[go: up one dir, main page]

SK13302001A3 - Deriváty rezorcinolu - Google Patents

Deriváty rezorcinolu Download PDF

Info

Publication number
SK13302001A3
SK13302001A3 SK1330-2001A SK13302001A SK13302001A3 SK 13302001 A3 SK13302001 A3 SK 13302001A3 SK 13302001 A SK13302001 A SK 13302001A SK 13302001 A3 SK13302001 A3 SK 13302001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
dihydroxyphenyl
substituted
compound
cyclohexyl
Prior art date
Application number
SK1330-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric William Collington
Martin James Procter
Joanna Victoria Geden
Andrew Francis Browning
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK13302001A3 publication Critical patent/SK13302001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/41—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A61K8/466—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur containing sulfonic acid derivatives; Salts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/69—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing fluorine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/36—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/20—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/17—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Deriváty rezorcinolu
Oblasť techniky
Vynález sa vzťahuje na použitie určitých derivátov rezorcinolu ako prostriedkov na zosvetlenie kože.
Doterajší stav techniky
Výrazy prostriedok na zosvetlenie a prostriedok na depigmentáciu používané v tejto prihláške sú vzájomne zamenitelné.
Farba kože človeka je určená komplexom postupných bunkových procesov prebiehajúcich v osobitnej populácii buniek nazývaných melanocyty. Melanocyty sa vyskytujú v spodnej časti epidermu, a ich funkciou je syntetizovať pigment melanín, ktorý chráni povrch tela pred škodlivými účinkami ultrafialového žiarenia.
Pri vystavení kože ultrafialovému žiareniu akým je slnečné svetlo, melanocyty zvyšujú svoju produkciu melanínu. Melanín, sa ukladá v melanozómoch, čo sú vezikulá vyskytujúce sa v bunke. Melanozómy prenikajú z bunky a dostávajú sa na povrch kože v keranocytoch, v ktorých melanozómy obsahujúce melanín ukladajú. Konečným výsledkom je, že viditelné vrstvy kože majú hnedé zafarbenie zvyčajne označované ako trieslové. Vizuálne patrná tmavosť kože je úmerná množstvu melanínu syntetizovaného melanocytmi a premiestneného do keratinocytov.
Mechanizmus vzniku pigmentácie kože, tzn. melanogenéza je mimoriadne zložitý proces ktorý schematicky zahŕňa nasledujúce hlavné stupne: tyrozín —> L-Dopa —> dopachinón —> dopachróm —> melaníny. Prvé dve reakcie uvedenej série sú katalyzované enzýmom tyrozinázou. Aktivita tyrozinázy vedúca k tvorbe melanínu záverečne vedúca k zafarbeniu pokožky je podporovaná účinkom hormónu stimulujúceho α-melanocytmi alebo UV žiarením. Je už dobre známe, že k depigmentačnému účinku dajakej substancie dochádza, ked táto substancia pôsobí priamo na vitalitu epidermálnych melanocytov, v ktorých melanogenéza zvyčajne prebieha a/alebo ked interferuje s jedným zo stupňov biosyntézy melanínu. Účinné zlúčeniny použité v rôznych spôsoboch a kompozíciách podlá vynálezu inhibujú tyrozinázu a tým inhibujú alebo znižujú biosyntézu melanínu.
Velmi potrebné sú prostriedky umožňujúce obnovu kože určitých depozitných plôch ako sú škvrny alebo pehy na normálny vzhlad. Pre uvedený účel už boli vyvinuté a sú známe rôzne spôsoby a na trhu je dostupných viac prostriedkov pre tento účel. Príklady týchto spôsobov zahŕňajú a) spôsob orálneho podávania vysokých dávok vitamínu C (kyseliny L-askorbovej), ktorý má vysokú schopnosť redukovať; b) spôsob zahŕňajúci parenterálne podávanie glutatiónu; c) spôsob, pri ktorom sa podáva peroxid, ako je peroxid vodíka, peroxid zinku, peroxid sodíka a podobne, kde sa predpokladá bieliaci účinok na melanín; a d) spôsob, kde vitamín C alebo cysteín sa podáva topicky vo forme masti, krému alebo omývadla alebo v podobnej forme. Pri vitamíne C dochádza k problémom so stabilitou, kde vitamín C je v systémoch obsahujúcich vodu natolko nestabilný, že dochádza k zmenám farby a k zápachu. Tiolové zlúčeniny ako glutatión a cysteín nemajú uspokojivý depigmentačný účinok, pretože k vývoju tohto účinku dochádza velmi pomaly.
V súčasnosti sa ako depigmentačné prostriedky najviacej používajú prostriedky obsahujúce hydrochinón a jeho deriváty, predovšetkým étery ako je hydrochinón(monometyl)éter. Je však známe, že uvedené zlúčeniny i keď sú účinné, majú vediajšie účinky, ktoré môžu byt škodlivé, hydrochinón, ktorého použitie je obmedzené na koncentráciu 2 %, má účinky ako dráždivé tak cytotoxické voči melanocytom.
V U.S. patente č. 4,526,179 sú opísané určité estery hydrochinónu s mastnými kyselinami, ktoré majú vhodnú účinnosť a sú menej dráždivé a majú lepšiu stabilitu ako hydrochinón.
V japonskej patentovej prihláške č. 27909/86 sú opísané ďalšie deriváty hydrochinónu, ktoré nevykazujú nedostatky, ktoré má hydrochinón, ale majú relatívne nižšiu účinnosť.
V U.S. patente č. 5,449,518 sú opísané deriváty 2,5-dihydroxyfenylkarboxylovej kyseliny ako prostriedky na depigmentáciu kože.
V európskej patentovej prihláške EP 341,664A1 sú opísané určité deriváty rezorcinolu ako inhibítory tyrozinázy a prostriedky na depigmentáciu kože.
V PCT medzinárodnej publikácii WO 99/15148 sú opísané určité deriváty rezorcinolu ako inhibítory tyrozinázy a prostriedky na depigmentáciu kože.
Použitie topických prostriedkov na depigmentáciu s vhod-, nou účinnosťou a bez nežiadúcich vedlajších účinkov je mimoriadne žiadúci pri liečbe nasledujúcich stavov: pri regionálnej hyperpigmentácii vyvolanej hyperaktivitou melanocytov ako je idiopatická melazma objavujúca sa buď v tehotenstve (maskované tehotenstvo alebo chloazma) alebo sekundárne po estrogénprogesterónovej antikoncepcii; pri lokálnej hyperpigmentácii vyvolanej benígnou hyperaktivitou melanocytov a proliferáciou melanocytov ako je lentigo senilis alebo pečeňové škvrny; pri vedľajšej hyperpigmentácii po fotosenzibilizácii pri hojení rán a jazvení; a pri určitých formách leukodermy ako je vitiligo, kde pokial nemôže dôjst k repigmentácii poškodenej kože, zvyškové zóny normálnej kože sa depigmentujú a celkový povrch kože je potom homogénne biely.
Deriváty rezorcinolu všeobecného vzorca (I) opísané ďalej, ktoré sa používajú v rôznych spôsoboch podľa vynálezu a v kompozíciách podlá vynálezu, sú vhodné na liečbu hore opísaných dermatologických stavov a rovnako na liečbu ďalších dermatologických stavov, z ktorých niektoré sú opísané ďalej v tomto opise prihlášky vynálezu, pacienta vyžadujúceho liečenie zo zdravotných alebo z kozmetických dôvodov vedúce k zosvetleniu kože alebo k redukcii pigmentácie kože vyvolané daným stavom.
Deriváty rezorcinolu všeobecného vzorca (I) sú rovnako vhodné na liečenie zápalových chorôb ako je psoriáza, dermatitída a akné a na liečbu lupín.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I):
R
OH
OH (D alebo jej farmaceutický prijatelnú sol, kde:
R1 znamená (C3-C8)cykloalkylový kruh alebo (C5-Cg)cykloalkenylový kruh, kde ako cykloalkylový kruh, tak cykloalkenylový kruh sú substituované jedným až tromi substituentmi, ktoré znamenajú skupiny nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyán; halogén; (C-^-Cg)alkyl; aryl; (C2-Cg)heterocykloalkyl; (C2-C9)heteroaryl; aryKCj-Cg)alkyl-; =0; =CHO(C1-Cg)alkyl; amino; hydroxy; (C-^-Cg)alkoxy; aryl(C^Cg)alkoxy-; (Cj-Cgjacyl; (C-^-Cg)alkylamino-; aryl(Cj-Cg)alkylamino-; amino(C1-C6)alkyl-;
(Cj-Cg)alkoxy-CO-NH-; (C-^-Cg )alkylamino-CO-; (C2-Cg)alkenyl; (C2-Cg)alkynyl; hydroxy(C^-Cg)alkyl-; (C-^-Cg)alkoxy(C-i^-Cg)alkyl-; (C1-C6)acyloxy(C1-Cg)alkyl-; nitro; kyáníC-j^-Cg)alkyl-; halogén(C-L-Cg)alkyl-; nitro(C1-Cg)alkyl-; trifluórmetyl; trifluórmetyl(Cj-Cg)alkyl-;
(C^-Cg) acylamino-; (C-j^-Cg)acylamino (C^-Cg)alkyl- ;
(C1-Cg)alkoxy(C^-Cg)acylamino-; amino(C-^-Cg)acyl-; amino(C-L-Cg) acyl (C^-Cg) alkyl-; (C-^Cg Jalkylamino(Cl-Cg)acyl-; ((Cj-Cg)alkyl)2amino(C1-Cg)acyl-;
-CO2R2; -(C1-C6)alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2; -(C1~C6)alkyl-C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(C1-Cg)alkyl-; R2ON=CR2(C1-Cg)alkyl-; -NR2(OR2); -(C1-Cg)alkyl-NR2(OR2); -C(O)(NR2OR2); -(C1-C6)alkyl-C(O)(NR2OR2); -S(O)mR2; kde každý substituent R2 nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C^-Cg)alkyl, aryl alebo aryl(C-j^-Cg)alkyl-; R3C(O)O-, kde R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej (C^-Cg)alkyl, aryl alebo aryl(C-Cg)alkyl-; R3C(O)O-(C1-Cg)alkyl-; R4R5N-C(O)-O-; ' R4R5NS(O)2-; R4R5NS(O)2(C1-C6)alkyl-; R4S(O)2R5N-; R4S(O)2R^N(C1-Cg)alkyl-; kde m znamená O, 1 alebo 2 a R4 a R55 každý nezávisle znamená vodík alebo (Cj-Cg)alkylovú skupinu; -C(=NR6) (N(R4)2); alebo (C-^-Cg)alkyl-C(=Nr6)(N(R4)2), kde R^ znamená OR2 alebo R2, kde R ma hore uvedený význam;
s výhradou, že cykloalkenylový kruh nie je aromatický;
s výhradou, že R musí byt substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)O-, R3C(O)O-L(c1-Cg)alkylR2ON=, R2ON=(C1-C6)alkyl-, R2ON=CR2(C1~C6)alkyl-, NR2(OR2), r4r5ns(o)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)alkyl-, R4S(O)2R5N-, alebo R4S(O)2)R5N(C1-C6)alkyl-;
s výhradou, že ked R1 je substituovaný iba jednou skupinou R2ON=, potom R2 nemôže znamenať. vodík.
Ked r1 znamená cyklohexylový alebo cyklohexenylový kruh, potom uvedený kruh je výhodne substituovaný v polohe 3- alebo 4-, a ešte výhodnejšie v polohe 4-.
Ked R1 znamená cyklopentylový alebo cyklopentenylový kruh, potom uvedený kruh je výhodne substituovaný v polohe 3-.
Vo výhodnom rozpracovaní je R1 monosubstituovaný.
V dalšom výhodnom rozpracovaní je R1 disubstituovaný.
Vo výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)O- a R3C(O)O- (C-^-Cg )alkyl-.
V dalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou R3C(O)O-.
V dalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou R3C(O)O-(C1-Cg)alkyl-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R2ON=,
R2ON=(C1-C6)alkyl- a R2ON=CR2(C^-Cg)alkyl-; s výhradou, že pokiai je R1 substituovaný iba jednou skupinou R2ON=, potom R2 nemôže znamenať vodík.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R^ substituovaný najmenej jednou skupinou R2ON= s výhradou, že pokial je R1 substituovaný iba jednou skupinou R2ON=, potom R2 nemôže znamenať vodík.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou -NR^(OR^).
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R4R^NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C5)alkyl-, R4S(O)2R5N- alebo R4S(O)2R5N(C1-Cg)alkyl-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou R4S(O)2R^N-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou R4S(O)2R3N(C1-Cg)alkyl-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní Rx znamená (C-j-Cg/cykloalkylový kruh alebo (C5-Cg)cykloalkenylový kruh, kde ako cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh sú substituované jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3c(o)o-, R3C(O)O-(C1-C6)alkyl-, R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkyl-, R2ON=CR2(C1-C6)alkyl-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C^-Og)alkyl-, R4S(O)2R5N- alebo R4S(0)2R5N(C1-Cg)alkyl-; kde R2, R3, R4 a R5 majú hore uvedený význam;
s výhradou že cykloalkenylový kruh nie je aromatický;
a s výhradou že keď R1 je substituovaný R2ON=, tak R2 nemôže znamenal vodík.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní R1 znamená (C3-C8)cykloalkylový kruh alebo (C5-Cg)cykloalkenylový kruh; kde ako cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh sú substituované jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)O R3C(O)O-(C1-C6)alkyl-, R2ON=, alebo R4S(O)2R5N-; kde R2,
R3, R4 a R5 majú hore uvedený význam;
s výhradou že cykloalkenylový kruh nie je aromatický;
a s výhradou že keď R^ je substituovaný R2ON=, tak R2 nemôže znamenat vodík.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R^ substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)O- alebo R3C(O)O“(clc6)alkyl-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný skupinou R3C(O)O-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R^ substituovaný skupinou R3C(O)O-(C1-C6)alkyl-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkylalebo R2ON=CR2(C1~C6)alkyl- s výhradou, že keď je R^ substituovaný R2ON=, tak R2 nemôže znamenat vodík.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný o
skupinou R^ON=, kde R nemôže znamenal vodík.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný skupinou -NR2(OR2).
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R4R5NS(O)2~, R4R5NS(O)2~ (cl-c6)alkyl, R4S(O)2R5N- alebo R4S(O)2R5N(C1-C6)alkyl-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný skupinou R4S(O)2R5N-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný skupinou R4S(O)2 r5n(Cj-Οθ)alkyl-.
Pokial R1 obsahuje ako substituent heterocykloalkylovú skupinu, tak uvedená skupina má výhodne všeobecný vzorec:
—N 2
kde m má hore uvedený význam a
Z znamená CH2, NR2, O, S, SO alebo S02.
1 < , t
V každej z hore opísaných zlúčenín podlá vynálezu R1 výhodne znamená skupinu všeobecného vzorca:
ktorá je substituovaná spôsobom opísaným hore pre R1;
kde n znamená 0, 1, alebo 2; a kde prerušovaná línia znamená, že uvedená väzba môže prípadne byt dvojná väzba.
Vo výhodnom rozpracovaní n znamená 0 alebo 1.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní n znamená 0; a prerušovaná línia znamená, že uvedená väzba môže prípadne byt dvojná väzba
V ďalšom výhodnom rozpracovaní n znamená 1.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní R1 je substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej =0, =NOH, CH20H,
..OH
Ae alebo ich kombinácií.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní n znamená 0; R1 je substituovaný =NOH? a prerušovaná línia znamená dvojnú väzbu v uvedenej polohe.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní n znamená 1; R^ je substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej =0, =NOH, CH2OH a
OH Me
alebo ich kombinácií.
Vynález dalej poskytuje zlúčeniny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej:
0-benzyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
(±)-N-[3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyljmetánsulfónamid; (±)-0-metyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
(±)-O-benzyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
a ich farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález dalej poskytuje zlúčeninu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej:
0-metyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
(±)-4-[3-(hydroxylamino)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol; cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-1-butánsulfónamid;
trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]metánsulfónamid;
cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexylJmetánsulfónamid;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-(dimetylamino) benzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-terc-butyl-benzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-fluórbenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-trifluórmetylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-metoxybenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-metylbenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-chlórbenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-3,4-dimetylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-3,4-dichlórbenzoát;
4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)metylpropionát;
cis/trans-4-14-(hydroxyamino)cyklohexyl]-l,3-benzéndiol;
trans-4-[4-(metoxyamino)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol;
a jej farmaceutický prijatelné soli.
Vynález dalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu na topické podanie určenú na zosvetlenie kože alebo na redukciu pigmentácie kože človeka, obsahujúcu farmaceutický prijateľný nosič a také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ktoré umožňuje zosvetlenie kože alebo redukciu pigmentácie:
OH
OH (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde:
R1 znamená (C3~C8)cykloalkylový kruh alebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh, kde ako cykloalkylový kruh, tak cykloalkenylový kruh sú substituované jedným až tromi substituentmi, ktoré znamenajú skupiny nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyán; halogén; (C1-C6)alkyl; aryl; (C2-Cg)heterocykloalkyl; (C2~Cg)heteroaryl; aryKCj-Cg)alkyl-; =0; ^HOfC-^-Cg)alkyl; amino; hydroxy; (C1-C6)alkoxy; aryl (C-j^-Cg) alkoxy-; (Cj-CgJacyl; (C-L-Cgjalkylamino-; aryKC-^-Cg )alkylamino-; aminoíC^-CgJalkyl-;
(C^-Cg)alkoxy-CO-NH-; (C^-Cg)alkylamino-CO-; (C2-Cg)alkenyl; (C2-Cg)alkynyl; hydroxy(C^-Cg)alkyl-; (C1-Cg)13 alkoxy(C^-Cg)alkyl-; (C1-C6)acyloxy(C1-C6)alkyl-; nitro;
kyán(C^^-Cg)alkyl-; halogén(C^-Cg)alkyl-; nitro(C1~Cg)alkyl-; trifluórmetyl; trifluórmetyl(C1-Cg)alkyl-;
(Ci-Cgjaoylamino-; (Cj^-CgJacylaminoíC-j^-Cg)alkyl-;
(Cl-C6) alkoxy(C^-Cg)acylamino-; amino(C-^-Cg)acyl-; amino (C-^-Cg) acyl (C^-Cg) alkyl-; (Cj-Cg) alkylamino(C1“C6 )acY1_' ((cl-c6) ) 2aitlino (ci-c6) acY1- ?
-CO2R2; -(C1-C6)alkyl-CO2R2; -C(O)n(R2)2; -(C^-Cg)alkyl-C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(C1-C6)alkyl-; R2ON=CR2(C1-C6)alkyl-; -NR2(OR2); -(C1-Cg)alkyl-NR2(OR2);
-C(O)(NR2OR2); -(C1-Cg)alkyl-C(O)(NR2OR2); -S(O)mR2; kde každý substituent R2 nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C-^-Cg)alkyl, aryl alebo aryl(Cj^-Cg)alkyl-; R3C(O)O-, kde R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej (C^-Cg)alkyl, aryl alebo aryl(C-Cg)alkyl-; R3C(O)O-(C1-Cg)alkyl-; R4R5N-C(O)-O-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS(O)2(C1-C6)alkyl-; R4S(O)2R5N-;
R4S(O)2R5N(C1-Cg)alkyl-; kde m znamená 0, 1 alebo 2 a R4 a r5 každý nezávisle znamená vodík alebo (C^-Cg)alkylovú skupinu; -C(=NR6)(N(R4)2); alebo (C^-Cg)alkyl-C(=NR6)(N(R4)2), kde R6 znamená OR2 alebo R2, kde R2 má hore uvedený význam;
s výhradou, že cykloalkenylový kruh nie je aromatický;
s výhradou, že R1 musí byť. substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny, zahŕňajúcej R3C(O)O-, R3C,(O)O-(C1-Cg)alkyl R2ON=, R2ON=(C-l-C6)alkyl-, R2ON=CR2(C1~Cg)alkyl-, NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-Cg)alkyl-, R4S(O)2R5N-, alebo R4S(O)2)R5N(C1-C6)alkyl-.
Ked r! znamená cyklohexylový alebo cyklohexenylový kruh, potom uvedený kruh je výhodne substituovaný v polohe 3- alebo
4-, a ešte výhodnejšie v polohe 4-,
Ked R1 znamená cyklopentylový alebo cyklopentenylový kruh, potom uvedený kruh jé výhodne substituovaný v polohe 3-.
Vo výhodnom rozpracovaní je R1 monosubstituovaný.
V dalšom výhodnom rozpracovaní je R1 disubstituovaný.
Vo výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)O- a R3C(O)O-(Ci-CgJaikyiV dalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou R3C(O)O-.
V dalšom výhodnom rozpracovaní je R3· substituovaný najmenej jednou skupinou R-^CfOjO-ÍCj-CgJalkyl-.
V dalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkyl- a R2ON=CR2(C1-C6)alkyl-.
V dalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou R2ON=.
V dalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný naj - , menej jednou skupinou -NR2(OR2).
V dalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R4R5NS(O)2~, R4R5NS(O)2(C1-C6)alkyl-, R4S(O)2R5N- alebo R4S(O)2R5N( C^-Cg)alkyl-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou R4S(O)2R5N-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou R4S(O)2R5N(C1-Cg)alkyl-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní R1 znamená (C3-Cg)cykloalkylový kruh alebo (C5-Cg)cykloalkenylový kruh, kde ako cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh sú substituované jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)O-, R3C(O)O-(C1-C6)alkyl-, R2ON=, R2ON=(C1~C6)alkyl-, R2ON=CR2(C1-C6)alkyl-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2~, R4R5NS(O)2~ (C^-Ogjaikyl-, R4S(O)2R5N- alebo R4S(O)2R5N(C1-C6)alkyl-; kde R2, R3, R4 a R5 majú hore uvedený význam;
s výhradou že cykloalkenylový kruh nie je aromatický.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní R1 znamená (Cg-Cg)cykloalkylový kruh alebo (Ο^-Οθ)cykloalkenylový kruh, kde ako cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh sú substituované jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)O R3C(0)0-(Ο-,-Cg)alkyl-, R2ON=, alebo R4S(O)2R5N-; kde R2,
R3, R4 a R5 majú hore uvedený význam;
s výhradou že cykloalkenylový kruh nie je aromatický;
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)O- alebo R3C(O)O-(Ol-OgJaikY1V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný skupinou R3C(0)0—.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný skupinou R3C(O)O-(C1-C6)alkyl-.
V dalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R2ON=, R2ON=(C1-Cg)alkylalebo R2ON=CR2(C1-C6)alkyl-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný skupinou R2ON=.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R·1· substituovaný skupinou -NR2(OR2).
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R4R5NS(O)2~, R4R5NS(O)2(Cl-C6)a1ky1, R4S(O)2R5N- alebo R4S(O)2R5N(C-pCg)alkyl-.
V dalšom výhodnom rozpracovaní je R^ substituovaný skupinou R4S(O)2R5N-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný skupinou R4S(0)2R5N(C1-C6)alkyl-.
Pokial R1 obsahuje ako substituent heterocykloalkylovú skupinu, tak uvedená skupina má výhodne všeobecný vzorec:
kde m má hore uvedený význam a
Z znamená CH2, NR2, 0, S, SO alebo S02.
V každej z hore opísaných zlúčenín podía vynálezu v zlúčenine všeobecného vzorca (I) výhodne znamená skupinu všeobecného vzorca:
ktorá je substituovaná spôsobom opísaným hore pre R^;
kde n znamená 0, 1, alebo 2; a kde prerušovaná línia znamená, že uvedená väzba môže prípadne byt dvojná väzba.
Podlá ďalšieho výhodného rozpracovania n znamená 0 alebo
1.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní n znamená 0; a prerušovaná línia znamená dvojnú väzbu v uvedenej polohe.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní n znamená 1.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní R1 je substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej =O, =NOH, CH^OH,
OH . '
Me alebo ich kombinácií.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní n znamená 0; R1 je substituovaný =NOH; a prerušovaná línia znamená dvojnú väzbu v uvedenej polohe.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní n znamená 1; R1 je substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej =0, =N0H, CH2OH a , OH ^Me alebo ich kombinácií.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu na topické podanie určenú na zosvetlenie kože alebo na redukciu pigmentácie kože človeka obsahujúcu farmaceutický prijatelný nosič a zlúčeninu zvolenú z ďalej uvedenej skupiny zlúčenín v množstve účinnom na hore uvedený účel:
4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
0-metyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
0-benzyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklohexen-l-on-oxím;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
(±)-N-[3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)metánsulfónamid;
(±)-4-[3-(hydroxyamino)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol;
(±)-0-metyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
(±)-0-benzyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentenón-oxím;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanón-oxím;
a jej farmaceutický prijatelnú sol.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu na topické podanie určenú na zosvetlenie kože alebo na redukciu pigmentácie kože človeka obsahujúcu farmaceutický prijatelný nosič a zlúčeninu zvolenú z ďalej uvedenej skupiny zlúčenín v množstve účinnom na hore uvedený účel:
cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-1-butánsulfónamid;
trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]metánsulfónamid;
cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)metánsulfónamid;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-(dimetylamino)benzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-terc-butylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-fluórbenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-trifluórmetylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-metoxybenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-metylbenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-chlórbenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-3,4-dimetylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-3,4-dichlórbenzoát;
[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]metylpropionát; cis/trans-4-[4-(hydroxyamino)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol; trans-4-[4-(metoxyamino)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol;
a jej farmaceutický prijatelné soli.
Podlá ďalšieho rozpracovania vynálezu je množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo farmaceutickej kompozícii podlá vynálezu účinné na zosvetlenie kože alebo na zníženie pigmentácie množstvo zlúčeniny účinné pri inhibícii tyrozinázy.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu na topické podanie na inhibíciu tyrozinázy u človeka, ktorá obsahuje také množstvo zlúčeniny zvolenej zo zlúčenín opísaných pre ktorúkoľvek z hore uvedených farmaceutických kompozícií, ktoré je účinné na inhibíciu tyrozinázy.
Vynález dalej poskytuje spôsob zosvetlenia kože alebo zníženia pigmentácie kože človeka, ktorý zahŕňa podávanie takého množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) danému pacientovi, ktoré je účinné pri zosvetlení kože alebo pri znížení pigmentácie:
r’
OH alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde:
R1 znamená (C3-Cg)cykloalkylový kruh alebo (C5-Cg)cykloalkenylový kruh, kde ako cykloalkylový kruh, tak cykloalkenylový kruh sú substituované jedným až tromi substituentmi, ktoré znamenajú skupiny nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyán; halogén; (C^-Cg)alkyl; aryl; (C2~Cg)heterocykloalkyl; (C2-Cg)heteroaryl; arylíCj-Cg)alkyl-; =0; =CHO(C1~Cg)alkyl; amino; hydroxy; (C-^-Cg)alkoxy; aryl(Čj^-Cg)alkoxy-; (Cj-Cg)acyl; (C^-Cg)alkylamino-; aryl (C^-Cg)alkylamino-; amino(C^-Cg)alkyl-; (Ci-Cg)alkoxy-CO-NH-; (C1~Cg)alkylamino-C0-; (c2-Cg)alkenyl; (C2-Cg)alkynyl; hydroxy(C^-Cg)alkyl-; (C^-Cg)alkoxyíC^-CgJalkyl-; (C1-Cg)acyloxy(Cj-Cg)alkyl-; nitro; kyán(C-^-Cg )alkyl-; halogén(Cj-Cg )alkyl-; nitro(C1~Cg)alkyl-; trifluórmetyl; trifluórmetyl(C-^-Cg )alkyl-;
(C^—Cg)acylamino-; (C^-Cg)acylamino(C^-Cg)alkyl-;
(Cl-C6)alkoxy(C-j^-Cg)acylamino-; amino(Cj-Cg)acyl- ; amino(Cj-Cg)acyl(C^-Cg)alkyl-; (C^-Cg)alkylamino(Ci-Cg)acyl-; ((C1-Cg)alkyl)2amino(C1-Cg)acyl-;
-CO2R2; -(C1-C6)alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2; -(C1-Cg)alkyl-C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(C1-Cg)alkyl-; R2ON=CR2(cl-c6)alkyl-; -NR2(OR2); -(C1-Cg)alkyl-NR2(OR2);
-C(O)(NR2OR2); -(C1-Cg)alkyl-C(O)(NR2OR2); -S(O)mR2; kde každý substituent R2 nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C-^-Cg)alkyl, aryl alebo aryl(Cj-Cg)alkyl-; R3C(O)O-, kde R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej (C^-Cg)alkyl, aryl alebo aryl(C-Cg)alkyl-; R3C(O)O-(C1~Cg)alkyl-; R4R5N-C(O)-O-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS(O)2(C1-Cg)alkyl-; R4S(O)2R5N-; R4S(O)2R5N(C1-Cg)alkyl-; kde m znamená 0, 1 alebo 2 a R4 a r5 každý nezávisle znamená vodík alebo (C-^-Cg)alkylovú skupinu; -C(=NR^)(N(R4)2); alebo (C^-Cg)alkyl-C(=NR6)(N(R4)2), kde R6 znamená OR2 alebo R2, kde R ma hore uvedený význam;
s výhradou, že cykloalkenylový kruh nie je aromatický;
s výhradou, že ked’ R1 znamená (C5-Cg)cykloalkylový kruh alebo ked R1 znamená (C5-C8)cykloalkenylový kruh dalej uvedeného vzorca:
kde n znamená 0, 1, 2, alebo 3, kde (Cg-Cg)cykloalkylový kruh alebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh je substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, (C-^-Cg ) alkoxy-, aryl(Ci-Cg ) alkoxy-, -OC(O) (C1~Cg )alkyl, -OCÍOjarylíC-L-CgJalkyl,
-OC(O)fenyl, halogén, (Cj-Cg)alkyl, aryKC^^-Cg )alkyl-, -SH, —S (C·^—Cg ) alkyl, aryl(C^-Cg)alkyl-S-, -NH2, -NH( C^-Cg )alkyl alebo aryl(C1~Cg)alkyl-HN-; potom uvedený (C5-C8)cykloalkylový kruh alebo (C5-CgJcykloalkenylový kruh musí byť dialebo trisubstituovaný.
