SK15952000A3 - Aryl-anelovaná azapolycyklická zlúčenina, jej použitie a farmaceutické kompozície na jej báze - Google Patents

Description

Aryl-anelovaná azapolycyklická zlúčenina, jej použitie a farmaceutické kompozície na jej báze

Oblasť techniky

Vynález sa vzťahuje na aryl-anelované azapolycyklické zlúčeniny, podrobnejšie opísané nižšie všeobecným vzorcom (I). Zlúčeniny vzorca (I) sa viažu na špecifické miesta neuronálneho nikotínového cholínergného receptoru a sú vhodné na moduláciu cholínergnej funkcie. Vyššie uvedené zlúčeniny sú vhodné na liečbu zápalového ochorenia čriev (zahŕňajúceho ale neobmedzeného len na nich; ulceróznu kolitídu gangrenóznu pyodermiu a Crohnovu chorobu), syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystónie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitis, vazokonstrikcie, úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolárnej choroby, autizmu, porúch spánku; jet-syndrómu, amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), kognitívnej dysfunkcie, hypertenzie, bulímie, anorexie, obezity, srdcovej arytmie, hypersekrécie žalúdočnej kyseliny, vredov, feochromacytómu, progresívneho supranukleárneho ochrnutia, závislostí a návykov na chemické látky (napríklad závislosti alebo návyku na nikotín (a/alebo na tabakové výrobky), alkohol, benzodiazepíny, barbituráty, opiáty alebo kokaín), bolesti hlavy, mŕtvice, mozgových tráum (TBI), obsesívno-kompulzívnej choroby, psychóz, Huntingtonovej chorey, tardívnej dyskinézy, hyperkinézy, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovej demencie, zhoršenia pamäti súvisiacej s vekom, epilepsie vrátane epilepsie bez grand mal záchvatu, senilnej demencie Alzheimerovho typu (AD), Parkinsonovej choroby (PD), hyperaktivitného deficitu pozornosti (ADHD) a Tourettovho syndrómu.

Zlúčeniny podlá vynálezu je možné použiť aj v kombinácii s antidepresívom, napríklad s tricyklickým antidepresívom alebo s antidepresívom inhibujúcim spätné vychytávanie serotonínu (SRI), na liečbu úbytku kognitívnych schopností aj depresie • Γ súvisiacich s AD, PD, mŕtvicou, Huntingtonovou choreou alebo traumami mozgu (TBI); v kombinácii s muskarínovými agonistami na stimuláciu centrálneho muskarínového a nikotínového receptora pri liečbe napríklad ALS, kognitívnej dysfunkcie, poklesu kognitívnych schopností súvisiacich s vekom, AD, PD, mŕtvice, Huntingtonovej chorey a TBI; v kombinácii s neurotropnými faktormi, ako napríklad s NGF na maximalizáciu zvýšenia cholínergného účinku pri liečbe napríklad ALS, kognitívnej dysfunkcie, poklesu kognitívnych schopností súvisiacich s vekom, AD, PD, mŕtvice, Huntingtonovej chorey a TBI; alebo v kombinácii s prostriedkami, ktoré spomalujú alebo zastavujú AD, ' ako sú prostriedky podporujúce kognitívne zložky, inhibítory segregácie amyloidu, inhibítory sekretázy, inhibítory tau-kinázy, protizápalové neuronálne pôsobiace prostriedky a prostriedky používané v estrogénne pôsobiacej terapii.

Doterajší stav techniky

Ďalšie zlúčeniny, ktoré sa viažu na miesta neuronálneho nikotínového receptora sú uvedené v U.S. patentovej prihláške 08/963,852, podanej 4. novembra 1997, a v predbežnej U.S. patentovej prihláške 60/070,245, podanej 31. decembra 1997. Obidve predchádzajúce prihlášky sú podané v zhode s predloženou prihláškou a obidve sú včlenené do tohto opisu v plnom znení odkazom.

V odbornej chemickej literatúre z rokov 1960 až 1980 sú opísané určité ďalšie azapolycyklické skupiny kondenzované s arylovou skupinou, ktoré zahŕňajú benzazocíny, zlúčeniny štruktúrne podobné zlúčeninám podľa vynálezu. Chang a sp.,

J.Med.Chem, 14:1011-1013 (1971), uvádza v súvislosti s výskumom možných analgetík 1,5-metano-3-metyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzacíny, pri ktorých však nie sú uvádzané žiadne účinky ovplyvňujúce správanie, ktorými sa zaoberá predložená prihláška. Kometani a sp., Chem.Pharm.Bull., 24:541-544 (1976) uvádzajú prípravu benzazocínových zlúčenín ako vedľajších produktov pri syntéze metanobenzazonínových zlúčenín. Ďalej Kitahonoki a sp. uvádzajú v Tetrahedron Letters, 13:1651-1655 (1968) a podrobnejšie v Tetrahedron, 25:335-353 (1969), spôsoby prípravy aziridínových zlúčenín, pri ktorých ako minoritné koprodukty vznikajú benzazocíny. Ďalšie 6,6-dimetylsubstituované 1,5-metano-3-benzazocínové zlúčeniny sú uvedené v japonských patentových spisoch Japanese Kokai

č. 74-14473 a 74-24968.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka aryl-arelovaných azapolycyklických zlúčenín všeobecného vzorca (I)

(O kde

Z znamená CH₂, C(=0) alebo CF₂;

R¹ znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C₁-C₆) alkyl, nekonjugovaný (C3~C₆) alkenyl, benzyl, XC(=O)R¹³ alebo -CH₂CH₂-O- (C1-C4) alkyl;

o o s

R a R každý znamená skupinu nezávisle zvolen u zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C₂-Cg) alkenyl, (C₂-Cg) alkinyl, hydroxy, nitro, amino, halogén, kyano, -S0_q(Ci~Cg)alkyl, kde q znamená nulu, 1 alebo 2, (Ci-Cg) alkylamino, [ (Ci~C₆) alkyl]₂amino, CO₂R\ CONR⁵R⁶, SO2NR⁷R⁸, C(=O)R¹³, XC(=O)R¹³, aryl-(C0-C₃) alkyl alebo aryl-(C₀-C₃) alkyl-Ο-, kde uvedený aryl znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej fenyl a naftyl, heteroaryl-(C0-C3) alkyl alebo heteroaryl- (C0-C3) alkyl-Ο-, kde uvedený heteroaryl znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej päť- až sedemčlenné aromatické kruhy obsahujúce jeden až štyri heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru, a X² (Co~C6) alkoxy- (C0-Ce) alkyl, kde X² nemá žiadny význam alebo kde X² znamená (Ci-Cg) alkylamino alebo [ (Cj-Ce) alkyl]2amino a kde (Co~Cg) alkoxy-(Co-Cg) alkylová časť uvedenej X² (Co-Cg) alkoxy- (Co~Cg) alkylovej skupiny obsahuje najmenej jeden atóm uhlíka, pričom jeden až tri atómy uhlíka uvedenej (C₀-C₆) alkoxy- (Co~C₆) alkylovej časti môžu byť prípadne nahradené atómom kyslíka, dusíka’ alebo síry s tou výhradou, že každé dva také heteroatómy musia byť oddelené najmenej dvoma atómami uhlíka, a kde každá z alkylových častí uvedenej (C₀-Cg) alkoxy-(Co-Cg) alkylovej skupiny môže byť prípadne substituovaná dvoma až siedmimi atómami fluóru, a kde jeden z atómov uhlíka každej z alkylových častí vyššie uvedenej aryl-(C0-C3) alkylové j skupiny a uvedenej heteroaryl-(C0-C3)alkylovej skupiny môže byť nahradený atómom kyslíka, dusíka alebo síry, a kde každá z vyššie uvedených arylových a heteroarylových skupín môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými substitučnými skupinami, výhodne žiadnou až dvoma skupinami, nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej (Ci-C₆)alkyl prípadne substituovaný jedným až siedmimi atómami fluóru, (Cí-Cé)alkoxy, prípadne substituovaný dvoma až siedmimi atómami fluóru, halogén (napríklad chlór, fluór, bróm alebo jód), hydroxy, nitro, kyano, amino, (Ci-Cg) alkylamino a [(Ci— -C₆) alkyl]2amino;

alebo R² a R³ spoločne s atómami uhlíka, na ktorých sú naviazané, tvoria štvorčlenný až sedemčlenný monocyklický kruh, alebo desaťčlenný až štrnásťčlenný bicyklický, karbocyklický kruh, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený, a kde jeden až tri z nekondenzovaných atómov uhlíka v uvedených monocyklických kruhoch, a jeden až päť atómov uhlíka v uvedených bicyklických kruhoch, ktoré nie sú súčasťou uvedeného benzénového kruhu znázorneného vo vzorci (I), môže byť prípadne a nezávisle nahradených atómom dusíka, kyslíka alebo síry, a kde uvedené monocyklické a bicyklické kruhy môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi, výhodne žiadnym až dvoma substituentmi na monocyklických kruhoch a žiadnym až troma substituentmi na bicyklických kruhoch, kde uvedené substituenty znamenajú skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej (Co-Cg)6 <ϊ fr · alkoxy- (Co-Cg) alkyl-, kde celkový počet atómov uhlíka neprevyšuje šesť a kde každá z alkylových častí môže byť prípadne substituovaná jedným až siedmimi atómami fluóru; nitro, oxo, kyano, halogén, hydroxy, amino, (Ci-C₆) alkylamino a [ (Ci-Cé) alkyl^amino, fenyl a monocyklický heteroaryl, kde uvedený heteroaryl má význam uvedený vyššie pre R² a R³;

každý zo substituentov R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹³ znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík a (Ci-C₆) alkyl alebo R⁵ a R⁶· alebo R⁷ a R⁸, spoločne s atómom dusíka, na ktorom sú naviazané, tvoria pyrolidínový, piperidínový, morfolínový, azetidínový, piperazínový,

-N-(Ci-Cé)alkylpiperazínový alebo tiomorfolínový kruh alebo tiomorfolínový kruh, v ktorom je kruhový atóm síry nahradený sulfoxidom alebo sulfónom; a každý substituent X nezávisle znamená (Ci-C₆)alkylénovú skupinu;

s výhradou, že: a) najmenej jeden z R¹, R² a R³ musí mať iný význam ako vodík; b) ak R² a R³ znamenajú vodík, R¹ nemôže znamenať metylovú skupinu alebo vodík; a c) žiadny atóm fluóru v substituovaných alkylových skupinách alebo alkoxyskupinách v R² a R³ nemôže byť na atóme uhlíka naviazanom na heteroatóme;

a farmaceutický prijatelné soli vyššie uvedených zlúčenín.

Príklady heteroarylových skupín, ktoré môžu znamenať každý zo substituentov R² a R³, zahŕňajú nasledujúce skupiny: tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, tiazolyl, tetrazolyl, izotiazolyl, triazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyrolyl a skupiny nasledujúcich vzorcov:

Ί

kde jeden zo substituentov R⁹ a R¹⁸ znamená vodík alebo (Ci~C₆)alkylovú skupinu a druhý z uvedených substituentov znamená väzbu na benzénový kruh vo vzorci (I).

Príklady zlúčenín podía vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijatelné soli, kde R² a R³ spoločne s benzénovým kruhom podľa vzorca (I) tvoria bicyklický kruhový systém zvolený z nasledujúcich štruktúr:

kde R¹⁰ a R¹⁷ znamenajú skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej (Co-Cg) alkoxy- (Co~C₆) alkyl-, kde celkový počet atómov uhlíka neprevyšuje šesť a kde každá z alkylových častí môže byť prípadne substituovaná jedným až siedmimi atómami fluóru, (Ci-Cg)alkoxy s prípadnou substitúciou jedným až siedmimi atómami fluóru, nitro, kyano, halogén, amino, (Cj—

C₆) alkylamino a [ (Ci-Cď) alkyl]₂amino, fenyl a monocyklický heteroaryl, kde uvedený heteroaryl má význam uvedený vyššie pre R² a R³;

Ďalšie uskutočnenia vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijatelné soli, kde R² a R³ spoločne s benzénovým kruhom vo vzorci (I) tvoria bicyklický alebo tricyklický kruhový systém zvolený z nasledujúcich štruktúr:

O .· r ι· r kde R¹⁰ a R¹⁷ majú význam uvedený vyššie, m znamená nulu, jedna alebo dv.a, a kde jeden z atómov uhlíka v kruhu A môže byť prípadne nahradený kyslíkom alebo -N(Ci~C₆)alkylovou skupinou.

Ďalšie uskutočnenia vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli, kde ani R² ani R³ nie sú naviazané na benzénovom kruhu vzorca (I) cez atóm kyslíka.

Ďalšie uskutočnenie podľa vynálezu zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ neznamená metylovú skupinu.

Príklady špecifických zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňajú nasledujúce zlúčeniny:

ll-azatricyklo[7.3.1. O²'⁷]trideka-2 (7) ,3, 5-trién-5-karbonitril;

ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2 (7) , 3,5-trién-4-karbonitril;

l-[ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3,5-trién-5-yl]-l-etanón;

l-[ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3, 5-trien-5-yl]-l-propanón;

4- f luór-11-a za t ricy klop . 3.1.0^2,7]trideka-2 (7) , 3, 5-trién-5-karbonitril;

5- fluór-ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2 (7) , 3, 5-trién-4-karbonitril;

l-[ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3,5-trien-4-yl]-l-etanón;

l-[ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3, 5-trien-4-yl]-l-propanón;

6-metyl-7-tia-5, 14-diazatetracyklo[10. 3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3, 5,8-tetraén;

6- metyl-5, 7,14-triazatetrácyklo[10.3.1.0‘^!,10.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

6, 7-dimetyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰. O^4,0]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

7- metyl-5, 7,14-triazatetracycklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

5,11, 18-triazapentacyklo[l 4.3.1.O²'¹⁴.O⁴'¹².O^{6, n}]ikosa-2 (14),3,5,12-tetraén;

7-etyl-6-metyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0^4,8]hexadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraén;

6- metyl-7-propyl-5,7, 14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0^4,8]hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraén;

7- etyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O^2,10. O^4,8]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

7-butyl-6-metyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O^2,10.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

7-izobutyl-6-metyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O^2,10.0^4,8]hexadeka-2 (10),3,5, 8-tetraén;

7-butyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

7-izobutyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰. O^4,8]~ hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

5,11,18-triazapentacyklo[14.3.1. O²'¹⁴ . O⁴'¹². O'¹'¹⁰]ikoza-2(14),3,10,12-tetraén;

5, 6-dimetyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²’¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

5-etyl-6-metyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0^4,8]hexadeka-2 (10) , 3, 6, 8-tetraén;

r o

5-metyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0^4,8]-hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

5- etyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0^4,8]-hexadeka-2 (10),3,6,8-tetraén;

6- metyl-5-propyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

5-izobutyl-6-metyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2 (10),3,6, 8-tetraén;

5-propyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

5- izobutyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

6- (trifluórmetyl)-7-tia-5,14-diazatetracyklo[10.3.1. O^2,10.0^4,8]hexadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraén;

5,8,15-triazatetracyklo[ll. 3.1. O²'¹¹. O^4,9]heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;

7- metyl-5,8,15-triazatetracyklo[ll. 3.1. O²'¹¹.0⁴'⁹]-heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;

6- metyl-5,8,15-triazatetracyklo[ll. 3.1. O²'¹¹.0^4,9]-heptadeka2(11),3,5,7,9-pentaén;

6, 7-dimetyl-5, 8,15-triazatetracyklo[ll. 3.1. O²'¹¹.0⁴'⁹]heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;

7- oxa-5,14-diazatetracyclo[10. 3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

6-metyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo[10. 3.1. O^2,10.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

6-etyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

6-propyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.0^2,1°.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

5-metyl-7-oxa-8,14-diazatetracyclo[10.3.1.0^2,1°.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

5- oxa-7,14-diazatetracyklo[10.3.1.0²'¹⁰.0^4,8]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

6- metyl-5-oxa-7, 14-diazatetracyklo[10.3.1.O²'^lo.O⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

6-etyl-5-oxa-7,14-diazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸] — hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

6- propyl-5-oxa-7,14-diazatetracyklo[10. 3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

7- metyl-5-oxa-6,14-diazatetracyklo[10. 3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

4.5- di fluór- 11-a za t r icyklo[7.3.1'. 0^2,7]trideka-2 (7),3,5-trién-4-chlór-5-f luór-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2(7),3,5-trién;

5-chlór-4-fluór-ll-azatricyklo[7,3.1.0²'⁷]trideka-2 (7) -3,5-trién;

4- (1-etinyl) - 5-f luór-ll-azatricyklo[7. 3.1. O²'⁷]trideka-2(7),3,5-trién;

5- (1-etinyl} - 4-f luór-ll-azatricyklo[7. 3.1.0^2,7]trideka-2(7),3,5-trién; a

4.5- dichlór-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7 ) ,3,5-trién.

Vynález taktiež zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ),

kde Z znamená CH₂, C(=0) alebo CF₂; P znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, metyl, COOR¹⁶ kde R¹⁶ znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej alyl, 2,2,2-tríchlóretyl a (Ci-Cô) alkyl; -C(=O)NR⁵R⁶, kde R⁵ a R⁶ majú význam uvedený vyššie pre vzorec (I); -C(=O)H, -C (=0) (Ci-C₆) alkyl, kde alkylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 atómami halogénu, výhodne 1 až 3 atómami fluóru alebo chlóru; benzyl alebo terc-butoxykarbonyl (t-Boc) ; a R¹⁴ a R¹⁵ znamenajú skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, hydroxy, nitro, amino,

-0 (Ci-C₆) alkyl, a halogén; s výhradou, že ak P znamená vodík alebo metylovú skupinu, tak R¹⁴ a R¹⁵ nemôžu obidva znamenať vodík. Uvedené zlúčeniny sú vhodné ako medziprodukty pri syntéze zlúčenín vzorca (I) .

Výraz halogén použitý v tomto texte, ak nie je uvedené inak, znamená fluór, chlór, bróm a jód.

Výraz alkyl použitý v tomto texte, ak nie je uvedené inak, znamená priame, rozvetvené a cyklické alkylové skupiny a môže zahŕňať alkylové skupiny s priamym a cyklickým reťazcom a skupiny s rozvetveným a cyklickým reťazcom.

Výraz alkoxy použitý v tomto texte znamená alkyl-O skupinu, kde alkyl má význam uvedený vyššie.

Výraz alkylén použitý v tomto texte, znamená alkylový radikál s dvoma väzbovými miestami (t.j. -alkyl-), kde alkyl má význam uvedený vyššie.

Výraz jeden alebo viac substituentov použitý v tomto texte, ak nie je uvedené inak, znamená počet substituentov od jedného do najvyššieho uvedeného čísla, ktorý je možný v závislosti od počtu dostupných väzbových miest.

Výraz liečba použitý v tomto texte, znamená reverziu, zmiernenie, inhibíciu vývoja alebo prevenciu choroby alebo stavu, na ktorý sa liečba vzťahuje, alebo na jeden alebo na viac symptómov tejto choroby alebo stavu. Výraz liečba použitý v tomto texte sa vzťahuje na účinky liečenia, kde liečenie má význam uvedený bezprostredne vyššie.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu obsahovať optické centrá, a môžu preto existovať v rôznych enantiomérnych konfiguráciách.

Vynález zahŕňa všetky enantioméry, diastereoméry a ďalšie e stedóizoméry zlúčenín vzorca (I) taktiež ako ich racemické a ďalšie zmesi.

Vynález taktiež zahŕňa všetky rádioaktívne označené formy zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Výhodné rádioaktívne označené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny, kde rádioaktívne označený prvok je zvolený zo skupiny zahŕňajúcej ³H, ⁿC, ¹⁴C, ¹⁸F, ¹²³I a ¹²⁵I. Uvedené rádioaktívne označené zlúčeniny sú vhodné vo výskume a slúžia ako prostriedky vo farmakokinetických štúdiách metabolizmu a štúdiách väzby u ludí aj na zvieratách.

Vynález taktiež zahŕňa farmaceutickú kompozíciu vhodnú na zníženie návyku na nikotín alebo na uľahčenie obmedziť alebo vysadiť požívanie tabaku cicavcovi vrátane človeka, obsahujúcu množstvo zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné na uvedené zníženie návyku na nikotín alebo na ulahčenie obmedziť alebo vysadiť požívanie tabaku, a farmaceutický prijateľný nosič.

Vynález taktiež zahŕňa spôsob zníženia návyku na nikotín alebo vhodný na uľahčenie obmedziť alebo vysadiť požívanie tabaku cicavcovi vrátane človeka, zahŕňajúci podávanie množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné na uvedené zníženie návyku na nikotín alebo na uľahčenie obmedziť alebo vysadiť požívanie tabaku.

Vynález sa taktiež týka spôsobu liečby choroby alebo stavu zo skupiny zahŕňajúcej zápalové ochorenia čriev (zahŕňajúce ale neobmedzené len na ne, ulceróznu kolitídu, gangrenóznu pyodermiu a Crohnovu chorobu), syndróm dráždivého čreva, spastickú distóniu, chronickú bolesť, akútnu bolesť, celiakálny sprue, pouchitis, vazokonstrikciu, úzkosť, panickú poruchu, depresiu, bipolárnu chorobu, autizmus, poruchy spánku, jet-syndróm, amyotrofickú laterálnu sklerózu (ALS), kognitívnu dysfunkciu, hypertenziu, bulímiu, anorexiu, obezitu, srdcové arytmie, hypersekréciu žalúdočnej kyseliny, vredy, feochromacytóm, progresívne supramuskulárne ochrnutie, závislosti a návyky na chemické látky (napríklad závislosť alebo návyk na nikotín (a/alebo na tabakové výrobky), alkohol, benzodiazepíny, barbituráty, opiáty alebo kokaín), bolesť hlavy, mŕtvicu, mozgové traumy (TBI), obsesívnu kompulzívnu chorobu (OCD), psychózy, Huntingtonovu choreu, tardivnu dyskinézu, hyperkinézu, dyslexiu, schizofréniu, multiinfarktovú demenciu, zhoršenie pamäti súvisiace s vekom, epilepsiu vrátane epilepsie bez grand mal záchvatu, senilnú demenciu Alzheimerovho typu (AD), Parkinsonovu chorobu (PD), hyperaktivitný deficit pozornosti (ADHD) a Tourettov syndróm, u cicavcov, ktorý zahŕňa podávanie množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné na liečbu uvedenej choroby alebo stavu, cicavcovi, ktorého je potrebné liečiť.

Vynález sa taktiež týka farmaceutickej kompozície na liečbu choroby alebo stavu zo skupiny zahŕňajúcej zápalové ochorenia čriev (zahŕňajúce ale neobmedzené len na ne, ulceróznu kolitídu, gangrenóznu pyodermiu a Crohnovu chorobu), syndróm dráždivého čreva, spastickú d.ystóniu, chronickú bolesť, akútnu bolesť, celiakálny sprue, pouchitis, vazokonstrikciu, úzkosť, panickú poruchu, depresiu, bipolárnu chorobu, autizmus, poruchy spánku, jet-syndróm, amyotrofickú laterálnu sklerózu (ALS), kognitívnu dysfunkciu, hypertenziu, bulímiu, anorexiu, obezitu, srdcové arytmie, hypersekréciu žalúdočnej kyseliny, vredy, feochromacytóm, progresívne supramuskulárne ochrnutie, závislosti a návyky na chemické látky (napríklad závislosť alebo návyk na nikotín (a/alebo na tabakové výrobky), alkohol, benzodiazepíny, barbituráty, opiáty alebo kokaín), bolesť hlavy, mŕtvicu, mozgové traumy (TBI), obsesívnu kompulzívnu chorobu (OCD), psychózy, Huntingtonovu choreu, tardívnu dyskinézu, hyperkinézu, dyslexiu, schizofréniu, multiinfarktovú demenciu, zhoršenie pamäti súvisiace s vekom, epilepsiu vrátane epilepsie bez grand mal záchvatu, senilnú demenciu Alzheimerovho typu (AD) , Parkinsonovu chorobu (PD), hyperaktivitný deficit pozornosti (ADHD) a Tourettov syndróm, u cicavcov, ktorá obsahuje dané množstvo zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijatelnej soli a farmaceutický prijateľný nosič.

