zlúčeninu podľa nároku 1 až 3 alebo jej fyziologicky prija teľné soli.
- 5. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu zo súboru zahŕňajúceho7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-(3-hydroxypropylaminometyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín,7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-(4-hydroxypiperidinometyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín,7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-(2-hydroxyetylaminometyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín,7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-(N-(2-hydroxyetyl)piperazinometyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín,7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-(3-metoxypropylaminometyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín,7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-(N,N-dimetylaminoetylaminometyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín, (3-chlór-4-metoxybenzyl)-(l-metyl-3-propyl-5-{[(pyridin-3-ylmetyl)amino]metyl}-ΙΗ-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ylamín,5—{[7 —(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetyl]amino}pentan-l-ol,3-{4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-1-mety1-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetyl]piperazin-l-yl}propán-1,2-diol, (3-chlór-4-metoxybenzyl)-[5-(4-dimetylaminopiperidin-l-ylmetyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl]amín, 2-{ [ 7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino))-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetyl]etylamino}etanol, (3-chlór-4-metoxybenzyl)-{l-metyl-5-[(2-morfolin-4-yletylamino)metyl ] -3-propyl-lH-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-7-yl}amín, (25,35,45,5R)-6-{[7-(3-chlór-4~metoxybenzylamino)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetyl]metylamino}hexán-1,2,3,4,5-pentaol.alebo ich fyziologicky prijatelné soli.
- 6. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1 až 3 alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na inhibíciu c-GMP fosfodiesterázy.
- 7. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1 až 3 alebo jej fyziologicky prijatelnej soli na výrobu liečiva na ošetrovanie kardiovaskulárnych chorôb.
- 8. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1 až 3 alebo jej fyziologicky prijatelnej soli na výrobu liečiva na ošetrovanie porúch potencie.
- 9. Použitie podlá nároku 6 až 8 zlúčenín zo súboru zahŕňajúceho7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-(3-hydroxypropylaminometyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín,7- (3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-(4-hydroxypiperidinometyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín,7- (3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5- ( 2-hydroxyetylaminometyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín,7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-(N-(2-hydroxyetyl)piperazinometyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín,7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-(3-metoxypropylaminometyl)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín,7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5-(N,N- dimetylaminoetylaminometyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín, (3-chlór-4-metoxybenzyl)-(l-metyl-3-propyl-5-{[(pyridin-3-ylmetyl)amino]metyl)-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ylamín,5-{[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetyl]amino}pentan-l-ol,3-{4-[7—(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyra zolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmety1]pipera z in-1-y1}propán-1,2-diol, (3-chlór-4-metoxybenzyl)-[5-(4-dimetylaminopiperidin-l-ylmetyl)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl]amín,2-{[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino))-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetyl]etylamino}etanol, (3-chlór-4-metoxybenzyl)-{l-metyl-5-[(2-morfolin-4-yletylamino)metyl]-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl}amín, (2S,3S,4S,5R)-6-{[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetyl]metylamino}hexán-1,2,3,4,5-pentaol.alebo ich fyziologicky prijatelné soli.
- 10. Spôsob prípravy derivátu 5-aminoalkylpyrazolo[4,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať 5-halogénalkyl[4,3-d]pyrimidín všeobecného vzorca HaR' (Ha) kde R1 až R4 majú význam uvedený v nároku l, s alkylamínom všeobecného vzorca IIINHR5R6 (III) kde R5 a R6 majú význam uvedený v nároku 1, a získaný produkt sa prípadne čistí.