Ked r! znamená cyklohexylový alebo cyklohexenylový kruh, potom uvedený kruh je výhodne substituovaný v polohe 3- alebo 4-, a ešte výhodnejšie v polohe 4-.
Ked R1 znamená cyklopentylový alebo cyklopentenylový kruh, potom uvedený kruh je výhodne substituovaný v polohe 3-.
Vo výhodnom rozpracovaní je R1 monosubstituovaný.
V dalšom výhodnom rozpracovaní je R1 disubstituovaný.
Vo výhodnom rozpracovaní je substituent R1 zlúčeniny použitej v uvedenom spôsobe substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)O-, R3C(O)O-(C1-Cg)alkyl-, R2ON=, R2ON=(CX-Cg)alkyl-, R2ON=CR2(C1-Cg)alkyl-,
-NR2 (OR2 ) , R4R5NS (0) 2- , R4R5NS (0) 2~ (C-j-Cg ) alkyl- , R4S (0) 2R5Nalebo R4S(O)2R5N(C1-Cg)alkyl-.
V dalšom výhodnom rozpracovaní je substituent R1 zlúčeniny použitej v hore uvedenom spôsobe substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)O- a R3C(O)O-(C1-C6)alkyl-.
V dalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou R3C(O)O-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou R3C(O)O-(c1-Cg)alkyl-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je substituent R1 zlúčeniny použitej v hore uvedenom spôsobe substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R2ON=, R2ON=(C1-Cg)alkyl- a R2ON=CR2(C1-Cg)alkyl-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je substituent R1 zlúčeniny použitej v hore uvedenom spôsobe substituovaný najmenej n
jednou skupinou R ON=.
V ďalšom.výhodnom rozpracovaní je substituent Rx zlúčeniny použitej v hore uvedenom spôsobe substituovaný najmenej jednou skupinou NR2(OR2).
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je substituent R1 zlúčeniny použitej v hore uvedenom spôsobe substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R4R^NS(O)2~, R4R5NS(O)2(C1-C6) alkyl-, R4S(O)2R5N- alebo R4S(O)2R5N(cl-c6)alkyl-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je substituent R1 zlúčeniny použitej v hore uvedenom spôsobe substituovaný najmenej jednou skupinou R4S(O)2R5N-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je substituent R1 zlúčeniny použitej v hore uvedenom spôsobe substituovaný najmenej jednou skupinou R4S(O)2R5N(C^-Cg)alkyl-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je substituent R1 zlúčeniny použitej v hore uvedenom spôsobe substituovaný najmenej jednou skupinou hydroxy(C1-Cg)alkyl-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní R1 znamená (C3-Cg)cykloalkylový kruh alebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh, kde ako cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh sú substituované jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)O-, R3C(O)O-(C1-C6)alkyl-, R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkyl-, R2ON=CR2(C1-C6)alkyl-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2~, R4R5NS(O)2 (C1-C6)alkyl-, R4S(O)2R5N- alebo R4S(O)2R5N(C1-C6)alkyl-; kde R2, R3, R4 a R5 majú hore uvedený význam;
V ďalšom výhodnom rozpracovaní R1 znamená (C3-C8)cykloalkylový kruh alebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh, kde ako cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh sú substituované jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)O-, R3C(O)O-(C1-C6)alkyl-, R2ON=, alebo R4S(O)2R5N-? kde R2,
R , R a R majú hore uvedený význam;
V ďalším výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)O- alebo R3C(O)O(C1-C6)alkyl-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný jednou skupinou R3C(O)O-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný jednou skupinou R3C(O)O-(C1-C6)alkyl-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkyí- alebo R2ON=CR2(C1-C6)alkyl-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný jednou skupinou R2ON=.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný jednou skupinou -NR2(OR2).
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-Cg) alkyl, R4S(O)2R5N- alebo R4S(O)2R5N(C1-Cg)alkyl-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný jednou skupinou R4S(O)2R^N-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný jednou skupinou R4S(O)2R5N(C1-Cg)alkyl-.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní je R1 substituovaný jednou skupinou hydroxy(C^-Cg)alkyl-.
Pokial R1 zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahuje ako substituent heterocykloalkylovú skupinu, tak uvedená skupina má výhodne všeobecný vzorec:
—t/ \ ^-()„ kde m má hore uvedený význam a
Z znamená CH2, NR, 0, S, SO alebo S02.
I
V každej z hore opísaných kompozícií podlá vynálezu R^ v zlúčenine všeobecného vzorca (I) výhodne znamená skupinu všeobecného vzorca:
ktorá je substituovaná spôsobom opísaným hore pre R1;
kde n znamená 0, 1, alebo 2; a kde prerušovaná línia znamená, že uvedená väzba môže prípadne byt dvojná väzba.
Podlá ďalšieho výhodného rozpracovania n znamená 0 alebo
1.
V dalšom výhodnom rozpracovaní n znamená 0; a prerušovaná línia znamená dvojnú väzbu v uvedenej polohe.
V dalšom výhodnom rozpracovaní n znamená 1.
V dalšom výhodnom rozpracovaní R1 je substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej =0, =N0H, CH2OH, alebo
OH Me alebo ich kombinácií.
V dalšom výhodnom rozpracovaní n znamená 0; R1 je substituovaný =NOH; a prerušovaná línia znamená dvojnú väzbu v uvedenej polohe.
V dalšom výhodnom rozpracovaní n znamená 1; R1 je substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej =0, =NOH, CH20H a
OH
Me
alebo ich kombinácií.
Vo výhodnom rozpracovaní zahŕňa uvedený spôsob podlá vynálezu podávanie účinného množstva zlúčeniny na zosvetlenie kože alebo na zníženie pigmentácie danému pacientovi, kde uvedená zlúčenina je zvolená zo skupiny zahŕňajúcej:
4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón;
4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
0-metyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
0-benzyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
. 3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklohexen-l-on;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón;
3- (2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklohexen-l-on-oxím;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
(±)-4-[3-(1-piperazinyl)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol;
(±)-N-[3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]metánsulfónamid ?
(±)-4-[3-(hydroxymetyl)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol;
(±)-4-[3-(hydroxyamino)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol; cis/trans-4-[4-hydroxymetyl)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol; cis/trans-4-(4-hydroxy-4-metylcyklohexyl)-1,3-benzéndiol; (±)-0-metyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)-1-metylcyklohexanol;
(±)-0-benzyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanón-oxím;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanón;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanón-oxím;
I * .
a jej farmaceutický prijatelnú sol.
V dalšom výhodnom rozpracovaní zahŕňa uvedený spôsob podlá vynálezu podávanie účinného množstva zlúčeniny na zosvetlenie kože alebo na zníženie pigmentácie danému pacientovi, kde uvedená zlúčenina je zvolená zo skupiny zahŕňajúcej:
4-(2,4-dihydroxyfenyl)-3-cyklohexen-l-on;
cis/trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetamid ;
cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-1-butánsulfónamid;
trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]metánsulfónamid;
cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]metánsulfónamid;
4-[4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol; cis/trans-metyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)acetát;
trans-metyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)acetát; cis-mety1-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)acetát; trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)octová kyselina; cis-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)octová kyselina; cis/trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)octová kyselina;
cis/trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)acetonitril; cis/trans-4-[4-(2-aminoetyl)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol;
(±)-4-(3,3-difluórcyklohexyl)-1,3-benzéndiol;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexánkarboxamid;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)-N-hydroxycyklohexánkarboxamid; (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)-N-etylcyklohexánkarboxamid;
(±)-4-[3-hydroxy-3-(hydroxymetyl)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol ;
(±)-N-[3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetamid; trans-4-(2,4-dihydroxýf enyl)cyklohexyl)-4-(dimetylamino)benzoát;
cis/trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexánkarboxylová kyselina;
trans-4-(2,4-dihydroxyfeny1)cyklohexyl-etylkarbamát ; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexylcyklohexylkarbamát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-4-terc-butylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-fluórbenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-trifluórmetylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-metoxybenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-metylbenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-chlórbenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-3,4-dimetylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-3,4-dichlórbenzoát;
trans-4-[4-(fenylsulfanyl)cyklohexyl]-1,3-benžéndiol; trans-4-[4-(fenylsulfonyl)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol;
[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyllmetyl-propionát; etyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)-1-hydroxycyklohexánkarboxylát; cis/trans-4-[4-(hydroxyamino)cyklohexyl)—1,3-benzéndiol; trans-4-[4-(metoxyamino)cyklohexyl)-1,3-benzéndiol;
a jej farmaceutický prijatelné soli.
Vo výhodnom rozpracovaní je množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v hore uvedenom spôsobe podlá vynálezu účinné na zosvetlenie kože alebo na zníženie pigmentácie množstvo zlúčeniny účinné na inhibíciu tyrozinázy.
Vynález dalej poskytuje spôsob inhibicie tyrozinázy u človeka, ktorého je potrebné liečiť, ktorý zahŕňa podávanie zlúčeniny zvolenej zo skupiny zlúčenín opísaných pre ktorýkolvek z hore uvedených spôsobov podlá vynálezu v množstve účinnom na inhibíciu tyrozinázy danému pacientovi.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu na topické alebo transdermálne podanie určenú na liečbu zápalovej choroby ako je psoriáza, dermatitída alebo akné, alebo na liečbu lupín človeka, kde uvedená kompozícia obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečbe uvedenej choroby alebo stavu, kde uvedená zlúčenina je zlúčenina opísaná pre ktorúkoľvek z hore uvedených farmaceutických kompozícií.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby zápalových chorôb ako je psoriáza, dermatitída alebo akné, alebo spôsob liečby lupín človeka, ktorý zahŕňa podávanie množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečbe uvedenej choroby alebo stavu, kde uvedená zlúčenina je zlúčenina opísaná pre ktorýkoľvek z hore uvedených spôsobov podľa vynálezu.
Vynález ďalej poskytuje použitie ktorejkoľvek zo zlúčenín použitých v hore uvedených spôsoboch podľa vynálezu alebo použitých v hore uvedených farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu na prípravu liečiva vhodného na zosvetlenie kože alebo na zníženie pigmentácie kože človeka.
Výraz alkyl použitý v tomto texte znamená pokial to nie je uvedené inak, monovalentné uhľovodíkové radikály s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo s cyklickým reťazcom alebo ich kombináciami. Všetky substituenty alebo funkčné skupiny uvedené hore môžu byť v ktorejkoľvek polohe alkylovej skupiny.
Výraz aryl použitý v tomto texte znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, výhodne žiadnym až dvoma substituentmi, ktoré znamenajú skupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej halogén, OH, (Cj-Cg)alkyl, (Cj-Cg)alkoxy, amino, (Cl-C6) alkylamino, di-((C^-Cg)alkyl)amino, nitro, kyán, a trifluórmetyl. Všetky substituenty alebo funkčné skupiny uvedené hore môžu byt v ktorejkolvek polohe arylovéj skupiny.
Výraz jeden alebo viac substituentov použitý v tomto texte znamená počet substituentov v rozmedzí od jedného substituentu až do najvyššieho možného počtu substituentov urče- , ného počtom dostupných väzbových miest.
Výraz halogén použitý v tomto texte znamená, pokial to nie je uvedené inak, chlór, fluór, bróm a jód.
Výraz acyl použitý v tomto texte znamená, pokial to nie je uvedené inak, radikál všeobecného vzorca RCO, kde R znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl a arylalkyloxy, a výrazy alkyl alebo aryl majú hore uvedený význam.
Výraz acyloxy použitý v tomto texte zahŕňa O-acylové skupiny, kde výraz acyl má hore uvedený význam.
Výraz (C2-CgJheterocykloalkyl použitý v toto texte zahŕňa skupiny zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tiopyra- ·. nyl, aziridinyl, oxiranyl, metyléndioxyl, chromenyl, izoxazolidinyl, 1,3-oxazolidin-3-yl, izotiazolidinyl, 1,3-tiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-l-yl, piperidinyl, tiomorfolinyl, 1,2-tetrahydrotiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrotiazin-3-yl, tetrahydrotiadiazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrodiazin-l-yl, tetrahydroazepinyl, pipera32 zinyl, chromanyl apod. Pracovníkom v odbore bude iste jasné, že pripojenie uvedeného (C2-Cg)heterocykloalkylového kruhu môže byt cez atóm uhlíka alebo tam, kde to je možné cez dusíkový heteroatóm.
Výraz (C2-Cg)heteroaryl použitý v tomto texte znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej furyl, tienyl, tiazolyl, pyrazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl,
1.2.3- oxadiazolyl, 1,3,5-tiadizolyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl,
1.2.4- triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, cinolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro-5H-[1]pyridinyl, benzo[b]tienyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzizotiazolyl, benzizoxazolyl, benzimidazolyl, tianaftenyl, izotianaftenyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, izoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl, izochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzoxazinyl apod. Pracovníkom v odbore bude iste jasné, že pripojenie uvedených (C2~Cg)heterocykloalkylových kruhov môže byt cez atóm uhlíka alebo tam, kde to je možné cez dusíkový heteroatóm.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovat chirálne centrá a môžu preto existovat v rôznych enantiomérnych a diastereomérnych formách. Vynález sa vztahuje na všetky optické izoméry, stereoizoméry a tautoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich zmesi a na všetky farmaceutické kompozície a spôsoby liečby, v ktorých sú uvedené zlúčeniny obsiahnuté alebo kde sa používajú.
Všeobecný vzorec (I) znázornený hore zahŕňa rovnako zlúčeniny zodpovedajúce uvedenému vzorcu až na skutočnost, že jeden alebo viac atómov vodíka, uhlíka alebo iných atómov je nahradených ich izotopmi. Tieto zlúčeniny môžu byť vhodné na výskum a ako diagnostické prostriedky vo farmakokinetických štúdiách metabolizmu a v štúdiách väzby.
Vynález sa rovnako vzťahuje na farmaceutický prijatelné adičné soli hore uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami a s bázami. Kyseliny vhodné na prípravu farmaceu ticky prijatelných adičných solí hore uvedených zlúčenín s kyselinami zahŕňajú kyseliny tvoriace netoxické adičné soli s kyselinami tzn. soli obsahujúce farmaceutický prijatelné anióny ako sú soli zo skupiny zahŕňajúcej hydrochlorid, hydro bromid, nitrát, hydrogensíran, fosforečnan, kyslý fosforečnan acetát, laktát, citrát, kyslý citrát, hydrogentartrát, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, metánsulfo nát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát, a pamoát (tzn. 1,1-metylén-bis-(2-hydroxy-3-naftoát).
Podrobný opis vynálezu
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť spôsobmi opísanými v nasledujúcich reakčných schémach a v ďalej uvedenom opise.
Schéma 1
i
Schéma 2
i
Schéma 3
(25)
I
Schéma 4
(28)
Schéma 5
Schéma 6
(6), (8) alebo (9), (14) alebo (19)
Schéma 7
Schéma 8
O
PGO
(33)
Schéma 9
(35) (36)1
I
Schéma 10
z i
\_y w
(15)
Schéma 12
(58)
Y, Y1, Y11 v hore uvedených schémach znamenajú každý nezávisle niektorý zo substituentov na R1, ktoré sú opísané hore alebo vodík, tak ako je to vhodné.
V reakčných schémach 1 až 12 sú znázornené rôzne spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I). PG znamená chrániacu skupinu.
Podlá schémy 1 sa zlúčeniny všeobecného vzorca (2) pripravia zavedením chrániacej skupiny na obchodne dostupný 4-brómrezorcinol (1). Vhodnú chrániacu skupinu ako je metoxymetylová skupina (MOM) je možné zaviesť obvyklými spôsobmi známymi pracovníkom v odbore. Napríklad je možné vykonal alkyláciu 4-brómrezorcinolu dvoma ekvivalentmi metoxymetylchloridu v prítomnosti diizopropylamínu v halogénovanom rozpúštadle pri teplote v rozmedzí asi od 0°C do teploty miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (3) je možné pripravit obvyklými spôsobmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca (3) je možné pripravil, napríklad reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (2) s butyllítiom v prítomnosti Ν,Ν,Ν',N'-tetrametyléndiamínu vo vhodnom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, s následným zaliatím izopropylborátom a hydrolýzou s vodnou kyselinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (5) je možné pripravil obvyklými spôsobmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca (5) je možné napríklad pripravil spracovaním zlúčenín všeobecného vzorca (4) s trifenylfosfinom a brómom v chlórovanom rozpúšťadle. Zlúčenina všeobecného vzorca (4), v ktorej n=l je obchodne dostupná (Aldrich, Milwaukee, WI, USA).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (6) je možné získal reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (3) so zlúčeninami všeobecného vzorca (5) za podmienok Suzukiho kopulácie. Suzukiho reakciu je možné napríklad uskutočniť pri použití paládiumtetrakis(trifenylfosfín)paládia (päť molárnych percent), uhličitanu sodného (dva ekvivalenty) zahrievaním vo vhodnom rozpúštadlovom systéme (napr. dimetoxyetán/voda) pri asi 80’C. Konverziu zlúčenín všeobecného vzorca (6) na zlúčeniny všeobecného vzorca (8) je možné vykonať štandardnými spôsobmi redukcie ako je napríklad reakcia s plynným vodíkom v prítomnosti kovového katalyzátoru ako je ródium alebo oxid hlinitý pri približne teplote miestnosti a atmosférickom tlaku. Odstránením chrániacich skupín zo zlúčenín všeobecných vzorcov (6) alebo (8) za vhodných podmienok, napríklad v prípade chrániacej skupiny MOM zahrievaním v metanole pri 50’C s Dowexom v kyslej forme sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde Rx je substituovaný =0 (7), (9). Zlúčeniny vzorcov (7) alebo (9) je možné ďalej derivatizovať štandardnými spôsobmi a pripraviť tak zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R1 je substituovaný =NOR2. Napríklad zahrievaním zlúčenín vzorca (7) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. etanol) pri asi 80°C s potrebnou hydroxylamín-hydrochloridovou soľou a s trietylamínom sa získajú analógy všeobecného vzorca (I). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je substituovaný NHOR2 je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R1 je substituovaný =NOR2, redukciou za štandardných podmienok, napríklad pri použití kyano-trihydroboritanu sodného v kyseline octovej približne pri teplote miestnosti.
Zlúčeniny vzorca (8) je možné ďalej derivatizovať štandardnými spôsobmi a pripraviť tak rezorcinoly všeobecného vzorca (I), v ktorých R^ je disubstituovaný fluórom. Napríklad spracovaním zlúčeniny vzorca (8) s dietylaminosulfúriumtrifluoridom vo vhodnom rozpúšťadle napríklad v dimetoxyetáne sa po vhodnom odstránení chrániacich skupín získajú analógy všeobecného vzorca (I).
i
Zlúčeniny všeobecného vzorca (10) na schéme 2 sú v odbore známe a je možné ich pripraviť obvyklými spôsobmi (pozri napríklad Crombie a sp., 1982, J.Chem.Soc.Perkin Trans. I, 1485) Zlúčeniny vzorca (11) je možné pripraviť reakciou zlúčenín vzorca (2) s butyllítiom v prítomnosti N,N,N',N'-tetrametyletyléndiamínu v éterovom rozpúšťadle s následným prídavkom zlúčeniny vzorca (10). Dehydratáciou zlúčenín vzorca (11) štandardnými spôsobmi napríklad zahrievaním zlúčenín vzorca (11) pri asi 110°C v Dean-Starkovom destilačnom zariadení v prítomnosti kyseliny gáforsulfónovej vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad v toluéne) sa získajú zlúčeniny vzorca (12). Hydrogenáciou štandardnými spôsobmi, napr. pri použití plynného vodíka a paládia na aktívnom uhlí sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca (13). Odstránením chrániacich skupín za vhodných podmienok sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je substituovaný =0 (14). Zlúčeniny vzorcov (14) je možné ďalej derivatizovať štandardnými spôsobmi a pripraviť tak zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R^ je substituovaný =N0R2. Napríklad zahrievaním zlúčenín vzorca (14) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. etanol) pri asi 80°C s potrebnou hydroxylamínhydrochloridovou solou a trietylamínom sa získajú analógy všeobecného vzorca (I). Ďalšou redukciou je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R1 je substituovaný NHOR2. Na zlúčeniny vzorca (14) je možné opäť zaviesť štandardne známou reakciou chrániacu skupinu ako je terc-butyldimetylsilyl a získať tak zlúčeninu vzorca (15).
Zlúčeniny vzorca (15) je možné ďalej derivatizovať štandardnými spôsobmi. Napríklad metylenáciou vhodne vykonanou Wittigovou reakciou sa pripravia zlúčeniny vzorca (16), kde uvedený spôsob vedúci k zlúčeninám vzorca (16) zahŕňa spracovanie s metyltrifenylfosfónium-bromidom a s kálium-terc-butoxidom vo vhodnom rozpúšťadle (napr. tetrahydrofuráne) pri teplote v rozmedzí -78’C až 0°C a následný prídavok zlúčeniny vzorca (15). Následná konverzia na zlúčeniny vzorca (18) sa uskutoční štandardnými spôsobmi napríklad hydroboráciou, pričom sa získajú zlúčeniny vzorca (17) a ďalšou oxidáciou za zvolenia vhodných podmienok, ako je spôsob pri použití pyridínium-dichromátu v dimetylformamide pri teplote miestnosti sa získajú zlúčeniny vzorca (18). Zlúčeniny vzorca (17) je možné spracovať s alkylbromidom vo vhodnom rozpúšťadle (napr. v acetónu) v prítomnosti uhličitanu draselného a pripraviť tak zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R1 je substituovaný éterovou skupinou po vhodne vykonanej deprotekcii, kde ako chrániaca skupina bola v tomto prípade použitá napríklad terc-butyldimetylsilylová skupina alebo tetrabutylamónium-fluorid v tetrahydrofuráne. Alternatívne je možné zlúčeniny vzorca (17) esterifikovat štandardnými spôsobmi, napr. spracovaním s chloridom kyseliny v prítomnosti trietylamínu v chlórovanom rozpúšťadle pri asi teplote miestnosti. Zlúčeniny vzorca (18) je možné derivatizovať na analógy ako sú estery a amidy pri spôsoboch v odbore všeobecne známymi. Spôsoby na prípravu amidov môžu zahŕňať spracovanie zlúčenín vzorca (18) s izobutylchlórformiátom a s trietylamínom v chlórovanom rozpúšťadle pri asi 0°C,s následným prídavkom vhodného amínu. Odstránením chrániacich skupín za vhodných podmienok sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde R1 je substituovaný amidom. Odstránením chrániacich skupín zo zlúčenín vzorcov (16), (17) a (18) štandardnými spôsobmi je tiež možné získať zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je substituovaný v príslušnom poradí metylénovou skupinou, hydroxymetylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou.
Zlúčeniny vzorca (20) podlá schémy 3 je možné pripraviť pri použití zlúčeniny (19) ako východiskovej zložky, ktorá je obchodne dostupná. Konverziu na zlúčeniny vzorca (20) je možné vykonať štandardnými spôsobmi ako je napríklad, v prípade použitia benzylovej skupiny ako chrániacej skupiny, spôsob zahŕňajúci kondenzáciu zlúčeniny (19) a benzylalkoholu za súčasného odstraňovania vody Dean-Starkovou destilačnou aparatúrou v spojení s všeobecne známou metodikou. Kondenzáciu zlúčenín vzorca (20) so zlúčeninami vzorca (10) je možné vykonať štandardnými spôsobmi, napríklad spracovaním zlúčenín vzorca (20) s bázou ako je lítium-diizopropylamid v éterovom rozpúšťadle s následným spracovaním zlúčeniny vzorca (10) za získania zlúčeniny vzorca (21). Spracovaním zlúčeniny vzorca (21) s vhodným reakčným činidlom ako je N-brómsukcínimid v chlórovanom rozpúšťadle pri asi teplote miestnosti je možné pripraviť zlúčeniny vzorca (22). Zlúčeniny vzorca (23) je možné pripraviť zo zlúčenín vzorca (22) vhodnými spôsobmi. Uvedené spôsoby zahŕňajú spracovanie zlúčenín (22) s bázou ako je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énom vo vhodnom rozpúšťadle ako je Ν,Ν-dimetylformamid pri teplote asi 140’C. Spracovaním zlúčenín vzorca (23) štandardnými spôsobmi hydrogenácie ako je napríklad spôsob pri použití plynného vodíka a paládia na aktívnom uhlí v etanole, ktorý v prípade, keď je chrániaca skupina benzylová skupina, vedie k zlúčeninám všeobecného vzorca (24). Zlúčeniny vzorca (14) je potom možné získať spracovaním zlúčenín vzorca (24) v kyslom prostredí.
Konverzia zlúčenín vzorca (14) na zlúčeniny vzorca (I) môže zahŕňať nutnosť použitia chrániacich skupín ako bude pracovníkom v odbore zrejmé. Niektoré príklady týchto zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú znázornené na schéme 3. Konverziu zlúčenín vzorca (15) na zlúčeniny vzorca (I) je možné vykonať redukciou ketónovej skupiny molekuly štandardnými spôsobmi ako je napr. pri použití tetrahydroboritanu sodného v etanole. Ďalšiu derivatizáciu je možné vykonať napríklad spôsobmi opísanými v tomto opise a získať tak zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y1 môže znamenať alkylovú, acylovú alebo karbonylamínovú skupinu. V príkladoch, kde boli použité chrániace skupiny, je na získanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) nutné zaradiť odstránenie chrániacich skupín.
Alternatívne je možné zlúčeniny vzorca (15) spracovať na
T zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých je R substituovaný amidovou alebo sulfónamidovou skupinou. Spracovaním zlúčenín vzorca (15) s benzylamínom za podmienok redukčnej aminácie, tzn. napr. s jedným ekvivalentom triacetoxyhydrogénboritanu sodného vo vhodnom rozpúšťadle (dichlóretán) a následnou hydrogenolýzou za štandardných podmienok, napr. s paládiom na aktívnom uhlí, plynným vodíkom, v etanole, sa pripravia zlúčeniny (25). Prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné vykonať štandardnými spôsobmi. Zlúčeniny vzorca (25) môžu napríklad reagovať so sulfonylchloridmi a chloridmi kyselín v chlórovanom rozpúšťadle v prítomnosti bázy (napr. trietylamínu) pri približne teplote miestnosti. Odstránením chrániacich skupín sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Y znamená sulfónamidovú alebo amidovú skupinu.
Podlá schémy 4 je možné štandardnými spôsobmi pripraviť zlúčeniny vzorca (26). Napríklad použitím Wittigovej reakcie je možné pripraviť homológy zlúčenín vzorcov (6) alebo (8) a dalej spracovať ako je opísané hore s výťažkom zlúčenín všeobecného vzorca (I). Zlúčeniny vzorcov (26) alebo (16) zo schémy 2 je tiež možné podrobiť dihydroxylácii za štandardných podmienok, napríklad pri použití katyzujúceho množstva oxidu osmičelého a N-metylmorfolínu v éterovom rozpúšťadle a po vhodnej deprotekcii za vhodných podmienok získať zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých je R1 substituovaný
-(OH)(CH2OH).
Podlá schémy 5 je možné pripraviť zlúčeniny vzorca (29) reakciou zlúčenín vzorcov (6) alebo (8) spôsobom opísaným hore v schéme 3. Zlúčeniny vzorcov (29) a (25) je možné derivatizovať spracovaním s alkylačným prostriedkom, napríklad s alkyljodidom v chlórovanom rozpúšťadle v prítomnosti trietylamínu pri približne teplote miestnosti a získať tak zlúčeninu (30) pred konečnou sulfonyláciou alebo tvorbou amidu a následnou deprotekciou za získania zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých Y znamená -N(R5)SO2R4 alebo ekvivalentného amidu kde R5 neznamená vodík.
Pódia schémy 6 je možné zlúčeniny vzorcov (6), (8) alebo (9), (14) alebo (15) spracovať s vhodným organokovovým činidlom ako je Grignardove činidlo, v éterovom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí -78°C až O’C a po odstránení chrániacich skupín získať zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je substituovaný skupinou (R)OR.
Pódia schémy 7 je možné pripraviť spôsobmi všeobecne v odbore známymi zlúčeniny vzorca (31). Spracovaním zlúčenín (6) alebo (8) s amínom, ako je piperidín, vo vhodnom rozpúšťadle (napr. v dichlóretáne) a s redukčným prostriedkom ako je triacetoxyhydroboritan sodný a následným odstránením chrániacich skupín sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R1 je substituovaný heterocyklickou skupinou obsahujúcou dusík.
Pódia schémy 8 je možné pripraviť spôsobmi všeobecne v odbore známymi zlúčeniny vzorca (33). Zlúčeniny vzorca (33) je možné pripraviť napríklad reakciou zlúčeniny vzorca (2) s butyllítiom v prítomnosti Ν,Ν,Ν',N'-tetrametyletyléndiamínu, vo vhodnom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán a zaliatím reakčnej zmesi ketónom (32) (obchodne dostupným od firmy Aldrich), a následnou hydrolýzou vodnou kyselinou. Reakciami umožňujúcimi funkcionalizáciu zlúčenín znázornených v schémach 1-7 a reakciou podía schémy 8 je tak možné pripraviť, zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Podía schémy 9 je možné štandardnou Wittigovou reakciou alebo Wadworths-Emmonsovými reakciami ďalej derivatizovať zlúčeniny vzorcov (15), (6) alebo (8) a po odstránení chrániacich skupín tak pripraviť zlúčeniny vzorca (34). Zlúčeniny vzorca (34) je potom možné hydrogenovat štandardne vykonanou hydrogenáciou opísanou hore a pripraviť tak zlúčeniny, v ktorých Y znamená OH, O-alkylovú alebo aminoalkylová skupinu. Štandardným spôsobom podía Wadworths-Emmonsa je rovnako možné pripraviť zlúčeniny vzorca (35). Redukciou za vhodných podmienok sa pripravia zlúčeniny vzorca (36), ktoré je možné štandardnými spôsobmi opísanými v tomto opise hore derivatizovať na zlúčeniny, v ktorých NY-^Y11 znamená amidovú, sulfónamidovú alebo aminoalkylová skupinu.