Vynález taktiež zahŕňa farmaceutický prijatelné adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami. Príklady farmaceutický prijateľných adičných solí zlúčenín vzorca (I) s kyselinami zahŕňajú soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantárovou, kyselinou salicylovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou vínnou, kyselinou jablčnou, kyselinou di-p-toluoylvínnou a kyselinou mandľovou.

Podrobný opis vynálezu

Ak nie je uvedené inak, v reakčných schémach a v opise uvedenom nižšie, R¹ až R¹⁸, m a P a štruktúrny vzorec I majú význam uvedený vyššie.

Schéma 1

Vili

IA

XIII

XIV

Schéma 2 (pokračovanie)

XVI ŕ

XXII .XXIII

..... . . .. r 21.sv-_

Schéma 3 (pokračovanie)

XXIII

Ph= fenyl

IC

XXIV

Schéma 4

(Z = (C=O) ch₂ CF₂) / alebo alebo

Schéma 5

XXIVB

Schéma 6

XXV

XXVI

XXXV

XXVI1A

Schéma 6 (pokračovanie)

XXV1IA

XXVIIB

Schéma 7

xxviia'

XXVHIA

XXVIIIB c r

Schéma 7 (pokračovanie)

XXVIIIB

XXIX xxix⁷

IE r r .· • •ý: ,·

Schéma 8

XXVIIIÄ^

XXX

XXXI

XXXII

IE r r i ^{r c}-. . ·, .i e r f : r , _r p r , _r

Schéma 8Α

IC (R2 = F)

ICTFA

ICTFA^Z

xxviiia' ŕ r .·

Λ ·.

f iŕ ¥··· '9Schéma 9

Schéma 10

2,2 .

χχν^χ

XXXV

XXXVII

v ·

r L.

XXXVIII

Schéma 12 (pokračovanie) f * r r r r r

rr i

¹

Schéma 13

IQ e ŕ r r r t r .·

Schémy 1-13 znázorňujú spôsoby syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I). Schémy 1-4 znázorňujú spôsoby, v ktorých substitučné skupiny R² a R³ sú naviazané pred cyklizáciou tvoriacou tricyklické jadro vzorca (I), ktoré je znázornené voľnou zásadou štruktúrneho vzorca (IA)(schéma 1) alebo (IC)(schéma 3), kde R² a R³ znamenajú vodík. Schémy 5-13 znázorňujú spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) z východiskových zložiek, ktoré už toto jadro obsahujú.

Podľa schémy 1 sa východisková zložka vzorca (II) premení na zlúčeninu vzorca (III) nasledujúcim spôsobom. Východisková zložka vzorca (II) sa nechá reagovať s asi 1 ekvivalentom silnej zásady, ako je butyllítium, v rozpúšťadle, ako je bezvodý THF, éter alebo metyl-terc-butyléter, pri teplote -78 °C až asi -65 °C. Metalácia sa uskutoční v priebehu asi 10 minút až asi 5 hodín, obvykle za asi dve hodiny, pričom teplota se udržuje pod -65 °C. Reakciou vzniknutý anión sa potom spracuje s cyklopent-3-énkarboxaldehydom v tom istom rozpúšťadle a takou rýchlosťou, aby teplota zostala pod -65 °C. Potom sa reakcia preruší tak, že sa zmes vleje do kyslého vodného prostredia a spracuje sa.

Vzniknutá zlúčenina vzorca (III) sa potom redukuje v benzylovej polohe účinkom kyseliny trifluóroctovej a redukčného prostriedku, ako je trietylsilán, pričom vznikne príslušná zlúčenina vzorca (IV). Táto reakcia sa všeobecne uskutoční v chlórovanom organickom rozpúšťadle, ako je chloroform, dichlóretán (DCE) alebo metylénchlorid, pri približne teplote miestnosti, v priebehu asi 6 až 24 hodín, výhodne sa uskutoční v priebehu asi 18 hodín.

Zlúčenina vzorca (IV) se potom premení na príslušnú zlúčeninu vzorca (V) jej spracovaním s ekvivalentnými podielmi tetrabutylamóniumjodidu a chloridu boritého v chlórovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako je chloroform, dichlóretán (DCE) alebo metylénchlorid. Reakcia sa obvykle uskutočňuje tak, že se začne pri teplote -78 °C a potom se nechá reagovať v priebehu asi dvoch hodín s ohriatím na teplotu miestnosti.

Získaná zlúčenina vzorca (V) se potom nechá reagovať s anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej v chlórovanom uhlovodíkovom rozpúšťadle, ako je chloroform, dichlóretán (DCE) alebo metylénchlorid, v prítomnosti zásady, ako je pyridín alebo 3-metylpyridín, za tvorby príslušného esteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej vzorca (VI). Obvykle je začiatočná teplota reakcie asi -78 °C. . Potom sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a reakcia sa nechá' prebehnúť do konca.

Ester kyseliny trifluórmetánsulfónovej vzorca (VI) sa potom spracuje Hečkovou cyklizáciou za tvorby príslušnej zlúčeniny vzorca (VII). Túto reakciu možno uskutočniť s rozpúšťadlom alebo bez rozpúšťadla. Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú N,N-dimetylformamid (DMF), N-metylpyrolidón (NMP) a toluén. Vhodné teploty sú v rozmedzí od asi 60 °C do asi 130 °C, pričom reakcia prebieha asi 1 až 48 hodín. Výhodne sa reakcie uskutoční pri teplote asi 100 °C v priebehu 2 až 18 hodín. Katalyzátory použité v reakcii sa generujú in situ spracovaním so zdrojmi paládia, ako je octan paládnatý (Pd(OAC)₂), chlorid paládnatý (PdCl₂) alebo paládium v redukovanom stave na nulový oxidačný stupeň, ako je paládium na uhlíku (Pd/C) alebo tris(dibenzilidénacetón)dipaládium(0) (Pd₂(dba)₃). Taktiež možno použiť obdobné katalyzátory obsahujúce nikel. Potrebné množstvo katalyzátora tvorí asi 0,1 % molových stechiometrického množstva. Výhodne sa použije asi

2-10 % molových paládiového alebo niklového katalyzátora. Podmienky reakcie často vyžadujú použiť ligandy, ako je trifenylfosfín alebo tri-o-tolylfosfin, alebo bidentátne ligandy, ako je DPPF, DPPE, DPPB, DPPP (DPP=bis-difenylfosfin, F=ferocén, E=etyl, P=propán, r r·

B=bután), alebo niektorý z rôznych chirálnych ligandov, ako je BINAP (2,2'-bis (difenylfosfino)-1, ľ-binaftyl) alebo arzenátové ligandy, alebo bidentátna kombinácia uvedených ligandov s riadiacimi chirálnymi skupinami, ako sú napríklad oxazolíny, i keď použitie uvedených ligandov nemusí byť vo všetkých prípadoch potrebné. Ak sa ligandy použijú v spojení so zdrojmi paládia alebo niklu, obvykle sa použijú v množstve od asi 0,5 do asi 4 molových ekvivalentov vzhľadom na paládiový alebo niklový katalyzátor.

Vyššie uvedená reakcie sa uskutoční v prítomnosti zásady, obvykle terciárneho amínu, ako je trietylamín alebo diizopropylamín. Podobné alebo požadované výsledky možno docieliť s ďalšími zásadami, ako sú uhličitany alebo octany (napríklad uhličitan draselný, uhličitan sodný, octan sodný alebo octan draselný). V niektorých prípadoch, ako je uvedené v príkladoch uskutočnenia, je výhodné použiť na urýchlenie reakcie terciárnu amínovú zásadu opísanú vyššie v kombinácii s katalytickým podielom octanovej alebo uhličitanovej soli, ako je octan draselný, v množstve ekvivalentnom s fosfínovým ligandom. Ďalšou možnou vhodnou prísadou môže byť alkylamóniumhalogenidová sol, ako je tetrabutylamóniumchlorid. Uvedené podmienky sú známe, vychádzajú z podmienok opísaných v práci autora Jeffrey T., J.Chem.Soc.Chem.Commun., 1984, 1287 a v Synthesis 1987, 70. Všeobecne sa uvedené reakcie uskutočňujú v atmosfére dusíka alebo argónu, ale môže byť potrebná alebo nemusí prítomnosť kyslíka.

Reakciou zlúčeniny vzorca (VI) s oxidom osmičelým a reoxidačným prostriedkom, ako je N-metylmorfolín-N-oxid (NMO)_Z v acetóne a vode pri teplote miestnosti sa získa príslušná zlúčenina vzorca (VIII).

Zlúčenina vzorca (VIII) sa potom premení na príslušnú zlúčeninu vzorca (IA) nasledujúcim spôsobom. Najprv sa zlúčenina vzorca (VIII) nechá reagovať s jodistanom sodným v zmesi s chlórovaným uhľovodíkom, výhodne s dichlóretánom (DCE), a vodou, alebo s tetracetátom olova v chlórovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle, pri teplote od asi 0 °C do asi teploty miestnosti na prípravu medziproduktového dialdehydu alebo glykálu. Produkt vyššie uvedenej reakcie sa potom nechá reagovať s benzylamínom (nebo s amoniakom) a triacetoxyhydroborátom sodným. Odstránením N-benzylovej skupiny sa získa požadovaná zlúčenina vzorca (IA). Odstránenie benzylovej skupiny možno uskutočniť spôsobmi známymi v odbore, napríklad najprv prípadnou reakciou voľnej zásady s jedným ekvivalentom kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej (za tvorby príslušnej adičnej soli s kyselinou) a potom reakciou s vodíkom a hydroxidom paládnatým v metanole pri teplote približne teploty miestnosti.

Alternatívne možno redukčnú amináciu uskutočniť in situ nasledujúcim spôsobom. Oxidačné štiepenie diolu vzorca (VIII) sa uskutoční jodistanom sodným vo vodnom THF alebo alkohole za tvorby dialdehydového/glykálového medziproduktu, ako je uvedené vyššie. Spracovaním uvedeného medziproduktu s nadbytkom benzylamínu (alebo amoniaku), hydroxidom paládnatým a vodíkom pri teplote približne od teploty miestnosti do asi 70 °C, vedie k tvorbe požadovanej zlúčeniny vzorca (IA).

Ak pri vyššie uvedenom spôsobe zostáva benzylová skupina naviazaná na zlúčenine, odstránením tejto benzylovej skupiny sa získa požadovaná zlúčenina vzorca (IA). Odstránenie benzylovej skupiny možno uskutočniť pomocou spôsobov známych v odbore, napríklad prípadnou reakciou voľnej zásady s jedným ekvivalentom kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej (za tvorby príslušnej adičnej soli s kyselinou), a ďalšou reakciou e » s vodíkom a hydroxidom paládnatým v metanole pri teplote približne teploty miestnosti.

Stupeň zahŕňajúci redukčnú amináciu, opísaný vyššie i ďalej v uvedenom popise, alternatívny k uskutočneniu s benzylamínom, môže zahŕňať uskutočnenie s amoniakom, hydroxylamínom, alkoxyamínmi, metylamínom, alylamínom a substituovanými benzylamínmi (napríklad difenylmetylamínom a 2- a 4-alkoxysubstituované benzylamíny). Možno ich použiť vo forme volných zásad alebo ich solí, výhodne vo forme ich acetátových solí, a potom ich možno následne odstrániť spôsobmi známymi v odbore, opísanými pre každý typ v práci T.W.Greene a G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, John Wiley & Sons, New York, NY.

Spôsob opísaný vyššie a znázornený v schéme 1 je výhodný

A -5 na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca 1, kde R alebo R majú sklon tvoriť arín alebo majú sklon k inému typu vedľajšej reakcie.

Spôsobom opísaným vyššie sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde Z znamená CH₂. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde Z znamená (C=0) možno pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 1 opísanej vyššie s tým rozdielom, že zlúčenina vzorca (III) sa v benzylovej polohe oxiduje miesto uvedenej redukcie, získa sa tak zlúčenina vzorca (IV), v ktorom Z znamená (C=0). Tento postup možno uskutočniť spôsobmi v odbore veľmi dobre známymi, napríklad spracovaním s Jonesovým činidlom (roztok kyseliny chrómovej) v éteri alebo v acetóne pri teplote od asi 0 °C do asi teploty miestnosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde Z znamená CF2, možno pripraviť podobným spôsobom konverziou oxidovanej zlúčeniny vzorca (IV), kde Z znamená (C-O), na príslušnú zlúčeninu vzorca (IV), kde Z znamená CF2, s následným pokračovaním reakčných stupňov podľa schémy 1. Uvedenú konverziu možno uskutočniť spôsobmi v odbore dobre známymi, napríklad spracovaním s Lawessonovým činidlom. Reakcia s Lawessonovým činidlom sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je benzén alebo toluén, výhodne v toluéne, pri teplote v rozmedzí od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku reakčnej zmesi, výhodne pri teplote pri asi teplote spätného toku.

Schéma 2 znázorňuje alternatívny spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I). Tento spôsob je výhodný na prípravu takých zlúčenín, kde R² ani R³ nemajú sklon reagovať v nežiaducich vedľajších reakciách. Podľa schémy 2 sa zlúčenina vzorca (IX) spracuje so silnou zásadou, ako je butyllítium,pri teplote v rozmedzí od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku reakčnej zmesi, v rozpúšťadle, ako je éter alebo terc-butyl-metyléter. Metalácia prebehne’ v priebehu asi 1 až asi 5 hodín, obvykle za asi štyri hodiny, ak sa reakcia uskutoční pri teplote spätného toku v éteri. Vzniknutý anión sa potom ochladí v tom istom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpoušťadiel, ako'je zmes obsahujúca tetrahydrofurán (THF), na teplotu asi -78 °C. Uvedený anión sa potom nechá pol hodiny reagovať s metoxymetylamidom kyseliny cyklopent-3-énkarboxylovej (X) pri teplote -78 °C, Potom sa dokončenie reakcie uskutoční za zohriatia na teplotu miestnosti. Touto reakciou sa pripraví zlúčenina vzorca (XI). Zlúčenina vzorca (XI) sa potom rozpustí v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid. Potom sa spracuje pri asi -78 °C chloridom boritým. Za asi 20 minút sa reakčná zmes nechá zohriať na asi 0 °C a spracuje sa. Získaný fenol vzorca (XII) sa potom premení na ester kyseliny trifluórmetánsulfónovej spôsobom opísaným vyššie na prípravu zlúčeniny vzorca (XIII). Získaný ester sa potom premení na zlúčeninu vzorca (XIV) pomocou Hečkovej reakcie, ako je opísané vyššie.

f f

Redukciou zlúčeniny vzorca (XIV) pomocou štandardnej Wolffovej-Kishnerovej reakcie sa získa zlúčenina vzorca (XV). Podmienky tejto reakcie sú v odbore dobre známe a zahŕňajú reakciu zlúčeniny vzorca (XIV) s hydrazínom a hydroxidom draselným, zo začiatku pri teplote asi 100 °C v rozpúšťadle, obvykle v etylénglykole alebo v diglyme. Potom sa teplota zvyšuje na asi 180-200 °C. Taktiež je možné použiť spôsoby redukcie známe v odbore, ktoré sú ekvivalentné redukcii podlá Wolffa a Kishnera. Zlúčeninu vzorca (XV) možno premeniť na zlúčeninu vzorca (IB) spôsobom obdobným konverzii zlúčenín vzorca (VII) na zlúčeniny vzorca (IA) podlá schémy 1.

Príslušná zlúčenina, v ktorej je oxoskupina nahradená skupinou CF₂, sa lepšie ako redukciou ketónu v zlúčenine vzorca (XIV) pripraví spracovaním s Lawessonovým činidlom alebo iným spôsobom konverzie, ktoré sú v odbore dobre známe.

Metylétery možno premeniť na ich príslušné fenoly spôsobmi v odbore dobre známymi. Možno to uskutočniť pôsobením kyseliny bromovodíkovej na zlúčeninu vzorca (IB) alebo (XVII) a zohrievaním získanej zmesi asi 1 hodinu pri teplote spätného toku. Touto reakciou sa získa príslušný fenol vzorca IB', poprípade (XVIľ) .

Na prípravu aryl-aniónov možno okrem spôsobov opísaných pr©schémy 1 a 2 . . alternatívne použit spôsoby výmeny halogén-kov. Napríklad zlúčeninu vzorca (XVIII) znázornenú v schéme 3, v ktorej R¹⁹ znamená bróm alebo jód, možno spracovať alkyllítiovou zásadou, ako je butyllítium, pri teplote od asi -78 °C do 20 °C, obvykle pri teplote asi -78 °C za tvorby arylového aniónu nižšie uvedeného všeobecného vzorca

χνιιΓ

Anión vzniknutý vyššie uvedenou reakciou sa potom môže nechať reagovať s aldehydom tak, ako je uvedené v schéme 1, alebo s príslušne disubstituovaným amidom, ako je opísané v schéme 2, za tvorby zlúčeniny vzorca (XIX). (Vhodnejšie ako reakciou zlúčeniny vzorca (XVIII) s alkyllítiovou zásadou, ako je opísané bezprostredne vyššie, možno uvedenú zlúčeninu najprv premeniť na Grignardovo činidlo (R¹⁹-»’*⁵ MgR¹⁹) štandardnými spôsobmi a potom spracovať vyššie uvedeným spôsobom opísaným pre zlúčeniny vzorca (XVIIľ) a pripraviť tak zlúčeninu vzorca (XIX)).

Získanú zlúčeninu vzorca XIX potom možno premeniť na zlúčeninu vzorca IC (schéma 3) spôsobmi opísanými vyššie pre konverziu zlúčenín vzorca XI na zlúčeniny vzorca (IB) (schéma 2) a pre konverzi zlúčenín vzorca (IV) na zlúčeniny vzorca (1A) (schéma 1).

Prípravu aniónov v polohe orto v aromatických systémoch, použitú v syntézách opísaných v prihláške zahŕňa všeobecná syntetická stratégia známa v odbore ako metalácia riadená do polohy orto (Directed Ortho Metalation, DOM). V rámci uvedenej stratégie sa študovalo viac funkčných skupín označovaných ako riadiace skupiny metalácie (DMG) a niektoré z nich sú uvedené v súhrnnej práci Snieckus V., Chem.Rev. 1990, 879. Kde je to vhodné, je možné pri príprave zlúčenín a medziproduktov opísaných v predloženej prihláške použiť rovnocenne iné DMG, ako sú uvedené vo vyššie citovanej práci.

Alternatívny spôsob prípravy zlúčenín podobných zlúčeninám vzorcov (V), (XII) alebo (XX) je znázornený v schéme 4. Podľa tohto spôsobu sa zlúči cyklopent-3-énkarboxaldehyd a fenol s kyselinou arylboritou a kyslým katalyzátorom, ako je kyselina octová (prípadne substituovaná halogénsubstituentmi v polohe alfa na riadenie acidity reakcie), alebo s aryldihalogenidom boru, ktorý za podmienok reakcie prirodzene produkuje minerálnu kyselinu, v rozpúšťadle, ako je benzén, toluén, dioxán alebo dichlórmetán, výhodne sa použije benzén. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote spätného toku alebo pri teplote, ktorá umožňuje použitie akéhokolvek zo štandardných spôsobov odstraňovania vody vzniknutej reakciou rýchlosťou umožňujúcou, aby požadovaná reakcia prebiehala. Vhodný spôsob zahŕňa na odstraňovanie vody vzniknutej reakciou použitie Deanovho-Starkovho odlučovača. Obvykle sa reakcie nechá prebiehať 3 až 48 hodín, obvykle 10 až 24 hodín alebo do okamihu, kedy dôjde k oddeleniu teoretického množstva vody. V tejto fáze sa reakčná zmes zbaví rozpúšťadla. Potom sa podrobí spracovaniu opísanému vyššie pre redukciu hydroxyskupín alebo éterov v benzylovej polohe, napríklad spracovaniu pripraveného medziproduktu s kyselinou trifluóroctovou a redukčným prostriedkom, ako je trietylsilán. Táto reakcia sa uskutoční v chlórovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako je chloroform, dichlóretén (DCE) alebo metylénchlorid, pri teplote miestnosti alebo pri asi teplote f C :· miestnosti, kde reakčný čas je od 6 do 24 hodín, výhodne je 18 hodín.

Vyššie uvedenou reakciou sa pripraví zlúčenina vzorca (IV'), kde Z znamená CH₂. Príslušné zlúčeniny vzorca (IV'), kde Z znamená (C=0) a CF₂, možno pripraviť spôsobmi opísanými vyššie na prípravu zlúčenín vzorca (IV)(schéma 1), v ktorých Z znamená (C=0) alebo CF₂.

Získané zlúčeniny vzorca (IV') (Z znamená (C=0) , CH₂ alebo CF₂) sa potom premenia na príslušné zlúčeniny vzorca (IA') spôsobmi opísanými vyššie a znázornenými v schéme 1 na prípravu zlúčenín vzorca (IA).

Schéma 5 znázorňuje spôsob zavedenia substituentov, ako je bróm a kyslík, do zlúčenín podľa vynálezu. Spracovaním zlúčeniny vzorca (XXIV) s brómom za štandardných podmienok známych pracovníkom v odbore, napríklad v chlórovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako je chloroform, dichlóretán (DCE) alebo metylénchlorid, pri teplote od asi 0 °C do približne teploty miestnosti, výhodne pri teplote miestnosti, v prítomnosti zásady, ako je octan sodný, sa pripraví príslušná zlúčenina vzorca (XXIVA). Takto vzniknutý bromid (XXIVA) sa potom premení výmennou reakciou halogén-kov opísanou vyššie, na lítium-aniónový derivát, ktorý sa potom môže spracovať s rôznymi elektrofilnými činidlami, napríklad trialkylborátmi, obvykle pri teplote v rozmedzí -78 °C až 0 °C za získania príslušného derivátu kyseliny boritej vzorca (XXIVB).

Takto pripravenú zlúčeninu možno premeniť na rôzne deriváty kopulačnými spôsobmi podľa Suzukiho za podmienok bežne známych v odbore. Alternatívne je možné tieto deriváty kyseliny boritej premeniť na príslušné fenolové deriváty

- t reakciou s peroxidom vodíkA alebo s N-metylmorfolínom, v rozpúšťadle, ako je THF, alebo inými štandardnými spôsobmi známymi v odbore. Odstránením benzylovej chrániacej skupiny spôsobmi opísanými vyššie sa požadovaná zlúčenina vzorca (IC').

Fenoly pripravené spôsobom opísaným vyššie a následne v príkladoch uskutočnenia vynálezu, možno premeniť na príslušné estery kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Tieto deriváty ako aj bromidy vzorca (XXIVA) možno použiť na prípravu rôznych ďalších derivátov obsahujúcich iné substituenty (t.j. majúcich iný význam R² a R³), ako sú substituenty zahŕňajúce aryl, acetylén a vinyl, a taktiež príslušné karbonylestery a amidy, pomocou paládiom a niklom katalyzovaných spôsobov známych v odbore, ako sú kopulácie podľa Hečka, Suzukiho a Stilleho a Hečkova karbonylácia. Okrem toho možno fenoly alkylovať pomocou rôznych známych spôsobov a pripraviť tak étery. Ďalej možno uvedené estery spracovať s nukleofilnými prostriedk/y^ako sú Grignardove činidlá a pripraviť tak príslušné terciárne alkoholy. Príklady týchto transformácií sú uvedené v príkladoch uskutočnenia vynálezu.

Schéma 6 znázorňuje prípravu určitých medziproduktov, ktoré sa potom použijú v spôsobe znázornenom v schéme 7. Podľa schémy 6 sa východisková zložka vzorca (XXV) nechá reagovať s anhydridom kyseliny trifluóroctovej a v prítomnosti pyridínu a získa sa tak zlúčenina vzorca (XXVI). Táto reakcia sa obvykle uskutoční v metylénchloride pri teplote od 0 °C do približne teploty miestnosti.

