JP3387948B2 - 新規なフェニルアラニン誘導体またはその塩 - Google Patents
新規なフェニルアラニン誘導体またはその塩Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アシル−補酵素Ａ：コ
レステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害作用を有
する新規なフェニルアラニン誘導体またはその塩に関す
る。 【０００２】 【従来の技術】アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシ
ル転位酵素を阻害することにより、食事由来のコレステ
ロールおよび肝臓から排泄されたコレステロールの腸管
からの吸収および再吸収を抑制し、血中コレステロール
を低下させることができ、また、マクロファージの泡沫
化を抑制し、動脈壁におけるコレステロールエステルの
蓄積および貯蔵を減少させ、アテローム性動脈硬化病変
の形成あるいは進展を抑制することができる。したがっ
て、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシル転位酵素
を阻害する物質は、脂質低下作用と同時に動脈硬化症の
関連する諸疾患、たとえば、一過性虚血発作、狭心症、
心筋梗塞、末梢性血栓および閉塞などの予防、治療に有
用であるとの考えからアシル−補酵素Ａ：コレステロー
ルアシル転位酵素の阻害剤の研究が行われている［ザ・
リピッド(The Lipid)、第2巻、第1号、第43-54頁(1991
年)など］。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アシ
ル−補酵素Ａ：コレステロールアシル転位酵素の阻害作
用を有する新規な化合物を提供することである。 【０００４】 【課題を解決するための手段】かかる状況下、本発明者
らは鋭意研究の結果、一般式［１］ 【化４】 「式中、Ｒ1は、置換されていてもよいアルアルキルオ
キシ、アリールアミノまたはアルケニル基を；Ｒ2は、
置換されていてもよいアルキル基を；およびＡは、式、 【化５】 または式、 【化６】 （式中、Ｒ3は、置換されていてもよいアリール基を示
す。）を、それぞれ示す。」で表されるフェニルアラニ
ン誘導体またはその塩が、顕著なアシル−補酵素Ａ：コ
レステロールアシル転位酵素の阻害作用を有することを
見出し、本発明を完成させた。 【０００５】つぎに、本発明を詳細に説明する。なお、
本明細書において特にことわらない限り、ハロゲン原子
とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原
子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-
プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-
ブチル、tert-ブチル、２−メチルブチル、３−メチル
ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−エチルヘキシル、ヘ
プチル、オクチルまたはノニルなどのＣ1-10アルキル基
を；アルケニル基とは、たとえば、 ビニル、アリル、
１−プロペニル、１−ブテニル、９−トリデセニル、９
−ペンタデセニル、９−ヘプタデセニル、２,４−ペン
タジエニルまたは９,１２−ヘプタデカジエニルなどの
Ｃ2-22アルケニル基を；アリール基とは、フェニルまた
はナフチルなどを；アリールアミノ基とは、アリール−
ＮＨ−基を；アルアルキルオキシ基とは、たとえば、ベ
ンジルオキシまたはフェネチルオキシなどのアリール−
Ｃ1-5アルキル−Ｏ−基を；低級アルキルオキシ基と
は、たとえば、メチルオキシまたはエチルオキシなどの
Ｃ1ー5アルキル−Ｏ−基を；低級アルキルオキシカルボ
ニル基とは、たとえば、メチルオキシカルボニルまたは
エチルオキシカルボニルなどのＣ1ー5アルキル−Ｏ−Ｃ
Ｏ−基を、それぞれ意味する。 【０００６】Ｒ1のアルアルキルオキシ基、アリールア
ミノ基、アルケニル基およびＲ3のアリール基の置換基
としては、たとえば、ハロゲン原子、アルキルで置換さ
れていてもよいアミノ基、ニトロ基、低級アルキルオキ
シ基およびアリール基などが挙げられ、上記の各基は一
種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。ま
た、Ｒ2のアルキル基の置換基としては、たとえば、ア
リール基および低級アルキルオキシカルボニル基などが
挙げられる。 【０００７】一般式［１］のフェニルアラニン誘導体の
塩としては、たとえば、塩酸もしくは硫酸などの鉱酸と
の塩；ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフ
ルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；またはメタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン
酸、メシチレンスルホン酸もしくはナフタレンスルホン
酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。また、一
般式［１］のフェニルアラニン誘導体およびその塩にお
いて、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体およ
び互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それら
すべての異性体を包含し、また、すべての結晶型、水和
物および溶媒和物におよぶものである。 【０００８】本発明化合物中、好ましい化合物として
は、以下の化合物が挙げられる。 ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−プロピルアミド ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−tert-ブチルアミド ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−２−エチルヘキシルアミド ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−ヘキシルアミド ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−ヘプチルアミド ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−オクチルアミド ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−ベンジルアミド 【０００９】・Ｎ−２,４−ジフルオロフェニルアミノ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンメチ
ルエステル ・Ｎ−２,４−ジフルオロフェニルアミノカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシンメチルエステ
ル ・Ｎ−２,４−ジフルオロフェニルアミノカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−２−エチルヘキシルアミド ・Ｎ−２,４−ジメトキシフェニルアミノカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル ・Ｎ−２,４−ジメトキシフェニルアミノカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシンメチルエステ
ル ・Ｎ−２,４−ジフルオロフェニルアミノカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−ヘキシルアミド ・Ｎ−２,４−ジフルオロフェニルアミノカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−ヘプチルアミド ・Ｎ−２,４−ジフルオロフェニルアミノカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−オクチルアミド 【００１０】・Ｎ−２,４−ジメトキシフェニルアミノ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−ヘキシルアミド ・Ｎ−２,４−ジメトキシフェニルアミノカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−ヘプチルアミド ・Ｎ−２,４−ジメトキシフェニルアミノカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−オクチルアミド ・アリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンメチル
エステル ・オレイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンメチ
ルエステル ・オレイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシン
メチルエステル ・オレイル−Ｌ−フェニルアラニル−（２−エチルヘキ
シル）アミド ・３−［１−ヘプチル−３−（p-ニトロフェニル）ウレ
イド］−２−［３−（p-ニトロフェニル）ウレイド］プ
ロピルベンゼン ・２−［３−（p-アミノフェニル）ウレイド］−３−
［１−ヘプチル−３−（p-アミノフェニル）ウレイド］
プロピルベンゼン ・２−［３−（p-ジメチルアミノフェニル）ウレイド］
−３−［１−ヘプチル−３−（p-ジメチルアミノフェニ
ル）ウレイド］プロピルベンゼン 【００１１】つぎに、本発明化合物の製造法について説
明する。一般式［１］のフェニルアラニン誘導体および
その塩は、公知方法またはそれらを適宜組み合わせるこ
とによって得ることができるが、たとえば、以下に示す
製造ル−トにしたがって合成することができる。 【式１】【００１２】「式中、Ｒ4は、アミノ保護基を；Ｒ1、Ｒ
2およびＡは、前記で説明したと同様の意味を、それぞ
れ示す。」 【００１３】Ｒ4のアミノ保護基としては、たとえば、
生化学実験講座１ タンパク質の化学IV、第207-400頁
（東京化学同人、1977年）に記載のアミノ保護基、具体
的には、ベンジルオキシカルボニル基およびtertーブト
キシカルボニル基などが挙げられる。 【００１４】つぎに、本発明化合物の製造法を、前記製
造ルートにしたがって、さらに詳細に説明する。 【００１５】(1)一般式[2]の化合物を、一般式 Ｒ2−ＮＨ2 「式中、Ｒ2は、前記で説明したと同様の意味を示
す。」の化合物と反応させれば、一般式[3]の化合物を
得ることができる。この反応としては、たとえば、生化
学実験講座１ タンパク質の化学IV、第207-400頁（東
京化学同人、1977年）、アグリカルチャル・アンド・バ
イオロジカル・ケミストリー(Agric.Biol.Chem.)第36
巻、第8号、第1423-1431頁(1972年)およびザ・ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)
第33巻、第2号、第864-866頁(1968年)などに記載され
た、混合酸無水物法またはジシクロヘキシルカルボジイ
ミド法などの公知のアシル化方法が挙げられる。 【００１６】(2)一般式[3]の化合物を、脱保護すれば、
一般式[4a]の化合物を得ることができる。脱保護反応と
しては、たとえば、上記(1)の文献に記載の公知の脱保
護が挙げられる。 【００１７】(3)一般式[4a]の化合物を、水素化アルミ
ニウムリチウムのような還元剤を用い、公知方法で還元
すれば、一般式[4b]の化合物を得ることができる。 【００１８】(4)一般式[4a]および[4b]の化合物を、一
般式 Ｒ1−ＣＯＯＨ 「式中、Ｒ1は、前記で説明したと同様の意味を示
す。」の化合物またはその反応性誘導体と反応させれ
ば、一般式[1]の化合物を得ることができる。反応性誘
導体としては、たとえば、酸ハロゲン化物、酸無水物、
混合酸無水物、活性エステルおよび活性アミドなどが挙
げられる。この反応に使用される溶媒としては、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、たとえば、塩化
メチレン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベ
ンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセト
アミドなどのアミド類；アセトニトリルのようなニトリ
ル類；ピリジン；２,４−ルチジン；並びに水などが挙
げられ、これらの溶媒を、一種または二種以上混合して
用いてもよい。 【００１９】この反応に塩基を用いることもでき、塩基
としては、たとえば、トリエチルアミン、１,８−ジア
ザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エンもしくはピ
リジンなどの有機塩基；水酸化ナトリウムもしくは水酸
化カリウムなどの水酸化アルカリ；または炭酸ナトリウ
ムもしくは炭酸カリウムなどの炭酸アルカリなどが挙げ
られる。また、この反応に縮合剤を用いることもでき、
縮合剤としては、たとえば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシル
カルボジイミドのようなＮ,Ｎ'−ジ置換カルボジイミド
が挙げられる。一般式Ｒ1−ＣＯＯＨの化合物またはそ
の反応性誘導体の使用量は、一般式[4a]または[4b]の化
合物に対し、1〜10倍モルである。この反応は通常、−2
0〜150℃で、30分〜24時間実施すればよい。 【００２０】(5)一般式[4a]および[4b]の化合物に、一
般式 Ｒ1−ＮＣＯ 「式中、Ｒ1は、前記で説明したと同様の意味を示
す。」の化合物を反応させれば、一般式［１］の化合物
を得ることができる。この反応に使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、たと
えば、塩化メチレン、１,２−ジクロロエタンおよびク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエー
テル類；酢酸エチルのようなエステル類などが挙げら
れ、これらの溶媒を、一種または二種以上混合して用い
てもよい。一般式Ｒ1−ＮＣＯの化合物の使用量は、一
般式[4a]または[4b]の化合物に対し、1〜5倍モルであ
る。この反応は通常、−20〜150℃で、5分〜24時間実施
すればよい。 【００２１】上記製造法において、一般式[2]、[3]、[4
a]および[4b]の化合物は、一般式［１］の塩で説明した
と同様の塩を用いることもでき、また、反応部位以外に
活性基を有する場合、予めこれらの基を保護しておき、
反応後に脱離してもよい。また、反応終了後、反応目的
物は単離することなく、つぎの反応に用いることもでき
る。一般式［１］の化合物は、たとえば、通常知られて
いる還元、加水分解、アルキル化などを適宜行うことに
より、他の目的化合物に導くこともできる。一般式
[1]、[3]、[4a]および[4b]の化合物は、再結晶およびカ
ラム分離など通常の方法によって単離精製してもよい。 【００２２】本発明化合物を医薬として用いる場合、通
常、製剤化に使用される賦形剤、通常の医薬担体および
希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これら
は、常法にしたがって、錠剤、軟もしくは硬カプセル
剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁
剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または皮下、
筋肉、静脈内もしくは点滴注射剤などの形態で経口また
は非経口的に投与することができる。また、投与方法、
投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状
に応じて適宜選択することができ、通常成人に対して
は、経口または非経口（たとえば、注射、点滴または直
腸部位への投与など）的投与により、１日当り0.1 〜10
0mg/kgを１回から数回に分割して投与すればよい。 【００２３】つぎに、本発明化合物のアシル−補酵素
Ａ：コレステロールアシル転位酵素の阻害作用を説明す
る。 【００２４】試験例 グッドマン(Goodman)の方法［ザ・ジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem)第239巻、
第5号、第1335-1345頁(1964年)］に準じて行った。 (1)アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシル転位酵素
の調製 ラット肝臓20gをシュクロース緩衝液[0.2Mシュクロー
ス、0.05M塩化カリウム、0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH
7.4)]で洗浄した後、ラット肝臓をハサミで細切れに
し、シュクロース緩衝液50ml加え、ポッター−エルベー
ジェム(Potter-Elvehjem)ホモジナイザーでホモジナイ
ズ(テフロンぺストルで10往復)する。得られたホモジネ
ート液をガーゼ(６重折り)で濾過し、濾液を得る。濾液
を10,000×gで20分間遠心分離し、上清をさらに105,000
×gで45分間超遠心分離し沈澱物を得る。沈澱物にシュ
クロース緩衝液20ml加え、再びホモジナイズしたホモジ
ネート液をラット肝ミクロソーム分画（以下、酵素標品
と称する。）とする。 【００２５】(2)アシル−補酵素Ａ：コレステロールア
シル転位酵素阻害活性の測定 0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)（以下、緩衝液と称
する。）1.59mlに検体を溶解させ、脂肪酸フリーの牛血
清アルブミン（700mg/100ml緩衝液）1.5ml、コレステロ
