SK158995A3 - Soft gelatin capsula and manufacturing process thereof - Google Patents

Description

Tento vynález zahrnuje modifikáciu technológie mäkkých želatínových kapsúl, ktorá využíva na podanie liečiva metódu tekutej náplne. Konkrétnejšie sa modifikácia týka podania častíc, s výhodou vo forme malých perličiek alebo guľôčok, dispergovaných alebo suspendovaných v kvapaline, a naplnených do mäkkej želatínovej kapsuly, kde kvapalina obsahuje menej častíc, než je jej plná kapacita. Napríklad, rastlinný olej sa použije ako kvapalina a častice, zahrnujúce alebo obsahujúce liečivo, sa zavedú do tohto oleja v takej koncentrácii, že keď sa častice usadia, zostane určitý podiel oleja, ktorý neobsahuje častice.

Tento vynález zahrnuje zlepšenú prípravu želatínovej kapsuly, pričom zlepšenie zahrnuje naplnenie mäkkej želatínovej kapsuly zmesou, obsahujúcou častice, ktoré obsahujú najmenej jedno užitočné činidlo a netoxický kvapalný nosič, ktorý môže obsahovať užitočné činidlo, pričom častice vyplňujú menší priestor, než je vnútorný objem kapsuly, zatial čo zmes kvapalina/častice vyplňuje celý vnútorný objem kapsuly.

Z druhého aspektu sa tento vynález týka spôsobu prípravy mäkkej želatínovej kapsuly, na ktorej budú zjavné znaky poškodenia, pričom tento spôsob zahrnuje plnenie mäkkej želatínovej kapsuly zmesou, obsahujúcou častice, ktoré obsahujú najmenej jedno užitočné činidlo a netoxický kvapalný nosič, ktorý môže obsahovať užitočné činidlo, pričom častice vyplňujú menší priestor, než je vnútorný objem kapsuly, zatiaľ čo zmes kvapalina/častice vyplňuje celý vnútorný objem kapsuly.

Z ďalšieho aspektu tento vynález zahrnuje priemyselný výrobok, ktorým je kapsula s mäkkým, ohybným želatínovým obalom a s vnútornou náplňou, ktorá obsahuje farmaceutický prijateľný kvapalný nosič, ktorý je kompatibilný so želatínovým obalom a ktorý obsahuje malé, liečivo nesúce častice, ktoré sa nerozpúšťajú v uvedenej kvapaline, pričom častice sú prítomné v množstve nie väčšom než deväťdesiat percent vnútorného objemu kapsuly, s vylúčením priestoru medzi časticami .

V najširšom zmysle tento vynález kryje mäkkú želatínovú kapsulu (SGC), ktorá je naplnená kvapalinou a nerozpustnými časticami, ale častice nie sú tak početné, aby úplne vyplnili kapsulu. Takýmto spôsobom, keď sa kapsula nakloní, častice sa pohybujú vnútri kapsuly; kapsula a kvapalina sú formulované takým spôsobom, aby bolo možné pozorovať pohybujúce sa častice. Pohybujúce sa častice uľahčujú zistenie kapsúl, ktoré vykazujú kazy, ako kapsuly, do ktorých sa zaviedol cudzí materiál, alebo také, z ktorých z nejakého dôvodu unikla náplň. Tento systém je zvlášť užitočný na upozornenie konečného užívateľa na skutočnosť, že kapsula môže byť poškodená, ako sa môže stať, keď sa kapsula úmyselne otvára.

Táto kapsula sa skladá z troch častí, mäkkého želatínového obalu, kompatibilnej netoxickej kvapaliny na nesenie častíc a častíc, ktoré obsahujú užitočné činidlo, s takou veľkosťou, aby sa do hotového výrobku zmestili početné častice bez toho, aby si pri pohybe sem a tam v prostredí nosič/želatína navzájom prekážali, a ktoré nepriľnú ku stene kapsuly, ani nekoagulujú v nosiči.

