[go: up one dir, main page]

SK15592000A3 - N,n-disubstituované amidy, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory - Google Patents

N,n-disubstituované amidy, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory Download PDF

Info

Publication number
SK15592000A3
SK15592000A3 SK1559-2000A SK15592000A SK15592000A3 SK 15592000 A3 SK15592000 A3 SK 15592000A3 SK 15592000 A SK15592000 A SK 15592000A SK 15592000 A3 SK15592000 A3 SK 15592000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
carbonyl
group
thienylmethyl
compound
Prior art date
Application number
SK1559-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Jamal M. Kassir
Ronald J. Biediger
Vanessa O. Grabbe
Shuqun Lin
Robert V. Market
Bore G. Raju
Ian L. Scott
Timothy P. Kogan
Original Assignee
Texas Biotechnology Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Texas Biotechnology Corporation filed Critical Texas Biotechnology Corporation
Publication of SK15592000A3 publication Critical patent/SK15592000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Vynález je orientovaný všeobecne na inhibíciu viazania α4βι integrínu na jeho receptory, napríklad VCAM-1 (vaskulárna bunková adhézna molekula-1 „vascular celí adhesion molecule-1) a fibronektín. Vynález sa tiež týka zlúčenín, ktoré inhibujú toto naviazanie, ďalej sa týka farmaceutický účinných kompozícii obsahujúcich takéto zlúčeniny a taktiež sa týka použitia týchto zlúčenín ako takých alebo vo formuláciách určených na kontrolu alebo prevenciu chorobných stavov, v ktorých je zúčastnený α4βι integrín.
Doterajší stav techniky
Po napadnutí tkaniva mikroorganizmom alebo pri jeho poškodení zohrávajú biele krvinky, tiež nazývané leukocyty, hlavnú úlohu pri odozve na túto akciu, ktorou je zápal. Jeden z najdôležitejších aspektov zápalu ako odozvy sa týka bunkovej adhézie. Biele krvinky vo všeobecnosti cirkulujú v krvnom riečisku. Avšak ak dôjde k infekcii tkaniva alebo k jeho poškodeniu, biele krvinky rozoznajú napadnutie alebo poškodenie tkaniva, spájajú sa na steny kapilár a migrujú cez kapiláry do postihnutého tkaniva. Tieto javy sú sprostredkované pomocou skupiny proteínov, ktoré sa nazývajú molekuly bunkovej adhézie
Existujú tri hlavné typy bielych krviniek: granulocyty, monocyty a lymfocyty. Integrín α4βι (tiež nazývaný VLA-4 veľmi neskorý antigén-4) je heterodimerický proteín exprimovaný na povrch monocytov, lymfocytov a dvoch ·· ···· ·· · ·· • · · ···· ··· • · ··· φ · · · · ·· ··· ·· φφφ ·· ··· podtried granulocytov: eozinofylov a bazofilov. Tento proteín zohráva kľúčovú úlohu v bunkovej adhézii prostredníctvom svojej schopnosti rozpoznať a viazať VCAM-1 a fibronektín, proteíny spojené s endotelovými bunkami, ktoré vystielajú vnútornú stenu kapilár.
Po infekcii alebo poškodení tkaniva obklopujúceho kapiláry, endotelové bunky exprimujú skupiny molekúl adhézie, vrátane VCAM-1, ktoré sú rozhodujúce pre naviazanie bielych krviniek, pričom biele krvinky sú nevyhnutné na potlačenie infekcie Biele krvinky pred tým, ako sa naviažu na VCAM-1 alebo fibronektín, sa viažu na určité molekuly adhézie, ktoré pozvoľne prúdia, aby sa umožnilo bunkám „guľať sa“ pozdĺž aktivovaného endotelu. Monocyty, lymfocyty, bazofily a eozinofily sú potom schopné pevne sa naviazať na VCAM1 alebo fibronektín na stenu krvnej cievy cez α4βι integrín. Je teda zrejmé, že takéto interakcie sú tiež zahrnuté v transmigrácii týchto bielych krviniek do poškodeného tkaniva ako aj pri ich „prevalovaní“.
Aj keď biele krvinky migrujú na miesto poranenia pomáhajú bojovať proti infekcii a ničia cudzorodý materiál, v mnohých prípadoch sa táto migrácia stáva nekontrolovateľná a biele krvinky doslova zaplavujú aktuálne miesto a spôsobujú rozširovanie poškodenia. Zlúčeniny schopné blokovať tento proces sa môžu výhodne použiť ako terapeutické agens. Teda, bolo by užitočné vyvinúť také inhibítory, ktoré by zabraňovali viazaniu bielych krviniek na VCAM-1 a fibronektín.
Medzi určité ochorenia, ktoré by mohli byť liečené pomocou inhibície väzby α4βι integrínu patria: ateroskleróza, reumatoidná artritída, astma, alergia, skleróza multiplex, lupus, zápalové ochorenie čreva, odhojenie štepu, kontaktná precitlivenosť, cukrovka typu I, ale samozrejme nie len tieto ochorenia. Určité biele krvinky, α4βι integríny sú prítomné aj pri rakovinových bunkách, zahrnujúcich bunky leukémie, melanómu, lymfómu a sarkómu. Predpokladá sa, že bunková adhézia zahrnujúca α4βι integríny môže byť súčasťou metastáz určitých nádorov, inhibítory väzby α4βι integrínov môžu byť použité pri liečení niektorých druhov nádorov.
·· • · • · ···· • ··< ·· • · • · • • · • • · • · · • 4
·· ··· ·· • · · ·· 4
Izolácia a čistenie peptidu, ktorý inhibuje naviazanie α4βι integrínu na proteín je zahrnuté v U.S. Patente č. 5,510,332. Peptidy, ktoré inhibujú väzbu sú zahrnuté v WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 Al, U.S. Patent č. 5,192,746 a WO 96/06108. Nové zlúčeniny, ktoré sú použité na inhibíciu a prevenciu patológie bunkovej adhézie a bunkovej adhézie-sprostredkovanej sú zahrnuté v WO 96/22966, WO 98/04247 a WO 98/04913.
Predmetom tohto vynálezu je teda predložiť nové zlúčeniny, ktoré by inhibovali viazanie α4βι integrínu a poskytnúť farmaceutické kompozície, ktoré by zahrnovali takéto nové zlúčeniny.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynálezu je orientovaný na nové zlúčeniny vzorca I
kde A je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S, a NR6;
kde E je vybrané zo skupiny obsahujúcej CH2, O, S a NR7;
kde J je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR8;
kde G je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, NH, S a (CH2)P, pričom s a t sú celé čísla nezávisle 0 až 3 ;
kde T je vybrané zo skupiny obsahujúcej C(O) a (CH2)V, pričom v je celé číslo 0 až 3:
·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • 4 ··· · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· · kde L je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, NR9, S a (CH2)W, pričom w je celé číslo 0 alebo 1;
kde M je vybrané zo skupiny obsahujúcej C(R,0)(R11) a (Cfyjv, pričom v je celé číslo 0 až 3;
kde X je vybrané zo skupiny obsahujúcej CO2B, PO3H, SO3H, OPO3H, C(O)NHC(O)R12, C(O)NHSO2R13, tetrazolyl a vodík;
kde B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 a R12 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, cykloalkylalkyl, alkylamino, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkylheterocyklyl;
pričom R1 a R2 spoločne môžu vytvárať kruh;
R3 a R4 spoločne môžu vytvárať kruh;
R5 a R9 spoločne môžu vytvárať kruh;
R10 a R11 spoločne môžu vytvárať kruh;
a ich soli.
Výhodne, vo vzorci I, M je C(R10)(Rn);
X je CO2B;
A je NR6 E je NR7; každé J je O; s a t každé sú 1;
R1, R2 a R5 sú aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl alebo alkyl;
substituenty R3 a R4 sú vodík, alkoxy, alkoxyalkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl alebo alkyl;
R6 a R7 sú vodík a nižší alkyl;
Predkladané preferované zlúčeniny majú vzorec II uvedený nižšie
·· • · • · • · · · • ··· 99 · • · ·· 9 9 9 • · • · · • ·
• · ·· · 99 999 • · 9
vzorec II kde A je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR6; kde E je vybrané zo skupiny obsahujúcej CH2, O, S a NR7;
a každé J ne nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR ;
kde T je vybrané zo skupiny obsahujúcej C(O) a (CH2)V pričom v je celé číslo 0 alebo 1;
kde L je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, NR9, S a (CH2)W pričom w je celé číslo 0 alebo 1;
s a t sú každé celé čísla nezávisle 0 až 3;
B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a R11 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík alkyl, cykloälkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, cykloalkylalkyl, alkylamino, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkylheterocyklyl;
kde R1 a R2 môžu byť spojené na vytvorenie kruhu;
R3 a R4 spoločne vytvárajú kruh;
R5 a R9 spoločne vytvárajú kruh;
R10 a R11 spoločne vytvárajú kruh; a ich soli.
Výhodne, vo vzorci II uvedenom vyššie A je NR6;
E je NR7; každé J je O;
·· ···· ·· • · · · φ φ • · *·· φ φ φφ ·ΦΦ ·Φ φφφ s a t sú 1;
substituenty R1 a R2 sú aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl alebo alkyl;
substituenty R3 a R4 sú vodík, alkoxy, alkoxyalkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl alebo alkyl;
substituenty R6, R7, R10, R11 a B sú vodík alebo nižší alkyl;
a substituent Rs je aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl alebo alkyl.
Výhodnejšie, zlúčeniny majú štruktúru uvedenú nižšie:
vzorec III pričom substituenty, tak ako preferované zlúčeniny sú definové vyššie pri zlúčenine vzorca II.
Preferované zlúčeniny majú najmä nasledujúce substituenty: R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl a alkyl;
R5 je vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkyl;
R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl;
B, R'° a R11 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkoxy, alkoxyalkoxy, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl a alkyl.
V tomto prípade preferovanými zlúčeninami sú:
Ί ·· ···· ·· · ·· • · · ···· ··· • ···· « « · 9 · kyselina (3 S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((((1 S)-1-((bis(2-tienylmetyl)amino)karbonyl)pentyl)amino)karbonyl)amino)propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((((lS)-l-((bis(2-tienylmetyl)amino)karbonyl)pentyl)amino)karbonyl)amino) propánová;
kyselina (3S)-3-({[((l S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-4-morfolino-4-oxobutánová;
(3R)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-({((l S)-l-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl }pentyl)amino] karbonyl }amino)-2,2-dimetylpropánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[dialylamino)karbonyl]pentyl} amino} karbonyl] amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[(diizobutylamino)karbonyl]pentyl}amino)karbonyl] amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[(diizobutylamino)karbonyl]pentyl}amino)karbonyl]amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [((1 S)-l-{ [bis(3-metoxybenzyl)amino]karbonyl} kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[bis(3-metoxybenzyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((((l S)- l-((bis(2-tienylmetyl)amino)karbonyl)pentyl)amino)karbonyl)(metyl)amino)propánová;
kyselina (3S)-3-({ [((1 S)-l-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl }amino)-3-(2-tienyl)propánová;
kyselina (3S)-3-({[((l S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(3-metoxyfenyl)propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((l S)-l-{[4-(2-tienylsulfonyl)piperazino] karbonyl} pentyl)amino] karbonyl} amino)propánová; a ich farmaceutický prijateľné soli, optické izoméry a prekurzory liečiv.
Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícii obsahujúcich ·· · ·· • · ·· · · · • · · 9 9 ·· ···· • · · • · ··· • · ·· ·
999 99 · fyziologicky prijateľné riedidlo a aspoň jednu zlúčeninu z predkladaného vynálezu.
Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu inhibície viazania α4βι integrínu na VCAM-1, ktorá zahŕňa vystavenie bunkové exprimovaného α4βι integrínu na bunkový exprimovaný VCAM-1 v prítomnosti účinného inhibičného množstva zlúčeniny z predkladaného vynálezu. VCAM-1 môže byť situovaný na povrchu vaskulárnej endotelovej bunky, bunky antigénu alebo inom type bunky. α4βι integrín môže byť situovaný na bielej krvinke takej ako monocyt, lymfocyt, granulocyt, alebo na akejkoľvek bunke, ktorá prirodzene exprimuje α4βι.
Vynález sa taktiež týka spôsobu ošetrenia chorobných stavov pomocou naviazania α4βι integrínu. Tento spôsob v sebe zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny z predkladaného vynálezu, buď samotne alebo vo formulácii trpiacemu pacientovi.
Podrobný opis vynálezu
V texte používaný termín „alkyl“ znamená rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlíkový reťazec majúci do 10, výhodne do 6 a výhodnejšie do 4 uhlíkových atómov. Tento termín používaný v texte zahŕňa alkenylové a alkinylové skupiny. „Nižší alkyl“ zodpovedá Ci - Cô alkylu.
Termín „cykloalkyl“ ako je používaný v texte zodpovedá alifatickému kruhovému systému majúcemu 3 až 10 uhlíkových atómov a 1 až 3 kruhy, vrátane, nie však len, cyklopropylu, cyklopentylu, cyklohexylu, norbornylu a adamantylu a ďalších iných. Cykloalkylové skupiny môžu byť substituované alebo nesubstituované jedným, dvoma alebo troma substituentami nezávisle vybranými z nižšieho alkylu, halogénalkylu, alkoxy, tioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy skupiny, halogénu, merkapto, nitro skupiny, karbaldehydu, karboxy skupiny, alkocykarbonylu a karboxamidu. Tento termín tiež zahŕňa cykloalkenylové a cykloalkinylové skupiny.
Termín „cykloalkylalkyľ ako je používaný v texte zodpovedá cykloalkylovej skupine pripojenej na nižší alkylový radikál a zahŕňa, ale nie ·· · • ·· · · ·· • ···· · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ··· ·· · obmedzený len na cyklohexylmetyl.
Termín „halogén“ ako je používaný v texte zodpovedá 1, Br, Cl alebo F.
Termín „halogénalkyľ ako je používaný v texte zodpovedá nižšiemu alkylovému radikálu, na ktorý je pripojený aspoň jeden halogénový substituent, napríklad, chlórmetyl, fluóretyl, trifluórmetyl a pentafluóretyl a mnohé iné.
Termín „alkoxy“ ako je používaný v texte zodpovedá RaO- pričom Ra je nižšia alkylová skupina. Príklady na alkoxy skupinu zahrňujú, ale nie len etoxy, ferc-butoxy a mnohé iné.
Termín „alkoxyalkoxy“ ako je používaný v texte zodpovedá RbO-ReOpričom Rb je nižší alkyl ako je definované vyššie a Rc je alkylén pričom alkylén je -(CH2),,'- pričom n' je celé číslo od 1 do 6. Reprezentatívne príklady alkoxyalkoxy skupín zahŕňajú metoxymetoxy, etoxymetoxy, t-butoxymetoxy a mnohé iné.
Termín „alkylamino“ ako je používaný v texte zodpovedá RdNH- pričom Rd je nižšia alkylová skupina, naprikla, etylamino, butylamino a mnohé iné.
Termín „amino“ ako je používaný v texte zodpovedá H2N-.
Termín „aryl“ ako je používaný v texte zodpovedá karbocyklickej aromatickej skupine, ako napríklad fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, antracenyl a mnohé iné.
Termín „heterocyklyľ ako je používaný v texte zodpovedá aromatickej alebo nearomatickej cyklickej skupine majúcej jeden alebo viac atómov kyslíka, dusíka alebo síry v kruhu, ako napríklad, furyl, tienyl, pyridyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,3,5-tritianyl, indolizinyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, benzo[b]furanyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[b]tiofenyl, ΙΗ-indazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, purinyl, 4Hchinolizinyl, chinolinyl, izochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl a fenoxizinyl, tetrahydrofuranozyl, tetrahydropyranozyl, piperidinyl,
·· • · • · • · ···· • ··· ·· · • · · · • · · 99 • · · • ·
·· ··· ·· ··· ·· ·
piperazinyl a mnohé iné.
