SK17032002A3 - Deriváty (tio)močoviny inhibujúce faktor VIIa, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok, ktorý ich obsahuje a ich použtiie - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I

H I H ΐ ^rS

Y vr^-T (I) kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, A, X, m a n majú významy uvedené ďalej. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú cennými farmakologicky aktívnymi zlúčeninami. Majú silný antitrombotický účinok a sú vhodné napríklad na terapiu a profylaxiu tromboemboiických ochorení a restenózy. Sú reverzibilnými inhibítormi faktora Vila enzýmu zrážanlivosti krvi a môžu sa vo všeobecnosti použiť pri ochoreniach, pri ktorých je prítomná nežiaduca aktivita faktora Vila alebo na liečenie alebo prevenciu ochorení, pri ktorých sa požaduje inhibícia faktora Vila. Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ich použitia, najmä ako aktívnych zložiek liečiv a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú. , ,

Doterajší stav techniky

Schopnosť tvoriť krvné zrazeniny má pre život zásadný význam. Vznik krvnej zrazeniny alebo trombu je normálne dôsledkom poškodenia tkaniva, ktoré zaháji kaskádu koagulácie krvi a má vplyv na spomalenie alebo predchádzanie toku krvi pri hojení poranenia. Ďalšie faktory, ktoré nie sú priamo späté s poškodením tkaniva, ako je ateroskleróza a zápal, môžu tiež spúšťať koagulačnú kaskádu. Vo všeobecnosti existuje súvislosť medzi zápalom a koagulačnou kaskádou. Mediátory zápalu regulujú koagulačnú kaskádu a koagulačné zložky ovplyvňujú produkciu a aktivitu mediátorov zápalu. Avšak pri určitých ochoreniach vznik krvných zrazenín v obehovom systéme nadobúda nežiaduci rozsah a je samotný príčinou chorobnosti potenciálne vedúcej k patologickým následkom. Pri takýchto ochoreniach však nie je žiaduce úplne inhibovať systém zrážanlivosti krvi, pretože môže dôjsť ku krvácaniu ohrozujúcemu život. Pri liečení takýchto ochorení sa požaduje dobre vyvážený zásah do systému zrážania krvi a existuje teda doteraz potreba nájsť látky vyznačujúce sa vhodnou farmakologickou aktivitou na dosiahnutie takýchto výsledkov.

Koagulácia krvi je komplexný proces zahŕňajúci postupne zosilnené série aktivačných reakcií enzýmov, pri ktorých sa postupne aktivujú plazmové zymogény prostredníctvom limitovanej proteolýzy. Mechanisticky je kaskáda zrážania krvi rozdelená na vnútornú a vonkajšiu dráhu, ktoré sa zbiehajú pri aktivácii faktora X; následný vznik trombínu prebieha prostredníctvom jednej spoločnej dráhy (pozri schému 1). Súčasné výskumy naznačujú, že vnútorná dráha zohráva dôležitú rolu pri zachovaní a raste fibrínového útvaru, zatial čo vonkajšia dráha je rozhodujúca pri iniciačnej fáze koagulácie krvi (H. Cóle, Austr. J. Med. Sci., 16, 87 (1995); G. J. Broze, Blood Coagulation and Fibrinolysis 6, dodatok 1, S7 (1995)). Vo všeobecnosti je známe, že koagulácia krvi je ' fyzicky zahájená vznikom komplexu faktor Vlla/tkanivový faktor (TF). Akonáhle tento komplex vznikne, rýchlo vyvolá koaguláciu aktiváciou faktorov IX a X. Novovznikajúci aktivovaný faktor X, t. j. faktor Xa, potom tvorí komplex s faktorom Va a fosfolipidmi v pomere 1 : 1, pričom vznikne protrombinázový komplex, ktorý je zodpovedný za prevedenie rozpustného fibrinogénu na nerozpustný fibrín prostredníctvom aktivácie trombínu z jeho prekurzora protrombínu. Postupom času sa aktivita komplexu faktor Vlla/tkanivový faktor (vonkajšia dráha) potláča pomocou proteázového inhibičného proteínu Kunitzovho typu (TFPI), ktorý, ak sa komplexuje s faktorom Xa, môže priamo inhibovať proteolytickú aktivitu komplexu faktor Vlla/tkanivový faktor. Aby sa zachoval proces koagulácie v prítomnosti inhibovaného vonkajšieho systému, produkuje sa ďalší faktor Xa prostredníctvom aktivity vnútornej dráhy sprostredkovanej trombínom. Trombín teda zohráva dvojakú autokatalytickú úlohu tým, že sprostredkuje svoju vlastnú produkciu a konverziu fibrinogénu na fibrín. Autokatalytický charakter vzniku trombínu je dôležitou poistkou proti nekontrolovanému krvácaniu a zaisťuje, že akonáhle je prítomná medzná hladina protrombinázy, bude prebiehať koagulácia krvi až do konca. Je preto mimoriadne žiaduce vyvinúť činidlá, ktoré inhibujú koaguláciu bez toho, aby priamo inhibovali trombín, ale prostredníctvom ďalších krokov v koaculačnej kaskáde, ako je napríklad aktivita faktora Vila.

Schéma 1

Vnútorná Vonkajšia

Zrážanie krvných doštičiek w

/

Prothrombín -►Thrombín i

Fibrinogén -► Fibrín

Pri mnohých klinických aplikáciách existuje značná potreba prevencie vzniku vnútrožilových krvných zrazenín alebo určitá antikoagulačná liečba. Napríklad v prípade takmer 50 % pacientov, ktorým sa uskutočňuje úplná náhrada bedrového kĺbu, vzniká hlboká žilová trombóza (DVT). V súčasnosti dostupné liečivá, ako je heparín a jeho deriváty, nie sú uspokojivé pri mnohých klinických aplikáciách. V súčasnosti uznávaná liečba zahŕňa pevnú dávku nízkomolekulárneho heparínu (LMWH) a premenlivú dávku heparínu. Dokonca aj pri tomto režime liečby sa v prípade 10 až 20 % pacientov vyvíja DVT a v prípade 5 až 10 % pacientov dochádza ku krvácavým komplikáciám.

Ďalšie klinické situácie, pri ktorých sú potrebné lepšie antikoagulanty, sa týkajú pacientov, v prípade ktorých sa uskutočňuje transluminálna koronárna angioplastika, a pacientov ohrozených infarktom myokardu alebo trpiacich zosilňujúcou sa angínou. V súčasnosti bežne používaná liečba, ktorá pozostáva z podávania heparínu a aspirínu, je spojená so 6 až 8 % náhlym uzavretím cievy do 24 hodín po operácii. Miera krvácavých komplikácií vyžadujúcich transfúznu liečbu spôsobených použitím heparínu je tiež asi 7 %. Ďalej, napriek tomu, že sú oneskorené uzavretia významné, podávanie heparínu po ukončení operácie má malý význam a môže byť škodlivé.

Široko používané inhibítory zrážania krvi, ako je heparín a podobné sulfátované polysacharidy, ako je LMWH a heparínsulfát, uplatňujú svoje antikoagulačné účinky prostredníctvom podpory väzby prírodného regulátora procesu zrážania, antitrombínu III, na trombín a na faktor Xa. Inhibičná aktivita heparínu je primárne namierená smerom na trombín, ktorý sa dezaktivuje asi stokrát rýchlejšie než faktor Xa. Hirudin a hirulog sú ďalšie dva antikoagulanty špecifické na trombín, ktoré sa v súčasnosti nachádzajú vo fáze klinických testov. Tieto antikoagulanty, ktoré tiež inhibujú trombín, sú však spojené s krvácavými komplikáciami. Preklinické štúdie na paviánoch a psoch ukazujú, že cieľové enzýmy zahrnuté do predošlých stupňov koagulačnej kaskády, ako je faktor Xa a faktor Vila, preventívne pôsobia proti vzniku zrazeniny bez toho, aby dochádzalo ku krvácavým vedľajším účinkom pozorovaným v prípade priamych inhibítorov trombínu (L. A. Harker a kol., Thromb. Haemostas., 74, 464 (1995)).

Špecifické inhibítory katalytického komplexu faktor Vlla/tkanivový faktor využívajúce monoklonálne protilátky (WO-A-92/06711) alebo proteín, ako je chlórmetylketónom dezaktivovaný faktor Vila (WO-A-96/12800 alebo WO-A-97/47651) , sú mimoriadne účinnými, prostriedkami kontroly vzniku trombu spôsobeného akútnym poškodením artérie alebo trombotickými komplikáciami súvisiacimi s bakteriálnou septikémiou. Existuje tiež experimentálny dôkaz naznačujúci, že inhibícia aktivity komplexu faktor VIla/tkanivový faktor inhibuje restenózu po balónovej angioplastike (L. A. Harker a kol., Haemostasis, 26 SI, 76 (1996)). Štúdie krvácavosti sa uskutočňovali na paviánoch a naznačujú, že inhibícia komplexu faktor Vlla/tkanivový faktor má najširšie bezpečnostné okno z hľadiska terapeutickej účinnosti a nebezpečia krvácania zo všetkých testovaných antikoagulačných prístupov, vrátane inhibície trombínu, krvných doštičiek a faktora Xa (L. A. Harker a kol., Thromb. Haemostas., 74, 464 (1995)).

Špecifický inhibítor faktora Vila, ktorý má výhodný profil vlastností, by mal značný praktický význam v praktickej medicíne. Inhibítor faktora Vila by bol účinný najmä za podmienok, kedy sú súčasne používané liečivá, ako je heparín a podobné sulfátované polysacharidy, neúčinné alebo iba obmedzene účinné. Sú už opísané určité inhibítory faktora Vila. Napríklad EP-A-987274 opisuje zlúčeniny obsahujúce tripeptidovú jednotku, ktorá inhibuje faktor Vila. Profil vlastností týchto zlúčenín však stále nie je ideálny a existuje potreba ďalších nízkomolekulárnych inhibítorov faktora Vila špecifických na zrážanie krvi, ktoré by boli účinné a nemali by nežiaduce vedľajšie účinky. Predkladaný vynález vyhovuje tejto potrebe tým, že poskytuje nové deriváty močoviny a tiomočoviny všeobecného vzorca I, ktoré majú inhibičnú aktivitu voči faktoru Vila. Ďalšie deriváty (tio)močoviny sú už opísané napríklad v (JS-A-5314902 (zodpovedá WO-A-94/17041) a US-A-5703050 (zodpovedá WO-A-94/22907), opísané zlúčeniny sú však antagonistami receptorov integrínu, ako je receptor fibrinogénu GPIIb/IIIa.

Podstata vynálezu

Predmetom podľa všeobecného vzorca I predkladaného vynálezu sú teda zlúčeniny

kde m je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

n je 0, 1, 2 alebo 3;

A je atóm halogénu;

X je atóm síry alebo atóm kyslíka;

R¹ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, skupina alkoxykarbonyl- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, skupina arylalkoxykarbonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a skupina aryloxykarbonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka, kde každá arylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, atóm halogénu a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka;

R² je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alky7 lovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina R²⁰-alkyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, skupina R -aryl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a skupina R²⁰-arylalkyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde R je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina hydroxykarbonyl-, skupina aminokarbonyl-, skupina alkoxykarbonyl- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka a skupina arylalkoxykarbonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;

R³ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, kyanoskupina, hydroxylová skupina a alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka;

R⁴ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina arylalkyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het a skupina Het-alkyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde alkylová skupina, arylová skupina a skupina Het sú nesubstituovaná alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami R¹⁰;

R⁵ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina arylalkyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het, skupina Het-alkyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina arylalkylaminokarbonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylové časti 1 až 4 atómy uhlíka a skupina Het-alkylaminokarbonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde alkylová skupina, arylová skupina a skupina Het sú nesubstituovaná alebo substituované jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami ίο , alebo

R⁴ a R⁵ spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria nasýtený alebo nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh, ktorým je karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh' obsahujúci 1, 2 alebo 3 rovnaké alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a ktorý môže byť kondenzovaný s jedným alebo dvoma nasýtenými alebo nenasýtenými karbocyklickými kruhovými systémami alebo heterocyklickými kruhovými systémami obsahujúcimi 5 až 10 atómov v kruhu, z ktorých 1, 2 alebo 3 môžu byť rovnaké alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, kde vznikajúca skupina R⁴ (R⁵)C je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami R¹⁰;

R° je vybraná zo skupiny,, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka a skupina arylalkoxy- obsahujúca v aŕylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;

R¹⁰ j^e vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, skupina arylalkyl- obsahujúca v aŕylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina alkoxyalkoxy- obsahujúca v prvej alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v druhej alkoxylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, skupina arylalkoxy- obsahujúca v aŕylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina aryloxy- obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina Het-oxy-, skupina Het-alkoxy- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina Het, skupina Het-alkyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetoxyskupina, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, oxoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, skupina alkylkarbonylamino- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, skupina aminokarbonylamino-, skupina arylkarbonylamino- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka, skupina Het-karbonylamino-, skupina arylalkylkarbonylamino- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het-alkylkarbonylamino- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlika, skupina alkylkarbonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina arylkarbonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka, skupina alkylaminokarbonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina arylaminokarbonyl- obsahujúca v arylové časti 6 až 14 atómov uhlíka, skupina arylalkylaminokarbonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het-aminokarbonyl-, skupina Het-alkylaminokarbonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina aminokarbonyl-, skupina alkoxykarbonyl·- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina hydroxykarbonyl-, kyanoskupina, nitroskupina, amidinoskupina, acetiminoskupina, skupina tri(alkyl)amónio- obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina alkylamino- obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina di(alkyl)amino- obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina hydroxykarbonylmetoxy-, skupina, ale

I kylsulfonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina arylsulfonyl- obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina alkylaminosulfonyl- obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina arylaminosulfonyl- obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina arylalkylaminosulfonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het-aminosulfonyl-, skupina Het-alkylaminosulfonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina alkylsulfonylamino- obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina arylsulfonylamino- obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina arylalkylsulfonylamino- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het-sulfonylamino- a skupina Het-aľ kylsulfonylamino- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde skupina alkylkarbonylamino- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka predstavujúca skupinu R¹⁰ je nesubstituovaná alebo substituovaná v alkylovej časti substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina, hydroxylová skupina a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, a kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka predstavujúca skupinu R¹⁰ je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina alkoxykarbonyl- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina hydroxykarbonyl- a skupina aminokarbonyľ, kde každá arylová skupina alebo skupina Het v skupine R¹⁰ je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, oxoskupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina alkoxyalkoxy- obsahujúca v prvej alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v druhej alkoxylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, skupina aryloxy- obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina arylalkoxy- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het-oxy-, skupina Het-alkoxy- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina arylalkyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het, skupina Het-alkyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, trifluórmetoxyskupina, skupina alkylsulfonyľ obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina alkoxykarbonyl- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina hydroxykarbonyl-, skupina aminokarbonyl-, aminoskupina, skupina alkylamino- obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina di(alkyl) amino- obsahujúca v každé alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina alkylkarbonylamino- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina arylalkylkarbonylaminoobsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina arylkarbonylamino- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka, skupina Het-karbonylamino-, skupina Het-alkylkarbonylaminoobsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a skupina alkylkarbonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka predstavujúca substituent na arylovej skupine alebo skupine Het v skupine R¹⁰ sú nesubstituovaná alebo substituované jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina alkoxykarbonyl- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina hydroxykarbonyl- a skupina aminokarbonyl-, s podmienkou, že ak sa substituent R¹⁰ viaže na alkylovú skupinu, nemôže to byť skupina alkoxykarbonyl- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina hydroxykarbonyl-, skupina aminokarbonyl-, skupina alkylaminokarbonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka alebo skupina alkylaminosulfonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, a že ak sa substituent R¹⁰ viaže na alkylovú skupinu, nemôže to byť alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina alkoxykarbonylobsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina hydroxykarbonyl- a skupina aminokarbonyl-;

Het je zvyšok nasýteného alebo nenasýteného monocyklického alebo bicyklického, trojčlenného až desaťčlenného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho 1, 2 alebo 3 rovnaké alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry;

vo všetkých stereoizomérnych formách a ich zmesi v akomkoľvek pomere a ich fyziologicky prijateľné soli.

Všetky skupiny, substituenty, zvyšky a tak ďalej, ktoré sa môžu vyskytovať v zlúčeninách všeobecného vzorca I niekoľkokrát, napríklad A, R¹⁰ alebo Het, môžu mať nezávisle od seba uvedený význam a môžu byť v každom prípade rovnaké alebo rôzne.

