[go: up one dir, main page]

SE431085B - 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal - Google Patents

3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal

Info

Publication number
SE431085B
SE431085B SE7809060A SE7809060A SE431085B SE 431085 B SE431085 B SE 431085B SE 7809060 A SE7809060 A SE 7809060A SE 7809060 A SE7809060 A SE 7809060A SE 431085 B SE431085 B SE 431085B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
ether
dimethylheptyl
mmol
phenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
SE7809060A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7809060L (sv
Inventor
C A Harbert
M R Johnson
Jr L S Melvin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SE7809060L publication Critical patent/SE7809060L/sv
Publication of SE431085B publication Critical patent/SE431085B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C07C37/0555—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group being esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/02—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains containing only carbon and hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
    • C07C41/56—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups by condensation of aldehydes, paraformaldehyde, or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/95—Esters of quinone carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

10 45 20 BO CC) \0 CD L» CD L m. 2 brett spektrum och minimala biverkningar. De mest allmänt använda medlen, nämligen acetylsalicylsyrapreparaten, har inget praktiskt värde vid stark smärta och ger som bekant upphov till olika icke önskvärda biverkningar. Andra analgetika, såsom d-propokifen, kodein och morfin medför fara för addiktion. Det är följaktligen uppenbart att det föreligger behov av förbättrade och kraftigt verkande analgetika.
I den amerikanska patentskriften 5 576 887 (Publ.'1971-O4- 27) beskrivas en serie av 1-(4'-hydroxi)alkyl-2-o-hydroxifenyl- cyklohexan- eller -enföreningar, som tjänar som mellanprodukter för framställning av 6,6-dia1kyltetrahydro- och hexahydrodibenso ¿b}g]pyraner användbara som CNS-depressorer.
Sammanfattning av uppfinningen: Det har nu visat sig, att vissa cykloalkanoner, cykloalkanoler och omättade analoger därav, som i 5-ställningen innehåller en 2-hydroxi-4-(substituerad)~ fenylgrupp med den nedan angivna formeln I är effektiva som CNS- medel, i synnerhet som analgetika, trankiliserare, sedativa och anxiolytika, och/eller som antikonvulsionsmedel, diuretika och antidiarroika för användning vid behandling av däggdjur inklusive smänniskor. Inom uppfinningens ram faller också olika derivat av nämnda föreningar, vilka är användbara i doseringsform av fören- ingarna, förfaranden för framställning av föreningarna liksom även mellanprodukter användbara vid dessa förfaranden. Förening- arna ifråga har följande formel: . ?Rl “Kill _ z-w - där R är vald ur en grupp bestående av mättade och omättade cykloalkylgrupper valda ur en grupp bestående av A B Q ' Rz Rs “R4 R RB 2 I-A (A, B var för sig) I-B II-A (A, B bildar tillsammans en grupp) c II-B 10 15 25 50 7809060-2 I-D II-D I-C (A, B var för sig) II-C (A, B bildar tillsammans en grupp) i vilka formler de streckade linjerna representerar en eventuell dnbbelbindning vid ett av de angivna ställena, i vilket fall R; icke ingår i formeln; A är väte och B är hydroxyl, hydroximetyl eller alkanoyl- oxi med 1-5 kolatomer i formeln I-A, dvs. när var och en av A och B representerar en enskild grupp; A och B i formeln II-A, dvs. när A och B tillsammans bildar en grupp, representerar ocksâ, metylen eller alkylendioxi med 2-4 kolatomer; Rq är vald ur en grupp bestående av väte, alkanoyloxi med 1-5 kolatomer, bensyl, -P(O)(OH)2 och mono- och di-natrium- och -kalíumsalter därav, -CO(CH2)2C0OH och natrium- och kaliumsalter därav, och -CO-(CH2)p-NR5R6, där p är ett helt tal 1-4; var och en av R5 och R6 representerar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer eller tillsammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bildar en 5- eller 6-ledad heterocyklisk ring, näm- ligen piperídino, pyrrolo, pyrrolidino, morfolino eller N-alkyl- piperazino med 1-4 kolatomer i alkylgruppen; R2 är vald ur en grupp bestående av väte, alkyl med 1-6 kolatomer, alkenyl med 5-6 kolatomer, fenyl och fenylalkyl med 1-4 kolatomer i alkyldelen; R3 är vald ur en grupp bestående av väte och metyl; R4 är vald ur en grupp bestående av väte och alkyl med 1-6 kolatomer, varvid R4 är väte om R5 är metyl; Z är vald ur en grupp bestående av (a) alkylen med 1-15 kolatomer; (b) -(alk4)m-O-(alk2)n- där var och en av (alkq) och (alkz) är alkylen med 1-15 kolatomer, varvid summan av kolatomerna i (alkq) och (alka) är högst 15; var och en av m och n är O eller 1; och W är vald ur en grupp bestående av väte, pyridyl, -@-W,, där Wq är vald ur en grupp bestående av väte, fluor och klor. 10 45 20 so 35 40 78Û906G-2 4 De streckade linjerna i formlerna IA-ID representerar even- tuella dubbelbindningar pà nämnda ställen.