Termín „heterocyklyalkyl“ ako je používaný tu zodpovedá heterocyklickej skupine pripojenej na nižší alkylový radikál a zahrnuje, ale nie len, 2-tienylmetyl, 2-pyridinylmetyl a 2-(l-piperidinyl)etyl.
Termín „alkylheterocyklyl“ ako je používaný tu zodpovedá alkylovej skupine pripojenej ku heterocyklylovému radikálu a zahrnuje, ale nie len, 2metyl-5-tiazolyl, 2-metyl-l-pyrolyl a 5-etyl-2-tiofenyl.
Vhodné substituenty pre aryl, alkyl, cykloalkyl alebo heterocyklylové skupiny sú opísané vyššie. Ak sú uvedené, tak zahrnujú alkoholy, amíny, heteroatómy alebo určitú kombináciu arylu, alkylu, cykloalkylu alebo heterocyklylu, ktoré sú buď naviazané priamo alebo cez vhodné spojovače. Týmito spojovačmi sú typicky krátke reťazce s 1 - 3 atómami, ktoré obsahujú určitú kombináciu C, C=O, CO2, O, N alebo S, S=O, SO2 ako napríklad étery, amidy, amíny, močovina, sulfamidy, sulfónamidy a mnohé iné.
Napríklad substituenty R1 a R2 vo vzorcoch I, II, III uvedených vyššie môžu byť, ale nie len, fenyl, izobutyl, n-butyl, 2-tienylmetyl, l,3-tiazol-2-ylmetyl, benzyl, tienyl, 3-pyridinylmetyl, 3-metyl-l-benzotiofen-2-yl, alyl, izobutyl, 3-metoxybenzyl, propyl, 2-etoxyetyl, cyklopropylmetyl, 4-((2toluidinokarbonyl)amino)benzyl, 2-pyridinyletyl, 2-(lH-indol-3-yl)etyl, 1Hbenzimidazol-2-yl, 4-piperidinylmetyl, 3-hydroxy-4-metoxybenzyl, 4hydroxyfenetyl, 4-aminobenzyl, fenylsulfonylmetyl, izopropyl alebo 2-oxo-lpyrolidinyl.
Substituenty R1 a R2 môžu byť spojené tak aby vytvorili kruh, tak ako 4(2-tienylmetyl)piperazino, 4-(3-tienylmetyl)piperazino, 4-(2-metoxyfenyl)piperazino, 4-(2-tienylkarbonyl)piperazino, 4-(2-tienylsulfonyl)piperazino alebo 4((benzyloxy)karbonyl)piperazino.
Substituenty R3 a R4 môžu byť spojené tak aby vytvorili kruh ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 4-piperidinyl a 4tetrahydropyranyl a iné.
Substituenty R5 a R9 môžu byť spojené tak aby vytvorili kruh ako je pyrolidino, 1-piperidino, 4-metyl-l -piperazino, 4-aceto-l-piperazino a 411
·· • · ···· • ·· • · • ·· • · • · ·
• · ··· • · • • •
·· ·· · ·· ··· ·· •
morfolino a iné.
Substituenty R10 a R11 môžu byť spojené tak aby vytvorili kruh ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl a mnohé iné.
Substituent R5 vo vzorcoch I, II a III uvedených vyššie môže byť, ale nie len, l,3-benzodioxol-5-yl, 1-naftyl, tienyl, 4-izobutoxyfenyl, 2,6-dimetyIfenyl, alyloxyfenyl, 3-bromo-4-metoxyfenyl, 4-butoxyfenyl, l-benzofuran-2-yl, 2tienylmetyl, fenyl, metylsulfanyl, fenylsulfanyl, fenetylsulfanyl, fenetylsulfanyl, 4-bromo-2-tienyl, 3-metyl-2-tienyl alebo 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl
Substituenty R3 a R4 vo vzorcoch I, II a III môžu byť, ale nie len, vodík, butyl, benzyl, benzyloxymetyl, benzyltiometyl, fenylsulfanylmetyl, benzylsulfanylmetyl, etyltiometyl, metylsulfanyletyl, etylsulfanylmetyl, metyl alebo karboxyetyl.
Skratky
Skratky, ktoré sú použité v schémach a nasledujúcich príkladoch sú BOC pre t-butyloxykarbonyl; EtOAc pre etylacetát; DMF pre dirnetylformamid; THF pre tetrahydrofurán; Tos pre p-toluénsulfonyl; DCC pre dicyklohexylkarbodiimid; HOBT pre 1-hydroxybenzotriazol; TFAA pre anhydrid kyseliny trifluóroctovej; NMM pre N-metyl morfolín; DIPEA pre diizopropyletylamín; DCM pre dichlórmetán; LHMDS pre lítium hexametyl disilazid; NaHMDS pre natrium hexametyl disilazid; CDI pre 1,1'karbonyldiimidazol; TBS pre fyziologický roztok pufrovaný TRIS. Skratky pre aminokyseliny sú nasledujúce: C pre L-cysteín; D pre kyselinu L-aspartovú; E pre kyselinu L-glutámovú; G pre glycín; H pre L-histidín, I pre L-izoleucín; L pre L-leucín; N pre L-asparagín; P pre L-prolín; Q pre L-glutamín; S pre Lserín; T pre L-treonín; V pre L-valín a W pre L-tryptofán.
Príklady postupov, ktoré by mohli byť použité na syntézu zlúčenín vzorcov uvedených vyššie sú znázornené v schémach 1 - 6.
Schéma 1 .··.:··· .··. * ···· · · : : :·· ·
..... ..·
NHCBZ NHCBZ
LiOH
MeOH
H,O THF
I
Schéma 2
·· • • • • ···· • e·· ·· • ·· • ·· • · • · ··
• • • •
•
·· ··· • · ··· ·· ··
XX 1
S~«fc
i. LHMDS. THF, -78 C na izb tepl. 3 hod. 2-tiofénkaiboxaldehvd CsF. 0 *C na izb tepl, 18 hod.
i. NaHWDS EtOAc. Et,O
-78 ’C, potom sulfínimín v Et,O, S hod.
jToEt
TFA, MeOH (ľc
H2N
a)CDI,CH2Cl2
Et
UOH-HjO,
THF/H2O/MeOH
CXÄAA
Ä H
Schéma 3 m kx. I izobutylchloroformát <C°jMeTHF,OBC
BOCHN^COOH 2- CH^N, BOCHN
COjMc
S
' 19
Schéma 4
io
Schéma 5
·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · • ·· • ·· · • · ·· • · ·
·· ··· • · ··· ·· ··
Schéma 6
·· • · • · ···· • ··· ·· · • · ·· • · · • · • · • ·
·· ··· ·· ··· ··
·· Φ·ΦΦ ·· · ·· • · · ···· ·«· • · φφφ φφφ · · • · · · φ φ φφ ·· φφφ φφ φφφ ·· ·
Podrobný opis prípravy reprezentujúcich zlúčenín predkladaného vynálezu je uvedený v príkladoch uskutočneniach.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť použité vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín. Výraz „farmaceutický prijateľná soľ“ znamená také soli, ktoré sú schválené odborníkmi v medicíne a ktoré sú vhodné na použitie pri kontakte s ľudským tkanivom a s tkanivom nižších živočíchov bez zvýšenej toxicity, podráždenia, alergických reakcií a podobne, pričom sú vhodné aj z hľadiska pomeru riziko/prospešnosť. Farmaceutické prijateľné soli sú dobre známe v stave techniky. Napríklad S. M. Berge a kol. podrobnejšie opisujú farmaceutický prijateľné soli v J. Pharmaceutical Sciences. 1977, 66: 1. Soli môžu byť pripravené in situ v priebehu konečnej izolácie a konečného čistenia zlúčenín vynálezu alebo oddelene reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou kyselinou. Typické adičné soli kyselín zahrnujú, ale nie len, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, gaforát, gáforsulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát (izotionát), laktát, maleát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalénsulfonát, oxalát, palmitoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, fosfát, glutamát, hydrogénuhličitan, p-toluénsulfonát a undekanát. Tiež bázické skupiny obsahujúce dusík môžu byť kvartenizované pomocou takých činidiel ako sú nižšie alkyl halogenidy ako metyl, etyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkyl sulfáty ako dimetyl, dietyl, dibutyl a diamyl sulfáty; halogenidy s dlhým reťazcom ako je decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy; arylalkyl halogenidy ako benzyl a fenetyl bromidy a iné. Týmto sa získajú vo vode alebo v oleji rozpustné alebo disperzné produkty. Príklady kyselín, ktoré môžu byť použité na vytvorenie farmaceutický prijateľných adičných solí zahrnujú také anorganické kyseliny ako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a organické kyseliny ako kyselina oxálová, kyselina maleinová, kyselina jantárová a kyselina citrónová.
Bázické adičné soli môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a ··
·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· konečného čistenia zlúčenín vynálezu pomocou reakcie kyseliny karboxylovej, ktorá obsahuje časť s vhodnou bázou ako hydroxid, uhličitan alebo hydrogenuhličitan farmaceutický prijateľného katiónu kovu alebo obsahuje časť s amoniakom ale s primárnym, sekundárnym alebo terciárnym amínom. Farmaceutický prijateľné soli obsahujú, ale nie len, katióny alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín takých ako soli lítia, sodíka, draslíka, vápnika, horčíka a hliníka a podobne. Farmaceutické prijateľné soli ďalej obsahujú amoniak a amínové katióny ako amoniak, tetrametylammónium, metylammónium, dimetylammónium, trimetyl- ammónium, trietylammónium, dietylammónium a etylammónium a mnohé iné.
Ďalšie typické organické amíny použiteľné na vznik bázických adičných solí sú etyléndiamín, etanolamín, dietanolamín, piperidín, piperazín a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa lokálne podávajú vo forme práškov, sprejov, masti a inhalačných prostriedkov. Účinná zlúčenina, ak je to požadované, je zmiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a určitými potrebnými konzervačnými prostriedkami, puframi alebo pohonnými látkami. Do predmetu vynálezu taktiež patria oftalmické formulácie, očné masti, prášky a roztoky.
Konkrétne dávkovacie hladiny účinných zložiek vo farmaceutických kompozíciách tohto vynálezu môžu byť rôzne podľa toho aké množstvo účinnej zlúčeniny (zlúčenín) je efektívne na dosiahnutie požadovanej terapeutickej odozvy u jednotlivých pacientov, ďalej podľa jednotlivých kompozícií a podľa spôsobu podávania. Vybraná dávkovacia hladina bude závisieť na účinnosti jednotlivej zlúčeniny, na spôsobe podania, vážnosti ochorenia, na priebehu ochorenia u pacienta, ktorý má byť liečený. Avšak, v rámci doterajšie stavu techniky sa začína s nižšími dávkami zlúčenín v hladinách nižších než je potrebné na dosiahnutie žiadaného terapeutického efektu a potom sa dávkovanie postupne zvyšuje až sa dosiahne žiadaný účinok.
Pri vyššie uvedených ochoreniach sa môže použiť terapeutické účinné množstvo jednej zo zlúčenín podľa vynálezu v čistej forme ak takáto forma existuje, vo farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo prekurzoru liečiva.
• 4 4 4 • · 4444 4 ··· 44 4 4 4 44 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4
44 444 44 444 44 44
Alternatívne zlúčenina môže byť podávaná ako farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientami. Výraz „terapeuticky účinné množstvo“ zlúčeniny podľa vynálezu predstavuje dostatočné množstvo zlúčeniny na ošetrenie porúch, pri akceptovateľnom pomere úžitok/riziko. Uvedené by sa malo chápať tak, že celková denná dávka použitých zlúčenín a kompozícií podľa predkladaného vynálezu bude na rozhodnutí odborne pripravených lekárov. Špecifická terapeuticky účinná dávkovacia hladina pre jednotlivého pacienta bude závisieť na viacerých faktoroch a to na poruche, ktorá je liečená, na závažnosti poruchy, na použití špecifickej zlúčeniny, na použití špecifickej kompozície, na veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, na pohlaví a stravovacích návykoch pacienta, na čase podania, spôsobe podania, rýchlosti vylučovania požitej špecifickej zlúčeniny, na priebehu liečby, na liečivách použitých v kombinácií alebo náhodne s použitou špecifickou zlúčeninou a na podobných faktoroch dobre známych v medicíne. Napríklad, ako je dobre známe v stave techniky, je možné začínať s dávkami zlúčeniny pri hladinách nižších než je potrebné na dosiahnutie želaného terapeutického účinku a potom postupne dávkovanie zvyšovať až kým sa dostaví požadovaný účinok.
Celková denná dávka zlúčenín podľa tohto vynálezu, ktoré sú podávané človeku alebo zvieraťu sú z intervalu od asi 0,0001 do asi 1000 mg/kg/deň. Z hľadiska orálneho podávania sú výhodnejšie dávky z intervalu od asi 0,001 do asi 5 mg/kg/deň. Za účelom podávania, ak je to žiaduce, účinná denná dávka môže byť rozdelená do niekoľkých dávok a to z toho dôvodu, že jednotlivé dávkové kompozície musia obsahovať také množstvá alebo alikvotné podiely, aby pokryli dennú dávku.
Predkladaný vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu spolu s jedným alebo viacerými netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Farmaceutické kompozície môžu byť špeciálne vytvorené na orálne podávanie v tuhej alebo kvapalnej forme, pre parenterálnu injekciu alebo na rektálne podanie.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu byť podávané človeku a iným cicavcom orálne, rektálne, parenterálne, intracisternálne, intravaginálne, ·· ···· ·· · ·· • · · ···· ··· • · ··· · · · · · ·· · · · · ·· ·· ··· ·· ··· ·· · intraperitoneálne, lokálne (ako prášky, masti alebo pralinky), bukálne alebo ako orálny alebo nazálny sprej. Termín „parenterálne“ ako je používaný tu znamená taký spôsob podávania, ktorý zahrnuje intravenóznu, intramuskulárnu, intraperitoneálnu, intrasternálnu, subkutánnu a intraarikulárnu injekciu a infúziu.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zložku predkladaného vynálezu a fyziologicky vhodné riedidlo. Predkladaný vynález zahrnuje jednu alebo viaceré zlúčeniny ako sú opísané vyššie, ktoré sú použité na vytvorenie kompozície spolu s jedným alebo viacerými netoxickými fyziologicky tolerovateľnými alebo prijateľnými riedidlami, nosičmi, prídavnými látkami alebo nosičmi, ktoré sú spoločne nazývané v tomto texte ako riedidlá pre parenterálnu injekciu, pre intranazálne podanie, pre orálne podanie v pevnej alebo tekutej forme, pre rektálne alebo lokálne podania a mnohé iné.
Kompozície môžu byť podávané cez katéter, cez intrakoronárny stent (trubicové zariadenie zložené s jemného káblika) alebo cez biodegradovateľný polymér. Zlúčeniny môžu byť komplexované s ligandami, takými ako protilátky, na cielené dodanie.
Kompozície vhodné na parenterálnu injekciu môžu obsahovať fyziologicky prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie a sterilné prášky upravené na sterilné roztoky alebo disperzie na podanie pomocou injekcie. Príklady vhodných vodných a nevodných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel alebo vehikúl zahŕňajú vodu, etanol, polyóly (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol a podobne), rastlinné oleje (také ako olivový olej), organické estery také ako etyl oleát vhodné pre injekcie a ich vhodné zmesi.
