CZ20024054A3 - Derivát 5-aminoalkylpyrazolo[4,3-d]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a léčivo, které ho obsahuje - Google Patents
Derivát 5-aminoalkylpyrazolo[4,3-d]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a léčivo, které ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20024054A3 CZ20024054A3 CZ20024054A CZ20024054A CZ20024054A3 CZ 20024054 A3 CZ20024054 A3 CZ 20024054A3 CZ 20024054 A CZ20024054 A CZ 20024054A CZ 20024054 A CZ20024054 A CZ 20024054A CZ 20024054 A3 CZ20024054 A3 CZ 20024054A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- chloro
- propyl
- methoxybenzylamino
- pyrazolo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- -1 3-chloro-4-methoxybenzylamino Chemical group 0.000 claims description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- RQJONRSGCKELHP-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-5-[(3-methoxypropylamino)methyl]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-amine Chemical compound N1=C(CNCCCOC)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 RQJONRSGCKELHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OKGNMRKOGWTADH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyrimidine Chemical compound C1C=CNC=N1 OKGNMRKOGWTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIPDFWTURVJIEA-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylpropane-1,2-diol Chemical compound CC(O)C(O)N1CCNCC1 NIPDFWTURVJIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- AEUWLJSEFXGQHI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethanamine Chemical class NCC1=NC=C2NN=CC2=N1 AEUWLJSEFXGQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N (2s)-hexane-1,2,6-triol Chemical compound OCCCC[C@H](O)CO ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFTJDNXIIXRJCY-UHFFFAOYSA-N 1-[[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]methyl]piperidin-4-ol Chemical compound N1=C(CN2CCC(O)CC2)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 XFTJDNXIIXRJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N 1-deoxy-D-glucitol Chemical compound CC(O)C(O)C(O)C(O)CO SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFHIVCSHWBJTE-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]methylamino]ethanol Chemical compound N1=C(CNCCO)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 LOFHIVCSHWBJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- GZGLGTFVFTXVPN-UHFFFAOYSA-N 3-[[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]methylamino]propan-1-ol Chemical compound N1=C(CNCCCO)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 GZGLGTFVFTXVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKILFYDXEPHNSM-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class ClN1C=NC=C2N=NC=C12 QKILFYDXEPHNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OODBOWCZOFMQCO-UHFFFAOYSA-N C1=NNC2=C1N=CN=C2.Cl.Cl Chemical compound C1=NNC2=C1N=CN=C2.Cl.Cl OODBOWCZOFMQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100348017 Drosophila melanogaster Nazo gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003962 NiZn Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005699 methyleneoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])O[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKVKUFJIZDSVQE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;1-methylpyrrolidine Chemical compound CN(C)C=O.CN1CCCC1 SKVKUFJIZDSVQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJFHWRLDZJNEA-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-5-(chloromethyl)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-amine Chemical compound N1=C(CCl)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 GTJFHWRLDZJNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Derivát 5-ara i noal ky 1 pyrazol oí 4 ,3-d] pyr lín id inu , způsob jeho přípravy, jeho použití a léčivo, které ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 5-am inoa 1 ky 1 pyrazolot 4,3-d] pyr i ni idi nu obecného vzorce I
kde mají jednotliví ž i I, í j a koz l .o 1 éč i v es kerázy.
symbo1y zv 1áště níže uvedený význam a jejich poujakožto inhibitorů c-GMP fosfodiD os čiv a dn í „stav t e cli n i_ky
Sloučeniny, mající inhibiční působení na c-GMP fosfodieskerázu, jsou již dlouho známy. Pokud patologicky vzroste hladina cykIognanosiumouofosfátu (c-GMP), snižují ji. Tím se symptomy, vyskytující se v případě zvýšené hladiny (c-GMP), jako jsou inhibice a prevence zánětů a svalové uvolnění potlačují nebo se jim předchází. Inhibitory c-GMP f osf od i. es terázy se používají hlavně pro ošetřování kardiovaskulárních nemocí a poruch potence.
Jsou známy různé třídy molekulárních sloučenin pro své vlastnosti jakožto inhibitory c-GMP fosfod i esterázy.
·· ··· ·
99 9
| Na jedni? straně to | jsou c | :h i nazo 1 i ny , | které | jsou popsány | |
| taeratuře (například J. | Med . | Chem . | 36, | od str. | 3769, 1993 |
| Med . Chem 37, od str. | 7.106, | 1994). |
Na druhé straně jsou také vhodné py razo 1 opyr i in i dony , které jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 94/ 289U2, kde se této třídy sloučenin používá k ošetřování impotence Použití tli i enol 2,3-d I py r i m i d i níi pn vasku I árii ích stavň a impotence je popsáno vynálezu číslo 1.96 44 228.1.
ošetřován í kard ιόν německé př i h1ášce
Končené v německé přihlášce vynálezu či I >op i su je ponž i t í py razo I ol 4 , 3 -d I py r i iii i d i níi slo 199 42 474.8 se obecného vzorce II
(II )
Symboly R1 až ť1 znamenají skupinu hydroxylovou různé skupiny alkylové, alkoxyskupiny nebo atomy halogenu nebo vodíku. X znamená buď cykloalkylovou nebo cyk1oa1ky1enovou skupinu s 9 až 12 atomy uhlíku, skupinu fenylovou nebo fenylmethy1ovou nebo lineární nebo rozvětvenou skupinu alky lenovou s 1 až 1.0 atomy ulili ku, ve které mohou být. jedna nebo dvě skupiny -CH2 nahrazeny skupinou -011=011- a kde všechny skupiny ve významu X jsou monosubs I. i tuováuy skupinou -COOH, CCCDOCCi-6 a 1 ky 1 ) ,
-C(O)Nlla , C(O)NH(Ci-6 alky 1. >2 . C(O)N(Ci-6alky1)a nebo kyanoskuP i 11011.