Podía schémy 10 je možné zlúčeniny vzorca (10) premeniť štandardnými alkylačnými spôsobmi na zlúčeniny vzorca (37). Zlúčeninu vzorca (10) je napríklad možné spracovať s vhodnou bázou ako je lítium-diizopropylamid, kde reakcia sa vykoná vo vhodnom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, pri teplote v rozmedzí -78“C až 0°C, s následným prídavkom vhodného alkylačného prostriedku. Vhodné alkylačné prostriedky sú pracovníkom v odbore dobre známe a môžu zahŕňať chlór-, bróm- alebo jódalkylové zlúčeniny; epoxidy; aldehydy; aziridíny; α,β-nenasýtené estery, ketóny alebo amidy; acylchloridy, elektrofilné zdroje kyslíka ako je Mo(CO)5-pyridín (Crimmons M.T. a sp., 1992, J.Am.Chem.
Soc., 114:5445); alebo elektrofilné zdroje dusíka ako je
2,4,6-triizopropylbenzénsulfonylazid (Evans P.A. a sp., 1992,
Tetrahedron Lett., 33:6959). Uvedené alkylačné prostriedky sú obchodne dostupné alebo je možné ich pripraviť spôsobmi v odbore štandardne známymi a používanými.
Zlúčeniny vzorca (37) je možné dalej spracovať spôsobmi obdobnými spôsobom opísaným hore. Napríklad alkyláciou zlúčenín (37) za podmienok kinetickej deprotonácie (pozri napríklad Kôpka I. a Rathke M.W., 1981, J.Org.Chem., 46:3771), s následnou alkyláciou opísanou hore, je možné pripraviť zlúčeniny vzorca (38). Alternatívne alkyláciou zlúčenín vzorca (37) za podmienok termodynamickej deprotonácie (Kôpka a Rathke, 1981, pozri hore), s následnou alkyláciou hore uvedeným spôsobom sa pripravia zlúčeniny vzorca (45). Ďalšou alkyláciou alebo manipuláciou s funkčnými skupinami spôsobmi v odbore známymi a opísanými na iných miestach tohto opisu a následným odstránením karbonylovú skupinu chrániacej skupiny za vhodných podmienok, napr. pri použití vodnej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote asi 0eC až 50°C sa pripravia zlúčeniny vzorcov (40), (46) a (49).
Zlúčeniny vzorca (37) môžu rovnako byť chránené vhodnou chrániacou skupinou, napríklad etylénditio-ketalovou skupinou, a po odstránení ketalovej chrániacej skupiny za štandardných podmienok, napríklad pri použití vodnej kyseliny chlorovodíkovej pri asi o°C až 50°C je možná ďalšia funkcionalizáCia cykloalkylového kruhu spôsobom opísaným hore a pripraviť tak zlúčeniny vzorca (44).
Podlá schémy 11 je možné zo zlúčenín vzorca (10) pri použití známych spôsobov (pozri napr. Adam W. a sp., 1989, Tetrahedron Lett., 30:6497) pripraviť zlúčeniny vzorca (50) (Ts=tozyl). Štandardnými spôsobmi manipulácie s funkčnými skupinami sa pripravia zlúčeniny (55) a (57). Štiepením oxiránového kruhu amínom sa získajú zlúčeniny vzorca (51). Alternatívne sa kyslou hydrolýzou pripravia zlúčeniny vzorca (52). Konverziou vzniknutého alkoholu na produkt s odštiepitelnou skupinou ako je para-toluénsulfonyl potom umožňuje nukleofilnú substitúciu za štandardných v odbore známych podmienok. Uvedené nukleofily môžu zahŕňať amíny, tioláty, alkoxidy a nukleofily na uhlíkovom atómu ako je kyanid, ktoré sú obchodne dostupné alebo je možné ich pripraviť štandardnými spôsobmi v odbore všeobecne známymi.
Zlúčeniny vzorcov (40), (44) a (49 ) je možné pripraviť hore opísanými spôsobmi alebo inými spôsobmi známymi v odbore pre cielené hore opísané substituenty na R1. Ketóny vzorcov (37), (38), (40), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (49), (51), (54), (55), a (57), podía schéma 10 a 11 je možné dalej spracovať podía hore uvedených schém 1-9 a premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spôsobmi opísanými v schémach 2 a 3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné pripraviť podía schémy 12 spôsobmi opísanými hore. Zlúčeniny vzorca (58) je možné premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spôsobmi opísanými hore v schémach 1-11.
Pracovníkom v odbore bude iste zrejmé, že v spôsoboch opísaných hore môže vzniknúť potreba chrániť funkčné skupiny medziproduktových zlúčenín. Použitie chrániacich skupín je v odbore všeobecne známe a je dokonalo opísané medzi inými publikáciami v Protecting Groups in Organic Chemistry, J.W.F McOmie (ed.), 1973, Plénum Press; a v Protecting Groups in
Organic Synthesis, 2. vydanie, T.W.Greene a P.G.M-Wutz, 1991, Willey-Interscience.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ktoré sú prirodzene bázické, sú schopné tvoril vela rôznych druhov solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. I keď na podanie živočíchom musia byl uvedené soli farmaceutický prijatelné, v praxi je často žiadúce izoloval zlúčeninu všeobecného vzorca (I) z reakčnej zmesi ako farmaceutický neprijatelnú sol a potom ju jednoduchým spôsobom premenil spät na volnú bázu danej zlúčeniny spracovaním s alkalickým prostriedkom a až následne premenil uvedenú volnú bázu na.farmaceutický prijatelnú adičnú sol s kyselinou. Uvedené adičné soli aktívnych bázických zlúčenín podlá vynálezu sa lahko pripravia spracovaním bázickej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadle alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol. Opatrným odparením rozpúšťadla sa potom lahko získa požadovaná sol v tuhej forme.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú prirodzene kyslé sú schopné tvoril soli s bázami, ktoré obsahujú rôzne farmaceutický prijatelné katióny. Príklady takýchto solí zahŕňajú soli alkalických kovov a soli kovov alkalických zemín, a najmä soli sodné a draselné. Uvedené soli je možné pripravit obvyklými spôsobmi. Bázické chemické zlúčeniny vhodné ako reakčné prostriedky na prípravu farmaceutický prijatelných solí zlúčenín podlá vynálezu s bázami zahŕňajú tie zlúčeniny, ktoré tvoria netoxické soli kyslých zlúčenín všeobecného vzorca (I) s uvedenými bázami. Uvedené netoxické soli s bázami zahŕňajú tie soli, ktoré obsahujú farmaceutický prijatelné katióny ako je sodík, draslík, vápnik a horčík apod. Uvedené soli je možné lahko pripravil spracovaním zodpovedajúcich kyslých zlúčenín s vodným roztokom obsahujúcim farmaceutický prijateľné katióny, a s následným odparením získaného roztoku do sucha, výhodne pri zníženom tlaku. Alternatívne je možné uvedené soli pripraviť. zmiešaním kyslých zlúčenín a potrebného alkoxidu alkalického kovu v roztoku nižšieho alkanolu a odparením získaného roztoku do sucha ako je opísané hore. V každom prípade sa výhodne reagujúce zložky použijú v stechiometrických pomeroch, aby sa zaistil kvantitatívny priebeh reakcie a maximálne výťažky požadovaných konečných produktov.
Zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli (ďalej označované ako účinné zlúčeniny na použitie podľa vynálezu) sú vhodné na liečenie porúch pigmentácie u ľudí zahŕňajúcich solárne lentigo i lentigo simplex (vrátane stareckých/pečeňových škvŕn), melazma/chloazma a pozápalovú hyperpigmentáciu. Uvedené zlúčeniny redukujú hladiny melanínu v kože inhibíciou tvorby melanínu, a to nech už je melanín produkovaný konštitučné alebo v odozve na ožiarenie UV lúčmi (ako pri vystavení slnečným lúčom). Účinné zlúčeniny na použitie podľa vynálezu je možné teda použiť na redukciu obsahu melanínu v kože v nepatologických prípadoch s cieiom vyvolať svetlejší odtieň kože podľa želania zákazníka, alebo zabrániť hromadeniu melanínu v kože po expozícii UV žiareniu. Uvedené zlúčeniny je tiež možné použiť v kombinácii s prostriedkami na peeling (zahŕňajúcich prostriedky na použitie na obličaj obsahujúci kyselinu glykolovú alebo kyselinu trichlóroctovú) na získanie svetlejšieho odtieňa kože a na prevenciu repigmentácie. Vhodný podávací režim a množstvo jednotlivých podávaných dávok závisí od konkrétneho druhu použitej účinnej zlúčeniny, stavu liečeného pacienta a podstaty a závažnosti stavu určeného na ošetrenie. Výhodne sa účinná zlúčenina podáva v množstve a v intervaloch, ktoré vedú k požadovanému liečeniu alebo k zlepšeniu choroby alebo stavu ktorý sa ošetruje.
Účinnú zlúčeninu na použitie podľa vynálezu je tiež možné použit v kombinácii so slnečnými filtrami (s filtrami na žiarenie UVA alebo UVB) na prevenciu repigmentácie, na ochranu pred stmavením indukovaným slnečným alebo UV žiarením alebo na zvýšenie ich schopnosti redukovať množstvo melaninu v koži a ich bieliaceho účinku. Uvedené zlúčeniny je možné kombinovať s kyselinou retinoovou alebo s jej derivátmi alebo s všetkými zlúčeninami, ktoré inťeragujú s receptormi kyseliny retinoovej a urýchľujú alebo zvyšujú účinky zlúčenín pri použití podľa vynálezu na zníženie obsahu melaninu v koži alebo bieliaceho účinku na koži. Účinnú zlúčeninu vhodnú na použitie podľa vynálezu je rovnako možné použit v kombinácii s 4-hydroxyanizolom.
Účinné zlúčeniny na použitie podľa vynálezu je tiež možné použit v kombinácii s kyselinou askorbovou a jej derivátmi, s ďalšími produktmi na báze kyseliny askorbovej (ako je askorbát horečnatý) alebo s inými produktmi, ktoré majú antioxidačné vlastnosti (ako je resveratrol) na urýchlenie alebo zvýšenie schopnosti zlúčenín vhodných na použitie podľa vynálezu redukovať obsah melaninu v koži alebo zvýšiť ich bieliaci účinok.
Vynález sa vzťahuje ako na spôsoby zosvetľovania kože alebo zníženie pigmentácie kože, kde zlúčeniny vhodné na použitie podľa vynálezu a jedna alebo viac účinných zložiek opísaných hore sa podávajú spoločne obsiahnuté v jednej farmaceutickej kompozícii, tak na spôsoby, kde sa uvedené zlúčeniny podávajú samostatne vo vhodnom podávacom režime navrhnutom na prospešnú kombinačnú terapiu. Vhodný režim podávania liečiv, dávka každého podávaného liečiva a špecifické intervaly medzi dávkami jednotlivých liečiv sú závislé od špecifickej kombinácie účinných prostriedkov, stavu pacienta a podstaty a závaž55 nosti poruchy alebo stavu určeného na liečbu. Uvedené ďalšie účinné zložky sa zvyčajne podávajú v dávkach menších alebo rovnakých, ktoré sú účinné v jednozlôžkových prípravkoch určených na topické podanie. Dávky uvedených účinných zložiek povolené FDA na podanie človeku sú verejne dostupné.
Účinné zlúčeniny na použitie podlá vynálezu sa všeobecne podávajú vo forme farmaceutických kompozícií obsahujúcich najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) spoločne s farmaceutický prijatelným vehikulom alebo riedidlom. Uvedené kompozície sa všeobecne pripravia zvyčajne používanými spôsobmi pri použití tuhých alebo tekutých vehikul alebo riedidiel vhodných na dané topické podanie, vo forme roztokov, gélov, krémov, želé pást, omývadiel, mastí, balzamov, aerosolov a podobne.
Ako vehikulum na aplikáciu účinných zlúčenín podlá vynálezu je možné napríklad použiť roztok voda-alkohol, emulziu typu olej-voda alebo voda-olej, emulgovaný gél alebo dvojfázový systém. Výhodne sú kompozície podlá vynálezu vó forme omývadiel, krémov, pleťových mliek, gélov, masiek, mikrosfér alebo nanosfér alebo vezikulárnych disperzií. V prípade vezikulárnych disperzií lipidy tvoriace vezikulá môžu byť ako iónového tak neiónového typu, alebo to môže byt zmes obidvoch typov.
Výraz množstvo zlúčeniny vzorca (I) umožňujúce zosvetlenie kože alebo zníženie pigmentácie použitý v tomto texte a podobné výrazy znamenajú koncentrácie zlúčeniny, ktoré umožňujú stanovitelné zosvetlenie kože alebo redukciu pigmentácie u človeka, zistitelné niektorým zo známych spôsobov stanovenia. Účinná zlúčenina sa zvyčajne podáva vo forme farmaceutickej kompozície pri štandardnom spôsobe liečby poskytujúcim požadovanú depigmentáciu kože.
Výraz účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) na inhibíciu tyrozinázy použitý v tomto texte a podobné výrazy znamenajú množstvá alebo koncentrácie zlúčeniny, ktoré umožňujú stanovitelnú inhibíciu aktivity tyrozinázy zistitelnú niektorým zo známych spôsobov stanovenia.
Výraz množstvo zlúčeniny vzorca (I) schopné liečiť zápalovú chorobu ako je psoriáza, dermatitída alebo akné alebo na liečbu lupín použitý v tomto texte alebo podobné výrazy, znamenajú množstvo zlúčeniny alebo koncentráciu zlúčeniny umožňujúce stanovitelné zmiernenie, redukciu, elimináciu, spomalenie alebo prevenciu niektorého zo symptómov alebo stavu spojeného alebo vyvolaného uvedenou chorobou alebo stavom u človeka, ktoré je možné stanoviť niektorým zo známych spôsobov stanovenia.
V kompozíciách na depigmentáciu podlá vynálezu je koncentrácia účinných zlúčenín vhodných na použitie podlá vynálezu všeobecne v rozmedzí 0,01 až 10 %, výhodne je v rozmedzí 0,1 až 10 % vzhladom na celkovú hmotnosť kompozície.
Kompozície podlá vynálezu môžu prípadne obsahovať zvlhčovači prostriedok, povrchovo aktívny prostriedok, keratolytikum, protizápalový prostriedok, komplexotvorný prostriedok, antioxidačný prostriedok, konzervačný prostriedok, vonnú prísadu alebo slnečný filter.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) inhibovat tyrozinázu je možné stanoviť niektorým z ďalej uvedených spôsobov.
- 57 1. Stanovenie aktivity tyrozinázy (DOPA oxidázy) na bunkovom lyzáte:
Pri stanovení a v porovnávacom hodnotení pri. použití bunkového lyzátu sa použije bunková línia ludského melanómu SKMEL 188 (získaná z Memoriál Sloan-Kettering). Pri stanovení sa hodnotené zlúčeniny a L-dihydroxyfenylalanín (L-DOPA) (100 pg/ml) inkubujú s bunkovým lyzátom obsahujúcim ludskú tyrozinázu a po 8 hodinách sa vykoná vyhodnotenie pri 405 nm. Účinnosť zlúčenín pri stanovení s DOPA oxidázou velmi dobre koreluje s účinnosťou stanovenou s pomocou tyrozínhydroxylázy pri použití 3H-tyrozínu ako substrátu. Väčšina zlúčenín všeobecného vzorca (I) testovaných v tomto stanovení vykazovala hodnotu IC5Q menšiu ako 10 μΜ. Napríklad zlúčenina podlá príkladu 23 tzn. (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanón-oxím má v hore uvedenom stanovení IC^q asi 2 μΜ.
2. Stanovenie melanínu v primárnych ludských melanocytoch:
Hodnotené zlúčeniny sa inkubujú s primárnymi ludskými melanocytmi v prítomnosti α-melanocyty stimulujúceho hormónu (a-MSH) 2-3 dni. Potom sa bunky rozložia hydroxidom sodným a nátrium-dodecylsulfátom (SDS) a vyhodnotia sa signály zodpovedajúce melanínu pri 405 nm. Alternatívne sa k bunkám pridá 14C-DOPA s inhibítormi tyrozinázy a 14C-melanín nerozpustný v kyseline sa kvantitatívne stanoví scintilačným počítačom. Hodnota IC5Q vyjadruje inhibičnú účinnosť zlúčeniny v syntéze nového melanínu stimulované a-MSH.
3. Stanovenie s tyrozínkinázou (TK):
TK stanovenie je možné vykonať pri použití prečistenej tyrozínkinázovej domény c-met, erb-B2 alebo IGF-r. Pri stano58 vení sa použije špecifická protilátka proti fosforylovanému tyrozínovému zvyšku. Kolorimetrické signály sa generujú pomocou chrenovej peroxidázy, ktorá sa konjuguje s protilátkou.
4. Model ekvivalentný ľudskej koži:
Zmes ludských melanocytov a keratinocytov sa kultivuje v medzifáze vzduch-tekutina. Tkanivová kultúra vytvára trojrozmernú štruktúru, ktorá sa histologický a mikroskopicky podobá epidermu kože. Na horný povrch buniek sa nanesie hodnotená zlúčenina, čím sa simuluje topické podanie liečiva. Po trojdennej inkubácii s hodnotenými zlúčeninami (10 μΜ) sa bunky intenzívne premyjú a premenia sa na lyzát na stanovenie DOPA-oxidá zy.
5. Stanovenie IL-1 (stanovenie interleukinu-1):
Na hodnotenie vplyvu skúšanej zlúčeniny na sekréciu IL-1 na modele ekvivalentnom ludskej koži je možné použiť IL-l-ELISA stanovenie (systém R&D). IL-Ια je prezápalový cytokin a má svoju úlohu v zápalu kože indukovanom UV žiarením.
6. Štúdia in vivo:
J '
V štúdii je možné použiť čierne alebo tmavo hnedé morča s homogénne zafarbenou kožou. Zvieratám sa podáva dvakrát denne roztok testovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (5% v etanole:propylénglykole 70:30) a kontrolného vehikulá päť dní v týždni počas 4-8 týždňov. V tomto stanovení sa depigmentácia stanoví odčítaním odrazovosti svetla neošetrenej kože od odrazovosti svetla ošetrenej kože.
Vynález je ďalej opísaný nasledujúcimi príkladmi. Vynález však nie je nijak obmedzený špecifickými podrobnosťami uvedenými v týchto príkladoch. Teploty topenia sú nekorigované.
Spektrá protónovej jadrovej magnetickej rezonancie (400 MHz, 1H NMR) sú merané v roztokoch dg-DMSO, CDC13 alebo d^-MeOH a polohy pikov sú vyjadrené v dieloch na milión dielov (ppm; vzhladom na tetrametylsilán (TMS). Tvary pikov sú označované nasledovne: s, singlet; d, dublet, t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; b, široký.
Ďalej uvedené príklady sú určené iba na znázornenie vynálezu a rozsah vynálezu nijak neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Medziprodukt 1 l-bróm-2,4-bis(metoxymetoxy)benzén
Do banky s gulovým dnom s objemom 250 ml vysušenej v sušiarni a opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie v atmosfére argónu 4-brómrezorcinol (9,45 g, 50 mmol) a CH2C12 (50 ml). Suspenzia sa za miešania ochladí na 0°C a naraz sa injekčnou striekačkou pridá diizopropylamín (19,1 ml, 110 mmol). Červený roztok sa mieša ďalších desať minút a potom sa po kvapkách, injekčnou striekačkou, pridá metyl(chlórmetyl)éter (10,7 ml, 120 mmol) pričom sa zaistí, aby vnútorná teplota neprevýšila 10°C. Získaný žltý roztok sa potom nechá cez noc ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa do reakčnej banky vleje roztok hydroxidu amónneho (50 ml, 50%) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Potom sa zmes vleje do deliaceho lievika a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa potom extrahuje CH2C12 (3 x 30 ml) a spojené organické podiely sa premyjú soíným roztokom (20 ml), vy60 sušia sa bezvodým síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa získa oranžový olej. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter 1:1 obj./obj.) sa vo forme biede žltého oleja získa požadovaný titulný produkt (10,7 g, 77 %); δΗ (CDC13) 7,42 (1H, d), 6,88 (1H, d), 6,64 (1H, dd), 5,24 (2H, s), 5,15 (2H, s), 3,53 (3H, s), 3,48 (3H, s).
Medziprodukt 2
8-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl] -1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie v atmosfére argónu 1-bróm-2,4-bis(metoxymetoxy)benzén (2,00 g, 7,2 mmol) a THF (50 ml). Potom sa injekčnou striekačkou pridá v jednej dávke N,N,N',N'-tetrametyléndiamín (2,3 ml, 15,2 mmol) a miešaný roztok sa ochladí na -78°C. Potom sa injekčnou striekačkou pridá po kvapkách butyllítium (9,5 ml, 15,2 mmol)
1,6 mol/1 v hexáne). Získaný žltý roztok sa mieša 1 hodinu pri -78°C a potom sa pomaly pridá injekčnou striekačkou 1,4-cyklohexándión-monoetylénketal (1,35 g, 8,7 mmol) vo forme roztoku v THF (25 ml). Získaný roztok sa mieša 1 hodinu pri -78°C a potom sa nechá cez noc ohriať na teplotu miestnosti. Pridá sa kyselina chlorovodíková (20 ml, 2 mol/1) a reakčná zmes sa intenzívne mieša 15 minút. Potom sa pridá etylacetát (100 ml) a zmes sa vleje do deliaceho lievika. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické podiely sa premyjú soíným roztokom (20 ml), vysušia sa bezvodým síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustením sa získa oranžový olej, ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter 45:55 obj./obj.). Titulný produkt sa získa vo forme bezfarbého oleja (1,42 g, 56 %); m/z (ES+) 337 (M-H20 + H)+; $H (CDC13) 1,61-1,64 (2H, m),
2,00-2,18 (6Η, Π), 3,44 (3Η, s), 3,48 (3Η, s), 3,90-3,97 (4Η, m), 5,11 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,64 (1H, dd), 6,82 (1H, d), 7,20 (1H, d).
Medziprodukt 3
8- [ 2,4-bis(metoxymmetoxy)fenyl]-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en
8-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol (1,40 g, 3,95 mmol) sa vnesie do banky s guíovým dnom s objemom 50 ml opatrenej magnetickým miešadlom a destilačnou aparatúrou podía Dean-Starka. Pridá sa toluén (30 ml) a potom kyselina gáforsulfónová (10 mg). Roztok sa potom za miešania zahrieva pri teplote spätného toku 1 hodinu, ochladí sa a pridá sa nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (10 ml). Zmes sa potom vleje do deliaceho lievika a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa potom extrahuje etylacetátom (2 x 15 ml) a spojené organické podiely sa premyjú soíným roztokom (15 ml), vysušia sa bezvodým síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa získa oranžový olej, ktorého prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/ petroléter 45:55 obj./obj.) sa vo forme bezfarbého oleja získa požadovaný titulný produkt (0,94 g); δΗ (CDC13) 1,84 (2H, t), 2,41-2,43 (2H, m), 2,56-2,62 (2H, m), 3,47 (6H, s), 3,98-4,02 (4H, m), 5,13 (4H, s), 5,58-5,63 (1H, m), 6,64 (1H, dd), 6,78 (1H, d), 7,08 (1H, d).
Medziprodukt 4
8-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-l,4-dioxaspiro[4,5]dekán
8-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en (0,950 g, 2,83 mmol) a paládium (200 mg, 10% na uhlíku) sa miešajú v atmosfére vodíka 15 hodín. Potom sa zmes sfiltruje cez vrstvu Celitu s premytím etylacetátom. Filtrát sa odparí do sucha a vo forme bezfarbého oleja sa tak získa titulný produkt (0,955 g, 100 %); (CDC13) 1,67-1,87 (8H, m), 2,902,99 (IH, m), 3,46 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,97 (4H, s), 5,12 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,65 (IH, dd), 6,78 (IH, d), 7,12 (IH, d).
Medziprodukt 5
4-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexanón
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie 8-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-l,4-dioxaspiro[4,5]dekán (3,20 g, 9,47 mmol) a metanol (50 ml). Počas 20 minút sa k miešanému roztoku pridá pri teplote miestnosti vodná kyselina chlorovodíková (50 ml, 1,00 mol/1) a reakčná zmes sa mieša 1,5 h. Potom sa na zneutralizovanie zmesi pridá tuhý hydrogénuhličitan sodný a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (30 ml) a vodu a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soíným roztokom (10 ml), vysušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter 1:4 obj./obj.) a vo forme bieleho prášku sa tak získa titulný produkt (2,20 g, 60 %); δΗ (CDC13) 1,85-1,96 (2H, m), 2,14-2,22 (2H, m), 2,46-2,59 (4H, m), 3,39 (IH, tt), 3,49 (3H, s), 3,52 (3H, s), 5,16 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,67-6,71 (IH, m), 6,85 (IH, m), 7,08 (IH, d).
Medziprodukt 6
3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-2-cyklohexen-l-on
K roztoku paládium-tetrakis(trifenylfosfínu) (57 mg) a 3-bróm-2-cyklohexen-l-onu (87 mg) dimetoxyetánu (3 ml) sa pridá vodný uhličitan sodný (2 ml roztoku 6 mol/1) a 2,4bis(metoxymetoxy)fenylboritej kyseliny (120 mg) v etanole (2 ml) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku. Za 6 hodín sa zmes rozdelí medzi vodu (50 ml) a etylacetát (100 ml) Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparením vo vákuu sa získa olej, ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter 1:3 obj./obj.) a vo forme oleja sa tak získa titulný produkt (120 mg, 83 %); δΗ (CDC13) 2,10 (2H, kvintet), 2,47 (2H, t), 2,74 (2H, m), 3,476 (3H, s), 3,484 (3H, s),. 5,185 (2H, s), 5,190 (2H, s), 6,21 (1H, m), 6,71 (1H, dd), 6, 85 (1H, d), 7,16 (1H, d).
Medziprodukt 7 (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexanón
Suspenzia 3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-2-cyklohexen-l-onu (300 mg) a paládiového katalyzátoru (50 mg, 10 paládia na uhlíku) v etanole sa mieša v atmosfére vodíka pri tlaku 1 atm (101,325 kPa) a teplote miestnosti. Po 16 hodinách sa zmes sfiltruje cez Celit a filtrát sa odparí vo vákuu. Produkt sa rozpustí v dichlórmetáne (15 ml). Potom sa pridá Celit a pyridínium-chlórchromát (430 mg) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Za 3 hodiny sa zmes sfiltruje cez vrstvu oxidu kremičitého, vykoná sa elúcia zmesou petroléter/etylacetát (10:3 obj./obj.) a prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, petroléter/etylacetát 4:1 obj./obj.) sa vo forme oleja získa titulný produkt (200 mg, 70 %); δΗ (CDC13) 1,7-1,9 (2H, prekrytý m), 2,05 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,352,60 (4H, prekrytý m), 3,37 (1H, m), 3,490 (3H, s), 3,492 (3Η, s), 5,15 (2H, S), 5,20 (2H, s), 6,70 (1H, dd), 6,82 (1H, d), 7,09 (1H, d).
Medziprodukt 8
3-(2,4-dimetoxymetoxyfenyl)-2-cyklohexen-l-on-oxím
3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-2-cyklohexen-l-on (200 mg)r hydroxylamín-hydrochlorid (72 mg) a trietylamín (0,1 ml) sa zahrievajú v etanole (10 ml) pri teplote spätného toku.
Za 3 hodiny sa ochladená zmes rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparením vo vákuu sa vo forme oleja získa titulná zlúčenina (206 mg,
%); m/z (ES+) 308 (M+H)+.
Medziprodukt 9 (±)-{3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexyl}piperazín (±)—3—[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexanón (80 mg) a piperazín (24 mg) sa rozpustí v dichlóretáne (5 ml) a miešajú sa 1 hodinu v atmosfére argónu pri teplote miestnosti. Potom sa pridá trimetylamónium-triacetoxyhydrogenboritan (79 mg) a pokračuje sa v miešaní v atmosfére argónu. Za 16 hodín sa pridajú ďalšie podiely piperazínu (24 mg) a trimetylamóniumtriacetoxyhydrogenboritanu (79 mg) a pokračuje sa v miešaní.
Za ďalších 6 hodín sa pridá po kvapkách ľadová kyselina octová až do získania roztoku a v miešaní pri teplote miestnosti sa pokračuje. Za ďalších 16 hodín sa reakčná zmes rozdelí medzi hydrogenuhličitan sodný (20 ml nasýteného roztoku) a etylacetát. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml) a spojené organické podiely sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, dichlórmetán/metanol 9:1 obj./obj.) a vo forme bielej tuhej hmoty (52 mg, 53 %) sa ako zmes diastereomérov získa titulná zlúčenina; m/z (ES+)
365 (M+H)+.
Medziprodukt 10 (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexylamín
K miešanému roztoku (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexanón-oxímu (50 mg) v metanole (2 ml) hexahydrát chloridu nikelnatého (77 mg) a tetrahydroboritan sodný (24 mg). Za 5 h sa pridá voda až do zastavenia šumenia roztoku a zvyšok sa intenzívne premyje metanolom. Filtrát spojený s premývacími roztokmi sa odparí vo vákuu a surový zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, dichlórmetán/metanol 9:1 obj./obj.) a vo forme bezfarbého oleja (31 mg, 65 %) sa ako zmes diastereomérov získa titulná zlúčenina; m/z (ES+) 295 (M+H)+.
Medziprodukt 11 (±)-N-{3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexyl}metánsulfónamid
K roztoku (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexylamínu (27 mg) v dichlórmetáne (1 ml) sa pridá trietylamín (0,014 ml) a ,metánsulfonylchlorid (8 μΐ) a zmes sa mieša v atmosfére argónu pri teplote miestnosti. Za 1 hodinu sa zmes rozdelí medzi etylacetát (20 ml) a hydrogenuhličitan sodný (20 ml nasýteného vodného roztoku). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml) a spojené organické podiely sa vysušia síranom horečnatým a odparením vo vákuu sa vo forme oleja získa ako zmes diastereoméru titulná zlúčenina; m/z (ES+) 374 (M+H)+.