Tieto kompozície môžu taktiež obsahovať adjuvans také ako konzervačné, zvlhčujúce, emulzifíkačné a rozprašovacie agens. Šíreniu mikroorganizmov môže byť zabránené rôznymi antibakteriálnymi a protihubovými činidlami, napríklad, parabény, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobne. Taktiež je vhodné pridať izotonické činidlá, napríklad cukre, chlorid sodný a podobne. Predĺžená absorpcia farmaceutickej formy podávanej injekčné môže byť dosiahnutá použitím činidiel oneskorujúcich absorpciu, napríklad monostearát hlinitý a
·· • · · · • · · • · ·
• • • • · • · • · · ·
• • ··· • · • • · ·
• •
•
• · ··· ·· ··· ·· ···
želatína.
Suspenzie, dodávané ku účinným zlúčeninám, môžu obsahovať suspenzačné činidlá, ako napríklad, etoxylované izostearyl alkoholy, polyoxyetylén sorbitol a estery sorbitanu, mikrokryštalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a traganth alebo zmes týchto substancií a podobne.
Správna tekutosť sa môže získať, napríklad, použitím krycích materiálov takých ako lecitín, ďalej použitím len požadovanej veľkosti častíc a to hlavne v takom prípade ak ide o disperziu a použitím surfaktantov.
V iných prípadoch, za účelom predĺženia účinku liečiva, je žiaduce spomaliť absorpciu liečiva zo subkutánnej alebo intramuskulárnej injekcie. Toto je možné dosiahnuť použitím kvapalnej suspenzie kryštalického alebo amorfného materiálu so slabou rozpustnosťou vo vode. Rýchlosť absorpcie liečiva potom závisí na jeho rýchlosti rozpustenia, ktorá môže závisieť na veľkosti kryštálov a kryštalickej forme. Alternatívne, oneskorená absorpcia parenterálne podaného liečiva sa dosiahne rozpustením alebo suspendovaním liečiva v olejovom vehikule.
Injektovateľné formy sú pripravené vytvorením mikroopúzdrených matríc liečiva v biodegradovateľných polyméroch takých ako polyaktid-polyglykol. V závislosti na pomere liečiva ku polyméru a povahe konkrétneho použitého polyméru môže byť kontrolovaná rýchlosť uvoľňovania liečiva. Príklady iných biologicky odbúrateľných polymérov zahrnujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injikovateľné formulácie sú tiež pripravené zachytením liečiva v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú kompatibilné s telesnými tkanivami.
Injektovateľné formulácie môžu byť sterilizované, napríklad, filtráciou cez filter zachytávajúci baktérie alebo začlenením sterilizujúceho činidla vo forme sterilných kompozícii v tuhej forme, ktoré môže byť rozpustené alebo dispergované v sterilnej vode alebo v inom sterilnom injikovateľnom médiu pred použitím.
Dávka v tuhej forme na orálne podanie zahrnuje kapsule, tablety, pilulky, ·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · · • · ···· ···· • · ···· ·· ·· ··· ·· ··· ·· · prášky a granuly. V takejto tuhej dávke sa účinná zlúčenina môže zmiešať s aspoň jednými inertným, farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom takým ako citrát sodný alebo fosforečnan vápenatý a/alebo a) s plnivami alebo expandérmi takými ako škrob, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá; b)so spojivami takými ako karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a arabská guma; c) so zvlhčovačmi takými ako glycerol; d) dezintegrovacie činidlá také ako agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, určité silikáty a uhličitan sodný; e) činidlami oneskorujúcimi rozpúšťanie takými ako parafín; f) s urýchľovačmi absorpcie takými ako kvartérne ammóniové zlúčeniny; g) s namáčacími činidlami takými ako cetyl alkohol a glycerol monostearát; h) s absorbentami takými ako kaolín a bentonit a i) s lubrikantami takými ako mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylén glykoly, lauryl sulfát sodný a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabliet, piluliek, dávkové formy môžu obsahovať pufrujúce činidlá.
Pevné kompozície podobného typu môžu byť využité ako plnivá v mäkkých a tvrdých plnených želatínových kapsulách použitím takých excipientov ako laktóza alebo mliečny cukor ako aj polyetylénových glykolov s vysokou molekulovou hmotnosťou a podobne.
Dávky v tuhej forme, ako sú tablety, dražé, kapsule, pilulky a granule sa môžu pripraviť s poťahmi a s puzdrami takými ako enterorezistentné poťahy a s inými poťahmi dobre známymi vo farmaceutickom priemysle. Prípadne môžu obsahovať kaliace činidlá a tiež môžu byť kompozíciou, ktorá uvoľňuje účinnú zložku (zložky) len, alebo prednostne, v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne oneskoruje jej uvoľňovanie. Príklady kotviacich kompozícii, ktoré je možné použiť, zahrnujú polymérne substancie a vosky.
Ak je to vhodné, účinné zlúčeniny môžu byť v mikro-zapúzdrenej forme s jedným alebo viacerými vyššie spomínanými excipientami.
Dávky v kvapalnej forme na orálne podanie zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry. Dávky v kvapalnej forme okrem účinných zlúčenín môžu obsahovať inertné riedidlá bežne používané ·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· ··· v praxi také ako voda alebo iné rozpúšťadlá, ďalej solubilizátory a emulzifikátory také ako etyl alkohol, izopropyl alkohol, etyl karbonát, etylacetát, benzyl alkohol, benzyl benzoát, propylén glykol, 1,3-butylén glykol, dimetyl formamid, oleje (najmä zo semien bavlnovníka, podzemnice olejnej, kukurice, zárodočný olej, olivový olej a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfuryl alkohol, polyetylén glykoly a estery mastných kyselín sorbitanu a ich zmesi.
Okrem inertných riedidiel, orálne kompozície zahrnujú adjuvans také ako zvlhčujúce agens, emulzifikátory a suspenzačné agens, sladidlá, ochucovadlá a parfumerizačné agens.
Kompozície na rektálne alebo vaginálne podanie sú prednostne čapíky, ktoré môžu byť pripravené zmiešaním zlúčenín podľa vynálezu s vhodnými nedráždivými excipientami alebo nosičmi, ktoré sú v tuhom stave pri izbovej teplote, takými ako kakaové maslo, polyetylén glykol alebo vosk. Avšak pri teplote tela sa stávajú kvapalnými a roztopia sa až v rekte alebo vo vaginálnej kavite a uvoľnia tak účinnú zlúčeninu.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu sú tiež podávané vo forme lipozómov. Ako je známe v stave techniky, lipozómy sú všeobecne odvodené od fosfolipidov alebo ich lipidových substancií. Lipozómy sú vo forme mono- alebo multi lamelárnych hydratovaných kvapalných kryštáloch, ktoré sú dispergované vo vodnom médiu. Môžu sa použiť netoxické, fyziologicky prijateľné a metabolizovateľné lipidy vhodné na vytvorenie lipozómov. Predkladané kompozície v lipozómovej forme môžu obsahovať ako prídavok ku zlúčenine z predkladaného vynálezu, stabilizátory, konzervačné látky, excipienty a podobne. Výhodnými lipidmi sú syntetické fosfolipidy a fosfatidyl cholíny (lecitíny), ktoré sú použité oddelene alebo spoločne.
Spôsoby vytvorenia limozómov sú známe v stave techniky. Pozri, napríklad, Prescott, Ed., Methods in Celí Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33.
Termín „farmaceutický prijateľné prekurzory liečiv“ ako je používaný tu predstavuje také prekurzory liečiv zlúčenín tak ako aj zwiteriónové formy
·· ···· ·· • · · · · · • · t·· · i • · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· · zlúčenín predkladaného vynálezu ióny, ktoré sú v rámci poznatkov lekárskej vedy a sú vhodné na použitie v kontakte s ľudskými tkanivami a s tkanivami nižších živočíchov bez prílišnej toxicity, dráždenia, alergickej odpovede a podobne. Pomer riziko/prospešnosť musí byť prijateľný a účinný pri zamýšľanom použití. Prekurzory liečiv môžu byť rýchlo transformované in vivo na rodičovskú zlúčeninu vyššie uvedeného vzorca, napríklad hydrolýzou v krvi. Podrobnejšie je tento problém rozobratý v Pro-drugs as Novel Delivery Systems. V. 14 of the A.C.S Symposium Šerieš od T. Higuchi a V. Stella a v Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), ktoré sú tu zahrnuté ako odkazy.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu, ktoré sú pripravené in vivo konverziou odlišnej zlúčeniny, ktorá bola podaná živočíchovi patria do predmetu tohto vynálezu.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu existovať ako stereoizoméry s asymetrickými chirálnymi centrami. Tieto stereoizoméry sú „R“ alebo „S“ izoméry v závislosti na konfigurácii substituentov okolo chirálneho atómu uhlíka Predkladaný vynález zahŕňa rôzne stereoizoméry a ich zmesi. Stereoizoméry zahrnujú enantioméry a diastereoméry a ich zmesi. Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť synteticky z komerčne dostupných východiskových materiálov, ktoré obsahujú asymetrické alebo chirálne centrá alebo prípravou recemických zmesí, po ktorej nasleduje štiepenie na stereoizoméry dobre známe v stave techniky. Tieto spôsoby štiepeniu sú doložené príkladmi (1) pridanie zmesi enantiomérov ku pomocnej chirálnej látke, separácia výslednej zmesi diastereomérov rekryštalizáciou alebo chromatografiou a oddelenie opticky čistého produktu zo zmesi alebo (2) priama separácia zmesi optických enantiomérov na chirálnych chromatografických kolónach.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v nerozpustných ako aj v rozpustných formách, ktoré zahrnujú hydratované formy, také ako hemihydráty. Vo všeobecnosti, rozpustené formy vo farmaceutický prijateľných rozpúšťadlách, takých ako voda a etanol a iné sú ekvivalentné s nerozpustnými formami vhodnými pre tento vynález. V ďalšom predkladaný vynález zahŕňa • · ·· ···· • · • ··· • · • · ·· · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· · 25 spôsob inhibície viazania α4βι integrínu na VCAM-1. Spôsob podľa vynálezu sa môže použiť buď in vitro alebo in vivo. M súlade so spôsobom podľa vynálezu, bunkový exprimovaný α4βι integrín je exponovaný na bunkový exprimovaný VCAM-1 v prítomnosti účinného inhibičného množstva zlúčeniny predkladaného vynálezu.
Bunkový exprimovaný α4βι integrín môže byť prirodzene bielou krvinkou alebo iným typom bunky, ktorá prirodzene exprimuje α4βι integrín na povrchu bunky alebo bunkou transfektovanou exprimovaným vektorom, ktorý obsahuje polynukleotid (napríklad genotypová DNA alebo cDNA), ktorý kóduje α4βι integrín. V špeciálnom výhodnom uskutočnení, α4βι integrín je prítomný na povrchu bielej krvinky takej ako monocyt, lymfocyt alebo granulocyt (napríklad eozinofíl alebo bazofíl).
Bunka, ktorá exprimuje VCAM-1 môže byť bunka (napríklad endotelová bunka) alebo bunka transfektovaná expresívnym vektorom obsahujúcim polynukleotid, ktorý kóduje VCAM-1. Spôsoby prípravy transfektovaných buniek, ktoré exprimujú VCAM-1 sú dobre známe v stave techniky.
Keď VCAM-1 existuje na povrchu bunky, expresia VCAM-1 je výhodne indukovaná zápalovými cytokínmi takými ako tumor nekrózový faktor-a, interleukín-4 a interleukín-1 β.
Keď bunky exprimujúce α4βι integrín a VCAM-1 sú prítomné v žijúcom organizme, zlúčenina predkladaného vynálezu je podávaná v účinnom množstve pre živý organizmus. Prednostne, zlúčenina je vo farmaceutickej kompozície podľa vynálezu. Spôsob podľa vynálezu je špeciálne používaný na ošetrenie ochorení spojených s nekontrolovateľnou migráciou bielych krviniek ku poškodenému tkanivu. Takéto ochorenia zahrnujú, ale nie sú limitované na, astmu, aterosklerózu, reumatickú artritídu, alergiu, sklerózu multiplex, lupus, zápalové ochorenie čreva, reakcie odmietnutia štepu, kontaktnú precitlivenosť, diabetes typu I, leukémiu a rakovinu mozgu. Podanie je prednostne realizované intravaskulárne, subkutánne, intranazálne, transdermálne alebo orálne.
Predkladaný vynález tiež zahŕňa spôsob selektívnej inhibície viazania α4βι integrínu na proteín obsahujúci exponovaný integrín na proteín v prítomnosti ·· ···· • · • ··· ·· · • · ·· • · · • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ··· účinného množstva zlúčeniny predkladaného vynálezu. Vo výhodnom uskutočnení, α4βι integrín exprimovaný na povrch bunky, buď prirodzeným spôsobom alebo bunkovou transformáciou na expresívny αίβι integrín.
Proteín, na ktorý sa viaže <Χ4βι integrín môže byť exprimovaný buď na bunkový povrch alebo na časť extracelulárnej matrix. Špeciálne preferované proteíny sú fibronektín alebo invazín.
Schopnosť zlúčenín predkladaného vynálezu inhibovať väzbu je opísaná podrobnejšie pomocou príkladov. Tieto príklady sú predkladané s cieľom opísať výhodne uskutočnenia a možnosti vynálezu, čo neznamená, že obmedzujú vynález, iba ak by to bolo inak vyjadrené v pripojených nárokoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza kyseliny (9S, 13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-9-{ [benzyl(2tienylmetyl)amino]karbonyl}-3,1 l-dioxo-l-fenyl-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ovej (6)
Prvý krok: Tiofén 2-metylamín (1,36 ml, 13,26 mmol) sa rozpustil v metanole (20 ml). Ku tomuto roztoku sa pridal benzaldehyd (1,34 ml, 13,26 mmol), kyanoborohydrid sodný (832 mg, 13,26 mmol) a dve kvapky kyseliny octovej. Reakcia sa miešala pri izbovej teplote počas 24 hodín. Zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku a potom sa preniesla do etylacetátu (500 ml). Organická vrstva sa premyla vodou (200 ml), nasýteným NaHC03 (200 ml) a soľankou (200 ml). Organický roztok sa vysušil pomocou síranu horečnatého a koncentroval sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa prepláchol cez silikagél etylacetátom : hexánom (1 · 3) čo poskytlo zlúčeninu 1 (1,305 g, 48%)
Druhý krok: Zlúčenina 1 (50 mg, 0,246 mmol) a Na-t-BOC-Ne-Cbz-L-lyzín (94 mg, 0,246 mmol) sa rozpustili v DMF (3 ml). Pridal sa 1,3dicyklohexylkarbodiimid (61 mg, 0,295 mmol) a reakcia sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Zmes sa zriedila etylacetátom (100 ml) a roztok sa premyl • ···· ···· • · · · · · · ·· ··· ·· ··· · · vodou (2 x 100 ml), vysušil cez síran horečnatý a koncentroval sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa prepláchol cez silikagél etylacetátom : hexánom (1 : 3) čo poskytlo zlúčeninu 2 (127 mg, 91%).
Tretí krok: Zlúčenina 2 (120 mg, 0,212 mmol) sa rozpustila 2N HCl v dioxáne (4 ml) a miešala sa pri izbovej teplote počas 3 hodín. Zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (150 ml) a premyla nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (150 ml). Organická vrstva sa vysušila cez síran horečnatý a koncentrovala za zníženého tlaku čo poskytlo zlúčeninu 3 (90 mg, 92%).
Štvrtý krok: Zlúčenina 3 (85 mg, 0,18 mmol) a zlúčenina 4 (71 mg, 0,18 mmol) sa rozpustila v zmesi THF (2 ml) a CH2C12 (2 ml). Potom sa pridal trietylamín a reakcia sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Zmes sa zriedila etylacetátom (100 ml), roztok sa premyl 0,5N vodným roztokom hydroxidu sodného (5 x 25 ml) a vysušila cez síran horečnatý. Koncentrácia za zníženého tlaku poskytla zlúčeninu 5 (119 mg, 92%).