• · · · · · .:
• · · · · I • · ·« ·
Úkolem vynálezu je vyvinout, nové sloučeniny, které by byly vhodné pro léčiva, přičemž je zvláště žádoucí inhibiční pfisnbení na c-GMP fusíod iesterázu.
I ’< 3 ί I s. t a I a _v y n á 1 ez u
Podstatou vynálezu je derivát, b-aminoalkylpyrazolol4,3-d]pyr im 1 rl i nu obecného vzorce I
kde znamená
K’ , skuti i nu junu nebo různou a na sobě nezávisle atom 1 až 8 atomy ulil íku.
vodíku nebo skupinu alkylovou
P3, K’ skupinu stejnou nebo různou a na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxy1ovou skupinu, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvenou, alkoxyskupinu s 1. až 8 atomy uhlíku nebo atom halogenu, nebo spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí pět. i člennou až. osmičlennou cyklickou skupinu, která vedle aI-oniii ulil íku obsahuje jeden nebo několik atomů kyslíku.
Kb , l\’b skupinu stejnou nebo různou a na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvenou, popři pádě substituovanou jednou nebo několika hydroxylovými skupinami, alkoxyskupinu s .1. až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, monoa 1 ky 1 am i nosku pinu nebo di a 1ky1aminoskupjnu vždy s 1 až 8 atomy uhlí-
ku v alky lovem podílu, ni triloskupinu, N-morfolinoskupinu, skupinu fenylovou, benzodioxolovou, pyridylovou nebo cykloalkylovou se 4 až 7 atomy uhlíku, nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí nasycenou heterocyklickou skupinu, která obsahuje popřípadě jeden nebo několik dalších atomů dusíku a/nebo kyslíku a která je substituována jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu alkylolovou s 1 až 8 atomy uhlíku, oligohydroxyalkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, monoa1ky1aminoskupinu nebo dialky1aminoskupinu vždy s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovem podílu, skupinu -SO2R7 nebo -CCO)R7,
R7 skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu fluoralkylovon s 1 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou alkylovou, atomem halogenu nebo ni triloskupinou nebo skupinu benzod i oxo1ovou.
Zjistilo se, že deriváty 5-aminoa1ky1pyrazolo[4,3-dlpyrimidinu obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmaceutické vlastnosti.
Obzvláště molekuly obecného vzorce I vykazují specifické inhibování cGMP-fosfod iesterázy. Tyto sloučeniny jsou proto obzvláště vhodné pro ošetřování stavů kardiovaskulárního systému a pro ošetřování a terapii poruch potence; které se projevují jako dysfunkce erekce.
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovit například zpfisoby popsanými ve světovém patentovém sp i se č i s1 o V f1 93/06104. Afinita s1oucení n obec ného vzorc e I • · • · « · • · · · · · ··· podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejích IC50 hodnot. Hodnotou IC50 se míní koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50¾ inhíbíce enzymové aktivity. Fosfodiesterázy podle vynálezu se mohou izolovat o sobě známými způsoby (například W-J. Thompson a kol., Biochem. 10, od str. 311, 19711. Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách <batoh-způsob) , který popsali V.J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, od str. 5228, 1979).
Účinnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se může doložit při ošetřování a terapii poruch potence inhibicí fenylefedrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosum. Při tomto způsobu se biologické působení může doložit s výhodou například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1350, 1993).
Výhodné výsledky se získají, pokud se použijí sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 až Rb mají níže uvedené významy.
Symboly R1 a R2 znamenají odlišné skupiny ze souboru zahrnujícího atom vodíku a skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvenou, s výhodou znamená R1 skupinu methylovou nebo ethylovou a R2 zvláště skupinu propylovou nebo butylovou.
Symboly R3 a R4 znamenají stejné nebo různé skupiny v poloze 3 a 4 feny lově skupiny. Na sobě nezávisle znamenají atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvenou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvenou, nebo atom halogenu, nebo spolu dohromady vytvářejí skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou, ethy1enoxyskupi nu, methy1enoxyskupi nu nebo ethy1end i oxyskupi nu.
Symboly R-J a R6 znamenají stejné nebo různé skupiny ze ί
• · « · ♦ 0 0 • 0
0 0 0 «00 souboru zahrnujícího atom vodíku a skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo několika hydroxylovými skupinami, met.hoxyskupi nam i , ethoxyskupinarai , ni tr iloskupinarai, methylaminoskupinami, ethylaminoskupinami, dimethylaminoskupiriami , diethylamí noskupinarai , skupinami pyridylovými, benzodioxolovými nebo N-raorfolinoskupinami, a skupinu cyk1openty 1ovou nebo cyklohexylovou nebo Rb a R6 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu piperidinylovou nebo piperazinylovou, které jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupí nu hydroxy 1 ovou , hydroxykarbony 1 ovou , a 1 ky lam i nos kup i nu s 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -SO2R7 nebo -C<O)R7, kde znamená R7 skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, fluoralkýlovou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je substituována jednou nebo několika skupinami alkylovými nebo nitriloskupinámi nebo skupinu benzodioxolovou.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné jakožto léčiva a mohou se používat pro výrobu humánních a veterinárních léčiv.
Sloučeniny podle vynálezu se pro účely svého použití používají ve formě svých fyziologicky přijatelných solí. Vhodnými jsou soli kovů například soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin a amoniové soli, například se samotným amoniakem nebo s organickými aminy.