Výhodná formulácia obsahuje mäkký želatínový obal, obsahujúci ľahký olej so strednou viskozitou, a zaoblené častice, ktoré sa v tomto oleji nerozpúšťajú, ani netvoria agregáty a nepriľnú k stene želatínovej kapsuly. Častice sú prítomné v takých počtoch, že časť oleja bude bez častíc, keď sa kapsula nachádza v pokoji. Inými slovami, kapsula bude mať určitý voľný priestor, ktorý bude vyplnený suspendačným činidlom, ktorým je vo výhodnom prípravku olej, a zvyšok kapsuly bude obsahovať častice. Je zrejmé, že tieto častice, keď sa už raz zmiešali s nosičom, musia stále zostať viditeľné voľným okom. Takisto hotová SGC bude dostatočne priehľadná na to, aby umožnila vidieť častice cez želatínovú stenu a nosič za normálnych podmienok osvetlenia bez ohľadu na polohu kapsuly. Viskozita suspendačného činidla bude taká, že častice sa môžu v kapsule ľahko pohybovať, keď sa táto nakloní alebo vytočí zo svojej pokojovej roviny; predpokladá sa, že kapsula sa trochu nakloní alebo otočí, aby sa spôsobil pohyb častíc.

Čo sa týka želatínových, steny tvoriacich materiálov, možno na vytvorenie obalu použiť akékoľvek materiály, známe v stave techniky. Takéto materiály môžu obsahovať sieťujúce alebo polymérizačné činidlá, stabilizátory, antioxidanty, svetlo pohlcujúce činidlá na ochranu na svetlo citlivých náplni, konzervačné látky a podobne. Materiály na vytvorenie stien mäkkých želatínových kapsúl sú dobre zdokumentované v stave techniky a sú dobre známe tak výrobcom, ako aj špecialistom. Naviac, formulovanie a miešanie prísad do prípravku na výrobu SGC sa môže uskutočňovať podľa ľubovoľného spôsobu, alebo využívať ľubovoľnú metódu, známu v stave techniky.

Možno tu použiť ľubovoľnú netoxickú kvapalinu, kompatibilnú s výrobou SGC a použitými časticami. Táto musí byť tekutá pri alebo v blízkosti teploty okolia do takého stupňa, aby sa nebránilo pohybu častíc. Hustota kvapaliny musí byť o niečo menšia, než je hustota častíc, takže častice sa ponoria alebo budú plávať v kvapaline, keď sa kapsula pri normálnom používaní nakloní. Možno použiť kombinácie dvoch alebo viacerých kvapalín; s výhodou to budú navzájom miešateľné kvapaliny. Tieto kvapaliny musia byť do istej miery priehľadné, aby sa umožnilo pozorovanie suspendovaných častíc. Prísady, ako konzervačné látky, farbivá, stabilizátory, UV pohlcujúce činidlá a podobne, možno včleniť do nosiča ako pri štandardnej SGC výrobe. Kvapalina môže obsahovať ďalšie činidlo naviac k tým, ktoré sa nachádzajú v časticiach, naplnených do kapsuly. Akékoľvek takéto činidlo by malo byť rozpustné v tejto kvapaline a malo by spôsobiť, že kvapalina sa stane opaknou.

Výhodnými kvapalinami sú oleje alebo polyoly, ako je glycerín a jeho homologické polyalkoholové deriváty a ich estery, a polykarbonáty alebo sirupy. Taktiež možno použiť vosky, ktoré sú pri teplote miestnosti tekuté, napríklad Labrafac Lipophile, Labrafil M1944CS, Labrasol, Transcutol, Peceol a Plurol, ktoré vyrába Gatefossé, Elmsford, New York, USA; trietylcitrát, acetyltrietylcitrát, tri-n-butylcitrát alebo acetyltri-n-butylcitrát, ktoré vyrába Morflex, Greensboro, NC, USA; glyceryltriacetát alebo iné kvapaliny, ktoré nerozpúšťajú želatínu alebo častice.

Ich zmesi možno použiť taktiež. Rastlinné a minerálne oleje sú celkom užitočné, pretože sú GRAS materiálmi a majú dlhú históriu používania v spôsoboch farmaceutického formulovania. Napríklad, zoznam užitočných rastlinných olejov bude zahrnovať ricínový olej, kokosový olej, arašidový olej, olej z palmových jadier, kanolový olej, avokádový olej, olej z pupalky dvoj ročnej, olej z ryžových otrúb, olej z boráka lekárskeho, slnečnicový olej, sójový olej, palmový olej, kukuričný olej a saflorový olej. Všetky budú dobre vyhovovať v súvislosti s tu uvádzanými SGC výrobkami. Tento zoznam si nenárokuje to, že je vyčerpávajúci; pokial je kvapalina bezpečná pri konzumácii ľuďmi alebo zvieratami a má požadované fyzikálne vlastnosti, uvedené vyššie.