Medziprodukt 12 (±)-2,4-bis(metoxymetoxy)-1-(3-metyléncyklohexyl)benzén
K suspenzii metyltrifenylfosfóniumbromidu v tetrahydrofuráne (4 ml) sa pri O’C pridá kálium-terc-butoxid (50 mg).
Za 0,5 h sa pridá roztok (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]~ cyklohexanónu (100 mg) v tetrahydrofuráne (1 ml) a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Za 16 h sa reakčná zmes rozdelí medzi chlorid amónny (30 ml nasýteného vodného roztoku) a etylacetát. Vodná vrstva sa potom extrahuje ďalším etylacetátom (2 x 30 ml) a spojené organické extrakty sa premyjú soíným roztokom (30 ml) vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín 4:1 obj./obj.) a vo forme bledožltého oleja (80 mg, 81 %) sa získa titulná
zlúčenina; (CDC13) 1,50 (2H, m), m), 1,90 2,44 (1H, (2H, m), m), 2,05 2,97 (1H, (1H, m),
m), 2,16 (1H, m), 2,35 (1H,
3,44 (3H, s), 3,48 (3H, s), 4,64 (1H, s), 4,69 (1H, s), 5,13
(2H, s), 5,17 (2H, s), 6,68 (1H, m), 6,77 (1H, m), 7,12 (1H,
d).
Medziprodukt 13 (±) - {3- [ 2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexyl}metanol
K miešanému roztoku (±)-2,4-bis(metoxymetoxy)-1-(3-metyléncyklohexyl)benzénu (80 mg) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa pri O’C v atmosfére argónu pridá 9-bórabicyklononán (2,7 ml roztoku 0,5 mol/1 v tetrahydrofuráne). Za 1 h pri O’C sa re67 akčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a pokračuje sa v miešaní. Za 2 h sa reakčná zmes ochladí na O'C a pridá sa voda (0,1 ml). Ako náhle ustane šumenie zmesi, pridá sa peroxid vodíka (1 ml 30 % hmotn./obj. roztoku) a hydroxid sodný (1 ml roztoku 2 mol/1) a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Za dalších 16 hodín sa reakčná zmes ochladí na 0°C. Potom sa pridáva disiričitan sodný až na jódový papier so škrobom už nie je možné detegovať žiadny oxidačný prostriedok, a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (20 ml), vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/ benzín 1:1 obj./obj.) a vo forme bledohnedého oleja (46 mg,
%) sa získa titulná zlúčenina; m/z (ES+) 311 (M+H)+.
Medziprodukt 14 (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexanón-oxím
Hydroxylamín-hydrochlorid (71 mg), trietylamín (0,17 ml) a (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexanón (200 mg) sa zahrievajú pri teplote spätného toku v etanole (8 ml). Za 0,75 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná vrstva sa extrahuje v etylacetáte (2 x 100 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín 1:1 obj./obj.) a vo forme bledožltého oleja (197 mg, 94 %) sa získa titulná zlúčenina; m/z (ES+)
310 (M+H)+.
Medziprodukt 15 (±)-N-{3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexyl}hydroxylamín
K miešanému roztoku (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexanón-oxímu (85 mg) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa pri 0°C v atmosfére argónu pridá borán (0,412 ml roztoku 1 mol/1 v tetrahydrofuráne). Za 2 h sa pridá kyselina octová (1 ml) a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Za 16 h sa pridá hydrogenuhličitan sodný (20 ml nasýteného vodného roztoku) a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa do sucha. Surový zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, dichlórmetán/metanol 9:1 obj./obj.) a vo forme čírych bledých gumovitých produktov sa získajú dve zlúčeniny, ktoré boli identifikované ako diastereoméry titulnej zlúčeniny; trans-izomér (12 mg, 14 m/z (ES+) 312 (M+H)+; cisizomér (0,017 g, 20 %) m/z (ES+) 312 (M+H)+.
Medziprodukt 16
4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexanón
4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón (400 mg) sa rozpustí za miešania v dimetylformamide (3 ml). Potom sa postupne pridá terc-butyldimetylsilylchlorid (704 mg), imidazol (660 mg) a 4-dimetylaminopyridín (3 mg). Za 4 hodiny sa rozpúštadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (20 ml) a vodu (5 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 10 ml) a spojené organické fázy sa premyjú soíným roztokom (10 ml), vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a zahustením pri zníženom tlaku sa získa hnedý olej. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, elučný prostriedok etylacetát/ petroléter 1:9 obj./obj.) sa vo forme bielych vločiek získa
titulná zlúčenina (750 mg, 89 %)? δΗ (CDC13): 0,18 (6H, s),
0,20 (6H, s), 0,97 (9H, s) , 1,03 (9H, s), 1,72-1,87 (2H, m),
2,15-2,17 (2H, m), 2,42 2, 48 (4H, m), 3,33 (1H, tt) , 6,32
(1H, d), 6,39 (1H, dd), 6, 94 (1H; d); m/z (ES+) 435 (M+l)+.
Medziprodukt 17
Terc-butyl[3-{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}-4-(4-metyléncyklohexyl)fenoxyJdimetylsilán
K miešanej suspenzii metyltrifenylfosfónium-bromidu (329 mg) v bezvodom THF (10 ml) sa pri O’C pridá v jednej dávke kálium-terc-butoxid (103 mg). Po 30 minútach miešania sa pridá roztok 4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexanónu (200 mg) v THF (5 ml). Reakčná zmes sa mieša dalších 30 minút pri O’C a potom sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (20 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické fázy sa premyjú soíným roztokom (20 ml), vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, elučný prostriedok dietyléter/petroléter 1:4 obj./obj.) sa vo forme bezfarbého oleja získa titulná zlúčenina (135 mg, 68 %); 5^ (CDCl-j): 0,19 (6H, s), 0,24 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,41 (2H, dq), 1,84-1,93 (2H, m), 2,16 (2H, dt), 2,33-2,42 (2H, m), 3,01 (1H, tt), 4,66 (2H, s), 6,29 (1H, dd), 6,40 (1H, dd), 6,94 (1H, d).
Medziprodukt 18 trans/cis-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl]metanol
Terc-butyl[3-{[terc-butyl(dimetyl)silyl)oxy}-4-(4-metyléncyklohexyl)fenoxy)dimetylsilán (135 mg) sa rozpustí za miešania v bezvodom THF (5 ml) a ochladí sa na -78’C. K miešanému roztoku sa potom pridá bórabicyklo[3.3.1]nonán (3,13 ml, roztok 0,5 mol/1 v THF) a získaná reakčná zmes sa počas 3 hodín nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša 3 dni. Po ochladení na 0°C sa pridá peroxid vodíka (1 ml 30% vodného roztoku) a hydroxid sodný (1 ml roztok 2 mol/1 vo vode). Reakčná zmes sa potom počas jednej hodiny za miešania nechá ohriať na teplotu miestnosti, ochladí sa na 0°C a pridá sa nasýtený vodný roztok disiričitanu sodného (30 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické fázy sa premyjú soľným roztokom (20 ml), vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, elučný prostriedok petroléter/ dietyléter 3;17 obj,/obj.) sa vo forme žltého oleja získa titulná zlúčenina (73 mg, 52 %); (CDCl3): 0,18 (6H, s), 0,22 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,00 (9H, s), 1,03-1,15 (0,5H, m), 1,221,33 (0,5H, m), 1,43-1,61 (4H, m), 1,77-1,94 (4H, m), 2,752,92 (1H, m), 3,47 (1H, d), 3,70 (1H, d), 6,25-6,29 (1H, m), 6,37-6,40 (1H, m), 6,93-6,97 (1H, m).
Medziprodukt 19 trans/cis-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)-1-metylcyklohexanol
4-(2,4-bis(terc-butyldimetylsilyloxy))fenylcyklohexanón (50 mg) sa rozpustí v bezvodom THF (10 ml) a ochladí sa na 0°C. Potom sa po kvapkách pri teplote miestnosti pridá metylmagnézium-chlorid a reakčná zmes sa nechá ohriať za miešania, v ktorom sa pokračuje dva dni na teplotu miestnosti. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi vodnú HCl (10 ml, 0,5 mol/1) a etyl71 acetát (10 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 10 ml) a spojené organické fázy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (10 ml), solným roztokom (10 ml) a potom sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Odstránením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa olej, ktorého prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, elučný prostriedok etylacetátzpetroléter 1:4 obj./obj.) sa vo forme bielej tuhej hmoty získa titulná zlúčenina ako zmes diastereomérov (29 mg, 56 %); δΗ (CDC13): 0,19 (6H, s), 0,23 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,26 (l,5H, s), 1,32 (1,5H, s), 1,36-1,82 (8H, m), 2,73-2,91 (1H, m), 6,29-6,31 (1H, m), 6,39-6,42 (1H, m), 6,80 (0,5H, d), 7,20 (0,5H, d).
Medziprodukt 20 trans/cis-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexylamín
4-[2,4-bis(terc-butyldimetylsilyloxy))fenylJcyklohexanón-oxím (120 mg) sa rozpustí za miešania v bezvodom metanole (10 ml). Roztok sa ochladí na -40°C a pridá sa hexahydrát chloridu nikelnatého (133 mg). V miešaní sa pokračuje ešte 10 minút a potom sa v jednej dávke pridá tetrahydroboritan sodný (42 mg). Reakčná zmes sa potom mieša 20 minút pri -40°C a potom sa pridá voda (0,5 ml). Reakčná zmes sa potom nechá ohriať za miešania na teplotu miestnosti. Pridá sa silikagél a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, elučný prostriedok CH2Cl2:MeOH: NH^OH, 44:50:6 obj./obj.) sa vo forme bledého hnedého oleja získa požadovaný produkt ako zmes diastereomérov (83 mg, 71 %); δΗ (CDC13): 0,22 (6H, s), 0,27 (6H, s), 1,02 (9H, s),
1,08 (9H, s), 1,24-1,40 (1H, m), 1,42-1,57 (1H, m), 1,57-1,68 (1H, m), 1,71-1,90 (4H, m), 1,99-2,07 (1H, m), 2,84-2,98 (1H,
m), 4,28-4,40 (1H, m), 6,34 (1H, d), 6,44 (1H, t), 7,04 (0,5H, d), 7,16 (0,5H, d); m/z (ES+) 436 (M+l)+.
Medziprodukt 21 trans/cis-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl]acetamid
Trans/cis-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl) cyklohexylamín (27 mg) sa rozpustí v pyridíne (0,5 ml). Potom sa postupne pridá acetylchlorid (6 μΐ) a 4-dimetylaminopyridín (2 mg) a reakčná zmes sa mieša 24 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (10 ml) a vodu (2 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 25 ml) a spojené organické fázy sa premyjú soíným roztokom (10 ml) a vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a zahustia sa na hnedý olej. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, elučný prostriedok etylacetátipetroléter 7:3 obj./obj.) sa vo forme bielej tuhej hmoty získa titulná zlúčenina ako zmes diastereomérov (15 mg, 50 %); Sj* (CDCl-j): 0,17 (3H, s),
0,19 (3H, s), 0,21 (3H, s), 0,22 (3H, s), 0,96 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,06-1,20 (2H, m), 1,36-1,54 (2H, m), 1,60-1,75 (2H,
m), 1,80-1,92 (2H, m), 1,95 (1,5H, s), 2,00 (1,5H, s), 2,752,90 (1H, m), 3,76-3,87 (1H, m), 5,34-5,39 (0,5H, d), 5,725,77 (0,5H, d); 6,26-6,29 (1H, m), 6,38-6,41 (1H, m), 6,93 (0,5H, d), 6,95 (0,5H, d); m/z (FS+) 478 (M+l)+.
Medziprodukt 22
3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-2-cyklopenten-l-on
1,3-bis(metoxymetoxy)-4-brómbenzén (1,0 g) sa rozpustí v THF (20 ml) a ochladí sa v atmosfére argónu na -78C. Potom
- 73 sa pridá N,N,Ν',N'-tetrametyléndiamín a potom počas 10 minút po kvapkách n-BuLi (3,4 ml roztoku 2,2 mol/1 v hexánoch).
Po miešaní pri -78’C počas 1 hodiny sa pomaly pridá roztok 3-metoxy-3-cyklopenten-l-onu (605 mg) v THF (5 ml). Reakčná zmes sa potom mieša pri -78°C l hodinu a potom sa ohreje na 0°C. Pridá sa HCl 1 mol/1 (20 ml) a po 10 minútach sa zmes extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú soíným roztokom (30 ml), vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, elučný prostriedok etylacetát:benzín 1:1 obj./obj.) sa vo forme žltého oleja získa titulná zlúčenina (128 mg, 13 %); m/z (ES+) 279 (M+l)+.
Medziprodukt 23 (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklopentanón
3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-2-cyklopenten-l-on (50 mg) a paládium (10 mg, 10% na uhlíku) sa miešajú 15 hodín v atmosfére vodíka. Potom sa zmes sfiltruje cez vrstvu Celitu, premyje sa etylacetátom a filtrát sa zahustí vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, elučný prostriedok etylacetát:benzín 1:1 obj./obj.) sa vo forme bezfarbého oleja získa titulná zlúčenina (8 mg, 16 %); m/z (ES+) 583 (2M+Na)+.
Medziprodukt 24
3-(benzyloxy)-2-cyklonexen-l-on
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom a Dean-Starkovou destilačnou aparatúrou sa vnesie 1,3-cyklohexándión (60,0 mg, 535 mmol), toluén (450 ml), monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej (1,35 g, 5,20 mmol) a benzylalkohol (52,6 g, 487 mmol). Vzniknutý roztok sa zahrieva 12 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a premyje sa nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (2 x 100 ml). Organická vrstva sa potom premyje soíným roztokom (100 ml), vysuší sa síranom horečnatým, sfiltruje sa a zahustením vo vákuu sa získa hnedý olej, ktorý státím po 17 h kryštalizuje. Surový kryštalický produkt sa uvedie do kaše s izopropyléterom (20 ml). Zmes sa potom sfiltruje a kryštalický produkt sa premyje íadovo chladným izopropyléterom (3 x 30 ml) a potom chladným petroléterom (2 x 20 ml). Získané broskyňovo zafarbené kryštály sa vysušia cez noc pri zníženom tlaku a získa sa tak požadovaný produkt (74,4 g, 76 %); rn/ζ (ES+) 203 (M+H+).
Medziprodukt 25 (±)-3-(benzyloxy)-6-(8-hydroxy-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-2-cyklohexen-l-on
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie bezvodý tetrahydrofurán (600 ml) a diizopropylamín (38,1 ml, 272 mmol). Miešaný roztok sa ochladí na -78°C a potom sa injekčnou striekačkou v 20 ml podieloch pridá butyllítium (113,4 ml, 272 mmol, 2,4 mol/1 v cyklohexánoch). Získaný žltý roztok sa mieša 35 minút pri -78°C a potom sa pridá 3-(benzyloxy)-2-cyklohexen-l-on (50,0 g, 248 mmol) vo forme roztoku v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml). Roztok sa mieša 1 hodinu a potom sa pridá cyklohexán-1,4-dión-monoetylénketal 38,7 g, 248 mmol) vo forme roztoku v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml). Roztok sa potom mieša 2 hodiny pri -78°C a potom sa počas 1 hodiny nechá pomaly ohriat na teplotu miestnosti.
Potom sa pridá vodný chlorid amónny (80 ml) a potom dichlór75 metán (700 ml) a zmes sa mieša až do rozpustenia všetkých tuhých podielov. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú solným roztokom (50 ml) vysušia sa síranom horečnatým a potom sa zahustia vo vákuu. Trituráciou získaného tuhého zvyšku s metanolom sa získa titulná zlúčenina (78,4 g, 88 %); m/z (ES+) 359 (M+H+).
Medziprodukt 26 (±)-1-(benzyloxy)-6-bróm-3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-2oxäbicyklo[2.2.2]oktan-5-on
Do banky s gulovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie (±)-3-(benzyloxy)-6-(8-hydroxy-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-2-cyklohexen-l-on (78,4 g, 219 mmol) a dichlórmetán (600 ml). K miešanému roztoku sa pridá v jednej dávke N-brómsukcínimid (40,9 g, 230 mmol) a potom sa pridá vodná kyselina bromovodíková (3 kvapky, 48% roztok), kde po prídavku už nezostane žiadny tuhý podiel. Získaný roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa vleje do deliaceho lievika obsahujúceho vodný roztok disiričitanu sodného (150 ml) dichlórmetán (200 ml) a obsah lievika sa intenzívne pretrepe. Potom sa vrstvy oddelia a organická vrstva sa premyje solným roztokom (200 ml), vysuší sa síranom horečnatým a zahustením vo vákuu sa získa tuhý zvyšok. Trituráciou s metanolom (500 ml) sa vo forme bielej tuhej hmoty získa požadovaná zlúčenina (82,8 g, 86 %); m/z (ES+) 437 a 439 [(1:1), M+H+].
Medziprodukt 27
5-(benzyloxy)-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)fenol
Do banky s guíovým dnom sa vnesie (+)-1-(benzyloxy)-6-bróm-3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-oxabicyklo[2.2.2]oktan-5-on (13,8 g, 31,6 mmol) a bezvodý N,N-dimetylformamid (140 ml). K miešanému roztoku sa pridá v jednej dávke 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (9,92 ml, 66,3 mmol). Farba roztoku sa ihned zmení na tmavohnedú a potom sa roztok zahrieva 12 hodín pri 140’C za intenzívneho miešania. Potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a väčšina rozpúšťadla sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšný olej sa rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a vodu (100 ml) a potom sa vrstvy oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa spätne extrahujú vodou (3 x 30 ml) na odstránenie prípadne zostávajúceho N,N-dimetylformamidu. Potom sa organická fáza premyje soíným roztokom (20 ml), vysuší sa síranom horečnatým, sfiltruje sa a zahustením vo vákuu sa získa hnedá olejovitá tuhá hmota, ktorá sa naabsorbuje na silikagél. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, elučný prostriedok etylacetát: petroléter 1:1 obj./obj.) sa vo forme bieleho tuhého produktu získa požadovaná zlúčenina (7,1 mg, 66 %); m/z (ES+) 339 (M+H+).
Medziprodukt 28
4-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-1,3-benzéndiol
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie 5-(benzyloxy)-2-(l,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)fenol (6,90 g, 20,4 mmol), etanol (300 ml) a paládium (2,00 g 10 % na aktívnom uhlí). Reakčná nádobka sa potom evakuuje a umiestni sa do atmosféry vodíka. Tento postup sa 15krát opakuje a potom sa v atmosfére vodíka obsah banky intenzívne mieša 64 hodín. Potom sa reakčná zmes sfiltruje cez vrstvu
Celitu a premyje sa etylacetátom. Filtrát sa zahustí vo vákuu a vo forme tuhého produktu sa tak získa titulná zlúčenina (5,10 g, 100 %); m/z(ES+) 251 (M+H+).
Medziprodukt 29 cis-N-benzyl-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy)fenyl)cyklohexyl]amín
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie 4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexanón (3,20 g, 7,36 mmol). Potom sa pridá bezvodý 1,2-dichlóretán (85 ml) a k miešanému roztoku sa pridá benzylamín (0,97 ml, 8,83 mmol) vo forme roztoku v 1,2-dichlóretánu (20 ml). Potom sa pridá aktivované práškované molekulové sito 4Ä (5,80 g) a reakčná zmes sa intenzívne mieša 2,5 hodiny. Potom sa v jednej dávke pridá tetrametylamóniumtriacetoxyhydrogenboritan (2,90 g, 11,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša 64 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml, 0,4 mol/1) a v intenzívnom miešaní sa pokračuje 0,5 hodiny. Potom sa reakčná zmes sfiltruje cez Celit a premyje sa dichlórmetánom (100 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú solným roztokom (100 ml), vysušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa získa surový produkt. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter, gradientová elúcia pri použití pomerov 1:9, 1:4 a potom 3:7 obj./obj.) sa získa titulný produkt (2,69 g, 70 %) vo forme bledožltého oleja; δΗ (CDC13): 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,77 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,31 (IH, br), 1,39 (4H, m), 1,52 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,69 (IH, m), 2,75 (IH, m), 6,10 (IH, d), 6,23 (IH, dd), 6,84 (IH, d), 7,15 (5H, m).
Medziprodukt 30
N-benzyl-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexylidén]amín
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie 4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexanón (817 mg, 1,88 mmol). Potom sa pridá bezvodý dichlórmetán (50 ml) a potom benzylamín (0,82 ml, 7,52 mmol) a aktivované molekulové sito 4Á (10,0 g). Reakčná zmes sa intenzívne mieša 15 hodín, potom sa pridá dichlórmetán (50 ml) a reakčná zmes sa sfiltruje cez Celit a premyje sa dichlórmetánom (50 ml). Filtrát sa zahustí vo vákuu a vo forme žltého oleja sa tak získa požadovaný produkt (1,00 g,
%); δΗ (CDC13): 0,19 (6H, s), 0,26 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,51 (IH, m), 1,72 (IH, m), 2,03 (2H, m), 2,45 (IH, m), 2,60 (IH, m), 3,04 (IH, m), 3,22 (IH, m), 4,55 (IH, d), 4,60 (IH, d), 6,31 (IH, d), 6,41 (IH, dd), 6,93 (IH, d), 7,33 (5H, m).
Medziprodukt 31 trans-N-benzyl-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy)fenyl)cyklohexyl]amín
Do banky s guľovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie N-benzyl-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}feny1)cyklohexylidén]amín (4,00 g, 7,63 mmol) a bezvodý tetrahydrofurán (480 ml) a potom bezvodý metanol (120 ml).
K roztoku sa potom pridá tetrahydroboritan sodný (1,16 g,
30,5 mmol) a reakčná zmes sa mieša 17 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedi dietyléterom (600 ml) a pridá sa vodný hydroxid sodný (400 ml, 0,4 mol/1). Po 10 minútach sa vrstvy oddelia
Ί9 a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené organické fázy sa premyjú soíným roztokom (50 ml), vysušia sa síranom horeČnatým a zahustia sa vo vákuu na žltý olej. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter, gradientová elúcia pri použití pomerov 1:9, 1:4 a potom 3:7 obj./obj.) sa získa titulný produkt (2,09 g, 54 %) vo forme krémovo zafarbenej tuhej hmoty; δΗ (CDC13): 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,80 (9H, s), 0,85 (9H, s), 1,18 (4H, m), 1,66 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,19 (1H, m), 2,68 (1H, m), 6,12 (1H, d), 6,23 (1H, dd), .6,77 (1H, d), 7,17 (5H, m).
Medziprodukt 32 trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexylamín
Do banky s guíovým dnom sa vnesie trans-N-benzyl-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl]amín (500 mg, 0,95 mmol) a etanol (20 ml). K miešanému roztoku sa pridá paládium (10% hmotn./hmotn. na aktívnom uhlí, 200 mg, 0,19 mmol) vo forme kaše v etanole (5 ml). Potom sa reakčná nádobka evakuuje a vnesie sa do atmosféry vodíka (10. cyklov). Potom sa reakčná zmes v atmosfére vodíka intenzívne mieša 18 hodín, potom sa sfiltruje cez vrstvu Celitu a premyje sa metanolom (100 ml). Odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa požadovaný produkt (402 mg, 97 %) vo forme bezfarbého oleja; δΗ (CDC13) 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,78 (9H, s), 0,82 (9H, s), 1,08 (2H, m), 1,21 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,59 (2H, m), 6,11 (1H, d), 6,22 (1H, dd), 6,78 (1H, d).
Medziprodukt 33 cis-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexylamín
Do banky s guíovým dnom sa vnesie cis-N-benzyl-N-[4-(2,4-bis {[ terc-butyl (dimetyl) silyl ] oxy} f enyl) cyklohexyl ] amín (700 mg, 1,33 mmol) a etanol (30 ml). K miešanému roztoku sa pridá paládium (10% hmotn./hmotn. na aktívnom uhlí, 283 mg, 0,27 mmol) vo forme kaše v etanole (5 ml). Potom sa reakčná nádobka evakuuje a vnesie sa do atmosféry vodíka (10 cyklov). Potom sa reakčná zmes v atmosfére vodíka intenzívne mieša 18 hodín, potom sa sfiltruje cez vrstvu Celitu a premyje sa metanolom (100 ml). Odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa požadovaný produkt (561 mg, 97 %) vo forme bezfarbého oleja; δΗ (CDC13)
0,01 (6H, s), 0,04 (6H, s), 0,78 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,211,55 (10H, m), 2, 64 (1H, m), 3,05 (1H, m), 6,11 (1H, d),
6,22 (1H, dd), 6,84 (1H, d).
Medziprodukt 34 cis-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy)fenyl)cyklohexyl Jmetánsulfónamid
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie cis-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexylamín (47 mg, 0,108 mmol) a 1,2-dichlóretán (4 ml).
K miešanému roztoku sa potom pridá metánsulfonylchlorid (10 μΐ, 0,12 mmol), trietylamín (30 μΐ, 0,22 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (katalytické množstvo). Roztok sa mieša 17 hodín a potom sa rozdelí medzi vodný hydroxid sodný (5 ml, 0,2 mol/1) a dichlórmetán (5 ml). Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 5 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú soíným roz81 tokom (8 ml), vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Surový produkt sa naabsorbuje na silikagél a prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter, gradientová elúcia pri použití pomerov 1:9, 1:4 a potom 1:3 obj./obj.) sa získa titulný produkt (39 mg, 70 %), ktorý státím tuhne; SH (CDC13) 0,17 (6H, s), 0,23 (6H, s),
0,97 (9H, s), 1,00 (9H, s), 1,53 (2H, m), 1,71 (4H, m), 1,94 (2H, rn), 2,85 (IH, rn), 2,99 (3H, s), 3,78 (IH, m), 4,83 (IH, d), 6,28 (IH, d), 6,42 (IH, dd), 6, 27 (IH, d).
Medziprodukt 35 trans-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl]metánsulfónamid
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silylJoxy}fenyl)cyklohexylamín (248 mg, 0,57 mmol) a l,2-dichlóretán (25 ml). K miešanému roztoku sa potom pridá trietylamín (191 μΐ, 1,37 mmol), potom metánsulfonylchlorid (53 μΐ, 0,68 mmol) a tri kryštály 4-dimetylaminopyridínu. Roztok sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vleje do deliaceho lievika obsahujúceho dichlormetán (100 ml) a vodu (20 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (1 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú soíným roztokom (50 ml), vysušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa získa vo forme bledožltého oleja titulná zlúčenina (320 mg, 100 %); (CDC13) 0,02 (6H, s), 0,78 (9H,
s), 0,82 (9H, s), 1,22 (4H, m), 1,70 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,61 (IH, m), 2,81 (3H, s), 3,19 (IH, m), 3,92 (IH, d), 6,13 (IH, d), 6,22 (IH, dd), 6,66 (IH, d).
Medziprodukt 36
4-(4-{[terc-butyl(dimetyl)sily1]oxy}fenyl)cyklohexanón
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie 4-(4-hydroxy)fenylcyklohexanón (1,00 g, 5,26 mmol) (obchodne dostupný od firmy Aldrich) a bezvodý N,N-dimetylformamid (5 ml). K miešanému roztoku sa pridá imidazol (0,90 g, 13,20 mmol), terc-butyl(dimetylJsilylchlorid (1,19 g, 7,89 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (katalytické množstvo). Reakčná zmes sa mieša 17 hodín pri teplote miestnosti a potom sa N,N-dimetylformamid odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (5 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soíným roztokom, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter, 2:3 obj./obj.) sa vo forme bledožltej tuhej hmoty získa titulná zlúčenina (1,39 g, 87 %); δΗ (CDC13) 0,19 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,87 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,46 (4H, m), 2,99 (1H, m), 6,77 (2H, d), 7,07 (2H, d).
Medziprodukt 37
4-(4-{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)-l-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexanol
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie 1-bróm-2,4-bis(metoxymetoxy)benzén (277 mg, 1,00 mmol) a bezvodý tetrahydrofurán (5 ml). Miešaný roztok sa ochladí na -78°C a pridá sa N,N,N',N'-tetrametyletyléndiamín (0,32 ml, 2,10 mmol) a potom po kvapkách butyllítium (0,88 ml, 2,10 mmol, roztok 2,40 mol/1 v cyklohexánoch). Získaný roztok sa mieša 40 minút pri -78°C a potom sa injekčnou striekačkou pridá 4-(4-{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexanón (304 mg, 1,00 mmol) vo forme roztoku v bezvodom tetrahydrofuráne (2 ml) a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -78’C a potom sa počas 3 hodín nechá ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa reakčná zmes zaleje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (5 ml, 0,10 mol/1) a zmes sa vleje do deliaceho lievika obsahujúceho etylacetát (50 ml) a vodu (10 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 5 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soíným roztokom (10 ml), vysušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Získaný olej sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2·, etylacetát/petroléter, 3:7 obj./obj.j a vo forme bielej tuhej hmoty sa tak získa titulná zlúčenina (127 mg, 25 %), ktorá je zmesou diastereomérov; δΗ (CDClg) 0,19 (6H, s), 0,98 (6H, S), 1,63 (2H, m), 1,84 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,70 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,85 (1H, s), 5,15 (2H, S), 5, 24 (2H, s), 6,68 (1H, dd), 6,73 (2H, d), 6,85 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,33 (1H, d).
Medziprodukt 38
Terc-butyl-(4-{4-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-3-cyklohexen-1-yl}fenoxy)dimetylsilán
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie 4-(4-([terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)-l-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexanol (125 mg, 0,25 mmol), toluén (10 ml) a monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej (3 kryštály). Reakčná zmes sa zahrieva 30 minút pri teplote spätného toku, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný (5 ml). Potom sa vrstvy oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 10 ml).