Podľa predkladaného vynálezu je potrebné termín alkylová skupina chápať v jeho najširšom význame a znamená uhľovodíkový zvyšok, ktorý môže byť lineárny, t. j. s priamym reťazcom, alebo rozvetvený a ktorý môže byt acyklický alebo cyklický alebo môže obsahovať akúkoľvek kombináciu acyklickej a cyklickej podjednotky. Ďalej termín alkylová skupina podľa predkladaného vynálezu zahŕňa nasýtené skupiny ako aj nenasýtené skupiny, kedy nenasýtené skupiny obsahujú jednu alebo viacero, napríklad jednu, dve alebo tri, dvojité väzby a/alebo trojité väzby s podmienkou, že dvojité väzby nie sú umiestnené v cyklickej alkylovej skupine takým spôsobom, že by vznikal aromatický systém. Všetky tieto pravidlá platia, aj ak sa alkylová skupina vyskytuje ako substituent na inej skupine alebo je substituovaná, napríklad v alkoxykupine (alkyl-O-), skupine alkoxykarbonyl- alebo skupine arylalkyl-. Medzi príklady alkylových skupín obsahujúcich 1, 2,

3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12 atómov uhlíka patrí metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, n-izoméry všetkých týchto skupín, izopropylová skupina, izobutylová skupina, 1-metylbutylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, 2,2-dimetyl13 butylová skupina, 2-metylpentylová skupina, 3-metylpentylová skupina, izohexylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, terc-pentylová skupina, 2,3,4-trimetylhexylová skupina, izodecylová skupina.

Nenasýtenými .alkylovými skupinami sú napríklad alkenylová skupiny, ako je vinylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina (alylová skupina), 2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, 2-metyl-2-butenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina, 5-hexenylová skupina alebo 1,3-pentadienylová skupina, alebo alkinylová skupiny, ako je etinylová skupina, 1-propinylová skupina, 2-propinylová skupina (propargylová skupina) alebo 2-butinylová skupina. Alkylové skupiny môžu byť aj nenasýtené, ak sú substituované.

Príkladmi cyklických alkylových skupín sú cykloalkylová skupiny obsahujúce 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 kruhových atómov uhlíka, ako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina alebo cyklooktylová skupina, ktoré môžu byť aj substituované alebo nenasýtené. Nenasýtené cyklické alkylové skupiny a nenasýtené cykloalkylová skupiny, ,ako je napríklad cyklopentenylová skupina alebo cyklohexenylová skupina, sa môžu viazať prostredníctvom ktoréhokolvek atómu uhlíka. Termín alkylová skupina podľa predkladaného vynálezu zahŕňa aj alkylové skupiny substituované cykloalkylovou skupinou, ako je skupina cyklopropylmetyl-, skupina cyklobutylmetyl-, skupina cyklopentylmetyl-, skupina cyklohexylmetyl-, skupina cykloheptylmetyl'-, skupina 1-cyklopropyletyl-, skupina 1-cyklobutyletyl-, skupina 1-cyklopentyletyl-, skupina 1-cyklohexyletyl-, skupina 2-cyklopropyletyl-, skupina 2-cyklobutyletyl-, skupina 2-cyklopentyletyl-, skupina 2-cyklohexyletyl-, skupina 3-cyklopropylpropyl-, skupina 3-cyklobutylpropyl-, skupina 3-cyklopentylpropyl- a tak ďalej, pričom v týchto skupinách môžu byť cykloalkylová podskupiny ako aj acyklické podskupiny nenasýtené a/alebo substituované.

Samozrejme cyklická alkylová skupina musí obsahovať najmenej tri atómy uhlíka a nenasýtená alkylová skupina musí obsahovať najmenej dva atómy uhlíka. Teda skupinou, ako je alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka sa rozumie okrem iného nasýtená acyklická alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, skupina cykloalkylalkyl-, ako je cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkýlovéj časti 3 až 7 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, kde celkový počet atómov uhlíka sa môže pohybovať v rozsahu 4 až 8 a nenasýtená alkylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, ako je alkenylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, ako je alkenylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka. Podobne sa skupinou, ako je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka rozumie okrem iného nasýtená acyklická alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka, skupina cyklopropylmetyl- a nenasýtená alkylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, ako je alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka.

Ak sa neuvádza inak, v jednom uskutočnení podlá predkladaného vynálezu zahŕňa termín alkylová skupina acyklický nasýtený uhľovodíkový zvyšok, ktorý obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka a ktorý môže byť lineárny alebo rozvetvený. Zvláštnu skupinu nasýtených alkylových skupín tvoria alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina a fcerc-butylová skupina.

Uvedené ustanovenia týkajúce sa alkylových skupín neplatia iba pre monovalentné zvyšky, ale zodpovedajúcim spôsobom platia aj pre divalentné a polyvalentné zvyšky, ako sú alkándiylové skupiny, alkylénové skupiny alebo polymetylénové skupiny, ktorých príkladmi sú metylénová skupina, 1,2-etylénová skupina (etán-1,2-diylová skupina), 1,1-etylénová skupina (1-metylmetylénová skupina), 1-izobutylmetylénová skupina, 1,3-propylénová skupina, 2,2-dimetyl-l,3-propylénová skupina, 1,4-butylénová skupina, but-2-én-l,4-diylová skupina, 1,2-cyklopropylénová skupina, 1,2-cyklohexylénová skupina, 1,3-cyklohexylénová skupina alebo 1, 4-cyklohexylénová skupina.

Príkladmi skupín alkoxyalkoxy- obsahujúcich v prvej alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v druhej alkoxylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka sú skupina 2-metoxyetoxy-, skupina 2-etoxyetoxy-, skupina 2-izopropoxyetoxy-, skupina 3-metoxypropoxyalebo skupina 4-etoxybutoxy-.

Termín arylová skupina sa týka monocyklických alebo polycyklických uhľovodíkových zvyškov, v ktorých je prítomný najmenej jeden zvyšok karbocyklického- kruhu, ktorý obsahuje konjugovaný π elektrónový systém, teda ktorým je aromatický kruh, a ktorého zvyšok sa viaže prostredníctvom atómu uhlíka obsiahnutého v kruhu, ktorý je konjugovaným π elektrónovým systémom. V arylovej skupine obsahujúcej 6 až 14 atómov uhlíka je prítomných 6 až 14 atómov uhlíka v kruhu. Medzi príklady arylových skupín obsahujúcich 6 až 14 atómov uhlíka patrí fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, fluorenylová skupina, antracenylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina alebo 2,3,4,5-tetrahydro-lŕí-benzocykloheptenylová skupina. Príkladmi arylových skupín obsahujúcich 6 až 10 atómov uhlíka sú fenylová skupina, naftylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina alebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina. Ak sa neuvádza inak a bez ohľadu na akékoľvek konkrétne substituenty viazané na arylové skupiny, ktoré sú uvedené v definíciách zlúčenín všeobecného vzorca I, môžu byť arylové skupiny, napríklad fenylová skupina, naftylová skupina alebo fluorenylová skupina, vo všeobecnosti nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými, napríklad jedným, dvoma alebo tromi, rovnakými alebo rôznymi substituentami, napríklad substituentami uvedenými v ďalšej časti opisu.

Arylové skupiny sa môžu viazať prostredníctvom akejkoľvek vhodnej polohy na aromatickom kruhu. V substituovaných arylových skupinách. môžu byť substituenty umiestnené v akejkoľvek požadovanej polohe. V monosubstituovaných fenylových skupinách môžu byť substituenty umiestnené v polohe 2-, v polohe 3- alebo v polohe 4-, pričom poloha 3- a poloha 4- sú výhodné. Ak fenylová skupina nesie dva substituenty, môžu byť umiestnené v polohe

2,3-, v polohe 2,4-, v polohe 2,5-, v polohe 2,6-, v polohe 3,4alebo v polohe 3,5-. Vo fenylových skupinách nesúcich tri substituenty môžu byť substituenty umiestnené v polohe 2,3,4-, v polohe 2,3,6-, v polohe 2,4,5-, v polohe 2,4,6- alebo v polohe 3,4,5-. Naftylovými skupinami môžu byť 1-naftylová skupina (naftalen-l-yiová skupina) a 2-naftylová skupina (naftalen-2-ylová skupina). V substituovaných naftylových skupinách môžu byť substituenty umiestnené v akýchkoľvek polohách, napríklad v monosubstituovaných 1-naftylových skupinách v polohách 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8- a v monosubstituovaných 2-naftylových skupinách v polohách 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-. 1,2,3,4-Tetrahydronaftylovou skupinou, ak sa viaže prostredníctvom atómu uhlíka v aromatickom kruhu a je zahrnutá do termínu arylová skupina, môže byť 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-5-ylová skupina alebo 1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-6-ylová skupina. Bifenylylovými skupinami môžu byť bifenyl-2-yiová skupina, bifenyl-3-ylová skupina alebo bifenyl-4-ylová skupina. Fluorenylové skupiny, ak sú obsiahnuté v termíne arylová skupina, sa môžu viazať prostredníctvom polohy 1-, 2-, 3- alebo 4-, alebo prostredníctvom polohy 1-, 2-, 3-, 4- alebo 9-. V monosubstituovaných fluorenylových skupinách viazaných prostredníctvom polohy 9- je substituent výhodne prítomný v polohe 1-, 2-, 3- alebo 4-.

Uvedené ustanovenia týkajúce sa arylových skupín platia zodpovedajúcim spôsobom aj pre divalentné a polyvalentné skupiny odvodené od arylových skupín, napríklad pre arylénové skupiny, ako je fenylénová skupina, ktorou môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1,2-fenylénová skupina, 1,3-fenylénová skupina alebo 1,4-fenylénová skupina, alebo naftylénová skupina, ktorou môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1,2-naftaléndiylová skupina, 1,3-naftaléndiylová skupina, 1,4-naftaléndiylová skupina, 1,5-naftaléndiylová skupina, 1,6-naftaléndiylová skupina, 1,7-naftaléndiylová skupina, 1,8-naftaléndiylová skupina, 2,3-naftaléndiylová skupina, 2,6-naftaléndiylová skupina alebo 2,7-naftaléndiylová skupina. Uvedené ustanovenia platia zodpovedajúcim spôsobom aj pre arylovú podskupinu skupiny arylalkyl-. Príkladmi skupín arylalkyl-, ktoré môžu byť tiež nesubstituované alebo substituované v arylovej podskupine ako aj v alkylovej podskupine, sú benzylová skupina, l-fenyletylová skupina, 2-fenyletylová skupina, l-fenylpropylová skupina, 2-fenylpropylová skupina, 3-fenylpropylová, skupina, l-fenylbutylová skupina, 4-fenylbutylová skupina, l-metyl-3-fenylpropylová skupina, 1-naftylmetylová skupina, 2-naftyfmetylová skupina, 1-(1-naftyl)etylová skupina, 1-(2-naftyl)etylová skupina, 2-(1-naftyl)etylová skupina, 2-(2-naftyl)etylová skupina alebo 9-fluorenylmetylová skupina. Uvedené objasnenia platia zodpovedajúcim spôsobom aj pre aromatické kruhy, ktoré môžu byť kondenzované s kruhom tvoreným skupinami R⁴ a R⁵ a atómom uhlíka, na ktorý sa tieto skupiny viažu.

Skupina Het zahŕňa skupiny obsahujúce 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 kruhových atómov v materskom monocyklickom alebo bicyklickom heterocyklickom kruhovom systéme. V monocyklických skupinách Het je heterocyklický kruh výhodne trojčlenný, štvorčlenný, päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný kruh, obzvlášť výhodne päťčlenný alebo šesťčlenný kruh. V bicyklických skupinách Het sú výhodne prítomné dva kondenzované kruhy, kedy jeden z nich je päťčlenný kruh alebo šesťčlenný heterocyklický kruh a druhý z nich je päťčlenný kruh alebo šesťčlenný heterocyklický kruh alebo karbocyklický kruh. To znamená, že bicyklický kruh Het výhodne obsahuje 8, 9 alebo 10 kruhových atómov, obzvlášť vý18 hodne 9 alebo 10 kruhových atómov.

Skupina Het zahŕňa nasýtené heterocyklické kruhové systémy, ktoré neobsahujú žiadne dvojité väzby v kruhoch, ako aj nenasýtené heterocyklické kruhové systémy vrátane mononenasýtených a polynenasýtených heterocyklických kruhových systémov, ktoré obsahujú jednu alebo viacero, napríklad jednu, dve, tri, štyri alebo päť dvojitých väzieb v kruhoch, s podmienkou, že vznikajúci systém je stabilný. Nenasýtené kruhy môžu byť čiastočne nenasýtené alebo nearomatické alebo môžu byť aromatické, t. j. dvojité väzby v kruhoch v skupine Het môžu byť usporiadané takým spôsobom, že vzniká konjugovaný π elektrónový systém. Aromatické kruhy v skupine Het môžu byť päťčlenné alebo šesťčlenné kruhy, t. j. aromatické skupiny v skupine Het obsahujú 5 až 10 kruhových atómov. Aromatické kruhy v skupine Het teda obsahujú päťčlenné a šesťčlenné monocyklické heterocykly a bicyklické heterocykly obsahujúca dva päťčlenné kruhy, jeden päťčlenný kruh a jeden šesťčlenný kruh alebo dva šesťčlenné kruhy. V bicyklických aromatických skupinách v skupine Het môžu jeden alebo oba kruhy obsahovať heteroatómy. Aromatické skupiny Het môžu byť zahrnuté aj do všeobecného termínu heteroarylová skupina, pričom sa aplikujú všetky už uvedené definície a vysvetlenia a definície a vysvetlenia uvedené v ďalšej časti opisu týkajúce sa skupiny Het. Tieto vysvetlenia týkajúce sa nasýtenia/nenasýtenia v heterocyklických kruhových systémoch predstavujúcich skupinu Het zodpovedajúcim spôsobom platia pre akékoľvek iné.heterocyklické kruhové systémy, ktoré môžu byť prítomné v zlúčenine všeobecného vzorca I, napríklad pre kruh tvorený skupinou R⁴ a R⁵ spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa tieto skupiny viažu, a kruhové skupiny, ktoré môžu byť kondenzované s týmto kruhom.

V skupine Het a akejkoľvek inej heterocyklickej skupine sú výhodne prítomné 1 alebo 2 rovnaké alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. Vo všeobecnosti môžu byť kruhové heteroatómy prítomné v akejkoľvek požadovanej kombinácii a v akejkoľvek vhodnej polohe s ohladom na to, aby bol vznikajúci heterocyklický systém odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známy a stabilný a vhodný ako podskupina v liečebných látkach. Príkladmi materských štruktúr heterocyklov, z ktorých sú odvodené skupiny Het a akékolvek iné heterocyklické skupiny, sú aziridín, oxirán, azetidín, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, pyridín, pyrán, tiopyrán, pyridazín, pyrimidín, pyrazín, 1,4-dioxín, 1,2-oxazín,

1.3- oxazín, 1,4-oxazín, 1,2-tiazín, 1,3-tiazín, 1,4-tiazín,

1.2.3- triazín, 1,2,4-triazín, 1,3,5-triazín, azepín, 1,2-diazepín, 1,3-diazepín, 1,4-diazepín, indol, izoindol, benzofurán, benzotiofén, 1,3-benzodioxol, benzo [1,4 ] dioxín, 4/í-benzo [ 1, 4 ]-oxazín, indazol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, chinolín, izochinolín, chromán, izochromán, cinolín, chinazolín, chinoxalín, ftalazín, pyridoimidazoly, pyridopyridíny, pyridopyrimidíny, a tak ďalej., ako aj kruhové systémy, ktoré vznikajú z uvedených heterocyklov fúziou (alebo kondenzáciou) karbocyklického kruhu, napríklad benzokondenzované, cyklopentakondenzované, cyklohexakondenzované alebo cykloheptakondenzované deriváty týchto heterocyklov.

Skutočnosť, že mnohé z už uvedených názvov heterocyklov sú chemické názvy nenasýtených alebo aromatických kruhových systémov neznamená, že by skupiny Het a ďalšie heterocyklické skupiny mohli byť odvodené iba od príslušných nenasýtených kruhových systémov. Tu uvedené názvy slúžia iba na opis kruhového systému s ohladom na veľkosť kruhu a počet heteroatómov a ich vzájomnú polohu. Ako sa už vysvetlilo, napríklad môže byť skupina Het nasýtená alebo čiastočne nenasýtená alebo aromatická a môže byť teda odvodená nielen od už uvedených heterocyklov samotných, ale- aj od ich čiastočne alebo úplne hydrogenovaných analógov, ako aj od ich vyššie nenasýtených analógov, ak je to možné. Ako príklady úplne alebo čiastočne hydrogenovaných analógov už uvedených heterocyklov, od ktorých sa môžu odvodiť skupiny Het alebo iné heterocyklické skupiny, sa môžu uviesť na20 sledovné: pyrolín, pyrolidín, tetrahydrofurán, tetrahydrotiofén, dihydropyridín, tetrahydropyridín, piperidín, 1,3-dioxolán, 2-imidazolín, imidazolidín, 4,5-dihydro-l,3-oxazol, 1,3-oxazolidín, 4,5-dihydro-l,3-tiazol, 1,3-tiazolidín, perhydro-1,4-dioxín (1,4-dioxán), piperazín, perhydro-1,4-oxazín (morfolín), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín (1,4-benzodioxán), 3,4-dihydro-2tf-benzo-[1,4]oxazín, perhydro-1,4-tiazín (tiomorfolín), perhydroazepín, indolín, izoindolín, 1,2,3,4-tetrahydrochinolín, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, a tak ďalej.