V tejto formulácii možno použiť ľubovoľný druh častíc, pokiaľ obsahujú alebo zahrnujú užitočné činidlo, sú stabilné v suspendujúcej kvapaline, sú viditeľné voľným okom, a pohybujú sa v kapsule pri jej naklonení.

Výraz užitočné činidlo znamená ľubovoľnú zlúčeninu alebo materiál, ktorý pôsobí na cicavce nejakým spôsobom, keď sa požije za určitým účelom predpísaným spôsobom. Napríklad liečivo je užitočným činidlom na účely tejto definície. Ale naviac je mnoho iných látok, ktoré môžu mať subjektívny alebo objektívny užitočný vplyv na užívateľa a ktoré treba zahrnúť do rámca významu tohto výrazu. Napríklad antacidové činidlo alebo činidlo proti plynatosti môže mať užitočný účinok, ak sa použije na liečenie zlého trávenia. Osviežovač dychu poskytuje objektívny a subjektívny užitočný účinok pre mnohých ľudí. Nutričné látky, ako sú vitamíny, minerály, alebo doplnky aminokyselín, sú užitočnými pre tých, ktorí potrebujú doplniť svoju stravu. Príchute a sladidlá poskytujú subjektívny úžitok a taktiež zdroj energie a tiež sú sem zahrnuté. Tieto príklady ilustrujú len niekoľko z mnohých druhov materiálov, ktoré chceme zahrnúť do rám6 ca výrazu užitočné činidlo. Iné budú zrejmými pre praktických odborníkov v tejto oblasti.

Liečivá a podávanie liečiv sú tu najzaujímavejšie. Slovo liečivo sa používa v najširšom zmysle a zahrnuje akékoľvek činidlo, ktoré vykazuje farmakologický účinok na užívateľa a ktoré možno podávať cestou SGC metódy s použitím tu popísaných častíc. Možno použiť ľubovoľnú tuhú alebo kvapalnú formu liečiva za predpokladu, že ju možno vyrobiť v časticovej forme, čo platí pre ľubovoľnú zlúčeninu, ktorá tvorí užitočné činidlo na účely tohto vynálezu. Možno použiť aj liečivá, rozpustné v tukoch, aj liečivá, rozpustné vo vode. Liečivá na liečenie nádchy z nachladnutia a alergických symptómov majú najväčší význam. Zahrnujú antihistaminiká; liečivá na liečenie zápalov, bolesti a horúčkovitých stavov; látky na zníženie prekrvenia v nose; látky, uľahčujúce vykašliavanie; sedatíva, ako sa používajú pri liečení kašľa a nádchy a podobne. Najvýhodnejšie sú fenylpropanolamínhydrochlorid, karamifénedisylát, acetaminofén, aspirín alebo iné nesteroidné protizápalové liečivo, pseudoefrínhydrochlorid, dextrometorfánhydrobromid a chlórfeniramínmaleát.

Čo sa týka častíc, veľkosť, hustota, neexistencia adhézie k želatínovej stene a neexistencia aglomerovania sú jedinými limitujúcimi faktormi.

Čo sa týka veľkosti, zásadou je vytvoriť častice takej veľkosti, aby boli viditeľné voľným okom za normálnych podmienok osvetlenia, zatiaľ čo musia byť také malé, aby plávali v suspendujúcej kvapaline a prevaľovali sa jedna cez druhú, keď sa kapsula nakloní. Výhodné veľkosti častíc budú v rozsahu od asi 149 do 1190 mikrometrov. Veľkosť častíc môže byť premenlivá v každej danej kapsule, pokiaľ ich rozptyl nie je taký veľký, aby väčšie častice prekážali menším. Výhodná veľkosť častíc je medzi asi 420 a 840 mikrometrami (asi 20 až 40 mesh).