Jinými výhodnými solemi sloučenin podle vynálezu jsou adiční soli s kyselinami- Takové soli se mohou připravovat obvyklým způsobem pro pracovníky v oboru například reakcí sloučenin podle vynálezu s příslušnou kyselinou v inertním roz- pouštědle a následnou izolací soli například odpařením. Kyše- 1 inami pro vytváření fyziologicky při jatelných solí jsou jednak anorgan i cké kyseliny, například kyselina sírová, dusičná, ha 1ogenvodíková například chlorovodíková nebo bromovodíková, kyseliny fosforečné například ortofosforečná a sulfaminová « · • · · kyselina. Na druhé straně vytvářejí fyziologicky přijatelné solj kyseliny organické. Příkladně se uvádějí kyselina mravenčí, octová, propíonová, pi valová, diethyloctová, raalonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansu1fonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansu1f onová, benzensulfonová, p-to1uensu1fonová, nafta Ienmonosu1fonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyše 1 i na.
Pro použití jakožto léčiv se sloučeniny podle vynálezu nebo jejich fyziologicky přijatelné soli mohou zpracovávat na vhodné farmaceutické prostředky. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním vhodným nosičem nebo excipientem, ktrý múze být pevný, kapalný nebo po1 okapalný . Vynález zahrnuje takové farmaceutické prostředky.
Jakožto nosiče přicházejí v úvahu běžné organické nebo anorganické látky, známé pracovníkům v oboru, které se volí podle způsobu podávání a jsou vhodné pro enterální, parenterální nebo topické podávání. Jakožto obecné příklady látek tohoto typu se uvádějí voda, rostlinné oleje, benzyIa1koholy, alkyIenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintri acetát, želatina, uhlohydráty, jako lakt-óza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vašeli na. Při volbě nosičů se dbá toho, aby nereagovaly se sloučeninami podle vynálezu.
Příkladem formy pro podání orální, která je výhodnou formou podle vynálezu, jsou zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granule, sirupy, štávy a kapky.
Pro rektální použití jsou vhodné čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Příkladem prostředků pro topické použití jsou masti, krémy nebo pudry.
Η
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou 1yof'i 1 izovat a získaných lyof i I izát.ů se může napři klad používat, pro přípravu vst.ři kováteJ ných prostředků Prostředky, obsahující sloučeniny podle vynálezu, se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou činidla kluzná, konzervační, stabilizační a/nebo swáčedla, emii 1 gátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se s výhodou používá v dávkách v rozmezí 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou v rozmezí 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejruznějŠích faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotností, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě přijímané? v průběhu ošetřování, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinací léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění.
Způsob přípravy derivátů 5-aininoa 1 ky 1 pyrazolot4,3-d] pyrimidinu obecného vzorce I a jeho solí spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat odpovídající 5-halogenalkylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin obecného vzorce Ha se vhodným alkylaminem obecného vzorce III podle následujícího reakčního schéma 1
Ha
III
kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a Hal znamená atom halogenu s výhodou chloru.
Reakce podle schéma 1 se provádí při teplotě -30 až 150 0, s výhodou O až 120 C. Provádí se reakcí samotných reakčních složek v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti vhodného rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly jsou běžná rozpouštědla známá pracovníkům v oboru. Jakožto rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petro1ether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2dichloretlian nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran nebo dioxan; glykolethery jako ethy1eng1yko1monomethy1 ether nebo ethy1englýko1monoethy1ether, ethylenglýko1dimethylether; ketony jako aceton nebo butanon: amidy jako acetamid, dimethy lacet.amid, N-methy Ipyrrol i don dimethylformamid; nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethy I su l fox í d ; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel . Dimethylformamid a N-methy1pyrrolidon jsou/je s výhodou používaně rozpouštěd1o.
Po ukončení reakce se produkt zpracovává o sobě známým způsobem, například extrakcí organickým rozpouštědlem po zpracováni vodou a sloučenina se izoluje o sobě známým způsobem například oddesti1 ováním rozpouštědla. Obecně se získaný zbyt.ek či stí překrysta 1ováním.
se může připravovat r i m i di nů reakcí se ininera. Popis obdobné na pyrimidinový kruh, to ha i ogenmethy1ové skup i ny,
-Halogena1ky1pyrazo1o[4,3-d]pyr im id i n z o d po v í d a j í c í c h vhodným, reakce, jak je obecného vzorce Ila 4-c h1orpyrazo1o Γ 4,3-d1pypopřípadě substituovaným benzylapři které se zavádí substituent X uvedeno u obecného vzorce II mísje popsán v německé přihlášce vy10 • 4 4 4
nálezu číslo 199 42 474.8. Popisované reakční podmínky se mohou použít, pro sloučeniny podle vynálezu.
4-Ch1orpyrazolopyrimidiny se mohou připravovat způsobem známým z literatury (například standardní publikace jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Ver1ag, Stuttgart).
Vynález podrobně objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia a případně použité zkratky mají pracovníkům v oboru známý význam. Všechny produkty po ukončení reakce se zpracovávají přidáním vody a podle získaného produktu, nastavením hodnoty pH na 2 až 10. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, organické fáze se oddělí a vysuší. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 2 g 7-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-5-ch1ormethy1-1-methyl-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu v 10 ml dimethylf ormamidu se zpracovává 5 ml 3-aminopropanolu a míchá se při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Olejovítý produkt, získaný obvyklým zpracováním se rozpustí v alkoholickém chlorovodíku a zpracovává se ethylacetátem až do zákalu. Vysrážené krystaly se odfiltrují za odsávání a překrystalují se ze systému isopropano 1/ethylacetát.. Získá se 3,1 g 7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-(3-hydroxypropy1aminomethyl)- 1- methyl-3 propyl-1H-pyrazo1ol4,3-d]pyrimidin ve formě dihydrochloriduTeplota tání 207 C.