ール（7.2mg/mlアセトン）50μl、オレイル−ＣｏＡ
（2.6mg／ml緩衝液）360μlおよび酵素標品1.5mlを加
え、総量5.0mlで30℃、2時間反応させる。対照として検
体を含まないものを同様に反応させる。反応混合物にク
ロロホルム:メタノール＝2:1(v/v)5mlを加え、反応を停
止させる。さらにクロロホルム:メタノール＝2:1を24ml
加え、よく攪拌後、3000rpmで5分間遠心分離し、下層を
20ml抜き取り減圧乾固する。これにn-ヘキサン10mlを加
え、セップ−パック カートリッジ（sep-pak cartridg
e,ウォーターズ社製）に吸着させる。n-ヘキサン10mlで
一度洗浄後、n-ヘキサン:ジエチルエーテル＝75:25(v/
v)10mlで溶出し、減圧下に溶媒を留去後、アセトニトリ
ル:イソプロピルアルコール＝1:1(v/v)100μlを加え、2
0μlを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で、オ
レイルコレステロールを定量する。これより検体濃度30
μg/mlでの阻害率を算出した。その結果を表１に示す。
なお、被検物の番号は、実施例の番号である。 （以下余白） 【００２６】 【００２７】 【発明の効果】本発明のフェニルアラニン誘導体または
その塩は、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシル転
位酵素の阻害作用を有するため、動脈硬化症の関連する
諸疾患の予防、治療に有用である。 【００２８】 【実施例】つぎに、本発明を具体的に参考例および実施
例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。なお、カラムクロマトグラフィーにおける
担体は、シリカゲル60、No.7734(メルク社製)を用い
た。また、溶離液における混合比は、すべて容量比であ
る。さらに、以下に使用される略号は、つぎの意味を有
する。 Ｍｅ：メチル 【００２９】参考例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
6.74gを無水ジクロロメタンに溶解させ、この溶液に-15
℃でトリエチルアミン6.28mlを加え、ついでクロル炭酸
エチル2.14mlを滴下する。得られた混合物を-15℃で5分
間撹拌後、Ｌ−ロイシンメチルエステル4.5gを加え、同
温度で20分撹拌後、室温まで昇温させる。4℃で一夜放
置後、反応混合物に水を加え、1N塩酸でpH1.5に調整し
有機層を分取する。分取した有機層に水を加え、飽和炭
酸水素ナトリウムでpH7.5に調整し有機層を分取する。
分取した有機層を水およびブラインで順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にジエチルエ−テルを加え、濾取すれ
ば、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ロイシンメチルエステルの白色結晶6.18gを
得る。 融点:105-107℃ IR(KBr)cm-1:3291,2958,1749,1694,1652,1548,1440,126
5,1224,1153,1057,736,701 【００３０】同様にしてつぎの化合物を得る。 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−イソロイシンメチルエステル 融点:100-102℃ IR(KBr)cm-1:3273,3065,2965,1750,1704,1660,1551,145
4,1382,1273,1202,1055,736,700 【００３１】参考例２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ− イソロイシンメチルエステル4.0gをメタノール4
0mlに溶解させ、この溶液に5%パラジウム炭素0.23gおよ
び濃塩酸1.05mlを加え、常温常圧下で接触還元を行う。
反応終了後、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ− イソロイシンメチル
エステルの塩酸塩2.8gを得る。 融点:138-143℃ IR(KBr)cm-1:3418,2966,1741,1682,1552,1498,1457,121
0,747,702 【００３２】実施例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
3.7gを無水ジクロロメタンに溶解させ、この溶液に-15
℃でトリエチルアミン1.72mlを加え、ついでクロル炭酸
エチル1.18mlを滴下する。混合物を-15℃で5分間撹拌
後、２−エチルヘキシルアミン2mlを加え、同温度で20
分撹拌後、室温まで昇温させ、同温度で2時間攪拌す
る。ついで、反応混合物に水を加え、1N塩酸でpH1.5に
調整し、有機層を分取する。分取した有機層に水を加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整し、有機
層を分取する。分取した有機層を水およびブラインで順
次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエ−テルを加
え、濾取すれば、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニル−２−エチルヘキシルアミドの白色結
晶3.8gを得る。 融点:104-106℃ IR(KBr)cm-1:3310,2964,2926,1688,1652,1526,1454,138
0,1286,1233,1040,748,697 【００３３】実施例２〜４ 実施例１と同様にして、表２の化合物を得る。なお、表
２中のＡ，Ｒ1およびＲ2は、それぞれ次式 【化７】 で表される化合物の置換基を示す。 【００３４】 【表２】【００３５】以下に表２に示す化合物の物性を、それぞ
れ示す。 No.2:融点:119-121℃ IR(KBr)cm-1:3312,2930,1687,1653,1533,1455,1383,128
7,1243,1041,744,698 No.3:融点:128-131℃ IR(KBr)cm-1:3307,2927,1687,1654,1527,1453,1382,128
6,1235,1038,749,698 No.4:融点:125-127℃ IR(KBr)cm-1:3306,2925,1687,1655,1527,1453,1375,128
7,1236,1038,749,698 【００３６】実施例５ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−ロイシンメチルエステル695mgをメタノール20ml
に溶解させ、この溶液に5%パラジウム炭素60mgを加え、
常温常圧下で接触還元を行う。反応終了後、触媒を濾去
し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を無水ジ
クロロメタンに溶解させ、氷冷下、撹拌しながら２,４
−ジフルオロフェニルイソシアネ−ト0.18mlを滴下し、
室温で2時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液;ベンゼ
ン:酢酸エチル＝3:1）で精製すれば、Ｎ−２,４−ジフ
ルオロフェニルアミノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−ロイシンメチルエステル400mgを得る。 融点:186-188℃ IR(KBr)cm-1:3299,2958,1749,1645,1558,1550,1431,125
2,1201,1140,962,846,699 【００３７】実施例６〜１６ 実施例５と同様にして、表３および表４の化合物を得
る。なお、表３および表４中のＡ，Ｒ1およびＲ2は、そ
れぞれ次式 【化８】 で表される化合物の置換基を示す。 【００３８】 【表３】【００３９】 【表４】 【００４０】以下に表３および表４に示す化合物の物性
を、それぞれ示す。 No.6:融点:185-187℃ IR(KBr)cm-1:3318,2966,1740,1652,1613,1540,1501,143
0,1290,1255,1204,1148,962 No.7:融点:143-146℃ IR(KBr)cm-1:3298,2929,1638,1560,1500,1430,1286,125
1,1202,1139,962,845,697 No.8:融点:188-190℃ IR(KBr)cm-1:3306,2957,1747,1651,1619,1532,1497,145
6,1418,1282,1212,1160,1032,668 No.9:融点:183-185℃ IR(KBr)cm-1:3311,2965,1742,1646,1619,1532,1497,145
6,1263,1211,1160,1033,668 No.10:融点:164-167℃ IR(KBr)cm-1:3295,2930,1670,1636,1558,1450,1431,128