- 11. Spôsob výroby liečiva, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I podía nároku 1 až 3 alebo jej fyziologicky prijatelné soli menia na vhodnú dávkovaciu formu spolu s aspoň jedným vhodným excipientom alebo nosičom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10031584A DE10031584A1 (de) | 2000-06-29 | 2000-06-29 | 5-Aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| PCT/EP2001/007378 WO2002000660A1 (de) | 2000-06-29 | 2001-06-28 | 5-aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine mit phosphodiesterase v inhibierender wirkung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK17632002A3 true SK17632002A3 (sk) | 2003-05-02 |
Family
ID=7647151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1763-2002A SK17632002A3 (sk) | 2000-06-29 | 2001-06-28 | Derivát 5-aminoalkylpyrazolo[4,4-d]pyrimidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a liečivo, ktoré ho obsahuje |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7060823B2 (sk) |
| EP (1) | EP1296986B1 (sk) |
| JP (1) | JP4964388B2 (sk) |
| KR (1) | KR20030017558A (sk) |
| CN (1) | CN1439011A (sk) |
| AR (1) | AR028772A1 (sk) |
| AT (1) | ATE519761T1 (sk) |
| AU (2) | AU2001279700B2 (sk) |
| BR (1) | BR0111915A (sk) |
| CA (1) | CA2410399C (sk) |
| CZ (1) | CZ20024054A3 (sk) |
| DE (1) | DE10031584A1 (sk) |
| ES (1) | ES2367704T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0301587A3 (sk) |
| MX (1) | MXPA02012263A (sk) |
| NO (1) | NO20026247D0 (sk) |
| PL (1) | PL358551A1 (sk) |
| RU (1) | RU2271359C2 (sk) |
| SK (1) | SK17632002A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002000660A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200209728B (sk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19942474A1 (de) * | 1999-09-06 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| DE10031585A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine |
| DE10058662A1 (de) * | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinen |
| CN100439371C (zh) * | 2003-04-29 | 2008-12-03 | 辉瑞大药厂 | 可用于治疗高血压的5,7-二氨基吡唑并[4,3-d]嘧啶 |
| BRPI0409903A (pt) | 2003-04-29 | 2006-04-25 | Pfizer Ltd | 5,7-diamino-pirazol[4,3-d]pirimidina úteis no tratamento de hipertensão |
| GB0327319D0 (en) * | 2003-11-24 | 2003-12-24 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
| US7572799B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| GB0327323D0 (en) * | 2003-11-24 | 2003-12-31 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
| US7569572B2 (en) * | 2004-04-07 | 2009-08-04 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-D]pyrimidines |
| EP1809632A2 (en) * | 2004-10-28 | 2007-07-25 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine derivatives useful as pde-5 inhibitors |
| PT1881985E (pt) | 2005-05-12 | 2011-02-01 | Pfizer | Formas cristalinas anidras de n-[1-(2-etoxietil)-5-(n- -etil-n-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1h- -pirazolo[4,3-d]pirimidino-3-carbonil]metanossulfonamida |
| NL2000291C2 (nl) | 2005-11-10 | 2009-02-17 | Pfizer Prod Inc | 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan. |
| DE102012200360A1 (de) * | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte Triazine und ihre Verwendung |
| CA2782774A1 (en) * | 2012-07-06 | 2014-01-06 | Pharmascience Inc. | Protein kinase inhibitors |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1739850A3 (ru) * | 1987-08-31 | 1992-06-07 | Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (Фирма) | Способ получени конденсированных производных пиразоло[3,4- @ ]пиримидина |
| US5075310A (en) * | 1988-07-01 | 1991-12-24 | Smith Kline & French Laboratories, Ltd. | Pyrimidone derivatives as bronchodilators |
| GB9119704D0 (en) * | 1991-09-14 | 1991-10-30 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| JP2657760B2 (ja) * | 1992-07-15 | 1997-09-24 | 小野薬品工業株式会社 | ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 |
| GB9301192D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| GB9423911D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5869486A (en) * | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