Spojené organické vrstvy sa premyjú soľným roztokom (10 ml), vysušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Titulná zlúčenina sa tak získa bez ďalšieho čistenia vo forme oleja (118 mg, 98 %) ako zmes diastereomérov; (CDClg) 0,19 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,84 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,27 (1H, m), 2,44 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,49 (3H, s), 5,15 (2x2H, s), 5,79 (1H, m), 6,67 (1H, dd), 6,77 (2H, d),
6,78 (1H, d), 7,07 (2H, d), 7,11 (1H, d).
Medziprodukt 39
Terc-butyl-(4-{4-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl)cyklohexyl) fenoxy)dimetylsilán
Do banky s guľovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie terc-butyl-(4-{4-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-3-cyklohexen-l-yl}fenoxy)dimetylsilán (118 mg, 0,24 mmol) a etanol (15 ml). K miešanému roztoku sa pridá v jednej dávke paládium (katalytické množstvo, 10% na aktívnom uhlí). Reakčná nádobka sa potom evakuuje a umiestni sa do atmosféry vodíka. Tento postup sa opakuje v 10 cykloch a potom sa nádobka ponechá v atmosfére vodíka. Reakčná zmes sa intenzívne mieša 17 hodín a potom sa sfiltruje cez Celit s premytím etylacetátom. Filtrát sa zahustí vo vákuu a získa sa tak vo forme bezfarbého oleja titulná zlúčenina (118 mg, 100 %) ako zmes diastereomérov; SH (CDCl3) 0,15 (6H, s), 0,92 (9H, s), 1,51 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,94 (2H, m) 2,43 a 2,90 (1H, rn), 2,84 a 3,02 (1H, m), 3,38 a 3,39 (3H, s), 3,40 (2 x 1,5H, s), 5,04 a 5,06 (2H, s), 5,08 a 5,10 (2H, s), 6,56 a 6,61 (1H, m), 6,70 (3H, m), 7,03 (2H, m), 7,11 (1H, d).
Medziprodukt 40 (±)-metyl-{4-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexylidén}acetát
Do banky s gulovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie hydrid sodný (0,20 g, 5,10 mmol, 60% disperzia v minerálnom oleji), ktorý bol premytý petroléterom (4 x 20 ml). Prebytok petroléteru sa odstráni pri zníženom tlaku. Potom sa pridá bezvodý tetrahydrofurán (120 ml) a miešaný roztok sa ochladí na 0°C. Potom sa injekčnou striekačkou pridá po kvapkách trimetylfosfonoacetát (756 μΐ, 5,10 mmol) a počas jednej hodiny sa miešaná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti.
Zmes sa potom ochladí na 0°C a potom sa pridá 4-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexanón (1,00 g, 3,40 mol) vo forme roztoku v tetrahydrofuráne (30 ml). Bledožltá zmes sa zahrieva 0,75 hodiny pri teplote spätného toku, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a rozdelí sa medzi etylacetát (100 ml) a nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (30 ml). Potom sa vrstvy oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soíným roztokom (30 ml), vysušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa získa žltý olej. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter 1:2 obj./obj.) sa získa vo forme žltého oleja titulná zlúčenina (1,13 g, 95 %); δΗ (CD3OD) 1,53-1,70 (2H, m), 2,00-2,13 (4H, m), 2,45 (2H, m), 3,26 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,71 (3H s), 5,17 (2H, s), 5,24 (2H, s), 5,73 (1H, s), 6,67 a 6,68 (1H, d), 6,83 (1H, d), 7,08 (1H, d).
Medziprodukt 41 cis/trans-mety1-{4-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-cyklohexyl}acetát
Do banky s guľovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie (±)-metyl-{4-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexylidén Iacetát (1,13 g, 3,23 mmol) a etanol (50 ml). K miešanému roztoku sa pridá v jednej dávke paládium (katalytické množstvo, 10% na aktívnom uhlí). Potom sa reakčná nádobka evakuuje a umiestni sa do atmosféry vodíka. Tento proces sa opakuje v desiatich cykloch a potom sa obsah nádobky intenzívne v atmosfére vodíka mieša 17 hodín. Reakčná zmes sa potom sfiltruje cez Celit, premyje sa etanolom a filtrát sa odparí do sucha a získa sa tak vo forme bezfarbého oleja titulná zlúčenina (1,13 g, 99 %), ktorá je zmesou diastereomérov; δΗ (CD3OD) 1,53 (2H, m), 1, 62-1,78 (2H, m), 1,87 (4H, m), 2,93 (1H, m), 3,47 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,71 a 3,72 (3H, s);
5,16 a 5,17 (2H, s), 5,22 a 5,23 (2H, s), 6,66 a 6,68 (1H, d),
6,79 a 6,80 (1H, s), 7,12 a 7,15 (1H, d).
Medziprodukt 42 (±) - {4- [ 2,4-bis (metoxymetoxy) f enyl ] cyklohexylidén} octová kyselina
Do banky s guľovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie trimetylsilyldietylfosfonoacetát (1,08 ml, 3,83 mmol) a bezvodý tetrahydrofurán (25 ml). Miešaný roztok sa ochladí na O’C a po kvapkách sa injekčnou striekačkou počas 5 minút pridá butyllítium (1,80 ml, 3,83 mmol, 2,2 mol/1 v cyklohexánoch). Reakčná zmes sa potom pomaly nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 17 hodín. Potom sa pridá injekčnou striekačkou 4-[(2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl) ]cyklohexanón vo forme roztoku v tetrahydrofuráne (25 ml). Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vleje do deliaceho lievika obsahujúceho vodný roztok hydroxidu sodného (10% hmotn./hmotn.). Potom sa roztok raz extrahuje dietyléterom (10 ml), vodná vrstva sa okyslí prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (10 ml) a potom sa extrahuje dietyléterom (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (10 ml), vysušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa vo forme oleja získa titulná zlúčenina (422 mg, 52 %); SH (CDC13) 1,86 (2H, m), 2,00-2,13 (4H, m), 2,42 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,51 (3H, s), 5,14 (2H, s), 5,21 (2H, s), 5,71 (1H, s), 6,67 (1H, dd), 6,81 (1H, d), 7,05 (1H, d).
Medziprodukt 43 (±)-{4-[2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexylidén}octová kyselina
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie (±)-{4-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexylidén)octová kyselina (25 mg, 74 μπιοί) živica Dowex v kyslej forme (75 mg) a metanol (15 ml) a obsah banky sa mieša 3 h pri 60°C. Reakčná zmes sa sfiltruje cez vrstvu Celitu a premyje sa metanolom. Potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku na žltý olej (15 mg), ktorý sa prečistí preparatívnou TLC (etylacetát/petroléter 3:1, obj./obj.), a vo forme oleja sa tak získa titulná zlúčenina (6,6 mg, 35 %); m/z (ES+) 339 (M+H+).
Medziprodukt 44 (±)-{4-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexylidén}acetonitril
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie hydrid sodný (40 mg, 0,95 mmol, 60% disperzia v minerálnom oleji). Po premytí hydridu sodného petroléterom (2 x 20 ml) sa prebytok rozpúšťadla odstráni pri zníženom tlaku. Potom sa pridá 1,2-dimetoxyetán (10 ml) a miešaná suspenzia sa ochladí na O’C. Potom sa po kvapkách pridá kyánmetylfosfonát (102 μΐ, 0,95 mmol). Reakčná zmes sa potom pomaly počas 2 hodín nechá ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa pridá 4-[(2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexanon (200 mg,0,68 mmol), ktorý je vo forme roztoku v 1,2-dimetoxyetáne (10 ml) a reakčná zmes sa mieša 17 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vleje do deliaceho lievika obsahujúceho vodu (50 ml) a dietyléter (50 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dietyléterom (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soíným roztokom (20 ml), vysušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu na olej. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/ petroléter, 1:2, obj./obj.) sa vo forme bledožltého oleja získa titulná zlúčenina (141 mg, 66 %); δΗ (CD3OD) 1,57-1,70 (2H, m), 2,02-2,25 (2H, m), 2,34-2,49 (2H, m), 2,60 (1H, m), 3,03 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,47 (3H, s), 3,52 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,23 (2H, s), 5,33 (1H, s), 6,66 a 6,69 (1H, d), 6,83 (1H, d), 7,09 (1H, d).
Medziprodukt 45 (±)-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexylidén]acetonitril
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie (±) —{4—[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexylidén}acetonitril (141 mg, 0,45 mmol) a metanol (5 ml). Reakčná zmes sa mieša, zahreje sa na teplotu spätného toku a potom sa pomaly pridá vodná kyselina chlorovodíková (5 ml, 1,0 mol/1).
V zahrievaní sa potom pokračuje 1 hodinu, potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pridá sa nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (12 ml). Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát (30 ml) a vodu (10 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 15 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú solným roztokom (20 ml), vysušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (S1O2, etylacetát/petroléter, 1:1, obj./obj.) a vo forme bieleho tuhého produktu sa získa titulná zlúčenina (90 mg, 88 %); m/z (ES+) 228 (M-H+); SH (CD3OD) 1,56-1,68 (2H, m), 2,02-2,14 (2H, m), 2,33-2,48 (2H, m), 2,57 (1H, m), 3,01 (1H, m), 3,14 (1H, m), 5,31 (1H, s), 6,26 a 6,28 (1H, d), 6,32 (1H, d),
6,80 (1H, d).
Medziprodukt 46 (±)-1-(3,3-difluórcyklohexyl)-2,4-bis(metoxymetoxy)benzén
K miešanému roztoku (±)-3-[(2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexanón (40 mg) v bezvodom 1,2-dimetoxyetáne sa pri teplote miestnosti v atmosfére argónu pridá dietylaminosufúriumtrifluorid (34 μΐ). Za 1 hodinu sa pridá ďalší dietylaminosulfúriumtrifluorid (170 μΐ). Po 48 hodinách sa reakčná zmes rozdelí medzi vodu (20 ml) a etylacetát (20 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter, 1:1, obj./obj.) a vo forme gumy sa získa titulná zlúčenina (31 mg); m/z (ES+) 317 (M+H+); Rf (etylacetát/petroléter 1:1 obj./obj.) 0,5.
Medziprodukt 47 (±)-3-C 2,4-bis(metoxymetoxy)fenylJcyklohexánkarboxylová kyselina
Roztok (±)-{3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexyl}metanolu (50 mg) v acetóne (1 ml) sa pridá počas 3 hodín pri 0’C k miešanému roztoku oxidu chrómového (64 mg) v kyseline sírovej 2 mol/1 (0,64 ml). Za 3 hodiny pri 0eC a po 16 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes rozdelí medzi vodu (10 ml) a etylacetát (20 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva se extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (20 ml), vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter, 4:1, obj./obj.) a vo forme bezfarbého oleja sa tak získa titulná zlúčenina (15 mg, 29 %); R^ (etylacetát/petroléter 4:1 obj./ obj.)0,5.
Medziprodukt 48 (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexánkarboxamid
K miešanému roztoku (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy>fenyl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny v bezvodom tetrahydrofuráne (2 ml) sa pri 0°C v atmosfére argónu pridá trietylamín (16 μΐ) a izobutylchlórformiát (14 μΐ). Za 30 minút sa pridá vodný roztok amoniaku (0,5 ml, 28 % hmotn./hmotn.). Reakčná zmes sa potom rozdelí medzi vodu (20 ml) a etylacetát (50 ml) Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparením vo vákuu sa ako zmes diastereomérov získa titulná zlúčenina (26 mg, 87 %); m/z (ES+) 324 (M+H)+.
Medziprodukt 49 (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-N-hydroxycyklohexánkarboxamid
K miešanému roztoku (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny v bezvodom tetrahydrofuráne (2 ml) sa pri O’C v atmosfére argónu pridá trietylamín (11 μΐ) a izobutylchlórformiát (10 μΐ). Za 30 minút sa pridá vodný roztok hydroxylamínu (0,5 ml, 50 % hmotn.). Reakčná zmes sa potom rozdelí medzi vodu (20 ml) a etylacetát (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparením vo vákuu sa ako zmes diastereomérov získa vo forme tuhej hmoty titulná zlúčenina (26 mg, kvantitatívny výťažok);m/z (ES+)
340 (M+H)+.
Medziprodukt 50 (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-N-etylcyklohexánkarboxamid
K miešanému roztoku (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny v bezvodom tetrahydrofuráne (2 ml) sa pri O’C v atmosfére argónu pridá trietylamín (11 μΐ) a izobutylchlórformiát (10 μΐ). Za 30 minút sa pridá etylamín (0,5 ml, roztok 2 mol/1 v tetrahydrofuráne). Reakčná zmes sa potom rozdelí medzi vodu (20 ml) a etylacetát (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparením vo vákuu sa ako zmes diastereomérov získa vo forme tuhej hmoty titulná zlúčenina (24 mg, kvantitatívny výťažok); m/z (ES+)
352 (M+H)+.
Medziprodukt 51 (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-l-(hydroxymetyl)cyklohexanol
K roztoku (±)-2,4-bis(metoxymetoxy)-l-(3-metyléncyklohexyl)benzénu (30 mg) v tetrahydrofuráne (0,7 ml) a vode (0,3 ml) sa pri teplote miestnosti pridá N-metylmorfolínoxid (120 mg) a oxid osmičelý (100 μΐ, 2,5 % hmotn. v terc-butanole). Za 16 hodín sa k reakčnej zmesi pridá Celit a potom voda (5 ml) a persiričitan sodný (20 mg). Reakčná zmes sa potom sfiltruje a hodnota pH sa upraví na 4 pomocou roztoku kyseliny chlorovodíkovej 2 mol/1 objem sa upraví vodou na 20 ml. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml) a spojené organické extrakty sa premyjú soíným roztokom (20 ml), vysušia sa síranom horeČnatým a odparia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát) sa vo forme tuhého produktu obsahujúceho zmes diastereomérov získa titulná zlúčenina (30 mg, 89 %); m/z (ES+) 327 (M+H)+.
Medziprodukt 52 (±)-N-3-{[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexylJacetamid
K miešanému roztoku (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexylamínu (29 mg) v bezvodom 1,2-dichlóretáne tetrahydrofuránu (2 ml) sa pri teplote miestnosti pridá trietylamín (15 μΐ) a acetanhydrid (10 ml). Za 0,5 h sa reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu (20 ml) a etylacetát (50 ml) a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horeČnatým a odparením vo vákuu sa ako zmes diastereomérov získa vo forme tuhej hmoty titulná zlúčenina (22 mg, 66 %); m/z (ES+) 338 (M+H)+.
Medziprodukt 53 a medziprodukt 54 trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexanol a
cis-4-(2,4-bis[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxyfenyl)cyklohexanol
K miešanému roztoku 4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexanónu (1,57 g) v etanole (50 ml) sa pri 0eC pridá tetrahydroboritan sodný (164 mg). Za 2 hodiny pri 0°C a potom za 18 hodín pri teplote miestnosti sa reakčná zmes rozdelí medzi HCI 2 mol/1 (20 ml), vodu (40 ml) a etylacetát (50 ml) a vodná vrstva sa reextrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soíným roztokom (40 ml), vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín 3:17 obj./obj.) a získa sa tak vo forme bieleho tuhého produktu trans-forma titulnej zlúčeniny (546 mg, 35 %) a vo forme bieleho tuhého produktu cis-forma titulnej zlúčeniny (83 mg, 5 %);
trans - SH (CDC13) 0,18 (6H, s), 0,22 (6H, s), 0,98 (9H, s 1,02 (9H, s), 1,18-1,22 (4H, m), 1,80-1,84 (3H, m), 2,00-2,05 (2H, m), 2,78-2,86 (IH, m), 3,60-3,70 (IH, m), 6,28, (IH, d), 6,39 (IH, dd), 6,94 (IH, d);
CÍS - δΗ (CDC13) 0,18 (6H, s), 0,22 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,58-1,78 (6H, m), 1,84-1,92 (2H, m), 2,702,80 (IH, m), 4,12 (IH, bs), 6,28 (IH, d), 6,40 (IH, dd),
7,02 (IH, d).
Medziprodukt 55 trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl-4-(dimetylamino)benzoát
K miešanému roztoku trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexanolu (30 mg) v suchom dichlórmetáne (2 ml) sa pri teplote miestnosti v atmosfére argónu pridá trietylamín (20 μΐ) a 4-dimetylaminopyridín (katalytické množstvo). Za 24 hodín sa rozpúštadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (10 ml) a etylacetát (20 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml) a spojené organické extrakty sa premyjú solným roztokom (10 ml), vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín, 1:24 obj./ obj.) sa získa vo forme bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina (18 mg, 45 %); m/z (ES+) 585 (M+H)+.
Medziprodukt 56 cis/trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexánkarboxylová kyselina
K miešanému roztoku cis/trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl) silyl] oxy} fenyl )cyklohexylmetanolu (50 mg) v N,Ndimetylformamide (1 ml) sa pri teplote miestnosti v atmosfére argónu pridá pyridínium-dichromát. Za 24 h sa reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu (20 ml) a dietyléter (30 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín, 1:9 obj./obj.) sa získa vo forme krémového tuhého produktu titulná zlúčenina (23 mg, 44 %); m/z (ES+) 465 (M+H)+.
Medziprodukt 57 trans-4- ( 2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyletylkarbamát
K miešanému roztoku trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexanolu (50 mg) v suchom dichlóretáne (1 ml) sa pri teplote miestnosti v atmosfére argónu pridá N,N-diizopropyletylamín (199 μΐ) a etylizokyanát (90 μΐ). Reakčná zmes sa zahrieva 120 hodín pri 40°C a potom sa rozdelí medzi vodu (50 ml) a etylacetát (50 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín, 1:2 obj./obj.) sa získa vo forme tuhého produktu titulná zlúčenina (55 mg, 95 %); Rf (etylacetát/benzín 1:2 obj./obj.) 0,65.
Medziprodukt 58 trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexylcyklohexylkarbamát
K miešanému roztoku 4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy)fenyl)cyklohexanolu (50 mg) v suchom dichlóretáne (1 ml) sa pri teplote miestnosti v atmosfére argónu pridá N,N-diizopropyletylamínu (199 μΐ) a cyklohexylizokyanát (128 μΐ). Reakčná zmes sa zahrieva 120 hodín pri 40°C a potom sa rozdelí medzi vodu (50 ml) a etylacetát (50 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín, 1:2 obj./obj.) sa získa vo forme bledožltého tuhého produktu titulná zlúčenina (30 mg, 47 %); δΗ (CDC13) 0,12 (6H, s), 0,18 (6H, s), 0,90 (9H, s),
0,95 (9Η, S), 1,00-2,10 (18H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 3,363,50 (1H, m), 4,40-4,48 (1H, m), 4,50-4,62 (1H, m), 6,20 (1H, d), 6,32 (1H, dd), 6,86 (1H, d).
Medziprodukt 59 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanol
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie 4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón (18 mg). Potom sa pridá etanol (5 ml) a potom tetrahydroboritan sodný (3,3 mg) a reakčná zmes sa mieša 16.hodín. Pridá sa vodná HCI (20 ml, mol/1) a potom etylacetát (20 ml) a organická fáza sa oddelí a premyje sa soľným roztokom (15 ml), vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, sfiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter 60:40 obj./obj.) sa získa vo forme bledého bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina (14 mg, 78 %); δΗ (CD30D) 1,38-1,56 (4H, m), 1,85-1,88 (2H, m), 2, 04-2,07 (2H, m), 2,80 (1H, tt), 3,58-3,65 (1H, m), 6,24-6,29 (2H, m), 6,90 (1H, d); m/z (ES+) 267 ((M+AcOH)-l).
Medziprodukt 60 cis-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexy1metánsulfonát
Do banky s guíovým dnom obsahujúcej cis-4-(2,4-bis{[tercbutyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexanol (200 mg, 0,46 mmol) sa pridá dichlórmetán (10 ml) a potom trietylamín (96 μΐ, 0,69 mmol) a dimetylaminopyridín (katalytické množstvo). Banka sa prepláchne argónom a za miešania sa pridá metánsulfonylchlorid (53 μΐ, 0,69 mmol). Reakčná zmes sa mieša ďalších 24 hodín a potom sa vleje do vody e extrahuje sa dichlórmetánom (4 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soíným roztokom, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín 1:9 obj./obj.) sa získa vo forme oleja titulná zlúčenina (194 mg, 82 %); δΗ (CDClg) 0,19 (6H, s), 0,22 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,01 (9H, s), 1,20-1,35 (2H, m), 1,65-1,78 (4H, m), 2,15-2,22 (2H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,02 (3H, s), 5,06 (1H, s), 6,30 (1H, d), 6,43 (1H, dd), 7,00 (1H, d).
Medziprodukt 61 [4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl]metylpropionát
K miešanému roztoku [4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy)fenyl)cyklohexyl]metanolu v bezvodom dichlórmetáne (3 ml) sa pridá v atmosfére argónu pri teplote miestnosti 4-dimetylaminopyridín (katalytické množstvo), trietylamín (68 μΐ) a propionylchlorid (42 μΐ). Za 16 hodín sa reakčná zmes rozdelí medzi vodu (10 ml) a etylacetát (20 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síanom horečnatým a odparia sa vovákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín, 1:19 obj./obj.) sa získa vo forme žltého oleja ako zmes diastereomérov titulná zlúčenina (114 mg, 92 %); δΗ (CDClg) 0,04 (6H, s), 0,02 (6H, s), 0,96 (9H, s), 1,00 (9H, s), 1,08-1,18 (3H, m), 1,20-2,10 (9H, m), 2,24-2,40 (2H, m), 2,76-2,92 (1H, m), 3,94 (0,6H, d), 4,18 (0,4H, d), 6,26 (1H, m), 6,40 (1H, dd), 6,94-6,98 (1H, m)
Medziprodukty 62 a 63
Diastereoméry ety1-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)-1-hydroxycyklohexánkarboxylátu
Do banky s gulovým dnom opatrenej miešacou tyčinkou sa vnesie tetrahydrofurán (6 ml), etyl(vinyl)éter (0,28 ml, 2,92 mmol) a ochladí sa na -78°C. Potom sa po kvapkách pridá roztok terc-butyllítia (1 ml, 1,7 mol/1, 1,7 mmol) teplota v banke sa nechá vzrast na 0°C. Táto teplota sa udržuje tak dlho, kým nezmizne jasne žlté zafarbenie a potom sa banka opát ochladí na -78°C. Potom sa po kvapkách pridá 4-(4-{[terc-butyl(dimetyl) silyl]oxy)fenyl)cyklohexanón (250 mg, 0,58 mmol) v THF (4 ml). Za 30 minút sa reakčná zmes zaleje vlhkým THF (0,5 ml vody v 5 ml THF), vleje sa do vody (10 ml) a extrahuje sa dietyléterom (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soíným roztokom, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v metanole (40 ml), ochladí sa na -78°C a 10 minút sa roztokom nechá prechádzať ozonizovaný kyslík. Potom sa prebytok ozónu odstráni priechodom kyslíka roztokom. Potom sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a zahustí sa vo vákuu. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín 1:6) sa získajú titulné zlúčeniny. Prvý eluovaný diastereomér (31 mg, 11 %); δΗ (CDC13) 0,18 (6H, s), 0,25 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,02 (9H, S), 1,30 (3H, t), 1,80-1,95 (8H, m), 2,82-2,95 (2H, m),
4,23 (2H, q), 6,28 (1H, d), 6,42 (1H, dd), 7,05 (1H, d).
Druhý eluovaný diastereomér (32 mg, 12 %); δ^ (CDC13) 0,20 (6H, S), 0,25 (6H, S), 0,95 (9H, s), 1,00 (9H, s), 1,36 (3H,
t), 1,62-1,85 (6H, m), 2,10-2,22 (2H, m), 2,87-2,98 (2H, m),
4,28 (2H, q), 6,28 (1H, d), 6,42 (1H, dd), 6,97 (1H, d).
Medziprodukt 64
4-2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenylcyklohexanónoxím
Do banky s gulovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie 4-{2,4-bis[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenylcyklohexanón (100 mg, 0,23 mmol) a etanol (5 ml). K miešanej suspenzii sa pridá hydroxylamín-hydrochlorid (32 mg, 0,46 mmol) a trietylamín (103 μΐ, 0,74 mmol), potom sa roztok zahrieva pri teplote spätného toku 2,5 hodiny. Potom sa roztok nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a odparí sa do sucha vo vákuu Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (20 ml) a vodu (10 ml) a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú soíným roztokom (10 ml), vysušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Vo forme bieleho produktu sa tak získa titulná zlúčenina (103 mg, 100 %); (CDC13) 0,19 (6H, s),
0,24 (6H, s), 0,95 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1, 43-1,62 (2H, m),
1,77-1,87 (1H, m), 1,93-2,04 (2H, m), 2,18-2,24 (1H, m),
2,46-2,53 (1H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 4,41-3,50 (1H, m),
6,30 (1H, d), 6,40 (1H, dd), 6,79 (1H, br), 6,92 (1H, d).
Príklad 1
4-(2,4-dihydroxyfenyl)-3-cyklohexanon-l-on
Do banky s gulovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie 8-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-l,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en (1,50 g, 4,24 mmol) a metanol (30 ml). K miešanému roztoku sa pridá vodná kyselina chlorovodíková (30 ml, 1,6 mol/1) a roztok sa zahrieva 1,5 hodiny pri teplote spätného toku. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá nasýtený
100 vodný hydrogenuhličitan sodný (20 ml) a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (4 x 20 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú solným roztokom (20 ml), vysušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Získaný olej sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter, 1:3, obj./obj.) a získa sa tak vo forme žltého tuhého produktu titulná zlúčenina (323 mg,
%); m/z (ES+) 203 (M-H+); &H (CD3OD) 2,62 (2H, t), 2,86 (2H, t), 3,04 (2H, m), 5,78 (IH, m), 6,28 (IH, m), 6,32 (IH, m), 6,96 (IH, d).
Príklad 2a
4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie 8-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-l,4-dioxaspiro[4.5]dekán (1,30 g, 3,9 mmol) a metanol (15 ml). K získanému miešanému roztoku sa pridá v jednej dávke vodná kyselina chlorovodíková (15 ml, 1,0 mol/1). Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa kyselina zneutralizuje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (10 ml). Potom sa roztok intenzívne mieša 10 minút a potom sa reakčná zmes premiestni do deliaceho lievika, fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické podiely sa premyjú soíným roztokom a rozpúšťadlo sa odstráni. Mierne vlhký surový produkt sa vnesie do metanolu (30 ml) s kyslou iónomeničovou živicou (4 g). Získaná zmes sa zahrieva za miešania pri teplote spätného toku 5 hodín. Potom sa sfiltruje cez vrstvu Celitu, premyje sa etylacetátom a odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa olej. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter, 1:1, obj./obj.) sa získa vo forme bieleho prášku titulná zlúčenina (0,54 g, 68 %); m/z
101 (ES) 411 (2M-1); δΗ (CD3OD) 1,94 (2H, ddd), 2,16-2,23 (2H, m), 2,41 (2H, dt), 2,62 (1H, t), 2,63 (1H, t), 6,24 (1H, dd), 6,31 (1H, d), 6,92 (1H, d).
Príklad 2b
4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón
Do banky s guľovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie 4-(l,4-dioxaspiro[4.5]-dec-8-yl)-l,3-benzéndiol (11,3 g, 45,2 mmol), acetón (250 ml) a voda (50 ml). K miešanému roztoku sa pridá v jednej dávke pyridínium-p-toluénsulfonát (1,14 g, 4,52 mmol) a reakčná zmes sa potom zahrieva 8 hodín pri teplote spätného toku. Po vychladnutí reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa väčšina acetónu odstráni vo vákuu a zvyšná zmes sa rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú soľným roztokom (30 ml), vysušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustením pri zníženom tlaku sa získa špinavo biely prášok. Po premytí prášku dichlórmetánom (100 ml) a po odstránení prebytku rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa vo forme špinavo bieleho prášku získa požadovaný produkt (9,30 g, 100 %); m/z (ES+) 207 (M+H+); δΗ (CD3OD) 1,84-1,97 (2H, m), 2,15-2,23 (2H, m), 2,36-2,45 (2H, m), 2,58-2,68 (2H, m), 3,39 (1H, tt), 6,26 (1H, dd), 6,34 (1H, d), 6,96 (1H, d).
Príklad 3
4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím
Do banky s guľovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie 4-(2,4-dihydroxyfenylJcyklohexanón (100 mg, 0,49
102 mmol), bezvodý etanol (5 ml), trietylamín (102 ml) a hydroxylamínhydrochlorid (51 mg, 0,73 mmol). Potom sa reakčná zmes zahrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku a potom sa zahustí vo vákuu. Získaná tuhá hmota sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter 35:65, obj.obj.) a získa sa tak vo forme krátkych bielych ihličiek titulná zlúčenina (107 mg, 100 %); δΗ (CD3OD) 1,44-1,61 (2H, m), 1,81-1,88 (1H, m), 1,94-2,00 (2H, m), 2,19-2,27 (1H, m),
2,43 (1H, d), 3,04-3,10 (1H, m), 3,38 (1H, m), 6,22-6,25 (1H, m), 6,28 (1H, d), 6,84-6,86 (1H, m); m/z (EI) 220.
Príklad 4
O-metyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie 4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon (21 mg, 0,10 mmol), bezvodý etanol (3 ml), octan sodný (16 mg, 0,20 mmol) a O-metylhydroxylamín-hydrochlorid (9 mg, 0,22 mmol). Potom sa reakčná zmes zahrieva 6 hodín pri teplote spätného toku a potom sa rozdelí medzi etylacetát (10 ml) a vodu (10 ml). Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným, sfiltruje sa a odparením vo vákuu sa získa bezfarbý olej. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter, 1:1, obj./obj.) sa získa vo forme bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina (11 mg, 47 %); δΗ (CD3OD) 1,43-1,63 (2H, m), 1,81-1,92 (2H, m), 1,93-2,20 (2H, m), 2,24 (1H, dt), 2,38-2,44 (1H, m), 3,07 (1H, tt), 3,78 (3H, s), 6,20-6,23 (1H, m), 6,26 (1H, d), 6, 85 (1H, d); m/z (ES+) 234.