Skupina Het a ďalšie iné heterocyklické skupiny sa môžu viazať prostredníctvom akéhokoľvek kruhového atómu uhlíka a v prípade dusíkatých heterocyklov prostredníctvom vhodného kruhového atómu dusíka, ak je to vhodné. Teda napríklad pyrolylovou skupinou môže byť pyrol-l-ylová skupina, pyrol-2-ylová skupina alebo pyrol-3-ylová skupina, pyrolidinylovou skupinou môže byť pyrolidin-l-ylová skupina (pyrolidinoskupina), pyrolidin-2-ylová skupina alebo pyrolidin-3-ylová skupina, pyridylovou skupinou môže byť pyrid-2-ylová skupina, pyrid-3-ylová skupina alebo pyrid-4-ylová skupina, piperidylovou skupinou môže byť piperid-l-ylová skupina (piperidinoskupina), piperid-2-ylová skupina, piperid-3-ylová, skupina alebo piperid-3-ylová skupina. Furylovou skupinou môže byť fur-2-ylová skupina alebo fur-3-ylová skupina, tienylovou skupinou môže byť tien-2-ylová skupina alebo tien-3-ylová skupina, imidazolylovou skupinou môže byť imidazol-l-ylová skupina, imidazol-2-ylová skupina, imidazol-4-ylová skupina alebo imidazol-5-ylová skupina, 1,3-oxazolylovou skupinou môže byť 1,3-oxazol-2-ylová skupina, 1,3-oxazol-4-ylová skupina alebo 1,3-oxazol-5-ylová skupina, 1,3-tiazolylovou skupinou môže byť 1,3-tiazol-2-ylová skupina, 1,3-tiazol-4-ylová skupina alebo 1, 3-tiazol-5-ylová skupina, pyrimidinylovou skupinou môže byť pyrimidin-2-ylová skupina, pyrimidin-4-ylová skupina (pyrimidin-6-ylová skupina) alebo pyrimidin-5-ylové skupina, piperazinylovou skupinou môže byť piperazin-l-ylová skupina, (piperazin-4-ylová skupina, resp. piperazinoskupina) alebo pipe21 razin-2-ylová skupina. Indolylovou skupinou môže byť indoľľyľ ová skupina, indol-2-ylová skupina, indol-3-ylová skupina, indol-4-ylová skupina, indol-5-ylová skupina, indol-6-ylová skupina alebo indol-7-ylová skupina. Podobne benzimidazolylová skupina, benzoxazolylová skupina a benzotiazolylová skupina sa môžu viazať prostredníctvom polohy 2- a prostredníctvom ktorejkoľvek polohy 4-, 5-, 6-, a 7- a v prípade benzimidazolylovej skupiny aj prostredníctvom polohy 1-. Chinolylovou skupinou môže byť chinol-2-ylová skupina, chinol-3-ylová skupina, chinol-4-ylová skupina, chinol-5-ylová skupina, chinol-6-ylová skupina, chinol-7-ylová skupina alebo chinol-8-ylová skupina, izochinolylovou skupinou môže byť izochinoľľylová skupina, izochinoľ -3-ylová skupina, izochinol-4-ylová skupina, izochinol-5-ylová skupina, izochinol-6-ylová skupina, izochinol-7-ylová skupina alebo izochinol-8-ylová skupina. Okrem väzby prostredníctvom akejkoľvek polohy uvedenej pre chinolylovú skupinu a izochinolylovú skupinu, môže sa 1,2,3,4-tetrahydrochinolylová skupina a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylová skupina viazať aj prostredníctvom atómov dusíka v polohách 1- a 2-, v tomto poradí.

Ak sa neuvádza inak, a bez ohľadu na akékoľvek konkrétne substituenty na arylových skupinách, môžu byť skupinami Het alebo akýmikoľvek inými heterocyklickými skupinami, ktoré sa uvádzajú v definícii zlúčenín všeobecného vzorca I, arylové skupiny, skupiny Het a iné heterocyklické skupiny nesubstituované alebo substituované na kruhových atómoch uhlíka jedným alebo viacerými, napríklad jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo, piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentami, ako je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylkarbonylaminoskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad acetylaminoskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, oxoskupina, hydroxymetylová skupina, metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina, formylová skupina, acetylová skupina, kyanoskupina, metylsulfonylová skupina, prípadne substituovaná fenylová skupina, prípadne substituovaná fenoxyskupina, benzylová skupina prípadne substituovaná na fenylovej skupine, benzyloxyskupina prípadne substituovaná na fenylovej skupine, a tak ďalej. Substituenty môžu byť prítomné v akejkoľvek vhodnej polohe pod podmienkou, že vznikne stabilná molekula. Oxosubstituent (=0) nemôže byť samozrejme prítomný na aromatickom kruhu, ale môže byť prítomný, ak skupina Het alebo akákoľvek iná heterocyklická skupina alebo karbocyklická skupina je nasýtená alebo čiastočne nenasýtená. Príkladmi oxosubstituovaných heterocyklických skupín sú 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ón, 3H-izobenzofuran-l-ón, benzo[1,4]dioxin-2-ón, chroman-2-ón, a tak ďalej. Príkladmi skupiny Het-oxy-, t. j. skupiny Het-Ο-, sú pyridyloxyskupina vrátane pyrid-3-yloxyskupiny a pyrid-4-yloxyskupiny, pyrimidinyloxyskupina vrátane pyrimidin-2-yloxyskupiny, piperidyloxyskupina vrátane piperid-3-yloxyskupiny a piperid-4-yloxyskupiny alebo pyrolidin-3-yloxyskupina. Výhodne sú v zlúčeninách všeobecného vzorca I prítomné nie viac než dve nitroskupiny.

Ďalej, ak sa neuvádza inak a bez ohľadu na akékoľvek konkrétne substituenty na skupinách Het alebo akýchkoľvek iných heterocyklických skupinách, ktoré sú uvedené v definícii zlúčenín všeobecného vzorca I, môžu byť skupiny Het a ďalšie heterocyklické skupiny na každom vhodnom kruhovom atóme dusíka nezávisle od seba nesubstituované, t. j. nesú atóm vodíka, alebo substituované, napríklad alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 8 atómov uhlíka, napríklad alkylovou skupinou obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metylová skupina alebo etylová skupina, prípadne substituovanou fenylovou skupinou, fenylalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad benzylovou skupinou prípadne substituovanou na fenylovej skupine, hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad 2-hydroxyetylová skupina, acetylová skupina alebo iná acylová skupina, metylsulfonylová skupina alebo iná sulfonylová skupina, a tak ďalej. Ďalšou skupinou, ktorá sa môže vyskytovať ako substituent na vhodnom kruhovom atóme dusíka je acetiminoskupina CH₃-C(=NH)-. Vhodné dusíkaté heterocykly môžu byť prítomné aj ako N-oxidy alebo kvartérne soli. Kruhové atómy síry sa môžu oxidovať na sulfoxiď alebo sulfón. Teda napríklad tetrahydrotienylová skupina môže byť prítomná ako S,S-dioxotetrahydrotienylová skupina alebo tiomorfolinylová skupina, ako tiomorfolin-4-ylová skupina, môže byť prítomná ako ľoxotiomorfolin-4-ylová skupina alebo 1,1-dioxotiomorfolin-4-ylová skupina.

Vysvetlenia týkajúce sa skupiny Het sa zodpovedajúcim spôsobom aplikujú na divalentné a polyvalentné skupiny Het vrátane divalentných a polyvaletných heteroaromatických skupín, ktoré sa môžu viazať prostredníctvom ktoréhokoľvek kruhového atómu uhlíka a v prípade dusíkatých heterocyklov prostredníctvom atómov uhlíka a akéhokolvek vhodného kruhového atómu dusíka. Napríklad pyridíndiylovou skupinou môže byť pyridín-2,3-diylová skupina, pyridín-2,4-diylová skupina, pyridín-2,5-diylová’ skupina, pyridín-2,6-diylová skupina, pyridín-3,4-diylová skupina alebo pyridín-3,5-diylová skupina, piperidíndiylovou skupinou môže byť okrem iného piperidín-1,2-diylová skupina, piperidín-1,3-diylová skupina, piperidín-1,4-diylová skupina, piperidín-2,3-diylová skupina, piperidín-2,4-diylová skupina alebo piperidín-3,5-diylová skupina, piperazíndiylovou skupinou môže byť okrem iného piperazín-1,3-diylová skupina, piperazín-1,4-diylová skupina, piperazín-2,3-diylová skupina, piperazín-2,5-diylová skupina a tak ďalej. Uvedené ustanovenia zodpovedajúcim spôsobom platia aj pre podskupiny Het v skupinách Het-alkyľ. Príkladmi takýchto skupín Het-alkyľ, ktoré môžu byť tiež nesubstituované alebo substituované na podskupine Het, ako aj na alkylovej podskupine, sú (pyrid-2-yl)metylová skupina, (pyrid-3-yl)metylová skupina, (pyrid-4-yl)metylová skupina, 2-(pyrid-2-yl)etylová skupina, 224

-(pyrid-3-yl)etylová skupina alebo 2-(pyrid-4-yl)etylová skupina .

Atómom halogénu je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, výhodne atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu.

Opticky aktívne atómy uhlíka prítomné v zlúčeninách všeobecného vzorca I môžu mať nezávisle od seba konfiguráciu A alebo konfiguráciu S. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť prítomné vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereomérov alebo vo forme zmesí enantiomérov a/alebo diastereomérov, napríklad vo forme racemátov. Predkladaný vynález sa týka čistých enantiomérov a zmesí enantiomérov, ako aj čistých diastereomérov a zmesí diastereomérov. Predkladaný vynález zahŕňa zmesi dvoch alebo viac než dvoch stereoizomérov zlúčenín všeobecného vzorca I a zahŕňa všetky pomery stereoizomérov v zmesiach. V prípade, že zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť prítomné ako E izoméry alebo Z izoméry (alebo cis izoméry alebo trans izoméry), sa vynález týka tak čistých E izomérov, ako aj čistých Z izomérov a zmesí E/Z izomérov vo všetkých pomeroch. Predkladaný vynález sa týka aj všetkých tautomérnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad formy, v ktorej je miesto skupiny t^-NH-C(=NH)uvedenej vo všeobecnom vzorci I prítomná tautomérna skupina R¹-N=C (NH₂) -.

Diastereoméry, vrátane E/Z izomérov, sa môžu rozdeliť na jednotlivé izoméry napríklad pomocou chromatografie. Racemáty sa môžu rozdeliť na dva enantioméry pomocou bežných spôsobov, napríklad pomocou chromatografie na chirálnych fázach alebo prostredníctvom rozštiepenia, napríklad pomocou kryštalizácie diastereomérnych solí získaných s opticky aktívnymi kyselinami alebo bázami. Stereochemicky čisté zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať aj použitím stereochemicky čistých východiskových látok alebo použitím stereoselektívnych reakcií.

Výber stavebných blokov na začlenenie do zlúčenín všeobec25 ného vzorca I s konfiguráciou R alebo konfiguráciou S, alebo v prípade aminokyselinovej jednotky prítomnej v zlúčenine všeobecného vzorca I, výber stavebného bloku označeného ako D-aminokyselina alebo L-aminokyselina môže závisieť napríklad od požadovaných vlastností zlúčenín všeobecného vzorca I. Napríklad začlenenie D-aminokvselinového stavebného bloku môže prepožičať zvýšenú stabilitu in vitro alebo in vivo. Začlenenie D-aminokyselinového stavebného bloku môže poskytnúť aj požadovaný vzrast alebo zníženie farmakologickej aktivity zlúčeniny. V niektorých prípadoch môže byť vhodné dosiahnuť to, aby zlúčenina zostala aktívna iba v krátkom časovom úseku. V týchto prípadoch môže začlenenie L-aminokyselinového stavebného bloku do zlúčeniny umožniť endogénnym peptidázam v tele pacienta rozložiť zlúčeninu in vivo, a tým obmedziť vystavenie pacienta aktívnej zlúčenine. Podobný účinok sa môže pozorovať aj v prípade zlúčenín podlá predkladaného vynálezu pri zmene konfigurácie v inom stavebnom bloku z S konfigurácie na R konfiguráciu alebo naopak. Ak sa zoberú do úvahy medicinálne potreby, odborník pracujúci v tejto oblasti môže určiť vhodné vlastnosti, napríklad výhodnú stereochémiu, požadovanej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu .

Fyziologicky vhodnými sólami zlúčenín všeobecného vzorca I sú netoxické soli, ktoré sú fyziologicky prijateľné, najmä farmaceutický použiteľné soli. Takéto soli zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúcich kyslé skupiny, napríklad karboxylovú skupinu COOH, sú napríklad soli s alkalickými kovmi alebo soli s kovmi alkalických zemín, ako sú sodné soli, draselné soli, horečnaté soli a vápenaté soli, ako aj soli s fyziologicky prijateľnými kvartérnymi amóniovými iónmi, ako je tetrametylamónium alebo tetraetylamónium, a kyslé adičné soli s amoniakom a fyziologicky prijateľnými organickými amínmi, ako je metylamín, dimetylamin, trimetylamin, etylamin, trietylamin, etanoiamín alebo tris(2-hydroxyetyl)amín. Bázické skupiny obsiahnuté v zlúčeninách všeobecného vzorca I, napríklad aminoskupiny alebo amidinoskupiny, tvoria kyslé adičné soli, napríklad s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná alebo kyselina fosforečná, alebo s organickými karboxylovými kyselinami a sulfónovými kyselinami, 'ako je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina šfavelová, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina jantárová, kyselina malónová, kyselina benzoová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina metánsulfónová alebo kyselina p-toluénsulfónová. Predkladaný vynález zahŕňa aj kyslé adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú napríklad dve bázické skupiny s jedným ekvivalentom kyseliny alebo s dvoma ekvivalentmi kyseliny.

Soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu získať pomocou bežných spôsobov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe, napríklad zmiešaním zlúčeniny všeobecného vzorca I s anorganickou alebo organickou kyselinou alebo bázou v rozpúšťadle alebo riedidle, alebo z iných solí výmenou katiónov alebo výmenou aniónov. Predkladaný vynález zahŕňa aj všetky soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré nie sú z· dôvodu nízkej fyziologickej znášanlivosti priamo vhodné na použitie v liečivách, ale sú vhodné napríklad ako medziprodukty na uskutočňovanie ďalších chemických modifikácií zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ako východiskové látky na prípravu fyziologicky prijateľných solí.

Anióny uvedených kyselín, ktoré môžu byť prítomné v kyslých adičných soliach zlúčenín všeobecného vzorca I, sú tiež príkladmi aniónov, ktoré môžu byť prítomné v zlúčeninách všeobecného vzorca I, ak obsahujú jednu alebo viacero kladne nabitých skupín, ako je trialkylamóniový substituent, t. j. skupiny vzorca (alkyl) ₃N⁺ viazané prostredníctvom kladne nabitého atómu dusíka, pričom tieto skupiny môžu predstavovať R¹⁰, alebo kvarternizované kruhové atómy dusíka v heterocyklických skupinách. Vo všeobecnosti zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje jeden alebo viacero fyziologicky prijatelných aniónov alebo ekvivalen27 tov aniónov, ako sú protiióny, ak obsahuje jednu alebo viacero permanentne kladne nabitých skupín, ako je trialkylamóniová skupina. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré súčasne obsahujú bázickú skupinu alebo kladne nabitú skupinu a kyslú skupinu, napríklad amidinoskupinu a karboxylovou skupinu, môžu byť prítomné ako zwitterióny (alebo betaíny alebo vnútorné soli), ktoré sú tiež predmetom podľa predkladaného vynálezu.

Predkladaný vynález ďalej zahŕňa všetky solváty zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad hydráty alebo adukty s alkoholmi. Predkladaný vynález zahŕňa aj deriváty a modifikácie zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad chránené formy, proliečivá, t. j. zlúčeniny, ktoré, sa in vitro nutne nevyznačujú farmakologickou aktivitou, ale ktoré sa in vivo prevádzajú na aktívne zlúčeniny, a ďalšie fyziologicky prijatelné deriváty, vrátane esterov a amidov kyselinových skupín, ako aj aktívne metabolity zlúčenín všeobecného vzorca I.

Štruktúrne jednotky zlúčenín všeobecného vzorca I majú nasledovné výhodné významy, ktoré môžu mať nezávisle od významu ďalších jednotiek.

Číslo m, t. j. počet atómov halogénu, ktoré sú prítomné ako substituenty na fenylénovej skupine znázornenej vo všeobecnom vzorci I, je výhodne 0, 1 alebo 2, výhodnejšie 0 alebo 1, obzvlášť výhodne 0. Tie polohy na fenylénovej skupine uvedené vo všeobecnom vzorci I, ktoré nenesú substituent A, nesú atómy vodíka. Teda ak m je 0 a nie je teda prítomný žiadny substituent A, uvedená fenylénová skupina nesie štyri atómy vodíka. Ak sú prítomné 1, 2, 3 alebo 4 substituenty, uvedená fenylénová skupina nesie 3, 2, 1 alebo 0 atómov vodíka, v tomto poradí.