Piaty krok: Zlúčenina 5 (110 mg, 0,154 mmol) sa rozpustila v zmesi metanolu (2 ml), vody (2 ml) a THF (1 ml). Potom sa pridal hydroxid lítny (13 mg, 0,31 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala cez noc pri 50 °C. Po chladení sa reakčná zmes zriedila etylacetátom (100 ml), premyla 0,5N vodným roztokom HCl (50 ml), vysušila cez síran horečnatý a koncentrovala za zníženého tlaku. Čistenie pomocou reverznej fázy HPLC (Cis, voda : acetonitril plus 0,1% TFA, gradient 20 - 60% acetonitril počas 30 minút, detekcia pri 254 nm) poskytlo zlúčeninu 6 (10 mg, 9%). ’HNMR (400 MHz, metanol-d4): δ 7,25 - 7,35 (m, 10 H), 6,7 - 7,0 (m, 6H), 5,9 (m, 2H), 5,0 - 5,1 (m, 4H), 4,4 - 4,7 (m, 4H), 2,9 - 3,0 (m, 2H), 2,6 - 2,8 (m, 2H), 1,1 - 1,6 (m, 6H).
Príklad 2
Kyselina 3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl)pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(4-butoxyfenyl)propánová (12)
Prvý krok: (1S, 2R, 5S)-(+)-metyl (R)-p-toluénsulfinát (0,59 g, 2,0 mmol) sa ·· ···· ·· • · · · · • ···· · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· rozpustil v THF (5 ml) a ochladil na -78 °C pomocou dusíka. Zmes sa spracovala N,N-bis(trimetylsilyl)amidom lítnym (3,0 ml, 1,0 M v THF), ktorý bol pridaný po kvapkách. Po komplexovaní sa ľadový kúpeľ odstránil a zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 5 hodín. Roztok sa ochladil na 0 °C a striekačkou sa pridal tiofén-2-karboxaldehyd po ktorom nasledoval práškový fluorid cézny (0,61 g, 4,0 mmol). Výsledná suspenzia sa miešala pri izbovej teplote počas 18 hodín. Reakcia sa prudko ochladila nasýteným vodným roztokom amónium chloridu a extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa premyla soľankou a vysušila cez síran sodný. Organický roztok sa filtroval a koncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél, 14 : 1, hexány : etylacetátu) čo poskytlo zlúčeninu 7 (0,30 g, 67%).
Druhý krok: N,N-bis(trimetylsilyl)amid sodný (1,4 ml, 1,0 M v THF) sa ochladil na -78 °C a prikvapkal sa etylacetát (0,14 ml, 1,4 mmol). Po 15 minútach sa pomaly pridal dietyléter (4,2 ml) po stenách banky a roztok zlúčeniny 7 v dietylétery (3,6 ml). Zmes sa udržiavala pri -78 °C počas 5 hodín, potom sa kvenčovala nasýteným vodným roztokom amónium chloridu a zahriala na izbovú teplotu. Zmes sa extrahovala etylacetátom (tri krát). Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila cez síran sodný, filtrovala a koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél, gradientová elúcia 6 : 1 do 3 : 1 do 2 : 1 hexány : etylacetát) na poskytnutie zlúčeniny 8 (0,259 g, 80% výťažok pri 78% konverzii).
Tretí krok: Zlúčenina 8 (0,259 g, 0,827 mmol) sa rozpustila v suchom metanole (3,3 ml) a ochladila na 0 °C a po kvapkách sa pridala trifluóroctová kyselina (0,127 ml, 1,65 mmol). Zmes sa miešala počas 2,5 hodín pri 0 °C, potom sa koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa delil medzi dietyléter a 2N HCI. Vodná vrstva sa vliala do dichlórmetánu a nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a premyla sa dichlórmetánom (2x). Kombinové organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili cez síran sodný, filtrovali a koncentrovali za zníženého tlaku. Zlúčenina 9 (0,119 g, 72%) sa získala vo forme čistého oleja a použila sa bez ďalšieho čistenia.
Štvrtý krok: Zlúčenina 9 (0,119 g, 0,598 mmol) sa rozpustila v dichlórmetáne a • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· · • · · · · • · ··· · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· ·· · · · • · · • · 9 9 • · · ··· ·· · pridal sa l,l'-karbonyldiimidazol (0,097 g, 0,60 mmol). Po 30 minútovom miešaní pri izbovej teplote sa pridala zlúčenina 10 (0,19 g, 0,60 mmol) a roztok sa miešal cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedila dichlórmetánom a premyla postupne 2N HCI, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou. Organická fáza sa vysušila cez síran sodný, filtrovala a koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél, gradienčná elúcia 3 : 1 do 2 : 1, hexány : etylacetát) na poskytnutie zlúčeniny 11 (0,26 g, 79%).
Piaty krok: Zlúčenina 11 (0,26 g, 0,48 mmol) sa rozpustila v 3 · 1 THF : voda (1,9 ml) a v metanole (0,5 ml). Pri izbovej teplote sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (0,030 g, 0,72 mmol) ako pevná látka. Po štyroch hodinách sa zmes zriedila vodou a extrahovala dietyléterom. Éterová vrstva sa odstránila a vodná vrstva sa okyslila nadbytkom 2N HCI. Okyslená vodná vrstva sa extrahoval etylacetátom (2x) a spojila sa. Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou a vysušila cez síran sodný. Organický roztok sa filtroval a koncentroval za zníženého tlaku na poskytnutie zlúčeniny 12 (0,23 g, 92%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,25 (br. S, IH), 7,47 (dd, J = 1,1, 5,1 Hz, IH), 7,42 (dd, J = 1,1, 5,1 Hz, IH), 7,35 (dd, J = 1,4, 5,1 Hz, IH), 7,07 (d, J = 3,3 Hz, IH), 7,00 (m, 2H), 6,93 (m, 3H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, IH), 6,43 (d, J = 8,8 Hz, IH), 5,29 (dd, J = 7,1, 15,4 Hz, IH), 4,92 (d, J = 16,5 Hz, IH), 6,68 (m, 3H), 4,56 (d, J = 15,0 Hz, IH), 2,75 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,18 (m, 4H), 0,78 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Príklad 3
Syntéza kyseliny (3S)-3-({ [((1 S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]-karbonyl }amino)-3-(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)propánová, sodná soľ (19)
Prvý krok Ku roztoku N-t-Boc-aspartovej kyseliny β-metyl ester (6,0 g, 24,2 mmol) v suchom THF (30 ml) sa pridal trietylamín (5,2 ml, 36,4 mmol). Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C, pridal sa izobutylchloroformát (3,6 g, 26,2 mmol) a potom sa reakčná zmes miešala pri 0 °C počas 1 hodiny. Ľadovo chladený roztok ·· ···· ·· φ φφ • ΦΦ Φ·ΦΦ φφ φ · φφφ φφφ φ · • Φ φφφφ φ φ φ φ • Φ φφφφ φφ φφ «·Φ ·· Φ·· φ· sa filtroval a potom pridal roztok diazometánu (100 mmol) v éteri (75 ml). Po miešaní pri nízkej teplote počas 1 hodiny sa pomocou prebublávania dusíkom z reakcie odstránil nadbytok diazometánu. Koncentrovanie poskytlo zlúčeninu 13 (4,5 g), ktorá sa ďalej použila bez ďalšieho čistenia.
Druhý krok: Diazoketón 13 (4 g, 14,7 mmol) sa rozpustil v éteri (20 ml) Reakčná zmes sa ochladila na - 30 °C a potom sa pridal 48% HBr vo vode (5 ml). Keď sa ustálila trvalo žltá farba, zmes sa zriedila s EtOAc a premyla vodou. Organický roztok sa vysušil cez síran horečnatý a koncentroval sa. Čistenie chromatografiou (silikagél, 3 : 1 hexány : EtOAc) poskytlo zlúčeninu 14 (3,5 g, 74%).
Tretí krok: Ku roztoku 14 (lg, 3,0 mmol) v suchom THF (7 ml) sa pridal trietylamín (0,45 g, 4,5 mmol) a tioacetamid (0,23 g, 3,3 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 50 °C počas 30 minút a potom sa koncentrovala za zníženého tlaku. Čistenie surového produktu chromatografiou (silikagél, 35% EtOAc v hexánoch) poskytlo zlúčeninu 15 (0,92 g, 60%).
v
Štvrtý krok: Zlúčenina 15 (800 mg, 2,5 mmol) sa rozpustila v dioxáne (3 ml) a pridala sa 4,0M HCI v dioxáne (3 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 1 hodiny a potom sa koncentrovala za zníženého tlaku. Toto poskytlo zlúčeninu 16 (580 mg, 78%), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Piaty krok: Zlúčenina 16 (300 mg, 1,40 mmol) sa suspendovala v suchom THF (5 ml) a potom sa pridal diizopropyletylamín (0,40 ml, 2,8 mmol). Reakčná zmes sa spracovala s karbamátom 17 (700 mg, 1,6 mmol) a potom sa miešala pri izbovej teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, extrahovala sa 5% roztokom NaOH a organická vrstva sa potom vysušila cez síran horečnatý. Koncentrácia a čistenie chromatografiou (silikagél, 1 : 1 hexán : EtOAc) poskytla zlúčeninu 18 ( 175 mg, 65%).
Šiesty krok: Zlúčenina 18 (100 mg, 0,18 mmol) sa rozpustila v THF (2 ml) a potom sa pridal roztok NaOH vo vode (1 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 45 °C počas 2 hodín. Surová reakcia sa lyofilizovala na poskytnutie zlúčeniny 19 ako žltej pevnej látky. *H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 0,85 (m, 3H), 1,42 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,80 (m, IH), 3,05 (m, IH), 3,65 (s, 3H), 4,95
·· • • • • • • ···· • ··· • ·· · ··
• • • · 9 • • • · • • 9 e • 9 9 9 • •
•
• · ··· • 9 • · · 99 •
(m, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,63 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,30 (m, 2H).
Príklad 4
Syntéza kyseliny 5-(((1 S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]-5-oxo-3-fenylpentánovej (20).
Ku roztoku zlúčeniny 10 (0,30 g, 1,0 mmol) a kyseliny 3-fenylglutámovej (214 mg, 1,1 mmol) v suchom DMF (8 ml) sa pridal DCC (225 mg, 1,2 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 2 hodín. Reakčná zmes sa rozdelila medzi EtOAc a 5% HCI. Organická vrstva sa vysušila cez síran horečnatý a koncentrovala sa za zníženého tlaku. Čistenie chromatografiou (silikagél, 2% MeOH v EtOAc) poskytlo zlúčeninu 20 (80 mg, 52 %). *H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 0,89 (m, 3H), 0,95 (m, 4H), 1,30 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,6 - 4,8 (m, 4 H), 5,00 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,22 (m, 5H).
Príklad 5
Syntéza kyseliny (3R)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({((lS)-l-{[bis(2tienylmety l)amino] karbonyl} pentyl)amino]karbonyl }amino)-2,2-dimetylpropánovej (25)
Prvý krok: Ku roztoku izobutyryl chloridu (47 g, 0,44 mol) v CH2C12 (75 ml) a tert-butanolu (75 ml) pri 0 °C sa pomaly injekčnou striekačkou pridal pyridín (39,3 ml, 486). Zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu, miešala sa cez noc, zriedila CH2C12 (400 ml) a premyla vodou, HCI (2N, 2 krát), vodou (dva krát) a nasýteným hydrogeuhličitanom sodným. Organická fáza sa vysušila cez síran horečnatý a prefiltrovala sa. Filtrát sa potom koncentroval za zníženého tlaku bez zahrievania. Výsledný olej sa jednoducho predestiloval, zachytávala sa frakcia s teplotu varu 128 - 129 °C, čo poskytlo íerc-butyl izobutyrát, 21 (35,9 g, 56%).
Druhý krok' Ku roztoku piperonalu (751 mg, 5,0 mmol) v THF (5,0 ml)
• 4 4444 44
4 4 4 4 4 • 4 444 · ·
4 4 4 4 4
4 4 4 4
444 44 4 chladenom na 0 °C pod atmosférou suchého dusíka sa injekčné pridal lítium bistrimetylsilylamid (5,0 ml 1,0 M roztoku v THF, 5,0 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri 0 °C počas 15 minút a potom sa nechala zohriať na izbovú teplotu. Tento roztok TMS-aldimínu sa použil priamo ako je opísané nižšie.
Tretí krok: Ku roztoku diizopropylamínu (0,84 ml, 6,0 mmol) v THF (10 ml) chladenom na - 78 °C pod atmosférou suchého dusíka sa pridalo injekčné butyllítium (3,75 ml 1,6 M roztoku v hexánoch, 6,0 mmol). Zmes sa miešala pri teplote - 78 °C počas 15 minút, potom sa roztok zlúčeniny 21 (721 mg, 5,0 mmol) v THF (10 ml) pridal po kvapkách pomocou kanyly po bočnej stene banky počas 20 minút. Zmes sa miešala pri - 78 °C počas 15 minút, potom sa po kvapkách pridal roztok TMS-aldimínu pripraveného v druhom kroku pomocou kanyly po bočnej stene banky počas 15 minút. Výsledná zmes sa postupne zohriala až na izbovú teplotu v priebehu 24 hodín, potom sa ochladila HCI (20 ml, 2N) po čom hneď nasledovalo pridanie etylacetátu. Zmes sa premyla vodou (dva krát), nasýteným hydrogénuhličitanom sodným a soľankou. Organická fáza sa vysušila cez síran horečnatý a prefiltrovala sa. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagély, elučné činidlo 3 : 2 hexány : etylacetát zvyšujúci sa na 1 : 1 hexány : etylacetát až na konečný pomer 1 : 3 hexány : etylacetát, čo poskytlo β-laktám 22 (226 mg, 21%) ako bielu pevnú látku.
Štvrtý krok: Ku roztoku amínu 10 (770 mg, 2,39 mmol) v CH2C12 (12 ml) ochladenom na 0 °C pod atmosférou suchého dusíka sa injekčné pridali trietylamín (0,50 ml, 3,6 mmol) a fenyl chloroformát (0,37 ml, 3,0 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 1 hodiny potom sa zriedila zmesou hexánov ku etylacetátu v pomere 7:3a premyla vodou (dva krát) a soľankou. Organická fáza sa vysušila cez síran horečnatý a filtrovala sa. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagély, ktorý bol eluovaný zmesou hexánov ku etylacetátu v pomere 4 : 1 čo poskytlo karbamát 23 (907 mg, 86%) ako farebný olej.
Piaty krok. Ku roztoku β-laktámu 22 (117 mg, 0,53 mmol) v THF (5,3 ml) ochladenom na - 45 °C pod atmosférou suchého dusíka sa injekčné pridalo ·· ···· ·· • · · · · · • φ ··· · · • * · · · · • · · · · ·· ·· ·· · butyllítium (0,33 ml 1,6M roztok v hexánoch, 0,53 mmol). Výsledná zmes sa miešala počas 15 minút pri - 45 °C potom sa rýchlo pridala ku roztoku karbamátu 23 (293 mg, 0,66 mmol) v THF (1,3 ml) ochladenom na - 45 °C pod atmosférou suchého dusíka pomocou kanyly. Výsledná zmes sa nechala zohriať na 0 °C v priebehu 1 hodiny, potom sa ochladila roztokom ľadovej kyseliny octovej (0,5 ml) vo vode (5 ml) a hneď sa zriedila zmesou hexánov : etylacetátu v pomere 1:1a vodou. Organická fáza sa premyla vodou (dva krát), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a soľankou. Organická fáza sa vysušila cez síran horečnatý a prefiltrovala. Potom sa filtrát koncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagély, ktorá sa eluovala zmesou hexánov : etylacetátu v pomere 4 : 1 až do pomeru hexánov ku etylacetátu 3 : 1 a do konečného pomeru 13: 7, čo poskytlo β-laktám 24 (najpolárnejši diastereomér, 106 mg, 35%) ako farebný olej.