Úpravu veľkosti možno vykonať ľubovoľným množstvom spôsobov. Veľké častice možno zmenšiť mletím a preosiatím. Malé častice možno zväčšiť na požadovanú veľkosť bežnými obaľovacími metódami. Čo sa týka prípravy častíc s veľkosťou, uvedenou vyššie, odkazujeme na metódy stavu techniky.

Možno použiť ľubovoľný tvar častíc, pokiaľ tento tvar umožňuje voľný pohyb. Tvar častíc v rámci danej SGC sa môže meniť, t.j. môže byť okrúhly, nepravidelný, podlhovastý, eliptický, pravouhlý. Častice môžu mať rôzne tvary, pokial môžu voľne plávať jedna cez druhú, keď sa SGC nakloní. Okrúhle častice, perličky, sú výhodné.

Je mnoho spôsobov tvarovania častíc, počnúc jednoduchým mletím materiálu a preosievaním cez jemnejšie a jemnejšie sitá, kým sa nedosiahne oddelenie správnej veľkosti, až po obaľovanie okrúhlych častíc v miešacích a obaľovacích systémoch. Všetky tieto systémy sú dobre známe pri spôsoboch formulovania .

Častice môžu pozostávať z čistého činidla alebo, čo bude častejším prípadom, činidlo sa môže potiahnuť ochrannou vrstvou, ktorá môže, ale nemusí ovplyvniť rýchlosť rozpúšťania častice a uvoľňovania aktívnej prísady. Vytvorenie častíc z čistého činidla je najčastejšie záležitosťou tvarovania surového materiálu nejakými prostriedkami, obyčajne mechanickými prostriedkami. Možno pridať povlak určitého druhu, aby sa čistá zlúčenina chránila. Častejšie áno než nie budeme chcieť potiahnuť častice tak z funkčných, ako aj z estetických dôvodov. Existuje množstvo spôsobov, ako poťahovať častice. Napríklad miskové obaľovanie je dobre osvedčenou metódou, ktorá poskytuje základnú guľôčku. Prepracovanejším spôsobom je vytvorenie jadra a potom pridanie k jadru jednej alebo viacerých vrstiev povlaku. Ak sú zrniečka potiahnuté rôzne, to jest niektoré majú hrubšiu vrstvu povlaku, pri naplnení jednej kapsuly časticami s rôznymi hrúbkami povlaku možno podávať liek v dlhom časovom intervale. Tento spôsob medzi prvými použil R.H. Blythe v U.S. patente 2 738 303. Popisuje tam terapeutický prípravok v jednotkovej dávkovej forme, ktorý sa pripravil z non-pariel zrniečok (cukrové guľôčky), preosial sa, umiestnil do obaľovacej mištičky, zvlhčil sirupom, potom sa naň pôsobilo zmesou 80 : 20 dextroamfetamínsulfátu a dihydrátu kalciumsulfátu, potom sa vysušil. Tento proces sa opakoval niekoľkokrát, aby sa nanieslo liečivo na non-pariel zrniečka; pracovalo sa s mastencom, aby sa vytvorila guľôčka jadra. Na tieto guľôčky sa potom jeden alebo viackrát pôsobilo poťahovacím roztokom vosku a tuku, aby vznikli guľôčky s jednou alebo viacerými mastnými vrstvami, obklopujúcimi guľôčku jadra. Neskorší vývoj zahrnuje umiestnenie osmotickej bariéry okolo guľôčky jadra a prípravky, v ktorých sa liečivo rozpúšťa v materiále, tvoriacom stenu častice, a prechádza cez ňu smerom von pri vystavení pôsobeniu vody. Odkazy na takéto častice možno nájsť v literatúre, napríklad v U.S. patente 4 434 153; relevantné časti sú sem zahrnuté odkazom. Pozri tiež U.S. patent 4 961 932, ktorý obsahuje podstatný zoznam patentov, o ktorých sa uvádza, že sa týkajú drobných alebo malých piluliek a dávkových foriem, ktoré ich zahrnujú.