Inom uppfinningens ram faller också farmacevtiskt godtagbara syraadditionssalter av de föreningar med formeln I som innehåller en basisk grupp. Typiska sådana föreningar är de i vilka W repres- enterar pyridyl och/eller OR4 representerar en basisk estergrupp.
I föreningar med två basiska grupper är givetvis också addítions- salter av flerbasiska syror möjliga. Representativa exempel på sådana farmacevtiskt godtagbara syraadditionssalter är mineral- syrasalter, såsom hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, nitrat; salter av organiska syror såsom citrat, acetat, sulfosalicylat, tartrat, glykolat, malat, malonat, maleat, pamoat, salicylat, stearat, ftalat, succinat, glukonat, 2-hydroxi-5-naftoat, lactat, mandelat och metansulfonat.
Föreningar med formlerna IA-ID i vilka A och B tillsammans bildar en oxogrupp och Rq är väte; föreligger i lösning i jämvikt med sina hemiketalformer. Keto- och hemiketalformerna av nämnda föreningar med formeln I faller även inom uppfinningens ram.
När A är väte och B hydroxyl i föreningarna med formlerna IA-In innehåller föreningarna asymmetriska centra i cykloalkyi- delen i ställningarna 1, 5 och 4 och när cykloalkylgruppen är 6-8-ledad, dessutom i 5-ställningen, och de kan givetvis inne- hålla ytterligare asymmetriska centra i substituenterna.i ställ- ningarna 4 och 5 och i substituenten -Z-W på fenylringen. Gis- förhållande mellan substituenterna i 1-ställningen på cykloalkyl- delen och den eventuellt substituerade fenolsubstituenten i 5- ställningen gynnas, och transförhållande mellan 5- och 4-substi- tuenterna och 4- och 5~substituenterna på cykloalkyldelen gynnas på grund av den (kvantitativt) större biologiska aktiviteten. Av samma skäl gynnas också trans-5,4-förhållandet i föreningarna med formlerna IA-ID, i vilka A och B tillsammans representerar oxo. I För enkelhets skull föreställer ovanstående formler de racemiska föreningarna, men de innefattar även de raoemiska modi- fikationerna av föreningarna enligt uppfinningen, de diasteromera blandningarna, de rena enantiomererna och diastereomererna därav.
De racemiska blandningarnas,de diastereomera blandningarnas lik- som ävcn de rena enantiomerernas och diastereomerernas användbar- het bestämmas medelst de nedan beskrivna biologiska utvärderings- förfarandena. 10 45 5 7s09o6ø-2 Förutom föreningarna med de ovan angivna formlerna faller inom uppfinningens ram olika mellanprodukter användbara för fram- ställning av föreningarna med formeln I. Mellanprodukterna har följande formler: q (nnç _ on ° (IV) o 0 Q z-w Y @><1 H2 - (cís~ och transisomerer) (i vilka de stereokemiska förhållandena icke angives) (II) 3 i vilka formler Z, W, R2 och R5 har ovan angivna betydelser; Y är vald ur en grupp bestående av eyano och formyl; t är ett helt tal 4~8; R? är vald ur en grupp bestående av väte och alkyl med 1-4 kolatomer; och - Q är vald ur en grupp bestående av -CH2-,-CH2-CH(R4)-, -CH2-CHè-CH(R4)- och -CH2-CH2-CH2-CH-(R4)-.
Föreningarna med formeln IV representerar hemiketal- och ketalformerna av de mättade cykloalkylföreningarna med formeln I (A-D) där A och B tillsammans representerar oxo.
På grund av högre biologisk aktivitet i jämförelse med andra här beskrivna föreningar gynnas de föreningar IA-ID, i vilka A och B tillsammans representerar oxo; A ooh B represen- terar väte respektive hydroxyl; R2 väte eller alkyl; R4 väte eller alkanoyl; R5 väte eller metyl; R4 väte eller alkyl; och Z och W har í följande tabell angivna betydelser: Z m _n_ W alkylen med 1-14 kol- - ~ H atomer aikyien med 4-7 koi- - - @-w,l, pyriayl atomer (anWm-o-(alkån o 4 -©-w,1, pyriuyl O 1 H (alk¶)m-O-(alk2)n Û-2 7809b tu! 6 Föredragna föreningar med formeln I och speciellt de mättade cykloalkylföreningarna med formeln I är de gynnade iföreningarna i vilka: - var och en av R4 och Rš är väte; 5 z är_-o(cH5)2(cH2)6 och W är väte; Z är C4_7-alkylen och W är fenyl; Z är -O-alkylen med 7-9 kolatomer och W är väte; Z är -O-alkylen med 4-5 kolatomer och W-är fenyl; ' A är väte och B är hydroxi (cis- och transformer); 40 A och B tillsammans är oxo; R2 är väte, metyl, propyl eller propenyl; R; är väte; och R4 är väte eller metyl.