Zlúčeniny vzorca (XXVI), kde Z neznamená (C=0), možno premeniť na nitroderivát vzorca (XXXV) nasledujúcim spôsobom. . Zlúčenina vzorca (XXVI) sa pridá k zmesi 2 alebo viac ekvivalentov kyseliny trifluórmetánsulfónovej (CF₃SO₂OH) s 1 až

1,5 ekvivalentmi kyseliny dusičnej v chlórovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako je chloroform, dichlóretán (DCE) alebo

- r metylénchlorid. Získaná zmes sa nechá reagovať asi 5 až 24 hodín. Obe predchádzajúce reakcie sa všeobecne uskutočňujú 2 hodiny pri teplote v rozmedzí od -78 °C do asi 0 °C a vo zvyšnom čase sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti.

Zlúčeniny vzorca (XXXV) , kde Z znamená (C=O), možno pripraviť oxidáciou analogických zlúčenín, v ktorých Z znamená CH₂, spôsobom opísaným v práci autorov Kapur a sp.,

Can.J.Chem., 66, 1988, 2888-2893.

Redukciou zlúčeniny vzorca (XXXV) spôsobmi známymi v odbore sa pripraví príslušný anilínový derivát. Túto redukciu možno uskutočniť napríklad pomocou vodíka a paládiového katalyzátora, ako hydroxidu paládnatého, a uskutočnením reakcie v metanole v etanole pri približne teplote miestnosti.

Medziproduktový anilín sa potom premení trifluóracetamid 1 vzorca (XXVIIA) spôsobom opísaným vyššie na prípravu zlúčenín vzorca (XXVI).

Mononitráciou zlúčeniny vzorca (XXVIIA) , spôsobom opísaným vyššie na prípravu zlúčenín vzorca (XXXV), sa pripraví nitroderivát vzorca (XXVIIA') . Spracovaním nitroderivátu vzorca (XXVIIA') s vodným roztokom hydrogenuhličitanu v metanole alebo v THF, pri teplote od asi 20 °C do asi 70 °C a následnou redukciou nitroskupiny spôsobom opísaným vyššie sa pripraví príslušná zlúčenina vzorca (XXVIIB).

Podlá schémy 7 sa zlúčenina vzorca (XXVIIA') premení na príslušnú zlúčeninu, kde trifluóracetylová chrániaca skupina je nahradená chrániacou skupinou t-Boc (XXVIIIA), najprv reakciou s hydroxidom alebo s uhličitanom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín (alebo amónia) a následnou reakciou produktu izolovaného z predchádzajúcej reakcie s di-terc-butyldikarbonátom. Reakcia s hydroxidom alebo uhličitanom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín (alebo amónia) sa všeobecne uskutoční vo vodnom alkohole, dioxáne alebo tetrahydrofuráne (THF), pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 70 °C, výhodne pri asi 70 °C, pri dobe reakcie od asi jednej do asi 24 hodín. Reakcia izolovaného, nechráneného amínu alebo adičnej soli tohto amínu s kyselinou získaného vyššie uvedenou reakciou s diterc-butyldikarbonátom sa výhodne uskutoční v rozpúšťadle, ako je THF, dioxán alebo metylénchlorid, pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C do približne teploty miestnosti. Túto reakciu je možné uskutočniť v prítomnosti zásady alebo bez nej. Ak sa ako reagujúca zložka použije sol amínu, výhodne sa použije zásada. Získanú zlúčeninu vzorca (XXVIIIA) potom možno premeniť na príslušný diaminoderivát vzorca (XXVIIIB) spôsobom opísaným vyššie pre konverziu zlúčenín vzorca (XVIIA') na príslušné diaminozlúčeniny vzorca XXVIIB.

Konverziu zlúčeniny vzorca (XXVIIIB) na požadovaniu zlúčeninu vzorca (XXIX) možno uskutočniť reakciou zlúčeniny vzorca (XXVIIIB) so zlúčeninou vzorca

kde R¹⁰ znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C_x-C₆)alkyl prípadne substituovaný jedným až siedmimi atómami fluóru, aryl-(C0-C3) alkyl, kde aryl je zvolený zo skupiny r

zahŕňajúcej fenyl a naftyl, a heteroaryl-(C0-C3)alkyl, kde uvedený heteroaryl znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej päť- až sedemčlenné aromatické kruhy obsahujúce jeden až štyri heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru, pričom každá z vyššie uvedených arylových a heteroarylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, výhodne žiadnym až dvoma substituentmi, ktoré znamenajú skupinu zo skupiny zahŕňajúcej (Ci-Cé)alkyl prípadne substituovaný jedným až siedmimi atómami fluóru, (Ci-Cg)alkoxy prípadne substituovaný jedným až siedmimi atómami fluóru, a kyano. Výhodné rozpúšťadlo pre túto reakciu je zmes etanol:kyselina octová v pomere 10:1. Reakčná teplota môže byť v rozmedzí od asi 40 °C do asi 100 °C. Výhodná teplota je asi 60 °C. Ďalšími vhodnými rozpúšťadlami sú kyselina octová, etanol a izopropanol.

Alternatívne možno pripraviť zlúčeniny vzorca (XXIX) zo zlúčeniny vzorca (XXVIIIB) spôsobom opísaným v práci autorov Segelstein a sp., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1897.

Odstránením chrániacej skupiny t-Boc zo zlúčeniny vzorca (XXIX) sa pripravia príslušné zlúčeniny vzorca (ID). Chrániacu skupinu je možné odstrániť spôsobmi známymi v odbore.

Napríklad je možné zlúčeninu vzorca (XXIX) spracovať s bezvodou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina metánsulfónová alebo kyselina trifluóroctová, výhodne sa použije kyselina chlorovodíková v etylacetáte, pri teplote od asi 0 °C do asi 100 °C, výhodne pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 70 °C, pri reakčnom čase asi 1 až 24 hodín.

Zlúčeninu vzorca (XXIX) možno premeniť na príslušnú zlúčeninu vzorca (IE) reakciou uvedenej zlúčeniny so zlúčeninou vzorca R¹⁷Z, kde R¹⁷ má význam rovnaký ako R¹⁰ opísaný vyššie a Z znamená odštiepiteľnú skupinu tvorenú halogénom alebo sulfonátom (napríklad chlór, bróm, jód, mesylát alebo tosylát) v prítomnosti zásady, ako je hydrid, hydroxid alebo uhličitan alkalického kovu, výhodne hydroxid draselný, v polárnom rozpúšťadle, ako je voda, dimetylsulfoxid (DMSO), THF alebo DMF, výhodne zmes DMSO a vody, s následným odstránením chrániacej skupiny spôsobom uvedeným vyššie. Reakcia s R¹⁷Z sa všeobecne uskutoční pri teplote v rozmedzí od asi teploty miestnosti do asi 100 °C, výhodne pri asi 50 °C, v priebehu asi 5 hodín. Následným odstránením chrániacej skupiny spôsobom opísaným vyššie sa získa požadovaná zlúčenina vzorca (IE).

V schéme 8 je znázornený alternatívny spôsob prípravy zlúčenín vzorca (IE) zo zlúčenín vzorca (XXVIIIA') . Tento spôsob je výhodný pri príprave zlúčenín vzorca (IE), v ktorých R¹⁷ znamená skupinu, ako aryl alebo heteroaryl obsahujúcu skupinu, alebo keď substituent R¹⁷ nemožno naviazať spôsobmi znázornenými v schéme 7, alkylačnými alebo arylačnými substitučnými spôsobmi. Podľa schémy 8 zlúčenina vzorca (XXVIIIA') reaguje s príslušnou zlúčeninou vzorca R¹⁷NH₂ v polárnom rozpúšťadle, ako je THE, DMF alebo DMSO, výhodne THF, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 100 °C, výhodne pri teplote spätného toku, asi štyri až osemnásť hodín. Reakciou vzniká zlúčenina vzorca (XXX). Získaná zlúčenina vzorca (XXX) sa potom premení na príslušnú zlúčeninu vzorca (XXXI) redukciounitroskupiny na aminoskupinu spôsobmi v odbore dobre známymi. Uvedené spôsoby sú uvedené vyššie pre konverziu zlúčenín vzorca (XXVIIA') na zlúčeninu vzorca (XXVIIB) podľa schémy 6. Uzavretie imidazolového kruhu za tvorby príslušnej zlúčeniny vzorca (XXXII) možno potom uskutočniť reakciou zlúčeniny vzorca (XXXI) ako produktu vyššie uvedenej reakcie so zlúčeninou vzorca h₅c₂o₂c co₂c₂h₅

OC₂H_s (kde R¹⁰ má význam uvedený vyššie) spôsobom uvedeným vyššie pre konverziu zlúčenín vzorca (XXVIIIB) na zlúčeniny vzorca (XXIX).

Odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny vzorca (XXXII) sa pripraví príslušná zlúčenina vzorca (IE). Tento stupeň sa uskutoční spôsobmi v odbore známymi, napríklad spôsobom opísaným vyššie na prípravu zlúčenín (ID) z príslušných zlúčenín vzorca (XXIX).

Zlúčeniny vzorca (XXVIIIA') , ktoré sú východiskovými zložkami v spôsobe podľa schémy 8, možno pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 8A opísaným nižšie. Vhodná zlúčenina vzorca (IC) (schéma 3), v ktorej R² znamená fluór, sa premení jej trifluóracetamidový derivát vzorca (ICTFA) s použitím spôsobov uvedených vyššie. Tento derivát sa potom nitruje spôsobom opísaným vyššie alebo s použitím ďalších spôsobov v odbore dobre známych, a získa sa tak príslušný nitroderivát vzorca (ICTFA') . Následným odstránením trifluóracetamidovej skupiny uhličitanom alebo hydrogénuhličitanom alkalického kovu v metanole alebo v THF a s následným zavedením di-terc-butyldikarbonátovej chrániacej skupiny, ako je opísané vyššie, sa získa príslušná zlúčenina vzorca (XXVIIIA') .

V schéme 9 je znázornený spôsob prípravy zlúčenín vzorca (IF), kde R¹⁰ a R¹⁷ majú vyššie uvedený význam. Podľa schémy 9 zlúčenina vzorca XXVIIIB reaguje so zlúčeninou

NaO₃S

SO₃Na (adičný adukt etándión-hydrogensiričitan sodný) vo vode alebo v inom polárnom rozpúšťadle, ako je THF, DMF alebo DMSO, výhodne v zmesi vody a s vodou miešatelného rozpúšťadla, ako je THF, pri reakčnom čase asi 1 až 4 hoidny. Reakčná teplota môže byť od asi 40 °C do asi 100 °C, výhodne sa reakcia uskutoční pri približne teplote spätného toku.

Alternatívne sa zlúčenina vzorca (XXVIIIB) nechá reagovať so zlúčeninou vzorca

(dvojitá kondenzačná reakcia) v polárnom rozpúšťadle, ako je THF, voda alebo kyselina octová, výhodne v zmesi vody a THF. Táto reakcia sa obvykle uskutoční pri teplote od asi 40 °C do asi 100 °C, výhodne sa reakcia uskutoční pri teplote spätného toku, pri reakčnom čase dve až štyri hodiny.

Oba predchádzajúce spôsoby možno použiť aj na konverziu príslušných zlúčenín, v ktorých chrániaca skupina t-Boc sa nahradí inou chrániacou skupinou, ako TFA (napr. zlúčeniny vzorca XXVIIB) na chinoxolíny.

Požadovaný chinoxolín vzorca (IF) možno pripraviť odstránením chrániacej skupiny zavedenej v niektorej z predchádzajúcich reakcií pomocou spôsobu uvedeného vyššie pre konverziu zlúčeniny (XXIX) na zlúčeninu vzorca (ID), alebo spôsobom opísaným vyššie na odstránenie TFA skupiny zo zlúčeniny vzorca (XXVIIA') .

Schéma 10 znázorňuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R² a R³ spoločne s benzénovým kruhom, na ktorom sú naviazané,tvoria benzoxazolový kruhový systém. Taká zlúčenina, v ktorej R¹ znamená vodík, je v schéme 10 označená chemickým vzorcom (IG). Podlá schémy 10 reaguje zlúčenina ICTFA', v ktorej Y znamená nitroskupinu alebo fluór, s octanom draselným alebo iným karboxylátom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, v rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxid (DMSO), DMF alebo acetonitril, výhodne DMSO. Reakcia obvykle prebieha asi 12 až 24 hodín. Vhodná teplota reakcia je v rozmedzí od asi 70 °C do asi 140 °C. Výhodná teplota je približne 100 °C.

Vyššie uvedenou reakciou sa pripravia zlúčeniny vzorca (XXXIV), ktoré možno potom premeniť na zlúčeniny vzorca (IG) nasledujúcim spôsobom. Najprv sa uskutoční redukcia zlúčeniny vzorca (XXXIV) reakciou s vodíkom a paládiovým alebo platinovým katalyzátorom, ako je hydroxid paládnatý, v metanole pri teplote od asi 0 °C do asi 70 °C, výhodne pri približne teplote miestnosti, na príslušný aminoderivát. Produkt tejto reakcie sa potom nechá reagovať s chloridom kyseliny vzorca R¹⁰COC1 alebo s anhydridom kyseliny vzorca R¹⁰CO)2O, kde R¹⁰ znamená (Οχ-Οβ) alkylovú skupinu, alebo so zlúčeninou R¹⁰C (OC₂H₅) ₂, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je dekalín, chlórbenzén alebo xylény. Výhodne sa použije zmes xylénov. Reakcia sa obvykle uskutoční pri teplote asi 120 až 150 °C, výhodne pri asi 140 °C. Ak sa ako zložka reakcie použije R¹⁰COC1, výhodne sa pridá k reakčnej zmesi stechiometrické množstvo trietylamínu (TEA) alebo inej organickej terciárnej amínovej zásady a katalytické množstvo kyseliny pyridínium-p-toluénsulfónovej alebo pyridínium-ptoluénsulfónatu (PPTS). Ak sa ako zložka reakcie použije R¹⁰C (OC2H5) 2, výhodne sa k reakčnej zmesi pridá katalytické množstvo PPTS.

Odstránením trifluóracetylovej skupiny chrániacej dusík sa získa požadovaná zlúčenina vzorca (IG). Túto reakciu možno uskutočniť spôsobmi známymi v odbore, napríklad reakciou chránenej zlúčeniny s nižším alkanolom a s vodným roztokom hydroxidu alebo uhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín (alebo amónia), vodným roztokom uhličitanu sodného, pri teplote od asi 50 °C do asi 100 °C, výhodne pri asi 70 °C, pri reakčnom čase dve áž šesť hodín.

Schéma 11 znázorňuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R¹ znamená vodík, a R² a R³ spoločne s benzénovým kruhom, na ktorom sú naviazané, tvoria benzotiazolový kruhový systém. Tieto zlúčeniny sú v schéme 11 a ďalej v texte označované ako zlúčeniny vzorca IH. Podľa schémy 11 reaguje zlúčenina vzorca XXV' s anhydridom kyseliny trifluóroctovej za tvorby príslušnej zlúčeniny, kde atóm dusíka v kruhu je chránený trifluóracetylovou skupinou, a zlúčenina s chráneným dusíkom potom reaguje s dvoma ekvivalentmi kyseliny trifluórmetánsulfónovej a s jedným ekvivalentom kyseliny dusičnej za vzniku príslušnej zlúčeniny vzorca (XXXV), obsahujúcej ako substituent na benzénovom kruhu jednu nitroskupinu. Reakcia s kyselinou trifluóroctovou sa obvykle uskutoční v prítomnosti pyridínu. Obe vyššie uvedené reakcie sa obvykle uskutočnia v rozpúšťadle inertnom pre reakciu, ako je chlórované uhľovodíkové rozpúšťadlo, výhodne metylénchlorid, pri teplote od asi 0 °C do asi teploty miestnosti, výhodne pri teplote miestnosti.

Vyššie uvedenú transformáciu možno uskutočniť nitračnými spôsobmi v odbore známymi.

Redukciu nitroskupiny na aminoskupinu možno uskutočniť spôsobom opísaným vyššie a získať tak zlúčeninu vzorca (XXXV') .

Zlúčenina vzorca (XXXV') sa potom nechá reagovať s halogenidom karboxylovej kyseliny alebo s anhydridom vzorca R¹⁰COX alebo (R¹⁰CO)2O, kde X znamená halogén, a s pyridínom,

TEA alebo inou terciárnou amínovou zásadou za tvorby zlúčeniny vzorca (XXXVI), ktorou potom možno premeniť na požadovanú zlúčeninu vzorca (XXXVII) reakciou s Lawessonovým činidlom znázorneným nižšie uvedeným vzorcom.

Reakcia s R¹⁰COX, kde X znamená halogén, alebo s (R¹⁰CO)2O, sa všeobecne uskutoční pri teplote od asi 0 °C do asi teploty miestnosti, výhodne pri teplote miestnosti. Reakcia s Lawessonovým činidlom sa všeobecne uskutoční, v rozpúšťadle pre reakciu inertnom, ako je benzén alebo toluén, výhodne v toluéne, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku reakčnej zmesi, výhodne pri približne teplote spätného toku.

Uzavretie benzotiazolového kruhu a deprotekciu dusíka na prípravu požadovanej zlúčeniny vzorca (IH) možno uskutočniť reakciou zlúčeniny vzorca (XXXVII) s ferikyanidom draselným a hydroxidom sodným v zmesi vody a metanolu (NaOH/H₂O/CH₃OH) pri teplote pri teplote od asi 50 °C do asi 70 °C, výhodne pri asi 60 °C, pri reakčnom čase asi 1,5 hodiny.

V schémach 12 a 13 sú znázornené prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých kde R¹ znamená vodík, a R² a R³ znamenajú viac rôznych substituentov opísaných vyššie, ale netvoria kruh.

Schéma 12 znázorňuje spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých: a) R¹ znamená vodík a R² znamená R⁷R⁸NO₂S-; b) R¹ a R² oba znamenajú chlór; a c) R¹ znamená vodík a R² znamená R¹³C(=O)-. Tieto zlúčeniny sú označené v uvedenom poradí ako zlúčeniny vzorca (IJ), (IK) a (IL).

Podlá schémy 12 sa zlúčeniny vzorca (IJ) pripravia reakciou zlúčeniny vzorca (XXVI) s dvoma alebo viacerými ekvivalentmi halogénsulfónovej kyseliny, výhodne kyseliny chlórsulfónovej, pri teplote od asi 0 °C do asi teploty miestnosti. Reakciou takto pripraveného derivátu kyseliny chlórsulfónovej s amínom vzorca R⁷R⁸NH, kde R⁷ a R⁸ majú význam uvedený vyššie, a následným odstránením skupiny chrániacej dusík sa získajú požadované zlúčeniny vzorca (IJ).

Zlúčeniny vzorca (IK) možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XXVI) s chloridom joditým v chlórovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle a následným odstránením skupiny chrániacej dusík. Táto reakcia sa obvykle uskutoční pri teplote od asi 0 °C do asi teploty miestnosti a výhodne sa uskutoční pri asi teplote miestnosti. Podobným spôsobom sa pripravia analogické mono- a dibrómované alebo mono- alebo dijódované zlúčeniny reakciou zlúčeniny vzorca (XXVI) s N-jódsukcínimidom alebo s

N-brómsukcínimidom v rozpúšťadle obsahujúcom kyselinu r r trifluórmetánsulfónovú s následným odstránením chrániacej skupiny na atóme dusíka, ako je opísané vyššie.

Reakciou zlúčeniny vzorca (XXVI) s halogenidom kyseliny vzorca R¹³COC1 alebo anhydridom kyseliny vzorca (R¹³CO)2O, s použitím inertného rozpúšťadla, ako je chlórované uhľovodíkové rozpúšťadlo, výhodne metylénchlorid, alebo bez neho, v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je chlorid hlinitý, pri teplote od asi 0 °C do asi 100 °C, a s následnou deprotekciou atómu dusíka, sa získa zlúčenina vzorca (IL). Reakciu s halogenidom kyseliny alebo s anhydridom kyseliny možno uskutočniť i s použitím ďalších známych Lewisových kyselín alebo pomocou Friedelových-Craftsových acylačných spôsobov známych v odbore.

Reakcie opísané vyššie, pri ktorých sa do zlúčeniny vzorca (XXVI) zavádzajú skupiny NO2, -SC>2NR⁷R⁸, -COR¹³, ako je znázornené v schéme 12 a opísané vyššie, možno aplikovať na každú analogickú zlúčeninu, v ktorej R² znamená skupinu zahŕňajúcu vodík, (Ci-C₆) alkyl, halogén, (Οχ-Οβ) alkoxy alebo -NHCONR⁷R⁸, za tvorby zlúčenín vzorca (I), kde R² a R³ majú význam uvedený vyššie pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Zlúčeniny totožné so zlúčeninami vzorca (IL), ale obsahujúce dusík chrániacu skupinu, možno premeniť na príslušné O-acyl-substituované zlúčeniny, t.j. zlúčeniny, v ktorých skupina -C(=O)R¹³ je nahradená skupinou -O-C(=O)R¹³, pomocou spôsobov podľa Baeyera-Villigera, ktoré sú v odbore známe. Získané zlúčeniny možno čiastočne hydrolyzovať za tvorby príslušných hydroxy-substituovaných zlúčenín a potom ich alkylovať za tvorby príslušných alkoxy-substituovaných zlúčenín. Uvedené O-acyl-substituované zlúčeniny možno taktiež použiť na prípravu rôzne substituovaných benzizoxazolov pomocou spôsobov v odbore dobre známych, ako sledom reakcií zahŕňajúcich Friesov prešmyk, tvorbu oximu, acyláciu a spracovanie so zásadou. Uvedený spôsob prípravy zahŕňa Friesov prešmyk zlúčeniny vzorca (XXXIII) spracovaním s Lewisovou kyselinou, ako je chlorid hlinitý (AICI3), a to v čistom stave, alebo v rozpúšťadle, ako je chlórbenzén, pri teplote od asi 100 °C do asi 200 °C, výhodne pri asi 170 °C, pri reakčnom čase asi 2 hodiny, za tvorby zlúčeniny vzorca (XXXIX). Odštiepením chrániacej skupiny sa získa príslušná zlúčenina vzorca (IS). Alternatívne možno zlúčeninu vzorca (XXXIX) premeniť na jej oxím štandardnými spôsobmi známymi v odbore, ako je spracovanie s hydrochloridom hydroxylamínu v alkohole (napríklad v metanole), v prítomnosti zásady, ako je octan sodný, pri teplote od asi 20 °C do asi 70 °C, výhodne pri asi 50 °C, pri reakčnom čase 5 až 20 hodín. Acyláciou oxímu s použitím spôsobov v odbore známych, ako je spracovanie s acetanhydridom a pyridínom, a následným spracovaním izolovaného acyloxímu so zásadou, ako je hydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je DMF, NMP alebo DMSO, sa pripraví príslušne chránený benzizoxazol. Odštiepením chrániacej skupiny za štandardných podmienok uvedených vyššie sa získa požadovaná zlúčenina vzorca (IT).

V schéme 13 sú znázornené spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých: a) R¹ znamená vodík a R² znamená chlór; b) R¹ znamená vodík a R² znamená kyanoskupinu;

c) R¹ znamená vodík a R² znamená aminoskupinu; a

d) R¹ znamená vodík a R² znamená R¹³C (=0) N (H) - . Uvedené zlúčeniny sú v schéme 13 označené v príslušnom poradí ako zlúčeniny vzorca (IM), (IN), (IP) a (IQ) .

Zlúčeniny vzorca (IM) možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (XXXV') cez prípravu jej diazóniovej soli, napríklad s dusitanom alkalického kovu a sa silnou minerálnou kyselinou (napríklad kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou bromovodíkovou) vo vode, a následnou reakciou s halogenidom medi, ako chloridom meďným. Deprotekciou atómu dusíka spôsobmi opísanými vyššie sa získa požadovaná zlúčenina vzorca (IM). Možno použiť aj alternatívne spôsoby prípravy diazóniových solí, ktoré sú používané a známe pracovníkom v odbore. Predchádzajúce reakcia sa všeobecne uskutoční pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C do asi 60 °C, výhodne pri asi 60 °C, pri reakčnom čase asi 15 minút až 1 hodina.