5,1252,1202,1140,1097,962,845,698 【００４１】No.11:融点:154-156℃ IR(KBr)cm-1:3298,2928,1670,1635,1558,1506,1456,143
1,1284,1251,1202,1140,1098,963,846,698 No.12:融点:148-151℃ IR(KBr)cm-1:3292,2927,1700,1636,1560,1499,1457,143
0,1283,1242,1202,1140,1097,962,845,699 No.13:融点:166-169℃ IR(KBr)cm-1:3289,2930,1636,1616,1558,1497,1456,141
7,1282,1209,1159,1034,698 No.14:融点:165-167℃ IR(KBr)cm-1:3289,2928,1637,1616,1558,1498,1456,141
7,1282,1209,1159,1034,698 No.15:融点:161-163℃ IR(KBr)cm-1:3290,2926,1637,1616,1560,1498,1457,141
8,1282,1209,1159,1033,698 【００４２】実施例１６ オレイン酸0.38mlを無水ジクロロメタンに溶解させ、こ
の溶液に-15℃でトリエチルアミン0.34mlを加え、つい
でクロル炭酸エチル0.12mlを滴下する。-15℃で5分間撹
拌後、Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−イソロイシンメチル
エステルの塩酸塩396mgを加え、同温度で20分撹拌後、
室温まで昇温させた後、4℃で二夜放置する。ついで、
反応混合物に水を加え、1N塩酸でpH1.5に調整し、有機
層を分取する。分取した有機層に水を加え、炭酸水素ナ
トリウム水溶液でpH7.5に調整し、有機層を分取する。
分取した有機層を水およびブラインで順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液;
ベンゼン:酢酸エチル＝20:1）で精製すれば、オレイル
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシンメチルエス
テル454mgを得る。 IR(ニート)cm-1:3278,2925,2854,1750,1639,1553,1456,138
1,1258,1202,1151,730,700 【００４３】実施例１７ (1)Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−（２−エチルヘキシル）アミド500mgをメタノー
ル15mlに溶解させ、この溶液に濃塩酸0.14mlおよび5%パ
ラジウム炭素50mgを加え、常温常圧下で接触還元を行
う。反応終了後、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物にイソプロピルエーテルを加え固化
すれば、Ｌ−フェニルアラニル−（２−エチルヘキシ
ル）アミドの塩酸塩381mgを得る。 (2)オレイン酸をＬ−フェニルアラニル−（２−エチル
ヘキシル）アミドの塩酸塩と実施例１６と同様にして反
応させ、オレイル−Ｌ−フェニルアラニル−（２−エチ
ルヘキシル）アミドを得る。 IR(ニート)cm-1:3269,2926,2855,1638,1561,1456,1379,124
3,725,698 【００４４】実施例１８ (1)Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニルヘプチルアミド4gをメタノール120mlに溶解させ、
この溶液に5%パラジウム炭素200mgを加え、常温常圧下
で接触還元を行う。反応終了後、触媒を濾去し、減圧下
に溶媒を留去すれば、Ｌ−フェニルアラニルヘプチルア
ミド2.7gを得る。 (2)Ｌ−フェニルアラニルヘプチルアミド2.7gをジエチ
ルエ−テル150mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、水素
化リチウムアルミニウム2.3gを加え、室温で5時間撹拌
する。ついで、氷冷下、発泡しなくなるまでメタノール
を加えた後、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物を無水ジクロロメタ
ン20mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、p-ニトロフェニ
ルイソシアネート1.23gを加える。室温で2時間撹拌した
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶離液;ベンゼン:酢酸エチル＝5:
1）で精製すれば、３−［１−ヘプチル−３−（p-ニト
ロフェニル）ウレイド］−２−［３−（p-ニトロフェニ
ル）ウレイド］プロピルベンゼン2.6gを得る。 融点:138-140℃ IR(KBr)cm-1:3367,2928,2856,1686,1648,1615,1599,156
0,1506,1330,1302,1246,1178,1112,851,751 【００４５】実施例１９ ３−［１−ヘプチル−３−（p-ニトロフェニル）ウレイ
ド］−２−［３−（p-ニトロフェニル）ウレイド］プロ
ピルベンゼン8gをメタノール140mlに溶解させ、この溶
液に5%パラジウム炭素500mgを加え、常温常圧下で接触
還元を行う。反応終了後、触媒を濾去し、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液;クロロホルム:メタノール＝5:1）で精製す
れば、２−［３−（p-アミノフェニル）ウレイド］−３
−［１−ヘプチル−３−（p-アミノフェニル）ウレイ
ド］プロピルベンゼン6.6g得る。 【００４６】実施例２０ ２−［３−（p-アミノフェニル）ウレイド］−３−［１
−ヘプチル−３−（p-アミノフェニル）ウレイド］プロ
ピルベンゼン6.6gをメタノール100mlに溶解させ、この
溶液に37%ホルムアルデヒド20.7mlおよび酸化白金500mg
を加え、常温常圧下で接触還元を行う。反応終了後、触
媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶離液;ベンゼン:酢酸エ
チル＝1:1）で精製すれば、２−［３−（p-ジメチルア
ミノフェニル）ウレイド］−３−［１−ヘプチル−３−
（p-ジメチルアミノフェニル）ウレイド］プロピルベン
ゼン1.03gを得る。 融点:91-94℃ IR(KBr)cm-1:3311,2927,2855,1637,1519,1355,1318,124
9,947,818 【００４７】実施例２１ ２−［３−（p-ジメチルアミノフェニル）ウレイド］−
３−［１−ヘプチル−３−（p-ジメチルアミノフェニ
ル）ウレイド］プロピルベンゼン500mgをエタノール5ml
に溶解させ、この溶液に濃塩酸0.19mlを加え、減圧下に
溶媒を留去すれば、２−［３−（p-ジメチルアミノフェ
ニル）ウレイド］−３−［１−ヘプチル−３−（p-ジメ
チルアミノフェニル）ウレイド］プロピルベンゼンの二
塩酸塩529mgを得る。 融点:143-145℃ IR(KBr)cm-1:3316,2926,2856,2619,1675,1558,1516,131
8,1244,837,702
レステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害作用を有
する新規なフェニルアラニン誘導体またはその塩に関す
る。 【０００２】 【従来の技術】アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシ
ル転位酵素を阻害することにより、食事由来のコレステ
ロールおよび肝臓から排泄されたコレステロールの腸管
からの吸収および再吸収を抑制し、血中コレステロール
を低下させることができ、また、マクロファージの泡沫
化を抑制し、動脈壁におけるコレステロールエステルの
蓄積および貯蔵を減少させ、アテローム性動脈硬化病変
の形成あるいは進展を抑制することができる。したがっ
て、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシル転位酵素
を阻害する物質は、脂質低下作用と同時に動脈硬化症の
関連する諸疾患、たとえば、一過性虚血発作、狭心症、
心筋梗塞、末梢性血栓および閉塞などの予防、治療に有
用であるとの考えからアシル−補酵素Ａ：コレステロー
ルアシル転位酵素の阻害剤の研究が行われている［ザ・
リピッド(The Lipid)、第2巻、第1号、第43-54頁(1991
年)など］。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アシ
ル−補酵素Ａ：コレステロールアシル転位酵素の阻害作
用を有する新規な化合物を提供することである。 【０００４】 【課題を解決するための手段】かかる状況下、本発明者
らは鋭意研究の結果、一般式［１］ 【化４】 「式中、Ｒ1は、置換されていてもよいアルアルキルオ
キシ、アリールアミノまたはアルケニル基を；Ｒ2は、