Číslo n, t. j. počet skupín CH₂ v polymetylénovom reťazci spájajúcim atóm dusíka amidinoskupiny -C(=O)-NH- uvedenej vo všeobecnom vzorci I a skupiny -CR³R⁴R⁵ je výhodne 0 alebo 1, výhodnejšie 0. Teda výhodne skupina — (CH₂)_n— je priama väzba alebo skupina -CH₂-. Výhodnejšie je skupina -(CH₂)_n- priama väzba, t. j.

atóm dusíka amidinoskupiny -C(=O)-NH- sa priamo viaže na skupinu -CR³R⁴R⁵.

Substituenty A, ktoré môžu byť vo všeobecnosti rovnaké alebo rôzne, sú výhodne vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, výhodnejšie atóm fluóru a atóm chlóru.

I

Ako sa už uviedlo v súvislosti s arylovými skupinami a fenylovými skupinami vo všeobecnosti, substituenty A môžu byť prítomné v akejkoľvek požadovanej polohe fenylového kruhu, na ktorý sa viažu. Ak je prítomný iba jeden substituent A, môže byť umiestnený v polohe 2- alebo v polohe 3- vzhľadom na (tio)močovinovú skupinu, ak sú prítomné dva substituenty A, môžu byť umiestnené v polohách 2,3-, v polohách 2,5-, v polohách 2,6- a v polohách 3,5- vzhľadom na (tio)močovinovú skupinu.

X je výhodne atóm kyslíka.

R¹ je výhodne atóm vodíka, hydroxylová skupina alebo skupina alkoxykarbonyl- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, výhodnejšie atóm vodíka, hydroxylová skupina alebo skupina alkoxykarbonyl- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, obzvlášť výhodne atóm vodíka alebo hydroxylová skupina, najvýhodnejšie atóm vodíka.

Ak je arylová skupina prítomná v skupine R¹ substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, atóm halogénu a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, je výhodne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi, výhodnejšie jedným alebo dvoma, rovnakými alebo rôznymi substituentami, obzvlášť výhodne jedným substituentom. Alkylová skupina alebo alkoxyskupina prítomná v substituente v skupine R¹ je výhodne alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, v tomto poradí.

R² je výhodne vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka a skupina arylalkylobsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, výhodnejšie atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka a skupina arylalkyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka. Obzvlášť výhodne je R² atóm vodíka.

R³ je výhodne atóm vodíka.

Ak je skupina R⁴ alebo skupina R⁵ alebo cyklická skupina tvorená R⁴ a R⁵ spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, substituovaná jedným alebo viacerými substituentami R¹⁰, môže niesť napríklad 1, 2, 3, 4 alebo 5 rovnakých alebo rôznych substituentov R¹⁰, výhodne 1, 2, 3 alebo 4, výhodnejšie 1, 2 alebo 3, obzvlášť výhodne 1 alebo 2, rovnaké alebo rôzne substituenty R¹⁰.

R⁴ je výhodne vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, skupina arylalkyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het a skupina Het-alkyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde alkylová skupina, arylová skupina a skupina Het sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami R¹⁰. Výhodnejšie je R⁴ arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka alebo skupina Het, obzvlášť výhodne arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, napríklad fenylová skupina, kde arylová skupina, skupina Het a fenylová skupina sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami R¹⁰.

R⁵ je výhodne vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina arylalkyl- ob30 sahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het a skupina Het-alkyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, výhodnejšie atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, skupina arylalkyl- obsahujúca v arylovej časpi 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het alebo skupina Het-alkyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, obzvlášť výhodne atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka a skupina arylalkyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ešte výhodnejšie atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a fenylová skupina, najvýhodnejšie alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a fenylová skupina, napríklad metylová skupina, etylová skupina a fenylová skupina, kde alkylová skupina, arylová skupina, fenylová skupina a skupina Het sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami R¹⁰. Ďalej je výhodne R⁵ alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylová skupina alebo etylová skupina.

Nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý môže byť tvorený skupinami R⁴ a R⁵ spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa tieto skupiny viažu, môže obsahovať 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 kruhových atómov. Výhodne je tento kruh nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruh. Jeden alebo dva kruhové systémy, ktoré môžu byť kondenzované s väzbami v kruhu tvorenom R⁴ a R⁵ spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa tieto skupiny viažu, sú výhodne rovnaké alebo rôzne monocyklické alebo bicyklické nasýtené alebo nenasýtené kruhové systémy tvorené päťčlennými alebo šesťčlennými kruhmi. Výhodnejšie kruhy kondenzované s kruhom tvoreným R⁴ a R⁵ spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa tieto skupiny viažu, sú rovnaké alebo rôzne karbocyklické alebo heterocyklické aróma31 tické kruhové systémy, obzvlášť výhodne aromatické kruhové systémy vybrané z benzénu a naftalénu. Obzvlášť výhodným aromatickým kruhom, ktorý môže byť kondenzovaný s kruhom tvoreným R⁴ a R⁵ spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa tieto skupiny viažu, je benzénový kruh. Príkladmi kruhových systémov tvorených R⁴ a R⁵ spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa tieto skupiny viažu, sú cyklopropán, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, tetrahydrofurán, tetrahydropyrán, pyrolidín, piperidín, perhydroazepín, indán, indén, dihydronaftalén, tetrahydronaftalén, oktahydronaftalén, dekahydronaftalén, fluorén, benzoindán, acenaftén, 9,10-dihydroantracén, chromán, chromén, izochromán, tetrahydrochinolín, tetrahydroizochinolín, a tak ďalej, kedy všetky môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami R¹⁰.

R⁶ je výhodne atóm vodíka alebo hydroxylová skupina, výhodnejšie atóm vodíka.

V jednom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu arylová skupina alebo skupina Het, najmä arylová skupina, predstavujúca R⁴ alebo R⁵ alebo prítomná v arylovej časti skupiny arylalkylalebo časti Het skupiny Het-alkyl- predstavujúca R⁴ alebo R³, najmä taká skupina predstavujúca R⁴, je substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami R¹⁰. V tomto uskutočnení podľa predkladaného vynálezu tvoria podskupinu zlúčenín zlúčeniny, v ktorých substituent R¹⁰ alebo substituenty R¹⁰ na arylových skupinách alebo skupinách Het predstavujúcich R⁴ alebo R⁵ alebo prítomné v arylovej časti skupiny arylalkyl- alebo časti Het skupiny Het-alkyl- predstavujúcej R⁴ alebo R⁵ sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, skupiny aryloxy- obsahujúce 6 až 10 atómov uhlíka a skupiny arylalkoxy- obsahujúce v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde každá arylová skupina v skupine R¹⁰ je nesubstituovaná alebo substituovaná tak, ako sa už uviedlo. Ďalšia podskupina zlúčenín v tomto uskutočnení podľa predkladaného vynálezu je tvorená zlúčeninami, v ktorých v arylových skupinách alebo skupinách Het predstavujúcich R⁴ alebo R⁵ alebo prítomných v arylovej časti skupiny arylalkylalebo časti Het skupiny Het-alkyl- predstavujúca R⁴ alebo R⁵ je prítomný jeden substituent R¹⁰, ktorý je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina alkylkarbonylamino- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina arylkarbonylamino- obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, skupina arylalkylkarbonylamino- obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het-karbonylamino-, skupina Het-alkylkarbonylamino- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina alkylaminokarbonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov,uhlíka, skupina arylaminokarbonylobsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, skupina arylalkylaminokarbonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het-aminokarbonyl-, skupina Het-alkylaminokarbonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina alkylaminosulfonylobsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina arylaminosulfonylobsahujúca v arylovej časti 6 až. 10 atómov uhlíka, skupina arylalkylaminosulfonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het-aminosulfonyl-, skupina Het-alkylaminosulfonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina alkylsulfonylaminoobsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina arylsulfonylamino- obsahujúca v arylovej 'časti 6 až 10 atómov uhlíka, skupina arylalkylsulfonylamino- obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het-sulfonylamino- a skupina Het-alkylsulfonylamino- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, a sú prítomné 0, 1 alebo 2 rovnaké alebo rôzne substituenty R¹⁰, ktoré sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina aryloxy- obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka a skupina arylalkoxy- obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde každá arylová skupina a skupina Het v skupine R¹⁰ je nesubstituovaná alebo substituovaná tak, ako sa už definovalo. Ďalšou podskupinou zlúčenín v tomto uskutočnení podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých v arylových skupinách alebo skupinách Het predstavujúcich R⁴ alebo R⁵ alebo prítomných v arylovej časti skupiny arylalkyl- alebo časti Het skupiny Het-alkyl- predstavujúca R⁴ alebo R⁵ je prítomný jeden substituent R¹⁰, ktorý je vybraný buď zo skupiny, ktorú tvorí skupina alkylkarbonylaminoobsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina arylkarbonylamino- obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, skupina arylalkylkarbonylamino- obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het-karbonylamino- a skupina Het-alkylkarbonylamino- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alebo zo skupiny, ktorú tvorí skupina alkylaminokarbonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina arylaminokarbonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, skupina arylalkylaminokarbonyl- obsahujúca v arylové časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het-aminokarbonyl- a skupina Het-alkylaminokarbonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alebo zo skupiny, ktorú tvorí skupina alkylaminosulfonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina arylaminosulfonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, skupina afylalkylaminosulfonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het-aminosulfonyl- a skupina Het-alkylaminosulfonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alebo zo skupiny, ktorú tvorí skupina alkylsulfonylamino- obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina arylsulfonylamino- obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, skupina arylalkylsulfonylamino- obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het34

-sulfonylamino- a skupina Het-alkylsulfonylamino- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, a v každom prípade sú prítomné 0, 1 alebo 2 rovnaké alebo rôzne substituenty R¹⁰, ktoré sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 ' atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina aryloxy- obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka a skupina arylalkoxy- obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde každá arylová skupina a skupina Het v skupine R¹⁰ je nesubstituovaná alebo substituovaná tak, ako sa už definovalo.

Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých jedna alebo viacero skupín má výhodné významy alebo má jeden alebo viacero konkrétnych významov uvedených v príslušných definíciách alebo vo všeobecných vysvetleniach v príslušných skupinách, kedy všetky kombinácie týchto výhodných významov a konkrétnych označení tvoria súčasť podľa predkladaného vynálezu. Aj všetky výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú predmetom podľa predkladaného vynálezu vo všetkých stereoizomérnych formách a ich zmesiach v akomkoľvek pomere a vo forme fyziologicky prijateľných solí. Napríklad je skupina výhodných zlúčenín tvorená zlúčeninami všeobecného vzorca I, kde n j e 0;

R³ je atóm vodíka;

R⁵ je metylová skupina, etylová skupina alebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami R¹⁰; a m, A, X, R¹, R², R⁴, R⁶ a R¹⁰ majú význam definovaný vo všeobecných definíciách alebo výhodných definíciách, vo všetkých stereoizomérnych formách a ich zmesi v akomkoľvek pomere a ich fyziologicky prijateľné soli.

Skupina výhodných zlúčenín je tvorená zlúčeninami všeobecného vzorca I, kde n j e 0 ;

m je 0 alebo 1;

R² je atóm vodíka;

R³ je atóm vodíka;

R⁵ je metylová skupina, etylová skupina alebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami R¹⁰;

R⁶ je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina;

X je atóm kyslíka; a

A, R¹, R^q a R¹⁰ majú význam definovaný vo všeobecných definíciách alebo výhodných definíciách, vo všetkých stereoizomérnych formách a ich zmesi v akomkoľvek pomere a ich fyziologicky prijateľné soli.

Podskupinu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde

m	je	0, 1, 2, 3 alebo 4;
n	je	0, 1, 2 alebo 3;
A	je	atóm halogénu;
X	je	atóm síry alebo atóm kyslíka;
R1	je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina, skupina alkoxykarbonyl- obsahujúca v	hydroxylová alkoxylovej

časti 1 až 12 atómov uhlíka, skupina arylalkoxykarbonylobsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a skupina aryloxykarbonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka, kde každá arylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, atóm halogénu a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka;

Λ

R je vybrana zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina arylalkyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina R²⁰-alkyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, skupina R‘°-arylobsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a skupina R²⁰-arylalkyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde R²⁰ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina hydroxykarbonyl-, skupina alkoxykarbonyl- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka a skupina arylalkoxykarbonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;

R³ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, kyanoskupina, hydroxylová skupina a alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka;

R⁴ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina arylalkyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het a skupina Het-alkyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde alkylová skupina, arylová skupina a skupina Het sú nesubstituované alebo sub37 stituované jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami R¹⁰;

R⁵ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina arylalkyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het, skupina Het-alkyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina arylalkylaminokarbonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a skupina Het-alkylaminokarbonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde alkylová skupina, arylová skupina a skupina Het sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami R¹⁰; alebo

R⁴ a R⁵ spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria nasýtený alebo nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh, ktorým je karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh obsahujúci 1, 2 alebo 3 rovnaké alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a ktorý môže byť kondenzovaný s jedným alebo dvoma nasýtenými alebo nenasýtenými karbocyklickými kruhovými systémami alebo heterocyklickými kruhovými systémami obsahujúcimi 5 až 10 kruhových atómov, z ktorých môžu byť 1, 2 alebo 3 rovnaké alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, kde vznikajúca skupina R⁴ (R⁵)C- je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami R¹⁰;

R⁶ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka a skupina arylalkoxy- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;

R¹⁰ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, skupina fenylalkyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina fenylalkoxy- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina fenoxy-, fenylová skupina, skupina Het, trifluórmetoxyskupina, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, oxoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, skupina alkylkarbonylamino- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, skupina alkylkarbonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, kyanoskupina, nitroskupina, amidinoskupina, acetiminoskupina, skupina tri(alkyl)amónio- obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina alkylamino- obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina di(alkyl)amino- obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina hydroxykarbonylmetoxy-, skupina alkylsulfonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina alkylsulfonylamino- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina fenylsulfonylamino- a skupina fenylsulfonyl-, kde skupina Het a každá fenylová skupina obsiahnutá v skupine R^1C je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, oxoskupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, trifluórmetoxyskupina, skupina alkylsulfonyl- obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, aminoskupina, skupina alkylamino- obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina di(alkyl)amino- obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina alkylkarbonylamino- obsahujúca v alkylovej časti· 1 až 8 atómov uhlíka a skupina alkylkarbonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka;

Het je zvyšok nasýteného alebo nenasýteného monocyklického alebo bicyklického trojčlenného až desaťčlenného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho 1, 2 alebo 3 rovnaké alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry;

vo všetkých stereoizomérnych formách a ich zmesiach v akomkoľvek pomere a ich fyziologicky prijateľné soli.

Ďalej sú výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I zlúčeniny, v ktorých sú chirálne centrá prítomné nezávisle od seba pri jednotnej alebo v podstate jednotnej konfigurácii.

Predkladaný vynález sa týka aj spôsobov prípravy, ktorými sa môžu získať zlúčeniny všeobecného vzorca I. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu vo všeobecnosti pripraviť spojením dvoch alebo viacerých fragmentov (alebo stavebných blokov), ktoré sa môžu retrosynteticky odvodiť od zlúčenín všeobecného vzorca I. Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I môže byť vo všeobecnosti výhodné alebo nevyhnutné v priebehu syntézy zaviesť funkčné skupiny, ktoré by mohli viesť k nežiaducim reakciám alebo vedľajším reakciám pri syntetickom kroku, vo forme prekurzorov, ktoré sa neskôr prevedú na požadované funkčné skupiny. Ako príklady prekurzorových skupín sa môžu uviesť kyanoskupiny, ktoré sa môžu neskôr previesť na amidinoskupiny, alebo nitroskupiny, ktoré sa môžu neskôr previesť na aminoskupiny. Ochranné skupiny (alebo blokujúce skupiny), ktoré môžu byť prítomné na funkčných skupinách, zahŕňajú alylovú skupinu, terc-butylovú i ' · skupinu, benzylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu (Alloc), terc-butoxykarbonylovú skupinu (Boe), benzyloxykarbonylovú skupinu (Z) a 9-fluoreňylmetoxykarbonylovú skupinu (Fmoc) ako ochranné skupiny pre hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, aminoskupinu a amidinoskupinu.

Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu stavebné bloky pripojiť najmä uskutočnením jednej alebo viacerých kondenzačných reakcií a/alebo adičných reakcií, ako je amidová kondenzácia a tvorba (tio)močoviny, t. j. tvorba amidovej väzby medzi karboxylovou kyselinovou skupinou jedného stavebného bloku a aminoskupinou iného stavebného bloku, alebo prípravou (tio)močovinovej väzby medzi dvoma aminoskupinami dvoch stavebných blokov. Napríklad sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I pripraviť spojením stavebných blokov všeobecného vzorca II, III a IV

(II) (III) (IV) pomocou tvorby (tio)močovinového mostíka skupiny G¹ uvedenej vo všeobecnom vzorci II a skupiny G² uvedenej vo všeobecnom vzorci III známym spôsobom a prípravou amidovej väzby medzi derivátom karboxylovej kyseliny COZ uvedeným vo všeobecnom vzorci III a skupinou NH₂ uvedenou vo všeobecnom vzorci IV známym spôsobom.