» » · · · » « * · * · ·
- 11 Příklad 2
Provádí se reakce jako podle příkladu 1 za použití ekvivalentního množství 4-piperidinolu místo 3-aminopropanolu. Po zpracování odpovídající kyselinou se získá 7-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)-'i-(4-hydroxypi per idinomethy1)-1-methy1-3- pro py1-ΙΗ-pyrazo]o[4,3-d]pyrímidin ve formě dihydrochloridu. Teplota tání 206 C.
Příklad 3
Provádí se reakce jako podle příkladu 1 za použití ekvivalentního množství 2-hydroxyethy1 aminu místo 3-aminopropanolu. Po zpracování odpovídající kyselinou se získá 7-(3-chlor-4methoxybenzy1ami no)-5-(2-hydroxyethy1am inomethy1 ) -1-methy1-3 -propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin ve formě dihydrochloriduTeplota tání 201 °C.
Příklad 4
Provádí se reakce jako podle příkladu 1 za použití ekvivalentního množství N-(2-hydroxyethy1lpiperazinu místo 3-aminopropanolu. Po zpracování odpovídající kyselinou se získá 7-< 3-chlor-4-methoxybenzy1amino)-5-(N-(2-hydroxyethy1)piperazinomethy1)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolot 4,3-4d]pyr im id i n ve f o r m ě t r i 11 y d r o c h 1 o r i d u .
Teplota tání 176 C.
Příklad 5
Provádí se reakce jako podle příkladu 1 za použití ekvivalentního množství 3-methoxypropy1aminu místo 3-aminopropanolu. Po zpracování odpovídající kyselinou se získá 7-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)-5-(3-methoxypropy1am inomethy1)-1- met hy1-3-propy1 -1H-pyrazo1o[4,3-d]pyrim i d i n ve formě tri hydrove • ·♦ • 9 9
9 9
9 9
9 * « * » · 9 ch 1 oř i clu Teplota tání 211 C.
Pří k1 ad 6
Provádí se reakce jako podle příkladu 1 za použití ekvivalentního množství N , N-d imet.hy 1 end iain i nu místo 3-aminopropanolu. Po zpracování odpovídající kyselinou se získá 7-(3-c h1or-4-metboxybenzy1am i no)-5-(N,N- d i methylamí noethy1am i no methy1)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin ve formě tr i hydroc h1or i du.
Teplota tání 223 C.
Obdobně se získají následující sloučeniny:
(3-ch1or-4-methoxybenzy1)-(1-methyl-3-propy1-5-f 1( pyri d in-3-y1methy1)am i no]methyl)-IH-pyrazolol4,3-dlpyrimidin-7-ylam in,
5-f[7-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazo1 o[4,3-d1pyr i m i d i π-5-y1methy11am i nolpentan-1-o1,
3-f4-17-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolol4,3-d]pyriroidin-5-ylmethy1]piperazin-l-y1}propan-1,2-diol, ( 3 -ch 1 or-4-met boxy benzy 1)-15- ( 4-d i methy lam i nopiper id i n-1.-y 1 methyl) -1-methyl-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrim idi n-7-yl]amin 2-t17-(3-ch1or-4-methoxybenzylamino))-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d] pyrimi d i n-5-y lmethy 11 et-hy lam i no) ethanol , (3-chlor-4-methoxybenzy1 ) - t 1-methy1-5-1(2-morfolin-4-ylethy1ami no ) methy 1 ] -3-propy 1 -1. H-py razol ol 4,3-dl pyr imi d i n-7-y 1 > am in ,
(. 2S , 3S , 4S , 5R ) -6-< [ 7- (3-ch lor-4-methoxy benzy 1 am i no) -1 -methy 1 -3-propy1-1H-pyrazolo14,3-d]pyrim idi n-5-ylmethy1]methylam i no)hexan-1,2,3,4,5-pentao1 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.
• · ·φ
Následující příklady objasňují farnaceutické prostředky:
Příklad ň n j e k č η i ampúlky
Roztok 1OO g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
C í pky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg řičí nné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natřiumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogeníosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniurach1 ořidu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
V * • « ·· · ·
Příklad 1)
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad E
Pov1ečené tab1ety
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad 0
Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce; I tak, že každá kapsle obsahuje; 20 mg účinné látky.
Příklad Η
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I
Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 ml isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Prfimys1ová využi te1 nost
Derivát 5-aminoa1ky1pyrazolo[4,3-d]pyrimidi nu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou pro schopnost brzdění fosfod iesterázy V vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení nemocí kardiovaskulárního systému a k léčení poruch potence.
- 16 »· »«·« ·· ··· · ♦ « · • « · • · · 4 • · 4 · • · · 9
Ρ ΑΤΕΝ Τ I) V Ε
- Der i vří I. ! i - ani i noa 1 ky 1 py razo I ol. 4,3 -d 1 pyr i m i d i nu obecného vzorce T
krb? znamená k’1 , Rz skupinu stejnou nebo nižnou a na sobě nezávisle al.om viid i ku ne skupinu alkylovou s 1 až. 8 a Lomy ulit íku
R3 , IŽ1 skupinu stejnou nelni ríiznou či na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu alkylovou s 1. až 8 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvenou, a 1koxyskup i nu s 1 až 8 atomy ulil íkn nebo atom halogenu, nebo spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí pětičlennou až osmičlennou cyklickou skupinu, která vedle at.omíi ulil íku obsahuje jeden nebo několik atomíi kyslíku,
Rb, R6 skupinu stejnou nebo různou a na sobě .nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvenou, popřípadě substituovanou jednou nebo něko1j ka hydroxy1ovým i skup i nami, a 1koxyskupi nu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, monoalkylaminoskupim.i nebo d i a I ky 1 am i noskupi nu vždy s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nitriloskupinii, N-morfol inoskupinu, skupinu feny I ovou, berizod i nxolovou , pyridylovou nebo cykloalkylovou se 4 až 7 atomy uhlíku, nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí nasy- 17 44 4444
9 9 • 94 4·· • 4 «
4 cenou heterocyklickou skupinu, která obsahuje popřípadě jeden nebo několik dalších atomů dusíku a/nebo kyslíku a která je substituována jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu alkylolovou s 1 až 8 atomy uhlíku, oligohydroxya1kylovou s 1 až & atomy uhlíku, aminoskupinu, monoa1ky1aminoskupinu nebo dialky1aminoskupinu vždy s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovem podílu, skupinu -SO2R7
R7 nebo -C(0)R7, skupinu alkylovou s 1 až. 8 atomy uhlíku, skupinu fluoralkýlovou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou alkylovou, atomem halogenu nebo nitriloskupinou nebo skupinu benzod i oxo1ovou.