Príklad 5
O-benzyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím
103
Do banky s guľovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie 4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón (21 mg, 0,10 mmol), bezvodý etanol (3 ml), octan sodný (16 mg, 0,20 mmol) a O-benzylhydroxylamín-hydrochlorid (18 mg, 0,21 mmol). Potom sa reakčná zmes zahrieva 6 hodín pri teplote spätného toku a potom sa rozdelí medzi etylacetát (10 ml) a vodu (10 ml). Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným, sfiltruje sa a odparením vo vákuu sa získa bledo ružový olej, z ktorého sa prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter, 1:1, obj./obj.) získa vo forme bezfarbého oleja titulná zlúčenina (11 mg, 32 %); δΗ (CDC13) 1,47-1,68 (2H, m), 1, 86-1,95 (1H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,25 (1H, dt), 2,49-2,57 (1H, m), 3,02 (1H, tt), 3,42-3,50 (1H, m), 4,78 (1H s), 4,89 (1H, s), 6,25-6,29 (1H, m), 6,33-6,37 (1H, m), 6,94 (1H, d), 7,26-7,39 (5H, m); m/z (ES+) 310.
Príklad 6
3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklohexen-l-on
3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-2-cyklohexen-l-on (50 mg) sa zahreje na 50°C v metanole obsahujúcom kyslú iónomeničovú živicu (500 mg). Po 2 hodinách sa zmes sfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu a prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, éter/petroléter, 9:1, obj./obj.) sa získa vo forme žltého tuhého produktu titulná zlúčenina (31 mg, 76 %); δΗ (DMSO) 1,95 (2H, kvintet), 2,30 (2H, t), 2,69 (2H, t),
6,26 (2H, prekrytý m), 6, 35 (1H, m), 7,10 (1H, d), 9,67 (1H, bs), 9,86 (1H, bs); m/z (ES) 407 (2M-H)“.
Príklad 7 (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón
104 (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexanon (35 mg) metanolu (4 ml) obsahujúci kyslú iónomeničovú živicu (300 mg) sa mieša 6 hodín pri 50° C a potom 16 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom odparí vo vákuu a zvyšok sa opäť rozpustí v acetóne (4 ml) obsahujúcom vodu (2 kvapky) a mieša sa 8 hodín pri 50°C a potom pri teplote miestnosti 64 hodín. Zmes sa potom sfiltruje cez Celit a prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, petroléter/etylacetát, 1:1, obj./obj.) získa vo forme bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina obsahujúca rovnovážnu zmes cyklizovanej a necyklizovanej formy (31 mg,
%); SH (DMSO) 1,1-2,3 (8H, prekrytý m), 3,0 (1H, m), 6,08 (0,5H, bs), 6,16 (1H, bd), 6,25 (0,5H, bs), 6,53 (0,5H, bs), 6,75 (0,5H, d), 6,89 (0,5H, b), 8,98 (0,5H, bs), 9,02 (0,5H, bs), 9,17 (0,5H, bs); m/z (ES) 205 (M-H)~.
Príklad 8
3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklohexen-l-on-oxím
3- [2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexen-l-on-oxím (0,1 g) v metanole (5 ml) obsahujúcom kyslú iónomeničovú živicu (0,3 g) sa zahrieva pri 50°C. Za 4 hodiny sa zmes sfiltruje a živica sa premyje roztokom amoniaku (50 ml). Filtrát a premývacie roztoky sa spoja, odparia sa vo vákuu a prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/ petroléter, 3:2, obj./obj.) získa vo forme žltého tuhého produktu titulná zlúčenina; δΗ (DMSO) (zmes stereoizomérov) 1,68 (2H, m, hlavný), 1,76 (2H, m, vedíajší), 2,26 (2H, m, vedíajší), 2,40-2,54 (4H hlavný + 2H vedíajši, prekrytý m), 6,15-6,30 (3H hlavný + 2H vedíajší, prekrytý m), 6,85-6,95 (1H hlavný,
2H vediajši, prekrytý m), 9,26 (1H, bs, hlavný), 9,32 (1H, bs, vedíajší), 9,35 (1H, bs, hlavný), 9,40 (1H, bs, vedíajší),
105
10,17 (1Η, s, vedlajší), 10,49 (1H, s, hlavný); m/z (ES ) 437 (2H-H)“.
Príklad 9 (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón (13 mg), hydroxylamín-hydrochlorid (0,0065 g) a trietylamín (16 μΐ) sa zahrievajú v DMF (3 ml) pri 80’C. Za 3 hodiny sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje solným roztokom, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, petroléter/etylacetát, 3:2, obj./obj.) a vo forme tuhého bieleho produktu sa získa titulná zlúčenina; δΗ (CD3OD) 1,4-2,0 (6H, prekrytý m), 2,10 (0,5H, m), 2,20 (0,5H, m),
2,35 (0,5H, rn), 2,46 (0,5H, m), 2,94 (1H, m), 6,22-6,26 (2H, prekrytý m), 6,92-6,95 (1H, prekrytý m); m/z (ES+) 222 (M+H)+.
Príklad 10 (+)-4-(3-(1-piperazinyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol-trifluóracetát (±)-1-{3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexyl}piperazín (35 mg) sa zahrieva v metanole obsahujúcom kyslú iónomeničovú živicu (0,3 g) 0,5 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes sfiltruje a živica sa premyje metanolom a vodným amoniakom, filtrát a premývacie roztoky sa spoja a zahustia sa vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí preparatívnou HPLC a vo forme špinavo bieleho tuhého produktu sa tak získa titulná zlúčenina (14 mg, 38 %); δΗ (d4-MeOH) 1,7-1,9 (6H, prekrytý
106
m), 2,05 (1H, m), 2,20 (1H, m), 3,1-3,5 (10H, prekrytým),
6,25 (2H, prekrytý m), 6, 94 (1H, d); m/z (ES+) 227 (M+H)+.
Príklad 11 (±)-N-[3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexylJmetánsulfónamid (±)-N-{3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenylJcyklohexyl}metánsulfónamid (34 mg) sa zahrieva v metanole (2 ml) obsahujúcom kyslú iónomeničovú živicu (0,3 g) 5 hodín pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa potom sfiltruje a živica sa premyje metanolom. Filtrát a premývacie roztoky sa spoja a zahustia sa vo vákuu a surový zvyšok sa prečistí preparatívnou HPLC a vo forme bledo ružového tuhého produktu sa tak ako zmes diastereomérov získa titulná zlúčenina (10 mg, 38 %); δΗ (d4-MeOH) 1,20-2,00 (7H, prekrytý m), 2,07 (1H, m), 2,90 (0,5H, m),
2,93 (1,5H, S), 2,97 (1,5H, s), 3,13 (0,5H, m), 3,30 (0,5H, rn), 3,80 (0,5H, m), 6,21-6,26 (1H, dd), 6,87 (0,5H, d), 6,89 (0,5H, d); m/z (ES) 284 (M-H)~.
Príklad 12 (±)-4-[3-(hydroxymetyl)cyklohexylJ -1,3-benzéndiol (±)-{3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexyl}metanol (35 mg) sa zahrieva v metanole (3,5 ml) obsahujúcom kyslú iónomeničovú živicu (350 mg) pri 50’C. Po 6 hodinách sa zmes sfiltruje a živica sa premyje etylacetátom, filtrát a premývacie roztoky sa spoja a zahustia sa vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou (SiO2, etylacetát/benzín 1:1, obj./obj.) a vo forme bieleho tuhého produktu sa tak ako zmes diastereomérov získa titulná zlúčenina (2 mg, 8 %); δΗ (d4-MeOH) 0,9-1,9 (9H, prekrytý m), 2,80 (0,5H, m), 2,90
107 (0,5H, m), 3,20-3,40 (2Η, prekrytým), 6,15 (2H, m), 6,80 (0,5H, d), 6,85 (0,5H, d); m/z (ES) 221 (M-H)~.
Príklad 13 (±)-4-[3-(hydroxyamino)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol-trifluóracetát
Cis-N-{3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexyl}hydroxy1amín (0,015 g) sa zahrieva v metanole (2 ml) obsahujúcom kyslú iónomeničovú živicu (0,3 g) pri teplote spätného toku 5 hodín. Potom sa reakčná zmes sfiltruje a živica sa premyje vodným amoniakom a metanolom a filtrát a premývacie roztoky sa spoja a zahustia sa vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí preparatívnou HPLC a vo forme špinavo bieleho tuhého produktu sa tak získa titulná zlúčenina (0,005 g, 46 %); δΗ (d4-MeOH) 1,251,60 (4H, prekrytý m), 1,82 (IH, bd), 2,02 (IH, m), 2,17 (2H, prekrytý m), 2,93 (IH, m), 3,36 (IH, m), 6,24 (IH, dd), 6,27 (IH, d), 6,88 (IH, d); m/z (ES+) 224 (M+H)+.
Príklad 14
4-(4-metyléncyklohexyl)-1,3-benzéndiol
K miešanému roztoku terc-butyl-[3-{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}-2-(4-metyléncyklohexyl)fenoxy]izopropyl)dimetylsilánu (40 mg) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa pri teplote miestnosti pridá tetrabutylamónium-fluorid (230 μΐ).
Za 24 hodín sa pridá ďalší tetrabutylamónium-fluorid (50 μΐ) a po dvoch hodinách sa rozpúštadlo odstráni pri zníženom tlaku. Potom sa zvyšok rozdelí medzi vodu (20 ml) a etylacetát (20 ml). Vrstvy sa potom rozdelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty
108 sa premyjú solným roztokom, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou (SiO2, etyl acetát/benzín, 2:3 obj./obj.) sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (17 mg, 90 %). δΗ (CD3OD) 1,25-1,40 (2H, m), 1,75-1,82 (2H, m), 2,04-2,15 (2H, m), 2,22-2,30 (2H, m), 2,86 (IH, tt), 3,20 (IH, m), 4,50 (2H, s), 6,10-6,16 (2H, m), 6,72 (IH, d); m/z (ES+); 205 (M+H)+.
Príklad 15 cis/trans-4- [ 4- (hydroxymetyl) cyklohexyl ] -1,3-benzéndiol cis/trans-[4-(2,4-bis{[terc-butyl-(dimetyl)silyl]oxy) fenyl)cyklohexyl]metanol (24 mg) sa rozpustí v THF (5 ml) pridá sa tetrabutylamónium-fluorid (0,12 ml, 1,0 mol/1 v THF). Získaný roztok sa mieša 15 hodín pri teplote miestnosti a potom sa rozdelí medzi etylacetát (20 ml) a vodu (2 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml) a spojené organické extrakty sa premyjú solným roztokom (20 ml), vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou (SiO2/ elučný prostriedok etylacetát/petroléter, 1:1 obj./obj.) sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (7 mg, 59 %); δΗ (CD3OD) 0,95-1,06 (0,5H, m), 1,24-1,38 (0,5H, m), 1,43-1,60 (4H, m), 1,69-1,83 (4H, m), 2, 62-2,77 (IH, m), 3,30 (IH, d), 3,56 (IH, d), 6,11-6,17 (2H, m), 6,76-7,01 (IH, m); m/z (ES“) 281 (Ml+60).
Príklad 16 cis/trans-4-(4-hydroxy-4-metylcyklohexyl)-1,3-benzéndiol
109 cis/trans-(4-(2,4-bis{[terc-butyl-(dimetyl)silyl]oxy)fenyl)-l-metylcyklohexanol (29 mg) sa rozpustí v THF (8 ml) v jednej dávke za miešania sa pridá tetrabutylamóniumfluorid (0,14 ml, 1,0 mol/1 v THF). Získaný roztok sa mieša 17 hodín a potom sa rozdelí medzi etylacetát (30 ml) a vodu (5 ml).
Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 10 ml) a spojené organické extrakty sa premyjú soíným roztokom (20 ml), vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou (SiO2, elučný prostriedok etylacetát/ petroléter, 1:19 obj./obj. s gradientovým zvýšením polarity na 3:7 obj./obj.) sa vo forme bielych tuhých produktov získajú jednotlivé 1,4-cis (5 mg, 36 %) a 1,4-trans (9 mg, 64 %) diastereoméry titulnej zlúčeniny; Cis izomér: (CDgOD) 1,30 (3H, s), 1,50-1,66 (4H, m), 1,69-1,77 (4H, m), 2,74-2,82 (1H, m), 6,20-6,28 (2H, m), 6,89 (1H, d); m/z (ES-) 281 (Ml+60). Trans izomér: (CDgOD) 1,22 (3H, s), 1,46-1,60 (4H, m),
1,69-1,82 (4H, m), 2,75 (1H, tt), 6,22-6,26 (2H, m), 6,93 (1H, d); rn/z (ES) 281 (M-l+60).
Príklad 17 cis/trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetamid
Do banky s gulovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie cis/trans-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl]acetamid (15 mg, 31 μπιοί), tetrahydrofurán (3 ml) a tetrabutylamónium-fluorid (93 μΐ, 93 μπιοί, roztok 1,0 mol/1 v tetrahydrofuráne). Získaný roztok sa mieša 3 hodiny. Potom sa pridá tetrabutylamónium-fluorid (90 μΐ, 90 μπιοί, roztok 1,0 mol/1 v tetrahydrofuráne) a roztok sa mieša ďalších 64 hodín. Potom sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (3 ml) rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (20 ml) a vodu
110 (5 ml) a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soíným roztokom (10 ml), vysušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, metanol/dichlórmetán, 1:9, obj./obj.) sa získa olejovitá tuhá hmota (6 mg) ktorá je podía stanovenia NMR zmesou izomérov. Ďalším prečistením pomocou HPLC sa získa vo forme bezfarbého oleja titulná zlúčenina (0,5 mg, 6 %), kde produkt je zmes diastereomérov; m/z (ES”) 308 (M-l+60{acetát}); δΗ (CD-jCD)
1,41 (1H, m), 1,57 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,83 í (1H, m), 1,87
m) , 1,93 (1H, m), 1,96 (1,5H, m), 2,04 (1,5H, m), 2,05 (1H,
m) , 2,82 (1H, m), 3,72 (0,5H, m), 4,14 (0,5H, m), 6,28 (2H,
m), 6,92 (0,5H, dd), 6,97 (0,5H, dd).
Príklad 18 (±)-O-metyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón (22 mg), metoxylamín-hydrochlorid (18 mg) a octan sodný (18 mg) sa zahrievajú v etanole pri teplote spätného toku. Za 6 hodín sa pridá ďalší metoxylamín (36 mg) a octan sodný (36 mg) a zmes sa zahrieva ďalšiu 1 hodinu pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (20 ml) a vodu (20 ml). Vodná vrstva sa sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín, 1:1, obj./obj.) a vo forme izomérov sa tak získa titulná zlúčenina (18 mg, 72 %); δΗ (CDC13) 1,5-2,2 (6H, prekrytý m),
2,42 (0,5H, bd), 2,69 (0,5H, bd), 2,92 (0,5H, m), 3,06 (0,5H, m), 3,24-3,38 (1H, m), 3,81 (1,5, s), 3,88 (1,5H, s), 5,42 (0,5H, bs), 5,47 (0,5H, bs), 6,28-6,42 (2H, prekrytý m), 6,86
111 (0,5H, bs), 6,98 (ΙΗ, m), 7,06 (0,5H, bs) ; m/z (ES) 469 (2M-1).
Príklad 19 (±) -3- (2,4-dihydroxyf enyl) -1-metylcyklohexanón
K roztoku (±)-3-(2,4-dihydroxyfenylJcyklohexanónu (20 mg) v tetrahydrofuráne (3 ml) sa pri O’C v atmosfére argónu pridá metylmagnézium-chlorid (0,132 ml 22% hmotn./hmotn. roztoku v tetrahydrofuráne). Za 16 hodín sa pridá po kvapkách zriedená kyselina chlorovodíková (1 ml) a reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a soíný roztok (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí preparatívnou HPLC a vo forme bieleho tuhého produktu sa tak získa titulná zlúčenina; δΗ (d4~MeOH) 1,20 (3H, s), 1,22-1,39 (2H, prekrytým), 1,46 (IH, t), 1,541,87 (5H, prekrytý m), 3,22 (IH, m), 6,19-6,25 (2H, prekrytý m), 6,86 (IH, d); m/z (ES) 281 (M+60-H).
Príklad 20 (±) -O-benzyl-3- ( 2,4-dihydroxyf enyl) cyklohexanón-oxím (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón (30 mg), O-benzylhydroxylamín-hydrochlorid (46 mg) a octan sodný (24 mg) sa zahrievajú v etanole (3 ml) pri teplote spätného toku. Za 16 hodín sa reakčná zmes odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a soíný roztok (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí preparatívnou HPLC a získa sa tak
112 zmes geometrických izomérov titulnej zlúčeniny vo forme špinavo bieleho tuhého produktu (12 mg, 26 %); (d^-MeOH) 1,42-2,06 (6H, prekrytým), 2,12 (0,5H, dt), 2,22 (0,5H, t), 2,34 (0, 5H, m), 2,46 (0, 5H, m), 2,96 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,20-6,27 (2H, prekrytý m), 6,92 (1H, m), 7,22-7,34 (5H, prekrytý m); m/z (ES-) 310 (M-H)-.
Príklad 21
3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklopentenón-oxím
3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-2-cyklopenten-l-on (20 mg) sa zahrieva 3 hodiny pri 50°C v MeOH (4 ml) obsahujúcom kyslú iónomeničovú živicu (100 mg). Potom sa reakčná zmes sfiltruje a živica sa premyje etylacetátom (20 ml). Filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín, 7:3, obj./obj.) a získa sa tak 3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklopenten-l-on (11 mg, 79 %).
3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklopenten-l-on (6 mg), hydroxylamín hydrochlorid (3,3 mg) a trietylamín (6,6 μΐ) sa zahrievajú 3 hodiny v etanole (3 ml) pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa potom rozdelí medzi etylacetát (20 ml) a vodu (20 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (10 ml) a spojené organické fázy sa premyjú soíným roztokom (10 ml), vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/ benzín, 1:1, obj./obj.) a získa sa tak vo forme žltého tuhého produktu obsahujúceho jeden hlavný izomér titulnej zlúčeniny (4 mg, 62 %). Údaje pre prevažujúci izomér: (d4~MeOH)
2,74-2,77 (2H, m), 2, 96-2,99 (2H, m), 6,34 (1H, dd), 6,38 (1H, d), 6,96 (1H, t), 7,22 (1H, d); m/z (ES-) 204 (M-H)-.
113
Príklad 22 (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanón (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklopentanón (8 mg) sa zahrieva 3 hodiny pri 50°C v MeOH (3 ml) obsahujúcom kyslú iónomeničovú živicu (0,1 g). Potom sa reakčná zmes sfiltruje a živica sa premyje etylacetátom (20 ml). Filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát) a získa sa tak vo forme bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina (3,8 mg, 70 %); Sjj (d4-MeOH) 2,52-2,13 (1H, m), 2,26-2,48 (4H, prekrytým), 2,53-2,60 (1H, m), 3,55-3,61 (1H, m), 6,29 (1 H, dd),
6,33 (1H, d), 5,96 (1H, d); m/z (ES) 251 ((M+60)-l).
Príklad 23 (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanón-oxím (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopehtanón (5 mg), hydroxyl amín-hydrochlorid (2,7 mg) a trietylamín (5,4 μΜ) sa zahrievajú v EtOH (4 ml) 3 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát (20 ml) a vodu (20 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (10 ml) a spojené organické fázy sa premyjú soíným roztokom (10 ml), vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/ benzín, 4:1, obj./obj.) a získa sa tak vo forme bielej tuhej hmoty ako zmes izomérov titulná zlúčenina (3,8 mg, 71 %); δΗ (d4”Me0H) 1,80-1,93 (1H, prekrtý m), 2,05-2,20 (0,5H, m), 2,39-2,55 (3H, prekrytý m), 2,68-2,74 (1H, prekrytý m), 2,94 (0,5H, br dd), 6,26-6,33 (2H, prekrytý m), 6,94 (0,5H, d), 6,96 (0,5H, d); m/z (ES~) 266 ((M+60)-l).
114
Príklad 24 cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-l-butánsulfónamid
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie cis-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexylamín (150 mg, 0,34 mmol) a 1,2-dichlóretán (8 ml), potom sa pridá pri teplote miestnosti trietylamín (96 μΐ,
0,70 mmol) a butylsulfonylchlorid (55 μΐ, 0,40 mmol). Potom sa pridá 4-dimetylaminopyridín (3 kryštály) a zmes sa mieša 17 hodín. Pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného (15 ml,
0,40 mol/1) a zmes sa mieša 10 minút. Vrstvy sa potom oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (15 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soíným roztokom (15 ml), vysušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Získaný tuhý zvyšok sa potom opäť rozpustí v tetrahydrofuráne (10 ml) a kyseline octovej (0,15 ml), a potom sa pridá tetrabutylamóniumfluorid hydrát (360 mg, 1,4 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa pridá etylacetát (10 ml) a voda (15 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soíným roztokom (10 ml), vysušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu na olej. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter, 1:10 potom 1:1, obj./obj.) sa vo forme bielej tuhej hmoty získa titulná zlúčenina. (40 mg, 35 %); m/z (ES-) 326 (M-H+);
SH (CD-jOD) 0,95 (3H, t), 1,45-1,55 (2H, m), 1,55-1,95 (10H, m), 2,80-2,90 (IH, m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,65 (IH, m), 6,22-6,26 (2H, m), 6,96 (IH, d).
115
Príklad 25 trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]metánsulfónamid
I
Do banky s guľovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie trans-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl]metánsulfónamid (320 mg, 0,57 mmol) a 1,2-dichlóretán (50 ml). K miešanému roztoku sa potom pridá kyse lina trifluóroctová (20 ml) a voda (20 ml). Miešaná reakčná zmes sa potom zahrieva pri teplote spätného toku 18 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa toluén (70 ml) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. K zvyšku sa pridá metanol (50 ml) a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získaný olej sa prečisti rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter, 1:3, 1:2 a potom 1:1 obj./obj.) a vo forme bieleho tuhého produktu sa tak získa titulná zlúčenina (115 mg, 71 %); m/z (ES+) 286 (M+H+); δΗ (CD3OD) 1,52 (4H, m), 1,89 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,80 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,28 (1H, m), 5,27 (1H, d), 6,29 (1H, dd), 6,92 (1H, d).
Príklad 26 cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]metánsulfónamid
Do banky s guľovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie cis-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl]metánsulfónamid (44 mg, 100 μπιοί) a 1,2-dichlóretán (4 ml). K miešanému roztoku sa potom pridá metánsulfonylchlorid (10 μΐ, 120 μπιοί), trietylamín (28 μΐ, 200 μπιοί) a tri kryštály 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa potom mieša 17 hodín. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi vodný hydroxid sodný (5 ml, 0,2 mol/1) a dichlórmetán (5 ml). Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 5 ml) a spojené
116 organické fázy sa premyjú soíným roztokom (7 ml), vysušia sa síranom horeČnatým, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu na gumovitý zvyšok. Získaný gumovitý zvyšok sa rozpustí v diI chlórmetáne (6 ml), potom sa pridá voda (3 ml) a kyselina trifluóroctová (3 ml) a zmes samieša 17 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedi toluénom (15 ml) a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Potom sa pridá ďalší toluén (15 ml) a odparí sa pri zníženom tlaku. Azeotropickým odstránením zvyškovej kyseliny trifluóroctovej pomocou metanolu sa získa gumovitý zvyšok (38 mg). Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (4,5 ml) a pridá sa metanol (4,5 ml), potom voda (3 ml) a kyselina trifluóroctová (3 ml). Reakčná zmes sa potom mieša 64 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedi toluénom a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Pridá sa ďalší toluén (15 ml) a odparí sa pri zníženom tlaku. Azeotropickým odstránením zvyškovej kyseliny trifluóroctovej vykonaným pomocou metanolu sa získa olej (28 mg), ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter, gradientová elúcia pri použití pomerov 1:3, 1:2 a potom 1:1 obj./obj.) a získa sa tak vo forme bielej tuhej hmoty titulná zlúčenina (13 mg, 81 %); m/z (ES+) 286 (M+H+); &H (CD3OD)
1,71 (6H, rn), 1,90 (2H, m), 2,87 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,72 (1H, m), 6,28 (1H, d), 6,30 (1H, dd), 7,01 (1H, d).
Príklad 27
4-[4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie terc-butyl-(4-{4-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexýl}fenoxy)dimetylsilán (118 mg, 0,24 mmol), metanol (10 ml) a kyslá iónomeničová živica DowexR (500 mg). Reakčná zmes sa potom zahrieva 5 hodín pri teplote spätného toku, potom sa
117 ochladí na teplotu miestnosti a sfiltruje sa cez vrstvu Celitu s premytím etylacetátom. Filtrát sa naabsorbuje na silikagél a prečistí sa rýchlou chromatografiou na stĺpci (sio2, etylacetát/petroléter, 2:3 obj./obj.) a získa sa tak biely tuhý produkt (44 mg), ktorý sa dalej prečistí HPLC. Titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho tuhého produktu (12 mg, 17 %); m/z (ES-) 283 (M-H+); SH (CD-jOD) 1,52-1,96 (6H, m), 2,11 (2H, m), 2,53 a 3,07 (IH, m), 2,90 (IH, m), 6,28 (2H, m), 6,75 (2H, m), 6,95 (IH, m), 7,10 (IH, m), 7,19 (IH, m).
Príklad 28 cis/trans-metyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklophexyl]-acetát
Do banky s guíovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie cis/trans-metyl-{4-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklo hexyl}-acetát (1,00 g, 2,84 mmol) a metanol (20 ml). Miešaný roztok sa zahrieva pri teplote spätného toku a v intervaloch po 10 minútach sa pridáva v alikvotných podieloch (4 x 5 ml) kyselina chlorovodíková (20 ml, 1 mol/1). Za 2 hodiny sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný (50 ml). Reakčná zmes sa vleje do deliacej nádobky obsahujúcej etylacetát (100 ml) a vodu (30 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soíným roztokom (20 ml), vysušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu na biely tuhý zvyšok. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter 1:2, obj./obj.) sa získa titulná zlúčenina (0,51 g, 69 %) ako zmes diastereomérov; m/z (ES+) 256 (M+H+); δΗ (CD3OD) 1,331,91 (9H, m), 2,30 (2H, m), 2,79 (IH, m), 3,72 (3H, s), 6,28 (2H, m), 6,95 (IH, m).
118
Príklad 29 trans-metyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-acetát cis/trans-metyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetát (25 mg) sa prečistí HPLC (acetonitril/voda 30:70 80:20, 20 minút izokraticky) a vo forme bieleho tuhého produktu sa tak získa titulná zlúčenina; m/z (ES+) 265 (M+H+); δΗ (CD3OD) 1,21 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,64 (1H, m), 1,88 (4H,.m), 2,29 (2H, d), 2,79 (1H, m), 3,70 (3H, s), 6,28 (2H, m), 6,92 (1H, d).
Príklad 30 cis-metyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-acetát cis/trans-metyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl ] acetát (25 mg) sa prečistí HPLC (acetonitril/voda 30:70 - 80:20, 20 minút izokraticky) a vo forme bieleho tuhého produktu sa tak získa titulná zlúčenina; m/z (ES+) 265 (M+H+); 6h(CD3OD) 1,60-1,79 (8H, m), 2,31 (1H, m), 2,54 (2H, d), 2,84 (1H, m), 3,71 (3H, s), 6,27 (2H, m), 6,95 (1H, d).
Príklad 31 trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]octová kyselina
Do banky s guíovým dnom s objemom 25 ml obsahujúcej trans-metyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-acetát (60 mg, 0,23 mmol) a vodu (4 ml) sa pridá hydroxid sodný (32 mg, 0,78 mmol) a roztok sa zahrieva 1 hodinu pri 40°C. Potom sa roztok vleje do deliaceho lievika obsahujúceho etylacetát (15 ml) a
119 vodu (10 ml). K vodnej vrstve sa potom pridá vodná kyselina chlorovodíková (10 ml, 1,0 mol/1) a etylacetát (20 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 10 ml). Spojene organické extrakty sa premyjú soľným roztokom (15 ml), vysušia sa síranom horečnatým a zahustením vo vákuu sa vo forme tuhej hmoty získa titulná zlúčenina (34 mg, 60 %); m/z (ES+) 251 (M+H+); δΗ (CD3OD) 1,20 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,89 (4H, m), 2,25 (2H, d), 2, 81 (1H, m), 6,27 (2H, m), 6, (1H, m).
Príklad 32 cis-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]octová kyselina
Do banky s guľovým dnom s objemom 25 ml obsahujúcej cis-metyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-acetát (10 mg, 0,038 mmol) a vodu (4 ml) sa pridá hydroxid sodný (5 mg, 0,13 mmol) a roztok sa zahrieva 1 hodinu pri 40°C. Potom sa roztok vleje do deliaceho lievika obsahujúceho etylacetát (15 ml) a vodu (10 ml). K vodnej vrstve sa potom pridá vodná kyselina chlorovodíková (10 ml, 1,0 mol/1) a etylacetát (20 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľným roztokom (15 ml), vysušia sa síranom horečnatým a zahustením vo vákuu sa vo forme tuhej hmoty získa titulná zlúčenina (5 mg, 55 %); rn/z (ES+) 251 (M+H+); δΗ (CD3OD) 1,61-1,77 (8H, m), 2,30 (1H, m), 2,49 (2H, d), 2,84 (1H, m), 6,27 (2H, m), 6,96 (1H, d).