V zlúčeninách všeobecného vzorca II, III a IV majú skupiny A, R², R³, R⁴ a R⁵ a čísla m a n už definované významy. R° je amidinoskupina R¹NH-C(=NH)-, kde R¹ má už definovaný význam, alebo jej chránená forma alebo jej prekurzor, napríklad kyanoskupina, ktorá sa neskôr prevedie na skupinu R¹NHC(=NH)- prítomnú vo finálnej zlúčenine všeobecného vzorca I. Vo všeobecnosti okrem už uvedených významov skupín a substituentov môžu byť v zlúčeninách všeobecného vzorca II, III a IV funkčné skupiny prítomné . aj vo forme prekurzorových skupín, ktoré sa neskôr prevedú na skupiny prítomné v zlúčeninách všeobecného vzorca I, alebo môžu byť prítomné v chránenej forme.

Jedna zo skupín G¹ a G² je voľná aminoskupina, t. j. skupina NH₂ v prípade G¹ a skupina NHR⁶ v prípade G², a druhá je aminoskupina vhodne funkcionalizovaná na tvorbu (tio)močovinového mostíka, alebo sa prevedie na takú funkcionalizovanú skupinu, napríklad izo(tio)kyanátoskupinu alebo alkoxykarbonylaminoskupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo trichlórmetylkarbonylaminoskupinu alebo azolyl-N-(tio)karbonylaminoskupinu, ako je imidazol-l-yl(tio)karbonylaminoskupina, kde funkcionalizovaná skupina G² obsahuje skupinu R⁶ alebo chránenú formu alebo prekurzor skupiny R⁶. Skupina Z v zlúčeninách všeobecného vzorca III je hydroxylová skupina alebo nukleofilne substituovatelná odstupujúca skupina, t. j. skupina COZ v zlúčeninách všeobecného vzorca III je karboxylová skupina COOH alebo aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny, ako je napríklad chlorid kyseliny, ester, ako je alkylester obsahujúci v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo zmesný anhydrid.

Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II, III a IV a ďalšie zlúčeniny, ktoré sa použijú pri syntéze zlúčenín všeobecného vzorca I na zavedenie určitých štruktúrnych jednotiek, sú komerčne dostupné alebo sa môžu lahko pripraviť z komerčne dostupných zlúčenín analogickými postupmi, ako sa opisujú v ďalšej časti predkladaného vynálezu alebo v literatúre, ktorá je odborníkom pracujúcim v tejto oblasti lahko dostupná.

Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I sa najskôr môžu spojiť zlúčeniny všeobecného vzorca II a III a vznikajúci medziprodukt sa potom kondenzuje so zlúčeninou všeobecného vzorca IV, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I. Práve tak sa môžu najskôr kondenzovať zlúčeniny všeobecného vzorca III a IV a získaný medziprodukt sa potom môže viazať na zlúčeninu všeobecného vzorca II, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I. Po ktoromkoľvek takomto reakčnom kroku v priebehu takejto syntézy sa môžu uskutočniť kroky chránenia a odstránenia ochranných skupín a konverzia prekurzorových skupín na požadované finálne skupiny a ďalšie modifikácie.

Môže sa pripraviť (tio)močovinový mostík medzi stavebnými blokmi všeobecného vzorca II a III, napríklad najskôr prevedením aminoskupiny (skupiny NH₂) zlúčeniny všeobecného vzorca II predstavujúcej G¹ na funkcionalizovanú aminoskupinu, ako je izo(tio)kyanátoskupina pomocou (tio)fosgénu alebo ekvivalentu fosgénu, ako je trifosgén, alebo alkoxykarbonylaminoskupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka pomocou alkylchloroformiátu obsahujúceho v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je etylchloroformiát alebo izobutylchloroformiát, alebo imidazol-l-yl(tio)karbonylaminoskupinu pomocou N,N’-(tio)karbonyldiimidazolu, alebo trichlórmetylkarbonylaminoskupinu pomocou trichlóracetylchloridu. Získaný medziprodukt potom reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca III, kde G² je voľná skupina NHR⁶, ktorá sa aduje na izo(tio)kyanátoskupinu alebo nahrádza imidazolylovú skupinu, alkoxyskupinu alebo trichlórmetylovú skupinu, v tomto poradí. Alternatívne sa najskôr aminoskupina (skupina NHR⁶) v zlúčenine všeobecného vzorca III predstavujúca G² môže funkcionalizovať, pričom sa získa izo(tio)kyanátoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, imidazol-l-yl(tio)karbonylová skupina alebo trichlórmetylkarbonylaminoskupina, a vznikajúci medziprodukt potom reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde G¹ je volná skupina NH₂. Konverzia aminoskupiny na izo(tio)kyanátoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, imidazol-l-yl(tio)karbonylovú skupinu alebo trichlórmetylkarbonylaminoskupinu, ako aj nasledovné reakcie medziproduktu s amínom sa môžu uskutočňovať podľa štandardných postupov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti dobre známe.

Pri syntéze zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu použiť rôzne.všeobecné spôsoby prípravy amidovej väzby, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe, napríklad z peptidovej chémie. Kondenzačný krok prípravy amidu sa môže výhodne uskutočňovať použitím voľnej karboxylovej kyseliny, t. j. zlúčeniny všeobecného vzorca III, alebo kondenzačného medziproduktu, v ktorom je skupinou COZ reagujúcou v tomto kroku skupina COOH, pričom sa karboxylová skupina aktivuje, výhodne in situ, pomocou bežného kondenzačného činidla, ako je karbodiimid, napríklad dicyklohexylkarbodiimid (DCC) alebo diizopropylkarbodiimid (DIC), alebo N,N'-karbonyldiazol, napríklad N,N'-karbonyldiimidazol, alebo uróniová sol, ako je 0-[kyano(etoxykarbonyl)metylénamino]-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborát (TOTU) alebo 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3, 3-tetrametyluroniumhexafluorfosfát (HATU), alebo ester kyseliny chlórmravčej, ako je etylchioroformiát alebo izobutylchloroformiát, alebo tozylchlorid, alebo anhydrid kyseliny propylfosfónovej alebo iného činidla, a potom reakciou aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny s aminozlúčeninou všeobecného vzorca IV. Amidová väzba sa môže tvoriť aj reakciou aminozlúčeniny s halogenidom karboxylovej kyseliny, najmä chloridom karboxylovej kyseliny, ktorý sa môže pripraviť v oddelenom kroku alebo in situ z karboxylovej kyseliny a napríklad tionylchloridu, alebo esteru alebo tioesteru karboxylovej kyseliny, napríklad metylesteru, etylesteru, fenylesteru, nitrofenylesteru, pentafluórfenylesteru, metyltioesteru, fenyltioesteru alebo pyrid-2-yltioesteru, t. j. so zlúčeninou všeobecného vzorca III, alebo s kondenzačným medziproduktom, v ktorom je skupina ako Z atóm chlóru, metoxyskupina, etoxyskupina, prípadne substituovaná fenoxyskupina, metyltioskupina, fenyltioskupina alebo pyrid-2-yltioskupina.

Aktivačná reakcia a kondenzačná reakcia sa zvyčajne uskutočňujú v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, napríklad v prítomnosti aprotického rozpúšťadla, ako je dimetylformamid (DMF), tetrahydrofurán (THF), dimetylsulfoxid (DMSO), hexametylfosfortriamid (HMPT), 1,2-dimetoxyetán (DME), dioxán alebo ďalších rozpúšťadiel alebo zmesí týchto rozpúšťadiel. V závislosti od konkrétneho spôsobu sa môže reakčná teplota pohybovať v širokom rozsahu a môže byť napríklad -20 °C až teplota varu rozpúšťadla alebo riedidla. Aj v závislosti od použitého spôsobu môže byť nevyhnutné alebo výhodné pridať vhodné množstvo jedného alebo viacerých pomocných činidiel, napríklad bázy, ako je terciárny amin, napríklad trietylamín alebo diizopropyletylamín, alebo alkoholát alkalického kovu, ako je metoxid sodný alebo terc-butoxid draselný, na úpravu pH alebo neutralizáciu kyseliny, ktorá vzniká, alebo na uvoľnenie volnej bázy aminozlúčeniny, ktorá sa použije vo forme kyslej adičnej soli, alebo N-hydroxyazol, ako je 1-hydroxybenzotriazol, alebo katalyzátora, ako je 4-dimetylaminopyridin. Podrobnosti o spôsoboch prípravy aktivovaných derivátov karboxylových kyselín a vzniku amidových väzieb a esterových väzieb, ako aj literárne zdroje sa uvádzajú v rôznych štandardných odkazoch, ako je napríklad J. March, Advanced Organic Chemistry, 4^th Ed., John Wiley & Sons, New York 1992; alebo Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart.

Ochranné skupiny, ktoré môžu byť doteraz prítomné v produktoch získaných pri kondenzačných reakciách sa potom odstránia pomocou bežných postupov. Napríklad terc-butylová ochranná skupina sa môže odštiepiť pomocou kyseliny trifluoroctovej. Najmä terc-butoxykarbonylovou skupinou substituovaná amidinoskupina alebo aminoskupina, ktorá je chránenou formou amidinoskupiny alebo aminoskupiny, sa môže zbaviť ochrannej skupiny, t. j. previesť na amidinoskupinu alebo aminoskupinu, reakciou s kyselinou trifluóroctovou. Ako sa už vysvetlilo, funkčné skupiny sa môžu generovať aj po kondenzačnej reakcii z vhodných prekurzorových skupín. Ďalej sa môže pomocou známych postupov uskutočniť prevedenie na fyziologicky prijateľné soli alebo proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I.

Ako príklady spôsobov zavedenia konkrétnych funkčných skupín sa môžu uviesť zavedenie amidinoskupín, t. j. skupiny H₂N-C(=NH)-, nazývaných aj ako skupina aminoiminometyl- alebo karbamimidoylová skupina, pričom tieto skupiny môžu napríklad predstavovať aj skupinu R¹⁰. Amidíny sa môžu pripraviť z kyanozlúčenín adíciou alkoholov použitím kyslých bezvodých podmienok, napríklad v metanole alebo etanole nasýtenom chlorovodíkom, a následnou amonolýzou. Ďalším spôsobom prípravy amidínov je adícia sírovodíka na kyanoskupinu, po ktorej nasleduje metylácia získaného tioamidu a následná reakcia s amoniakom. Ďalším spôsobom je adícia hydroxylamínu na kyanoskupinu, ktorá vedie k hydroxylamidinoskupine. Ak je to vhodné, môže sa požadovaná väzba N-0 v hydroxylamidíne štiepiť, napríklad pomocou katalytickej hydrogenácie, pričom vznikne amidín.

Vo všeobecnosti sa reakčná zmes obsahujúca finálne zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo medziprodukt spracuje, a ak je to vhodné, produkt sa prečistí pomocou bežných spôsobov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe. Napríklad sa môže syntetizovaná zlúčenina prečistiť použitím dobre známych postupov, ako je kryštalizácia, chromatografia alebo kvapalinová chromatografia s vysokým rozlíšením na reverznej fáze (RP-HPLC) alebo ďalších separačných spôsobov založených napríklad na veľkosti, náboji alebo hydrofóbnosti zlúčeniny. Podobne sa môžu na charakterizáciu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu použiť známe spôsoby, ako je sekvenčná analýza aminokyselín, NMR, IČ a hmotnostné spektrometria (MS).

Už opísané reakcie alebo reakcie opísané v ďalšej časti predkladaného vynálezu, ktoré sa uskutočňujú pri syntéze zlúčenín všeobecného vzorca I, sa môžu vo všeobecnosti uskutočňovať pomocou spôsobov, ktoré sa bežne používajú v oblasti chémie vo fáze roztoku.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibujú aktivitu faktora Vila enzýmu koagulácie krvi. Sú najmä špecifickými inhibítormi faktora Vila. Podľa predkladaného vynálezu znamená termín špecifický, ak sa použije v súvislosti s inhibíciou aktivity faktora Vila, že zlúčenina všeobecného vzorca I môže inhibovať aktivitu faktora Vila bez toho, aby významne inhibovala aktivitu iných špecifikovaných proteáz zahrnutých do koagulácie krvi a/alebo fibrinolýznej dráhy, napríklad faktora Xa, plazmínu a trombínu (pričom sa použije rovnaká koncentrácia inhibítora). Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibujú katalytickú aktivitu faktora Vila buď priamo, v protrombinázovom komplexe alebo ako rozpustná podjednotka, alebo nepriamo, pomocou inhibície hromadenia faktora Vila v protrombinázovom komplexe.

Z dôvodu svojej inhibičnej aktivity vzhľadom na faktor Vila sú zlúčeniny všeobecného vzorca I výhodnými farmakologicky aktívnymi zlúčeninami, ktoré sú vhodné napríklad na ovplyvnenie koagulácie krvi (alebo zrážania krvi) a fibrinolýzy, a na liečenie, vrátane terapie a profylaxie, ochorení, ako sú napríklad kardiovaskulárne ochorenia, tromboembolické ochorenia alebo restenóza. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli a ich proliečivá sa môžu podávať živočíchom, výhodne cicavcom, a najmä človeku, ako liečivá na terapiu a profylaxiu. Môžu sa podávať samotné alebo v zmesiach alebo vo forme farmaceutických prípravkov, ktoré umožňujú enterálne alebo parenterálne podávanie a ktoré obsahujú ako aktívnu zložku účinné množstvo najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli a/alebo jej proliečivá a farmaceutický prijateľný nosič.

Predkladaný vynález sa týka aj zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijatelných solí a/alebo ich proliečiv na použitie ako liečivá, použitia zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solía/alebo ich proliečiv na prípravu liečiv na inhibíciu faktora Vila alebo na ovplyvnenie koagulácie krvi alebo fibrinolýzy alebo na liečenie (vrátane terapie a profylaxie) už uvedených ochorení alebo ochorení uvedených v ďalšej časti opisu, napríklad na prípravu liečiv na liečenie kardiovaskulárnych ochorení, tromboembolických ochorení alebo restenózy. Predkladaný vynález sa týka aj použitia zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo ich proliečiv na inhibíciu faktora Vila alebo na ovplyvnenie koagulácie krvi alebo fibrinolýzy alebo na liečenie už uvedených ochorení a ochorení uvedených v ďalšej časti opisu, napríklad na použitie pri liečení (vrátane terapie a profylaxie) kardiovaskulárnych ochorení, tromboembolických ochorení alebo restenózy, a spôsobov liečenia zameraných na tieto účely, vrátane spôsobov uvedených terapií a profylaxie. Predkladaný vynález sa ďalej týka farmaceutických prípravkov (alebo farmaceutických kompozícií), ktoré obsahujú účinné množstvo najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijateľnej solí a/alebo jej proliečiva a farmaceutický prijateľný nosič, t. j. jednu alebo viacero farmaceutický prijateľných nosných látok (alebo vehíkula) a/alebo prísadu (alebo excipient).

Liečivá sa môžu podávať perorálne, napríklad vo forme piluliek, tabliet, lakovaných tabliet, poťahovaných tabliet, granúl, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, sirupov, emulzií, suspenzií alebo aerosólových zmesí. Podávanie sa však môže uskutočňovať aj rektálne, napríklad vo forme čapíkov, alebo parenterálne, napríklad vnútrožilovo, medzisvalovo alebo subkutánne, vo forme injekčných roztokov alebo infúznych roztokov, mikrokapsúl!, implantátov alebo tyčiniek, alebo perkutánne alebo topicky, napríklad vo forme mastí, roztokov alebo tinktúr, alebo inými spôsobmi, napríklad vo forme aerosólu alebo nosného spreja.

Farmaceutické prípravky podľa predkladaného vynálezu sa pripravujú pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe, pričom sa okrem zlúčenín(y) všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo ich proliečiv použijú farmaceutický prijateľné inertné anorganické a/alebo organické nosné látky a/alebo prísady. Pri príprave piluliek, tabliet, poťahovaných tabliet a tvrdých želatínových kapsúl sa môže použiť napríklad laktóza, kukuričný škrob alebo jeho· deriváty, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli, a tak ďalej. Nosnými látkami pre mäkké želatínové kapsuly a čapíky sú napríklad tuky, vosky, polotuhé a kvapalné polyoly, prírodné alebo stužené oleje, a tak ďalej. Vhodnými nosnými látkami na prípravu roztokov, napríklad injekčných roztokov, alebo emulzií alebo sirupov, sú napríklad voda, fyziologický roztok, alkoholy, glycerol, polyoly, sacharóza, invertovaný cukor, glukóza, rastlinné oleje, a tak ďalej. Vhodnými nosnými látkami pre mikrokapsule, implantáty alebo tyčinky sú napríklad kopolyméry kyseliny glykolovej a kyseliny mliečnej. Farmaceutické prípravky bežne obsahujú 0,5 až 90 % hmotnostných zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo proliečiv. Množstvo aktívnej zložky všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli a/alebo jej proliečiva vo farmaceutickom prípravku je zvyčajne 0,5 až 1000 mg, výhodne 1 až 500 mg, na jednotku, ale v závislosti od typu farmaceutického prípravku môže byť aj vyššie.