2. Derivát b-am i 110a 1 ky 1 pyrazol o[ 4,3-dl pyr i m i d i nu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
R1 a R2 znamenají odlišné skupiny ze souboru zahrnujícího atom vodíku a skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvenou, s výhodou znamená R1 skupinu methylovou nebo ethylovou a R2 zvláště skupinu propylovou nebo butylovou.
R3 a R4 znamenají stejné nebo různé skupiny v poloze 3 a 4 fenyl ové skupiny volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvenou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvenou a atom halogenu, nebo spolu dohromady vytvářejí skupinu propy lenovou , blity lenovou nebo pentylenovou, et hy 1 enoxyskupinu, methy 1 enoxyskupinu nebo e thy1end i oxy skup i nu
Rb a Rb znamenají stejné nebo různé skupiny ze souboru zahrnujícího atom vodíku a skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, «· *·*» • ♦ t» ··« « • · ♦ • · · • · · • 4 4 • ·
9
4 ·· • · 4 • 99 4 • · · 4
4 9 9 9 popřípadě substituovanou jednou nebo několika hydroxy1ovými skupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami, nitriloskupinam i , methy 1 am i noskupi nam i , etliy 1 am i noskupi nam i , d i methy 1 am i noskupinami, diethy1aminoskupinami, skupinami pyridylovými, benzod i oxo 1 ovým i nebo N-morfolinoskupinami, a skupinu cyklopentylovou nebo ryklohexylovou nebo Rb a R6 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu piperidinylovou nebo Ρiperaziny1ovou, které jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, hydroxykarbony1ovou, alkylam inoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -SO2R·7 nebo -C(0)R7 , kde znamená R7 skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, fluoralkýlovou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je substituována jednou nebo několika skupinami alkylovými nebo nitriloskupinami nebo skup í nu benzodioxolovou.
3. Derivát 5-aminoa1kylpyraznlo[4,3-d]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, volený ze souboru zahrnujícího 7-(3-ch1or-4-methoxybenzylami no)-5-(3-hydroxypropylam inomethy 1)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo(4,3-d]pyrimidi η,
7-<3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-5-(4-hydroxypiperid i nomethy1 ) -1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin,
- ( 3-cli 1 or-4-methoxybenzy 1 am i no )-5-( 2-hydroxyethy lam i nomethy 1 ) -1-methy1-3-propyl-ΙΗ-pyrazo1o[4,3-d]pyrim i din,
7-(3-ch1or-4-methoxybenzy]am i no)-5-( N - (2-hydroxyethy1)pi peraz.i nomethy 1 ) -1 -methy 1 -3-propy 1 -1H-pyrazolo[4,3-d3 pyrimidin,
7-(3-ch1or-4-methoxybenzylam i no)-5-(3-methoxypropy1am i nomethy 1 ) -1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin,
- (3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5-(N,N- d imethylami noethylani i nomethy1)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin, (3-ch1or-4-methoxybenzy1)-(1-methyl-3-propy1-5-<[(pyri d in-3-y1methy1)ami no]methy1)-ΙΗ-pyrazo1o[4,3-d]pyr i m i d i n-7-y1ami η,
5-< 1 7 - ( 3-ch .1 or-4-met hoxy benzy 1 am i no) - 1-methy1 -3-propy 1 - lH-pyrazolol4,3-d]pyrIm id i n-5-y1methy1]am inolpentan-l-ol,
3-(4-17-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1H19 ♦ ·*»
AA
A A
A A
AAA AAA AA A »» AAAA
A A A ♦ * AA
AAA
AAA A AAA •A AAA
A A
A A A A
A a A
A A
-pyi'azoJ o[ 4,3 -dl pyr im idi n-5-yImethy 11 pi peraz i η -1 -y 1 > propan- .1 , '2 - d i o 1 , (3-ch 1 or-4-methoxybenzy I )-[5- (4-d imethy 1 aminop i per i d in-l-y 1 methy1)-1-methyl-3-propy1-IH-pyrazoloí4,3-d]pyrimidin-7-yl1 amin 2-(17-(3-ch1or-4-methoxybenzy1amino)5-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazol o [4 , 3-d]pyrim idin-5-yImethy11ethylam ino)ethanol, (3-ch1or-4-methoxybenzyl) - (1-methy1-5-1(2-morfoli n-4-y1 ethylam i noImethy11-3-propy1-ΙΗ-pyrazo1o[4,3-d]pyrimidi n-7-yl) amin, (2S,3S,4S,5R)-6-< C 7-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1 -3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-dlpyr im id i n-5-yImethy1]methy1am i no)hexan-1,2,3,4,5-pentaol.