Speciellt föredragna är de mättade oykloalkylföreningarna 15 med formlerna IB och IC, där R4, R2, R5, R4, Z och W har de betydelser som ovan definierats för de föredragna föreningarna och A och B representerar väte respektive hydroxyl.
På grund av analgetisk aktivitet är också en specifikt föredragen grupp de ovannämnda föredragna föreningarna i vilka 20 H2 är metyl, propyl eller propenyl och var och en av R5 och R4 väte. 7 _ Detaljerad beskrivning av uppfinningen: De mättade cyklo- alkylföreningarna enligt uppfinningen som faller under formeln I, i vilken R _är väte, framställes ur lämplig 2-brom-5-(Z-W-substi- 95 tuerad)fenol medelst en serie reaktioner innefattande som första steg skydd av fenolgruppen. Iämpliga skyddsgrupper är de som icke stör de följande reaktionerna och som kan avlägsnas under beting- elser, under vilka inga olämpliga reaktioner vid andra ställen i nämnda föreningar eller därav framställda produkter orsakas. 50 Representativa sådana skyddsgrupper är metyl, etyl, bensyl eller substituerad bensyl, där substituenten exempelvis är alkyl med 1-4 kolatomere halogen (Cl, Br, F, I) och alkoxi med 1-4 kol- atomer. Skyddande eller blockerande etergrupper kan avlägsnas med användning av bromvätesyra i ättikssyra eller 48 % vatten- 55 haltigt bromvätesyra. Reaktionen avslutas vid förhöjd temperatur och lämpligen vid återflödestemperaturen. När Z är -(alk1)m-O- (alk2)n- måste man emellertid använda sådana syror som polyfosfor- syra eller triflourättiksyra.för att undvika spjälkning av eter- bindningen. Andra reagenser, såsom jodvätesyra, pyridin-hydro- 40 klorid eller -hydrobromid kan användas för att avlägsna skyddande 40 15 50 -55 40 7809060-2 etergrupper, såsom metyl- eller etylgrupper. När skyddsgrupperna är bensyl- eller substituerade bensylgrupper kan de avlägsnas genom katalytisk hydrogenolys. Iämpliga katalysatorer är paliadíum eller platina, i synnerhet på kol. Alternativt kan de avlägsnas genom solvolys med användning av trifluorättiksyra. Ett annat förfarande innefattar behandling med n-butyllitium i ett gent- emot reaktionen inert lösningsmedel vid rumstemperaturen.
Skyddsgruppens exakta kemiska struktur är icke av avgörande betydelse för uppfinningen, men av betydelse är dess förmåga att fungera på ovan angivet sätt. Fackmannen på här ifrågavarande industriområde kan lätt välja och identifiera lämpliga skydds- grupper. Iämplighet och effektivitet hos en grupp som hydroxyl- skyddande grupp bestämmes genom att man använder gruppen ifråga i de här ovan angivna reaktionssekvenserna. Det bör följaktligen vara en grupp som är lätt att avlägsna i och för regeneration av hydroxylgrupperna. Metyl och bensyl föredrages som skyddsgrupper enär de är lätta avlägsna.
Den skyddade 2-brom-5-(Z-W-substituerade)fenolen omsättes därefter dels med magnesium i ett gentemot reaktionen inert lös- ningsmedel och i allmänhet i närvaro av en promotor, exempelvis ett koppar(I)salt, såsom kopparklorid, -bromid eller -jodid (för gynnande av 1,4-addition), dels med lämplig 4-R?-2-cyk1o- alken-4-on (exempelvis H-ikfêcyklohexen-1-on). Iämpliga gentemot reaktionen inerta lösningsmedel är cykliska och acykliska etrar, exempelvis tetrahydrofuran, dioxan och dimetyleter av etylen- glykol (diglym). Grignard-föreningen bildas på känt sätt, exem- pelvis genom kokning under återflöde av en blandning av en mol- proportion av bromkomponenten och tvâ molproportioner magnesium i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel, exempelvis tetra- hydrofuran. Den så erhållna blandningen kyles därefter till en temperatur mellan cirka O°C och cirka -20°C och koppar(I)jodiden tillsättes åtföljd av lämplig 2-cykloalken-1-on vid en temperatur mellan cirka 0°C och cirka -20°C. Den använda mängden koppar(I)- jodid är icke av avgörande betydelse och kan varieras inom vida gränser. Molproportioner mellan cirka 0,2 och cirka 0,02 mol per molbromförening ger tillfredsställande utbyten av cykloalkanonen i vilken den fenoliska hydroxylgruppen är skyddad (formlerna IA- ID, Rq = en skyddande grupp; R3 = H; A+B = oxo). ' Den skyddade cykloalkanonen behandlas därefter med ett lämpligt reagens för avlägsnande av skyddsgruppen. Bensylgruppen avlägsnas bekvämt på ovan angivet sätt. Om Skyddsgruppen är en 78Û9Û6J~e2 10 15 25 50 55 40 8 alkylgrupp (metyl eller etyl) avlägsnas den medelst något av de ovan angivna förfarandena eller genom behandling med exempelvis pyridinhydroklorid. _När R2 är en alkenylgrupp tjänar de då erhållna cykloalken- onerna som mellanprodukter för framställning av de motsvarande' cykloalkenonerna (IA-ID) i vilka Ra är alkyl.