置換されていてもよいアルキル基を；およびＡは、式、 【化５】 または式、 【化６】 （式中、Ｒ3は、置換されていてもよいアリール基を示
す。）を、それぞれ示す。」で表されるフェニルアラニ
ン誘導体またはその塩が、顕著なアシル−補酵素Ａ：コ
レステロールアシル転位酵素の阻害作用を有することを
見出し、本発明を完成させた。 【０００５】つぎに、本発明を詳細に説明する。なお、
本明細書において特にことわらない限り、ハロゲン原子
とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原
子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-
プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-
ブチル、tert-ブチル、２−メチルブチル、３−メチル
ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−エチルヘキシル、ヘ
プチル、オクチルまたはノニルなどのＣ1-10アルキル基
を；アルケニル基とは、たとえば、 ビニル、アリル、
１−プロペニル、１−ブテニル、９−トリデセニル、９
−ペンタデセニル、９−ヘプタデセニル、２,４−ペン
タジエニルまたは９,１２−ヘプタデカジエニルなどの
Ｃ2-22アルケニル基を；アリール基とは、フェニルまた
はナフチルなどを；アリールアミノ基とは、アリール−
ＮＨ−基を；アルアルキルオキシ基とは、たとえば、ベ
ンジルオキシまたはフェネチルオキシなどのアリール−
Ｃ1-5アルキル−Ｏ−基を；低級アルキルオキシ基と
は、たとえば、メチルオキシまたはエチルオキシなどの
Ｃ1ー5アルキル−Ｏ−基を；低級アルキルオキシカルボ
ニル基とは、たとえば、メチルオキシカルボニルまたは
エチルオキシカルボニルなどのＣ1ー5アルキル−Ｏ−Ｃ
Ｏ−基を、それぞれ意味する。 【０００６】Ｒ1のアルアルキルオキシ基、アリールア
ミノ基、アルケニル基およびＲ3のアリール基の置換基
としては、たとえば、ハロゲン原子、アルキルで置換さ
れていてもよいアミノ基、ニトロ基、低級アルキルオキ
シ基およびアリール基などが挙げられ、上記の各基は一
種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。ま
た、Ｒ2のアルキル基の置換基としては、たとえば、ア
リール基および低級アルキルオキシカルボニル基などが
挙げられる。 【０００７】一般式［１］のフェニルアラニン誘導体の
塩としては、たとえば、塩酸もしくは硫酸などの鉱酸と
の塩；ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフ
ルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；またはメタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン
酸、メシチレンスルホン酸もしくはナフタレンスルホン
酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。また、一
般式［１］のフェニルアラニン誘導体およびその塩にお
いて、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体およ
び互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それら
すべての異性体を包含し、また、すべての結晶型、水和
物および溶媒和物におよぶものである。 【０００８】本発明化合物中、好ましい化合物として
は、以下の化合物が挙げられる。 ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−プロピルアミド ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−tert-ブチルアミド ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−２−エチルヘキシルアミド ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−ヘキシルアミド ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−ヘプチルアミド ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−オクチルアミド ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−ベンジルアミド 【０００９】・Ｎ−２,４−ジフルオロフェニルアミノ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンメチ
ルエステル ・Ｎ−２,４−ジフルオロフェニルアミノカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシンメチルエステ
ル ・Ｎ−２,４−ジフルオロフェニルアミノカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−２−エチルヘキシルアミド ・Ｎ−２,４−ジメトキシフェニルアミノカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル ・Ｎ−２,４−ジメトキシフェニルアミノカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシンメチルエステ
ル ・Ｎ−２,４−ジフルオロフェニルアミノカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−ヘキシルアミド ・Ｎ−２,４−ジフルオロフェニルアミノカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−ヘプチルアミド ・Ｎ−２,４−ジフルオロフェニルアミノカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−オクチルアミド 【００１０】・Ｎ−２,４−ジメトキシフェニルアミノ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−ヘキシルアミド ・Ｎ−２,４−ジメトキシフェニルアミノカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−ヘプチルアミド ・Ｎ−２,４−ジメトキシフェニルアミノカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−オクチルアミド ・アリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンメチル
エステル ・オレイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンメチ
ルエステル ・オレイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシン
メチルエステル ・オレイル−Ｌ−フェニルアラニル−（２−エチルヘキ
シル）アミド ・３−［１−ヘプチル−３−（p-ニトロフェニル）ウレ
イド］−２−［３−（p-ニトロフェニル）ウレイド］プ
ロピルベンゼン ・２−［３−（p-アミノフェニル）ウレイド］−３−
［１−ヘプチル−３−（p-アミノフェニル）ウレイド］
プロピルベンゼン ・２−［３−（p-ジメチルアミノフェニル）ウレイド］
−３−［１−ヘプチル−３−（p-ジメチルアミノフェニ
ル）ウレイド］プロピルベンゼン 【００１１】つぎに、本発明化合物の製造法について説
明する。一般式［１］のフェニルアラニン誘導体および
その塩は、公知方法またはそれらを適宜組み合わせるこ
とによって得ることができるが、たとえば、以下に示す
製造ル−トにしたがって合成することができる。 【式１】【００１２】「式中、Ｒ4は、アミノ保護基を；Ｒ1、Ｒ
2およびＡは、前記で説明したと同様の意味を、それぞ
れ示す。」 【００１３】Ｒ4のアミノ保護基としては、たとえば、
生化学実験講座１ タンパク質の化学IV、第207-400頁
（東京化学同人、1977年）に記載のアミノ保護基、具体
的には、ベンジルオキシカルボニル基およびtertーブト
キシカルボニル基などが挙げられる。 【００１４】つぎに、本発明化合物の製造法を、前記製
造ルートにしたがって、さらに詳細に説明する。 【００１５】(1)一般式[2]の化合物を、一般式 Ｒ2−ＮＨ2 「式中、Ｒ2は、前記で説明したと同様の意味を示
す。」の化合物と反応させれば、一般式[3]の化合物を
得ることができる。この反応としては、たとえば、生化
学実験講座１ タンパク質の化学IV、第207-400頁（東
京化学同人、1977年）、アグリカルチャル・アンド・バ
イオロジカル・ケミストリー(Agric.Biol.Chem.)第36