| nebo jejich fyziologicky přijatelné soli. | ||||
| 4. | Léčivo, | vyznač u jící se | t. í m, | že obsahu- |
| je s | 1oučen i nu | podle nároku 1 až 3 nebo její | fyziologicky při- | |
| j at.e | lné sol i. | |||
| 5 . | Léči vo, | v y z n a č u j í c í se | t í m, | že obsahu- |
| j e s | 1oučeni nu | ze souboru zahrnujícího |
Claims (5)
- 7 - (3-ch lor-4-methoxybenzy lam i no) -3- (3-hydroxypropy lamí noinethy1 ) -1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazolo[4,3-d]pyrim idi η,7 - ( 3-cli 1 or-4-methoxybenzy 1 am i no) -5- (4-hydroxy p i per i d i nomethy 1 ) -1-methy1-3-propy1-3. H-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin,7-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-5-(
- 2~hydroxyethy1am inomethy1 ) -1-methyl-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin,7-(3-ch1or-4-methoxybenzylam i no)-5-(N-(2-hydroxyethy1)piperaz i nomethy1)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-dlpyr i mi d i η,7 - (3—oh1or-4-methoxybenzy1am i no)-5-(3-methoxypropy1am i nomethy I) — 1-methyl-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimi diη,7-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-5-(N,N- d imethy1am i noethylamí nomethy1)-3-methyl-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin, ( 3-cli 1 or-4-methoxybenzy 1)-(1 -methy 1 - 3-propy 1-5-(1( pyr i d i n-3-y 1 methy I )am i no] methy 1 > - 3 H-pyrazol o[4,3-d] pyr im i d i n-7 -y 1 am i η ,5-í17-(3-ch1or-4-methoxybenzylam ino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo14,3-d]pyr im i d i n-5-y1methy1]am i no)pentan-l-ol, «4 4444 • 4 4 »·44 «44 4« ·« 4444 4«φ 444444 4«4 «444 444« 44 « «44« ♦ 4 4 44 444 44 44
- 3-(
- 4-17-( 3-ch 1 or-4-methoxybenzy 1 am i no) -1 -methy 1 -3-propy 1-1H-pyrazolo t 4 ,3-d]pyr im id i n-5-y1methy1]pi perazi n-1-y1ípropan-1,2 - d i o 1 , (3-ch1or-4-methoxybenzy1)-1 5-(4-d i methy1am i nopiperid i η-1-y1methy i)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrim idin-7-y1]ami n 2-<[7-C3-ch1or-4-methoxybenzyIamino)) -1-methyl-3-propy1-lH-pyrazo1ot4,3-d]pyrim idi n-5-yImethyl]ethylamí no)ethanol, (3-ch1 oř-4-methoxybenzy1)-(1-methyl-5-1(2-morfo1 i n-4-y1ethy1 am i no)methy ] ] -3-propy 1 -1H-pyrazolol4,3-d] pyr imidin-7-y Dam in , (2S,3S,4S,5R)-6-<17-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy 1 -I.H-pyrazo 1ot 4,3-d] pyrimidi n-5-y 1 methy 1 ] methy 1 am i n o ) h ex a η -1,2,3,4,5 - pe n t. a o 1 .nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.6. Použití sloučeniny podle nároku 1 až 3 nebo její fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva k inhibicí c-GMP fosf od i es terázy.7. Použití sloučeniny podle nároku 1 až 3 nebo její fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetřování kard i ovasku1ární ch nemoc í.8. Použití sloučeniny podle nároku 1 až 3 nebo její fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetřování poruch potence.9. Použití podle nároku 6 až 8 sloučenin ze souboru zahrnu j íc ího7 - ( 3-cli l or-4-methoxybenzy 1 am i no )-5-( 3 - hydroxypropy lam i nomethy])-1-methy]-3-propyI-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrim idin,7-(3-ch1or-4-methoxybenzylamí no)-5-(4-hydroxypi peridi nomethy1)-Ι-methy1-3-propyl-ΙΗ-pyrazo1ot4,3-d]pyrimidi η,7 - ( 3-cli I or-4-methoxybenzy 1 am i no ) - 5- (2-hydroxyethy 1 am i nomethy 1 ) — 1-mel Jiy 1 -3-propy 1 -1 H-pyrazol ot 4,3-d] pyr i.m id in ,7 - (3-cti 1 oi -4-me tboxybenzy 1 am i no ) - 5- (N - (2-hydroxyethy 1 ) pi pera- 21 *♦ ··· · ·« ©»»♦ ·♦ » » <··*·· * » * ··« « ♦ 4 ©·« ♦ · · ·©· · 4 ft 4 4 • · · · · « 4 4 · 4 «· 4 4« 4·« »♦ 99 z i nonie 1.11 y 1 3-1 -me l.hy I -3 - p ri ipy I -1 ll-pyrazo 1 o f 4,3 - cl ] py r i m i d i π ,7-(. 3-i :li 1 or-4-me thoxy benzy 1 am i no 3 -5 - < 3 -methoxy propy 1 am i nonet hy 1 3 -1-methyI -3-propy 1 - l H-py raz.o 1 o 1.4,3-d] pyr i m id i π ,7 - ( 3-ch J or-4-me thoxyHonzy 1 am i no3 -5 - < N , N- d i methy 1 am i noethy 1 a m i nonie l.liy 13 — 1 -mef.liy 1 -3 - proi>y I -1 II- py raz.o 1 of 4,3 - d ] py r i m i d i η , (3-ch 1 or-4-methoxybenzy 1 3 - ( 1. - methy 1 -3-propy 1 - 5- i [ ( pyr i d i n-3-y 1 methy 1 3 am i no] methy ί 3 -1 H-py raz.o 1 oL4,3-d] pyr im i d i n-7-ylam i η ,
- 5 - < I. 7 - (. 3 - cli 1 or-4 -methoxybenzy 1 am i no 3-1 -methy 1 - 3- propy l - I.H-pyraz.i i1 of 4,3-d 1 py r i m i d i n-5-y 1 methy 1 J am i no 3 pentari-l-o l ,3- <4- 1 7- ( 3-cli 1 or-4 -methoxybenzy 1 am i no3 -1. - methy 1 -3-propy 1 -111-pyrazo 1 of 4,3-d J pyr i m idi n-5-y 1 methy I J p i peraziη -1 -y 1 3 propau-1. ,2-d iol, ( 3 -cli 1 or-4-ni o tli oxy Honzy 1 3 - f 5 - ( 4-d i methy 1 am i nop i per i d i η -1 - y 1 methy 1 3-1 -methy 1 - 3-propy 1 -lH-pyrazní of 4,3-d] pyrimid i n-7-y 1J am i n 2 - ( 1 7 - ( 3-ch 11 ir-4 -mel.hoxy 1 it.Hizy l am i no 3 3-1. -methy 1 - 3-propy 1 -lll-pyr. iz.i.i 1 ol 4,3 -d I py r i iii i»I i n -fi-y I methy 1 ] el.liyl am j no 3 e tli a no I , ( 3-ch 11 ιΐ·-4- metlu ixy I u mzy I 3-1 1 -mel.hy i i - I (. 2-im irf o 1 i n - 4 - y 1 el.hy 1 am i nu3methy 1 J -3 - |>m ipy 1 - 1 II- py raz.o 1 o 14 ,3-d] pyr im i d i n-7-y13 am i η , ( 2S , 3S , 4S , 5R) - b- < l 7 — < 3-«:h I or-4 -me thoxy I lenzy 1 am i no 3-1 -methy 1 -3-prt ipy 1 -1. H-py raze 1 of 4,3-d] pyr i m i d i n -5-y 1 methy 1 ] methyl am i no3 Ilexan-1 ,2,3,4,5 -pe111.at»1 -