Cykloalkanolföreningarna med formeln I framställes ur de skyddade cykloalkanonerna genom reduktion. Natriumborhydrid före- drages som reduktionsmedel i detta steg, enär man därmed icke endast erhåller tillfredsställande utbyten av den önskade produk- ten utan också bibehåller skyddsgruppen på den fenoliska hydroxyl- gruppen och dessutom reagerar natriumborhydrid tillräckligt lång- samt med hydroxyliska lösningsmedel (metanol, etanol, vatten) för att man skall kunna använda dem som lösningsmedel. Temperaturer mellan cirka -40°G och cirka +50°C tillämpas i allmänhet. lägre temperaturer, ända ned till cirka -70°C, kan tillämpas för steg- ring av reduktionens selektivitet. Vid högre temperaturer reagerar natriumborhydriden med det hydroxyliska lösningsmedlet. Om högre temperaturer önskas eller erfordras för en given reduktion använ- des som lösningsmedel is0pr0pylalkohol eller dimetyleter av di- etylenglykol. Som reduktionsmedel föredrages ibland natrium-tri- sec.-butyl-borhydrid, enär denna gynnar stereoselektiv bildning av trans-4,5-fenylcykloalkanol. Reduktionen genomföres i torr tetrahydrofuran vid en temperatur under cirka -50°C med användning av ekvimolara mängder av ketonföreningen och reduktionsmedlet.
Sådana reduktionsmedel som litiumborhydrid, diisobutyl- ialuminiumhydrid och litiumaluminiumhydrid kan också användas men erfordrar vattenfria betingelser och ickehydroxyllösningsmedel, såsom 4,2-dimetoxietan, tetrahydrofuran, dietyleter och dimetyl- eter av etylenglykol.
Cykloalkanolerna med formeln I, där A är väte och var och en av B och OR4 är hydroxyl kan givetvis erhållas direkt genom katalytisk reduktion av den skyddade cykloalkanonen över palladium- på-kol eller genom katalytisk reduktion eller kemisk reduktion av den oskyddade cykloalkanonen (formel I, A+B = oxo, OR4 = OH) med användning av de ovan beskrivna reduktionsmedlen.
I praktiken föredrages att framställa de oskyddade cyklo- alkanolerna med formel I (A = H, B = ORq = OH) genom reduktion av de bensylskyddade cykloalkanonerna (formel I, AfiB = oxo, OR1 = bensyloxi) på ovan angivet sätt, enär denna möjliggör stereo- 9 vsoaoeø-2 kemisk styrning av reduktionen och bildning av cis-hydroxi- epimeren som huvudprodukt, varigenom separationen och reningen av de epimera alkoholerna underlättas.
Föreningarna med formlerna IA-ID, i vilka dubbelbindningen 5 är i 2,5-ställningarna framställes genom Grignard-reaktion av den lämpliga, skyddade 2-brom-5-(Z-W-substituerade)fenolen med en 5-alkoxi-2-cykloalken-4-on (med 1-4 kolatomer i alkoxigruppen) i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel vid en temperatur mellan cirka -50°C och cirka +10°C. Från den så bildade cyklo- 40 alkenonföreningen avlägsnas skyddsgrupperna på ovan angivet sätt och föreningen reduceras till den motsvarande cykloalkenolen.
Alternativt reduceras den skyddade cykloalkanonen kemiskt, exem- pelvis med användning av natriumborhydrid, till den skyddade cykloalkenolen, från vilken man därefter avlägsnar skyddsgrupper- 45 na i och för regeneration av den fenoliska hydroxylgruppen.
Föreningarna med formlerna IA-ID, där dubbelbindningarna är i 5,4-ställningen, framställes ur föreningar med formlerna IA-ID, där A+B är oxo och dubbelbindningen är i 2,5-ställningen.