Okrem aktívnych zložiek všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo proliečiv a nosných látok môžu farmaceutické prípravky obsahovať jednu alebo viacero prísad, ako sú napríklad plnidlá, rozvolňovadlá, spájadlá, lubrikanty, zmáčadlá, stabilizujúce látky, emulgátory, konzervačné látky, sladidlá, farbivá, príchute, aromatické látky, zahusťovadlá, riedidlá, pufrujúce látky, rozpúšťadlá, solubilizujúce látky, činidlá na dosiahnutie depotného účinku, soli na úpravu osmotického tlaku, poťahovacie činidlá alebo antioxidanty. Môžu obsahovať aj dve alebo viacero zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo ich proliečiv. V prípade, že farmaceutický prípravok obsahuje dve alebo viacero zlúčenín všeobecného vzorca I, môže byť cielom výberu jednotlivých zlúčenín dosiahnutie konkrétneho farmakologického profilu farmaceutického prípravku. Napríklad vysoko účinná zlúčenina s kratším trvaním pôsobenia sa môže kombinovať s dlho pôsobiacou zlúčeninou s nižšou účinnosťou. Flexibilita dosiahnutá z hľadiska výberu substituentov v zlúčeninách všeobecného vzorca I umožňuje vysoký stupeň kontroly biologických a fyzikálno-chemických vlastností zlúčenín a tak umožňuje výber takýchto požadovaných zlúčenín. Ďalej okrem najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli a/alebo jej proliečiva farmaceutické prípravky môžu obsahovať aj jednu alebo viacero terapeuticky alebo profylaktický aktívnych prísad.

Ako inhibítory faktora Vila sú zlúčeniny všeobecného vzorca

I a ich fyziologicky prijateľné soli a ich proliečivá vo všeobecnosti vhodné na terapiu a profylaxiu ochorení, pri ktorých zohráva rolu alebo má nežiaduci rozsah aktivita faktora Vila, alebo ktoré môžu byť výhodne ovplyvnené inhibíciou faktora Vila alebo znížením jeho aktivity, alebo na prevenciu, zmiernenie alebo liečenie ktorých je podlá lekára vhodná inhibícia faktora Vila alebo zníženie jeho aktivity. Pretože inhibícia faktora Vila ovplyvňuje koaguláciu krvi a fibrinolýzu, zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli a ich proliečivá sú vo všeobecnosti vhodné na zníženie zrážanlivosti krvi alebo terapiu a profylaxiu ochorení, pri ktorých zohráva rolu alebo má nežiaduci rozsah aktivita systému koagulácie krvi, alebo na prevenciu, zmiernenie alebo liečenie ktorých je podlá lekára vhodné zníženie aktivity systému zrážanlivosti krvi. Konkrétnym predmetom podlá predkladaného vynálezu je teda zníženie alebo inhibícia nežiaduceho zrážania krvi, najmä v prípade pacientov, pomocou podávania účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľnej soli alebo jej proliečivá, ako aj jej farmaceutického prípravku.

Ochorenia, pri ktorých môže byť výhodná zlúčenina všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijateľná sol a/alebo jej proliečivo, zahŕňajú napríklad kardiovaskulárne ochorenia, tromboembolické ochorenia alebo komplikácie súvisiace napríklad s infekciou alebo chirurgickým zákrokom. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť aj na zníženie zápalovej odozvy. Príklady konkrétnych ochorení pri liečbe, vrátane,terapie a profylaxie, ktorých sa môžu použiť zlúčeniny všeobecného vzorca I, sú koronárne srdcové ochorenie, infarkt myokardu, angína pectoris, vaskulárna restenóza, napríklad restenóza po angioplastike, ako je PTCA, syndróm dýchacieho stresu dospelých, zlyhanie viacerých orgánov, mŕtvica a ochorenie, pri ktorom dochádza k roztrúsenému vnútrocievnemu zrážaniu krvi. Príklady podobných komplikácií súvisiacich s chirurgickými zákrokmi sú trombózy, ako je hlboká žilová a proximálna žilová trombóza, ktorá sa môže vyskytovať po operácii. Z dôvodu svojej farmakologickej aktivity môžu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu nahradiť iné antikoagulačné činidlá, ako je heparín. Použitie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môže viesť napríklad k finančnej úspore v porovnaní s inými antikoagulantami.

Pri použití zlúčenín všeobecného vzorca I sa môže dávka meniť v širokom rozsahu a pretože je zvyčajná a pre lekárov známa, mala by vyhovovať stavu pacienta v každom jednotlivom prípade. Závisí napríklad od konkrétnej použitej zlúčeniny, charakteru a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť, od spôsobu a rozvrhu podávania, alebo od toho, či sa lieči akútne alebo chronické ochorenie alebo či sa uskutočňuje profylaxia. Príslušná dávka sa môže stanoviť použitím klinických prístupov, ktoré sú v oblasti medicíny dobre známe. Vo všeobecnosti sa denná dávka na dosiahnutie požadovaných výsledkov v prípade dospelého človeka s hmotnosťou 75 kg pohybuje medzi 0,01 až 100 mg/kg, výhodne 0,1 až 50 mg/kg, najmä 0,1 až 10 mg/kg (v každom prípade v mg na kg telesné hmotnosti). Denná dávka sa môže rozdeliť, najmä v prípade podávania relatívne vysokých množstiev, na niekoľko, napríklad dve, tri alebo štyri, čiastočné dávky. V závislosti od odozvy pacienta môže byť nevyhnutné uvedenú dávku zvýšiť alebo znížiť tak, ako je to bežné.

Zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže výhodne použiť aj ako antikoagulant mimo tela pacienta. Napríklad sa môže účinné množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu uviesť dc styku s čerstvo odobratou vzorkou krvi s cielom zabrániť zrážaniu krvnej vzorky. Ďalej sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich soli použiť na diagnostické účely, napríklad na in vitro diagnózy, a ako pomocná látka alebo nástroj pri biochemických výskumoch. Napríklad sa môže zlúčenina všeobecného vzorca I použiť pri testoch s cielom identifikovať prítomnosť faktora Vila alebo izolovať faktor Vila v podstate čistej forme. Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu sa môže označiť napríklad rádioizotopom a značená zlúčenina viazaná na faktor Vila sa potom deteguje použitím rutinného spôsobu vhodného na detekciu konkrétnej značky. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej sol sa teda môže výhodne použiť ako sonda na detekciu umiestnenia alebo množstva aktivity faktora Vila in vivo, in vitro alebo ex vivo.

Ďalej sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť ako syntetické medziprodukty pri príprave iných zlúčenín, najmä iných farmaceutický aktívnych zlúčenín, ktoré sa môžu získať zo zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad zavedením substituentov alebo modifikáciou funkčných skupín.

Rozumie sa, že modifikácie, ktoré v podstate neovplyvňujú aktivitu rôznych uskutočnení podľa vynálezu, tvoria súčasť predkladaného vynálezu. Nasledovné príklady sú teda určené iba na ilustráciu a zo žiadneho hľadiska neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Skratky
DCC	N,N'-Dicyklohexylkarbodiimid
DIEA	N,N-Diizopropyl-N-etylamín
DMF	N,N-Dimetylformamid
DMSO	Dimetylsulfoxid
NEM	N-Etylmorfolín
HOBt	N-Hydroxybenzotriazol .
THF	Tetrahydrofurán
TFA	Kyselina trifluoroctová
TOTU	0-[Kyano(etoxykarbonyl)metylénamino]-1,1,3,3- -tetrametyluróniumtetrafluórborát

Ak sa v poslednom kroku syntézy zlúčenín použije kyselina, ako je kyselina trifluoroctová alebo kyselina octová, napríklad ak sa použije kyselina trifluoroctová na odstránenie terc-buty52 lovej skupiny alebo ak sa zlúčenina prečistí pomocou chromatografie, pričom sa použije eluent, ktorý obsahuje takúto kyselinu, získa sa v niektorých prípadoch v závislosti od spôsobu spracovania (napríklad od detailov spôsobu sušenia vymrazovaním) zlúčenina čiastočne alebo úplne vo forme soli použitej kyseliny, napríklad vo forme soli s kyselinou octovou alebo soli s · kyselinou trifluoroctovou.

Príklad 1 (S)-N-(4-Karbamimidoylbenzyl)-2-[3-(4-karbamimidoylfenyl)-ureido]propiónamid

a) Etylester kyseliny (S)-2-[3-(4-kyanofenyl)ureido]propiónovej

Roztok 2,3 g (0,0195 mol) 4-aminobenzonitrilu a 3,5 g (0,332 mol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 20 ml dimetylformamidu sa zohrieva počas 7 hodín na teplotu 80 °C. Pridá sa roztok 3 g (0,0195 mol) etylesteru L-alanínu v 15 ml dimetylformamidu a v miešaní pri teplote 80 °C sa pokračuje počas 3 dní. Pridá sa 300 ml vody a zrazenina sa odfiltruje, pričom sa získa 750 mg diméru ako vedľajšieho produktu. Roztok sa extrahuje etylacetátom a získajú sa 3 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá obsahuje zodpovedajúcu kyselinu ako vedľajší produkt.

MS 262,1 (M+l)⁺.

b) Kyselina (S)-2-[3-(4-kyanofenyl)ureido]propionová

Roztok 3 g (0,0115 mol) zlúčeniny z príkladu la) v 60 ml metanolu a 5,75 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa voda. Pridá sa 1 N vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej a oddelí sa zrazenina, pričom sa získa 0,95 g (37 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

MS 234,2 (M+l)⁺.

c) (S)-N-(4-Kyanobenzyl)-2-[3-(4-kyanofenyl)ureido]propiónamid

K roztoku 0,222 g (0,953 mmol) zlúčeniny z príkladu lb) sa pri teplote 0 °C pridá 0,290 g (0,953 mmol) soli kyseliny p-toluénsulfónovej a 4-aminometylbenzonitrilu, 0,12 ml NEM a 0,129 g (0,953 mmol) HOBt v 20 ml dimetylformamidu a 0,179 g (0,953 mmol) DCC. Roztok sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 3 až 10 °C a počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 60 ml etylacetátu, premyje sa dvakrát 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a vysuší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,46 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

MS 348,1 (M+l)⁺.

d) (S) -N-(4-Karbamimidoylbenzyl)-2-[3-(4-karbamimidoylfenyl)-ureido]propiónamid

Roztok 0,380 g (1,10 mmol) zlúčeniny z príkladu lc) v 5 ml zmesi pyridín/trietylamín (1 : 1) sa nasýti plynným sírovodíkom (N₂). Po 48 hodinách pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo

I odstráni a pridá sa roztok 0,60 ml (11 mmol) metyljodidu v 2 ml acetónu. Po 48 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni a pridá sa roztok 0,85 mg (11 mmol) octanu amónneho v 10 ml metanoiu a 0,5 ml kyseliny octovej a zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa prečistí pomocou HPLC, pričom sa získa 24 mg (36 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

MS 382,3 (M+l)⁺; MS 191,6 (1/2 (M+2)²⁺).

Príklad 2

2-[3-(4-Karbamimidoylfenyl)ureido]-N-(4-dimetylaminobenzyl) - 3-fenylpropiónamid

a) Etylester kyseliny 3-fenyl-2-[3-(4-kyanofenyl)ureido]-propiónovej

K roztoku 6 g (27,37 mmol) etylesteru kyseliny 2-izokyanáto-3-fenylpropiónovej v 50 ml dimetylformamidu sa pri teplote 3 °C v priebehu 20 minút pridá roztok 2,23 g (27,37 mmol) 4-aminobenzonitrilu v 30 ml dimetylformamidu. V miešaní pri teplote miestnosti sa pokračuje počas 7 dní a potom sa postupne pridá ďalších 2,86 g etylesteru kyseliny 2-izokyanáto-3-fenylpropiónóvej. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 100 ml etylacetátu, premyje sa 20 ml vody, dvakrát 20 ml zmesi nasýteného vodného roztoku hydrogensíranu draselného a síranu draselného (1:1) a štyrikrát 90 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí sa, pričom sa získa 12,20 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

MS 338, 3 (M+l)⁺.

b) Etylester kyseliny 2-[3-(4-karbamimidoylfenyl)ureido]-3-fenylpropiónovej

Roztok 12,04 g zlúčeniny z príkladu 2a) v 100 ml etanolu sa sýti suchým plynným chlorovodíkom pri teplote 5 až 15 °C. Po hodinách pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí. K zvyšku sa pridá 19 ml (57,1 mmol) nasýteného roztoku amoniaku v etanole a zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote miestnosti.

Zmes sa prefiltruje a k roztoku sa pridá 180 ml etylacetátu. Zrazenina sa odfiltruje a získa sa 7,5 g (67 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

MS 355,2 (M+l)⁺.

c) Etylester kyseliny 2-{3-[4-(terc-butoxykarbonylamino-čerc-butoxykarbonyliminometyl)fenyl]ureido}-3-fenylpropiónovej

Zmes 7,5 g (19,19 mmol) zlúčeniny z príkladu 2b), 4,84 g (57,56 mmol) hydrogénuhličitanu sodného a 8,37 g (38,37 mmol) di-terc-butyldikarbonátu v 100 ml etanolu s mieša pri teplote 40 °C. Po 16 hodinách sa anorganická sol odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 150 ml etylacetátu, premyje sa 50 ml vody, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí sa, pričom sa získa 8,91 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

d) Sodná sol kyseliny 2-{3-[4 -(terc-butoxykarbonylamino-terc-butoxykarbonyliminomety1)fenyl]ureido}-3-fenylpropiónovej

K roztoku 8,91 g zlúčeniny z príkladu 2c) v 70 ml etanolu sa pridá 0,84 g (21,11 mmol) roztoku hydroxidu sodného v 15 ml vody. Po 7 hodinách pri teplote miestnosti sa roztok odparí na objem 40 ml, ochladí sa a zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dvakrát 15 ml etylacetátu a 20 ml éteru, pričom sa získa 4,16 g zlúčeniny uvedenej v názve.

MS 527,3 (M+l) ⁺.

e) 2-[3-(4-karbamimidoylfenyl)ureido]-N-(4-dimetylaminobenzyl)-3-fenylpropiónamid

K roztoku 0,40 g (0,73 mmol) zlúčeniny z príkladu 2d), 0,16 g (0,73 mmol) dihydrochloridu 4-dimetylaminobenzylamínu a 0,10 g (0,73 mmol) HOBt) v 15 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C pridá 0,17 g (0,8 mmol) DCC. Roztok sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 3 až 10 °C a počas 12 hodín pri teplote miestnosti.

Zrazenina sa odfiltruje. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 40 ml etylacetátu, premyje sa dvakrát 5 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát 5 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a prefiltruje sa. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok (0,48 g) sa mieša pri teplote miestnosti s 1,12 ml (14,6 mmol) kyseliny trifluóroctovej a 0,17 g vody počas 24 hodín. Pridá sa 20 ml etylacetátu a 20 ml n-pentánu, zmes sa ochladí a zrazenina sa odfiltruje, pričom sa získa 138 mg zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 147 °C.

MS 459, 3 (M+l)⁺; MS 230,1 (1/2 (M+2)²⁺).

Príklad 3

- [3- (4-Karbamimidoylfenyl) ureido] -N- (3,4-dichlórbenzyl) acetamid

a) Etylester kyseliny 2-[3-(4-kyanofenyl) ureido]octovej

K roztoku 24,5 ml (0,212 mol) etoxykarbonylmetylizokyanátu v 100 ml dimetylformamidu sa v priebehu 30 minút pri teplote 0 °C pridá roztok 25 g (0,212 mol) 4-aminobenzonitrilu v 100 ml dimetylformamidu. Po 7 dňoch miešania sa periodicky pridá ďalších 18,5 ml (0,156 mol) etoxykarbonyldietylizokyanátu. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa mieša v zmesi etylacetát/dietyléter. Zmes sa prefiltruje a získa sa 39,12 g (74 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 140 až 144 ’C, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

b) Etylester kyseliny 2-[3-(4-etoxykarbonimidoylfenyl)ureido]-octovej

Miešajúcou sa zmesou 22,73 g (0,0919 mol) zlúčeniny z príkladu 3a) v 500 ml etanolu sa pri teplote 0 °C prebubláva suchý plynný chlorovodík. Po 2 dňoch miešania sa tuhá látka rozpustí. Po ďalších 2 dňoch miešania sa tuhá látka vyzráža. Tuhá látka sa odfiltruje a získa sa 36,99 g (96 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 140 °C, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia .

c) Etylester kyseliny 2-[3-(4-karbamimidoylfenyl)ureido]octovéj

K suspenzii 18,80 g (0,057 mol) zlúčeniny z príkladu 3b) v 300 ml etanolu sa pridá 150 ml (0,145 mol) roztoku amoniaku v etanole. Po 30 hodinách sa zrazenina odfiltruje a premyje sa malým množstvom etanolu. Zvyšok sa mieša s éterom a prefiltruje sa, pričom sa získa 12,33 g (82 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

MS 265,1 (M+l)⁺.

d) Etylester kyseliny 2-(3-[4-(terc-butoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]ureido}octové kyseliny

K suspenzii 42 g (0,14 mol) zlúčeniny z príkladu 3c) a 35,19 g (0,42 mol) hydrogénuhličitanu sodného v 1,4 1 etanolu sa postupne pridá 70,2 g (0,32 mol) di-terc-butyldikarbonátu, pričom sa suspenzia mieša a zohrieva na teplotu 50 °C. Po 2 dňoch sa zmes prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí na konečný objem 100 ml. Zrazenina sa odfiltruje pri teplote 0 °C a zvyšok sa premyje dietyléterom. Zvyšok sa prekryštalizuj e z etanolu a získa sa 18,28 g (36 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 107 až 110 °C.