巻、第8号、第1423-1431頁(1972年)およびザ・ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)
第33巻、第2号、第864-866頁(1968年)などに記載され
た、混合酸無水物法またはジシクロヘキシルカルボジイ
ミド法などの公知のアシル化方法が挙げられる。 【００１６】(2)一般式[3]の化合物を、脱保護すれば、
一般式[4a]の化合物を得ることができる。脱保護反応と
しては、たとえば、上記(1)の文献に記載の公知の脱保
護が挙げられる。 【００１７】(3)一般式[4a]の化合物を、水素化アルミ
ニウムリチウムのような還元剤を用い、公知方法で還元
すれば、一般式[4b]の化合物を得ることができる。 【００１８】(4)一般式[4a]および[4b]の化合物を、一
般式 Ｒ1−ＣＯＯＨ 「式中、Ｒ1は、前記で説明したと同様の意味を示
す。」の化合物またはその反応性誘導体と反応させれ
ば、一般式[1]の化合物を得ることができる。反応性誘
導体としては、たとえば、酸ハロゲン化物、酸無水物、
混合酸無水物、活性エステルおよび活性アミドなどが挙
げられる。この反応に使用される溶媒としては、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、たとえば、塩化
メチレン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベ
ンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセト
アミドなどのアミド類；アセトニトリルのようなニトリ
ル類；ピリジン；２,４−ルチジン；並びに水などが挙
げられ、これらの溶媒を、一種または二種以上混合して
用いてもよい。 【００１９】この反応に塩基を用いることもでき、塩基
としては、たとえば、トリエチルアミン、１,８−ジア
ザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エンもしくはピ
リジンなどの有機塩基；水酸化ナトリウムもしくは水酸
化カリウムなどの水酸化アルカリ；または炭酸ナトリウ
ムもしくは炭酸カリウムなどの炭酸アルカリなどが挙げ
られる。また、この反応に縮合剤を用いることもでき、
縮合剤としては、たとえば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシル
カルボジイミドのようなＮ,Ｎ'−ジ置換カルボジイミド
が挙げられる。一般式Ｒ1−ＣＯＯＨの化合物またはそ
の反応性誘導体の使用量は、一般式[4a]または[4b]の化
合物に対し、1〜10倍モルである。この反応は通常、−2
0〜150℃で、30分〜24時間実施すればよい。 【００２０】(5)一般式[4a]および[4b]の化合物に、一
般式 Ｒ1−ＮＣＯ 「式中、Ｒ1は、前記で説明したと同様の意味を示
す。」の化合物を反応させれば、一般式［１］の化合物
を得ることができる。この反応に使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、たと
えば、塩化メチレン、１,２−ジクロロエタンおよびク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエー
テル類；酢酸エチルのようなエステル類などが挙げら
れ、これらの溶媒を、一種または二種以上混合して用い
てもよい。一般式Ｒ1−ＮＣＯの化合物の使用量は、一
般式[4a]または[4b]の化合物に対し、1〜5倍モルであ
る。この反応は通常、−20〜150℃で、5分〜24時間実施
すればよい。 【００２１】上記製造法において、一般式[2]、[3]、[4
a]および[4b]の化合物は、一般式［１］の塩で説明した
と同様の塩を用いることもでき、また、反応部位以外に
活性基を有する場合、予めこれらの基を保護しておき、
反応後に脱離してもよい。また、反応終了後、反応目的
物は単離することなく、つぎの反応に用いることもでき
る。一般式［１］の化合物は、たとえば、通常知られて
いる還元、加水分解、アルキル化などを適宜行うことに
より、他の目的化合物に導くこともできる。一般式
[1]、[3]、[4a]および[4b]の化合物は、再結晶およびカ
ラム分離など通常の方法によって単離精製してもよい。 【００２２】本発明化合物を医薬として用いる場合、通
常、製剤化に使用される賦形剤、通常の医薬担体および
希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これら
は、常法にしたがって、錠剤、軟もしくは硬カプセル
剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁
剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または皮下、
筋肉、静脈内もしくは点滴注射剤などの形態で経口また
は非経口的に投与することができる。また、投与方法、
投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状
に応じて適宜選択することができ、通常成人に対して
は、経口または非経口（たとえば、注射、点滴または直
腸部位への投与など）的投与により、１日当り0.1 〜10
0mg/kgを１回から数回に分割して投与すればよい。 【００２３】つぎに、本発明化合物のアシル−補酵素
Ａ：コレステロールアシル転位酵素の阻害作用を説明す
る。 【００２４】試験例 グッドマン(Goodman)の方法［ザ・ジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem)第239巻、
第5号、第1335-1345頁(1964年)］に準じて行った。 (1)アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシル転位酵素
の調製 ラット肝臓20gをシュクロース緩衝液[0.2Mシュクロー
ス、0.05M塩化カリウム、0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH
7.4)]で洗浄した後、ラット肝臓をハサミで細切れに
し、シュクロース緩衝液50ml加え、ポッター−エルベー
ジェム(Potter-Elvehjem)ホモジナイザーでホモジナイ
ズ(テフロンぺストルで10往復)する。得られたホモジネ
ート液をガーゼ(６重折り)で濾過し、濾液を得る。濾液
を10,000×gで20分間遠心分離し、上清をさらに105,000
×gで45分間超遠心分離し沈澱物を得る。沈澱物にシュ
クロース緩衝液20ml加え、再びホモジナイズしたホモジ
ネート液をラット肝ミクロソーム分画（以下、酵素標品
と称する。）とする。 【００２５】(2)アシル−補酵素Ａ：コレステロールア
シル転位酵素阻害活性の測定 0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)（以下、緩衝液と称
する。）1.59mlに検体を溶解させ、脂肪酸フリーの牛血
清アルブミン（700mg/100ml緩衝液）1.5ml、コレステロ
ール（7.2mg/mlアセトン）50μl、オレイル−ＣｏＡ
（2.6mg／ml緩衝液）360μlおよび酵素標品1.5mlを加
え、総量5.0mlで30℃、2時間反応させる。対照として検
体を含まないものを同様に反応させる。反応混合物にク
ロロホルム:メタノール＝2:1(v/v)5mlを加え、反応を停
止させる。さらにクロロホルム:メタノール＝2:1を24ml
加え、よく攪拌後、3000rpmで5分間遠心分離し、下層を
20ml抜き取り減圧乾固する。これにn-ヘキサン10mlを加
え、セップ−パック カートリッジ（sep-pak cartridg
e,ウォーターズ社製）に吸着させる。n-ヘキサン10mlで
一度洗浄後、n-ヘキサン:ジエチルエーテル＝75:25(v/
v)10mlで溶出し、減圧下に溶媒を留去後、アセトニトリ
ル:イソプロピルアルコール＝1:1(v/v)100μlを加え、2
0μlを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で、オ
レイルコレステロールを定量する。これより検体濃度30
μg/mlでの阻害率を算出した。その結果を表１に示す。
なお、被検物の番号は、実施例の番号である。 （以下余白） 【００２６】 【００２７】 【発明の効果】本発明のフェニルアラニン誘導体または
その塩は、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシル転
位酵素の阻害作用を有するため、動脈硬化症の関連する
諸疾患の予防、治療に有用である。 【００２８】 【実施例】つぎに、本発明を具体的に参考例および実施
例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。なお、カラムクロマトグラフィーにおける
担体は、シリカゲル60、No.7734(メルク社製)を用い
た。また、溶離液における混合比は、すべて容量比であ
る。さらに、以下に使用される略号は、つぎの意味を有
する。 Ｍｅ：メチル 【００２９】参考例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