Šiesty krok: Ku roztoku β-laktámu 24 (73 mg, 0,13 mmol) v THF (1,5 ml) pri izbovej teplote sa pridal roztok hydroxid lítny (27 mg, 0,65 mmol) vo vode (0,75 ml). Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 24 hodín, potom sa okyslila HCI a extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa premyla soľankou, vysušila cez síran horečnatý a filtrovala. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku na poskytnutie zlúčeniny 25 (78 mg, 100%) ako svetlo žltého prášku. JH NMR (400 MHz, CD3SOCD3): Ô 0,73 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,05-1,53 (m, 6H), 4,63 (m, 4H), 4,86 (d, J = 10,2 Hz, IH), 4,94 (d, J = 16,9 Hz, IH), 5,96 (s, IH), 5,97 (s, IH), 6,52 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,66 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, IH), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,73 (d, J = 1,5 Hz, IH), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,95 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, IH), 7,01 (m, 2H), 7,05 (d, J = 2,9 Hz, IH), 7,43 (m, IH), 7,47 (m, IH).
• ·
Príklad 6
Syntéza kyseliny (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[{[((lS)-l-{[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)aminojkarbonyl}(metyl)amíno]propánovej (30)
Prvý krok: Ku roztok 26 (513 mg, 1,93 mmol) v CH2CI2 (4 ml) pri izbovej
·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · • · · · · ·
9 9 9 9 ·· ··· · · teplote pod atmosférou suchého dusíka sa pridal trietylamín (0,32 ml, 2,3 mmol) a di- tert-butyl dikarbonát (443 mg, 2,03 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri izbovej teplote cez noc, potom sa zriedila zmesou hexánov ku etylacetátu v pomere 7:3a premyla sa HCI (2N), vodou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou. Organická fáza sa vysušila cez síran horečnatý a filtrovala sa. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku na poskytnutie N-tert« butoxykarbonyl-P-aminoesteru 27 (743 mg) ako svetlo žltého oleja. Tento materiál obsahoval 4 - 5 % di-tert-butyl dikarbonát ale použil sa bez čistenia.
Druhý krok Ku roztoku zlúčeniny 27 (370 mg, 1,01 mmol) v THF (10 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa injekčné pridal bis(trimetylsilyl)amid draselný (4,04 ml 0,50M roztoku toluénu, 2,02 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 15 minút, potom sa rýchlo injekčné pridal jódmetán (0,25 ml, 4,04 mmol). Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 30 minút, ochladila sa HCI (2N) a hneď sa zriedila zmesou hexánov : etylacetátu v pomere 3 : 2. Organická fáza sa premyla vodou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, vysušila cez síran horečnatý a filtrovala sa. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagély, ktorý bol eluovaný zmesou hexánov ku etylacetátu v pomere 17 : 3 Čo poskytlo N-metyl-N-tert-butoxykarbonyl-βaminoester 28 (238 mg, 62%, [87% zalezených na spotrebovanej 27]) ako farebný olej pozdĺž N-tert-butoxykarbonyl-P-aminoesteru 27 (106 mg, 29 %).
Tretí krok: Do banky obsahujúcej zlúčeninu 28 (405 mg, 1,07 mmol) uzavretej zátkou pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa injekčné pridala kyselina chlorovodíková (5,3 ml, 4,0M v dioxáne, 21 mmol). Dusíkové ihličky sa odstránili a zmes v uzavretej banke sa miešala cez noc. Výsledná suspenzia sa zriedila dietyléterom, nadbytok HCI sa odstránil pod prúdom dusíka. Zmes sa potom koncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa preniesol do vody (40 ml) a lyofilizoval na poskytnutie zlúčeniny 29 (251 mg, 95%) ako žltohnedej pevnej látky.
Štvrtý krok: Ku roztoku zlúčeniny 10 (110 mg, 0,34 mmol) v 1,2-dichlóretáne (1 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa injekčné pridal N,N·· ···· • · • ··· diizopropyletylamín (0,13 ml, 0,75 mmol) a fosgén (0,18 ml 1,9 M roztoku v toluéne, 0,34 mmol). Zmes sa miešala počas 30 minút a potom sa pridala ku roztoku zlúčeniny 29 (88 mg, 0,34 mmol) v 1,2-dichlóretáne (1 ml) pomocou kanyly. Výsledná zmes sa zahrieval na 40 °C cez noc, potom bola ochladená na izbovú teplotu, zriedená etylacetátom a premytá HCI (2N, dvakrát) a soľankou. Organická fáza sa vysušila cez síran horečnatý a filtrovala sa. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagély, ktorý bol eluovaný zmesou chloroform ku metanolu v pomere 19 : 1 do zmesi chloroform ku metanolu v pomere 9 : 1, čo poskytlo zlúčeninu 30 (129 mg, 66%). *H NMR (400 MHz, CD3SOCD3): δ 0,80 (m, 3H), 1,20 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 2,60 (dd, J = 15,4, 7,3 Hz, IH), 4,57 - 4,75 (m, 4H), 5,61 (t, J = 7,3 Hz, IH), 5,98 (s, IH), 5,99 (s, IH), 6,72 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, IH), 6,80 (d, J = 1,5 Hz, IH), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,95 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, IH), 7,02 (m, 2H), 7,10 (d, J = 3,3 Hz, IH), 7,42 (m, IH), 7,48 (m, IH).
Príklad 7
Zlúčenina 36, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(2-tienylmetyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je uvedená nižšie sa môže syntetizovať podľa nasledujúceho.
v
Štruktúry zlúčenín označené číslom v tomto príklade sú uvedené v schéme vyššie.
Prvý krok: Metyl(2-tienylmetyl)amín (1,27 gm, 10 mmol) a t-BOC-L-norleucín (2,31 gm, 10 mmol) sa rozpustili v DMF (10 ml). Pridali sa EDC (2,35 gm, 12 mmol) a HOBT (1,62 gm, 12 mmol) a reakcia sa uzavrela a nechala stáť cez pri ·· ···· ·· · ·· ··· · · ·· ·· • ···· · · · · · • · · · · · · · · · • · ···· ·· ·· ··· ·· ··· ·· izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (100 ml), premyla (2 x 100 ml) vodou, vysušila cez síran horečnatý a koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyškové materiály sa ďalej čistili chromatografiou na silikagély použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 3, čo poskytlo zlúčeninu 32 vo výťažku 3,09 gm.
Druhý krok: Zlúčenina 32 (1,7 gm, 5,0 mmol) sa rozpustila v 2N HCI v dioxáne (10 ml) a potom sa reakčná zmes miešala pri izbovej teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes sa koncentroval za zníženého tlaku a zvyškové materiály sa rozpustili v etylacetáte (150 ml). Tento roztok sa premyl nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (50 ml), vysušil cez síran horečnatý a koncentroval za zníženého tlaku, čo poskytlo zlúčeninu 33 vo výťažku 1,30 gm.
Tretí krok 3: Zlúčenina 33 (0,52 gm, 2 mmol) a zlúčenina 34 (0,8 gm, 2 mmol) sa spojili s THF (4 ml) a CH2C12 (4 ml). Pridal sa trietylamín (2 mmol) a reakcia sa uzavrela a nechala cez noc stáť pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (100 ml) a premyla (5 x 20 ml) 0,5N hydroxidom sodným. Organický roztok sa vysušil cez síran horečnatý a koncentroval sa za zníženého tlaku na poskytnutie zlúčeniny 35 vo výťažku 0,65 gm.
Štvrtý krok: Zlúčenina 35 (0,2 mmol) sa zlúčila s metanolom (2 ml), vodou (2 ml), THF (2 ml) a hydroxidom lítnym (0,4 mmol) a táto zmes sa cez noc zahrievala na 50 °C. Po ochladení sa reakčná zmes spojila s etylacetátom (100 ml) a 0,5N HCI (50 ml). Organická vrstva sa oddelila, vysušila cez síran horečnatý a potom sa kondenzovala za zníženého tlaku, čo poskytlo zlúčeninu 36. ‘H NMR (d4-MeOH) δ 0,85 (m, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 4,15 (dd, lh, J = 10 Hz), 4,90 (dd, 1H, J = 10 Hz), 5,0 (m, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,15-7,20 (m, 2H) a 7,45 (m, 2H); mp % 71-73 °C.
Príklad 8
Zlúčenia 37, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l-(metyI(3tieny lmety l)ami no] kar bony lpentyl)ami no] karb ony lamino) propánová, ktorej štruktúra je uvedená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 ·· ···· » · ·
I · ··· ·· ··· substitúciou metyl, (3-tienylmetyl)amínu za metyl, (2-tienylmetyl)amín v kroku 1.
Príklad 9
Zlúčenina 38, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(3-tienylmetyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázornené nižšie a môže sa syntetizovať postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (3-tienylmetyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1.
Priklad 10
Zlúčenina 39, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[mety 1(3-met oxy benzyl)ami no] karbony lpentyl)ami no] karbony lamino)propánová, ktorej štruktúra je znázornená nižšie sa syntetizovala postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (3-metoxybenzyl)amínu za metyl, (2-tienylmetyl)amín v kroku 1 ('H NMR, CDCI3) δ· 0,85 (t, 3H), 1,2 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,55 (m, ·· ···· • · • ··· ·· · ·· • · ·· · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· ·
2Η), 2,80 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,35 (d, 1H, J = 12 Hz), 4,85 (d, 1H, J = 12 Hz), 4,85 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 5,80 (s, 2H), 6,75-6,90 (m, 5H), 7,2 (m, 1H) a 7,35 (m, 1H).
Príklad 11
Zlúčenina 40, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodíoxol-5-yl)-3-([((lS)-l-[metyl(3-kyanobenzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (3-kyanobenzyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1.
Zlúčenina 41, kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((l S)-l[metyl(l ,3-tiazol-2-ylmetyl)amino]karbonylpentyl)amino)karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (l,3-tiazol-2-ylmetyl)amínu za metyl,(2tienylmetyl)amín v kroku 1 ·· ···· ·· • · · · · · • ···· · e • · · · · · • · · · · ·· ·· ·
Príklad 13
Zlúčenina 42, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(benzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, benzylamínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1; teplota topenia 60-64 °C.
CO
Príklad 14
Zlúčenina 43, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(4-kyanobenzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu substitúciou metyl, (4-kyanobenzyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1.
·· ···· ·· · ·· ··· ···· · · · • ···· · · · · · • « ···· · · · ·
·· ··· ·· ··· ·· ·
Príklad 15
Zlúčenina 44, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl( 1,3 -oxazol-2ylmetyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (l,3-oxazol-2-ylmetyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1.
Príklad 16
Zlúčenina 45, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(2-metoxybenzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu substitúciou metyl, (2-metoxybenzyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1; teplota topenia 81-83 °C.
·· ···· ·· • ··
• • • • · ·· • • ·
• • ··· • · • • •
•
• • • • · • • •
·· ··· ·· ··· ·· ·
Príklad 17
Zlúčenina 46, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(l-naftyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (l-naftylmetyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1; teplota topenia 117-120 °C.
Príklad 18
Zlúčenina 47, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(2-chlórbenzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu substitúciou metyl, (2-chlórbenzyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku
1.
• ·· ·· · · · • · · • · · · • · ··· ·· · •é ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· • · • · • · • · ··
Príklad 19
Zlúčenina 48, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yI)-3-([((lS)-l[metyl(4dimetylaminobenzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (4-dimetylaminobenzyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1.
Príklad 20
Zlúčenina 49, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl,[4-(N(cyklopropylmetyl)amino)benzyl]amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)pro páno-vá, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, ((4-cyklopropylmetylbenzyl)amino)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1, teplota topenia 180-183 °C.
·· ···· ·· · ··
• • • • • ·· • • ·
• • ··· • • • • •
•
• • • • • • 9 •
·· ··· ·· ··· • · •
Príklad 21
Zlúčenina 50, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(kyanometyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (kyanometyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1; teplota topenia 79-81 °C.
Príklad 22
Zlúčenina 51, kyselina (3S)-3-(4-metyfenyl)-3-([((lS)-l-[metyl(2chlórbenzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (2-chlórbenzyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1 a substitúciou zlúčeniny 52 za zlúčeninu 4 v kroku 3.
·· ·· ···· • · · · · · • · ·»· · · • · · · · · • · · · · ·· ·
Príklad 23
Zlúčenina 53, kyselina (3S)-3-(3-trifluórmetylfenyl)-3-([((lS)-l-[metyl(2metylbenzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (2-metylbenzyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1 a substitúciou zlúčeniny A za zlúčeninu 4 v kroku 3.
Príklad 24
Zlúčenina 54, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(kyanoetyl)aminolkarbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (2-kyanoetyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1.
·· • · ···· • • • · • • ·· • 4 4 4 4·
• • ··· • • • 4 ·
• • • • • • 4 ·
44 444 • 4 444 44 44
Príklad 25
Zlúčenina 55, kyselina 3-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(2-tienylmetyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (2-kyanoetyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku
1.
Príklad 26
Zlúčenina 57, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(4-fluórbenzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu substitúciou metyl, (4-fluórbenzyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku
1.
·· ···· ·« · ·· ·
• • • • · ·· • · · ·
• • ··· • · · • · ·
• •
• ·· ··· ·· ··· ·· ··
Zlúčenina 58, kyselina (3S)-3-(4-trifluórmetyIfenyl)-3-([((lS)-l[metyl,benzylamino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, benzylamínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1 a substitúciou zlúčeniny 59 za zlúčeninu 4 v kroku 3; teplota topenia 85-90 °C.
Príklad 28
Zlúčenina 60, kyselina (3S)-3-(4-metylfenyl)-3-({[((lS)-l[metyl,benzylamino]karbonylpentyl)aminolkarbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7
• · • · • · • ··· • · • · • · • ·· • ·· · • · · · • · ·
·· ·· · ·· • ·· ·· ··
substitúciou metyl, benzylamínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1 a substitúciou zlúčeniny 61 za zlúčeninu 4 v kroku 3; teplota topenia 118-122 °C.
Príklad 29
Zlúčenina 62, kyselina (3S)-3-(4-metylfenyl)-3-({[((lS)-I-{[bis(2tienylmetylamino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou zlúčeniny 52 za zlúčeninu 4 v kroku 3; teplota 60-65 °C.
·· • · · • · • · · • · ·· · ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· • · ·· ·
Príklad 30
Zlúčenina 63, kyselina (3S)-3-(3-triflórmetylfenyl-3-({[((lS)-l-{[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou zlúčeniny A za zlúčeninu 4 v kroku 3; teplota topenia 50-54 °C.
CF3
Príklad 3 1
Zlúčenina 64, kyselina (3S)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-3-({[((lS)-l-{[bis(2tienylmetylamino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 59-63 °C.
Príklad 32
Zlúčenina 65, kyselina (3S)-3-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3-({[((lS)1 - {[bis(2-tienylmetyl)amino] karbonyl} pentyl)amino]karbonyl} amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu
·· ···· • · • ··
• • • • • ·· • ·
• • ··· e • • • «
• •
·· ··· • · • · · • ·
substitúciou zlúčeniny 56 za zlúčeninu 4 v kroku 3.
Príklad 33
Zlúčenina 66, kyselina (3 S)-3-fenyl-3-( {[((1 S)-1 - {[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 50-56 °C.
Príklad 34
Zlúčenina 67, kyselina (3S)-3-(4-fluórfenyl)-3-({[((lS)-l-{[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl) pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 65-68 °C.
·· • · • · ···· • ··· ·· · • · ·· • · · • · · • · ·· • · ·
• ·
• · ·· · ·· ··· M ···
Príklad 35
Zlúčenina 68, kyselina (3S)-3-(4-metoxyfenyl)-3-({[((lS)-l-{[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl} pentyl)amino]karbonyl} amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 58-61 °C.