MS 365, 3 (M+l)⁺.

e) Sodná sol kyseliny 2-{3-[4-(terc-butoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]ureidoJoctovej

K suspenzii 2,0 g (5,49 mmol) zlúčeniny z príkladu 3d) v 50 ml etanolu sa pridá roztok 0,22 g (5,49 mmol) hydroxidu sod58 ného. Po 20 hodinách miešania pri teplote 20 °C sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa lyofilizuje, pričom sa získa 1,98 g (99 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

MS 337,2 (M+l)⁺.

f) 2-[3-(4-Karbamimidoylfenyl)ureido]-N-(3,4-dichlórbenzyl)-acetamid

K roztoku 0,22 ml 3,4-dichlórbenzylamínu, 0,6 g (1,67 mmol) zlúčeniny z príkladu 3e) a 0,23 g (1,67 mmol) HOBt v 30 ml dimetylformamidu sa pridá pri teplote 0 °C 0,38 g (1,84 mmol) DCC. Roztok sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 3 až 10 °C a počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 50 ml etylacetátu, premyje sa dvakrát 15 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 40 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v 2,57 ml kyseliny trifluóroctovej a 0,38 ml vody a mieša sa počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa 20 ml·'dichlórmetánu a 40 ml dietyléteru a zrazenina sa odfiltruje, pričom sa získa 0,59 g (69 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 221 až 224 °C.

MS 394,1 (M+l)⁺.

Príklad 4

2-[3-(4-Karbamimidoylfenyl)ureido]-N-(4-dimetylaminobenzyl)-acetamid

NH

K roztoku 0,42 g (2,79 mmol) 4-dimetylaminobenzylamínu, 1 g (2,79 mmol) zlúčeniny z príkladu 3e) a 0,38 g (2,79 mmol) HOBt v 50 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C pridá 0,63 g (3,07 mmol) DCC. pH sa upraví na 6 pridaním 0,46 ml NEM. Roztok sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 3 až 10 °C a počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a zvyšok sa rozpustí v 110 ml etylacetátu, premyje sa dvakrát 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a trikrát 80 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v 0,76 ml kyseliny trifluóroctovej a 0,12 ml vody a mieša sa počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi acetón/voda, pričom sa získa 0,28 g (48 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 209 až 214 ’C.

MS 369,2 (M+l)⁺; MS 185,0 (1/2 (M+2)²⁺).

Príklad 5

N-Benzhydryl-2-[3-(4-karbamimidoylfenyl)ureido]acetamid

NH

K roztoku 0,1 g (0,3 mmol) zlúčeniny z príkladu 3e) v 5 ml dimetylformamidu sa pridá 0,051 g (0,3 mmol) benzhydrylamínu, 0,064 g (0,6 mmol) NEM a 0,092 g (0,3 mmol) TOTU. Roztok sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 5 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa prečistí pomocou HPLC a lyofilizuje sa, pričom sa získa 0,057 g (37 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

MS 402,3 (M+l)⁺.

Analogickým spôsobom, ako sa opisuje v uvedených príkladoch, sa pripravia nasledovné zlúčeniny, ktoré sa môžu nazvať ako 2-[3-(4-karbamimidoylfenyl)ureido]-N- (R^a-substituované)acetamidy (napríklad zlúčenina všeobecného vzorca la, kde R^a je 3-chlórbenzylová skupina sa môže nazvať ako 2-[3-(4-karbamimidoylfenyl)-ureido]-N-(3-chlórbenzyl)acetamid).

Príklady zlúčenín všeobecného vzorca la

Pr.	Ra vo všeobecnom vzorci la	MS
6	3-chlórbenzyl	360,2	(M+l)+
7	(S)-1-(1-naftyl)etyl	390,2	(M+l)+
8	4-chlórbenzyl	360,2	(M+l)+
9	1-[4-(2,4-dichlorfenoxy)fenyl]etyl	500,2	(M) +
10	2-hydroxy-2-fenyletyl	356,2	(M-l)+
11	2-aminoetyl	279,1	(M+l)+
12	4-aminobenzyl	441,4	(M+l)+
13	4-karbamimidoylbenzyl	368,6	(M+l)+
		185,3	(M+2)2

3,3-difenylpropyl

1,2-difenyletyl

3,5-difluórbenzyl

2-chlór-4-fluórbenzyl (S)-1-fenyletyl (R) -1-fenyletyl

2- (4-fenoxyfenyl)etyl

R^a vo všeobecnom vzorci la (S) -1-(4-metylfenyl)etyl

4-hydroxy-3-metoxybenzyl

3- (3-brómfenylsulfonylamino)propyl

1-(3-brómfenylsulfonyl)piperid-4-yl

1-(3-hydroxykarbonylmetoxyfenyl)-1-fenylmetyl

4- amino-9H-fluoren-9-yl

1-(4-chlórfenyl)-1-fenylmetyl (S)-1-(4-brómfenyl)etyl (S)-1-(4-nitrofenyl)etyl (S)-1-(2-naftyl)etyl

1-(1,4-benzodioxan-5-yl)etyl (S)-1-(3-brómfenyl)etyl (S) -1-(4-chlórfenyl)etyl (S)-1-(3-metoxyfenyl)etyl

430,3 (M+l)+ 416,2 (M+l)+ 362,1 (M+l)+
378,1	(M+l)+
340,2	(M+l)+
340,2	(M+l)+
432,2	(M+l)+
MS
354,2	(M+l)+
372,2	(M+l)+
513,1	(M+l)+
539,2	(M+l)+
476, 1	(M+l)+
414,1	(M+l)+
436,16	(M+l)+
418,09	(M+l)+ /
385,16	(M+l)+
390,20	(M+l)+
398,18	(M+l)+
418,09	(M+l)+
374,14	(M+l)+
370,19	(M+l)+

35	1-(4-metylsulfonylfenyl)etyl	418,16	(M+l)
36	1-[4-(4-metoxyfenoxy)fenyl] etyl	462,3	(M+l)+
37	1-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]etyl	477 ,3	(M+l)+
38	1-(4-fenoxyfenyl)etyl	432,3	(M+l)+
39	1-(3,4-dichlórfenyl)propyl	422,2	(M) +
40	1-(4-pyridýl)metyl	327,1 164,0	(M+l)+ (M+2)2'
41	1-fenyl-l-(4-pyridyl)metyl	403,19	(M+l)
42	1-metyl-l-fenyletyl	354,19	(M+l)
43	1-kyano-l-(4-fluórfenyl)metyl	369,15	(M+l)
44	(S)-indan-l-yl	352,18	(M+l)
45	(S)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl	366,19	(M+l)

Príklad 46

2-[l-Benzyloxy-3-(4-karbamimidoylfenyl) ureido]-N-[(S) -1- (4-metylfenyl)etyl]acetamid

a) terc-Butylester kyseliny 2-benzyloxyaminooctovej

K roztoku 5 g (32,3 mmol) hydrochloridu O-benzylhydroxyl amínu v 20 ml suchého dimetylformamidu sa pridá 4,7 ml (1 ekvi valent) terc-butyl-2-brómacetátu a 4,5 g (1 ekvivalent) uhličitanu draselného. Roztok sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a extrahuje sa malým množstvom 1 N kyseliny chlorovodíkovej, roztokom uhličitanu draselného a solankou. Po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo odparí dosucha a získa sa 5,86 g (79 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja s dostatočnou čistotou.

MS 182,1 (M+1-terc-butyl)⁺.

b) terc-Butylester kyseliny 2-[l-benzyloxy-3-(4-kyanofenyl)-ureido]octovej

K roztoku 2,5 g (10,5 mmol) zlúčeniny z príkladu 46a) v 20 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá 1,5 g (1 ekvivalent) 4-kyanofenylizokyanátu a zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa spracuje podľa postupu opísaného v kroku 40a) a získajú sa 4,0 g (99 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

MS 326,1 (M+l-terc-butyl)⁺.

c) Kyselina 2-[l-benzyloxy-3-(4-kyanofenyl)ureido]octová g (5,2 mmol) zlúčeniny z príkladu 46b) reaguje s 15 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 1 hodine (kontrola pomocou LC-MS) sa kyselina trifluóroctová odfiltruje a zvyšok sa odparí spoločne s toluénom, pričom sa získa 1,57 g (92 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

MS 326,1 (M+l)⁺.

d) (S)-2-[1-Benzyloxy-3-(4-kyanofenyl)ureido]-N-(1-(4-metylfenyl ) etyl ) acetamid

K 1,56 g (4,83 mmol) zlúčeniný z príkladu 46c) v zmesi 10 ml dimetylformamidu a 20 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,68 g (5 mmol) (S)-1-(4-metylfenyl)etylamínu, 0,83 ml (1 ekvivalent)

DIEA a 1,6 g (1 ekvivalent) TOTU. Roztok sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a extrahuje sa podlá postupu opísaného v kroku 46a). Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie a získa sa 1,3 g (61 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

MS 443,2 (M+l)⁺. ' .

e) 2-[1-Benzyloxy-3-(4-karbamimidoylfenyl)ureido]-N- [ (S)-1-(4-metylfenyl)etyl]acetamid

1,5 g (3,39 mmol) zlúčeniny z príkladu 46d) sa rozpustí v 25 ml metanolu. Roztokom sa pri teplote 0 °C prebubláva počas 4 hodín suchý plynný chlorovodík a v miešaní sa pokračuje pri teplote miestnosti počas ďalších 16 hodín. Dokončenie tvorby iminoesteru sa kontroluje pomocou LC-MS. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 20 ml suchého metanolu. Pridá sa 2,6 g (34 mmol) octanu amónneho a vznikajúca zmes sa mieša počas 40 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa malé množstvo vody. Produkt sa odfiltruje, premyje sa Vodou a vysuší sa, pričom sa získa 1,02 g (50 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

MS 460,20 (M+l)⁺.

Príklad 47

2-[3-(4-Karbamimidoylfenyl)-1-hydroxyureido]-N-[(S)-1- (4-metylfenyl)etyl]acetamid

104 mg (0,2 mmol) zlúčeniny z príkladu 46 sa hydrogenuje pomocou 143 mg formiátu amónneho a 30 mg 10 % paládia na uhlí v 10 ml metanolu pri teplote miestnosti. Po 16 hodinách (kontrola pomocou LC-MS) sa zmes prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšné stopy formiátu sa odparia vo vysokom vákuu pri zvýšenej teplote. Získa sa 47 mg (57 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

MS 370,10 (M+l)⁺.

Príklad 48

4-Metoxyfenylester kyseliny [imino(4-(3-[((S)-1-(4-metylfenyl)-etylkarbamoyl)metyl]ureido}fenyl)metyl]karbamovej

K 310 mg (0,9 mmol) zlúčeniny z príkladu 21 v 20 ml 1,2-dimetoxyetánu sa pridá 0,34 g (1,8 mmol) DIEA a 0,344 g (1,8 mmol) 4-metoxyfenylchloroformiátu. Po 18 hodinách miešania pri replote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa prečistí pomocou HPLC, pričom sa získa 63 mg (14 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

MS 504,2 (M+l)⁺.

Príklad 49

4- (1—{2—[3- (4-Karbamimidoylfenyl) ureido] acetylamino}etyl)fenylamid kyseliny piperidín-4-karboxylovej

a) Kyselina 2-[3-(4-karbamimidoylfenyl)ureido]octová

Roztok 24,48 g (0,0926 mol) etylesteru kyseliny 2—[3—(4— -(karbamimidoylfenyl)ureido]octovéj (zlúčenina z príkladu 3c) v 100 ml etanolu a 3,705 g (0,0926 mol) hydroxidu sodného v 5 ml vody sa mieša počas 22 hodin pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa etanolom, pričom sa získa 24,78 g zlúčeniny uvedenej v názve.

MS 258,2 (M) ⁺ .

b) terc-Butylester kyseliny 4-(4-acetylfenylkarbamoyl)-piperidín-l-karboxylovej

K roztoku 1,69 g (7,4 mmol) 1-terc-butylesteru kyseliny piperidín-1,4-dikarboxylovej v 20 ml dimetylformamidu sa pridá 1 g (7,4 mmol) 1-(4-aminofenyl)etanónu, 0,852 g (7,4 mmol) NEM a 2,427 g (7,4 mmol) TOTU. Roztok sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 50 ml etylacetátu a premyje sa 5 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej . Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a prefiltruje sa. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,344 g (52 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

c) terc-Butylester kyseliny 4 -[4-(1-amino(etyl)fenylkarbamoyl]-piperidín-1-karboxylovej

Roztok 1,344 g (3,88 mmol) zlúčeniny z príkladu 49b) a

5,619 g (72,9 mmol) octanu amónneho v 70 ml metanolu sa mieša so 7,3 ml (7,29 mmol, 1 M roztok v tetrahydrofuráne) kyanoborohydridu sodného počas 7 dní. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa mieša s 25 ml dietyléteru a 50 ml vody. pH sa upraví na 3 až 4 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa zalkalizuje na pH vyššie než 11 pridaním hydroxidu draselného, extrahuje sa etylacetátom a vysuší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,083 g (80 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

d) 4—(1—{2—[3—(4-karbamimidoylfenyl)ureido]acetylamino}etyl)-fenylamid kyseliny piperidín-4-karboxylovej

K roztoku 0,05 g (0,212 mmol) zlúčeniny z príkladu 49a) v 5 ml dimetylformamidu sa pridá 0,059 g (0,17 mmol) zlúčeniny z príkladu 49c), 0,024 g (0,212 mmol) NEM a 0,065 g (0,212 mmol) TOTLJ. Roztok sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 0,5 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 12 hodinách sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa prečistí pomocou HPLC a lyofilizuje sa, pričom sa získa 59 mg (60 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

MS 274,7 (M)²⁺.

Analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 49 sa pripravia nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca Ib, ktoré sa môžu nazvať ako 2-[3-(4-karbamimidoylfenyl)ureido]-N-{1-[^-substituované) fenyl] etyl Jacetamidy (napríklad zlúčenina všeobecného vzorca Ib, kde R^b je skupina 4-(3-metylbenzoylamino)- sa môže nazvať ako 2-[3-(4-karbamimidoylfenyl) ureido]-N-{1-[4-(3-metylbenzoylamino) fenyl]etyl}acetamid).

Príklady zlúčenín všeobecného vzorca lb

Pr.	Rb vo všeobecnom vzorci lb	MS
50	4-(3-metylbenzoylamino)	473,4	(M+l)+
51	4-(pyridín-3-karbonylamino)	460,2	(M+l)+
52	4-(3-fenoxybenzoylamino)	551,2	(M+l)+
53	4-(3-metoxykarbonylbenzoylamino)	517,4	(M+l)+
54	4-(4-aminobutyrylamino)	440,2	(M+l)+
55	3- (f enylmetánsulf onylamino),	509,39	(M+l)+
56	3-(2-acetylamino-4-metyl-[1,3]tiazol-5- -sulfonylamino)	573,37	(M+l)+
57	3-(propán-2-sulfonylamino)	461,27	(M+l)+
58	4-(3-metoxykarbonylfenylkarbamoyl)	517,41	(M+l)+
59	4-(3-fenoxyfenylkarbamoyl)	551,45	(M+l)+

Analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príkladoch 1 až 5, sa pripravia nasledovné príklady zlúčenín, ktoré sa môžu nazvať ako 2- [3-(4-karbamimidoylfenyl)ureido]-N-(R^a-substituované)acetamidy.

Príklady zlúčenín všeobecného vzorca la

H2N\X	0 H H II a η-γΆ- XX 0	(la)
	NH
Pr.	Ra vo všeobecnom vzorci la	MS
60	1-[2,4-bis-(trifluórmetyl)fenyl]etyl	476,3 (M+l)+
61	1- (3-oxo-3, 4-dihydro-2ŕí-benzo [1,4]- -oxazin-6-yl)etyl	411,3 (M+l)+
62	1-[4-(3-chlórbenzyloxy)fenyl]etyl	480,1 (M+l)+
63	1-[4-(3-metoxybenzyloxy)fenyl]etyl	476,2 (M+l)+
64	1-(4-benzyloxy-3-metoxykarbonylfenyl)etyl	504,2 (M+l)+
65	1-(4-acetylamino-3-brómfenyl)etyl	475,2 (M+l)+
66	1-(4-ureidofenyl)etyl	398,3 (M+l)+
67	1-[4-(morfolin-4-yl)fenyl]etyl	425,4 (M+l)+

Príklad 68

2- [3-(4-Karbamimidoyl-3-chlórfenyl)ureido]-N-[1-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-6-yl)etyl]acetamid

MS 432,2 (M+l)⁺.