nebi i jejich fyzii ilogicky při jal.eliio· sol i . 1.11. Způsob pr í p r a v y d e r i v á tu 5 i - am i noa 1 ky 1 py raz.o 1. o 14,3 - d 1 p y i? i m i d inu obec π éh» :i vzorce I podle nároku 1 až 3, v y z n a č u j í 17 i s e 1. i in, že se nec ihává reagova t 5-halogena1kyl t4,3- dJ py r i m i d i 11 1.1 l i e c ného vz o r c e Ha R3 f (Ila) R1 HN Y? Ί KAn nvX -A / N <7 R2 Hal ·· ···* • · 4 • · « • · · • · ·Φ· · ♦ ♦ • « • · « · • · «« • · · ♦ · » • · · · • ♦ · · • ·« ·· kde R1 íiž R4 mají význam uvedený ného vzorce I. IINHRbR6 kde Rb a Rb mají význam uvedený ’ se popřípádě čistí.li. Způsob výroby léčiva, v y že se sloučenina obecného vzorce j e j i fyz i o 1 og i c ky př i jaté? 1 né soli vací formu spolu s alespoň jedním s i čem.v nároku 1, s alkylaminem obecČITI) nároku 1, a získaný produkt z n a č u j i se tím,I podle nároku 1 až 3 nebo převádějí na vhodnou dávkovhodným excipientem nebo no-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10031584A DE10031584A1 (de) | 2000-06-29 | 2000-06-29 | 5-Aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024054A3 true CZ20024054A3 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=7647151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024054A CZ20024054A3 (cs) | 2000-06-29 | 2001-06-28 | Derivát 5-aminoalkylpyrazolo[4,3-d]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a léčivo, které ho obsahuje |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7060823B2 (cs) |
| EP (1) | EP1296986B1 (cs) |
| JP (1) | JP4964388B2 (cs) |
| KR (1) | KR20030017558A (cs) |
| CN (1) | CN1439011A (cs) |
| AR (1) | AR028772A1 (cs) |
| AT (1) | ATE519761T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001279700B2 (cs) |
| BR (1) | BR0111915A (cs) |
| CA (1) | CA2410399C (cs) |
| CZ (1) | CZ20024054A3 (cs) |
| DE (1) | DE10031584A1 (cs) |
| ES (1) | ES2367704T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0301587A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA02012263A (cs) |
| NO (1) | NO20026247D0 (cs) |
| PL (1) | PL358551A1 (cs) |
| RU (1) | RU2271359C2 (cs) |
| SK (1) | SK17632002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002000660A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200209728B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19942474A1 (de) * | 1999-09-06 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| DE10031585A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine |
| DE10058662A1 (de) * | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinen |
| CN100439371C (zh) * | 2003-04-29 | 2008-12-03 | 辉瑞大药厂 | 可用于治疗高血压的5,7-二氨基吡唑并[4,3-d]嘧啶 |
| BRPI0409903A (pt) | 2003-04-29 | 2006-04-25 | Pfizer Ltd | 5,7-diamino-pirazol[4,3-d]pirimidina úteis no tratamento de hipertensão |
| GB0327319D0 (en) * | 2003-11-24 | 2003-12-24 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
| US7572799B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| GB0327323D0 (en) * | 2003-11-24 | 2003-12-31 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
| US7569572B2 (en) * | 2004-04-07 | 2009-08-04 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-D]pyrimidines |
| EP1809632A2 (en) * | 2004-10-28 | 2007-07-25 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine derivatives useful as pde-5 inhibitors |
| PT1881985E (pt) | 2005-05-12 | 2011-02-01 | Pfizer | Formas cristalinas anidras de n-[1-(2-etoxietil)-5-(n- -etil-n-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1h- -pirazolo[4,3-d]pirimidino-3-carbonil]metanossulfonamida |
| NL2000291C2 (nl) | 2005-11-10 | 2009-02-17 | Pfizer Prod Inc | 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan. |
| DE102012200360A1 (de) * | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte Triazine und ihre Verwendung |
| CA2782774A1 (en) * | 2012-07-06 | 2014-01-06 | Pharmascience Inc. | Protein kinase inhibitors |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1739850A3 (ru) * | 1987-08-31 | 1992-06-07 | Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (Фирма) | Способ получени конденсированных производных пиразоло[3,4- @ ]пиримидина |
| US5075310A (en) * | 1988-07-01 | 1991-12-24 | Smith Kline & French Laboratories, Ltd. | Pyrimidone derivatives as bronchodilators |