6.74gを無水ジクロロメタンに溶解させ、この溶液に-15
℃でトリエチルアミン6.28mlを加え、ついでクロル炭酸
エチル2.14mlを滴下する。得られた混合物を-15℃で5分
間撹拌後、Ｌ−ロイシンメチルエステル4.5gを加え、同
温度で20分撹拌後、室温まで昇温させる。4℃で一夜放
置後、反応混合物に水を加え、1N塩酸でpH1.5に調整し
有機層を分取する。分取した有機層に水を加え、飽和炭
酸水素ナトリウムでpH7.5に調整し有機層を分取する。
分取した有機層を水およびブラインで順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にジエチルエ−テルを加え、濾取すれ
ば、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ロイシンメチルエステルの白色結晶6.18gを
得る。 融点:105-107℃ IR(KBr)cm-1:3291,2958,1749,1694,1652,1548,1440,126
5,1224,1153,1057,736,701 【００３０】同様にしてつぎの化合物を得る。 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−イソロイシンメチルエステル 融点:100-102℃ IR(KBr)cm-1:3273,3065,2965,1750,1704,1660,1551,145
4,1382,1273,1202,1055,736,700 【００３１】参考例２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ− イソロイシンメチルエステル4.0gをメタノール4
0mlに溶解させ、この溶液に5%パラジウム炭素0.23gおよ
び濃塩酸1.05mlを加え、常温常圧下で接触還元を行う。
反応終了後、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ− イソロイシンメチル
エステルの塩酸塩2.8gを得る。 融点:138-143℃ IR(KBr)cm-1:3418,2966,1741,1682,1552,1498,1457,121
0,747,702 【００３２】実施例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
3.7gを無水ジクロロメタンに溶解させ、この溶液に-15
℃でトリエチルアミン1.72mlを加え、ついでクロル炭酸
エチル1.18mlを滴下する。混合物を-15℃で5分間撹拌
後、２−エチルヘキシルアミン2mlを加え、同温度で20
分撹拌後、室温まで昇温させ、同温度で2時間攪拌す
る。ついで、反応混合物に水を加え、1N塩酸でpH1.5に
調整し、有機層を分取する。分取した有機層に水を加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整し、有機
層を分取する。分取した有機層を水およびブラインで順
次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエ−テルを加
え、濾取すれば、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニル−２−エチルヘキシルアミドの白色結
晶3.8gを得る。 融点:104-106℃ IR(KBr)cm-1:3310,2964,2926,1688,1652,1526,1454,138
0,1286,1233,1040,748,697 【００３３】実施例２〜４ 実施例１と同様にして、表２の化合物を得る。なお、表
２中のＡ，Ｒ1およびＲ2は、それぞれ次式 【化７】 で表される化合物の置換基を示す。 【００３４】 【表２】【００３５】以下に表２に示す化合物の物性を、それぞ
れ示す。 No.2:融点:119-121℃ IR(KBr)cm-1:3312,2930,1687,1653,1533,1455,1383,128
7,1243,1041,744,698 No.3:融点:128-131℃ IR(KBr)cm-1:3307,2927,1687,1654,1527,1453,1382,128
6,1235,1038,749,698 No.4:融点:125-127℃ IR(KBr)cm-1:3306,2925,1687,1655,1527,1453,1375,128
7,1236,1038,749,698 【００３６】実施例５ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−ロイシンメチルエステル695mgをメタノール20ml
に溶解させ、この溶液に5%パラジウム炭素60mgを加え、
常温常圧下で接触還元を行う。反応終了後、触媒を濾去
し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を無水ジ
クロロメタンに溶解させ、氷冷下、撹拌しながら２,４
−ジフルオロフェニルイソシアネ−ト0.18mlを滴下し、
室温で2時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液;ベンゼ
ン:酢酸エチル＝3:1）で精製すれば、Ｎ−２,４−ジフ
ルオロフェニルアミノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−ロイシンメチルエステル400mgを得る。 融点:186-188℃ IR(KBr)cm-1:3299,2958,1749,1645,1558,1550,1431,125
2,1201,1140,962,846,699 【００３７】実施例６〜１６ 実施例５と同様にして、表３および表４の化合物を得
る。なお、表３および表４中のＡ，Ｒ1およびＲ2は、そ
れぞれ次式 【化８】 で表される化合物の置換基を示す。 【００３８】 【表３】【００３９】 【表４】 【００４０】以下に表３および表４に示す化合物の物性
を、それぞれ示す。 No.6:融点:185-187℃ IR(KBr)cm-1:3318,2966,1740,1652,1613,1540,1501,143
0,1290,1255,1204,1148,962 No.7:融点:143-146℃ IR(KBr)cm-1:3298,2929,1638,1560,1500,1430,1286,125
1,1202,1139,962,845,697 No.8:融点:188-190℃ IR(KBr)cm-1:3306,2957,1747,1651,1619,1532,1497,145
6,1418,1282,1212,1160,1032,668 No.9:融点:183-185℃ IR(KBr)cm-1:3311,2965,1742,1646,1619,1532,1497,145
6,1263,1211,1160,1033,668 No.10:融点:164-167℃ IR(KBr)cm-1:3295,2930,1670,1636,1558,1450,1431,128
5,1252,1202,1140,1097,962,845,698 【００４１】No.11:融点:154-156℃ IR(KBr)cm-1:3298,2928,1670,1635,1558,1506,1456,143
1,1284,1251,1202,1140,1098,963,846,698 No.12:融点:148-151℃ IR(KBr)cm-1:3292,2927,1700,1636,1560,1499,1457,143
0,1283,1242,1202,1140,1097,962,845,699 No.13:融点:166-169℃ IR(KBr)cm-1:3289,2930,1636,1616,1558,1497,1456,141
7,1282,1209,1159,1034,698 No.14:融点:165-167℃ IR(KBr)cm-1:3289,2928,1637,1616,1558,1498,1456,141
7,1282,1209,1159,1034,698 No.15:融点:161-163℃ IR(KBr)cm-1:3290,2926,1637,1616,1560,1498,1457,141
8,1282,1209,1159,1033,698 【００４２】実施例１６ オレイン酸0.38mlを無水ジクロロメタンに溶解させ、こ
の溶液に-15℃でトリエチルアミン0.34mlを加え、つい
でクロル炭酸エチル0.12mlを滴下する。-15℃で5分間撹
拌後、Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−イソロイシンメチル
エステルの塩酸塩396mgを加え、同温度で20分撹拌後、
室温まで昇温させた後、4℃で二夜放置する。ついで、
反応混合物に水を加え、1N塩酸でpH1.5に調整し、有機
層を分取する。分取した有機層に水を加え、炭酸水素ナ
トリウム水溶液でpH7.5に調整し、有機層を分取する。
分取した有機層を水およびブラインで順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液;