Príklad 69

N-[(S)-1-(3-brómfenyl)etyl]-2-[3-(4-karbamimidoyl-3-fluórfenyl) -ureido]acetamid

MS 436, 0 (M+l)⁺.

Príklad 70

Kyselina (S)-4-[((S)-l-(3-brómfenyl)etyl)karbamoyl]-4-(3-(4-karbamimidoylfenyl)ureido]butánová

MS 492,05 (M+l)⁺.

Príklad 71

5-Amid kyseliny 1-[(S)-1-(3-brómfenyl)etylamid] (S)—2-(3-(4-karbamimidoylfenyl)ureido]pentándiovej

Príklad 72

MS 496, 06 (M+l)⁺.

Farmakologické testovanie

Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I inhibovať faktor Vila alebo iné enzýmy, ako je faktor Xa, trombín, piazmín alebo trypsín, sa môže overiť určením koncentrácie zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá inhibuje aktivitu enzýmu z 50 %, ti j. pomocou hodnoty IC₅₀, ktorá súvisí s inhibičnou konštantou Ki. Pri chromogénnych testoch sa použijú purifikované enzýmy. Koncentrácia inhibitora, ktorá spôsobí 50 % pokles rýchlosti hydrolýzy substrátu sa určí pomocou lineárnej regresie po vynesení relatívnych rýchlostí hydrolýzy (v porovnaní s neinhibovanou kontrolou) proti log koncentrácie zlúčeniny všeobecného vzorca I. Na výpočet inhibičnej konštanty Ki sa hodnoty IC50 korigovali na kompetíciu so substrátom, pričom sa použil vzorec

Ki = IC50/{1+(koncentrácia substrátu/Km)} kde Km je konštanta Michaelis-Mentenovej chem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973); I. netics, John Wiley & Sons, New York 1975, uvádzajú ako odkazy).

(Chen a Prusoff, BioH. Segal, Enzýme Ki100-125; ktoré sa tu

a) Test faktora Vila (FVIIa)

Inhibičná aktivita (vyjadrená ako inhibičná konštanta Ki(FVIIa)) zlúčenín všeobecného vzorca I vzhľadom na aktivitu komplexu faktor Vlla/tkanivový faktor sa určí použitím chromogénneho testu, ktorého podstata sa už opísala (J. A. Ostrem a kol., Biochemistry, 37, 1053-1059 (1998), ktorý sa tu uvádza ako odkaz). Kinetické testy sa uskutočňovali pri teplote 25 °C v mikrotitračných doštičkách s polovičnou plochou (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) , pričom sa použilo zariadenie na odčítanie kinetiky doštičiek (Molecular Devices Spectramax 250). Typický test obsahoval 25 μΐ ľudského faktora Vila a TF (5 nM a 10 nM, príslušné konečné koncentrácie) kombinovaný so 40 μΐ roztokov inhibítora v 10 % DMSO/TBS-PEG pufri (50 mM Tris, 15 mM NaCl, 5 mM CaCľ, 0,05 % PEG 8000, pH 8,15). Po 15 minútach preinkubačnej periódy sa test zahájil pridaním 35 μΐ chromogénneho substrátu S-2288 (D-Ile-Pro-Arg-p-nitroanilid, Pharmacia Hepar Inc., finálna koncentrácia 500 μΜ).

Pri tomto teste sa získali nasledovné výsledky (inhibičné konštanty Ki(FVIIa)).

Zlúčenina	Ki (FVIIa)	Zlúčenina z	Ki (FVIIa)
z príkladu	(μΜ)	príkladu	(μΜ)
Príklad 1	14,9	Príklad 2	20, 9
Príklad 3	0, 97	Príklad 4	1, 94
Príklad 5	0,73	Príklad 6	2,17

Zlúčenina	Ki (FVIIa)	Zlúčenina z	Ki (FVIIa)
z príkladu	(μΜ)	príkladu	(μΜ)
Príklad 9	0,48	Príklad 15	6, 30
Príklad 18	0,43	Príklad 19	20,2
Príklad 21	0, 13	Príklad 30	0,026
Príklad 36	0, 083	Príklad 37	0,086
Príklad 40	7,89	Príklad 41	0, 84
Príklad 42	7,62	Príklad 43	8,47
Príklad 44	1, 50	Príklad 45	1,41
Príklad 49	0,013	Príklad 51	0,050
Príklad 52	0,012	Príklad 54	0,047
Príklad 60	0,027	Príklad 61	0,023
Príklad 64	0,033	Príklad 68	3, 94
Príklad 69	0,116	Príklad 70	0,539

Nasledovné testy môžu slúžiť na zistenie inhibície vybraných iných koagulačných enzýmov a iných serínových proteáz zlúčeninami všeobecného vzorca I a na určenie ich špecifickosti.

b) Test faktora Xa

Pri tomto teste sa· použije TBS-PEG pufor (50 mM Tris-HCl, pH 7,8, 200 mM NaCI, 0,05 % (hmotnosť/objem) PEG-8000, 0,02 % (hmotnosť/objem) NaN₃) . IC₅₀ sa určí zmiešaním 25 μΐ ľudského faktora Xa (Enzýme Research Laboratories, Inc.; Sout Bend, Indiána) v TBS-PEG; 40 μΐ 10 % (objem/objem) DMSO v TBS-PEG (neinhibovaná kontrola) alebo rôznych koncentrácií zlúčeniny, ktorá sa má testovať, zriedených v 10 % (objem/objem) DMSO v TBS-PEG;

a substrátu S-2765 (N (a)-benzyloxykarbonyl-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) v TBS-PEG vo vhodných jamkách mikrotitračných doštičiek s polovičnou plochou Costar.

Test sa uskutočňuje preinkubáciou zlúčeniny všeobecného vzorca I plus enzýmu počas 10 minút. Potom sa test zaháji pridaním substrátu, pričom sa získa finálny objem 100 μΐ. Počiatočná rýchlosť hydrolýzy chromogénneho substrátu sa meria pomocou zmeny absorbancie pri 405 nm, pričom sa použije Biotek Instruments Kintic Plate Reader (Ceres UV900HDÍ) pri teplote 25 °C v lineárnej časti časového priebehu (zvyčajne 1,5 minúty po pridaní substrátu). Koncentrácia enzýmu je 0,5 nM a koncentrácia substrátu je 140 μΜ.

c) Trombínový test

Pri tomto teste sa použije pufor TBS-PEG. IC50 sa určí tak, ako sa už uviedlo pri teste faktora Xa okrem toho, že substrátom je S-2366 (L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi) a enzýmom je ludský trombín (Enzýme Research Laboratories, Inc.; Sout Bend, Indiana). Koncentrácia enzýmu je 175 μΜ.

d) Plazmínový test

Pri tomto teste sa použije pufor TBS-PEG. IC50 sa určí tak, ako sa už uviedlo pri teste faktora Xa okrem toho, že substrátom je S-2251 (D-Val-L-Leu-L-Lys-p-nitroanilid; Kabi) a enzýmom je ľudský plazmín (Kabi). Koncentrácia enzýmu je -5 nM a koncentrácia substrátu je 300 μΜ.

e) Trypsínový test

Pri tomto teste sa použije pufer TBS-PEG obsahujúci 10 mM CaCl2· IC50 sa určí tak, ako sa už uviedlo pri teste faktora Xa okrem toho, že substrátom je ΒΑΡΝΑ (benzoyl-L-Arg-p-nitroanilid; Sigma Chemical Co. ; St. Louis, Missouri) a enzýmom je bovinný

Ί5 pankreatický trypsín (Type XIII, spracovaný TPCK; Sigma). Koncentrácia enzýmu je 50 nM a koncentrácia substrátu je 300 μΜ.

Arteriovenózny „shunt model trombózy v prípade potkanov

Antitrombotická účinnosť zlúčenín podlá predkladaného vynálezu sa môže zisťovať použitím mimotelového arteriovenózneho „shunt (AV) potkanov. AV „shunt obeh pozostáva z 20 cm polyetylénovej (PE) rúrky 60 vloženej do pravej krkovice, 6 cm PE rúrky 160 obsahujúcej 6,5 cm mercerovanú bavlnenú niť (z 5 cm vystavená prúdeniu krvi) a ďalšiu PR rúrku 60 (20 cm) uzatvárajúcu obeh do lavej jugulárnej žily. Celý obeh sa pred vložením naplní normálnym fyziologickým roztokom.

Testovaná zlúčenina sa podáva nepretržitou infúziou do chvostovej žily, pričom sa použije striekačková pumpa a motýlový katéter. Zlúčenina sa podáva počas 30 minút, potom sa „shunt otvorí a krv sa nechá tiecť počas 15 minút (infúzia celkove 45 minút). Na konci 15 minútovej periódy sa „shunt zasvorkuje a niť sa opatrne vyberie a odváži na analytických váhach. Percentuálna inhibícia vzniku trombu sa vypočíta použitím hmotnosti trombu získanej od kontrolných potkanov, ktorým sa infúzne podával fyziologický roztok.

Claims (10)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I kde m je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

n je 0, 1, 2 alebo 3;

A je atóm halogénu;

X je atóm síry alebo atóm kyslíka;

R¹ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, skupina alkoxykarbonyl- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, skupina arylalkoxykarbonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a skupina aryloxykarbonylobsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka, kde každá arylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, atóm halogénu a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka;

R² je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina arylalkyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alky77 lovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina R²⁰-alkyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, skupina R²⁰-aryl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a skupina R²⁰-arylalkyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde R je vybrana zo skupiny, ktorú tvorí skupina hydroxykarbonyl-, skupina amínokarbonyl-, skupina alkoxykarbonyl- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka a skupina arylalkoxykarbonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;

R³ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, kyanoskupina, hydroxylová skupina a alkyiová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka;

R⁴ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkyiová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina arylalkyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het a skupina Het-alkyl obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde alkyiová skupina, arylová skupina a skupina Het sú nesubstituovaná alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami R¹⁰;

R⁵ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkyiová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina arylalkyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het, skupina Het-alkylobsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina arylalkylaminokarbonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a skupina Het-alkylaminokarbonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde alkyiová skupina, arylová skupina a skupina Het sú nesubstituovaná alebo substituované jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami R¹⁰;

alebo

R⁴ a R⁵ spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria nasýtený alebo nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh, ktorým je karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh obsahujúci 1, 2 alebo 3 rovnaké alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a ktorý môže byť kondenzovaný s jedným alebo dvoma nasýtenými alebo nenasýtenými karbocyklickými kruhovými systémami alebo heterocyklickými kruhovými systémami obsahujúcimi 5 až 10 atómov v kruhu, z ktorých 1, 2 alebo 3 môžu byť rovnaké alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, kde vznikajúca skupina R⁴ (R⁵)C- je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami R¹⁰;

R⁶ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka a skupina arylalkoxy- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;

R¹⁰ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, skupina arylalkyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina alkoxyalkoxy- obsahujúca v prvej alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v druhej alkoxylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, skupina arylalkoxy- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka á v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina aryloxy- obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina Het-oxy-, skupina Het-alkoxy- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina Het, skupina Het-alkyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetoxyskupina, trifluórmetylová skupina, atóm haloΊ9 génu, oxoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, skupina alkylkarbonylamino- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, skupina aminokarbonylamino-, skupina arylkarbonylamino- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka, skupina Het-karbonylamino-, skupina arylalkylkarbonylamino- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het-alkylkarbonylamino- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina alkylkarbonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina arylkarbonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka, skupina alkylaminokarbonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina arylaminokarbonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka, skupina arylalkylaminokarbonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het-aminokarbonyl-, skupina Het-alkylaminokarbonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina aminokarbonyl-, alkoxykarbonyl- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina hydroxykarbonyl-, kyanoskupina, nitroskupina, amidinoskupina, acetiminoskupina, skupina tri(alkyl)amónio- obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina alkylamino- obsahujúca 1 až 8 atómy uhlíka, skupina di(alkyl)-amino- obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina hydroxykarbonylmetoxy-, skupina alkylsulfonyl- obsahujúca v· alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina arylsulfonyl- obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina alkylaminosulfonyl- obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina arylaminosulfonyl- obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina arylalkylaminosulfonyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het-aminosulfonyl-, skupina Het-alkylaminosulfonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina alkylsulfonylamino- obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina arylsulfonylamino- obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina arylalkylsulfonylamino- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het-sulfonylamino- a skupina Het-alkylsulfonylamino- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde skupina alkylkarbonylamino- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka predstavujúca skupinu R¹⁰ je nesubstituovaná alebo substituovaná v alkylovej časti substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina, hydroxylová skupina a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, a kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka predstavujúca skupinu R¹⁰ sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina alkoxykarbonyl- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina hydroxykarbonyl- a skupina aminokarbonyl-, kde každá arylová skupina alebo skupina Het v skupine R¹⁰ je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, oxoskupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina alkoxyalkoxy- obsahujúca v prvej alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v druhej alkoxylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, skupina aryloxy- obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina arylalkoxy- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het-oxy-, skupina Het-alkoxy- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina arylalkyl- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het, skupina Het-alkyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, trifluórmetoxyskupina, skupina alkyl81 sulfonyl- obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina alkoxykarbonyl- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina hydroxykarbonyl-, skupina aminokarbonyl-, aminoskupina, skupina alkylamino- obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina di(alkyl)amino- obsahujúca v každej alkylové časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina alkylkarbonylaminoobsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina arylalkylkarbonylamino- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina arylkarbonylamino- obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka, skupina Het-karbonylamino-, skupina Het-alkylkarbonylamino- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a skupina alkylkarbonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka predstavujúca substituent na arylovej skupine alebo skupine Het v skupine R¹⁰ sú 'nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina alkoxykarbonyl- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina hydroxykarbonyl- a skupina aminokarbonyl-, s podmienkou, že ak sa substituent R¹⁰ viaže na alkylovú skupinu, nemôže to byť skupina alkoxykarbonyl- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina hydroxykarbonyl-, skupina aminokarbonyl-, skupina alkylaminokarbonyl- obsahujúca v alkylovej časti í až 8 atómov uhlíka alebo skupina alkylaminosulfonyl- obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, a že ak sa substituent R¹⁰ viaže na alkylovú skupinu, nemôže to byť alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina alkoxykarbonyl- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupina hydroxykarbonyl- a skupina aminokarbonyl-;·

Het je zvyšok nasýteného alebo nenasýteného monocyklického alebo bicyklického, trojčlenného až desaťčlenného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho 1, 2 alebo 3 rovnaké alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry;

vo všetkých stereoizomérnych formách a ich zmesi v akomkoľvek pomere a jej fyziologicky prijateľné soli.

2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde X je atóm kyslíka, vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a ich zmesi v akomkoľvek pomere a jej fyziologicky prijatelné soli.

3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 a/alebo 2, kde R¹ je atóm vodíka, hydroxylová skupina alebo skupina alkoxykarbonyl- obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a ich zmesi v akomkoľvek pomere a jej fyziologicky prijatelné soli.

4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3, kde R² je atóm vodíka, vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a ich zmesi v akomkoľvek pomere a jej fyziologicky prijatelné soli.

5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 4, kde R^{6 * * *} je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina, vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a ich zmesi v akomkoľvek pomere a jej fyziologicky prijatelné soli.

6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 5, kde n je 0, R³ je atóm vodíka a R⁵ je metylová skupina, etylová skupina alebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentami R¹⁰, vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a ich zmesi v akomkoľvek pomere a jej fyziologicky prijateľné soli.

7. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa viažu zlúčeniny všeobecného vzorca II, III a IV, pričom vznikne (tio)močovinový mostík medzi skupinami G¹ a G² vo všeobecných vzorcoch II a III a amidová väzba medzi skupinou COZ vo všeobecnom vzorci II a skupinou NH₂ vo všeobecnom vzorci IV (II) (III) (IV) kde buď G² je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí izo(tio)kyanátoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, trichlórmetylkarbonylaminoskupina a azolyl-N-(tio)karbonylaminoskupina, kde tieto skupiny obsahujú skupinu R⁶ a G¹ je skupina NH₂, alebo G¹ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí izo(tio)kyanátoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, trichlórmetylkarbonylaminoskupina a azolyl-N-(tio)karbonylaminoskupina a G² je skupina NHR⁶, a Z v zlúčenine všeobecného vzorca III je hydroxylová skupina alebo nukleofilne substituovatelná odstupujúca skupina, R° v zlúčenine všeobecného vzorca II je skupina R¹NH-C(=NH)- alebo jej chránená forma alebo jej prekurzorová skupina, a m, n, A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ sú rovnaké, ako sa už definovalo v nárokoch 1 až 6, ale kde funkčné skupiny môžu byť prítomné aj v chránenej forme alebo vo forme prekurzorových skupín.

8.

Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo fyziologicky prijateľnú sol a farmaceutický prijateľný nosič.

9. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľná sol na použitie ako inhibítor faktora Vila.

10. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až, 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľná sol na inhibíciu alebo zníženie zrážanlivosti krvi alebo zápalovej odozvy alebo na použitie pri liečení kardiovaskulárnych chorôb, tromboembolických ochorení alebo restenózy.