| DE19644228A1 (de) | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19752952A1 (de) | 1997-11-28 | 1999-06-02 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19942474A1 (de) * | 1999-09-06 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
-
2000
- 2000-06-29 DE DE10031584A patent/DE10031584A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-06-28 ES ES01957901T patent/ES2367704T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-28 EP EP01957901A patent/EP1296986B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-28 KR KR1020027017571A patent/KR20030017558A/ko not_active Withdrawn
- 2001-06-28 CN CN01811801A patent/CN1439011A/zh active Pending
- 2001-06-28 SK SK1763-2002A patent/SK17632002A3/sk unknown
- 2001-06-28 US US10/312,766 patent/US7060823B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-28 BR BR0111915-0A patent/BR0111915A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-28 RU RU2003100508/04A patent/RU2271359C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-28 HU HU0301587A patent/HUP0301587A3/hu unknown
- 2001-06-28 AU AU2001279700A patent/AU2001279700B2/en not_active Ceased
- 2001-06-28 MX MXPA02012263A patent/MXPA02012263A/es unknown
- 2001-06-28 WO PCT/EP2001/007378 patent/WO2002000660A1/de active Application Filing
- 2001-06-28 JP JP2002505784A patent/JP4964388B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-28 PL PL01358551A patent/PL358551A1/xx unknown
- 2001-06-28 CZ CZ20024054A patent/CZ20024054A3/cs unknown
- 2001-06-28 AT AT01957901T patent/ATE519761T1/de active
- 2001-06-28 CA CA2410399A patent/CA2410399C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-28 AU AU7970001A patent/AU7970001A/xx active Pending
- 2001-06-29 AR ARP010103144A patent/AR028772A1/es unknown
-
2002
- 2002-11-29 ZA ZA200209728A patent/ZA200209728B/en unknown
- 2002-12-27 NO NO20026247A patent/NO20026247D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1296986B1 (de) | 2011-08-10 |
| CA2410399C (en) | 2010-02-16 |
| AU2001279700B2 (en) | 2006-08-24 |
| ZA200209728B (en) | 2004-03-12 |
| NO20026247L (no) | 2002-12-27 |
| MXPA02012263A (es) | 2003-04-25 |
| AR028772A1 (es) | 2003-05-21 |
| ATE519761T1 (de) | 2011-08-15 |
| PL358551A1 (en) | 2004-08-09 |
| US20040029900A1 (en) | 2004-02-12 |
| HUP0301587A3 (en) | 2005-11-28 |
| JP2004501921A (ja) | 2004-01-22 |
| HUP0301587A2 (hu) | 2003-09-29 |
| US7060823B2 (en) | 2006-06-13 |
| AU7970001A (en) | 2002-01-08 |
| EP1296986A1 (de) | 2003-04-02 |
| KR20030017558A (ko) | 2003-03-03 |
| ES2367704T3 (es) | 2011-11-07 |
| DE10031584A1 (de) | 2002-01-10 |
| BR0111915A (pt) | 2003-05-13 |
| JP4964388B2 (ja) | 2012-06-27 |
| CZ20024054A3 (cs) | 2003-04-16 |
| CN1439011A (zh) | 2003-08-27 |
| RU2271359C2 (ru) | 2006-03-10 |
| NO20026247D0 (no) | 2002-12-27 |
| WO2002000660A1 (de) | 2002-01-03 |
| CA2410399A1 (en) | 2002-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6130223A (en) | Thienopyrimidine with phosphodiesterase V inhibiting effect | |
| EP1036078B1 (de) | Thienopyrimidine | |
| SK17632002A3 (sk) | Derivát 5-aminoalkylpyrazolo[4,4-d]pyrimidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a liečivo, ktoré ho obsahuje | |
| SK5952002A3 (en) | Pyrrole derivatives as phosphodiesterase vii inhibitor, the use thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP1084125B1 (de) | Kondensierte thienopyrimidine mit pde v inhibierender wirkung | |
| SK3132002A3 (en) | Thienopyrimidine derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them | |
| SK10762003A3 (sk) | Farmaceutický prostriedok obsahujúci parazolo-[4,3-d]pyrimidíny a nitráty alebo tienopyrimidíny a nitráty | |
| SK17822002A3 (sk) | Derivát 2-aminoalkyltieno[2,3-d]pyrimidínu spôsob jeho prípravy, jeho použitie a liečivo, ktoré ho obsahuje | |
| EP1212329A2 (de) | Aminderivate von benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinen | |
| HK1054943A (en) | 5-aminoalkyl-pyrazolo [4,3-d] pyrimidines with a phosphodiesterase v-inhibiting effect | |
| KR20020026011A (ko) | 티에노피리미딘의 용도 | |
| HK1054944A (en) | 2-aminoalkyl-thieno [2,3-d] pyrimidines | |
| DE10104096A1 (de) | Pharmazeutische Formulierung enthaltend Thienopyrimidine und Nitrate | |
| DE10104801A1 (de) | Pharmazeutische Formulierungen enthaltend Thienopirimidine und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (2) |