Reakciou diazóniovej soli pripravenej vyššie uvedeným spôsobom s jodidom draselným vo vodnom prostredí sa pripraví analogický jodidový derivát. Táto reakcia sa všeobecne uskutoční pri teplote od asi 0 °C do asi teploty miestnosti, výhodne pri približne teplote miestnosti. Získanú zlúčeninu alebo jej analogickú N-terc-butylkarbonátovú chránenú formu, možno použiť pri príprave príslušného kyanoderivátu reakciou s kyanidom meďným a kyanidom sodným v DMF, N-metylpyrolidóne (NMP), N,N-dimetylmočovine (DMPU) alebo DMSO, výhodne v NMP, pri teplote od asi 50 °C do asi 180 °C, výhodne pri asi 175 °C. Deprotekciou atómu dusíka spôsobom opísaným vyššie sa pripraví požadovaná zlúčenina vzorca (IN).

Vyššie pripravené jodidové, bromidové a diazóniové soli možno použiť aj na zavedenie rôznych iných substitučných skupín zahŕňajúcich aryl, acetylén a vinyl, ako aj na prípravu príslušných karbonylesterov a amidov, spôsobmi katalyzovanými paládiom a niklom, ktoré sú v odbore známe, ako sú kopulácie podľa Hečka, Suzukiho a Stilleho a Hečkova karbonylácia.

Deprotekciou atómu dusíka v zlúčenine vzorca (XXXV') sa pripraví zlúčenina vzorca (IP).

Reakciou zlúčeniny vzorca (XXXV') s acylovou skupinou vzorca R¹³COC1 alebo (R¹³CO)2O spôsobmi opísanými vyššie a s následnou deprotekciou atómu dusíka možno pripraviť zlúčeniny vzorca (IQ). Podobným spôsobom sa spracovaním chráneného amínu so zlúčeninou vzorca R¹³SO₂X, kde X znamená chlór alebo bróm, a následnou deprotekciou dusíka, pripraví príslušný sulfónamidový derivát.

Alternatívne možno v postupoch opísaných v tejto prihláške použiť i ďalšie skupiny chrániace aminoskupinu, zahŕňajúce -COCF₃, -COCCI3, -COOCH2CCI3, -C00 (Ci-C₆) alkyl a -COOCH₂C6H₅. Tieto skupiny sú za uvedených podmienok stabilné, a možno ich odstrániť spôsobmi uvedenými pre každú z týchto skupín v práci Greena Protective Groups in Organic Chemistry uvedenej vyššie.

Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R¹ má iný význam ako vodík, možno pripraviť spôsobom opísaným vyššie zahŕňajúcim tvorbu kruhu redukčnou amináciou, kde uvedený spôsob je opísaný na prípravu zlúčeniny vzorca (XXIV) podľa schémy 3 (R^benzyl) a spôsobmi opísanými nižšie. Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R¹ znamená vodík, možno premeniť na príslušné zlúčeniny, v ktorých R¹ má iný význam ako vodík, ich spracovaním s ekvivalentným množstvom aldehydu (R¹CHO) alebo ketónu (R¹R¹CO, kde uvedené dve skupiny R¹ majú rovnaký alebo rôzny význam) a s redukčným prostriedkom, výhodne hydridom, ako je triacetoxyhydrogenborát sodný alebo kyanotrihydroborát sodný, v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán alebo dioxán. V niektorých prípadoch môže byť nutný na uľahčenie reakcie prídavok kyseliny, a v tých prípadoch sa obvykle používa kyselina octová. Reakčná teplota je obvykle teplota miestnosti a reakcia sa nechá prebiehať asi 0,5 až 24 hodín. Obvykle používané spôsoby sú opísané v J.Org.Chem.1996, 61, 3849.

Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R¹ má iný význam ako vodík, možno pripraviť aj spracovaním príslušných zlúčenín,v ktorých R¹ znamená vodík, v alkylačnej reakcii uskutočnenej spôsobmi známymi v odbore. Zlúčeninu, v ktorej R¹ znamená vodík, možno napríklad spracovať s ekvivalentným množstvom alebo s nadbytkom R¹X, kde R¹ má iný význam ako vodík a X znamená halogén, výhodne bróm alebo jód, alebo s O-sulfátovým esterom R¹OH. Uvedená reakcia sa obvykle uskutoční bez rozpúšťadla alebo v polárnom rozpúšťadle, ako je voda alebo dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, obvykle v prítomnosti zásady, ako je napríklad uhličitan alkalického kovu, ale bez obmedzenia len na túto zásadu. Reakcia sa všeobecne uskutoční pri teplote v rozmedzí asi 20 až 120 °C (výhodne pri asi 100 °C) a reakčný čas je asi 0,1 až 24 hodín.

Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R¹ má iný význam ako vodík, možno pripraviť aj konverziou príslušných zlúčenín, v ktorých R¹ znamená vodík, na amidy, ich reakciou sa zlúčeninou vzorca R¹C(=O)X, kde X má vyššie uvedený význam, spôsobmi v odbore známymi, a následnou redukciou získaného amidu pomocou boránu alebo hydridu lítno-hlinitého. Redukčný stupeň sa obvykle uskutoční v éterovom rozpúšťadle, ako je etyléter alebo THF, pri teplote od asi 20 °C do asi 70 °C, pri reakčnom čase asi 1 až 20 hodín, čím sa pripraví požadovaný amín.

Ak nie je uvedené inak, tak tlak nie je vo vyššie uvedených reakciách a reakciách znázornených vo vyššie uvedených schémach 1 až 13 významný parameter. Reakciu možno uskutočňovať pri tlakoch od asi 50 kPa do asi 500 kPa, pričom z hľadiska ľahkého uskutočnenia je výhodný tlak okolo 100 kPa.

Zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli (ďalej označované ako aktívne zlúčeniny) možno podávať buď orálnym, transdermálnym (napríklad pomocou náplasti), intranasálnym, sublingválnym, rektálnym, parenterálnym podaním alebo topickým podaním. Výhodné podania sú podania transdermálne a orálne. Najvhodnejšie sa uvedené zlúčeniny podávajú v dávkach v rozmedzí od asi 0,25 mg do asi 1500 mg denne, výhodne od asi 0,25 mg do asi 300 mg denne v jednej f r dávke alebo v rozdelenej dávke, aj keď sa môžu vyskytovať rôzne odchýlky v závislosti od hmotnosti a od stavu pacienta, ktorý má byť liečený, a od konkrétneho zvoleného spôsobu podania. Avšak najvhodnejšie sa použije dávka v rozmedzí od asi 0,01 mg do asi 10 mg na kg telesnej hmotnosti. Napriek tomu však sú možné odchýlky v závislosti od hmotnosti a stavu osôb, ktoré majú byť liečené, a ich individuálnej odpovede na uvedené liečivo, a taktiež od druhu zvolenej liekovej formy a času podávania a prerušenia podávania uvedeného liečiva.

V niektorých prípadoch sú primeranejšie dávky pod vyššie uvedeným rozmedzím, zatiaľ čo v iných prípadoch možno použiť vyššie dávky bez výskytu škodlivých vedľajších účinkov za predpokladu, že tieto zvýšené dávky sa rozdelia na niekoľko menších dávok podávaných v priebehu dňa.

Uvedené aktívne zlúčeniny možno podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami ktorýmkoľvek zo spôsobov uvedených vyššie. Aktívne zlúčeniny možno podávať najmä v rôznych liekových formách, kde ich napríklad možno kombinovať s rôznymi farmaceutický prijateľnými inertnými nosičmi do formy tabliet, toboliek, transdermálnych náplastí, pastiliek, piluliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, pomád, čapíkov, želé, pást, omývadiel, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, tinktúr, sirupov a podobne. Ako nosiče možno použiť pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné média a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá. Okrem toho je možné farmaceutické kompozície na orálne podanie vhodným spôsobom osladiť a/alebo ochutiť. Všeobecne je obsah aktívnych zlúčenín v uvedených liekových formách v rozmedzí od asi 5,0 % do asi 70 % hmotnostných.

Tablety na orálne podanie môžu obsahovať rôzne prísady, ako mikrokryštalickú celulózu, citran sodný, uhličitan vápenatý, stredný fosforečnan vápenatý a glycin spoločne ami.

s rôznymi prostriedk ,/bvplyvňujucimi rozpadavosť, ako je škrob (kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné silikáty, spoločne s granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma. Okrem toho je možné použiť klzné prostriedky, ako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný a mastenec. Tuhé kompozície vyššie uvedeného typu je taktiež možné použiť ako náplne do želatínových toboliek; výhodné prostriedky v tejto súvislosti zahŕňajú aj laktózu alebo mliečny cukor a taktiež polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Ak sa na orálne podanie majú použiť vodné suspenzie a/alebo tinktúry, možno účinnú zložku spojiť s rôznymi sladidlami alebo s prostriedkami ovplyvňujúcimi chuť a vôňu, s farbivami a ak je to potrebné, s emulgačnými a/alebo suspendačnými prostriedkami, spoločne s riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a s ich rôznymi kombináciami.

Na parenterálne podanie sa použije roztok aktívnej zlúčeniny v buď sezamovom oleji alebo v podzemnicovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole. Uvedené vodné roztoky by mali byť vhodne pufrované (výhodne na pH vyššie ako 8), a riediaca tekutina by mala byť izotonizovaná. Uvedené vodné roztoky sú vhodné na intravenózne injekčné podanie. Uvedené olejové roztoky sú vhodné na intraartikulárne, intramuskuláme a subkutánne injekčné podanie. Príprava týchto roztokov za sterilných podmienok je lahko uskutočnitelná štandardnými spôsobmi známymi vo farmaceutickej technológii.

Aktívne zlúčeniny je tiež možné podávať topicky, čo možno realizovať formou krémov, náplastí, želé, gélov, pást, mastí a podobne, pripravených podľa štandardných farmaceutických zásad.

Biologické stanovenie

Supresívny účinok aktívnych zlúčenín podlá vynálezu na väzbu nikotínu na špecifické väzbové receptorové miesta sa stanovia spôsobom, ktorým je modifikovaný spôsob opísaný v literatúre (Lippiello P.M a Fernandes K.G., The Binding of L-[³H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986) a

Anderson D.J. a Americ S.P., Nicotínic Receptor Binding of ³H-Cystisine, ³H-Nicotine and ³H-Metylcarbamylcholíne in Rat Brain, European J.Pharm., 253, 261-67 (1994)).

Uskutočnenie

Samce potkana Sprague-Dawley (200-300 g) z Charles River sa umiestnia po skupinách v zavesených klietkach z nehrdzavejúceho drôtu v 12-hodinovom cykle svetlo/tma (od 7 hodín ráno do 7 hodín večer svetlo). Zvieratá sa kŕmia štandardným krmivom Purina Rat Chow a vodu majú k dispozícii podľa chuti.

Potom sa zvieratá usmrtia dekapitáciou. Ihneď po dekapitácii sa mozgy vyberú. Z mozgového tkaniva sa pripravia membrány spôsobmi podľa autorov Lippiello a Fernandez (Molec.Pharmacol., 29, 448-454 (1986)) s určitými modifikáciami. Vybraté celé mozgy sa premyjú ľadovo chladným tlmivým roztokom a homogenizujú sa pri 0 °C v 10 objemoch (hmotn./obj.) pomocou prístroja Brinkmann Polytron™ nastaveného na stupeň 6 30 sekúnd. Tlmivý roztok obsahuje 50 mM tris-HCl a má pri teplote miestnosti pH 7,5. Homogenizát sa oddelí odstredením (10 minút; 50 000 x g; 0 až 4 ’C). Supernatant sa zleje a membrány sa mierne resuspendujú pomocou Polytronu a opäť sa odstredia (10 minút; 50 000 x g; 0-4 °C) . Po druhom odstredení sa membrány resuspendujú v tlmivom roztoku na stanovenie na koncentráciu 1,0 g/100 ml. Štandardný tlmivý roztok na stanovenie obsahuje 50 mM tris-HCl, 120 mM r r- r Γ

NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl₂, 2 mM CaCl₂ a má pri teplote miestnosti pH 7,4.

Stanovená^ sa uskutočnia rutinným spôsobom v skúmavkách z borosilikátového skla. Zmes na stanovenie obvykle obsahuje 0,9 mg membránového proteínu v konečnom objeme na inkubáciu 1,0 ml. Použijú sa tri zostavy skúmaviek, kde skúmavky v jednotlivých zostavách obsahujú po 50 μΐ vehikula, slepého roztoku alebo roztoku skúšanej zlúčeniny. Do každej skúmavky sa vnesie 200 μΐ [³H]-nikotínu v tlmivom roztoku na stanovenie a potom 750 μΐ membránovej suspenzie. Konečná koncentrácia nikotínu v každej skúmavke je 0,9 nM. Konečná koncentrácia cytizínu v slepom roztoku je 1 μΜ. Vehikulum tvorí deionizovaná voda obsahujúca 30 μΐ 1 N kyseliny octovej v 50 ml vody. Hodnotené zlúčeniny a cytizín sa rozpustia vo vehikule. Stanovenie sa začne po prídavku membránovej suspenzie do skúmavky premiešaním na vortexe. Vzorky sa inkubujú pri 0 až 4 °C chladené ľadom na pretrepávačke s vodným kúpelom. Inkubácia sa ukončí rýchlym prefiltrovaním pomocou vákua cez filtre zo sklených vláken GF/B™ s použitím viackanálového zariadenia na zber tkanív Brandel™. Po prvej filtrácii zmesi použitej na stanovenie sa filtre dvakrát premyjú ľadovo chladným timivým roztokom na stanovenie (vždy 5 ml). Pred vyhodnotením rádioaktivity sa filtre vnesú do fľaštičiek na odčítanie a zmiešajú sa s 20 ml Ready Safe™ (Beckman). Vzorky sa vyhodnotia v zariadení na meranie scintilácie s tekutým scintilátorom LKB Wallach Rackbeta™ pri účinnosti 40-50 %. Všetky stanovenia sa uskutočnia v troch súbežných pokusoch.

Výpočty

Špecifická väzba (C) na membránu je rozdiel medzi celkovou väzbou zistenou na vzorkách obsahujúcich len r > { r> r r , . Γ r

T- / vehikulum a membránu (A) a nešpecifickou väzbou zistenou na vzorkách obsahujúcich membránu a cytizín (B), t.j.

špecifická väzba = (C) = (A)-(B).

Špecifická väzba v prítomnosti hodnotenej zlúčeniny (E) je rozdiel medzi celkovou väzbou v prítomnosti hodnotenej zlúčeniny (D) a nešpecifickou väzbou (B), t.j. (E) = (D)-(B).

% inhibície - (1—(E)/(C) ) krát 100.

Zlúčeniny podľa vynálezu hodnotené vo vyššie opísanom testu vykázali hodnoty IC50 menšie ako 10 μΜ.

Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu sú určené na ďalšie znázornenie vynálezu, pričom však vynález žiadnym spôsobom neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

5, 6-Difluór-11-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2,4,6-trién-hydrochlorid

A) Cyklopent-3-enyl-(2,3-difluór-6-metoxy-fenyl)metanol (základné odkazy týkajúce sa metalácie viď príklad 6A, Cyklopent-3-énkarbaldehyd sa pripraví redukciou metoxymetylamidu kyseliny cyklopent-3-énkarboxylovej hydridom lítno-hlinitým, ktorého príprava je uvedená v príklade 2A). Podmienky redukcie viď: Garigipati R.S., Tschaen D.M., Weinreb S.M., J.Am.Chem.Soc, 1990, 112, 3475-3482).

V trojhrdlovej banke s guľatým dnom (3NRB banka) s objemom 250 ml sa pri -78 °C v atmosfére dusíka (N₂) mieša 1,2f r difluór-4-metoxy-benzén (10 g, 69,4 mmol) v bezvodom (anh.)

THF (80 ml). Potom sa v priebehu 5 minút pridá butyllítium (nBuli) (28 ml, roztok 2,5 M/hexány, 70 mmol). Reakčná zmes sa mieša 4,5 hodiny (h) pri teplote pod -78 °C.. Potom sa pridá roztok cyklopent-3-énkarbaldehydu (5,7 g, 69,4 mmol) v anh.THF (30 ml), ktorý sa pridá pridávacím lievikom tak, aby roztok stekal po stene reakčnej nádobky a vnútorná teplota bola pod -70 °C. Reakčná zmes sa mieša 1/2 hodiny(h). Potom sa vleje do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (sat.aq.NH₄C1 roztok) a zmes sa premieša a extrahuje sa etyléterom (Et2O) (2 x 50 ml). Organická vrstva sa premyje soľným roztokom (50 ml), vysuší sa (Na2SO₄) , prefiltruje sa, zahustí sa a chromatografiou na silikagéle sa získa olej (6,64 g, 40 %). (Chromatografia na tenkej vrstve (TLC) 20 % EtOAc/hexány R_f

0,16). ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,01 (ddd,

5,72 (ddd,	J=5,8,	4,5, 2,2	Hz,	1H) ,
Hz, 1H), 4,	79 (br	d, J=9,5	Hz,	1H) ,
OH), 2,87 (	m, 1H),	2,52 (AB	m,	2H) ,

240 (M⁺) .

J=9,0 Hz, 1H), 6,58 (m, 1H), 5,62 (ddd, J=5,8, 4,5, 2,2 3,85 (s, 3H) , 3,20. (br s, 1,99 (AB m, 2H), GCMS m/e

B) 2-Cyklopent-3-enylmetyl-3,4-difluór-l-metoxybenzén (podobné príklady viď: Leeson P.D., Emmett J.C., Shah V.P., Showell G.A., Novelli R., J.Med.Chem. 1989, 32, 320-336).

Cyklopent-3-enyl-(2,3-difluór-6-metoxyfenyl)metanol (6, 64 g, 27,7 mmol) a trietylsilán (3,38 g, 29 mmol) sa miešajú pri 0 °C v CH₂C1₂. K tomuto roztoku sa pridá kyselina trifluóroctová (17,3 ml, 224 mmol). Táto zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti 18 hodín. Potom sa zmes zahustí na olej, rozpustí sa v hexánoch (100 ml), premyje sa vodou (H₂O) (2 x 50 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (sat.aq.NaHCO₃ roztok) (50 ml), potom sa vysuší (síran sodný (Na?SO₄) ) , prefiltruje sa, zahustí sa a chromatografiou na silikagéle sa získa olej (3,67 g, 59 %). (TLC, hexány, R_f r r λ e0,38). NMR (CDC1₃) 8 6, 92 (ddd, J=9,3 Hz, 1H) , 6,49 (br d, J=9,3 Hz, 1H) , 5,66 (br s, 2H) , ,78 (s, 3H) , 2,72 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,36 (AB m, 2H), 2,06 (AB dd,

J=14,2, 5,5 Hz, 2H) . GCMS m/e 224 (M⁺) .

C) 2-Cyklopent-3-enylmetyl-3,4-difluórfenol

2-Cyklopent-3-enylmetyl-3,4-difluór-l-metoxybenzén (3,67 g, 16,38 mmol) a Bu₄NI (7,17 g, 19,4 mmol) sa miešajú v suchom CH-CIs (50 ml) v atmosfére dusíka (N₂) pri -78 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridá v priebehu 2 minút chlorid boritý (BC1₃) (22 ml, 1 M roztok v CH2CI2, 22 mmol) . Po 5 minútach sa roztok nechá zohriať na teplotu miestnosti (rt) a mieša sa 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes zaleje H₂O (100 ml) a mieša sa 1 hodinu. Vrstvy sa potom oddelia a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (CH2CI2) (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa potom premyjú H₂O (2 x 50 ml), nasýteným vodným roztokom NaHCCb (50 ml) vysušia sa cez vrstvu vaty, zahustia sa a chromatografiou na silikagéle sa získa olej (3,30 g, 96 %) . (TLC, 50 % etylacetát (EtOAc)/hexány, R_f 0,70). ⁴Η NMR (CDCI3) δ 6,85 (ddd, J=9,0 Hz, 1H) , 6,46 (m, 1H) , 5,68 (br s, 2H) , 4,76 (br s, 1H), 2,71 (d, J=8,0 Hz, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,39 (AB m, 2H), 2,09 (AB dd, J=14,0, 5,4 Hz, 2H) . GSMS m/e 210 (M⁺) . '

D) 2-Cyklopent-3-enylmetyl-3,4-difluórfenylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej (Základný odkaz viď: Su T.M.,

Sliwinski W.F., Schleyer P.v.R., J.Am.Chem.Soc.1969, 91,

5386) .

2-Cyklopent-3-enylmetyl-3,4-difluórfenol (3,30 g, 15,7 mmol) a pyridín (2,49 g, 31,5 mmol) sa miešajú v suchom CH2CI2 (50 ml) v atmosfére dusíka (N₂) pri -78 °C a reakčná zmes sa potom spracuje po kvapkách v priebehu 20 minút s anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej (6,20 g, 22,0 mmol). Potom sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti, mieša sa 1/2 hodiny. Potom sa vleje 1 N vodného roztoku HCI a pretrepe sa. Vrstvy sa rozdelia a vodná vrstva sa extrahuje CH2CI2 (2 x 30 ml). Spojené organickej vrstvy sa premyjú H2O (50 ml), nasýteným vodným roztokom NaHCC>3 (50 ml), vysušia sa cez vrstvu vaty, zahustia sa ,a chromatografiou na silikagéle sa získa olej (4,34 g, 81 %). (TLC, 30 % etylacetát (EtOAc)/hex, R_£ 0,60). ^XH NMR (CDCI3) δ 7,13-7,03 (2H), 5,67 (br s, 2H), 2,82 (dd, J=7,5, 2,0 Hz,

2H), 2,58 (m, 1H), 2,40 (dd, J=14,0, 8,0 Hz, 2H) , 2,05 (dd, J=14,0, 5,5 Hz, 2H) . GCMS m/e 342 (M*).

E) 5, 6-Difluórtricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7) , 3,5,10-tetraén

2-Cyklopent-3-enylmetyl-3,4-difluórfenylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej (340 mg, 0,99 mmol) sa rozpustí v DMF (5 ml) v atmosfére N₂ a spracuje sa diizopropyletylamínom (0,26 ml, 1,5 mmol), octanom draselným (981 mg, 10,0 mmol) a tri-otolylf osf inom (12 mg, 0,04 mmol). Získaná zmes sa mieša a odplyní sa (3 cykly vákuum/zavádzanie N₂) a potom sa spracuje s octanom paládnatým (5 mg, 0,02 mmol). Po 20 minútach sa zmes zahreje na 100 °C na 18 hodín. Potom sa ochladí a vleje sa soľného roztoku (50 ml). Získaná zmes sa extrahuje hexánmi (4 x 25 ml) a spojené organické vrstvy sa potom premyjú nasýteným vodným roztokom NaHCCb (10 ml) , vodou (H₂O) (10 ml) , soľným roztokom (10 ml), vysušia sa (síran horečnatý (MgSO₄) ) , prefiltrujú sa a chromatografiou na silikagéle sa získa olej (110 mg, 60 %) . (TLC, hexány, R_f 0,58). NMR (CDC1₃) δ 6,80 (ddd, J=6,6, 8,1, 8,3 Hz, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,17 (dd, J=5,5, 2,8 Hz, 1H), 5,77 (dd, J=5,5, 2,8 Hz, 1H), 3,29 (br s, 1H),

2,96 (br s, 1H), 2,84 (AB dd, J=17,9, 5,0 Hz, 1H), 2,54 (AB d,

J=17,9 Hz, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,77 (d, J=10,5 Hz, 1H). GCMS m/e 192 (M⁺) .

r. r r r r r „ ^; é ^: '

F) 5, 6-Dif luór-10, ll-dihydroxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2(7),3,5-trién

5, 6-Dif luórtricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7) ,3,5,10-tetraén (714 mg, 3,72 mmol) a N-metylmorfolín-N-oxid (553 mg, 4,10 mmol) sa miešajú v acetóne (20 ml) a H2O (3 ml). Potom sa pridá roztok oxidu osmičelého (OsO4) (0,2 ml, 2,5 % (hmotn.) roztok v terc-butanole (t-BuOH), 0,02 mmol). Za 18 hodín sa zmes zahustí na olej, rozpustí sa v minimálnom množstve CH2C12 a prefiltruje sa cez vrstvu silikagélu (3x3 mm) pomocou zmesi 20 % EtOAc/hexány ako elučného prostriedku. Frakcie obsahujúce produkt sa zahustia na olej (850 mg, 100 %). (TLC, 20 % EtOAc/hexány, Rf 0,37). ^XH NMR (CDC13) δ 6,88 (ddd, J=9,3, 8,5,

7,6 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H) , 4,01 (AB d, 2H), 3,06 (br s, 1H), 2,92 (AB dd, J=17,9, 5,0 Hz, 1H), 2,75 (br AB, J=17,9 Hz, 1H), 2,44 (br s, 1H), 2,32 (2.OH), 2,26 (m, 1H), 1,50 (d, J=7,8 Hz, 1H) . GCMS m/e 226 (M⁺) .