Farebné zmeny u častíc možno použiť na to, aby bol pohyb zreteľnejší. Napríklad pohyb červených, bielych a modrých častíc bude oveľa nápadnej ši, než ako by sa pozoroval, keby všetky častice boli biele. Možno použiť farbivá a laky ľubovoľného druhu, pokiaľ nie sú toxické, alebo nemajú na užívateľa nevhodný alebo škodlivý vplyv.

Aby sa dal pozorovať pohyb častíc, musí existovať rozdiel medzi hustotou častíc a kvapaliny. Napríklad, ak sa použijú perličky, možno ich vyrobiť tak, aby boli ťažšie než nosná kvapalina. Avšak opačne to môže platiť taktiež. To znamená, že kvapalinový nosič môže mať vyššiu hustotu, než je hustota perličiek, takže keď sa kapsula nakloní, kvapalina sa posunie a potlačí plávajúce perličky do inej polohy v kapsule.

Stabilita častíc v porovnaní so stabilitou činidla je ďalším faktorom, ktorý sa musí vziať do úvahy pri zlaďovaní častíc a kvapaliny a zloženia želatínového materiálu na vytvorenie stien. Táto tuhá látka sa nesmie rozpúšťať v suspendujúcom činidle. Po druhé, častice musia zostať chemicky inertnými pri styku s kvapalinou, želatínovým materiálom na vytvorenie stien a luboľnými materiálmi, ktoré sa môžu vylúhovať z materiálov na vytvorenie stien. Nie je možné postihnúť všetky kombinácie, ktoré by mohli viesť k vzájomnému ovplyvňovaniu častíc a nosiča. Povlaky častíc, o ktorých je známe, že sú rozpustné v danom nosiči, by sa nemali použiť na formulovanie poťahovaných perličiek, ak týmto nosičom je vybraný nosič. Tiež by sa nemalo spúšťať zo zretela, že želatínové materiály, použité na výrobu SGC, obsahujú podstatné množstvá vody, ktorá sa môže rozpustiť v suspendujúcom nosiči a mať škodlivý účinok na častice.

Stabilitu užitočného činidla treba brať do úvahy taktiež, v stave, v akom je v ľubovoľnej formulácii, nielen v týchto prípravkoch. Neexistuje jediný recept na formulovanie výrobku, ktorý sa nebude chemicky rozkladať. Každú formuláciu treba posudzovať od prípadu k prípadu; to záleží od skúseností odborníka v oblasti formulovania.

Tieto kapsuly predstavujú vynikajúce prostriedky na podávanie prostriedkov na zlepšenie vstrebávania s biologicky ťažko dostupnými liečivými látkami spoločne v jednej dávkovej forme. Prostriedky na zlepšenie vstrebávania sa môžu rozpustiť v olejovej fáze a liečivo možno formulovať do perličiek. Príkladmi biologicky ťažko dostupných liečivých látok sú proteíny, peptidy a lipofilné liečivé látky, ako je griseofulvín. Príkladmi prostriedkov na zlepšenie vstrebávania sú Labrafil M-1944 CS, Labrafil M-2125 CS, Labrafac Hydro, Labrafil VL-2609 BS, Labrafac CM-10 a Labrasol.

Iným variantom toho istého môže byť včlenenie čiastočnej náplne liečivej látky vo forme prášku, aby sa uľahčilo zlepšenie biologickej dostupnosti biologicky ťažko dostupných liečivých látok, ako sú lipofilné liečivá. Charakteristikou uvoľňovania takejto dávkovej formy môže byť okamžité uvoľnenie celej dávky alebo kombinácia okamžitého uvoľnenia nárazovej dávky a postupného uvoľňovania udržovacej dávky, aby sa dosiahla požadovaná terapeutická odpoveď.