Príklad 33 cis/trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)octová kyselina
120
Do banky s gulovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie {4-[2,4-dihydroxyfenyl]cyklohexylidén}octová kyselina (50 mg, 0,20 mmol) a etanol (15 ml). K miešanému roztoku sa pridá v jednej dávke paládium (katalytické množstvo, 10% na aktívnom uhlí). Potom sa reakčná nádobka evakuuje a umiestni sa do atmosféry vodíka. Tento postup sa lOx opakuje a potom sa obsah nádobky mieša v atmosfére vodíka pri teplote miestnosti 17 hodín. Potom sa reakčná zmes sfiltruje cez vrstvu Celitu s premytím etanolom. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa tak vo forme bledožltého oleja titulná zlúčenina (50 mg,
100 %); rn/ζ (ES+) 251 (M+H+); δΗ (CDgOD) 1,33-1,91 (9H, m), 2,30 (2H, m), 2,81 (IH, m), 6,28 (2H, m), 6,94 (IH, m).
Príklad 34 cis/trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetonitril
Do banky s gulovým dnom opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie {4-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexylidén}acetonitril (408 mg, 1,3 mmol) a metanol (20 ml). Získaný roztok sa zahreje na teplotu spätného toku a pridá sa vodná kyselina chlorovodíková (20 ml, 1,0 mol/1). Roztok sa zahrieva l hodinu, potom sa ochladí a pridá sa nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Zmes sa potom rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (20 ml) a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soíným roztokom (20 ml), vysušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu na olej. Do banky s guíovým dnom s objemom 50 ml opatrenej magnetickým miešadlom sa vnesie surový [4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexylidén]acetonitril (asi 224 mg, 0,98 mmol) a etanol (15 ml). K miešanému roztoku sa pridá v jednej dávke paládium (katalytické množstvo, 10% na aktívnom uhlí). Potom sa reakčná nádobka evakuuje a umiestni
121 sa do atmosféry vodíka. Tento postup sa desať raz opakuje. Obsah nádobky sa intenzívne mieša 17 hodín a potom sa reakčná zmes sfiltruje cez Celit s premytím metanolom. Rozpúštadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/petroléter, 1:1, obj./ obj.) a vo forme bezfarbého oleja sa tak získa titulná zlúčenina (226 mg, 80 %, zahŕňajúcich obidva stupne); m/z (ES+) 232 (M+H+); δΗ (CD-jOD) 1,31 (1H, m), 1,52 (1H, m), 1,67 (1H, m), 1,77 (0,5H, m), 1,83 (1H, m), 1,92 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,22 (0,5H), 2,44 a 2,67 (2H, d), 2,84 (1H, m), 6,28 (2H, m), 6,96 (1H, m).
Príklad 35 cis/trans-4-[4-(2-aminoetyl)cyklohexyl]-1,3-benzéndiolhydrochlorid
Cis/trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetonitril (214 mg, 0,85 mmol), etanol (25 ml) a chloroform (1 ml) sa vnesie do tlakovej nádoby a pridá sa oxid platičitý (25 mg, 0,11 mmol). Nádoba sa vnesie do vysokotlakového zariadenia na hydrogenáciu a obsah sa pretrepáva 4 hodiny v atmosfére vodíka s tlakom asi 50 psi (344,7 kPa). Potom sa reakčná zmes sfiltruje cez vrstvu Celitu s premytím metanolom (30 ml). Rozpúšťadlá sa potom odstránia vo vákuu a premytím zvyšku etylacetátom (3 x 10 ml) sa získa vo forme žltého oleja titulná zlúčenina (161 mg, 64 %); m/z (ES+) 236 (M+H+); δΗ (CD3OD) 1,08-1,93 (11H, m), 2,79 a 2,97 (1H, m), 2,99 (2H, m), 6,22 (2H, m), 6,88 (1H, m).
Príklad 36 (±)-4-(3,3-difluórcyklohexyl)-l,3-benzéndiol
122
Zmes (±)-1-(3,3-difluórcyklohexyl)-2,4-bis(metoxymetoxy )benzénu (30 mg), metanolu (2 ml) a kyslej iónomeničovej živice (200 mg) sa zahrieva 4 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes sfiltruje a živica sa premyje metanolom. Spojený filtrát a premývacie roztoky sa odparia vo vákuu a prečistením surového zvyšku preparatívnou HPLC sa získa titulná zlúčenina vo forme tuhej hmoty (5 mg,
%); δΗ (CD3OD) 1,2-2,2 (8H, m), 3,08 (1H, m), 6,23-6,27 (2H, m), 6,87 (1H, d); m/z (ES“) 287 (M-l+AcOH)“.
Príklad 37 (±)—3—(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexánkarboxamid
Zmes (±) — 3— C2,4-bis(metoxymetoxy)fenylJcyklohexylmetanolu (25 mg), metanolu (2 ml) a kyslej iónomeničovej živice (300 mg) sa zahrieva 4 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes sfiltruje a živica sa premyje metanolom. Spojený filtrát a premývacie roztoky sa odparia vo vákuu a prečistením surového zvyšku preparatívnou HPLC sa získa titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej hmoty (5 mg, 27 %); δΗ (CD3OD) 1,28-2,40 (8H, m), 2,08-2,20 (0,5H, m), 2,78-2,94 (1H, m), 3,60-3,72 (2H, m), 6,20-6,28 (2H, m), 6,80-6,90 (1H, m); m/z (ES) 250 (M-H).
Príklad 39 (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)-N-etylcyklohexánkarboxamid
Zmes (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-N-etylcyklohexánkarboxamidu (25 mg), metanolu (2 ml) a kyslej iónomeničovej živice (300 mg) sa zahrieva 4 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes sfiltruje a živica sa premyje
123 metanolom. Spojený filtrát a premývacie roztoky sa odparia vo vákuu a prečistením surového zvyšku preparatívnou HPLC sa získa titulná zlúčenina vo forme bielej tuhé hmoty (2 mg,. 12 %); δΗ (CD3OD) 1,80 (3H, t), 1,30-1,60 (4H, m), 1,74-1,94 (4H, m), 2,26-2,36 (IH, m), 2,82-2,92 (IH, m), 3,16 (2H, q), 6,21-6,26 (2H, m), 6,88 (IH, d); m/z (ES+) 264 (M+H)+.
Príklad 40 (±)-4-[3-hydroxy-3-(hydroxymetyl)cyklohexyl]-1,3-benzénd iol
Zmes (±)-3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]-1-(hydroxymetyl)cyklohexanolu (29 mg), metanolu (2 ml) a kyslej iónomeničovej živice (300 mg) sa zahrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes sfiltruje a živica sa premyje metanolom. Spojený filtrát a premývacie roztoky sa odparia vo vákuu a prečistením surového zvyšku preparatívnou HPLC sa získa titulná zlúčenina vo forme krémovej tuhej hmoty (5 mg,
%); δΗ (CD3OD) 1,20-2,00 (8H, m), 2,89 (IH, tt), 3,61 (IH, d), 3,69 (IH, d), 6,20-6,26 (2H, m), 6,90 (IH, d); m/z (ES-)
237 (M-H)-.
Príklad 41 (±)-N-[3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetamid
Zmes (±)-N-{3-[2,4-bis(metoxymetoxy)fenyl]cyklohexyl}acetamidu (20 mg), metanolu (2 ml) a kyslej iónomeničovej živice (300 mg) sa zahrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes sfiltruje a živica sa premyje metanolom. Spojený filtrát a premývacie roztoky sa odparia vo vákuu a prečistením surového zvyšku preparatívnou HPLC sa získa titulná zlúčenina vo forme tuhej hmoty (5 mg, 34 %);
124 δΗ (CD3OD); 1,10-2,00 (11Η, m), 2,90 (0,3H, tt), 3,08 (0,7H, tt), 3,70-3,80 (0,3H, m), 4,16 (0,7H, m), 6,20-6,26 (2H, m), 6,84-6,90 (IH, m); m/z (ES+) 250 (M+H)+.
Príklad 42 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-(dimetylamino)benzoát
Zmes trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl)oxy}fenyl)cyklohexyl-4-(dimetylamino)benzoátu (18 mg), metanolu (5 ml) a živice Amberlyst vo fluoridovom cykle (0,5 g) sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes sfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín, 2:3 obj./obj.) sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (8 mg, 73 %); δ^ (CD^OD) 1,56-1,70 (4H, m), 1,88-1,94 (2H, m), 2,16-2,20 (2H, m), 2,80-2,90 (IH, m), 3,00 (6H, s), 6,20-2,26 (2H, m), 6,70 (2H, d), 6,92 (IH, d), 7,62 (2H, d); m/z (ES+) 356 (M+H)+.
Príklad 43 cis/trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexánkarboxylová kyselina
K miešanému roztoku 4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny (22 mg) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa pri teplote miestnosti v atmosfére argónu pridá tetrabutylamónium-fluorid (0,12 ml). Za 24 hodín sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát (30 ml) a vodu (30 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia si125 ranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín 7:1, obj./obj.) sa vo forme oranžovej tuhej hmoty získa titulná zlúčenina (10 mg, 89 %); δΗ (CD3OD) 1,40-1,65 (4H, m), 1,88-1,95 (2H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,35 (1H, tt), 2,82 (1H, tt), 6,25-6,30 (2H, m), 6,90 (1H, d); m/z (ES~) 235 (M-H)”.
Príklad 44 trans-4-( 2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-etylkarbamát
Zmes trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl-etylkarbamátu (18 mg), metanolu (10 ml) a živice Amberlyst vo fluoridovom cykle (0,3 g) sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes sfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín, 1:3 obj./obj.) sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (24 mg, 87 %); δΗ (CD-jOD) 1,10 (3H, t), 1,40-1,60 (4H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,72-2,80 (1H, m), 3,10 (2H, t), 4,50-4,60 (1H, m), 6,20-6,26 (2H, m), 6,88 (1H, d); m/z (ES+) 280 (M+H)+.
Príklad 45 trans-4-( 2,4-dihydroxyfenyl )cyklohexyl-cyklohexylkarbamát
Zmes trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl-cyklohexylkarbamátu (28 mg), metanolu (10 ml) a živice Amberlyst vo fluoridovom cykle (0,3 g) sa mieša 72 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes sfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chro126 matografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín, 1:3 obj./obj.) sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (6 mg, 36 %); δΗ (CD3OD) 1,10-2,12 (18H, m), 2,70-2,82 (1H,
m), 4,46-4,60 (1H, m), 6,18-6,30 (2H, m), 6,80-6,92 (1H, m);
m/z (ES+) 334 (M+H)+.
Všeobecný spôsob prípravy zlúčenín podía príkladov 46-53
Do banky s guíoVým dnom opatrenej magnetickou tyčinkou sa vnesie trans-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanol (208 mg, mmol), dichlórmetán (20 ml), trietylamín (1,4 ml, 10 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (katalytické množstvo). Potom sa banka prepláchne argónom a po kvapkách za miešania sa pridá vhodný chlorid kyseliny (5 mmol). Potom sa reakčná zmes ponechá 24 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom (20 ml) a postupne sa premyje kyselinou chlorovodíkovou (10 ml vodného roztoku 2 mol/1) nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným (10 ml); soíným roztokom (10 ml), vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získaný zvyšok sa suspenduje do zmesi tetrahydrofuránu (20 ml) a metanolu (5 ml) a pridá sa uhličitan cézny (685 mg, 2,1 mmol) vo vode (5 ml). Potom sa reakčná zmes zahrieva pri 50’C tak dlho, až analýza TLC indikuje úplný priebeh konverzie na titulnú zlúčeninu. Reakčný roztok sa potom zahustí na približne jednu štvrtinu pôvodného objemu, zriedi sa vodou (10 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soíným roztokom, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín) .
Príklad 46 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-4-terc-butylbenzoát
127
Titulná zlúčenina sa pripraví všeobecným spôsobom opísaným hore vo forme oleja (180 mg, 49 %); δΗ (d^-MeOH) 1,34 (9H, s), 1,54-1,71 (4H, m), 1,87-1,94 (2H, m), 2,14-2,21 (2H, m), 2,86 (1H, m), 4,95 (1H, m), 6,24 (1H, dd),,6,27 (ΪΗ, d), 6,91 (1H, d), 7,50 (2H, d), 7,94 (2H, d); m/z (ES+) 369 (M+H)+.
Príklad 47 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-4-fluórbenzoát
Titulná zlúčenina sa pripraví všeobecným spôsobom opísaným hore vo forme bieleho tuhého produktu (133 mg, 40 %); δΗ (d4-MeOH) 1,54-1,72 (4H, m), 1,86-1,95 (2H, m), 2,13-2,20 (2H, m), 2,86 (1H, m), 4,96 (1H, m), 6,24 (1H, dd), 6,26 (1H, d), 6,91 (1H, d), 7,18 (2H, m), 8,06 (2H, m); m/z (ES+) 331 (M+H)+.
Príklad 48 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-4-trifluórmetylbenzoát
Titulná zlúčenina sa pripraví všeobecným spôsobom opísaným hore vo forme bieleho tuhého produktu (261 mg, 69 %); δΗ (d4-MeOH) 1,54-1,74 (4H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 2,16-2,24 (2H, m), 2,88 (1H, m), 5,01 (1H, m), 6,25 (1H, dd), 6,28 (1H, d), 6,91 (1H, d), 7,79 (2H, m), 8,17 (2H, m); m/z (ES+) 381 (M+H)+.
Príklad 49 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-4-metoxybenzoát
128
Titulná zlúčenina sa pripraví všeobecným spôsobom opísaným hore vo forme bieleho tuhého produktu (248 mg, 73 %); δΗ (d4-MeOH) 1,54-1,74 (4H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 2,16-2,24 (2H, m), 2,88 (1H, m), 5,01 (1H, m),' 6,25 (1H, dd), 6,28 (1H d), 6,91 (1H, d), 7,79 (2H, m), 8,17 (2H, m); m/z (ES+) 381 (M+H)+.
Príklad 50 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-4-metylbenzoát
Titulná zlúčenina sa pripraví všeobecným spôsobom opísaným hore vo forme bieleho tuhého produktu (75 mg, 23 %); δΗ (d4-MeOH) 1,53-1,75 (4H, m), 1,89-1,95 (2H, m), 2,122,23 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,86 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,25 (2H, m), 6,92 (1H, d), 7,25 (2H, m), 7,90 (2H, m); m/z (ES+/ 653 (M+H)+.
Príklad 51 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-4-chlórbenzoát
Titulná zlúčenina sa pripraví všeobecným spôsobom opísaným hore vo forme bieleho tuhého produktu (230 mg, 67 %); δΗ (d4-MeOH) 1,54-1,75 (4H, m), 1,88-1,97 (2H, m), 2,15-2,24 (2H, m), 2,87 (1H, m), 4,98 (1H, m), 6,22-6,29 (2H, m), 6,92 (1H, d), 7,49 (2H, d), 8,00 (2H, d); m/z (EŠ+) 347 (M+H)+.
Príklad 52 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-3,4-dimetylbenzoát
129
Titulná zlúčenina sa pripraví všeobecným spôsobom opísaným hore vo forme bieleho tuhého produktu (84 mg, 25 %);
SH (d4-MeOH) 1,55-1,72 (4H, m), 1,88-1,95 (2H, m), 2,14-2,21 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,33 (3H, s),2,85 (IH, m), 4,95 (IH,
m), 6,22-6,28 (2H, m), 6,92 (IH, d), 7,21 (IH, d), 7,75 (IH,
d), 7,79 (IH, s); m/z (ES+) 341 (M+H)+.
Príklad 53 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-3,4-dichlórbenzoát
Titulná zlúčenina sa pripraví všeobecným spôsobom opísaným hore vo forme bieleho tuhého produktu (304 mg, 80 %); δΗ (d4-MeOH) 1,56-1,78 (4H, m), 1,86-1,98 (2H, m), 2,12-2,23 (2H, m), 2,84 (IH, m), 4,99 (IH, m), 6,20-6,30 (2H, m), 6,92 (IH, d), 7,64 (IH, d), 7,92 (IH, d), 8,12 (IH, s); m/z (ES“)
381 (M-H)“.
Príklad 54 trans-4-[4-(fenylsulfanyl)cyklohexyl]-l,3-benzéndiol
Banka s gulovým dnom obsahujúca tiofenol (30 μΐ, 0,29 mmol), fluorid cézny (44 mg, 0,29 mmol) a Ν,Ν-dimetylformamid (3 ml) sa zahrieva 1 hodinu pri 40°C. Potom sa pridá cis-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexylmetánsulfonát (100 mg, 0,19 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (1 ml) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri 50°C. Potom sa reakčná zmes vleje do nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného (10 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú solným roztokom (10 ml), vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín, 1:3) sa vo
130 forme špinavo bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina;
SH (d4-MeOH) 1,40-1,57 (4H, m), 1,82-1,90 (2H, m), 2,04-2,16 (2H, m), 2,80 (1H, m), 3,13 (1H, m), 6,19-6,28 (2H, m), 6, 88 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,40·(2H, m); m/z (ES+)
301 (M+H)+.
Príklad 55 trans-4- [ 4-(fenylsulfonyl)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol
Banka s gulovým dnom obsahujúca trans-4-[4-(fenylsulfanyl)cyklohexyl]-l,3-benzéndiol (18 mg, 0,06 mmol) a dichlórmetán (2 ml) sa ochladí na 0°C a za miešania sa pridá kyselina meta-chlórperbenzoová (50-60%, 41 mg, 0,24 mmol). Za 30 minút pri hore uvedenej teplote sa reakčná zmes vleje do nasýteného roztoku tiosíranu sodného (5 ml) a potom sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (10 ml) a dichlórmetán (10 ml). Vodná fáza sa ďalej extrahuje dichlórmetánom (2 x 10 ml) a spojené organické extrakty sa premyjú soíným roztokom, vysušia sa síranom horeČnatým a zahustia sa vo vákuu. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín, 30:70) sa vo forme špinavo bielej tuhej hmoty získa titulná zlúčenina (6 mg, 30 %); (d4~MeOH)
1,40-1,62 (4H, m), 1,88-1,95 (2H, m), 2,05-2,13 (2H, m), 2,72 (1H, m), 3,18 (1H, m), 6,08-6,13 (2H, m), 6,82 (1H, d), 7,64 (2H, m), 7,75 (1H, m), 7,90 (2H, m); rn/z (ES+) 333 (M+H)+.
Príklad 56 [ 4-(2,4-dihydroxyfeny1)cyklohexyl]mety1-propionát
Zmes [4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl]metyl-propionátu, metanolu (10 ml) a živice Amber131 lyst vo fluoridovom cykle (0,4 g) sa mieša 72 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes sfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín, 1:2 obj./obj.) sa vo forme krémového tuhého produktu získa titulná zlúčenina ako zmes diastereomérov (44 mg, 73 %); δΗ (CDC13) 1,17 (3H, t), 1,382,14 (9H, m), 2,34-2,40 (2H, q), 2,64-2,80 (1H, m), 3,96 (0,6H, d), 4,20 (0,4H, d), 5,10-5,24 (2H, m), 6,28-6,33 (1H, m), 6,36-6,40 (1H, m), 6,98 (1H, dd); m/z (ES+) 279 (M+H)+.
Príklad 57 a príklad 58
Diastereoméry etyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)-1-hydroxycyklohexánkarboxylátu
Roztok jedného z izomérov etyl-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl) silyl ] oxy} f enyl) -1-hydroxycyklohexánkarboxylátu (25 mg, 0,05 mmol) v metanole (2 ml) sa intenzívne mieša s živicou Amberlyst A-26 (100 mg) 18 hodín. Potom sa reakčná zmes sfiltruje. Živica sa potom intenzívne mieša 1 hodinu v roztoku metanolu (2 ml) a íadovej kyseliny octovej (5 kvapiek). Potom sa reakčná zmes sfiltruje a spojené filtráty sa zahustia vo vákuu. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín 2:1) sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (3 mg, 21 %); δΗ (d4-MeOH) 1,29 (3H, t), 1,61-1,69 (2H, m), 1,73-1,98 (6H, m), 2,81-2,90 (1H, m), 4,18 (2H, q), 6,21-6,27 (2H, m), 6,91 (1H, d); m/z (ES) 279 (M-H).
Roztok druhého z izomérov etyl-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimetyl) silyl ] oxy} fenyl) -1-hydroxycyklohexánkarboxylátu (25 mg, 0,05 mmol) v metanole (2 ml) sa intenzívne mieša s živicou Amberlyst A-26 (100 mg) 18 hodín. Potom sa reakčná
132 zmes sfiltruje. Živica sa potom intenzívne mieša 1 hodinu v roztoku metanolu (2 ml) a ladovej kyseliny octovej (5 kvapiek). Potom sa reakčná zmes sfiltruje a spojené filtráty sa zahustia vo vákuu. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín 2:1) sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (5 mg, 34 %); δΗ (d4-MeOH) 1,22 (3H, t), 1,40-1,54 (4H, m), 1,63-1,74 (2H, m), 2,18-2,25 (2H, m), 2,68-2,78 (1H, m), 4,14 (2H, q), 6,11 (1H, dd), 6,15 (1H, d), 6,71 (1H, d); m/z (ES~) 279 (M-H)“.
Príklad 59 cis/trans-4-[4-(hydroxyamino)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol
K miešanému roztoku 4-(2,4-dihydrofenyl)cyklohexanónoxímu (90 mg, 0,41 mmol) v kyseline octovej (3 ml) sa pridá v jednej dávke kyano-trihydroboritan sodný (28 mg, 0,45 mmol). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín a potom sa pridá ďalší podiel kyano-trihydroboritanu sodného (28 mg) a v miešaní sa pokračuje ďalších 48 hodín. Potom sa reakčná zmes vleje do zmesi vody (3 ml) a etylacetátu (25 ml) a zmes sa mieša 30 minút. Potom sa roztok rozdelí a vodná vrstva sa ďalej extrahuje etylacetátom (5 x 10 ml). Spojené organické podiely sa premyjú soíným roztokom (15 ml), vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Prečistením HPLC sa získa vo forme bledo ružového tuhého produktu titulná zlúčenina (62 m,g, 68 %) δΗ (CD3OD) 1,57-1,77 (3H, m), 1,78-1,84 (1H, m), 1,90-2,09 (2H, m), 2,27-2,12 (2H, m), 2,87 (0,6H, m), 3,03 (0,4H, m), 3,58 (0, 4H, m), 3,68 (0,6H, m), 6,25-6,32 (2H, m), 6,92 (0,6H, d), 6,99 (0,4H, d); m/z (ES) 222 (M-H)-.
133
Príklad 60 trans-4-[4-(metoxamino)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol
K miešanému roztoku O-metyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxímu (18 mg, 0,076 mmol) v kyseline octovej (1 ml) sa pridá v jednej dávke kyano-trihydroboritan sodný (25 mg, 0,4 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša cez noc a potom sa rozdelí medzi vodu (10 ml) a etylacetát (10 ml). Vodná vrstva sa potom číalej extrahuje etylacetátom (10 ml) a spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (SiO2, etylacetát/benzín 2:3) sa vo forme tuhého produktu získa titulná zlúčenina (12 mg, 66 %); δΗ (CDC13) 1,13-1,26 (2H, m), 1,301,45 (2H, m), 1,80-1,89 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,68-2,78 (IH, m), 2,80-2,90 (IH, m), 3,49 (3H, s), 6,19 (IH, d), 6,24 (IH, dd), 6,86 (IH, d); rn/ζ (ES+) 279 (MH+CH3CN)+.
Všetky patenty, prihlášky patentov a publikácie citované v hore uvedenom opise sú do uvedeného opisu včlenené odkazom.
Rozsah predloženého vynálezu nie je obmedzený na špecifické uskutočnenia opísané v hore uvedenom opise, ktoré sú určené na jednoduché znázornenia jednotlivých aspektov vynálezu, ale vynález zahŕňa i funkčne ekvivalentné spôsoby a zložky. V skutočnosti, ako bude zrejmé pracovníkom v odboru z predchádzajúceho opisu, sú možné rôzne modifikácie vynálezu. Predpokladá sa, že uvedené modifikácie sú v rámci pripojených patentových nárokov.

Claims (63)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
    (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde znamená (C3-Cg)cykloalkylový kruh alebo (C5-Cg)cykloalkenylový kruh, kde ako cykloalkylový kruh, tak cykloalkenylový kruh sú substituované jedným až tromi substi tuentmi, ktoré znamenajú skupiny nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyán; halogén; (C-^-Cg) alkyl; aryl; (C2-C9)heterocykloalkyl; (C2-Cg)heteroaryl; arylíC^^-Cg) alkyl-; =0; =CHO(Cj-Cg)alkyl; amino; hydroxy; (C^-Cg)alkoxy; aryl(C^-Cg)alkoxy-; (C^-Cgjacyl; (C-j^-Cg)alkylamino-; aryl(C^-Cg)alkylamino-; amino(C-^-Cg)alkyl-;
    (C^-Cg) alkoxy-CO-NH-; (C-^-Cg) alkylamino-CO-; (C2-Cg)alkenyl; (C2-Cg)alkynyl; hydroxy(C^-Cg)alkyl-; (Cj-Cg)alkoxyíC^-Cgjalkyl-; (Cj-Cg)acyloxy(C^-Cg)alkyl-; nitro kyán(C-^-Cg)alkyl-; halogén(C^-Cg)alkyl-; nitrofCj-Cg)alkyl-; trifluórmetyl; trifluórmetyl(C^-Cg)alkyl-;
    (Cl-Cg)acylamino-; (C^-Cg)acylamino(C^-Cg)alkyl-;
    (C-^-Cg) alkoxy(Cj^-Cg) acylamino-; amino (C^^-Cg)acyl-; amino(C-^-Cg) acyl (C-^-Cg) alkyl-; (C^-Cg )alkylamino(C^-Cg )acyl-; ((C^-Cg )alkyl) 2amino(C-^-Cg)acyl-;
    -CO2R2; -(C1-C6)alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2; -(C1-Cg)alkyl-C(O)N(R2 ) 2; R20N=; R20N=( C-jpCg ) alkyl-; R2ON=CR2135 (C-^-Cg) alkyl-; -NR2(OR2); -(C1-C6)alkyl-NR2(OR2);
    -C(O)(NR2OR2); -(Cf-CgJalkyl-CÍO)(NR2OR2); -S(O)mR2; kde každý substituent R nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C1-Cg)alkyl, aryl alebo aryl(C^-Cg)alkyl-? R3C(O)O-, kde R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej (Cj-Cg)alkyl, aryl alebo aryl(C-Cg)alkyl-; R3C(O)O-(C1-C6)alkyl-; R4R5N-C(O)-O-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS(O)2(C1-Cg)alkyl-; R4S(O)2R5N-; R4S(O)2R5N(C1-Cg)alkyl-; kde m znamená 0, 1 alebo 2 a R4 a r5 každý nezávisle znamená vodík alebo (C^-Cg)alkylovú skupinu; -C(=NR6)(N(R4)2); alebo (Cj-Cg)alkyl-C(=NR6)(N(R4)2), kde R6 znamená OR2 alebo R2, kde R má hore uvedený význam;
    s výhradou, že cykloalkenylový kruh nie je aromatický;
    s výhradou, že R1 musí byt substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)O-(C1-Cg)alkyl-,
    R2ON=, R2ON=(C1-Cg) alkyl-, R2ON=CR2 (C-j-Cg) alkyl-, -NR2 (OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-Cg)alkyl-, R4S(O)2R5N-, alebo R4S(O)2)R5N(C1-C6)alkyl-;
    s výhradou, že ked R1 je substituovaný iba jednou sku9 9 pinou RZON=, potom R nemôže znamenať vodík.
  2. 2. Zlúčenina podía nároku 1, kde R1 znamená cyklohexylový alebo cyklohexenylový kruh substituovaný v polohe 3- alebo
    4-, alebo cyklopentylový alebo cyklopentenylový kruh substituovaný v polohe 3-.
  3. 3. Zlúčenina podía nároku 1, kde R^ je monosubstituovaný.
  4. 4. Zlúčenina podía nároku 1, kde R1 je disubstituovaný.
    136
  5. 5. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R^ je substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)Oa R3C(O)O-(C1-C6)alkyl-.
  6. 6. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R1 je substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R2ON=, R2ON=(C1-C6)- alkyl a R2ON=CR2(C1-Cg)alkyl-.
  7. 7. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R1 je substituovaný najmenej jednou skupinou -NR2(OR2).
  8. 8. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R1 je substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R4R5NS(O)2~, R4R5NS(O)2(C1-Cg)alkyl-, R4S(O)2R5N- a R4S(0)2R5N(C1-Cg)alkyl-.
  9. 9. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R1 je substituovaný najmenej jednou skupinou R4S(O)2R5N- alebo R4S(O)2R5N(C1-Cg)alkyl-.
  10. 10. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R1 znamená (C3-Cg)cykloalkylový kruh alebo (C5-Cg)cykloalkenylový kruh, kde ako cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh sú substituované jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)O-(C1-Cg)alkyl-, R20N=, R2ON=(C1-C6)alkyl-, R2ON=CR2(C^-Cg)alkyl-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-Cg)alkyl-, R4S(O)2R5N- alebo R4S(O)2R5N(C1-C6)alkyl-.
  11. 11. Zlúčenina podlá nároku 10, kde R1 znamená (C3-Cg)cyklo alkylový kruh alebo (C5-Cg)cykloalkenylový kruh, kde ako cyklo alkylový kruh tak cykloalkenylový kruh sú substituované jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)O-(C1~Cg)alkyl-, R20N=, alebo R4S(O)2R5N-.
    137
  12. 12. Zlúčenina podía nároku 10, kde R1 je substituovaný skupinou R3C(O)O-(C1-Cg)alkyl-.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 10, kde R1 je substituovaný skupinou R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkyl- alebo R2ON=CR2(C1~C6)alkyl-.
  14. 14. Zlúčenina podía nároku 10, kde R3· je substituovaný skupinou R2ON=.
  15. 15. Zlúčenina podlá nároku 10, kde R je substituovaný skupinou -NR2(OR2).
  16. 16. Zlúčenina podía nároku 10, kde R1 je substituovaný skupinou R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)alkyl-, R4S(O)2R5Nalebo R4S(O)2R5N(C1-C6)alkyl-.
  17. 17. Zlúčenina podía nároku 1, kde R3· je substituovaný skupinou R4S(O)2R5N- alebo R4S(O)2R5N(C1-C6)alkyl-.