G) 5, 6-Difluór-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0²'^{5 * 7}]trideka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid

5, 6-Dif luór-10, ll-dihydroxytricyklo[7.2.1.0²'⁷]dodeka-2 (7),3,5-trién (840 mg, 3,72 mmol) sa mieša v Parrovej nádobke v etanole (EtOH) (30 ml) a v H₂O (10 ml). Potom sa pridá roztok jodistanu sodného (NaI0₄) (810 mg, 3,72 mmol) v H₂O (5 ml). Získaná mliečno biela disperzia sa mieša 15 minút a potom sa spracuje s 37% vodným roztokom hydroxidu amónneho (NH₄OH) (25 ml) a hydroxidom paládnatým (Pd(OH)₂) (360 mg 20 % hmotn./C) a zmes sa pretrepáva s H₂ pri tlaku približne 310,3 kPa (45 psi). Za 18 hodín sa zmes prefiltruje cez vrstvu Celitu a premyje sa EtOH a zmesou etanol:voda 3:1. Filtrát sa zahustí na olejovitý tuhý zvyšok, ktorý sa rozpustí v EtOAc (50 ml) a premyje sa nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (Na₂CO₃) (2 x 20 ml). Potom sa organická vrstva vysuší síranom sodným (Na₂SO₄), prefiltruje sa, zahustí sa a chromatografiou na silikagéle sa získa olej (330 mg, 42 %). (TLC, 5 % MeOH/CH₂Cl₂, R_f 0,36). NMR (CDC1₃) δ 6,92 (ddd, J=8,l, 8,5, 10,0 Hz, IH), 6,74 (m, IH) , 3,02-2, 93 (4H), 2,832,71 (3H), 2,09 (br s, IH), 1,98 (br d, J=12,5 Hz, IH), 1,82 (br d, J=12,5 Hz, IH) , GSMS m/e 209 (M⁺) . APCI MS m/e 209,8 [(M+l)⁺].

Získaný produkt sa rozpustí v metanole (CH₃OH). . Potom sa spracuje s 3 M kyselinou chlorovodíkovou (HCl)/EtOAc (3 ml). Získaná kaša sa zahustí, rozpustí sa v minimálnom množstve MeOH nasýtenom Et₂O a mieša sa 18 hodín. Tuhé podiely sa odfiltrujú a získa sa biely tuhý produkt (335 mg, 86 %); t.t. 290-305 °C.

Príklad 2 ll-Benzyl-6-metoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7),5,5-trién-hydrochlorid

A) Metoxymetylamid kyseliny cyklopent-3-énkarboxylovej (príprava kyseliny cyklopent-3-énkarboxylovej viď. Depres JP., Greene A.E., J.Org.Chem. 1984, 49, 928-931, a súčasnejšie prístupy viď: a) Nugent W.A., Feldman J., Calabrese J.C.,

J.Am.Chem.Soc., 1995, 117, 8992-8998, a b) Marínez L.E.,

Nugent W.A., Jacobsen E.N., J.Org.Chem., 1996, 61, 7963-7966. Príbuzné spôsoby prípravy amidu viď: Nitz T.J., Volkots D.L., Aldous D.J., Oglesby R.C., J.Org.Chem., 1994, 59, 5828-5832).

Kyselina cyklopent-3-énkarboxylová (65,6 g, 586 mmol) v CH2CI2 (1 1) sa spracuje s karbonylimidazolom pridávaným po častiach (100 g, 617 mmol). Za ~3/4 hodiny sa získaný roztok spracuje s N,O-dimetylhydroxylamínom (60,8 g, 623 mmol) a zmes sa mieša 40 hodín. Potom sa reakčná zmes zaleje 1 N vodným r a roztokom HCI (600 ml), pretrepe sa a vrstvy sa rozdelia. Vodná vrstva sa potom extrahuje CH₂C1₂ (2 x 100 ml) . Spojené organické vrstvy sa premyjú 1 N vodným roztokom HCI (100 ml), H₂O (2 x 150 ml) , zmesou 50 % nasýteného vodného Na₂CC>3/soIného roztoku (200 ml) a vysušil sa cez vrstvu vaty. Filtrát sa zriedi EtOAc na ~10 % EtOAc/CH₂Cl₂ a prefiltruje sa cez vrstvu oxidu kremičitého (10 x 10 mm) s použitím zmesi 10 % EtOAc/CH₂Cl₂ na odstránenie základného sfarbenia. Zahustením sa získa tekutina (86 g, 95 %). (TLC, 10 % EtOAc/CH₂Cl₂, Re 0,58). ^XH NMR (CDC1₃) Ô 5,64 (br s, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 3,47 (m, IH) , 3,19 (s, 3H) , 2,61 (m, 4H) . GSMS m/e 155 (M⁺) .

B) Cyklopent-3-enyl-(2,6-dimetoxy-fenyl)-metanón (základný odkaz viď: Koft E.R., Smith A.B.,

III.J.Am.Chem.Soc., 1982, 104, 2659).

1,3-Dimetoxybenzén (31,9 g, 231 mmol) sa mieša v atmosfére N₂ v bezvodom Et₂O (200 ml) pri 0 °C a Potom sa spracuje v priebehu 5 minút s butyllítiom (n-Buli) (92, ml,

2,5 M roztok v hexánoch, 231 mmol). Roztok sa udržuje pri teplote spätného toku 4 hodiny a potom sa ochladí na -78 °C. Získaná kaša sa spracuje s metoxymetylamidom kyseliny cyklopent-3-énkarboxylovej pridávaným po kvapkách v priebehu asi 1 hodiny (35,9 g, 231 mmol), a potom sa zmes mieša 18 hodín (chladiaci kúpel sa pritom nechá cez noc odpariť). Potom sa zmes vleje do 1 N vodného roztoku HCI (200 ml) a pretrepe sa. Vrstvy sa rozdelia a vodná vrstva sa extrahuje Et₂O (2 x 100 ml). Organická vrstva sa premyje H₂0 (50 ml) a nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ (100 ml), vysuší sa (Na₂SOJ , prefiltruje sa cez vrstvu oxidu kremičitého a zahustí sa na olej (52,6 g, 98 %) . (TLC, 10 % EtOAc/hexány, R_f 0,25). ^XH NMR (CDCI3) δ 7,24 (t, J=8,4 Hz, IH), 6,24 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 5,63 (br s, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,68 (m, IH), 2,75 (m, 2H) , 2,48 (m, 2H) . GSMS m/e 232 (M⁺) .

.· Γ

Γ '· f- f

C) Cyklopent-3-enyl- (2-hydroxy-6-metoxyfenyl)metanón (základný odkaz viď: Nagaoka H., Schmid G., lio H., Kishi Y., Tetrahedron Lett. 1981, 22, 899).

Cyklopent-3-enyl-(2,6-dimetoxyfenyl)metanón (52,6 g, 226 mmol) sa mieša v CH₂C1₂ (200 ml) v atmosfére N₂ pri -78 °C a potom sa spracuje v priebehu 30 minút s chloridom boritým (BCI3) (273 ml, 1 M roztok v CH2CI2, 273 mmol) . Táto zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa spracuje s ďalším podielom BCl3(41 ml, 1 M roztok v CH₂C1₂, 41 mmol). Táto zmes sa mieša 20 minút a potom sa vleje do H₂0 (300 ml) a zmes sa mieša 30 minút. Vrstvy sa potom oddelia a vodná vrstva sa extrahuje CH₂C1₂ (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú H₂0 (3 x 100 ml), nasýteným vodným roztokom NaHCOj (100 ml), vysušia sa cez vrstvu vaty a prefiltrujú sa cez vrstvu oxidu kremičitého na odstránenie základného sfarbenia. Zahustením sa získa jantárovo sfarbený olej (46,0 g, 93 %) . (TLC, 10 % EtOAc/hexány, R_f 0,50). ^ľH NMR (CDC1₃) δ 7,32 (t, J=8,5 Hz, IH), 6,57 (dd, J=8,5, 1,0 Hz, IH) , 6,38 (dd, J=8,5, 1,0 Hz, IH), 5,66 (br s, 2H) , 4,31 (m, IH) , 3,89 (s, 3H) , 2/80-2, 63 (4H). GSMS m/e 218 (M⁺).

D) 2-(Cyklopent-3-énkarbonyl)-3-metoxyfenylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej

Cyklopent-3-enyl-(2-hydroxy-6-metoxy-fenyl)metanón (45,0 g, 206 mmol) a pyridín (36,0 g, 453 mmol) sa mieša v atmosfére N₂ v CH₂C1₂ (250 ml) pri -78 °C. Potom sa pridá po kvapkách v priebehu 1/2 hodiny roztok anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej (75,7 g, 268 mmol) v CH₂C1₂ (100 ml) Potom sa získaná zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti, mieša sa 1 hodinu a potom sa vleje do 1 N vodného roztoku HC1 (250 ml) . Zmes sa potom pretrepe, vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje 1 N vodným roztokom HC1 (3 x 150 ml), H₂O (2 x 100 .· Γ ml), nasýteným vodným roztokom NaHCC>3 (100 ml) a nakoniec soľným roztokom (100 ml). Organická vrstva sa potom vysuší cez vrstvu vaty a zahustí sa na olej, ktorý sa spracuje chromatografiou na vrstve silikagélu pomocou zmesi 10 % EtOAc/hexány ako elučného prostriedku, a získa sa tak po zahustení olej ( 62,5 g, 87 %) . TLC, 10 % EtOAc/hexány, R_f 0,14). ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,41 (t, J=8,5 Hz, 1H) , 6,95 (dd,

J=8,5, 1,0 Hz, 2H), 5,64 (br s, 2H) , 3,86 (s, 3H), 3,73 (m,

1H) , 2,70 (m, 2H) , 2,57 (m, 2H) . GSMS m/e 350 (M⁺) .

E) 6-Metoxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7) ,3,5,10-tetraén-8-ón (základné odkazy viď: Heck R.F., Org.React.(N.Y),1982, 27, 345, a Cabri W., Candiani I., Acc.Chem.Res. 1995, 28, 27) .

2-(Cyklopent-3-énkarbonyl)-3-metoxyfenylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej (45,0 g, 129 mmol) sa rozpustí v atmosfére N₂ v DMF (100 ml) a spracuje sa s trietylamínom (19,5 g, 193 mmol), octanom draselným (1,89 g, 19,0 mmol) a s l, 3-bis(difenylfosfino)propánom (5,30 g, 12,9 mmol). Záto zmes sa mieša a odplyní sa (3 cykly vákuum/zavádzanie N₂) a potom sa spracuje s octanom paládnatým (1,16 g, 5,14 mmol). Za 20 minút sa zmes zohreje na 1 hodinu na 130 ’C, potom sa ochladí a vleje sa do soľného roztoku (300 ml). Získaná zmes sa extrahuje EtOAc (4 x 100 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (100 ml), H₂O (100 ml) a soľným roztokom (100 ml), vysušia sa (MgSO₄) , prefiltrujú sa a odparia sa na olej (55 g). Chromatografiou získaného oleja na silikagéle sa získa biely tuhý produkt (12,0 g, 47 %). TLC, 25 % EtOAc/hexány, R_f 0,27). ^TH NMR (CDC1₃) δ 7,29 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,63 (dd, J=5,0, 3,0 Hz, 1H), 6,15 (dd, J=5,0, 3,0 Hz,

1H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (br s, 1H), 3,39 (br s, 1H) , 2,56 (AB m, 2H) . ¹³C NMR 195,38, 161, 61, 149,82, 143,47, 133,77, 131,84,

131,80, 117,51, 111,46, 57,63, 55,96, 47,63, 47,51. GSMSm/e 200 (M⁺) ; 1.1. 135-136 °C.

F) 6-Metoxytricyklo[7.2.1.0²'⁷]dodeka-2 (7),3,5,10-tetraén (na porovnanie viď: Fieser a Fieser, Reagents for Organic Synthesis, (N.Y.), 1967, I, str.435).

6-Metoxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7) ,3,5, 10-tetraen-8-ón (3,0 g, 15 mmol) a práškový KOH (5,05 g, 90 mmol) sa zohrievajú v etylénglykole (40 ml) až do vzniku roztoku. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a spracuje sa s hydrazín-hydrátom (3,0 g, 60 mmol) a potom sa zohrieva pri teplote spätného toku 2 hodiny. Potom sa spätný chladič nahradí destilačnou hlavou a oddelí sa podiel destilujúci pri 120 až 190 °C. Oddestilovaný podiel sa zriedi H2O (100 ml) a extrahuje sa EtOAc (4 x 40 ml). Organický podiel sa potom premyje H2O (4 x 30 ml) a solným roztokom (25 ml), vysuší sa (MgSO4) , prefiltruje sa a zahustí sa na olej (2,68 g, 96 %). (TLC, 50 % EtOAc/hexány, Rf 0,67). ^XH NMR (CDC13) δ 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J=5,0, 3,0 Hz, 1H) , 5,93 (dd, J=5,0, 3,0 Hz, 1H) , 3,91 (s, 3H), 3,45 (dd, J=5,0, 1,5 Hz, 1H) , 3,11 (br s, 1H) , 2,88 (AB dd, J=17,0, 5,0 Hz, 1H), 2,58 (AB d, J=17,0 Hz, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,96 (d, J=9,5 Hz, 1H) .

G) 6-Metoxy-10, ll-dihydroxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7),3,5,10-trién

6-Metoxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7) ,3,5,10-tetraén (1,5 g, 8,19 mmol) s N-metylmorfolín-N-oxidom (1,06 g, 9,03 mmol) mieša v acetóne (20 ml) a v H₂O (0,16 ml). Potom sa pridá oxid osmičelý (OSO4) (0,2 ml, 2,5 % (hmotn.)-roztok v terc-butanole (terc-buOH), 0,02 mmol). Za 2 hodiny sa zmes zriedi EtOAc (50 ml), premyje sa 10% vodným roztokom NaHSO3 (30 ml), H₂O (2 x 30 ml), nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ (30 ml) a solným roztokom (30 ml). Organická vrstva sa potom vysuší (MgSO₄) , prefiltruje sa a odparí sa na olej (1,79 g, 99 %). (TLC 50 % EtOAc/hexány R_f 0,20) .

H) ll-Benzyl-6-metoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid (na porovnanie oxidačného štiepenia s Pb(OAc₄) viď: Fieser a Fieser, Reagents for Organic Synthesis, (N.Y), 1967, I, str.549. K redukčnej aminácii a jej podmienkám viď literárne odkazy: Abdel-Magid a sp.,

J.Org.Chem., 1996, 61, 3849; a Mazzocchi a sp., J.Med.Chem., 1979, 22, 455).

l-Metoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-5,8-metanobenzocykloheptén-6,7-diol (2,40 g, 11,0 mmol) sa mieša pri 0 °C v CH2CI2 (70 ml) a potom sa spracuje s Pb(OAc)₄ (5,08 g, 11,5 mmol). Za dve hodiny sa zmes prefiltruje cez vrstvu Celitu a premyje sa CH₂C1? (10 ml). K miešanému filtrátu sa pridá kyselina octová (AcOH) (1,97 g, 33,0 mmol) a benzylamín (1,23 g, 11,5 mmol).

Po 15 minútach sa zmes spracuje s triacetoxyhydroborátom sodným (NaBH(OAc)3) (6,94 g, 33,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín. Potom sa zmes vleje do nasýteného vodného roztoku NaHCO₃ (100 ml) a mieša sa 1/2 hodiny. Vrstvy sa oddelia a uskutoční sa extrakcia CH2CI2 (2 x 50 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným (sat.) vodným (aq.) roztokom hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO₃) (2 x 50 ml), H₂O (50 ml), solným roztokom (50 ml), vysuší sa cez vrstvu vaty, zahustí sa a prečistením chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi 10 %

EtOAc/hexány ako elučného prostriedku sa získa produkt vo forme oleja (1,45 g, 45 %). (TLC, 25 % EtOAc/hexány, Rf 0,76). ^}H NMR (CDCI3) δ 7,12 (m, 4H) , 6,89 (m, 2H) , 6,74 (d, J=8,0 Hz, IH), 6,64 (d, J=8,0 Hz, IH), 3,87 (s, 3H), 3,41 (AB d, J=14,2 Hz, IH), 3,38 (AB d, J=14,2 Hz, IH), 2, 87-2,70 (m, 5H) , 2,362,23 (m, 3H), 1,85 (br AB d, J=12,l Hz, IH), 1,77 (br AB d,

J=12,l Hz, 1H). Olej sa rozpustí v minimálnom množstve metanolu, mieša sa a nasýti sa Et₂O. Po 18 hodinách sa tuhé podiely odfiltrujú. ^XH NMR (CD₃OD) δ 7,44 (m, 5H), 7,15 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 4,27 (AB d, J=13,0 Hz, 1H), 4,15 (AB d, J=13,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,47 (br d, J=12,3 Hz, 1H), 3,36-3,19 (m, 4H) , 2,98 (AB dd, J=18,7, 7,2 Hz, 1H) , 285 (AB d, J=18,7 Hz, 1H), 2,60 (br s, 1H), 2,00 (AB d, J=13,0 Hz, 1H) , 1,87 (AB d, J=13,0 Hz, 1H). T.t. 210-212 °C.

Príklad 3

6-Metoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2 (7) ,3,5-trién-hydrochlorid

V MeOH (30 ml) sa spojí ll-benzyl-6-metoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) , 3,5-trién-hydrochlorid (525 mg, 1,64 mmol), amóniumformiát (2,07 g, 32,0 mmol) a 10% paládium na uhlíku (Pd(OH)₂/C) (200 mg) a reakčná zmes sa zohrieva pri teplote varu 2 hodiny. Potom sa zmes prefiltruje za horúca cez Celíte a filtrát sa zahustí a. potom sa azeotropicky destiluje s MeOH (5 x 50 ml) za získania tuhého zvyšku. Ten sa rekryštalizuje z MeOH/Et₂O za získania bieleho tuhého produktu (306 mg, 81 %). NMR (volná zásada, CDC1₃) δ 7,15

Hz,	1H) ,	6,	74	(d,	J=8,0 Hz,	1H) ,	6,	63 (d, J=8,0	Hz
(s,	3H) ,	3,	34	(br	d, J=13,0	Hz,	1H)	, 3,11-3,02	(m,
(AB	d, J=	=18	/3	Hz,	1H), 2,87	(AB	dd,	J=18,3, 6,5	Hz

(br s, 1H), 1,91 (AB, q, 2H) . GSMS m/e 203 (M⁺) . T. °C.

(t, J=8,0 1H), 3,82

4H), 2,94 1H), 2,41

t. 272-274

Príklad 4 ll-Azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3, 5-trién-6-ol

6-Metoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka~2 (7 ) ,3,5-trién-hydrochlorid (55 mg, 0,23 mmol) sa uvedie v 48% vodnom roztoku kyseliny bromovodikovej (HBr) (5 ml) na teplotu spätného toku. Za 1 hodinu sa roztok ochladí a vleje sa do 1 N vodného roztoku NaOH upraveného na pH 10 a produkt sa extrahuje EtOAc (3 x 40 ml). Organická vrstva sa premyje soľným roztokom (50 ml) , vysuší sa (MgSO₄) a zahustí sa na bielu tuhú hmotu, ktorá sa rekryštalizuje zo zmesi

EtOAc/hexány

(20	mg, 46 %)	. 7H	NMR (CDC13) δ 7,95 (t, J=8,0 Hz, 1H) , 6,68
(d,	J=8,0 Hz,	1H)	, 6,53 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 3,27 (m, 1H) , 3,11.
(m,	2H), 3,02	(m,	2H), 2,77 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,33 (br s,
1H) ,	1,90 (m,	2H)	. T.t. 106-108 °C.

Príklad 5

6-Fluór-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) , 3, 5-trién-hydrochlorid

3-Fluórmetoxybenzén (15,8 g, 125 mmol) sa mieša v bezvodom THF (100 ml) pri -78 °C a potom sa v priebehu 5 minút spracuje s n-Buli (50 ml, 2,5 M roztok v hexánoch, 125 mmol). Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote pod -70 °C a potom sa spracuje po kvapkách s metoxymetylamidom kyseliny cyklopent-3-énkarboxylovej (18,4 g, 119 mmol), ktorý sa pridá v priebehu ~l/4 hodiny. Získaná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote pod -70 °C a potom sa nechá v priebehu ~1 hodiny zohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa potom vleje do 1 N vodného roztoku HCl (200 ml) a pretrepe sa. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Organická vrstva sa potom premyje H₂O (50 ml) , nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ (100 ml) a soľným roztokom (50 ml), vysuší sa (Na₂SO₄) , prefiltruje sa cez vrstvu oxidu kremičitého a zahustí sa na olej (21,0 g, 76 %). (TLC, 30 % EtOAc/hexány, R_f 0,43). GCMS m/e 220 (M⁺) . Tento produkt sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobmi opísanými v príkladoch 2C-G a v príklade IG. (TLC, 10 % MeOH/ ΟΗ2Ο12(ΝΗ3) Rf 0,20). ⁷H NMR (CD3OD) δ 7,24 (m, 1H) , c r

7,01 (m, 2H), 3,36 (d, J=13,0 Hz, 1H), 3,33-3,10 (m, 5H) , 2,90 (d, J=18,5 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,13 (AB d, J=13,0 Hz, 1H) , 1,97 (AB d, J=13,0 Hz, 1H). T.t. 240-241 °C.

Príklad 6 ll-Benzyl-5-metoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2 (7),3,5trién-hydrochlorid

A) Cyklopent-3-enyl-(2,5-dimetoxyfenyl)metanón (na posúdenie substitúcie halogén-kov viď: Parham W.E., Bradsher C.K., Acc.Chem.Res. 1982, 15, 300).

2-Bróm-l,4-dimetoxybenzén (42,2 g, 195 mmol) sa mieša v atmosfére N₂ v Et₂O (200 ml) pri teplote -78 ’C. Vzniknutá zrazenina sa rozpustí v prídavku THE (50 ml). K získanému roztoku sa pridá v priebehu 10 minút n-Buli (78 ml, 2,5 M v hexánoch, 195 mmol). Reakčná zmes sa mieša 10 minút a potom sa žltý roztok spracuje v priebehu 10 minút s metoxymetylamidom kyseliny cyklopent-3-énkarboxylovej (29,15 g, 188 mmol) v Et₂O (50 ml) a potom sa zmes mieša 18 hodín (chladiaci kúpeľ sa cez noc nechá odpariť). Táto zmes sa potom vleje do 10% vodného roztoku HCl (400 ml) a pretrepe sa. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje Et₂O (3 x 50 ml). Organická vrstva sa potom premyje H₂O (50 ml) , nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (100 ml), vysuší sa (Na₂SO₄) , prefiltruje sa cez vrstvu oxidu kremičitého a zahustí sa na olej (43,0 g, 99 %). (V inom pokuse bol vo vyššie uvedenom postupe miesto Et₂O úspešne použitý THF). (TLC, 10 % EtOAc/hexány, R_f 0,39). ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,16 (d, J=3,0 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J=9,0, 3,0 Hz, 1H) , 6,88 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,64 (br s, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,84 (s,

3H), 3,77 (s, 3H), 2,66 (m, 4H).

B) Cyklopent-3-enyl-(2-hydroxy-5-metoxyfenyl)metanón r r ŕ r r r r r e ·, r _r r r r r r r _{C C}

Cyklopent-3-enyl-(2,5-dimetoxyfenyl)metanón (40,0 g, 112 mmol) sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobom opísaným v príklade 2C a titulná zlúčenina sa získa vo forme oleja (39,5 g v surovom stave). (TLC, 10 % EtOAc/hexány, R_f 0,50). ³H NMR (CDC1₃) δ 7,21 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,93 (br d, J=9,0 Hz, 1H), 5,69 (br s, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,76 (m,

4H) . GCMS m/e 218 (M⁺) .