V závislosti od fyzikálnochemických charakteristík aktívnych liečivých zložiek, ktoré sa majú použiť v tejto dáv10 kovej forme, možno olejovú fázu modifikovať, aby solubilizovala ich nárazovú dávku. Preto sa olejová fáza bude skladať z dvoch alebo viacerých častí, menovite z kvapalnej zložky, v ktorej sú liečivá rozpustné, z druhej kvapalnej zložky, v ktorej sú liečivá veľmi nerozpustné, a prípadne z tretej kvapalnej zložky, aby sa zabezpečilo primerané zmáčanie perličiek na dosiahnutie požadovaného profilu uvoľňovania. Vyššie uvedenými kvapalnými zložkami môže byť celý rad olejov, ako sú rastlinné oleje, lipidy a povrchovo aktívne látky. Rastlinné oleje zahrnujú superrafinované oleje, ako sú kukuričný olej, arašidový olej, sójový olej, atď. Lipidy zahrnujú Labrasol, Labrafac a Labrafac CM10. Vyššie uvedenou treťou kvapalnou zložkou môže byť povrchovo aktívna látka. Okrem vyššie uvedených troch kvapalných zložiek možno použiť štvrtú kvapalnú zložku ako pomocný prostriedok na spracovanie. Ideálne by pomocný prostriedok na spracovanie mal byť navzájom miešateľný s ostatnými kvapalnými zložkami a mal by solidifikovať celú olejovú fázu pri ochladení, keď sa použije v požadovanej koncentrácii. Pomocné prostriedky na spracovanie zahrnujú oleje, ako je kokosový olej, ktoré sú kvapalinami pri teplote okolia a majú nízky bod topenia. Výhoda takéhoto pomocného prostriedku na spracovanie sa prejavuje počas výroby tejto dávkovej formy, kedy po suspendovaní perličiek v olejovej fáze možno celú zmes ochladiť, aby sa získala polotuhá zmes, ktorá zabráni perličkám usadiť sa. Túto polotuhú zmes možno prečerpať do mäkkých želatínových kapsúl, aby sa vyrobila táto dávková forma. Pomocný prostriedok na spracovanie môže tiež uľahčiť pohyb perličiek vnútri dávkovej formy tým, že zabráni perličkám, aby sa lepili navzájom alebo na želatínovú stenu.

Nárazová dávka liečivých zložiek, solubilizovaných v olejovej fáze, sa rýchlo vstrebe do krvného riečišťa a poskytne požadovaný terapeutický účinok ihneď. Kontinuálne uvoľňovanie liečivých látok z perličiek, suspendovaných v olejovej fáze, bude udržovať hladiny liečiv v krvi v požadovanom časovom intervale a poskytne terapeutický účinok počas celého jeho trvania.

Vhodný výber zložiek olejovej fázy nám umožní solubilizovať nárazové dávky liečiv s rôznymi profilmi rozpustnosti.

Biologickú dostupnosť vo vode extrémne nerozpustných, vysoko lipofilných liečivých látok možno zlepšiť použitím tejto dávkovej formy.

Túto dávkovú formu možno tiež použiť na podanie dvoch liečivých látok, ktoré by sa ináč navzájom spolu ovplyvňovali, rozpustením jedného z liečiv v oleji a druhého v perličkách, alebo alternatívne, obe liečivá možno pripraviť do dvoch oddelených súborov perličiek. Príkladmi takých liečiv môže byť aspirín a fenylpropanolamín.

Ďalším použitím tejto dávkovej formy je podanie dvoch dávok dvoch liečiv, kde jedna z nich je na okamžité uvoľnenie celej dávky jedného z liečiv, nárazovej dávky druhého liečiva a udržovacia dávka druhého liečiva s postupným spôsobom uvoľňovania. Príkladom kombinovanej dávkovej formy, v súčasnosti predávanej vo forme tabletiek, ktorá by mohla využívať výhody tejto dávkovej formy, je Seldan-D, kde terfenadín možno celkom solubilizovať v olejovej fáze a pseudoefedrín HC1 môže byť vo forme perličiek. Inými kombináciami, ktoré môžu využiť výhody tejto dávkovej formy, sú klemastínfumarát/pseudoefedrín HC1, astemiazol/pse HC1, ceterizín/pse HC1, klaritín/pse HC1 a iné nesedatívne kombinácie antihistaminík a látok, znižujúcich prekrvenie. Podobne možno využiť výhody podávania v tejto dávkovej forme u ďalších kombinácií liečiv, ako sú analgetikum/látka na zníženie prekrvenia, antihistaminikum/látka na zníženie prekrvenia, látka na zníženie prekrvenia/antitusikum, látka na zníženie prekrvenia/antitusikum/antihistaminikum, antitusikum/antihistaminikum, analgetikum/látka na zníženie prekrvenia/antihistaminikum, analgetikum/antihistaminikum, analgetikum/látka na zníženie prekrvenia/antihistaminikum/ antitusikum, antihypertenzikum/diuretikum.