Förfarandet innefattar ketalisering av en lämplig 2,5-omättad 20 förening, som faller under någon av formlerna IA-ID, med en alkylenglykol med 2-4 kolatomer i närvaro av ett dehydratise- ringsmedel, exempelvis p-toluensulfonsyra, i ett sådant lösnings- medel som bensen, som möjliggör azeotropiskt avlägsnande av det som biprodukt bildade vattnet. Isomerisering av dubbelbindningen 25 till det 3,4-omättade ketalderivatet sker. Deketalisering genom mild syrabehandling ger de 5,4-omättade föreningarna med formler- na IA-ID, där A+B representerar oxo. Genom reduktion av oxogruppen på ovan angivet sätt erhålles den motsvarande alkoholen.
De skyddade cykloalk-2-enonerna (formlerna IA-ID, A+B = oxo, 50 . Rq = skyddsgrupp) tjänar också som mellanprodukter för föreningar med formeln I där R5 är metyl. Införing av H5-substituenten åstad- kommes genom konjugataddition av dímetylkoppar-litium till den lämpliga cykloalk-2-enonen. Förfarandet innefattar omsättning av den lämpligt skyddade cykloalkanonen med dimetylkoppar-litium i 55 ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel, exempelvis cykliska eller acykliska etrar och isynnerhet tetrahydrofuran vid en tem- peratur mellan cirka 0°C och cirka -20°C. Den metallorganiska reaktionskomponenten åstadkommer 1,4-addition vid den skyddade cykloalkanonen under bildning av en tertiär kolatom. Från den 40 H5-substituerade, skyddade cykloalkanonen avlägsnas därefter -a 40 '15 20 EO .55 40 Q I J 4,-'\ 1 ~. 2 C 10 skyddsgruppen och alkanonen reduceras eller också genomför man först reduktionen och därefter avlägsnandet av skyddsgruppen på ovan angivet sätt. Man erhåller också 1,2-additionsprodukten. i Föreningarna med formeln IB, där cykloalkyldelen är mättad och En representerar annan substituent än väte, framställes ur lämplig 2-brom-5-(Z-W-substituerad)fenol, i vilken den fenoliska gruppen är lämpligt skyddad på ovan angivet sätt, genom omsätt- ning pá ovan angivet sätt med magnesium till Grignard-föreningen.
Denna behandlas därefter utan isolering vid reducerad temperatur, exempelvis vid en temperatur mellan cirka +40°C och cirka -20°C, med N,N-dimetylformamid. Reaktionsblandningens temperatur får därefter stiga till ett värde ungefär överensstämmande med rums- temperaturen och produkten, en skyddad 2-hydroxi-4-(Z-w-substit- uerad)bensaldehyd, utvinnes på känt sätt. Bensaldehydderivatet omvandlas därefter genom Wittig-reaktionen med lämplig 4-tri- fenylfosforanyliden-2-alkanon i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel vid en temperatur som ligger mellan rumstempera- turen och lösníngsmedlets àterflödestemperatur till en w-(2- hydroxi-4-(Z-W-substituerad)fenyl)-5-alken-on. Ovannämnda 2- propanonderivat möjliggör bildning av cyklohexyldelen. Den så bildade aryl-alkenonen omsättes därefter med ett dialkylmalonat, företrädesvis ett i vilket alkylgrupperna innehåller 1-4 kol- atomer, för cyklisering av alkenonen. Reaktionen genomföras i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel, exempelvis en alkohol med 4-4 kolatomer, vid en temperatur som ligger mellan á ena sidan cirka 25°C och à andra sidan lösningsmedlets ungefärliga återflödestemperatur.
Den bildade carbalkoxi-substituerade cykloalkandionfören- ingen dekarboxyleras därefter genom behandling med en vatten- lösning av natrium- eller kaliumhydroxid vid förhöjd temperatur, exempelvis vid en temperatur mellan cirka 50°C och cirka 100°C, och cykloalkandionderivatet isoleras genom i och för sig kända standardmetoder. Det kan därefter ketaliseras genom omsättning med metanol eller annan alkohol med upp till 4 kolatomer eller med en alkylenglykol med 2-4 kolatomer i närvaro av ett dehyd- ratiseringsmedel, exempelvis p-toluensulfonsyra.