Príklad 36
Zlúčenina 69, kyselina (3S)-3-(4-chlórfenyl-3-({[((lS)-l-{[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 58-61 °C.
·· • · · · • · • • ·
• • • • · ·· • · •
• • ··· • · • • ·
• •
• · ··· • · • ·· ··
Príklad 37
Zlúčenina 70, kyselina (3S)-3-(2,4-dichlórfenyl)-3-({[((lS)-l-{[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 58-61 °C.
Príklad 3 8
Zlúčenina 71, kyselina (3S)-3-(3,4-dichlórfenyl-3-({[((lS)-l-{ [bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 53-56 °C.
Príklad 39
Zlúčenina 72, kyselina (3S)-3-(3,4,5-trimetoxyfenyl-3-({[((lS)-l-{[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7;
teplota topenia 54-60 °C.
·· ···· fl · · • ·
• · · • · ·· • · • ·
• • ··· fl · · • ·
·· ··· • fl ··· • · • ·
Zlúčenina 73, kyselina (3 S)-3-(3-chlórfenyl)-3-( {[((1 S)-1 - {[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 59-63 °C.
Príklad 41
Zlúčenina 74, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l{[bis(2-(5metylfúranyl)metyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; 'H NMR (MeOH-d4)ô: 0,8-0,9 (m, 3H), 1,2-1,35 (m, 5H), 1,5-1,65 (m, IH), 2,15-2,25 (d, 6H), 4,6-4,8 (m, 2H), 4,3-4,4 (d, IH), 4,5 (s, 2H), 4,75-4,85 (d, IH), 5,15 (m, IH), 5,89 (s, 2H), 5,9-5,95 (m, 2H), 6,08-6,15 (m, 2H) a 6,7-6,85 (m, 3H).
φφ ···· ·· · φφ φ·· φφφφ φ φ · φ φ φφφ φφφ φ φ
Príklad 42
Zlúčenina 75, kyselina (3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [((1 S)-l {[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}cyklopropyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 180-183 °C.
Príklad 43
Zlúčenina 76, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l{[butyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu substitúciou metyl,(4-fluórbenzyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku
Príklad 44
Zlúčenina 77, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4-(3kyanobenzyl)piperazino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7.
Príklad 45
Zlúčenina 78, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4-(4benzyloxy-3metoxybenzyl)piperazino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propá- nová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu
7.
·· ···· • · · • · ··· ·· • · • · • ·· • ·· • · · • ·
·· ··· • · ··· ··
Príklad 46
Zlúčenina 79, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4fenyl-4-kyanopiperidino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyI}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7.
Príklad 47
Zlúčenina 80, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4fenyl-4-hydroxypiperidino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu
·· ···· • ··· ·· • · • · • ·· • • · • · • · • ·
• • • •
•
·· ··· • · ··· ·· ··
Príklad 48
Zlúčenina 81, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4fenyl-4-acetylpiperidino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7.
Príklad 49
Zlúčenina 82, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4-(2metoxyfenyl)piperidino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 87-95 °C.
·· ···· ·· · ·· • · · ···· ··· • · ··· ι · · · e ·· ··· · ··· ·· ···
Príklad 50
Zlúčenina 83, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}3butenyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 64-67 °C.
Príklad 51
Zlúčenina 84, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}3pyridinylmetyl)amino]karbonyl)amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7.
·· • · · • · • · • ··· ··
Príklad 52
Zlúčenina 85, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l{[bis(2-etoxyetyl)amino]karbonyl}2tienylmetyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7.
Príklad 53
Zlúčenina 86, l-{[(etyloxy)karbonyl]oxy}etyl ester kyseliny (3S)-3-(l,3benzodioxol-5-yl)-3-({ [((1 S)-l-{ [bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]kar- bonyl}amino)propánovej, ktorého štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaný postupom z príkladu 7.
·· ···· ·· · ··
• • • • · • · • · ·
• • ··· • · • • ·
• · ··· ·· ··· ·· 9
Príklad 54
Zlúčenina 87, l-{[(cyklohexyloxy)karbonyl]oxy}etyi ester kyseliny (3S)3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((l S)-l-{[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]kar- bonyl}amino)propánovej, ktorého štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaný postupom z príkladu 7.
Príklad 55
Zlúčenina 88, etyl ester kyseliny (4S,8S, 12S)-8-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4butyl-12-(l-metyletyl)-3,6,10-trioxo-l-(2-tienyl)-2-(2-tienylmetyl)-2,5,7,11tetraazatride- kán-13-ovej, ktorého štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaný postupom z príkladu 7.
·· ···· ·· · ·· • · · ···· ··· • · ··· · · · · · • · ···· ···· ·· ··· · · ··· ·· ·
Príklad 56
Zlúčenina 89, kyselina (4S,8S, 12S)-8-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-butyl-12(l-metyletyl)-3,6,10-trioxo-l-(2-tienyl)-2-(2-tienylmetyl)-2,5,7,l 1tetraazatridekán-13-ovej, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaný postupom z príkladu 7.
Príklad 57
Zlúčenina 90, (6S,10S)-6-(l,3-benzodioxol-5-yl)- 10-butyl-2,2,4,8tetraoxo-N,N-bis(2-tienylmetyl)-2lambda-6-tia-3,7,9-triazaundekán-l 1-amidj, ktorého štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaný postupom z príkladu 7.
Príklad 58
Zlúčenina 91, (2S)-2-[({[-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(4,5-dihydro-l,3oxazol-2-yl)etyl]amino}karbonyl)amino]-N,N-bis(2-tienylmetyl)hexánamid, ktorého štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaný postupom z
·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · • ·· • ·· • · · • ·
·· ··· ·· ··· ·· ·
príkladu Ί.
Príklad 59
Zlúčenina 92, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl)pentyl)amino]karbonyl}amino)2,2-difluórpropánová, ktorej štruktúra je znázornená nižšie sa pripravila postupom uvedeným v príklade 7.
Postupy opísané vyššie sa taktiež môžu použiť na syntézu nasledujúcich zlúčenín:
kyselina (9S,13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-9-{[benzyl(2-tienylmetyl)aminojkarbonyl} -3,11 -dioxo-1 -fenyl-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)aminojkarbonyl) penty l)amino] karbonyl }amino)propánová;
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({2-[benzyl(2-tienylmetyl)amino]-2oxoetyl) amino)karbonyl] amino) propánová;
kyselina 3-({[((1 S)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl)pentyl)amino]karbonyl } amino)-3-( 1 -naftyl)propánová;
kyselina 3-({[((1 S)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(2-tienyl)propánová;
kyselina (3 S )-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((((( 1 S)- l-((bis(2-tienylmetyl)amino)62
·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · ·· ·· • · · • ·
• · ··· ·· ··· ·· ·
karbonyl)pentyl)amino)karbonyl)amino)propánová;
kyselina 3-({[((1 S)-1 -{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl} pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(4-izobutoxyfenyl)propánová, kyselina 3-({[((1 S)-1 - {[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl} pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(2,6-dimetylfenyl)propánová;
kyselina 3-[4-(alyloxy)fenyl]-3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, kyselina 3-[4-(benzyloxy)fenyl]-3-({ [((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl)pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({(lS)-l-[(dibenzylamino)karbonyl]pentyl}amino)karbonyl]amino}propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(l S)-l-[(dibenzylamino)karbonyl]pentyl}amino)karbonyl]amino}propánová;
kyselina 3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(3-bromo-4-metoxyfenyl)propánová;
kyselina 3-({[((lS)-l-{[benzyI(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyI}amino)-3-(2-naftyl)propánová;
kyselina 3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl)amino)-3-(4-butoxyfenyl)propánová;
kyselina 3-({[((l S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(2-tienyl)propánová;
kyselina 3-({ [((1 S)-1-{ [bis(2-tienylmetyl)amino] karbonyl }pentyl)amino] karbonyl }amino)3-(3-tienyl)propánová;
kyselina 3-(l-benzofuran-2-yl)-3-({((lS)-l-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyi} pentyl) amino] karbonyl} amino)propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((l S)-l-{ [bis(2-tienylmetyl)amino] karbonyl} p entý l)oxy] karbonyl} amino)pro pánova,
·· • · • · ···· • ··· • · • · • · ·· ·· • · · • ·
·· ··· ·· ··· ·· ·
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[bis(3-pyridinylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}-3-morfolino-3-oxopropyl)amino]karbonyl}amino)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-benzyl-2-[bis(2-tienylmetyl)amino)-2-oxoetyl}amino)karbonyl]amino}propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lR)-l-[(benzyltio)metyl]-2[bis(2-tienylmetyl)amino]-2-oxoetyl}amino)karbonyl]amino}propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[(benzyloxy)metyl]-2[bis(2-tienylmetyl)amino]-2-oxoetyl} amino)karbonyl] amino Jpropánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lR)-2-[bis(2-tienylmetyl)amino]-l-[(etyltio)metyl]-2-oxoetyl}amino)karbonyl] amino Jpropánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((1 S)-l-{ [[(3-metyl-l-benzotiofén2-yl)metyl](2-tienylmetyl)amino]karbonyl }pentyl)amino] karbonyl }amino)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[(3-pyridinylmetyl)(2tienyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, etyl (3 S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((l S)-1-{ [bis(2-tienylmetyl)amino] karbonyl }pentyl)amino]karbonyl}amino)propanoát, kyselina 3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(5-metyl-2-tienyl)propánová, kyselina (3S)-3-({ [((1 S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(2-metyl-l,3-tiazol-4-yl)propánová, kyselina (3 S )-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [((1 S)- l-{[(l,3-tiazol-2-ylmetyl)(2tienyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-[bis(2-tienylmetyl)amino]-l -metyl-2-oxoetyl}amino)karbonyl]amino}propánová, kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({2-[bis(2-tienylmetyl)amino]-2• Φ ···· ·· · ·· ··· φ φ φφ φφφ • · φφφ φφφ φ φ φφ ΦΦ· ·· φφφ Φ· φ oxoetyl}amino)karbonyl] amino Jpropánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}-3-metylbutyl)amino]karbonyl}amino)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]kar bonyl}-2-metylpropyl)amino] karbonyl }amino)propánová, kyselina (4S)-4-[({[(lS)-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-karboxyetyl]amino}karbonyl)amino]-5-[bisl(2-tienylmetyl)amino]-5-oxopentánová, metyl 3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(3-tienyl)propanoát, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-2,2-dimetylpropánová, kyselina (3S)-3-({[((lS)-l-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-4-morfolino-4-oxobutánová, kyselina (3R)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-2,2-dimetylpropánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[(dialylamino)karbonyl]pentyl}amino)karbonyl]amino}propánová kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({(1 S)-l-[(diizobutylamino)karbonyl]pentyl)amino)karbonyl]amino)propánová, kyselina (9S, 13 S)-13-(1,3 -benzodioxol-5-yl)-9-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}-3,1 l-dioxo-l-fenyl-2-oxo-4,10,12-triazapentadekán-15-ová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[{[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}(izopropyl)amino]propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((l)-l-{[bis(3-metoxybenzyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, kyselina 5 -[((1 S)-1-{ [bis(2-tienylmetyl)amino] karbonyl} pentyl)amino]-5-oxo-3 fenylpentánová,
·· ···· ·· • ·
e • • • • ·· • · ·
• • ··· • • • ·
·· ··· ·· ··· ·· ·
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[{[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}(metyl)amino] propánová, kyselina 3-({[((1 S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino] karbonyl }amino)-3-(4-bromo-2-tienyl)propánová, kyselina 3-({ [((1 S)-1-{ [bis(2-tienylmetyl)amino] karbonyl }pentyl)amino] karbonyl }amino)-3-(3-metyl-2-tienyl)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[(dimetylamino)karbonyl]pentyl}amino)karbonyl] amino} propánová, kyselina (3S)-3-({ [((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-[2-(3-tienylmetyl)-l,3-tiazol-4-yl]propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({ lS)-l-[(dipropylamino)karbonyl]pentyl} amino)karbonyl]amino } propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[(dipropylamino)karbonyl]pentyl} amino)karbonyl] amino } propánová, kyselina (3S)-3-({ [((1 S)-l-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(2-tienyl)propánová, kyselina (8 S, 12S)-12-(l,3-benzodioxol-5-yl)-8-butyl-6-(2-etoxyetyl)-7,10dioxo-3-oxa-6,9,1 l-triazatetradekán-14-ová, kyselina (3S)-3-({ [((1 S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl)pentyl)amino}karbonyl}amino)-3-(4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl)propánová, kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[(l -{[bis(cyklopropylmetyl)aminojkarbo nyl} pentyl) amino] karbonyl }amino)propánová, kyselina 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-5-[((l S)-l-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]-5-oxopentánová, kyselina (3S)-3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(3-metoxyfenyl)propánová, kyselina (1 OS, 14S)-14-(1,3-benzodioxol-5-yl)-10-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}-2,2-dimetyl-4,12-dioxo-3-oxa-5,11,13-triazahexadekán- 16-ová, ·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · ·· • · • · • · · · · · ·· ··· ·· ··· kyselina (3S)-3-(([((lS)-5-amino-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4-(2-tienylmetyl)piperazino]karbonyl} pentyl)amino]karbonyl} amino)propánová, kyselina 3-({[((l S)-l-([bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-5-hexánová, kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxoI-5-yl)-3-({ [((lS)-l-{ [4-(3-tienylmetyl)piperazino]karbonyl} pentyl)amino]karbonyl} amino)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4-(2-metoxyfenyl)piperazino]karbonyl}pentyl)amino] karbonyl }amino)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{ [4-(2-tienylkarbonyl)piperazino] karbonyl} pentyl) amino] karbonyl }amino)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(([((lS)-l-([4-(2-tienylsulfonyl)piperazino]karbonyl}pentyl)amino] karbonyl }amino)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[(([(l S)-l-((4-[(benzyloxy)karbonyl]piperazino}karbonyl)pentyl]amino}karbonyl)amino]propánová, etyl (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(([(((lS)-l-{(bis(2-tienylmetyl)amino)karbonyl}pentyl)amino)karbonyl}amino)propanoát, metyl 3-(((((1 S)-l-{(bis(2-tienylmetyl)amino)karbonyl}pentyl)amino)karbonyl}amino)-3-(3-tienyl)propanoát, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Príklad 60
Schopnosť zlúčenín predkladaného vynálezu inhibovať viazanie je detailnejšie opísaná nižšie v príkladoch s použitím postupu, v ktorom 26aminokyselinový peptid obsahujúci CS1 sekvenciu fibronektínu s N-koncom Cys sa naviazal na maleimid aktivovaný ovalbumínom. Ovalbumín a CS1 konjugovaný ovalbumín sa naniesli na 96 jamkové polystyrénové platne v 5 pg/ml v TBS (50 • · • · · • · ·· ···· • · · e · ··· ·· ··· ·· ···
9 9 ·
·· ··· mM Tris, pH 7,5; 150 mM NaCl) pri 4 °C počas 16 hodín. Platne sa premyli tri krát TBS a blokovali sa TBS, ktorý obsahoval 3% BSA pri izbovej teplote počas 4 hodín. Blokované platne sa pred testovaním premyli tri krát väzbovým pufrom (TBS; 1 mM MgCb; l mM CaCb; 1 mM MnCh). Ramosove bunky fluorescenčné označené kalceínom AMC-3099 sa resuspendovali vo väzbovom pufri (107 buniek/ml) a zriedili 1 : 2 tým istým pufrom s alebo bez zlúčeniny. Bunky sa hneď pridali do jamiek (2,5 x 10s buniek/jamku) a inkubovali sa počas 30 minút pri 37 °C. Potom nasledovalo premytie väzbovým pufrom, adherentné bunky sa lyžovali a kvantifikovali použitím fluorometra.