C) 2-(Cyklopent-3-énkarbonyl)-4-metoxyfenylester kyseliny trifluormetánsulfónovej

Cyklopent-3-enyl-(2-hydroxy-5-metoxyfenyl)metanón (39,5 g surového produktu, 172 mmol) a pyridín (28,7 g, 362 mmol) sa mieša v atmosfére N₂ v CH2CI2 (300 ml) pri -78 °C. Potom sa pridá po kvapkách v priebehu 1/2 hodiny roztok anhydridu kyseliny trifluormetánsulfónovej (63,8 g, 226 mmol) v CH?C1₂ (100 ml). Potom sa získaná zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti, mieša sa 1 hodinu. Potom sa vleje do 1 N vodného roztoku HCI (250 ml). Zmes sa potom pretrepe, vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje 1 N vodným roztokom HCI (3 x 150 ml), Η₂Ο (2 x 100 ml), nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (100 ml) a nakoniec soľným roztokom (100 ml). Organická vrstva sa potom vysuší cez vrstvu vaty a zahustí sa na olej, ktorý sa spracuje chromatografiou na vrstve silikagélu pomocou zmesi 10 % EtOAc/hexány ako elučného prostriedku, a získa sa tak po zahustení olej (55,7 g, 93 % v dvoch stupňoch). GCMS m/e 350 (M⁺) .

D) 5-Metoxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7),3,5,10-tetraen-8-ón

2-(Cyklopent-3-énkarbonyl)-4-metoxyfenylester kyseliny trifluormetánsulfónovej (19,09 g, 54,5 mmol) sa rozpustí v atmosfére N₂ v DMF (100 ml) a spracuje sa s diizopropyletylamínom (10,6 g, 82 mmol), octanom draselným (1,07 g, 11,0 mmol) a s 1,3-bis (difenylfosfino)propánom (2,25 g, 5,46 mmol). Táto zmes sa mieša a odplyní sa (3 cykly vákuum/zavádzanie N₂) a potom sa spracuje s octanom paládnatým (0,49 g, 2,18 mmol). Po 20 minútach miešania sa zmes ohreje na 18 hodín na 120 ’C, potom sa ochladí a vleje sa do solného roztoku (300 ml). Získaná zmes sa extrahuje EtOAc (4 x 100 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ (100 ml), H₂O (100 ml) a solným roztokom (100 ml), vysušia sa (MgSO₄), prefiltrujú sa, zahustia sa a chromatografiou na silikagéle sa získa olej (10,4 g, 95 %) (elučný prostriedok 7 % EtOAc/hexány). *H NMR (CDC1₃) δ 7,41 (t, J=2,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J'=8,0, Hz, 1H) , 6,88 (dd, J=8,0,

2,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J=8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,72 (dd, J=5,2,

3,0 Hz, 1H), 6,06 (dd, J=5,2, 3,2 Hz, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,60 (dd, J=4,3, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J=5,0, 3,4 Hz, 1H), 2,65 (AB m, 1H), 2,56 (br AB d, J=10,5 Hz, 1H) . ¹³C NMR (CDC1₃)

196,11, 158, 87, 145,90, 140, 34, 130,295, 129, 94, 126,14,

119,42, 111,90, 55, 61, 55, 48, 49,08, 45, 97. GSMS m/e 200 (M⁺) .

E) 5-Metoxytricyklo[7.2.1.0²'⁷]dodeka-2 (7) , 3, 5,10-tetraén

5-Metoxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7) , 3, 5,10-tetraôn-8-ón (9,41 g, 47 mmol) a práškový hydroxid draselný (KOH) (6,17 g, 110 mmol) sa zohrievajú v etylénglykole (50 ml) až do vzniku roztoku. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a spracuje sa s hydrazín-hydrátom (3 ml, 190 mmol) a· potom sa zohrieva pri teplote spätného toku 2 hodiny. Potom sa spätný chladič nahradí destilačnou hlavou a oddelí sa podiel destilujúci pri 120 až 190 ’C. Oddestilovaný podiel sa zriedi H₂O (100 ml) a extrahuje sa EtOAc (4 x 40 ml). Organický podiel sa potom premyje H₂O (4 x 30 ml) a solným roztokom (25 ml), vysuší sa (MgSO₄) , prefiltruje sa a zahustí sa na olej (8,2 g, 94 %). (TLC, 25 % EtOAc/hexány, R_f 0,68). ^XH NMR (CDC1₃) δ 6,92 ι· π (d, J=8,0 Hz, IH), 6,88 (m, 2H) , 6,25 (dd, J=5,l, 2,5 Hz, IH) , 5,79 (dd, J=5,l, 2,4 Hz, IH), 3,77 (s, 3H) , 3,31 (br s, IH) , 3,01-2,94 (2H), 2,56 (d, J=16,5 Hz, IH) , 2,22 (m, IH) , 1,85 (d, J=10,0 Hz, IH) . GCMS m/e 186 (M⁺) .

F) 5-Metoxy-10, ll-dihydroxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2(7),3,5,10-trién

5-Metoxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7),3,5,10-tetraén (6,66 g, 35,7 mmol) sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobom opísaným v príklade 2G a titulná zlúčenina sa získa vo forme oleja (7,86 g, 100 %) . (TLC 10 % MeOH/CH2Cl2) Rf 0,44). ^JH NMR (CDC13) δ 6,95 (d, J=8,0 Hz, IH) , 6,63 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, IH) , 6,56 (br s, IH), 4,00 (s, 3H), 3,77 (m, 3H), 3,04-2,99 (m,

2H), 2,69 (d, J=13,0 Hz, IH), 2,41 (br s, IH), 2,33 (br s,

IH), 2,22 (m, IH), 1,52 (d, J=ll,5 Hz, IH).

G) 11 -Benzyl-5-metoxy-11-aza^tricyklo[7. 3.1.0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid

5-Metoxy-10, ll-dihydroxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2(7) , 3,5,10-trién (18,0 g, 79 mmol) sa mieša pri 0 °C v CH₂C1₂ (150 ml) a potom sa spracuje s tetraetylacetátom olova (Pb(OAc)4) (35,0 g, 79,0 mmol). Za 30 minút sa zmes prefiltruje cez vrstvu Celitu a premyje sa CH₂C1₂ (50 ml). K miešanému filtrátu sa pridá AcOH (23,7 g, 395 mmol) a benzylamín (8,50 g, 79 mmol). Po 15 minútach sa zmes spracuje s NaBH(OAc)3 (50,2 g, 237 mmol) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín. Potom sa zmes vleje do nasýteného vodného roztoku Na₂CO₃ (100 ml) a mieša sa 1/2 hodiny. Vrstvy sa oddelia a uskutoční sa extrakcia CH₂C1₂ (2 x 100 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom Na₂CO₃ (2 x 50 ml), H₂O (50 ml), solným roztokom (50 ml), vysuší sa cez vrstvu vaty a zahustí sa na olej.

Chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi 5 %

EtOAc/hexány ako elučného prostriedku sa získa produkt vo forme oleja (9,48 g, 41 %). (TLC, 25 % EtOAc/hexány, R_f 0,69).

NMR (CDCla) δ 7,15 (m, 3H) , 6,92 (m, 3H) , 6,71 (br s, 1H) , 6,67 (d, J=8,0, 2,5 Hz, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 3,99 (s, 2H) , 3,07 (AB dd, J=17,5, 7,0 Hz, 1H), 2,85 (br s, 1H), 2,83 (m, 1H) ,

2,79 (AB d, J=17,5 Hz, 1H), 2,70 (br d, J=10,5 Hz, 1H), 2,35 (dd, J=10,5, 2,0 Hz, 1H), 2,27 (dd, J=10,2, 2,0 Hz, 1H) , 2,15 (br s, 1H), 1,86 (AB d, J=12,3 Hz, 1H), 1,78 (AB d, J=12,3 Hz, 1H) . GCMS m/e 293 (M⁺) . Produkt sa rozpustí v nadbytku 1 N HCI v MeOH a zahustí sa. Tuhé podiely sa rozpustia v minimálnom množstve metanolu, mieašjú sa a nasýtia sa EtjO. Po 18 hodinách sa biele tuhé podiely odfiltrujú (900 mg, 58 %) . ³H NMR (CD₃OD) δ 7,40 (m, 5H), 7,00 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,73 (m, 2H), 4,28 (AB ó, J=13,5 Hz, 1H), 4,16 (AB d, J=13,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H) ,

3,48 (br d, J=12,0 Hz, 1H), 3,35-3,20 (m, 5H), 2,98 (AB d,

J=18,4 Hz, 1H), 2,54 (br s, 1H), 2,01 (AB d, 0=12,0 Hz, 1H) ,

1,89 (AB d, J=12,0 Hz, 1H). T.t. 233-234 °C.

Príklad 7 l-Benzyl-ll-aza^tricyklo[7. 3.1.0^2,7]trideka-2 (7 ) ,3, 5-trien-5-o1-hydrochlorid ll-Benzyl-5-metoxy-ll-aza-tricyklo[7. 3.1.0²'⁷]trideka-2(7) , 3,5-trién-hydrochlorid (203 mg, 0,62 mmol) sa uvedie v 48% HBr (5 ml) na teplotu spätného toku. Za jednu hodinu sa roztok ochladí a vleje sa do nasýteného vodného roztoku NH4OH, pH sa upraví na ~9 a produkt sa extrahuje pomocou EtOAc (3 x 40 ml). Organická vrstva sa premyje soľným roztokom (50 ml), vysuší sa (MgSO4) a zahustí sa na olej. (TLC 25 % EtOAc/hexány (NH3) Rf 0,37). Tento produkt sa rozpustí v nadbytku 1 N HCI v MeOH a zahustí sa. Rekryštalizáciou z MeOH/Et2O sa získa tuhý produkt (154 mg, 80 %). ^ľH NMR (CDC13) δ 7,42 (m, 5H) , 6,90 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,60 (m, 2H) , 4,27 (AB d, J=13,0 Hz, 1H) , 4,15 (AB d, J=13,0 Hz, 1H), 3,47 (d, J=12,2 Hz, 1H) , 3,33-3,15 r c r r r r r r r r r r r (5H), 2,86 (d, J=18,0 Hz, 1H), 2,52 (br s, 1H), 1,99 (AB d, J=12,5 Hz, 1H), 1,88 (AB d, J=12,5 Hz, 1H). T.t. 251-253 °C.

Príklad 8

5-Metoxy-ll-aza^tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7),3,5-trién-hydrochlorid l-Benzyl-5-metoxy-ll-aza_vj,tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid (206 mg, 0,63 mmol) sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobom opísaným v príklade 3 a titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho tuhého produktu (122 mg,

%). (TLC 10 % MeOH/CH₂Cl₂ (NH₃) R_f 0,48). ^ΣΗ NMR (CD₃OD) δ 7,08 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,77 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,31-3,12 (m, 6H), 2,98 (AB d, J=18,4 Hz, 1H) , 2,43 (br s, 1H), 2,10 (AB d, J=13,0 Hz, 1H), 1,94 (AB d, J=13,0 Hz, 1H). GSMS m/e 203 (M⁺) . T. t. 253,5-256 °C.

Príklad 9 ll-Azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2 (7) , 3, 5-trién-hydrochlorid

5-Metoxy-ll-aza^tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) , 3,5-trién-hydrochlorid (187 mg, 0,78 mmol) sa uvedie v 48% HBr (5 ml) na teplotu spätného toku. Za 1 hodinu sa roztok ochladí a vleje sa do vodného roztoku NH4OH, pH sa upraví na ~9 a produkt sa extrahuje EtOAc (3 x 40 ml). Organická vrstva sa premyje soľným roztokom (50 ml), vysuší sa (MgSO4) a zahustí sa na tuhý zvyšok. (TLC 10 % MeOH/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,13). Tento produkt sa potom rozpustí v nadbytku 1 N HCI v MeOH a zahustí sa. Rekryštalizáciou z MeOH/Et2O sa získa tuhý produkt (70 mg, 40 %). ^ľH NMR (CD3OD) δ 6,99 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,63 (m, 2H) ,

- r

3,48-3,11 (6H), 2,83 (d, J=18,0 Hz, 1H) , 2,42 (br s, 1H) , 2,08 (AB d, J=12,5 Hz, 1H), 1,93 (AB d, J=12,5 Hz, 1H). T.t. 295298 °C.

! f

Príklad 10

-Benzyl-5-dif luórmetoxy-ll--azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7),3,5-trién (základná citácia viď: Langlois B.R.,

J.Fluorine Chem. 1988, 41, 247-262).

ll-Benzyl-ll-azatricyklo[7. 3.1.0^2,7]trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-ol (572 mg, 2,05 mmol) sa za miešania zohrieva pri teplote spätného toku v dioxáne (5 ml) s H₂O (1 ml) pod balónom naplneným freónom (HCF₂C1) . Potom sa po kvapkách pridá 3 N KOH tak, aby pH bolo ~12. Spotreba východiskovej zložky sa sleduje v priebehu 2 hodín pomocou TLC. Potom sa reakčná zmes ochladí, zriedi sa H₂O (40 ml) a reakčná zmes sa extrahuje EtOAc. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom Na₂CO₃ (25 ml) a soľným roztokom (25 ml), vysuší sa (MgSO₄) , prefiltruje sa a zahustí sa na olej (620 mg, 92 %). GCMS m/e 329 (M⁺) .

Príklad 11

5-Dif luórmetoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid ll-Benzyl-5-difluórmetoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trién (620 mg, 1,88 mmol) sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobom opísaným v príklade 3. HCI soľ sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 a produkt sa získa vo forme bieleho prášku (280 mg, 54 %) . ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,42 (m, 5H), 7,01 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,92 (m, 2H) , 6,48 (t, J=74 Hz, 1H), 3,37 (d, J=13,0 Hz, 1H) , 3,18-3,04 (6H), 2,39 (br s, 1H) , 1,95 (br s, 2H) . GCMS m/e 239 <M⁺) . T.t. 230-234 °C.

Príklad 12 ll-Benzyl-5-etyl-ll-azatricyklo[7 .3.1.0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid (prehlad prác viď: Mitsunobu 0., Synthesis 1981, 1) ll-Benzyl-ll-azatricyklo[7.3.1. O²'⁷] tri deka-2 (7) , 3,5-trien-5-ol (208 mg, 0,75 mmol), etanol (69 mg, 1,49 mmol) a trifenylfosfín (391 mg, 1,49 mmol) sa mieša v THF (2,5 ml) v atmosfére N₂ pri 0 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridá po kvapkách dietylazodikarboxylát (259 mg, 1,49 mmol). Za 18 hodín sa reakčná zmes zahustí, zriedi sa Et₂O (20 ml) a extrahuje sa 1% vodným roztokom kyseliny fosforečnej (H₃PO₄) (3 x 20 ml). Spojené vodné podiely sa potom extrahujú Et₂O (10 ml) a potom sa zalkalizujú na pH 10 pomocou 1 N roztoku NaOH. Produkt sa potom extrahuje EtOAc (3 x 20 ml) a spojené organické podiely sa premyjú 1 N roztokom NaOH (20 ml) a solným roztokom (20 ml). Roztok sa potom vysuší (MgSO₄), prefiltruje sa a odparí sa na olej (170 mg 74 %). (TLC 17 % EtOAc/hexány (NH₃) R_f 0,76). ^ΤΗ NMR (CDC1₃) δ 7,12 (m, 3H) , 6,91 (m, 2H), 6,86 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,68 (br s, 1H) , 6,63 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, 1H), 4,03 (q, 2H) , 3,37 (br s, 2H), 3,03 (dd, J=17,0, 7,0 Hz, 1H), 2,82-2,68 (4H), 2,18 (2H), 2,12 (br s,

1H), 1,83 (AB, d, J=12,0 Hz, 1H) , 1,75 (AB d, J=12,0 Hz, 1H), 1,43 (t, J=7,0 Hz, 3H). GCMS m/e 307 (M⁺) . Tento produkt sa rozpustí v nadbytku 1 N HCI v MeOH a zahustí sa.

Rekryštalizáciou s CH₂Cl₂/Et₂O sa získa tuhý produkt (185 mg,

%) . T.t. 200-203 °C.

Príklad 13

5-Etyl-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7), 3,5-trién-hydrochlorid ll-Benzyl-5-etyl-ll-azatricyklo[7.3.1.O²'⁷]trideka-2 (7),3,5-trién-hydrochlorid (160 mg, mmol), amóniumformiát (220 mg, 3,49 mmol) a 10% Pd(OH)₂/C (100 mg) sa spoji v metanole (MeOH) (5 ml) a reakčná zmes sa zohrieva 15 minút pri teplote spätného toku. Potom sa zmes ochladí, prefiltruje sa, zahustí sa a zriedi sa nasýteným vodným roztokom Na₂CO₃ a potom sa extrahuje EtOAc (3 x 20 ml). Extrakty sa vysušia (MgSOJ, prefiltrujú sa a zahustia sa na olej (94 mg, 83 %) . (TLC 50 % EtOAc/hexány (NH₃) Rf 0,20). ³H NMR (CDC1₃) δ 6,90 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,66 (2H) , 3,97 (m, 2H) , 3,08 (dd, J=18,0, 6,0 Hz, 1H), 2,94 (m, 3H) , 2,76-2, 65 (3H) , 1,96 (m, 2H) , 1,88 (d, J=ll,0 Hz, 1H), 1,38 (t, J=7,0 Hz, 3H). Získaný produkt sa rozpustí v nadbytku 1 N HCl v MeOH a zahustí sa.

Rekryštalizáciou s CH2Cl2/Et₂O sa získa tuhý produkt (74 mg, 68 %). T.t. 243-245 °C.

Príklad 14

5-1 zopropoxy-ll-azatricyklo[7. 3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3,5-trién-hydrochlorid ll-Benzyl-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7),3,5-trien-5-ol (208 mg, mmol) a izopropylalkohol (90 mg, 1,49 mmol) sa prevedú na titulnú zlúčeninu spôsobom opísaným v príklade 12. (TLC medziproduktovej benzylovej zlúčeniny, 17 % EtOAc/hexány (NH3) Rf 0,78). GCMS m/e 321 (M⁺) . Deprotekciou a konverziou na sol spôsobom opísaným v príklade 13 sa získa tuhý produkt (83 mg, 42% celkový výťažok). (TLC titulnej zlúčeniny, 50 % EtOAc/hexány (NH3) R_f 0,10). ³Η NMR (CDCI3) δ 6,89 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 6,66 (2H), 4,51 (m, 1H) , 3,08 (dd, J=18,0, 6,5 Hz, 1H), 2,98 (m, 3H) , 2,78-2,68 (3H), 1,96 (m,

2H) , 1,87 (d, J=U,0 Hz, 1H) , 1,32 (t, J=5,5 Hz, 6H) . T.t. 211-213 °C.

Príklad 15

11-Benzyl-4-metoxy-11-azatricyklop.3.1. O²' ⁷]t rideka-2 (7),3,5-trién-hydrochlorid e C e r

A) 2-Cyklopent-3-enylmetyl-5-metoxyfenol (základná citácia viď: a) Nagata W., Okada K., Aoki T. Synthesis 1979, 365-368; b) Lau C.K., Williams H.W.R., Tardiff S., Dufresne C., Scheigetz J., Belanger P.C. Can.J.Chem. 1989, 67, 13841387).

3-Metoxyfenol (5,12 g, 42,0 mmol), cyklopent-3-énkarbaldehyd (8,00 g, 83,0 mmol), kyselina fenylboritá (5,58 g, 46 mmol) a kyselina 1,1,1-trichlóroctová (2,04 g,

12,5 mmol) sa zohrievajú 18 hodín v benzéne (150 ml) pri teplote spätného toku. (TLC 5 % CH₂Cl₂/hexány Rf 0,47). Získaná zmes sa zahustí na olej, ktorý sa potom premieša s CH₂C1₂ (100 ml) pri 0 °C a potom sa spracuje s trietylsilánom (8,87 g,

76,0 mmol) a potom s kyselinou trifluóroctovou (36,3 g, 318 mmol). Získaná zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa zohrieva pri teplote spätného toku 24 hodín. Potom sa zmes zahustí, rozpustí sa v CH₂C1₂ (200 ml) a premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ (3 x 50 ml). Spojené organické podiely sa vysušia cez vrstvu vaty, zahustia sa a chromatografiou na silikagéle sa získa olej (3,85 g, 45 %) . (TLC, 10 % EtOAc/hexány R_f 0,35). ^XH NMR (CDC1₃) δ 6,99 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,42 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, 1H) , 6,36 (d, J=2,5 Hz, 1H) , 5,67 (br s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,58 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,08 (m,

2H) . GCMS m/e 204 (M⁺) .

B) 2-Cyklopent-3-enylmetyl-5-metoxyfenylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej

2-Cyklopent-3-enylmetyl-5-metoxyfenol (3,85 g, 10,0 mmol) sa premení na titulnú zlúčeninu (4,92 g, 77 %) spôsobom opísaným v príklade ID. (TLC 10 % CH₂Cl₂/hexány Rf 0,52) . ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,21 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,86 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, 1H) , 6,79 (d, J=2,5 Hz, 1H), 5,67 (br s, 2H), 3,79 (s, 3H) , 2,70 (d, J=7,5 Hz, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 2,03 (m, 2H) .

C) 4-Metoxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7) ,3,5,10-tetraén

2-Cyklopent-3-enylmetyl-5-metoxyfenylest.er kyseliny trifluórmetánsulfónovej (2,00 g, 5,95 mmol) sa rozpustí v atmosfére N2 v DMF (10 ml) a spracuje sa s trietylamínom (0,91 g, 8,92 mmol), a s 1,3-bis(difenylfosfino)propánom (0,37 g, 0,89 mmol). Táto zmes sa mieša a odplyní sa (3 cykly vákuum/zavádzanie N₂) a potom sa spracuje s octanom paládnatým (93 mg, 0,42 mmol)) Po 20 minútach miešania sa zmes zohrieva 18 hodín pri 100 °C, potom sa ochladí a vleje sa do soľného roztoku (30 ml). Získaná zmes sa extrahuje EtOAc (4 x 10 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (10 ml), H2O (10 ml) a solným roztokom (10 ml), vysušia sa (MgSO₄) , prefiltrujú sa, zahustia sa a odparia sa na olej. Olej sa spracuje chromatografiou na silikagéle (elučné činidlo 2 % CH₂Cl₂/hexány) a produkt sa získa taktiež vo forme oleje. (TLC, 10 % EtOAc/hexány R_f 0,52). ^XH NMR (CDC1₃) δ 6,94 (d, J=8,0 Hz, IH), 6,68 (dd, J=8,0, 2,8 Hz, IH) , 6,59 (d, J=2,8 Hz, IH) , 6,23 (dd, J=5,5, 2,8 Hz, IH), 5,79 (dd, J=5,5, 2,6 Hz, IH), 3,77 (s, 3H), ,28 (m, IH), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,49 (d, J=15,5 Hz, IH), 2,19 (m, IH) , 1,85 (d, J=10,5 Hz, IH) . ¹³C NMR (CDCI3) 156, 94, 144,07, 138,95, 131,24, 131,21, 126, 34, 111,73, 111,45, 55,22, 45,10, 40,18, 38,47, 29,49. GCMS m/e 186 (M⁺) .

D) ll-Benzyl-4-metoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.O^2,7]t r ide ka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid

4-Metoxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7),3,5,10-tetraén (1,0 g, 5,37 mmol) sa premení na 4-metoxy-10,ll-dihydroxy-tricyklo[7.2.1.0²'⁷]dodeka-2 (7) , 3, 5,10-trién 0,95 g, 80 %) (TLC 50 % EtOAc/CH2Cl2 Rf 0,46) spôsobom opísaným v príklade 2G. Získaný produkt sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobmi opísanými v príklade 2H s konečnou rekryštalizáciou z Et?0/hexánov (650 mg, 46 %).(TLC 50 % EtOAc/CK2Cl2 Rf 0,67).