När det är frågan om cyklohexylderivatet omsättes därefter 5-metoxi-2-cyklohexen-1-onderivatet med litiumaluminiumhydrid i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel, exempelvis di- g etyleter, dioxan, tetrahydrofuran eller diglym, vid en temperatur 40 15 20 25 50 55 40 fm 7809060-2 mellan cirka -10°C och cirka +10°C och upparbetas med utspädd mineralsyra. De så erhållna arylsubstituerade 2-cyklohexen-4- onerna behandlas därefter med lämplig dialkylkoppar-litiumför- ening i ett lämpligt, gentemot reaktionen inert lösningsmedel, exempelvis hexan, dietyleter eller en blandning av dessa lös- ningsmedel i cykliska etrar, såsom tetrahydrofuran, vid en temperatur mellan cirka O°C och cirka -20°C. Från den skyddade 5~¿Äl(Z-W-substituerade)-2-hydroxifenygfïš-R4-cykloalkanonen avlägsnas därefter skyddsgruppen och föreningen reduceras, eller också genomföras reduktionen först, varpå skyddsgruppen avlägsnas, allt i enlighet med ovan beskrivna förfaranden.
Alternativt omsättes 5-[É¥bensyloxi-4-(Z-W)~fenyl7Ä5- alkoxi-2-cyklohexen-4-onerna med lämplig Grignardförening R4NgBr, varpå man genom sur hydrolys erhåller de motsvarande 5-¿Élbensyloxi-4-(Z-W)-fenyl7Ä5-Ru-2-cyklohexen-1-onerna, som katalytiskt reduceras till de motsvarande cyklohexanonerna.
Genom debensylering på ovan angivet sätt erhålles 5-¿É¥hydroxi- 4-(Z-W)-fenyl7¥5-H4-cyklohexanonerna, som därefter reduceras på ovan angivet sätt till de motsvarande cyklohexanolerna.
Föreningarna med formeln IC där cykloalkyldelen är mättad och R4 representerar annan substituent än väte framställes genom ringexpansion av cyklohexylderivatet. Reaktionen mellan den lämpliga 5¿¿É¥bensyloxi-4-(Z-W)-feny17Ä5-R4-cyklohexanonen och litiumdibrommetan i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel, exempelvis dietyleter, ger 1-dibrommetyl-5-¿Élbensyloxi-4-(Z-w)- fenyl7¥5~R4-cyklohexanol. Ytterligare omsättning av ett dibrom- metyl-cyklohexanolen i ett gentemot reaktionen inert lösnings- medel, exempelvis tetrahydrofuran, med n-butyllitium ger 5-1É- hydroxi-4-(Z-W)-fenyl7¥5-R4-cykloheptanoner, från vilka man där~ efter avlägsnar skyddsgrupperna och underkastar föreningarna reduktion eller också genomför man först reduktionen och avlägs- nar därefter skyddsgrupperna, allt i enlighet med ovan beskrivna förfaranden.
Föreningarna med formeln ID, där cykloalkyldelen är mättad och Ru representerar annan substituent än väte, framställes genom ringexpansion av cykloheptylderivatet i enlighet med ovan beskrivna förfaranden. i När R4 är väte i formlerna IB-IC är det möjligt att i enlighet med de ovan_beskrivna förfarandena åstadkomma ring- expansion, så att ifrågavarande ring kommer att innehålla en r: I 10 45 50 v55 40 S()« 2-2 06 n 12 till metylengrupp, dvs. man erhåller föreningar med formeln IC respektive ID.
Reaktionskomponenterna 2-brom-5-(Z-W-substítuerad)-fenol framställes genom.bromering av lämplig 5-(Z-W-substituerad)fenol i enlighet med.standardförfaranden,exempelvis genom_behandling med brom i koltetraklorid vid en temperatur mellan cirka 20-50°C.
De nödvändiga 5-(Z-W-substituerade)fenolerna framställes, om de icke är kända föreningar, på sätt som beskrives i förevarande sammanhang, Ett bekvämt förfarande för framställning av sådana reaktionskomponenter, i vilka Z är alkylen eller (alk4)m-O- _ (alk2)n- innefattar Wittigreaktion med lämplig aldehyd, exempel- vis 2-(5-hydroxifenyl)-2-metyl-propionaldehyd, vars hydroxylgrupp skyddas genom bensyleterbildning. Nämnda aldehyd behandlas där- efter med lämplig alkyltrifenylfosfoniumbromid, vars alkylgrupp förlänger propionaldehydgruppen till önskad längd. Vid ett typiskt förfarande sättes aldehyden till en uppslamning av natriumdimsyl och alkyltrifenylfosfoniumbromid i dimetylsulfoxid vid en temperatur under 50°C, exempelvis mellan cirka 10-3050.
När reaktionen är fullständig utvinnes den alkensubstituerade, skyddade fenolen på känt sätt. Genom hydrering av alkenen över palladium-på-kol erhålles den önskade 5-(Z-W-substituerade)fenol- öensyletern. Genom välbetänkt val av de som utgångsmaterial använda föreningarna (5-hydroxifenylerna)-substituerad aldehyd och alkyl-tri-fenylfosfoniumbromid erhålles de erforderliga reaktionskomponenterna 3-(Z-W-substituerade)fenol.