Výsledky sú znázornené v tabuľke 1 a 2. IC50 je definované ako dávka potrebná na vyvolanie 50% inhibície. Nižšie hodnoty IC50 a väčšie percento inhibície znamenajú, že zlúčenina je najúčinnejšia pri prevencii bunkovej adhézie. Merania inhibície v tabuľke 1 a percentá inhibície naznačujú inhibovanie bunkovej adhézie v prípade, keď je zlúčenina zahrnutá do testovania v koncentrácii 100 μΜ.
·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · • · · · · · • · · · · ·· · • · ·· • · · • · · • · · ·· ··
Tabuľka 1
Zlúčenina ICs, %A
kyselina (9S,13S)-13-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-9-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbo nyl}-3,11 -dioxo-1 -fényl-2-oxa-4,10,12-tnazapentadekán-l5-ová, 6 0,0008 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [((1S)-1 - {[benzyl^-tienylmetyOami- noJkarbonyl }pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová; 0,007 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({2-[benzyl(2-tienylmetyl)amino]-2- oxoetyl}ainmo)karbonyl] amino }propánová; 0,9 100
kyselina 3-({[((1S )-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino] karbony 1 Jpentyl )amino] karbo- nyl }amino)-3-( 1 -naftyl)propánová; 2 100
kyselina 3-( {[((lS)-l-{ [benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino] karbony 1 }amino)-3-(2-tienyl )propánová, 0,075 100
kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((((lS)-l-((bis(2-tienylmetyl)amino)- karbonyl)pentyl)amino)karbonyl)amino)propánová; 0,0004 100
kyselina 3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbo- nyl}amino)-3-(4-izobutoxyfenyl)propánová, 0,2 100
kyselina 3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbo- nyl}amino)-3-(2,6-dimetylfenyl)propánová; 2 100
kyselina 3-[4-(alyloxy)fenyl]-3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbo- nyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, 0,3 100
kyselina 3-[4-(benzyloxy)fenyl]-3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbo- nyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová; 2 99
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[(dibenzylamino)karbonyl|- pentyl}amino)karbonyl]amino}propánová; 0,2 100
kyselina 3-( {[((1 S)-1 - {[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl }pentyl)amino] karbony 1} amino )-3-( 3-bromo-4-metoxy fenyl )propánovä; 0,2 99
kyselina 3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyI)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbo- ny 1} amino )-3-(2-naftyl)propánová, 2 100
kyselina 3-({ [((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbo- nyl}amino)-3-(4-butoxyfenyl)propánová; 12 2 100
kyselina 3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbo- nyl}amino)-3-(2-tienyl)propánová; 0,017 100
kyselina 3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbo- ny 1} amino )3-(3-tienyl)propánová, 0,02 100
kyselina 3-(l-benzofuran-2-yl)-3-({((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, 2 100
kyselina (3 S )-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [((1 S)- l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]- karbony 1} pen ty l)oxy J karbony 1 }amino)propánová, 2 100
kyselina (3S )-3-( l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[bis(3-pyridinylmetyl)ami- 0,3 100
·· ···· • · • ··· •
• · • · • · · · · · • · · · · ·· ··· · · • ·· ·· · a • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ···
no]karbonyl }pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová,
kyselina (3S)-3-( l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-([bis(2-tienylmetyl)amino]- karbonyl}-3-morfolino-3-oxopropyl)amino]karbonyl}amino)propánová, 0,08 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([({(lS)-l-benzyl-2-[bis(2-tienylmetyl)- ainino]-2-oxoetyl}amino)karbonyl]amino}propánová. 0,0005 100
kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({(1 R)-l-[(benzyltio)metyl]-2-[bis(2- tieny lmety l)amino]-2-oxoetyl}amino)karbonyl]amino}propánová, 0,0015 100
kyselina (3 S )-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({(1 S)-l-[(benzyloxy)metyl]-2-[bis(2- t ieny lmety 1 )amino ]-2-oxoetyl} amino)karbony 1, amino Jpropánová, 0,006 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-([(((lR)-2-[bis(2-tienyImetyl)amino]-l- [(etyltio)metyl]-2-oxoetyl}amino)karbonyl]amino}propánová, 0,03 100
kyselina (3S)-3-( l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [((lS)-l-{ [[(3-metyl-l-benzotiofén-2- y l)mety l](2-tieny lmety l)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová. 0,5 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[(3-pyridinylmetyl)(2-tienyl)- amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl }amino)propánová, 0,003 100
kyselina 3-({[((lS)-l-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbo- nyl}amino)-3-(5-metyl-2-tienyl)propánová, 0,04 100
kyselina (3S)-3-(([((l S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]kar- bonyl}amino)-3-(2-metyl-l,3-tiazol-4-yl)propánová, 19 0,2 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(([((lS)-l-([(l,3-tiazol-2-ylmetyl)(2-tie- nyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová. 0,015 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([({(lS)-2-[bis(2-tienylmetyl)amino]-l- metyl-2-oxoetyl}amino)karbonyl]amino}propánová, 0,4 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((2-[bis(2-tienylmetyl)amino]-2-oxo- etyl}ammo)karbonyl]amino}propánová, 0,7 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-([bis(2-tienylmetyl)amino]- karbonyl}-3-mety Ibuty l)amino]karbonyl}amino)propánová, 0,003 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-([bis(2-tienylmetyl)amino]- karbonyl}-2-metylpropyl)amino]karbonyl}ainino)propánová, 0,07 100
kyselina (4S)-4-[({[(l S )-1-( 1,3-benzodioxol-5-y l)-2-karboxy etyl] amino} karbo- nyl )amino]-5-[bisl(2-tienylmetyl)amino]-5-oxopentánová, 0,2 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(([((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]- karbonyl}pentyl)amino]karbonyl)amino)-2,2-dimetylpropánová, nd 0
kyselina (3S)-3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl }amino)-4-morfolino-4-oxobutánová, 0.8 100
kyselina (3R)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( <[((lS)-{[bis(2-tienylmetyl)amino]kar- bonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-2,2-dimetylpropánová, 25 40 79
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-y 1)-3-( [({(lS)-l-[(dialylamino)karbonyl]pen- tyl }amino)karbonyl]amino}propánová 0,09 100
·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· · ·· · • e ·· · · ·· • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ···
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-((diizobutylamino)karbonyl(- pentyl)amino)karbonyl]amino}propánová, 0,75 100
kyselina (9S, 13S)-13-( 1,3-benzodioxol-5-y 1)-9-( [bis(2-tienylmetyl)amino]karbo- ny 1}-3,1 l-dioxo-l-fenyl-2-oxo-4,10,12-triazapentadekán-15-ová, 0,0004 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[{l((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino(- karbonyl) penty l)amino (karbonyl }(izopropyl)amino|propánová. nd 46
kyselina (3 S )-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(([((l )-1-( [bis(3-metoxybenzyl)amino]- karbonyl } penty l)amino]karbonyl}amino)propánová, 0,01 100
kyselina 5-(((1 S)-1-{ [bis(2-tienylmetyl)amino ]karbonyl }pentyl)amino]-5-oxo-3- fenylpentánová, 20 0,3 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[([((lS)-l-([bis(2-tienylmetyl)amino]- karbonyl) penty l)amino]karbonyl)(metyl)amino]propánová, 30 1.5 100
kyselina 3-({[((lS)-l-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbo- ny 1} amino )-3-(4-bromo-2-tienyl)propánová, 0,25 100
kyselina 3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienylmetyl)amino] karbonyl }pentyl)amino]karbo- nyl} amino )-3-(3-metyl-2-tienyl)propánová, 0,06 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([({(lS)-l-[(dimetylamino)karbonyl(- pentyl}amino)karbonyl]amino)propánová. 0,7 100
kyselina (3S)-3-(((((lS)-l-{(bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]- karbonyl}amino)-3-[2-(3-tienylmetyl)-l,3-tiazol-4-yl]propánová, 0.2 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l-[(dipropylamino)karbonyl]- pentyl }amino)karbonyl (amino (propánová, 0.7 100
kyselina (3S )-3-( {[((1 S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino(karbonyl}pentyl)amino]- karbonyl} amino )-3-(2-tienyl)propánová, 0,004 100
kyselina (8S,12S)-12-(1,3-benzodioxol-5-yl)-8-butyl-6-(2-etoxyety 1)-7,10-dioxo-3- oxa-6,9,1 l-triazatetradekán-14-ová, 0,3 100
kyselina (3S)-3({ [((1 S)-l-([bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl)pentyl)amino]karbo- nyl}amino)-3-(4,5-dihydro-l ,3-oxazol-2-yl)propánová 3 nd
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({((l-{[bis(cyklopropylmety,)amino]kar- bonyl} penty l)amino]karbony 1} amino )propánová 0.6 100
kyselina 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-5-[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}- pentyl)amino]-5-oxopentáno vä, 0,3 100
kyselina (3S)-3-(((((l S)-l - {[bis(2-tienylmetyl)amino)karbonyl)pentyl)amino]kar- bonyl)amino)-3-(3-metoxyfenyl)propánová, 0,035 100
kyselina (1 OS, 14S)-14-(1,3-benzodioxol-5-y 1)-10-{[bis(2-tienylmetyl)amino(karbo- nyl }-2,2-di mety 1-4,12-dioxo-3-oxa-5,1 1,1 3-triazahexadekán-16-ová, 0,3 100
kyselina (3S)-3-(([((lS)-5-amino-l-([bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)- ami no (karbonyl) amino )-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)propánová, 0,1 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-y 1)-3-( {[((1 S)-l-(|4-(2-tienylmetyl)pipera- zino] karbonyl} pen ty l)ami no (karbonyl }amino)propánová, 0,05 100
·· ···· • · • ··· • · • · • · • · · · · · • · · · · ·· ··· · ··· ···
kyselina 3-( {[((lS)-l-{|bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl)pentyl)amino]karbo- nyl}amino)-5-hexánová, 0,125 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4-(3-tienylmetyl)pipera- zino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, 0,7 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({(((lS)-l-([4-(2-metoxyfenyl)piperazi- nojkarbonyl }pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, 0,7 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4-(2-tienylkarbonyl)pipera- zino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, 1,5 100
kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-y 1)-3-( {[((lS)-l-{[4-(2-tienylsulfonyl)pipera- zino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, 2 100
kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-[(([(lS)-l-({4-[(benzyloxy)karbonyl]pi- perazino) karbonyl)penty 1 ]amino }karbonyl)amino]propánová, nd = neurčené 1 100
·· ···· • · • ··· ·· · ·· • · ·· · • · · · · • · ···· ···· • ···· · · ·· ··· ·· ··· ·· ·
Tabuľka 2
Zlúčenina, číslo IC5o (nM)
36 8
39 9
42 40
45 140
46 900
49 35
50 >1000
59 100
60 60
62 10
63 15
64 8
65 1
66 25
67 7
68 4
69 40
70 30
71 30
72 20
73 20
74 35
75 >1000
76 5
77 200
78 400
79 30
80 600
81 200
82 200
83 30
84 20
85 200
86 200
87 1800
88 >1000
89 >1000
90 4000
91 >1000
92 >100
• · • ·

Claims (15)

  1. ·· ···· • · · • · ···
    9 9 · • · · ·· ··· • · · • 9 9 99 • · ·· ·
    1. Zlúčenina vzorca
    J kde A je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR6;
    substituent E je vybraný zo skupiny obsahujúcej CH2, O, S a NR7; každé J je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR8; s a t sú každé celé čísla nezávisle 0 až 3;
    substituent T je vybrané zo skupiny obsahujúcej C(O) a (CH2)„ pričom v je celé číslo 0 až 3;
    substituent L je vybraný zo skupiny obsahujúcej O, NR9, S a (CH2)„, pričom w je celé číslo 0 alebo 1;
    substituent M je vybraný zo skupiny obsahujúcej C(RIO)(R11) a pričom v je celé číslo 0 až 3;
    substituent X je vybraný zo skupiny obsahujúcej CO2B, PO3H, SO3H, OPO3H, C(O)NHC(O)R12, C(O)NHSO2R13, tetrazolyl a vodík; substituenty B, R*, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 a R13 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, cykloalkylalkyl, alkylamino, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkylhetorocyklyl;
    pričom R1 a R2 spoločne môžu vytvárať kruh; substituenty R3 a R4 spoločne môžu vytvárať kruh; substituenty R5 a R9 spoločne môžu vytvárať kruh; substituenty R10 a R11 spoločne môžu vytvárať kruh;
    ·· ···· • · · • · ··· • · · ·· ··· a ich soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde M je C(Rl0)(Rn);
    X je CO2B;
    A je NR6;
    E je NR7; každé J je O; s a t sú každé 1;
    substituenty R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkyl;
    substituenty R3 a R4 sú každé nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkoxy, alkoxyalkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl a alkyl; substituent R5 je vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkyl a substituenty R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 a R2 sú spojené tak, aby vytvorili kruh vybraný zo skupiny obsahujúcej 4-(2-tienylmetyl)piperazino, 4-(3-tienylmetyl)piperazino, 4-(2-metoxyfenyl)piperazino, 4-(2-tienylkarbonyl)piperazino, 4-(2-tienylsulfonyl)piperazino a 4-((benzyloxy)karbonyl)piperazino.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 ďalej zahŕňa deriváty uvedenej zlúčeniny vybrané zo skupiny obsahujúcej estery, karbamáty, aminály, amidy a ich prekurzory liečiv.
    ······ ·· · · · ··· ···· ··· • · ··· · · · · · • · ···· ···· • e ··· ·· ··· ·· ···
  5. 5. Zlúčenina podľa 1 vzorca kde A je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR6;
    substituent E je vybraný zo skupiny obsahujúcej CH2, O, S a NR7; každé J je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR ; substituent T je vybraný zo skupiny obsahujúcej C(O) a (CH2)v, pričom v je celé čislo 0 alebo 1;
    substituent L je vybraný zo skupiny obsahujúcej O, NR9, S a (CH2)W, pričom w celé číslo 0 alebo 1; s a t sú každé celé číslo nezávisle 0 až 3;
    substituenty B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a R11 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, cykloalkylalkyl, alkylamino, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkylheterocyklyl;
    pričom R1 a R2 môžu byť spojené na vytvorenie kruhu; substituenty R3 a R4 spoločne môžu vytvárať kruh; substituenty R5 a R9 spoločne môžu vytvárať kruh; substituenty R10 a R11 spoločne môžu vytvárať kruh;
    a ich soli.
    Zlúčenina podľa nároku 5, kde A je NR6;
    ·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · ·· ··· ···
    E je NR7; každé J je O; s a t sú každé 1;
    substituenty R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkyl;
    substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkoxy, alkoxyalkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl a alkyl; substituenty R10, R11 a B sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl;
    substituent R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkyl a substituenty R a R sú nezávislé vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl.
  6. 7. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R* a R2 sú spojené na vytvorenie kruhu vybraného zo skupiny obsahujúcej 4-(2-tienylmetyl)piperazino, 4-(3tienylmetyl)piperazino, 4-(2-metoxyfenyl)piperazinom, 4-(2-tienylkarbonyl)piperazino, 4-(2-tienylsulfonyl)piperazino a 4-((benzyloxy)karbonyl)piperazino.
  7. 8. Zlúčenina podľa nároku 5 ďalej zahŕňa deriváty uvedenej zlúčeniny vybrané zo skupiny obsahujúcej estery, karbamáty, aminály, amidy a ich prekurzory liečiv.