^rH NMR (CD₃OD) δ 7,42 (m, 5H) , 7,12 (d, J=8,0 Hz, IH) , 6,84 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, IH), 6,67 (d, J=2,5 Hz, IH), 4,27 (AB d, J=13,0 Hz, IH), 4,17 (AB d, J=13,0 Hz, IH), 3,72 (s, 3H) , 3,48 (br d, J=12,5 Hz, IH), 3,34-3,16 (m, 5H), 2,86 (AB d, J=18,0 Hz', IH), 2,55 (br s, IH) , 2,00 (AB d, J=13,0 Hz, IH) , 1,90 (AB d, J=13,0 Hz, IH). T.t. 245-246 °C.

Príklad 16

4-Metoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7),3,5-trién-hydrochlorid ll-Benzyl-4-metoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2(7) , 3,5-trién-hydrochlorid sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobmi opísanými v príklade 3 a titulná zlúčenina sa získa vo forme bielej tuhej hmoty (336 mg, 88 %). %).(TLC 40 % EtOAc/CH₂Cl₂ (NH₃) R_f 0,22). ^XH NMR (CD3OD) δ 7,11 (d, J=8,5 Hz, IH), 6,82 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, IH), 6,75 (d, J=2,5 Hz, IH),

3,76 (s, 3H), 3,34-3,16 (m, 6H), 2,86 (AB d, J=17,7 Hz, IH), 2,45 (m, IH), 2,11 (AB d, J=13,5 Hz, IH), 1,94 (AB d, J=13,5 Hz, IH) . ¹³C NMR (CDCI3) 158,47, 136, 58, 130,15, 127,71,

114,11, 112,61, 54,32, 49,99, 49,47, 32,16, 31,97, 27,15, 25,70. T.t. 259-261 °C.

Príklad 17 ll-Azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3, 5-trién-4-ol

4-Metoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7),3,5-trién-hydrochlorid (120 mg, 0,50 mmol) sa uvedie v 48% HBr (2 ml) na teplotu spätného toku. Za 1 hodinu sa roztok ochladí a vleje sa do 1 N vodného roztoku NaOH, pH sa upraví na 10 a produkt sa extrahuje EtOAc (3 x 40 ml). Organická vrstva sa premyje solným roztokom (50 ml), vysuší sa (MgSOJ a zahustí sa na biely tuhý zvyšok, ktorý sa rekryštalizuje z Et₂0/hexánov (40 mg, 42 %). (TLC 50 % EtOAc/CH₂Cl₂ (NH₃) R_f 0,15). *H NMR (CDC1₃) δ 6,96 (d, J=8,0 Hz, IH) , 6,60 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, IH) , 6,46 (d, J=2,5 Hz, IH) , 3,31 (m, IH) , 3,03 (dd, J=17,0, 6,0 Hz, IH), 2,95 (m, 2H, NH) , 2,73 (m, 3H) , 1,99 (m, 2H) , 1,87 (AB d, J=12,5 Hz, IH). T.t. 215-217 °C.

Príklad 18

11-Benzyl-l 1-a za t ricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3,5-trién-hydrochlorid

Titulná zlúčenina sa pripraví z fenolu spôsobmi opísanými v príklade 15. (TLC 10 % EtOAc/hexány (NH₃) Rf 0,76). ³H NMR

(CD3OD) δ 7,42 (m,	5H),	7,22	(m,	2H), 7,15 (t, J=7,5	Hz, IH),
7,10 (t, J=7,5 Hz,	IH) ,	4,28	(AB	d, J=13,0 Hz, IH),	4, 18 (AB
d, J=13,0 Hz, IH),	3, 51	(d,	J=12	,8 Hz, IH), 3,36 (d,	J=13,2
Hz, IH), 3,34-3,23	(m,	4H) ,	2, 95	(d, J=12,2 Hz, IH),	2,58 (m,
IH) , 2, 03 (AB d, J··	=13,0	Hz,	IH) ,	1, 92 (AB d, J=13,0	Hz, IH).

T.t. 125-127 °C.

Príklad 19 ll-Azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7),3, 5-trién-hydrochlorid

11-Benzyl-l1-azatricyklo[7. 3.1.0^2,7]trideka-2 (7) , 3, 5-trién-hydrochlorid (150 mg, 0,50 mmol) sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobom opísaným v príklade 3. (TLC 20 %

EtOAc/hexány	(NH3	) Rf 0,20) .	*Η NMR	(CD3OD)	δ 7,26-7,17 (m,	4H) ,
3,37-3,18 (m,	6H)	, 2,92 (d,	J=18,2	Hz, IH)	, 2,48 (m, IH),	2, 13
(AB d, J=13,0	Hz,	IH), 1,97	(AB d,	J=13,0	Hz, IH) . 13C NMR
(CDCI3) δ 136,	08,	135, 67, 129, 43, 128,78,	127,30, 126,42,
49, 90, 49,05,	32,	67, 31,86,	27,15,	25,60.	T.t. 227-228 °C.

Príklad 20

4-Nitro-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) , 3,5-triénhydrochlorid • r ľ c r r r f n r e c r r r • r «» ·* ^r r r r r ty ty

A) 1- (11-Azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2(7) ,3,5-trién-ll-yl)-2,2,2-trifluóretanón ll-Azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) , 3, 5-trién (1,22 g, 7,08 mmol) sa mieša v CH2CI2 (10 ml) pri 0 °C a potom sa spracuje s trietylamínom (0,94 ml, 10,6 mmol) a potom s TFAA (1,90 ml, 13,2 mmol). Po približne 1 hodine sa roztok vleje do 0,5 N HCI (200 ml) a vrstvy sa rozdelia. Vodná vrstva sa potom extrahuje CH2CI2 (3 x 50 ml) a spojené organické podiely sa premyjú 0,5 N HCI (50 ml), H2O (2 x 50 ml) a nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (50 ml) . Získaný roztok sa vysuší cez vrstvu vaty a potom sa zriedi približne 3% EtOAc a prefiltruje sa vrstvou oxidu kremičitého s hrúbkou asi 5 cm (dva palce) s použitím asi 3% EtOAc/CH2Cl2 ako elučného prostriedku. Zahustením sa získa číry olej (1,90 g, 99 %). ^JH NMR (CDC13) δ 7,15-7,02 (4H), 4,67 (d, J=13,0 Hz, 1/2H), 4,42 (d, J=13,0 Hz, 1/2H), 4,03 (d, J=13,O Hz, 1/2H), 3,81 (d, J=13,0 Hz, 1/2H), 3,44 (d, J=13,0 Hz, 1H), 3, 29-2,99 (3H), (d, J=18,0 Hz, 1H) ,

2,37 (br s, 1/2H), 2,30 (br s, 1/2H), 2,04 (AB d, 2H). GCMS m/e 269 (M⁺) .

B) -Nit r o-l 1-a za t ricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7),3,5-trién-hydrochlorid

Titulná zlúčenina sa pripraví nasledujúcim spôsobom založeným na spôsobe opísanom v práci autorov Coon a sp.,

J.Org.Chem., 1973, 25, 4243. K miešanému roztoku kyseliny trifluormetánsulfónovej (0,94 ml, 10,6 mmol) v CH2CI2 (10 ml) sa pri 0 °C pomaly pridá kyselina dusičná (0,60 ml, 14,1 mmol), pričom vznikne biela zrazenina. Po 10 minútach sa získaná zmes ochladí na -78 °C a spracuje sa po kvapkách a v priebehu 5 minút s l-(ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka2(7), 3,5-trien-ll-yl)-2,2,2-trifiuóretanónom (1,9 g, 7,06 mmol) v CH2CI2 (15 ml). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri -78 °C a potom sa zohrieva 1/2 hodiny na 0 °C. Potom sa reakčná zmes vleje na ľad a premiešava sa (50 g). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa spätne extrahuje CH2CI2 (3 x 30 ml). Organické podiely sa spoja a premyjú sa H₂O (3 x 30 ml) .. Spojené organické vrstvy sa potom premyjú nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ (20 ml) a H₂O (20 ml), potom sa vysušia cez vrstvu vaty a zahustením sa získa žltá tuhá hmota obsahujúca štyri produkty (TLC) . Uvedené tuhé podiely, sa uvedú do kaše s Et₂O a filtráciou sa oddelí tuhý podiel (900 mg, 41 %). (TLC 30 % EtOAc/hexány, Rf 0,21). Chromatografiou filtrátu na silikagéle s použitím 30 % EtOAc/hexány sa získajú ďalšie tri zložky. R_f 0,32 (50 mg, 2 %), Rf 0,21 (podobne ako vyššie uvedený tuhý podiel) a R_f 0,13 (50 mg, 2 %). GCMS m/e 314 (M⁺).

C) 4-Nitro-ll-azatricyklo[7.3.1. O²'⁷]tridek:a-2 (7),3,5trién-hydrochlorid

Štruktúra primárneho produktu (TLC 30 % EtOAc/hexány, R_f 0,21) sa metódou NOE (Nuclear Overhauser Effect) posúdila ako 2,2,2-trifluór-l-(4-nitro-ll-azatrícyklo[7.3.1.0²'⁷]-trideka2(7),3,5-trien-l1-yl)-etanón pri 4 % NOE medzi H-3 a H-l. Uvedený tuhý produkt (780 mg, 2,48 mmol) sa mieša v MeOH (20 ml) a potom sa spracuje s Na2CO3 (650 mg, 4,96 mmol) v H2O (10 ml). Získaná zmes sa za miešania zohrieva 6 hodín pri 70 °C, zahustí sa na tuhý zvyšok, zriedi sa H2O a extrahuje sa CH2C12 (3 x 40 ml). Produkt sa potom extrahuje do 1 N vodného roztoku HCI (3 x 40 ml), ktorý sa potom premyje EtOAc, potom sa neutralizuje nasýteným vodným roztokom Na2CO3 na. pH približne 10. Produkt sa potom extrahuje CH2C12 (3 x 40 ml), roztok sa vysuší cez vrstvu vaty, a zahustí sa na olej. Olej sa potom rozpustí v MeOH a spracuje sa s 3 N HCI v EtOAc (4 ml), zahustí sa, zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve CH2C12, roztok sa nasýti hexánmi a mieša sa 18 hodín. Produkt sa potom odfiltruje (145 mg, 23 %) . ^XH NMR (DMSOd-₆) δ 8,12 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, 1H),

3,25 (m, '3H), 3,08 (m, 3H) , 2,88 (m, 2H) , 2,27 (m, 1H) , 1,99 (d, J=ll,0 Hz, 1H). GCMS m/e 218 (M⁺) . T.t. 215-220 ’C.

Príklad 21

5-Nitro-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) , 3,5-triénhydrochlorid

Ďalší meta-substituovaný izomér pripravený vyššie,

2,2,2-trifluór-1- (5-nitro-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka2(7) , 3,5-trien-ll-yl)-etanón (TLC 30 % EtOAc/hexány, Rf 0,13) sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobom podlá príkladu 20C. ³H NMR volnej zásady (CDCI3) δ 8,01 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7,95 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,16 ((dd, J=18,0, 6,5 Hz, 1H), 3,10-2,97 (4H), 2,89 (d, J=18,0 Hz, 1H) , 2,79 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,02 (d, J=12,5 Hz, 1H) , 1,88 (d, J=12,5 Hz, 1H). Konverziou na sol uskutočnenou spôsobom podľa príkladu 20C sa získa tuhý produkt s t.t. 245-255 °C.

Príklad 22

3-Nitro-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) , 3, 5-triénhydrochlorid

Zvyšný izomér pripravený vyššie, 2,2,2-trifluór-1-(3-nitro-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2 (7) ,3,5-trien-ll-yl)-etanón (TLC 30 % EtOAc/hexány, R_f 0,32) (50 mg) sa premení na titulnú zlúčeninu (25 mg, 64 %) spôsobom podľa príkladu 20C. Polohová chémia nitroizoméru sa stanovila HMQC (heteronukleárna multikvantová korelácia) medzi C-3 a H-l. ⁷H NMR (DMSO_d-₆) δ 7,80 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,53 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,45 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,71-3,15 (m, 6H), 2,95 (d, J=18,5 Hz, 1H), 2,40 (br s, 1H), 2,04 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,70 (d, J=12,5 Hz, 1H) .

Príklad 23

11-Benzyl-5-fluór-11-aza t ricyklo[7. 3.1.0^2/7]tri.deka-2 (7) ,3,5-trién-hydrochlorid

Titulná zlúčenina sa pripraví z 2-bróm-4-fluór-1-metoxybenzénu spôsobom opísaným v príklade 6. NMR (CD₃OD) δ 7,15 (m, 3H), 6, 94-6, 76 (m, 5H) , 3,40 (AB d, 2H) , 3,06 (dd, J=17,5, 7,0 Hz, 1H) , 2,87-2,73 (3H), 2,69 (d, J=10,5 Hz, 1H) , 2,37 (d, J=10,5 Hz, 1H), 2,28 (d, J=10,5 Hz, 1H), 2,17 (br s, .IH), 1,83 (AB d,· 2H) . GCMS m/e 281 (M⁺) . T.t. 202-203 °C.

Príklad 24

5-Fluór-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7),3,5-trién-hydrochlorid

11-Benzyl-5-f luór-ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2 (7), 3,5-trién-hydrochlorid (310 mg, 0,94 mmol), sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobmi opísanými v príklade 3 a titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho tuhého produktu (140 mg,

%). ^XH NMR (CD₃OD) δ 7,22 (m, 1H) , 6,93 (m, 2H) , 3,38-3,14 (6H), 2,93 (d, J=18,5 Hz, 1H), 2,45 (m, 1H) , 2,17 (AB d,

JH = 13,0 Hz, 1H), 1,94 (AB d, J=13,0 Hz, 1H) . T.t. 286-287 ’C.

Príklad 25

5, 7-Dioxa-14-azatetracyklo[10.3.1.0^2,10.0^4,8]hexadeka-2 (10),3,8-trién-hydrochlorid

5-Bróm-6-metoxy-benzo[l, 3]dioxol (príprava je známa, viď: Getahun Z., Jurd L., Chu P.S., Lin C.M., Hamel E., J.Med.Chem 1992, 35, 1058-1067) sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobmi opísanými v príkladoch 3 a 6 a titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho tuhého produktu (110 mg). ⁷H NMR (CD₃OD) δ 6,65 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 3,33-3,12 (6H), 2,81 (d, J=18,0 Hz, 1H), 2,42 (m, 1H) , 2,02 (AB d, J=12,5 Hz, 1H) , 1,90 (AB d, J=12,5 Hz, 1H) . GCMS m/e 217 (M⁺) . APCI MS m/e 218,1 [(M+l)⁺], r f r r r r

T.t. 241-243 °C.

Príklad 26 ll-Benzyl-6-bróm-5-metoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trién ll-Benzyl-5-metoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7), 3,5-trién (3,00 g, 10,2 mmol) sa mieša pri 0 °C v CH2CI2' (10 ml) s AcOH (5 ml) a spracuje sa s brómom (3,21 g, 20 mmol) v CH?C1₂ (10 ml) a AcOH (5 ml). Za 18 hodín sa reakčná zmes zaleje 20% vodným roztokom NaHSO3 (100 ml). Produkt sa extrahuje CH₂C1₂ (3 x 40 ml), ktorý sa potom premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ (3 x 50 ml). Spojené organické podiely sa vysušia cez vrstvu vaty,' zahustia sa a chromatografiou na silikagéle sa získa olej (1,05 g, 28 %).

(TLC 30 % EtOAc/hexány, R_f 0,48). NMR (CDC1₃) δ 7,13 (m, 3H) , 6,91 (m, 3H) , 6,68 (d, J=8,0 Hz, IH) , 3,90 (s, 3H) , 3,36 (s, 2H), 2,86-2,79 (4H), 2,67 (br d, J=9,0 Hz, IH), 2,31 (br s,

IH), 2,28 (br s, IH), 2,22 (br s, IH) , 1,78 (AB d, J=13,0 Hz, 2H) . GCMS m/e 373, 371 (M⁺) .

Príklad 27

-Benzyl- 6-hydroxy-5-metoxy-11-a za t r icyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2(7),3,5-trién ll-Benzyl-6-bróm-5-metoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2(7),3,5-trién (1,05 g, 2,70 mmol) sa mieša v bezvodom THF (10 ml) pri -78 °C a spracuje sa po kvapkách v priebehu jednej minúty s n-BuLi (2,5 M roztok v hexánoch, 2,70 mmol). Za 10 minút sa pridá trizopropylborát (559 mg, 2,97 mmol) a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Potom sa reakčná zmes zaleje nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ /50 ml) a produkt sa extrahuje EtOAc (3 x 20 ml) . Organická vrstva sa vysuší (MgSOJ , prefiltruje a odparením sa získa olej (640 mg,

%). (TLC 30 % EtOAc/hexány, Rf 0,18). Získaný olej (640 mg, c r. r ·*

1,81 mmol) sa mieša v THF (10 ml) s 30% vodným roztokom peroxidu vodíka (205 mg, 1,81 mmol). Za 18 hodín sa reakčná zmes zaleje 20% vodným roztokom NaHSO₃ (10 ml). Potom sa zmes zriedi nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ (50 ml) a produkt sa extrahuje CH2CI2 (3 x 40 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ (3 x 50 ml), vysuší sa cez vrstvu vaty, zahustí sa a chromatografiou na silikagéle sa získa olej (380 mg, 64 %). (TLC 40 % EtOAc/hexány, R_f 0,44). ¹H NMR (CDC1₃) δ 7,14 (3H) , 6,95 (2H) , 6,67 (d, J=8,0 Hz, 1H) ,

6,52 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 3,40 (AB d, 2H) , 2,882,63 (5H), 2,34-2,22 (3H) , 1,79 (Ad, 2H) . GCMSm/e 309 (M⁺) .

Príklad 28

6-Hydroxy-5-metoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid ll-Benzyl-6-hydroxy-5-metoxy-ll-azatricyklo[7. 3.1.0²'⁷]-trideka-2(7),3,5-trién (58 mg, 0,18 mmol) sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobom opísaným v príklade 3 a následnou konverziou na sol spôsobom opísaným v príklade 9 sa získa produkt vo forme bielej tuhej hmoty (15 mg, 32 %). (TLC 10 % MeOH/ CH2CI2 (NH3) , Rf 0,26). ⁷H NMR (CD3OD) δ 6,84 (d, J=8,Ó Hz, 1H), 6,68 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H) , 3,29 (3H), 3,13 (m, 2H), 3,00 (dd, J=18,0, 6,0 Hz, 1H) , 2,85 (d, J=18,Ó Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,09 (AB d, J=12,5 Hz, 1H) , 1,82 (AB d, J=12,5 Hz, 1H). T.t 285-290 °C.

Príklad 29 ll-Benzyl-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2 (7) , 3, 5-trién-5-ylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej ll-Benzyl-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2 (7),3,5-trien-5-ol (850 mg, 3,03 mmol) sa premení na titulnú zlúčeninu (1,18 g, 94 %) spôsobom opísaným v príklade ID. (TLC

I c % EtOAc/hexány, R_f 0,47). NMR (CDC1₃) δ 7,10 (3H), 6,97 (3H), 6,78 (2H), 3,40 (AB d, J=14,0 Hz, 1H), 3,30 (AB d,

J=14,0 Hz, 1H), 3,05 (AB dd, J=17,5, 7,5 Hz, 1H), 2,89-2,79 (3H), 2,62 (d, J=10,0 Hz, 1H), 2,40 (d, J=10,5 Hz, 1H), 2,28 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,17 (br s, 1H), 1,83 (AB d, 2H). APCI MS m/e 412, 1 [ (M+l) ⁺].

Príklad 30

5- (4-Trifluórmetyl-fenyl) - ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid

A) ll-Benzyl-5-(4-trifluórmetyl-fenyl)-11-aza-tricyklo[7.3.1.0²'⁷]-trideka-2 (7) , 3,5-trién. (Na posúdenie viď: Miyaura N., Suzuki A., Chem.Rev. 1995, 95, 2457-2483).

11-Benzy 1-1 l-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2(7) ,3,5trien-5-ylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej (258 mg, 0,63 mmol), octan draselný (493 mg, 5,02 mmol), a kyselina

4-trifluórmetylfenylboritá (141 mg, 0,94 mmol) sa spojí v zmesi EtOH/H₂O 10/1 (5 ml) . Potom sa zmes odplyní (3 cykly vákuum/zavádzanie N₂) , spracuje sa s tetrakis(fenylfosfin)paládiom(O) (36,0 mg, 0,032 mmol) a zmes sa potom zohrieva 18 hodín pri 90 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí, zriedi sa H₂O a extrahuje sa Et₂O (3 x 50 ml) . Organická vrstva sa potom premyje solným roztokom (50 ml), vysuší sa (MgSOJ , prefiltruje sa a zahustí sa na olej (60 mg, 23 %). (TLC hexány, R_f 0,16).

³H NMR (CDCI3) δ 7,73 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,68 (d, J=8,5 Hz,

2H), 7,38 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7,32 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H) ,

7,10 (4H), 6,88 (m, 2H), 3,40 (s, 2H) , 3,14 (dd, J=17,5, 7,0 Hz, 1H), 2,94-2,87 (3H), 2,76 (d, J=10,5 Hz, 1H), 2,40 (dd, J=10,5, 2,0 Hz, 1H), 2,33 (dd, J=10,5, 2,0 Hz, 1H), 2,22 (br s, 1H), 1,91 (AB d, J=12,5 Hz, 1H), 1,83 (AB d, J=12,5 Hz,

1H). GCMS m/e 407 (M)⁺.

r f r r

100

B) 5- (4-Trifluórmetyl-fenyl) -ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid ll-Benzyl-5-(4-trifluórmetyl-fenyl)-11-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2 (7) , 3, 5-trién sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobom podlá príkladu 3. (TLC 50 % EtOAc/hexány, Rf 0,81). ^XH NMR (CDC13) δ 7,62 (m, 4H) , 7,15-6,98 (3H), 3, 50-2,97 (6H), 2,92 (cl, J=18,0 Hz, 1H) , 2,38 (br s,

1H) , 2,02 (AB d, 2H) .

Príklad 31

5- (4-Met oxy-f enyl) -ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-hydrochlorid l-Benzyl-ll-azatricyklo[7.3.1. O²'⁷]-trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-yl-ester kyseliny trifluórmetánsulfónovej a kyselina 4-metoxyfenylboritá sa prevedú na titulnú zlúčeninu spôsobmi opísanými v príklade 30. ⁷H NMR (CD₃OD) δ 7,57 (d, J=8,0 Hz,

2H), 7,42 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H),

7,18 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H),

3, 48-3,08 (6H), 2,95 (d, J=18,0 Hz, 1H) , 2,30 (br s, 1H), 2,10 (AB d, J=ll,5 Hz, 1H), 1,97 (AB d, J=ll,5 Hz, 1H).

Príklad 32

Metylester-hydrochlorid kyseliny ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-karboxylovej (na základe práce:

Dolle R.E., Schmidt S.J., Kruse L.I., Chem.Soc., Chem.Commun., 1987, 904-905).

ll-Benzyl-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2(7),3,5-trien-5-yl-ester kyseliny trifluórmetánsulfónovej (1,0 g, 2,26 mmol) sa rozpustí v DMSO (15 ml) s MeOH (2 ml) a spracuje sa s trietylamínom (505 mg, 4,99 mmol), octanom

101 draselným (22,0 mg, 0,23 mmol) a s 1,3-bis(difenylfosfino) propánom (94,0 mg, 0,23 mmol). Táto zmes sa mieša a pritom sa odplyní (3 cykly vákuum/zavádzanie N₂) a potom sa spracuje s octanom paládnatým (51 mg, 0,23 mmol). Potom sa systém premyje oxidom uhoľnatým (CO(g)) pod tlakom v balóne, mieša sa 20 minút, zohrieva sa 3 hodiny pri 100 °C, potom sa reakčná zmes ochladí a vleje sa do soľného roztoku (50 ml) . Získaná zmes sa extrahuje EtOAc (4 x 40 ml) a spojené organické podiely sa premyjú nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ (100 ml), H₂0 (100 ml), solným roztokom (100 ml), vysušia sa (MgSO₄), prefiltrujú sa a odparia sa na olej. Získaný olej, metylester kyseliny ll-benzyl-ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]-trideka-2(7),3,5trién-5-karboxylovej sa spracuje chromatografiou na silikagéle a získa sa opäť olej (280 mg, 38 %). (TLC 10 % EtOAc/hexány, R_£ 0,21) .