ベンゼン:酢酸エチル＝20:1）で精製すれば、オレイル
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシンメチルエス
テル454mgを得る。 IR(ニート)cm-1:3278,2925,2854,1750,1639,1553,1456,138
1,1258,1202,1151,730,700 【００４３】実施例１７ (1)Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−（２−エチルヘキシル）アミド500mgをメタノー
ル15mlに溶解させ、この溶液に濃塩酸0.14mlおよび5%パ
ラジウム炭素50mgを加え、常温常圧下で接触還元を行
う。反応終了後、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物にイソプロピルエーテルを加え固化
すれば、Ｌ−フェニルアラニル−（２−エチルヘキシ
ル）アミドの塩酸塩381mgを得る。 (2)オレイン酸をＬ−フェニルアラニル−（２−エチル
ヘキシル）アミドの塩酸塩と実施例１６と同様にして反
応させ、オレイル−Ｌ−フェニルアラニル−（２−エチ
ルヘキシル）アミドを得る。 IR(ニート)cm-1:3269,2926,2855,1638,1561,1456,1379,124
3,725,698 【００４４】実施例１８ (1)Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニルヘプチルアミド4gをメタノール120mlに溶解させ、
この溶液に5%パラジウム炭素200mgを加え、常温常圧下
で接触還元を行う。反応終了後、触媒を濾去し、減圧下
に溶媒を留去すれば、Ｌ−フェニルアラニルヘプチルア
ミド2.7gを得る。 (2)Ｌ−フェニルアラニルヘプチルアミド2.7gをジエチ
ルエ−テル150mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、水素
化リチウムアルミニウム2.3gを加え、室温で5時間撹拌
する。ついで、氷冷下、発泡しなくなるまでメタノール
を加えた後、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物を無水ジクロロメタ
ン20mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、p-ニトロフェニ
ルイソシアネート1.23gを加える。室温で2時間撹拌した
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶離液;ベンゼン:酢酸エチル＝5:
1）で精製すれば、３−［１−ヘプチル−３−（p-ニト
ロフェニル）ウレイド］−２−［３−（p-ニトロフェニ
ル）ウレイド］プロピルベンゼン2.6gを得る。 融点:138-140℃ IR(KBr)cm-1:3367,2928,2856,1686,1648,1615,1599,156
0,1506,1330,1302,1246,1178,1112,851,751 【００４５】実施例１９ ３−［１−ヘプチル−３−（p-ニトロフェニル）ウレイ
ド］−２−［３−（p-ニトロフェニル）ウレイド］プロ
ピルベンゼン8gをメタノール140mlに溶解させ、この溶
液に5%パラジウム炭素500mgを加え、常温常圧下で接触
還元を行う。反応終了後、触媒を濾去し、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液;クロロホルム:メタノール＝5:1）で精製す
れば、２−［３−（p-アミノフェニル）ウレイド］−３
−［１−ヘプチル−３−（p-アミノフェニル）ウレイ
ド］プロピルベンゼン6.6g得る。 【００４６】実施例２０ ２−［３−（p-アミノフェニル）ウレイド］−３−［１
−ヘプチル−３−（p-アミノフェニル）ウレイド］プロ
ピルベンゼン6.6gをメタノール100mlに溶解させ、この
溶液に37%ホルムアルデヒド20.7mlおよび酸化白金500mg
を加え、常温常圧下で接触還元を行う。反応終了後、触
媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶離液;ベンゼン:酢酸エ
チル＝1:1）で精製すれば、２−［３−（p-ジメチルア
ミノフェニル）ウレイド］−３−［１−ヘプチル−３−
（p-ジメチルアミノフェニル）ウレイド］プロピルベン
ゼン1.03gを得る。 融点:91-94℃ IR(KBr)cm-1:3311,2927,2855,1637,1519,1355,1318,124
9,947,818 【００４７】実施例２１ ２−［３−（p-ジメチルアミノフェニル）ウレイド］−
３−［１−ヘプチル−３−（p-ジメチルアミノフェニ
ル）ウレイド］プロピルベンゼン500mgをエタノール5ml
に溶解させ、この溶液に濃塩酸0.19mlを加え、減圧下に
溶媒を留去すれば、２−［３−（p-ジメチルアミノフェ
ニル）ウレイド］−３−［１−ヘプチル−３−（p-ジメ
チルアミノフェニル）ウレイド］プロピルベンゼンの二
塩酸塩529mgを得る。 融点:143-145℃ IR(KBr)cm-1:3316,2926,2856,2619,1675,1558,1516,131
8,1244,837,702
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
// Ａ６１Ｋ 31/165 Ａ６１Ｋ 31/165
31/17 31/17
31/27 31/27
Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１
43/00 １１１ 43/00 １１１
(56)参考文献 特開 平２−117625（ＪＰ，Ａ)
Ａｐｐｌ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈ
ｅｍ．，（1988），Ｖｏｌ．２，Ｎｏ.
６，ｐ．557−560
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ １ は、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ
基またはハロゲン原子、アルキル基で置換されていても
よいアミノ基、ニトロ基、低級アルキルオキシ基、フェ
ニル基およびナフチル基から選ばれる一種または二種以
上の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノ、ナ
フチルアミノもしくはアルケニル基を；Ｒ１が、ベンジ
ルオキシ基またはフェネチルオキシ基である場合、Ｒ２
は、アルキル基を；Ｒ１が、ハロゲン原子、アルキル基
で置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、低級アル
キルオキシ基、フェニル基およびナフチル基から選ばれ
る一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい
フェニルアミノ、ナフチルアミノまたはアルケニル基で
ある場合、Ｒ２は、低級アルキルオキシカルボニル基で
置換されていてもよいアルキル基を；およびＡは、式、 【化２】 または式、 【化３】（式中、Ｒ３は、ハロゲン原子、アルキル基で置換され
ていてもよいアミノ基、ニトロ基、低級アルキルオキシ
基、フェニル基およびナフチル基から選ばれる一種また
は二種以上の置換基で置換されていてもよいフェニルま
たはナフチル基を示す。）を、それぞれ示す。ただし、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−ヘキシルアミドを除く。」で表されるフェニルアラニ
ン誘導体またはその塩。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP35074092A JP3387948B2 (ja) | 1992-12-04 | 1992-12-04 | 新規なフェニルアラニン誘導体またはその塩 |
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-
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- 1992-12-04 JP JP35074092A patent/JP3387948B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| Ａｐｐｌ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８），Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．６，ｐ．５５７−５６０ |
Also Published As
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|---|---|
| JPH06172288A (ja) | 1994-06-21 |
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