  8. 9. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca
    • fl • · • · fl··· • ··· fl · • · • · • ·· · • · • • · · · • · · ·· • · · ·· ··· ·· ··
    , kde A je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR6;
    substituent E je vybraný zo skupiny obsahujúcej CH2, O, S a NR7; substituent T je vybraný zo skupiny obsahujúcej C(O) a (CH2)V> pričom v je celé číslo 0 alebo 1;
    substituent L je vybraný zo skupiny obsahujúcej O, NR9, S a (CEhjw, pričom w je celé číslo 0 alebo 1; s a t sú každé celé čísla nezávisle 0 až 3;
    substituenty B, R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R9, R10 a R11 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, cykloalkylalkyl, alkylamino, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl a heterocyklylalkyl;
    pričom R1 a R2 spoločne môžu vytvoriť kruh; substituenty R3 a R4 spoločne môžu vytvoriť kruh; substituenty Rs a R9 spoločne môžu vytvoriť kruh; substituenty R10 a R11 spoločne môžu vytvoriť kruh;
    • a ich soli.
  9. 10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde A je NR6;
    E je NR7; každé J je O; s a t sú každé 1;
    substituenty R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl a ·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · ·· ··· ·· ··· ·· • · · • · ·· alkyl, substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkoxy, alkoxyalkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl a alkyl; substituenty R10, R11 a B sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl;
    substituent R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkyl a substituenty R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl.
  10. 11. Zlúčenina podľa nároku 9, kde A je NR6;
    E je NR7; každé J je O; s a t sú každé 1;
    substituenty R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocykly, heterocyklylalkyl a alkyl;
    substituent R3 a R4 sú nezávislé vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkoxy, alkoxyalkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl a alkyl; substituenty R10, R11 a B sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl;
    substituent R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkyl a substituenty R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl.
  11. 12. Zlúčenina podľa nároku 9 ďalej zahŕňa deriváty uvedenej zlúčeniny vybraté zo skupiny obsahujúcej estery, karbamáty, aminály, amidý a ich prekurzory liečiv.
    ·· ···· • · · • t ··· ·· • · · ·· • · · • · ·· ··· ·· ··· ·· ·
  12. 13. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny obsahujúcej:
    kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((((lS)-l-((bis(2-tienylmetyl)amino)karbonyl)pentyl)amino)karbonyl)amino)propánovú;
    kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[(l,3-tiazol-2ylmetyl)(2-tienzylametyl)amino] karbonyl }pentyl)amino] karb onyl) )propánovú, kyselinu (3S)-3-({ [((1 S)-1-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl Jpentyl)aminojkarbonyl} amino)-4-morfolino-4-oxobutánovú;
    kyselinu (3R)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino] karbonyl }pentyI)amino]karbonyl}amino)-2,2-dimety lpropánovú;
    kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(1 S)-l-[(dialylamino)karbonyl]pentyl} amino)karbonyl]amino} propánovú;
    kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({(lS)-l-[(diizobutylamino)karbonyl]pentyl} amino)karbonyl]amino Jpropánovú;
    kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [((1 S)-l-{[bis(3-metoxybenzyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánovú;
    kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-y)-3-(((((lS)-l-((bis(2-tienylmetyl)amino)karbonyl)pentyl)amino)karbonyl)(metyl)amino)propánovú;
    kyselinu (3S)-3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino] karbonyl }amino)-3-(2-tienyl)propánovú;
    kyselinu (3S)-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyI)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(3-metoxyfenyl)propánovú, kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4-(2-tienylsulfonyl)piperazino] karbonyl }pentyl)amino]karbonyl}amino)propánovú, a ich farmaceutický prijateľné soli.
    ·· ···· ·· · ·· · • · · · · ·· ···· • · ··· · · · · · · ·· · · · · ···· · ·· ···· ··· ·· ··· ·· ··· ·· ···
  13. 14. Zlúčenina podľa nároku 13 ďalej zahŕňa deriváty uvedenej zlúčeniny vybrané zo skupiny obsahujúcej estery, karbamáty, aminály, amidy,
    4 optické izoméry a ich prekurzory liečiv.
    v
  14. 15. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a ich farmaceutický prijateľné soli vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
  15. 16. Spôsob selektívnej inhibície väzby oupi integrínu v živočíchoch, vynačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeutického množstva zlúčeniny podľa nároku 1 uvedeným živočíchom.
SK1559-2000A 1998-04-16 1999-04-15 N,n-disubstituované amidy, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory SK15592000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8201998P 1998-04-16 1998-04-16
PCT/US1999/008302 WO1999052898A1 (en) 1998-04-16 1999-04-15 N,n-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15592000A3 true SK15592000A3 (sk) 2001-12-03

Family

ID=22168519

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1560-2000A SK15602000A3 (sk) 1998-04-16 1999-04-15 Zlúčeniny, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory
SK1559-2000A SK15592000A3 (sk) 1998-04-16 1999-04-15 N,n-disubstituované amidy, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1560-2000A SK15602000A3 (sk) 1998-04-16 1999-04-15 Zlúčeniny, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6096773A (sk)
EP (2) EP1079825B1 (sk)
JP (2) JP4949552B2 (sk)
KR (2) KR20010042704A (sk)
CN (2) CN1311676A (sk)
AT (2) ATE402170T1 (sk)
AU (2) AU3563799A (sk)
BR (2) BR9909626A (sk)
CA (2) CA2328990C (sk)
DE (2) DE69939165D1 (sk)
ES (2) ES2308839T3 (sk)
HU (2) HUP0103752A3 (sk)
ID (1) ID28658A (sk)
IL (2) IL138972A0 (sk)
NO (2) NO20005162L (sk)
NZ (1) NZ507534A (sk)
PL (2) PL346220A1 (sk)
SK (2) SK15602000A3 (sk)
TR (2) TR200100141T2 (sk)
WO (2) WO1999052493A2 (sk)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306909B1 (en) 1997-03-12 2001-10-23 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
US20060281681A1 (en) 1997-05-28 2006-12-14 Pilon Aprile L Methods and compositions for the reduction of neutrophil influx and for the treatment of bronchpulmonary dysplasia, respiratory distress syndrome, chronic lung disease, pulmonary fibrosis, asthma and chronic obstructive pulmonary disease
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
KR20010042704A (ko) 1998-04-16 2001-05-25 데이비드 비. 맥윌리암스 인테그린이 인테그린 수용체에 결합하는 것을 억제하는ｎ,ｎ-이치환된 아미드
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6492372B1 (en) 1999-01-22 2002-12-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl, heterocyclic and aryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6545003B1 (en) 1999-01-22 2003-04-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE60021251D1 (de) 1999-01-22 2005-08-18 Elan Pharm Inc Multizyklische verbindungen zur hemmung der durch vla-4 vermittelten leukozytenadhäsion
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
JP2002538135A (ja) 1999-03-01 2002-11-12 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド α４β７レセプターアンタゴニストとして有用なα−アミノ酢酸誘導体
US6723711B2 (en) * 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) * 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
WO2001012183A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-22 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
OA12126A (en) 1999-12-28 2006-05-05 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune,and respiratory diseases.
KR100767000B1 (ko) * 2000-02-03 2007-10-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 인테그린 발현 저해제
EP1273571A4 (en) * 2000-04-14 2003-05-02 Kureha Chemical Ind Co Ltd NITROGEN COMPOUNDS AND ANTIVIRAL MEDICATIONS CONTAINING THEM
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
WO2002010136A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R & D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
DE10063173A1 (de) 2000-12-18 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Harnstoff- und Urethanderivate
EP1389460A1 (en) * 2001-05-24 2004-02-18 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Cxcr4-antagonistic drugs comprising nitrogen-containing compound
CA2448160A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Queen's University At Kingston Heterocyclic beta-amino acids and their use as anti-epileptogenic agents
WO2003029218A1 (fr) * 2001-09-28 2003-04-10 Kureha Chemical Industry Company, Limited Compose azote et utilisation correspondante
SI21096B (sl) * 2001-10-09 2012-05-31 Encysive Pharmaceuticals Inc Derivati karboksilne kisline ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
AU2003265398A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
CN100528846C (zh) 2002-09-11 2009-08-19 株式会社吴羽 胺化合物及其用途
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
AU2004263508A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US8227434B1 (en) 2003-11-04 2012-07-24 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Materials and methods for treating oncological disorders
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
FR2865205B1 (fr) * 2004-01-16 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1724263B1 (en) * 2004-03-10 2014-03-05 Kureha Corporation Basic amine compound and use thereof
US7601844B2 (en) * 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7615556B2 (en) * 2006-01-27 2009-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CN101389611B (zh) 2006-02-27 2012-07-18 伊兰制药公司 抑制由vla-4所介导的白血球粘附的嘧啶磺酰胺化合物
KR20110014199A (ko) 2008-05-13 2011-02-10 클라라산스, 인크. 비강 비염 치료용 재조합 인간 ｃｃ10 및 이의 조성물
TWI433838B (zh) * 2008-06-25 2014-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
ES2606541T3 (es) 2009-10-15 2017-03-24 Therabron Therapeutics, Inc. Proteína CC10 humana recombinante para el tratamiento de la gripe
US9168285B2 (en) 2009-10-15 2015-10-27 Therabron Therapeutics, Inc. Recombinant human CC10 protein for treatment of influenza and ebola
US8642622B2 (en) 2010-06-16 2014-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity
ES2675914T3 (es) 2010-11-16 2018-07-13 Texas Heart Institute Agonistas que mejoran la unión de células que expresan integrina a receptores de integrina
JP2017510627A (ja) 2014-03-13 2017-04-13 プロセナ バイオサイエンシーズ リミテッド 多発性硬化症の併用治療
EP3164127A4 (en) 2014-07-01 2017-11-22 7 Hills Interests, Llc Compositions and methods to improve adoptive cell therapies
US10875875B2 (en) 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
CA3114904A1 (en) * 2018-10-05 2020-04-09 Texas Heart Institute Imaging agents and methods of use
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
EP3873605B1 (en) 2018-10-30 2024-10-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha4beta7 integrin
PT3873884T (pt) 2018-10-30 2025-02-25 Gilead Sciences Inc Derivados de 3-(quinolin-8-il)-1,4-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diona como inibidores da integrina alfa4beta7 para o tratamento de doenças inflamatórias
JP7214882B2 (ja) 2018-10-30 2023-01-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリン阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体
KR20220047323A (ko) 2019-08-14 2022-04-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파 4 베타 7 인테그린의 저해용 화합물

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4372974A (en) * 1980-06-25 1983-02-08 New York University Anticonvulsive compositions and method of treating convulsive disorders
US5654301A (en) * 1985-02-15 1997-08-05 Research Corporation Technologies, Inc. Amino acid derivative anticonvulsant
US5378729A (en) * 1985-02-15 1995-01-03 Research Corporation Technologies, Inc. Amino acid derivative anticonvulsant
ZW6189A1 (en) * 1988-05-09 1990-05-09 Smithkline Beckman Corp Anti-aggregatory peptides
EP0422398A3 (en) 1989-10-12 1992-07-08 International Business Machines Corporation A method of optimizing a computer program by removing invariant branches from loops
NZ235564A (en) 1989-10-13 1993-10-26 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical compositions
NZ235563A (en) * 1989-10-13 1993-04-28 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical composition
US5192746A (en) * 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
JPH06192273A (ja) * 1992-10-26 1994-07-12 Lederle Japan Ltd カルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体
AU681396B2 (en) 1993-03-31 1997-08-28 G.D. Searle & Co. 1-amidinophenyl-pyrrolidones piperidinones azetinones as platelet aggregation inhibitors
JPH06298797A (ja) * 1993-04-12 1994-10-25 Fuji Photo Film Co Ltd ペプチド誘導体およびその用途
JP3190765B2 (ja) * 1993-05-13 2001-07-23 富士写真フイルム株式会社 ペプチド誘導体及びその用途
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5821231A (en) 1993-12-06 1998-10-13 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
AU693143B2 (en) * 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5936065A (en) 1993-12-06 1999-08-10 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5510332A (en) * 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
US5811391A (en) * 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
JP2920741B2 (ja) * 1994-12-14 1999-07-19 参天製薬株式会社 新規１，３−ジアルキルウレア誘導体
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
KR20040084945A (ko) * 1996-07-25 2004-10-06 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 세포 유착 억제제
DE69834642T2 (de) 1997-07-31 2007-05-03 Elan Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Verbindungen mit einer 4-amino-phenylalaningruppe, die die vla-4 vermittelte adhäsion von leukozyten inhibieren
ATE337298T1 (de) * 1997-10-31 2006-09-15 Aventis Pharma Ltd Substituierte anilide
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
ES2241192T3 (es) * 1997-12-17 2005-10-16 MERCK &amp; CO., INC. (A NEW JERSEY CORP.) Antagonistas del receptor de integrina.
KR20010042704A (ko) 1998-04-16 2001-05-25 데이비드 비. 맥윌리암스 인테그린이 인테그린 수용체에 결합하는 것을 억제하는ｎ,ｎ-이치환된 아미드

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010042704A (ko) 2001-05-25
IL138973A0 (en) 2001-11-25
DE69942610D1 (de) 2010-09-02
EP1071680B1 (en) 2008-07-23
AU3563799A (en) 1999-11-01
TR200100141T2 (tr) 2001-06-21
IL138972A0 (en) 2001-11-25
US6096773A (en) 2000-08-01
ATE474573T1 (de) 2010-08-15
JP4753403B2 (ja) 2011-08-24
WO1999052493A3 (en) 2000-12-28
HUP0101419A3 (en) 2002-08-28
EP1079825B1 (en) 2010-07-21
BR9909625A (pt) 2002-01-15
CN1311676A (zh) 2001-09-05
TR200100139T2 (tr) 2001-06-21
CA2328990C (en) 2011-01-11
WO1999052898A1 (en) 1999-10-21
EP1071680A4 (en) 2003-03-05
KR20010087125A (ko) 2001-09-15
HUP0103752A2 (hu) 2002-07-29
HUP0103752A3 (en) 2002-11-28
EP1079825A2 (en) 2001-03-07
US6262084B1 (en) 2001-07-17
CA2328234C (en) 2009-03-17
NO20005162L (no) 2000-12-15
US6194448B1 (en) 2001-02-27
DE69939165D1 (de) 2008-09-04
AU3748399A (en) 1999-11-01
CN1305473A (zh) 2001-07-25
JP4949552B2 (ja) 2012-06-13
ID28658A (id) 2001-06-21
JP2002511463A (ja) 2002-04-16
PL346220A1 (en) 2002-01-28
WO1999052493A2 (en) 1999-10-21
NO20005161L (no) 2000-12-15
NZ507534A (en) 2002-02-01
PL343770A1 (en) 2001-09-10
BR9909626A (pt) 2002-01-15
CA2328990A1 (en) 1999-10-21
EP1079825A4 (en) 2003-03-05
HUP0101419A2 (hu) 2002-04-29
ATE402170T1 (de) 2008-08-15
ES2345471T3 (es) 2010-09-23
ES2308839T3 (es) 2008-12-01
JP2002511397A (ja) 2002-04-16
SK15602000A3 (sk) 2001-03-12
CA2328234A1 (en) 1999-10-21
NO20005161D0 (no) 2000-10-13
EP1071680A1 (en) 2001-01-31
NO20005162D0 (no) 2000-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15592000A3 (sk) N,n-disubstituované amidy, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory
ES2321059T3 (es) Derivados de acido propanoico que inhiben la union de integrinas a sus receptores.
KR100649819B1 (ko) 티오아미드 유도체
JP5132855B2 (ja) インテグリンのその受容体への結合を阻害するカルボン酸誘導体
JP5468578B2 (ja) インテグリンのその受容体への結合を阻害するプロパン酸誘導体
CZ296915B6 (cs) Slouceniny inhibující proteázy retroviru
SK13832002A3 (sk) Pyrolidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
NZ247394A (en) Propenoyl-imidazole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
MXPA00010099A (en) N,n-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU763115B2 (en) N,N-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
MXPA00010098A (es) Compuestos que inhiben la union de integrinas con sus receptores
AU759154B2 (en) Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
BR0010293B1 (pt) derivados de ácido carboxìlico que inibem a ligação de integrinas para seus receptores.