Zmesi nosiča a častíc možno pripraviť ľubovoľnými prostriedkami; nie sú žiadne špeciálne požiadavky, viazané na tento krok. Tieto zmesi sa pripravia tak, že hotový SGC vý12 robok bude obsahovať početné častice, ale tieto nebudú tak početné, aby úplne vyplnili dutinu v želatínovej kapsule. Ináč povedané, hotovým výrobkom bude SGC výrobok, naplnený kvapalinou, ktorá obsahuje častice, ktorých objem nevyplňuje SGC dutinu viac než na 90 % objem, vnútorného priestoru hotového SGC výrobku. Výhodným prístupom je, aby častice boli prítomné v množstve, ktoré vyplňuje medzi asi 40 až 80 % vnútorného objemu kapsuly.

Čo sa týka výroby, predpokladá sa, že na prípravu výrobku sa použijú štandardné metódy výroby želatínových kapsúl s mäkkým obalom. Príkladmi užitočných spôsobov výroby sú platňový spôsob, spôsob otáčavej matrice, zavedenej R.P. Schererom, spôsob s použitím Nortonovho stroja na kapsuly a Accogelovho stroja a spôsob, ktorý vyvinul Lederle. Každý z týchto spôsobov je prepracovanou metódou a je široko dostupný komukoľvek, kto chce pripravovať mäkké želatínové kapsuly. Neuprednostňujeme žiadny z týchto spôsobov, pretože všetky budú vyhovovať potrebám toho, kto bude využívať tento vynález.

V tomto vynáleze možno využiť ľubovoľnú formu alebo tvar, pokiaľ sa dá pripraviť a pokiaľ pri používaní nevykazuje obmedzujúci bod, ktorý prekáža pohybu častíc alebo kvapaliny do takého stupňa, ktorý ruší výhody tohto vynálezu. Kapsuly môžu byť okrúhle, hranaté, pravouhlé, môžu mať bumbell tvar, môžu vyzerať ako hodinové sklíčko, alebo mať viaceré hrany, napríklad môžu byť osemhranné, šesťhranné, päťhranné a podobne.

Proces plnenia musí nevyhnutne zohľadňovať to, že častice sa usadia, pokiaľ sa nepoužijú nejaké prostriedky na to, aby sa počas výrobného procesu udržali rovnomerne rozdelené v nosiči. Je mnoho spôsobov, ako to dosiahnuť; žiadna z metód sa neuprednostňuje pred druhou.

Nasledujúce príklady sa uvádzajú, aby ilustrovali vynález . Nemaj ú sa považovať za obmedzuj úce vynález akýmkoľvek spôsobom.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Perličky sa suspendujú v oleji podľa výberu a naplnia sa do mäkkých želatínových kapsúl. Alternatívnym spôsobom výroby je tiež plnenie perličiek a oleja do tej istej mäkkej želatínovej kapsuly oddelene s použitím dvoch dávkovačov. Perličky sa naplnia čiastočne s ponechaním dostatočného priestoru v mäkkej želatínovej kapsule, ktorý je vyplnený . len olejom.

Prototypy čiastočne naplnených SGC sa pripravili nasle* dovne:

Veľké mäkké želatínové kapsuly, obsahujúce vitamín E, sa nakúpili v miestnej lekárni. Jednotlivé kapsuly sa na jednom konci rozrezali tak, aby vznikol otvor, dostatočný na vyprázdnenie obsahu. Obsah kapsúl sa vytlačil cez tento otvor. Prázdne kapsuly sa potom niekoľkokrát premyli v absolútnom etanole, takže sa odstránili všetky stopy predchádzajúceho obsahu, a sušili sa niekoľko hodín pri teplote miestnosti. Perličky, získané od Central Pharmaceuticals, Inc., Seymour, Indiana, sa opatrne nasypali do prázdnych mäkkých želatínových kapsúl. Ľahký minerálny olej sa vstrekol do kapsuly cez uvedený otvor s použitím injekčnej striekačky, až bola kapsula plná. Okraje želatínovej kapsuly okolo otvoru sa opatrne navlhčili malým množstvom vody a stlačili sa k sebe držaním kapsuly pevne medzi prstami (5 až 10 minút), kým sa okraje nespojili.