| GB9119704D0 (en) * | 1991-09-14 | 1991-10-30 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| JP2657760B2 (ja) * | 1992-07-15 | 1997-09-24 | 小野薬品工業株式会社 | ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 |
| GB9301192D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| GB9423911D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5869486A (en) * | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
| DE19644228A1 (de) | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19752952A1 (de) | 1997-11-28 | 1999-06-02 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19942474A1 (de) * | 1999-09-06 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
-
2000
- 2000-06-29 DE DE10031584A patent/DE10031584A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-06-28 ES ES01957901T patent/ES2367704T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-28 EP EP01957901A patent/EP1296986B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-28 KR KR1020027017571A patent/KR20030017558A/ko not_active Withdrawn
- 2001-06-28 CN CN01811801A patent/CN1439011A/zh active Pending
- 2001-06-28 SK SK1763-2002A patent/SK17632002A3/sk unknown
- 2001-06-28 US US10/312,766 patent/US7060823B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-28 BR BR0111915-0A patent/BR0111915A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-28 RU RU2003100508/04A patent/RU2271359C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-28 HU HU0301587A patent/HUP0301587A3/hu unknown
- 2001-06-28 AU AU2001279700A patent/AU2001279700B2/en not_active Ceased
- 2001-06-28 MX MXPA02012263A patent/MXPA02012263A/es unknown
- 2001-06-28 WO PCT/EP2001/007378 patent/WO2002000660A1/de active Application Filing
- 2001-06-28 JP JP2002505784A patent/JP4964388B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-28 PL PL01358551A patent/PL358551A1/xx unknown
- 2001-06-28 CZ CZ20024054A patent/CZ20024054A3/cs unknown
- 2001-06-28 AT AT01957901T patent/ATE519761T1/de active
- 2001-06-28 CA CA2410399A patent/CA2410399C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-28 AU AU7970001A patent/AU7970001A/xx active Pending
- 2001-06-29 AR ARP010103144A patent/AR028772A1/es unknown
-
2002
- 2002-11-29 ZA ZA200209728A patent/ZA200209728B/en unknown
- 2002-12-27 NO NO20026247A patent/NO20026247D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1296986B1 (de) | 2011-08-10 |
| CA2410399C (en) | 2010-02-16 |
| AU2001279700B2 (en) | 2006-08-24 |
| ZA200209728B (en) | 2004-03-12 |
| NO20026247L (no) | 2002-12-27 |
| MXPA02012263A (es) | 2003-04-25 |
| AR028772A1 (es) | 2003-05-21 |
| ATE519761T1 (de) | 2011-08-15 |
| PL358551A1 (en) | 2004-08-09 |
| US20040029900A1 (en) | 2004-02-12 |
| HUP0301587A3 (en) | 2005-11-28 |
| JP2004501921A (ja) | 2004-01-22 |
| HUP0301587A2 (hu) | 2003-09-29 |
| US7060823B2 (en) | 2006-06-13 |
| AU7970001A (en) | 2002-01-08 |
| EP1296986A1 (de) | 2003-04-02 |
| KR20030017558A (ko) | 2003-03-03 |
| ES2367704T3 (es) | 2011-11-07 |
| DE10031584A1 (de) | 2002-01-10 |
| BR0111915A (pt) | 2003-05-13 |
| JP4964388B2 (ja) | 2012-06-27 |
| CN1439011A (zh) | 2003-08-27 |
| RU2271359C2 (ru) | 2006-03-10 |
| SK17632002A3 (sk) | 2003-05-02 |
| NO20026247D0 (no) | 2002-12-27 |
| WO2002000660A1 (de) | 2002-01-03 |
| CA2410399A1 (en) | 2002-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2201275T3 (es) | Tienopirimidinas con efecto inhibidor de pde v. | |
| TWI585089B (zh) | Novel condensed pyrimidine compounds or salts thereof | |
| ES2338234T3 (es) | Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas. | |
| CZ20024054A3 (cs) | Derivát 5-aminoalkylpyrazolo[4,3-d]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a léčivo, které ho obsahuje | |
| HU221507B (en) | Pyrazolo-pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them as active agents process for the preparation thereof | |
| ZA200601715B (en) | Pyrimidothiophene compounds | |
| WO2001087038A2 (en) | β-CARBOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE | |
| CA2342830C (en) | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction | |
| CA2975372C (en) | Preventive and/or therapeutic agent of immune disease | |
| RU2261863C2 (ru) | 2-аминоалкилтиено[2,3-d]пиримидины, способ их получения, лекарственный препарат и способ его получения | |
| SK10762003A3 (sk) | Farmaceutický prostriedok obsahujúci parazolo-[4,3-d]pyrimidíny a nitráty alebo tienopyrimidíny a nitráty | |
| TW472057B (en) | Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof | |
| HK1054943A (en) | 5-aminoalkyl-pyrazolo [4,3-d] pyrimidines with a phosphodiesterase v-inhibiting effect | |
| AU2004201386A1 (en) | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction | |
| HK1054944A (en) | 2-aminoalkyl-thieno [2,3-d] pyrimidines | |
| MXPA99001387A (en) | Thienopyrimidines |