Genom framställning av lämplig 4-R2-2-cykloalken-1-on möjliggöres syntes i enlighet med ovanstående förfaranden av föreningarna med formlerna IA-ID,-där R4 är väte. Genom omsätt- ning av lämplig 4,3-cykloalkan-dion med en alkohol med 1-4 kol- atomer och en sur katalysator, exempelvis p-toluensulfonsyra, i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel, exempelvis bensen eller toluen, och med en apparat för vattenavskiljning vid tem- -peraturer vid vilka reaktionslösningsmedlet kokar under återflöde, 'erhålles 5-alkoxi-2-cykloalken-4-oner. Genom omsättning av lämp- lig 5-alkoxi-2-cykloalken-1-on med litiumjodisopropylamin i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel, exempelvis tetrahydro- furan, i närvaro av hexametylfosforamid och lämplig RQX, där X är bromid eller jodid eller någon annan lämplig lämnande grupp, erhålles 4-R2-3-alkoxi-2-cykloalken-1-oner. Dessa omsättes där- efter med litiumaluminiumhydrid i ett gentemot reaktionen inert 10 45 20 25 50 35 40 7809060-2 45 lösningsmedel, exempelvis díetyleter, vid en temperatur mellan cirka -10°C och +10°G och upparbetas med utspädd mineralsyra. Så erhàllen 4-R,-2-cykloalken-1-on omvandlas därefter i enlighet med ovanäbeskrivna förfaranden.
Föreningar med formeln IB-ID, där cykloalkyldelen är mättad och där var och en av R2 och R4 representerar annan substituent än väte, framställes genom omsättning av lämplig 5-1ÉÄbensyloxi-4-(Z-W)fenyl7Ä5-metoxi-2-cyklohexen-4-on med litiumjodisopropylamid i ett gentemot reaktionen inert lös- ningsmedel vid làg temperatur, exempelvis vid en temperatur mellan -50°C och -78°C. Hexametylfosforamid och lämplig B2- jodid (där R2 icke representerar väte) tillsättes därefter för framställning av en 5-[Élbensyloxi-4-(Z-W)-feny17¥5- metoxi-6-R2-2-cyklohexen-1eon. Ytterligare omsättning av nämnda förening med lämplig Grignard-förening R'4MgX (där R'4 är alkyl) under vanliga betingelser för Grignard-reaktion ger en 5-¿ÉÄbensyl-oxi-4-(Z-W)fenylylü-R2-5-Rf4-5-cyklohexen- -1-on. Genom debensylering och reduktion av denna förening pà ovan beskrivet sätt erhålles den önskade 5-¿Élhydroxi-4- -(Z-W)-fenyl7Ä4-R2-5-R'4-cyklohexanolen. Genom reduktion av dubbelbindningen i 5-¿2lbensyloxi-4-(Z-W)-fenyl7-4~R2-5-R'4- -5-cyklohexen-4-onen över Pd/C erhålles det motsvarande, mättade cyklohexanonderivatet. Dessa sistnämnda derivat tjänar som mellanprodukter för framställning av motsvarande cykloheptanon- och cyklooktanonderivat genom ringexpansion - på ovan angivet sätt.
Ett bekvämt förfarande som möjliggör selektiv alkyler- ing av 5-(2,4-dihydroxifenyl)cykloalkanoner vid 4-hydroxi- gruppen innefattar som första steg omvandling av 5-(2,4- dihydroxifenyl)cykloalkanonen till en ketal. Omvandlingen åstadkommas på för ketalisering välkänt sätt, exempelvis genom omsättning av 5-(2,4-díhydroxifenyl)cykloalkanonen med en alkohol,j_synnerhet en alkohol med 1-4 kolatomer, i närvaro av en syra, exempelvis svavelsyra, p-toluensu1fon- syra, saltsyra, under betingelser för avlägsnande av det som biprodukt bildade vattnet. Ett gynnsamt förfarande innefattar omsättning av 5-(2,4-dihydroxifenyl)cykloalkanonen med en ortomyrsyraester i en alkohol som svarar mot alkoholdelen i ortomyrsyraestern som lösningsmedel. Trimetylortoformiat och metanol är lämpliga reaktionskomponenter tillsammans <1 OD \.Q C) .J \ 10 20 EO u: \."| 40 0-2 44 med koncentrerad svavelsyra, vattenfritt HCl eller ammoniumf klorid som katalysator.
Den så bildade ketalen alkyleras därefter genom omsätt- ning med ett lämpligt alkyleringsmedel, exempelvis W-Z-X, där W och Z har ovan angivna betydelser och X är vald ur en grupp bestående av klor, brom, mesyloxi (CH5~SO2-0) och tosyloxi (p-CH5-C6H4-S02-O-) i närvaro av en syraacceptor, exempelvis natrium- eller kaliumkarbonat. Den alkylerade ketalen deketaliseras därefter i enlighet med kända förfar- anden genom behandling med en vattenhaltig syra.