APCI MS m/e [(M+l)⁺]· Získaný olej sa premení na titulnú zlúčeninu spôsobmi opísanými v príklade 3. (TLC 10 %

CH?Cl₂/MeOH (NH₃) R_f 0,21). ^TH NMR (CD₃OD) δ 7,87 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,0 Hz, 1H) ,

3,87 (s, 3H), 3,49-3,12 (6H), 2,97 (d, J=18,5 Hz, 1H), 2,52 (br s, 1H), 2,18 (AB d, J=ll,5 Hz, 1H), 1,97 (AB d, J=ll,5 Hz, 1H). T.t. 255-256 °C.

Príklad 33

2- (ll-Azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]-trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-yl) -propan-2-ol-hydrochlórid

Metylester kyseliny ll-benzyl-ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2(7),3, 5-trién-5-karboxylovej (180 mg, 0,62 mmol) sa mieša v atmosfére N₂ pri teplote -78 °C v bezvodom THF (15 ml) a potom sa spracuje s nadbytkom etylmagnéziumbromidu (asi 1 ml, 3 M v THF). Získaná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa zaleje nasýteným vodným roztokom NH₄C1 (25 ml). Produkt sa extrahuje EtOAc (3 x 50 ml), extrakt sa premyje solným roztokom (50 ml), vysuší sa (MgSOJ, prefiltruje

102 sa a odparí sa na . olej (100 mg, 50 %). GCMS m/e 321 (M⁺) . Získaný olej sa premení na titulnú zlúčeninu, spôsobmi opísanými v príklade 3. ¹H NMR (CD₃OD) δ 7,32 (OH), 7,24 (s,

1H), 7,16 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 3,50-3,12 (6H),

2,91 (d, J=18,5 Hz, 1H), 2,47 (br s, 1H), 2,11 (AB d, J=ll,5 Hz, 1H), 1,97 (AB d, J=ll,5 Hz, 1H), 1,15 (s, 6H). T.t. 80-81 °C.

Príklad 34

5-Pyridin-3-yl-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2 (7),3,5-trién-hydrochlorid ll-Benzyl-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2(7 ) , 3, 5-trien-5-yl-ester kyseliny trifluórmetánsulfónovej sa premení s dietylpyridín-3-yl-boránom na titulnú zlúčeninu spôsobmi opísanými v príklade 30. ³H NMR (CD3OD) δ 9,14 (br s, 1H), 8,78 (m, 2H), 8,08 (m, 1H), 7,69 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 3,43-3,18 (6H) , 3,05 (d, J=18,5 Hz, 1H), 2,56 (br s, 1H), 2,18 (AB d, J=ll,5 Hz, 1H), 2,02 (AB d, J=ll,5 Hz, 1H) . GCMS m/e (M⁺) . T.t. 240-242 °C.

Claims (17)

1. Aryl-anelovaná azapolycyklická zlúčenina všeobecného vzorca I kde

Z.znamená CH₂, C(=O) alebo CF₂; ·

R¹ znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (Ci-Cg) alkylý .ne2o.nj-u.q.o-v.an-ý £y-Cg^aikenyl, benzyl, . XC. (=Ó) R¹³ alebo -CH₂CH₂-O-(C1-C4) alkyl;

R² a R³ znamenajú skupinu nezávisle-zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej, vodík, (C2.-Cg) alkenyl, (C2-C$) alkinyl, hydroxy, nitro, .amino, halogén, kyano, -SOq(Ci-Cg) alkyl,. kde q. znamená . nulu, 1 alebo 2, (Ci-Cg) alkylamino, [.(Ci-Cg) alkyl]2amino, C.O2R⁴, CONR⁵R⁶, SO2NR⁷R^s,C(=O)R¹³, XC(=O)R¹³, aryl-(C0-C3) alkyl alebo aryl-(C0-C3j alkyl-Ο-, kde uvedený aryl znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej- fenyl a ňafťyl, heteroaryl- (G0-C3j alkyl alebo heteroaryl- (C0-C3) alkylr-O-, · kde uvedériý.'.heteroaryl. znamená skupinu zvolenú zo. skupiny zahŕňajúcej päť- ažsedemčlenné; aromatické' kruhy obsahujúce, jeden až. štyri heteroatómy.zvolené.zo'skupiny'zahŕňajúcej' kyslík, dusík a. . •síru, a X² (C0-Cg) alkoxy-(C₀-Cgj alkyl, kde X².nemá 'žiadny význam alebo kde X², znamená (Ci-C₆) alkylamino alebo[(Ci-C₆)alkyl]₂ami'no.a kde (Co-C₆) alkoxy- (C₀-Cg) alkylová časť uvedenej X² (Cq-Cs) alkoxy- (Co-Cs) alkylovej. skupiny obsahuje .

104 najmenej jeden atóm uhlíka, pričom jeden až tri atómy uhlíka uvedenej (C₀-C₆) alkoxy-(C₀-C₆) alkylovej časti môžu byť prípadne nahradené atómom kyslíka, dusíka alebo síry s tou výhradou, že každé dva také heteroatómy musia byť oddelené najmenej dvoma atómami uhlíka· a kde každá z alkylových častí uvedenej (Co-Cé) alkoxy-(Co~C₆)alkylovéj skupiny môže byť prípadne substituovaná dvoma až siedmimi atómami fluóru, a kde jeden z atómov uhlíka každej z alkylových častí vyššie uvedenej aryl-(C0-C3) alkylovéj skupiny a uvedenej heteroaryl-(C0-C3)alkylovej skupiny môže byť nahradený atómom kyslíka, dusíka alebo síry a kde každá z vyššie uvedených arylových a heteroarylových skupín môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými substitučnými skupinami, výhodne žiadnou až dvoma skupinami^ nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej (Ci-Cg)alkyl, prípadne substituovaný jedným až siedmimi atómami fluóru, (C1-C6)alkoxy, prípadne substituovaný dvoma až siedmimi atómami fluóru, halogén (napríklad chlór, fluór, bróm alebo jód), hydroxy, nitro, kyano, amino, (Ci-Cg)alkylamino a [ (Ci-Cg) alkyl]2amino;

alebo R² a R³ spoločne s atómami uhlíka, na ktorých sú naviazané, tvoria štvorčlenný až sedemčlenný monocyklický kruh alebo desaťčlenný až štrnásťčlenný bicyklický, karbocyklický kruh, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený, a kde jeden až tri z nekondenzovaných atómov uhlíka v uvedených monocyklických kruhoch a jeden až päť atómov uhlíka v uvedených bicyklických kruhoch, ktoré nie sú súčasťou uvedeného benzénového kruhu znázorneného vo vzorci (I), môže byť prípadne a nezávisle nahradených atómom dusíka, kyslíka alebo síry a kde uvedené monocyklické a bicyklické kruhy môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi, kde uvedené substituenty znamenajú skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej (Co-Cô) -alkoxy- (Cq-C&) alkyl-, kde celkový počet atómov uhlíka neprevyšuje šesť a kde každá z alkylových častí môže byť prípadne substituovaná jedným až

105 siedmimi atómami fluóru; nitro, oxo, kyano, halogén, hydroxy, amino, (Cx-Cg) alkylamino a [ (Ci~C₆) alkyl]₂amino, fenyl a monocyklický heteroaryl, kde uvedený heteroaryl má význam uvedený vyššie pre R² a R³;

každý zo substituentov R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹³ znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík a (Ci-Cg) alkyl alebo R⁵ a R⁶, alebo R⁷ a R⁸ spoločne s atómom dusíka,na ktorom sú naviazané_ftvoria pyrolŕdínový, piperidínový, morfolínový, azetidínový, piperazínový,

-N- (Ci-Cô)alkylpiperazínový alebo tiomorfolínový kruh alebo tiomorfolínový kruh, v ktorom je kruhový atóm síry nahradený sulfoxidom alebo sulfónom; a každý substituent X nezávisle znamená (Cx-Cg) alkylénovú skupinu;

s výhradou, že: a) najmenej jeden z R¹, R² a R³ musí mať iný význam ako vodík; b) ak R² a R³ znamenajú vodík, R¹ nemôže znamenať metylovú skupinu alebo vodík; a c) žiadny atóm fluóru v substituovaných alkylových skupinách alebo alkoxyskupinách v R² a R³ nemôže byť na atóme uhlíka naviazanom k heteroatómu;

a farmaceutický prijateľná sol vyššie uvedenej zlúčeniny.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R² a R³ spoločne s benzénovým kruhom vo vzorci (I) tvoria bicyklický kruhový systém zvolený z nasledujúcich štruktúr:

106 skupiny zahŕňajúcej vodíka skupinu nezávisle zvolenú zo (Ci-C₆) alkyl.

3. Zlúčenina podlá nároku ..1,. kde R² a R³ spoločne s benzénovým kruhom vo vzorci-(I) netvoria bicyklický alebo tricyklický kruhový systém:

4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde jeden z R² a R³ alebo oba • znamena jú -C (=0) R¹³, kde R¹³ z.namená (Ci-Cg) alkylovú skupinu.

5. Zlúčenina podlá nároku i, .kde jeden z R² a R³ znamená -COR¹³, kde R¹³ znamená (C_t-Cp) aIkyAovú ^kupintr adebo' (Ci-C₆)alkylovú skupinu pripadne substituovanú jedným až siedmimi atómami fluóru.

6. Zlúčenina podľa nároku T, kde jeden z R².a R³ znamená CF3, fluór, kyano alebo C2F5.

7. Farmaceutická kompozícia vhodná na zníženie návyku.'na· nikotín alebo na uľahčenie obmedzenia alebo vysadenia požívania tabaku cicavcovi (vrátane človeka, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje množstvo zlúčeniny pódia nároku 1, ktoré je účinné na. uvedené zníženie návyku na nikotín alebo na uľahčenie vysadenia alebo obmedzenia požívania tabaku, a farmaceutický prijateľný,nosič.

107

8. Aryl-anelovaná azapolycyklická zlúčenina podľa nároku 1 na použitie na zníženie návyku na nikotín alebo uľahčenie vysadenia alebo obmedzenia požívania tabaku u cicavca vrátane človeka.

9. Aryl-anelovaná azapolycyklická zlúčenina podlá nároku 1 na použitie ako liečivo.

10. Použitie aryl-anelovanej azapolycyklickej zlúčeniny podlá nároku 1 na výrobu liečiva na zníženie návyku na nikotín alebo ulahčenie vysadenia alebo obmedzenia požívania tabaku u cicavca vrátane človeka.

11. Farmaceutická kompozícia na liečbu choroby alebo stavu zo skupiny zahŕňajúcej zápalové ochorenia čriev, syndróm dráždivej časti hrubého čreva, spastickú dystóniu, chronickú bolesť, akútnu bolesť, celiakálnu sprue, pouchitis, vazokonstrikciu, úzkosť, panickú poruchu, depresiu, bipolárnu chorobu, autizmus, poruchy spánku, jet-syndróm, amyotrofickú laterálnu sklerózu (ALS), kognitívnu dysfunkciu, hypertenziu, bulímiu, anorexiu, obezitu, srdcové arytmie, hypersekréciu žalúdočnej kyseliny, vredy, feochromacytóm, progresívne supranukleárne ochrnutie, závislosti a návyky na chemické látky, bolesť hlavy, mŕtvicu, TBI, obsesívne kompulzívnu chorobu (OCD), psychózy, Huntingtonovu choreu, tardívnu dyskinézu, hyperkinézu, dyslexiu, schizofréniu, multiinfarktovú demenciu, zhoršenie pamäti súvisiace s vekom, epilepsiu vrátane epilepsie bez grand mal záchvatu, senilnú demenciu Alzheimerovho typu (AD), Parkinsonovu chorobu (PD), hyperaktivitný deficit pozornosti (ADHD) a Tourettov syndróm u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie množstva zlúčeniny podlá nároku 1, ktoré je účinné pri liečbe uvedenej choroby alebo stavu, a farmaceutický prijatelný nosič.

108

12. Aryl-anelovaná azapolycyklická zlúčenina podľa nároku 1 na použitie na liečbu choroby alebo stavu zo skupiny zahŕňajúcej zápalové ochorenia čriev, syndróm dráždivej časti hrubého čreva, spastickú dystóniu, chronickú bolesť, akútnu bolesť, celiakálnu sprue, pouchitis, vazokonstrikciu, úzkosť, panickú poruchu, depresiu, bipolárnu chorobu, autizmus, poruchy spánku, jet-syndróm, amyotrofickú laterálnu sklerózu (ALS), kognitívnu dysfunkciu, hypertenziu, bulímiu, anorexiu, obezitu, srdcové arytmie, hypersekréciu žalúdočnej kyseliny, vredy, feochromacytóm, progresívne supranukleárne ochrnutie, závislosti a návyky na chemické látky, bolesť hlavy, mŕtvicu, obsesívne kompulzívnu chorobu (OCD), TBI, psychózy, Huntingtonovu choreu, tardívnu dyskinézu, hyperkinézu, dyslexiu, schizofréniu, multiinfarktovú demenciu, zhoršenie pamäti súvisiace s vekom, epilepsiu vrátane epilepsie bez grand mal záchvatu, senilnú demenciu Alzheimerovho typu (AD), Parkinsonovu chorobu .(PD), hyperaktivitný deficit pozornosti (ADHD) a Tourettov syndróm u cicavcov.

13. Použitie aryl-anelovanej azapolycyklickej zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečbu choroby alebo stavu zo skupiny zahŕňajúcej zápalové ochorenia čriev, syndróm dráždivej časti hrubého čreva, spastickú dystóniu, chronickú bolesť, akútnu bolesť, celiakálnu sprue, pouchitis, vazokonstrikciu, úzkosť, panickú poruchu, depresiu, bipolárnu chorobu, autizmus, poruchy spánku, jet-syndróm, amyotrofickú laterálnu sklerózu (ALS), kognitívnu dysfunkciu, hypertenziu, bulímiu, anorexiu, obezitu, srdcové arytmie, hypersekréciu žalúdočnej kyseliny, vredy, feochromacytóm, progresívne supranukleárne ochrnutie, závislosti a návyky na chemické látky, bolesť hlavy, mŕtvicu, obsesívne kompulzívnu chorobu (OCD), TBI, psychózy, Huntingtonovu choreu, tardívnu dyskinézu, hyperkinézu, dyslexiu, schizofréniu, multiinfarktovú demenciu, zhoršenie pamäti súvisiace s vekom, epilepsiu vrátane epilepsie bez grand r r r c

109 _mal záchvatu, senilnú denenciu Alzheimerovho typu (AD), Parkinsonovu chorobu (PD), hyperaktivitný deficit pozornosti (ADHD) a Tourettov syndróm u cicavcov.

14. Zlúčenina všeobecného vzorca (ľ) (ľ) kde Z znamená CH₂, CF₂ alebo C(=O); P znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej' vodík, metyl, COOR¹⁶ kde R¹⁶...znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej (Ci-C6)alkyl, alyl, 2,2,2-trichlóretyl; -C (-0) NR⁵R⁶, kde R⁵ a R⁶ majú význam uvedený, vyššie pre vzorec (I); -C(=O)H, -C(=0) (Ci-C6)alkyl, kde älkylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 atóm/^alogénu; benzyl alebo, terc-butoxykarbonyl (jt-Bocj..a -R¹⁴ -a- R^-znamenaj-čr skupinu ňezávisíe'· zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, hydroxy, nitro, amino,

-0 (Ci-Cé) alkyl, a halogén;· s výhradou, že ak. P znamená vodík alebo metylovú skupinu alebo -C(=O)H, tak R¹⁴ a R¹⁵ nemôžu oba znamenať vodík.

15. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) ,

I e c

109a kde. Z znamená · CH₂, CF₂ alebo C(=O);'R² a. R³, majú význam . uvedený v nárokú 2;'.a P¹ znamená COOR¹⁸, kde R¹⁶ znamená· skupinu zo skupiny zahŕňajúcej alyl, 2, 2,2-t.richíóretyl a (Ci-Có) alkyl; -C (^s=0)NR⁵R® kde R⁵, a' R⁶ majú. význam uvedený vyššie pre vzorec (I); -C (=0j H,. -C(=0) (Či-C₆)alkyl, kde .alkylová časť je. prípadne substituovaná 1.až 3 atómami halogénu; benzyl alebo^: terc-butoxykarbonyl ·· (t-Boc).. alebo ' · .

trifluóračetyl.

16. Zlúčenina podlá nároku .1 zvolená zo skupiny.zahŕňajúcej.

ll-azatricyklo[7.3..1.0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trién-5-karbonitril;

ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3, 5-trién-4-karbonitril;

l-[ll-azatricyklô[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7 j, 3,5-trien-5-ylJ-l-etaňÓň;

l-[ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7), 3, 5-ťrién-5-yl]-l.-propanón;

4- fluór-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7)·, 3,5-trién-5-karbonitril;

5- fluór-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7)., 3, 5-ťrién-4-karbonitril;

l-[ll-azatricyklo[7.3,1.0^2,7]trideka-2 (7), 3,5-trien-4-yI]-l-etanón;

. l-[ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7Jtrideka-2 (7),3,5-trien-4~yl]-l-propanón;: '.·

6- metyl-7-tia-5,14-diazatetracyklo[10-.3.1.0²'¹°.0‘¹'⁸]hexa.deka-2 (10) , 3, 5, 8-^tetraén;

. 6-metyl-5, 7,14-triazatetracykló[10.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-teťraén;

6, 7-dimetyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1.O²'^lo.O⁴·'⁸]hexadeka-2 (10.), 3, 5, 8-tetraén;

110

5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0^4,8]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

7-metyl-5, 7,14-triazatetracycklo[10.3.1.O²'^lo.O⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

5,11,18-triazapentacyklo[14. 3.1. O²'¹⁴. O⁴'¹².0^6,11]ikoza-2(14),3,5,12-tetraén;

7-etyl-6-metyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0^4,8]hexadeka-2 (10) , 3,5,8-tetraén; .

6- metyl-7-propyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0^4,8]hexadeka-2 (10) , 3,5,8-tetraén;

7- etyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]-hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraén;

7-butyl-6-metyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0^2,1°.0^4,8]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

7-izobutyl-6-metyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0^4,8]hexadeka-2 (10) , 3,5,8-tetraén;

7-butyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0^2,1°.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

7-izobutyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10. 3.1. O^2,10.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

5,11, 18-tríazapentacyklo[14.3.1. O²'¹⁴. O⁴'¹² . O⁵' ⁱ⁰]ikoza-2(14),3,10,12-tetraén;

5, 6-dimetyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

5-etyl-6-metyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2 (10) ,3,6, 8-tetraén;

5-metyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6, 8-tetraén;

5- etyl-5,7,14- triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

6- metyl-5-propyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1.O²'¹⁰.O⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

111

5-izobutyl~6-metyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0^4,8]hexadeka-2 (10) ,3,6,8-tetraén;

5-propyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O^2,10.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

5- izobutyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

6- (trifluórmetyl)-7-tia-5,14-diazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0^4,8]hexadeka-2 (10),3,5, 8-tetraén;

5,8,15-triazatetracyklo[ll. 3.1·. O²'¹¹.0^4,9]heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;

7- metyl-5, 8,15-triazatetracyklo[ll. 3.1. O²'¹¹.0⁴'⁹]-heptadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén;

6- metyl-5, 8,15-triazatetracyklo[ll. 3.1. O²'¹¹.0⁴'⁹]-heptadeka 2(11) , 3, 5,7,9-pentaén;

6, 7-dimetyl-5, 8,15-triazatetracyklo[ll. 3.1. O²'¹¹.0⁴'⁹]heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;

7- oxa-5,14-diazatetracyclo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

6-metyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.0^2,1°.0⁴'⁸]hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraén;

6-etyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.0^2,1°.0^4,8]hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraén;

6-propyl~7-oxa-5,14-diazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

5-metyl-7-oxa-8,14-diazatetracyclo[10.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

5- oxa-7,14-diazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

6- metyl-5-oxa-7,14-díazatetracyklo[10.3.1. Q²’¹⁰. O⁴'⁸]hexadeka-2 (10),3,6,8-tetraén;

6-etyl-5-oxa-7, 14-diazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

112

6- propyl-5-oxa-7,14-diazatetracyklo[10. 3.1. O²'¹⁰ . O⁴'.⁸]- . hexádeka-2(10),3,6,8-tetraén;

7- metyl-5-oxa-6,14-diazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén; . ’

4.5- difluór-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) , 3, 5-trién-4-chlór-5-fluór-ll-azatricyklo[7.3> 1.0^2,7]trideka-2 (7), 3', 5-trién;

5- chlór-4-fluór-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) - .· .

-3,5-trién; '

4-(1-etinyl)-5-fľuór-ll-azatricyklo[7.3. ľ. Ô².'⁷]trideka-2 (7),3,5-trién;

.5-(l-etinyl}-4-fluÓr-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2/7]trideka-2(7), 3,5-trién;

4.5- dichloro-ll-azatricýklo[7. 3.1.0^2,7]trideka-2 (7) , 3, 5- . -trién;

a- -i-eh -f-a-rmaeerrticky prijateľne soli a ich optické izoméry.

17. Zlúčenina podlá nároku 1 zvolená zo skupiny zahŕňajúcej .5, 6-difluór-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]triďeka-2,4,6-trién;

ll-benzyl-6-metoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7),3,5-trién; /

6- metoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]tridéka-2 (7) , 3,5_, -trién;

ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2(7'),3,5-ťrien-6-ol;

6-fíuór-ll-äžatricyklo[7.3.1.0²’⁷]trideka-2(7),3,5-trién;

ll-benzyl-5-metpxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trídéka-2(7),3,5-trién;

ll-benzyl-ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]trídeka-2 (7 ) , 3, 5 -trién-5-.ol;

r r

5-metoxy-ll-azatricyklo[7.3.1. 0^2,7]trideka-2(7),3,5-trién;

ll-azatricyklo[7.3.1. O²' ’]trideka-2 (7) ,3, 5-trien-5-ol; ll-benzyl-5-difluórmetoxy-ll-azatricyklo[7. 3.1. O²'⁷]trideka-2(7),3,5-trién;

5-dif luórmetoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷)trideka-2(7),3,5-trién;

ll-benzyl-5-etyl-ll-azatricyklo[7. 3.1.0^2,7]trideka-2(7),3,5-trién;

5-etyl-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7), 3, 5-trién; 5-izopropoxy-ll-azatricyklo[7. 3.1.0^2,7]trideka-2 (7 ) ,3,5-trién;

ll-benzyl-4-metoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2(7),3,5-trién;

4-metoxy-11-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7),3,5-trién;

ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) , 3, 5-trien-4-ol; ll-benzyl-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7),3,5-trién;

4- nitro-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3,5-trién;

5- nitro-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7), 3, 5-trién; 3-nitro-ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2 (7), 3, 5-trién; ll-benzyl-5-f luór-ll-azatricyklo[7.3.1. O²' ’jtrideka-2(7),3,5-trién;

5-f luór-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7 ) ,3, 5-trién; 5, 7-dioxa-14-azatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,8-trién;

ll-benzyl-6-bróm-5-metoxy-ll-azatricyklo[7. 3.1.0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trién;

ll-benzyl-6-hydroxy-5-metoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trién;

114

6-hydroxy-5-metoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2(7),3,5-trién;

ll-benzyl-ll-azatricyklo[7. 3.1.0²'⁷]-trídeka-2 (7) ,3,5-trien-5-ylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej;

5- (4-trifluórmetyl-fenyl) - ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trién;

5 - (4 -met oxy-f enyl) -ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2(7),3,5-trién;

metylester kyseliny ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka -2(7),3,5-trién-5-karboxylovéj;

2- (ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]-trideka-2 (7) , 3, 5-trién-5 -yl)-propan-2-ol;

5-pyridin-3-yl-ll-azatricyklo[7. 3.1.0^2,7]-trideka-2(7),3,5-trién;

a ich farmaceutický prijateľné soli a ich optické izoméry.