Aktívnymi prísadami v perličkách boli chlórfeneramínmaleát 12,0 mg a fenylpropanolamín HC1 75,0 mg. Tieto perličky sa rôzne potiahli, takže niektoré perličky by uvoľnili ak, tívne látky okamžite, iné by uvoľňovali aktívne prísady vo viacerých časových okamihoch 12-hodinového časového interva-

Claims (20)

1. Mäkká želatínová kapsula, vyznačuj úca sa t ý m, že obsahuje zmes, pozostávajúcu z kvapaliny a jednu alebo viac častíc, nerozpustných v tejto kvapaline, pričom častice vyplňujú menej než celý vnútorný objem kapsuly a zmes kvapaliny a častíc vyplňuje vnútorný objem kapsuly.

2. Kapsula podľa nároku 1,vyznačuj úca sa tým, že častice sú schopné pohybovať sa v uvedenej kvapaline .

tým,

Kapsula že v nej podľa nároku 1, vyznačuj úca obsiahnuté častice sú viditeľné voľným s a okom.

4. Kapsula podľa nároku 1, tým, že časticami sú perličky 149 do asi 1190 mikrometrov.

vyznačuj uca s priemermi v rozsahu od s a asi

5. Kapsula podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedenou kvapalinou je olej.

6. Kapsula podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že olej tvorí polotuhú látku, keď sa ochladí pod teplotu miestnosti.

7. Kapsula podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že uvedeným olejom je rastlinný olej.

8. Kapsula podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje pomocný prostriedok na spracovanie.

9. Kapsula podľa nároku 1,vyznačuj úca sa tým, že častice tvoria do 90 % vnútorného objemu kapsuly.

10. Kapsula podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená zmes ďalej obsahuje užitočné činidlo.

11. Kapsula podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že častice obsahujú liečivo.

12. Kapsula podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že častice tvoria medzi asi 40 % až asi 80 % vnútori ného objemu kapsuly.

•

13. Spôsob výroby kapsuly podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje ochladenie zmesi pred jej dodaním do vnútorného priestoru kapsuly.

14. Mäkká želatínová kapsula, pripravená spôsobom podľa nároku 13.

15. Spôsob vytvorenia mäkkej želatínovej kapsuly, u ktorej je očividné, ak je poškodená, vyznačuj úci sa t ý m, že zahrnuje plnenie mäkkej želatínovej kapsuly zmesou, obsahujúcou častice, ktoré obsahujú užitočné činidlo a kvapalný nosič, pričom častice vyplňujú menej než celý vnútorný objem kapsuly a zmes vyplňuje celý vnútorný objem kapsuly.

16. Spôsob podľa nároku 15,vyznačuj úci sa tým, že zo zmesi sa pred plnením do kapsuly vytvorí polotuhá zmes.

17. Spôsob podľa nároku 15,vyznačuj úci sa tým, že kvapalný nosič ďalej obsahuje užitočné činidlo.

18. Spôsob podľa nároku 15,vyznačuj úci sa t ý m, že časticami sú perličky s priemermi v rozsahu od 149 do 1190 mikrometrov, kvapalinou je olej a častice tvoria do asi 90 % vnútorného objemu kapsuly.

19. Spôsob podľa nároku 15,vyznačuj úci sa tým, že uvedenou kvapalinou je rastlinný olej.

20. Spôsob podľa nároku 15,vyznačujúci sa tým, že časticami sú perličky s postupným uvoľňovaním, obsahujúce užitočné činidlo na liečenie symptómov, vybraných zo skupiny, ktorá pozostáva z kašľa, nachladnutí a alergií.

21. Mäkká želatínová kapsula, vyznačuj úca sa t ý m, že obsahuje zmes, pozostávajúcu z farmaceutický prijateľného kvapalného nosiča a liečivo nesúcich častíc, nerozpustných v tejto kvapaline, pričom častice vyplňujú asi deväťdesiat percent vnútorného objemu kapsuly.