  18. 18. Zlúčenina podía nároku 1, kde uvedený (C2~Cg)hetero cykloalkylový substituent je skupina všeobecného vzorca:
    kde m má hore uvedený význam a
    Z znamená CH2, NR2, 0, S, SO alebo SO2.
  19. 19. Zlúčenina podía nároku 1, ktorou je zlúčenina zo skupiny zahŕňajúcej:
    138
    O-benzyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
    (±)-N-[3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]metánsulfónamid;
    (±)-0-metyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
    (±)-0-benzyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
    a ich farmaceutický prijatelné soli.
  20. 20. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je zlúčenina zo skupiny zahŕňajúcej:
    0-metyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
    (±)-4-[3-(hydroxylamino)cyklohexyl]-l,3-benzéndiol; cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-1-butánsulfónamid; trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]metánsulfónamid; cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]metánsulfónamid; 4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)metyl-propionát;
    cis/trans-4-[4-(hydroxyamino)cyklohexyl)-l,3-benzéndiol; trans-4-[4-(metoxyamino)cyklohexyl)-1,3-benzéndiol;
    a ich farmaceutický prijatelné soli.
  21. 21. Farmaceutická kompozícia na topické podanie určená na zosvetlenie kože alebo na zníženie pigmentácie kože človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijatelný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v množstve umožňujúcom zosvetlenie kože alebo zníženie pigmentácie kože:
    OH
    OH (I)
    139 alebo farmaceutický prijatelnú sol zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde:
    R1 znamená (C3-Cg)cykloalkylový kruh alebo (C5~C8)cykloalkenylový kruh, kde ako cykloalkylový kruh, tak cykloalkenylový kruh sú substituované jedným až tromi substituentmi, ktoré znamenajú skupiny nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyán; halogén; (C-^-Cg) alkyl; aryl;
    (C2—Cg)heterocykloalkyl; (C2-C9)heteroaryl; aryl(C1-Cg)alkyl-; =0; =CHO(C1-C6)alkyl; amino; hydroxy; (C1-Cg)alkoxy; aryl(C-^-Cg)alkoxy-; (C-^-CgJacyl; (Cj-Cgíalkylamino-; aryKC-L-CgJalkylamino-; amino(Cj-Cg)alkyl-;
    (C^-Cg)alkoxy-CO-NH-; (Cj-Cg)alkylamino-CO-; (C2-Cg)alkehyl; (C2-C6 jalkynyl; hydroxy(C-^-Cg)alkyl-; (C-^-Cg)alkoxyfCj-Cg)alkyl-; (C^-Cg)acyloxy(C^-Cg)alkyl-; nitro; kyán(C^-Cg)alkyl-; halogén(C1~Cg)alkyl-; nitro(C^-Cg)alkyl-; trifluórmetyl; trifluórmetyl(C^-Cg)alkyl-;
    (Cj-Cg)acylamino-; (C1~Cg)acylamino(Cj-Cg)alkyl-;
    (Cj-Cg)alkoxy(C1-Cg)acylamino-; amino(C^-Cg)acyl-; amino (C-^-Cg) acyl (C^Cg)alkyl-; (C^-Cg)alkylamino(C1_C6 )acYl“' ( (C1“C6 ) alky!) 2ainino (C1_C6 ) acYl“ ·
    -CO2R2; “(C-L-Cg)alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2; -(C^^-Cg)alkyl-C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(C1-Cg)alkyl-; R2ON=CR2(Cl-Ggjaiky1-; -NR2(OR2); -(C1-Cg)alkyl-NR2(OR2);
    -C(0)(NR20R2); -(C1-Cg)alkyl-C(O)(NR2OR2); -S(O)mR2; kde každý substituent R2 nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C^-Cg)alkyl, aryl alebo aryl (C-^-Cg) alkyl-; R3C(O)O-, kde R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej (C-^-Cg)alkyl, aryl alebo aryl(C-Cg)alkyl-; R3C(O)O-(C1-C6)alkyl-; R4R5N-C(O)-O-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS(O)2(C1-Cg)alkyl-; R4S(O)2R5N-; R4S(O)2R5N(C1-Cg)alkyl-; kde m znamená O, 1 alebo 2 a R4 a R5 každý nezávisle znamená vodík alebo (Cj-Cg)140 alkylovú skupinu; -C(=NR6)(N(R4)2); alebo (C^-Cg)alkyl-C(=NR6)(N(R4)2), kde R6 znamená OR2 alebo R2, kde R2 má hore uvedený význam;
    s výhradou, že cykloalkenylový kruh nie je aromatický;
    •í s výhradou, že Rx musí byt substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)O-(c1-C6)alkyl-,
    R20N=, R2ON=(C1-C6)alkyl-, R2ON=CR2(C1-C6)alkyl-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)alkyl-, R4S(O)2R5N-, alebo R4S(O)2)R5N(C1-C6)alkyl-;
  22. 22. Kompozícia podlá nároku 21,vyznačuj úca sa t ý m, že v uvedenej zlúčenine R1 znamená cyklohexylový alebo cyklohexenylový kruh substituovaný v polohe 3- alebo 4-, alebo cyklopentylový alebo cyklopentenylový kruh substituovaný v polohe 3-,
  23. 23. Kompozícia podlá nároku 21, vyznačuj úca sa t ý m, že v uvedenej zlúčenine je R1 je monosubstituovaný.
  24. 24. Kompozícia podlá nároku 21, vyznačuj úca sa t ý m, že v uvedenej zlúčenine je R1 disubstituovaný.
  25. 25. Kompozícia podlá nároku 21, vyznačuj úca sa t ý m, že v uvedenej zlúčenine je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)Oa R3C(O)O-(C1-C6)alkyl-.
  26. 26. Kompozícia podľa nároku 21, vyznačuj úca sa t ý m, že v uvedenej zlúčenine je R1 substituovaný
    141 najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R2ON=,
    R2ON=(C1-C6)alkyl a R2ON=CR2(C1-Cg)alkyl-.
  27. 27. Kompozícia podlá nároku 21,vyznačujúca sa t ý m, že v uvedenej zlúčenine je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou -NR2(OR2).
  28. 28. Kompozícia podlá nároku 21, vyznačuj úca sa t ý m, že v uvedenej zlúčenine je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R4R5NS(O)2~, R4R5NS(O)2(C1-C6)alkyl-, R4S(O)2R5N- alebo R4S(O)2R5N(C1-Cg) alkyl-.
  29. 29. Kompozícia podlá nároku 21, vyznačuj úca sa t ý m, že v uvedenej zlúčenine je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou R4S(O)2R5N- alebo R4S(O)2R5N(C1-Cg) alkyl-.
  30. 30. Kompozícia podlá nároku 21, vyznačuj úca sa t ý m, že v uvedenej zlúčenine R1 znamená (C3-Cg)cykloalkylový kruh alebo (Cg-Cg)cykloalkenylový kruh, kde ako cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh sú substituované jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)O-(C1-Cg)alkyl-, R2ON=, R2ON=(C1-Cg)alkyl-, R2ON=CR2(C1-Cg)alkyl-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-Cg)alkyl-, R4S(O)2R5Nalebo R4S(O)2R5N(C1-Cg)alkyl-.
  31. 31. Kompozícia podlá nároku 30, vyznačuj úca sa t ý m, že v uvedenej zlúčenine R1 znamená (C3-Cg)cykloalkylový kruh alebo (C5-Cg)cykloalkenylový kruh, kde ako cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh sú substituované jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(0)O-(C1-Cg)alkylR20N=, alebo R4S(O)2 5N-.
    142
  32. 32. Kompozícia podía nároku 30, vyznačuj úca sa t ý m, že v uvedenej zlúčenine je R1 substituovaný skupinou R3C(O)O-(C1-Cg)alkyl-.
  33. 33. Kompozícia podía nároku 30, vyznačuj úca sa t ý m, ze v uvedenej zlúčenine je R-*- substituovaný skupinou R2ON=, R2ON=(C1-Cg)alkyl- alebo R2ON=CR2(C1-Cg)alkyl-.
  34. 34. Kompozícia podía nároku 30, vyznačujúca sa t ý m, že v uvedenej zlúčenine je R1 substituovaný skupinou R2ON=.
  35. 35. Kompozícia podía nároku 30, vyznačuj úca sa t ý m, že v uvedenej zlúčenine je R1 substituovaný skupinou -NR2(OR2).
  36. 36. Kompozícia podía nároku 30, vyznačuj úca sa t ý m, že v uvedenej zlúčenine je R1 substituovaný skupinou R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-Cg)alkyl-, R4S(O)2R5N alebo R4S alkyl-.
  37. 37. Kompozícia podía nároku 30,vyznačujúca sa t ý m, že v uvedenej zlúčenine je R1 substituovaný skupinou R4S(O)2R5N- alebo R4S(O)2R5N(C1-Cg)alkyl-.
  38. 38. Kompozícia podía nároku 21, vyznačuj.úca sa t ý m, že uvedený (C2-Cg)heterocykloalkylový substituent je skupina všeobecného vzorca:
    Om
    143 kde n má hore uvedený význam a
    Z znamená CH2, NR2, 0, S, SO alebo S02·
  39. 39. Kompozícia podía nároku 21, vyznačuj úca sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej :
    4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
    0-metyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxim; O-benzyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
    3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexen-l-on-oxím;
    (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
    (±)-N-[3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]metánsulfónamid; (±)-4-[3-(hydroxyamino)cyklohexyl] -1,3-benzéndiol;
    (±)-0-metyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
    (±)-o-benzyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
    3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklopentenón-oxím;
    (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanón-oxím;
    a ich farmaceutický prijateíné soli.
  40. 40. Kompozícia podía nároku 21, vyznačuj úca sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej:
    cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-l-butánsulfónamid;
    trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]metánsulf ónamid;
    cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]metánsulfónamid;
    144
    4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)mety1-propionát; cis/trans-4-[4-(hydroxyamino)cyklohexyl)-1,3-benzéndiol; trans-4-[4-(metoxyamino)cyklohexyl)-1,3-benzéndiol;
    a ich farmaceutický prijateľné soli.
  41. 41. Kompozícia podía nároku 21,vyznačujúca sa t ý m, že účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na zosvetlenie kože alebo zníženie pigmentácie je množstvo tejto zlúčeniny účinné pri inhibícii tyrozinázy.
  42. 42. Spôsob zosvetlenia kože alebo zníženia pigmentácie kože človeka, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedenému subjektu v množstve účinnom na zosvetlenie kože alebo na zníženie pigmentácie kože:
    R1
    OH alebo farmaceutický prijateínej soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde:
    R1 znamená (Cg-Cg)cykloalkylový kruh alebo (C5~Cg)cykloalkenylový kruh, kde ako cykloalkylový kruh, tak cykloalkenylový kruh sú substituované jedným až tromi substituentmi, ktoré znamenajú skupiny nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyán; halogén; (Cj-Cg)alkyl; aryl;
    (C2—Cg)heterocykloalky1; (C2-Cg)heteroaryl; aryKC^-Cg)alkyl-; =0; =CHO(C1-Cg)alkyl; amino; hydroxy; (C^-Cg)145 alkoxy; aryl(C^-Cg)alkoxy-; (C1-Cg)acyl; (C^-Cg )alkylamino-; aryl(Cj-Cg)alkylamino-; amino(C^-Cg)alkyl-;
    (C^-Cg)alkoxy-CO-NH-; (C-^-Cg )alkylamino-CO- ; (C2“Cg)alkenyl; (C2-Cg)alkynyl; hydroxy (C^-Cg)alkyl-; (C^-Cg)alkoxyfC^-CgJalkyl-; (C1-Cg)acyloxy(C1-Cg)alkyl-; nitro; kyán(C^-Cg)alkyl-; halogén(C^-Cg)alkyl-; nitro(C^-Cg)alkyl-; trifluórmetyl; trifluórmetyl(C^-Cg)alkyl-;
    (Ci-Cg)acylamino-; (C^-Cg)acylamino(Cj-Cg)alkyl-;
    (^-Cg) alkoxy (C^Cg) acylamino-; amino (Cj-Cg) acy 1-; amino(Cj-Cg)acyl(Cj-Cg)alkyl-; (Cj-Cg)alkylamino(Ci-Cg)acyl-; ((C^-Cg)alkyl)2amino(C1-Cg)acyl-;
    -CO2R2; -(C1-Cg)alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2; -(C^-Cg)alkyl-C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON= (C-j^-Cg) alkyl-; R2ON=CR2(Ci-Cg)alkyl-; -NR2(OR2); -(C1-Cg)alkyl-NR2(OR2);
    -C(O)(NR2OR2); -(C1-Cg)alkyl-C(O)(NR2OR2); -S(O)mR2;
    o kde každý substituent R nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C^-Cg)alkyl, aryl alebo aryl(C-^-Cg)alkyl-; R3C(O)O-, kde R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej (C^-Cg)alkyl, aryl alebo aryl(C-Cg)alkyl-; R3C(O)O-(C1-Cg)alkyl-; R4R5N-C(O)-O-;
    R4R5NS(O)2-; R4R5NS(O)2(C1-Cg)alkyl-; R4S(O)2R5N-;
    R4S(O)2R^N(C1-Cg)alkyl-; kde m znamená 0, 1 alebo 2 a
    R4 a R5 každý nezávisle znamená vodík alebo (Cj-Cg)alkylovú skupinu; -C(=NR6)(N(R4)2); alebo (Cj-Cg)alkyl-C(=NR6)(N(R4)2), kde R6 znamená OR2 alebo R2, o kde R ma hore uvedený význam;
    s výhradou, že cykloalkenylový kruh nie je aromatický;
    s výhradou, že v prípade, keď R1 znamená (C5~C8)cykloalkylový kruh alebo v prípade, keď R1 znamená (C5-CQ)cykloalkenylový kruh všeobecného vzorca:
    146 η
    ^(·)η kde η znamená Ο, 1, 2 alebo 3, kde uvedený (C5-C8)cykloalkylový kruh alebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh je substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, (C^-Cgjalkoxy-, aryl(Cj^-Cg)alkoxy-, -OC(O) (C1-Cg)alkyl, -0C(0)aryl(C1-Cg)alkyl, -OC(O)fenyl, halogén, (C^-Cg)alkyl-, aryl(C1~Cg)alkyl-, -SH, —S (C χ—Cg ) a lky 1, aryl (C-j^-Cg )alkyl-S-, -NH2, -NH(C-^-Cg) alkyl alebo aryKC-^-CgJalkyl-HN-; potom (C5-C8 )cykloalkylový kruh alebo (C5-CQ)cykloalkenylový kruh musí byť di- alebo trisubstituovaný.
  43. 43. Spôsob podía nároku 42,vyznačujúci sa tým, že v uvedenej zlúčenine R1 znamená cyklohexylový alebo cyklohexenylový kruh substituovaný v polohe 3- alebo 4-, alebo cyklopentylový alebo cyklopentenylový kruh substituovaný v polohe 3-.
  44. 44. Spôsob podía nároku 42, vyznačujúci sa tým, že v uvedenej zlúčenine je R1 je raonosubstituovaný.
  45. 45. Spôsob podía nároku 42,vyznačujúci sa tým, že v uvedenej zlúčenine je R1 disubstituovaný.
  46. 46. Spôsob podía nároku 42,vyznačujúci sa tým, že v uvedenej zlúčenine je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou R3C(0)0-(Cj-Cg)alkyl-.
  47. 47. Spôsob podía nároku 42, vyznačujúci sa tým, že v uvedenej zlúčenine je R1 substituovaný najmenej
    147 jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkyl a R2ON=CR2(C1-C6)alkyl-.
  48. 48. Spôsob podía nároku 42, vyznačujúci sa tým, že v uvedenej zlúčenine je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou -NR2(OR2).
  49. 49. Spôsob podía nároku 42,vyznačujúci sa tým, že v uvedenej zlúčenine je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R4R5NS(O)2~,
    R4R5NS(O)2(C1-C6)alkyl-, R4S(O)2R5N- a R4S(O)2R5N(C-^Cg)alkyl-.
  50. 50. Spôsob podía nároku 42, vyznačujúci sa tým, že v uvedenej zlúčenine je R1 substituovaný najmenej jednou skupinou R4S(O)2R^n- alebo R4S(O)2R^N(C1-Cg)alkyl-.
  51. 51. Spôsob podía nároku 42, vyznačujúci sa tým, že v uvedenej zlúčenine R^ znamená (C3-Cg) cykloalkylový kruh alebo (C5-Cg)cykloalkenylový kruh, kde ako cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh sú substituované jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R^CfOjO-ÍC-^-Cg)alkyl-, R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkyl-, R2ON=CR2(C1-C6)alkyl-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)alkyl-, R4S(O)2R5N- alebo R4S(O)2R5N(C1-C6)alkyl-.
  52. 52. Spôsob podía nároku 51, vyznačujúci sa tým, že v uvedenej zlúčenine R1 znamená (C3~Cg)cykloalkylový kruh alebo (C5-Cg)cykloalkenylový kruh, kde ako cykloalkylový kruh, tak cykloalkenylový kruh sú substituované jednou skupinou zo skupiny zahŕňajúcej R3C(O)O-(C1-C6)alkyl-, R2ON=, alebo R4S(O)2R5N-.
    148
  53. 53. Spôsob podlá nároku 51,vyznačujúci sa tým, že v uvedenej zlúčenine je R* substituovaný skupinou R3C(O)O-(C1-C6)alkyl-.
  54. 54. Spôsob podlá nároku 51,vyznačujúci sa tým, že v uvedenej zlúčenine je R1 substituovaný skupinou R2ON=, R2ON=(C-j-Cg)alkyl- alebo R2ON=CR2(C1-C6)alkyl-.
  55. 55. Spôsob podlá nároku 51,vyznačujúci sa tým, ze v uvedenej zlúčenine R2ON=.
  56. 56. Spôsob podlá nároku 51 tým, že v uvedenej zlúčenine -NR2(OR2).
  57. 57. Spôsob podlá nároku 51 tým, že v uvedenej zlúčenine R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-Cg) R4S(O)2R5N(C1-C6)alkyl-.
    je R-*· substituovaný skupinou vyznačujúci sa je R1 substituovaný skupinou vyznačujúci sa je R1 substituovaný skupinou lkyl-, R4S(O)2R5N- alebo
  58. 58. Spôsob podlá nároku 51,vyznačujúci sa tým, že v uvedenej zlúčenine je R1 substituovaný skupinou R4S(O)2R5N- alebo R4S(O)2R5N(C1-Cg)alkyl-.
  59. 59. Spôsob podlá nároku 42,vyznačujúci sa tým, že uvedený (C2~Cg)heterocykloalkylový substituent je skupina všeobecného vzorca:
    — N
    149 kde m má hore uvedený význam a
    Z znamená CH2, NR2, O, S, SO alebo S0260. Spôsob podía nároku 46,vyznačujúci sa tým, že R1 znamená skupinu všeobecného vzorca:
    ktorá je substituovaná podlá nároku 1;
    kde n znamená 0, 1 alebo 2.
    a kde prerušovaná línia znamená prípadnú dvojnú väzbu v uvedenej polohe.
  60. 61. Spôsob podlá nároku 60,vyznačujúci sa tým, že v uvedenej zlúčenine je R1 substituovaný =0, =NOH ch2oh, .x OH ^Me alebo ich kombináciami.
  61. 62. Spôsob podlá nároku 42,vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina sa zvolí zo skupiny zlúčenín zahŕňajúcej:
    4-(-2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón;
    4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
    150
    O-metyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
    0-benzyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
    3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklohexen-l-on;
    (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon;
    3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklohexen-l-on-oxím;
    (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
    (+)-4-[3-(1-piperazinyl)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol;
    (±)-N-[3 —(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]metánsulfónamid;
    (±)-4-[3-(hydroxymetyl)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol;
    (±)-4-[3-(hydroxyamino)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol; cis/trans-4- [ 4- (hydroxymetyl) cyklohexyl ] — 1,3 -benzéndiol ; cis/trans-4- (4-hydroxy-4-metylcyklohexyl ] -1,3-benzéndiol; (±)-O-metyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
    (±)-3-(2 4-dihydroxyfenyl)-1-metylcyklohexanol; (±)-0-benzyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanón-oxím;
    3- (2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklopentenón-oxím;
    (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanón;
    (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanón-oxím;
    a ich farmaceutický prijateľné soli.
  62. 63. Spôsob podlá nároku 42,vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina sa zvolí zo skupiny zlúčenín zahŕňajúcej:
    4- (2,4-dihydroxyfenyl)-3-cyklohexen-l-on; cis/trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetamid; cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-1-butánsulfónamid;
    trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]metánsulf ónamid;
    cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]metánsulf ónamid;
    151
    4-[4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol;
    cis/trans-metyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl ] acetát;
    trans-metyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetát; cis-metyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetát; trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]octová kyselina;
    cis-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]octová kyselina; cis/trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]octová kyselina;
    cis/trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetonitril; cis/trans-4-[4-(2-aminoetyl)cyklohexyl]-l,3-benzéndiol;
    (±)-4-(3,3-difluórcyklohexyl)-l,3-benzéndiol;
    (±)-3-(2,4-dihydroxyfeny1)cyklohexánkarboxamid;
    (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)-N-hydroxycyklohexánkarboxamid;
    (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)-N-etylcyklohexánkarboxamid;
    (±)-4-[3-hydroxy-3-(hydroxymetyl)cyklohexyl]-1,3benzéndiol;
    (±)-N-[3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetamid; cis/trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexánkarboxylová kyselina;
    trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyletylkarbamát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexylcyklohexylkarbamát; trans-4-[4-(fenylsulfanyl)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol; trans-4-[4-(fenylsulfonyl)cyklohexyl]-l,3-benzéndiol;
    [ 4 — (2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]metyl-propionát; etyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)-l-hydroxycyklohexánkarboxylát; cis/trans-4-'[ 4- (hydroxyamino) cyklohexyl ] -1,3-benzéndiol; trans-4-[4-(metoxyamino)cyklohexyl]-1,3-benzéndiol;
    a ich farmaceutický prijatelné soli.
    152
  63. 64. Spôsob podlá nároku 42,vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na zosvetlenie kože alebo na zníženie pigmentácie je množstvo tejto zlúčeniny účinné na inhibíciu tyrozinázy.
SK1330-2001A 1999-03-22 2000-03-16 Deriváty rezorcinolu SK13302001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12553499P 1999-03-22 1999-03-22
PCT/IB2000/000286 WO2000056702A1 (en) 1999-03-22 2000-03-16 Resorcinol derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13302001A3 true SK13302001A3 (sk) 2002-12-03

Family

ID=22420169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1330-2001A SK13302001A3 (sk) 1999-03-22 2000-03-16 Deriváty rezorcinolu

Country Status (47)

Country Link
EP (1) EP1165495B1 (sk)
JP (1) JP3927772B2 (sk)
KR (1) KR100488845B1 (sk)
CN (1) CN1246300C (sk)
AP (1) AP2001002274A0 (sk)
AR (1) AR032428A1 (sk)
AT (1) ATE293592T1 (sk)
AU (1) AU765221B2 (sk)
BG (1) BG106017A (sk)
BR (1) BR0009211A (sk)
CA (1) CA2362698C (sk)
CO (1) CO5180539A1 (sk)
CZ (1) CZ296155B6 (sk)
DE (1) DE60019572T2 (sk)
DZ (1) DZ3023A1 (sk)
EA (1) EA004476B1 (sk)
EE (1) EE200100490A (sk)
ES (1) ES2238993T3 (sk)
GE (1) GEP20043202B (sk)
GT (2) GT200000035AA (sk)
HK (1) HK1044756B (sk)
HN (1) HN2000000038A (sk)
HR (1) HRP20010695A2 (sk)
HU (1) HUP0200468A3 (sk)
ID (1) ID30214A (sk)
IL (2) IL144850A0 (sk)
IS (1) IS6053A (sk)
MA (1) MA26725A1 (sk)
MY (1) MY121523A (sk)
NO (1) NO20014587L (sk)
NZ (1) NZ513452A (sk)
OA (1) OA11849A (sk)
PA (1) PA8492701A1 (sk)
PE (1) PE20001506A1 (sk)
PL (1) PL350311A1 (sk)
PT (1) PT1165495E (sk)
SI (1) SI1165495T1 (sk)
SK (1) SK13302001A3 (sk)
SV (1) SV2002000041A (sk)
TN (1) TNSN00054A1 (sk)
TR (1) TR200102742T2 (sk)
TW (1) TW593233B (sk)
UA (1) UA64838C2 (sk)
UY (1) UY26070A1 (sk)
WO (1) WO2000056702A1 (sk)
YU (1) YU60101A (sk)
ZA (1) ZA200106679B (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020034772A1 (en) 1999-06-29 2002-03-21 Orlow Seth J. Methods and compositions that affect melanogenesis
MXPA02002006A (es) * 1999-08-24 2002-09-18 Procter & Gamble Metodos para aclaramiento de tejido queratinoso mediante aplicacion topica de composiciones que contienen compuesto de oxima.
EP1134207A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-19 Pfizer Products Inc. Process for preparing resorcinol derivatives
ATE281431T1 (de) * 2000-09-11 2004-11-15 Pfizer Prod Inc Resorcin-derivate
US20030199558A1 (en) * 2001-12-28 2003-10-23 Integriderm, Inc. Hydroxamic acid and its derivatives as inhibitors of melanocyte tyrosinase for topical skin lighteners
US7524485B2 (en) 2002-12-12 2009-04-28 Unilever Home & Personal Care, Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
US6875425B2 (en) 2002-12-12 2005-04-05 Unilever Home & Personal Care Usa Skin lightening agents, compositions and methods
WO2005037826A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Incyte Corporation Substituted cyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB2404023B (en) * 2004-07-02 2005-07-06 Cozart Bioscience Ltd Delta-9-tetrahydrocannabinol detection method
FR2894582B1 (fr) 2005-12-12 2008-02-22 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Sirna anti myosine va et depigmentation de la peau
CA2823767A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
FR2939135B1 (fr) * 2008-12-02 2010-12-03 Galderma Res & Dev Nouveaux composes 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
US8772252B2 (en) 2011-01-27 2014-07-08 New York University Coumarin compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof
CN108929271B (zh) * 2018-06-29 2021-08-31 中国药科大学 酪氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途
CN117069641A (zh) * 2022-05-17 2023-11-17 帕潘纳(北京)科技有限公司 一种二酚类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal
JPH0651619B2 (ja) * 1988-05-09 1994-07-06 株式会社クラレ 美白剤
FR2679133B1 (fr) * 1991-07-17 1993-10-15 Oreal Utilisation de derives d'acides (2,5-dihydroxyphenyl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels dans la preparation d'une composition cosmetique ou dermatologique a action depigmentante.
BR9803596A (pt) * 1997-09-23 2000-04-25 Pfizer Prod Inc Derivados do resorcinol.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0200468A2 (hu) 2002-11-28
SV2002000041A (es) 2002-01-23
KR20020004979A (ko) 2002-01-16
TNSN00054A1 (fr) 2005-11-10
ZA200106679B (en) 2002-11-25
MY121523A (en) 2006-01-28
AU3183900A (en) 2000-10-09
HN2000000038A (es) 2001-02-02
CA2362698C (en) 2005-02-01
EP1165495A1 (en) 2002-01-02
PA8492701A1 (es) 2002-07-30
IL144850A (en) 2007-10-31
CZ20013342A3 (cs) 2002-08-14
ID30214A (id) 2001-11-15
BG106017A (bg) 2002-05-31
EE200100490A (et) 2002-12-16
ATE293592T1 (de) 2005-05-15
AR032428A1 (es) 2003-11-12
PE20001506A1 (es) 2001-01-03
CA2362698A1 (en) 2000-09-28
AP2001002274A0 (en) 2001-09-30
NO20014587D0 (no) 2001-09-21
HK1044756A1 (en) 2002-11-01
HUP0200468A3 (en) 2002-12-28
CO5180539A1 (es) 2002-07-30
OA11849A (en) 2006-03-07
AU765221B2 (en) 2003-09-11
NZ513452A (en) 2004-03-26
DE60019572D1 (de) 2005-05-25
MA26725A1 (fr) 2004-12-20
CN1246300C (zh) 2006-03-22
DE60019572T2 (de) 2006-03-02
TW593233B (en) 2004-06-21
GEP20043202B (en) 2004-03-25
PL350311A1 (en) 2002-12-02
UY26070A1 (es) 2000-10-31
ES2238993T3 (es) 2005-09-16
IS6053A (is) 2001-08-17
SI1165495T1 (en) 2005-08-31
DZ3023A1 (fr) 2004-03-27
GT200000035A (es) 2001-09-13
HK1044756B (zh) 2006-08-18
JP3927772B2 (ja) 2007-06-13
KR100488845B1 (ko) 2005-05-11
CN1344250A (zh) 2002-04-10
YU60101A (sh) 2004-05-12
NO20014587L (no) 2001-11-08
IL144850A0 (en) 2002-06-30
CZ296155B6 (cs) 2006-01-11
EA004476B1 (ru) 2004-04-29
GT200000035AA (es) 2001-09-13
EA200100852A1 (ru) 2002-04-25
HRP20010695A2 (en) 2002-12-31
WO2000056702A1 (en) 2000-09-28
PT1165495E (pt) 2005-08-31
TR200102742T2 (tr) 2002-05-21
UA64838C2 (uk) 2004-03-15
JP2002540095A (ja) 2002-11-26
BR0009211A (pt) 2001-12-26
EP1165495B1 (en) 2005-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6828460B2 (en) Resorcinol derivatives
RS60101B1 (sr) Formulacije koje sadrže linaklotid za oralnu primenu
JP3591763B2 (ja) レゾルシノール誘導体を含む組成物
US6541473B2 (en) Resorcinol derivatives
SK13302001A3 (sk) Deriváty rezorcinolu
US6504037B2 (en) Process for preparing resorcinol derivatives
CN1213726C (zh) 雷琐酚组合物
MXPA01009549A (en) Resorcinol derivatives
HUP0101104A2 (hu) Eljárás rezorcinolszármazékok előállítására
MXPA01002687A (en) Process for preparing resorcinol derivatives
HK1028344B (en) Resorcinol derivatives