Ett annat förfarande för framställning av 5-(Z-W-sub- stituerade)fenoler,'där Z är alkylen eller (alk1)-O-(alk2)n- innefattar Wittig-reaktion med en lämplig fenolisk aldehyd eller keton, exempelvis 5-hydroxibensaldehyd eller en 5- (hydroxifenyl)alkylketon i vilken den fenoliska hydroxyl- gruppen är skyddad exempelvis genom omvandling till bensyl-, metyl- eller etyletern. Genom val av lämpliga reaktionskomf ponenter kan man framställa föreningar med raka eller för- grenade alkylengrupper (Z). När en keton, exempelvis 5- hydroxiacetofenon, användes som reaktionskomponent erhålles föreningar, i vilka Z har en metylgrupp på kolatomen intill fenylgruppen.
Substitution av en metyl~:eller etylgrupp på andra ställen; exempelvis på ß-kolatomen i alkylengruppen, åstad- kommes genom val av lämplig karboalkoxi-alkyliden-trifenyl- fosforan, exempelvis (C6H5)5P=C(R')-COOCEHS. Den så bildade omättade estern reduceras till den motsvarande alkoholen genom omsättning med.litiumaluminiumhydrid. Alternativt framställes alkoholen genom katalytisk reduktion av den omättade estern med användning av palladium-kol, när den -fenoliska skyddsgruppen är annan än bensyl (exempelvis metyl), varpå den så bildade mättade estern behandlas med litium- aluminiumhydrid. Genom omvandling av den så erhållna alkoholen till det motsvarande tosylatet eller mesylatet, efterföljande alkylering av tosylatet eller mesylatet med ett alkalimetall- salt av lämplig reaktionskomponent HO-(alkg)-W och slutligt avlägsnande av skyddsgruppen erhålles den önskade 5-(Z-W- substituerade)fenolen.
En variant av ovanstående sekvens innefattar bromering av alkoholen istället för onvandling av den till ett tosylat 40 45 20 25 50 55 40 7809060-2 15 eller mesylat. Fosfortribromid är ett bekvämt bromerings- medel. Bromderivatet omsättes därefter med lämplig H0-(a1k2)- W i närvaro av en lämplig bas (Williamsons etersyntes).
Bromföreningarna tjänar också som värdefulla mellan- produkter för förlängning av kedjelängden i alkyldelen i ovanstående sekvens för framställning av föreningar, i vilka Z är -alkylen-W. Förfarandet innefattar behandling av brom- derivatet med trifenylfosfin för framställning av motsvarande trifenylfosfoniumbromid. Genom omsättning av trifenylfosfonium- bromiden med lämplig aldehyd eller keton i närvaro av en bas, exempelvis natriumhydrid eller n-butyllitium, erhålles ett omättat derivat, som därefter hydreras katalytiskt till den motsvarande mättade föreningen.
En alternativ metod för införing av en alkyl- eller aralkylgrupp i den aromatiska kärnan och speciellt en sådan grupp i vilken kolatomen intill den aromatiska kärnan är en tertiär kolatom, innefattar syrakatalyserad elektrofil arom- atisk substitution av guajakol med en tertiär alkohol i närvaro av en syra, exempelvis metansulfonsyra. Det allmänna förfarandet består av omsättning av en blandning av metan- sulfonsyra och ekvimolara mängder guajakol och tertiär alko- hol vid en temperatur mellan cirka 50-80°C, till dess att reaktionen är väsentligen fullständig. Produkten isoleras genom att reaktionsblandningen hälles på is, varpå extrak- tion med lämpligt lösningsmedel, exempelvis metylenklorid, genomföres. Den bildade 2-metoxi-4-alkylfenolen omvandlas därefter till den önskade 5-alkylfenolen genom att man av- lägsnar den fenoliska hydroxylgruppen. Detta förfarande innefattar omvandling av hydroxylgruppen till en dialkyl- fosfatgrupp genom omsättning med ett dialkylklorfosfonat, exempelvis dietylklorfosfonat, eller med dietylfosfonat och trietylamin. Genom behandling av dialkylfosfatet med litium/ ammoniak och efterföljande demetylering av den så erhållna alkylerade metyletern med bortribromid eller pyridin-hydro- kloríd eller med annat känt demetyleringsmedel erhålles den önskade 5~alkylfenolen.
Ett bekvämt förfarande för framställning av föreningar enligt uppfinningen i vilka -Z-W är -O-(alk2)n-W innefattar användning av 4-bromresorcinol som utgångsmaterial. Förfaran- det innefattar skydd av de två hydroxylgrupperna i resorcinolen V) 10 45 20 25 §O 55 40 1D Û\ CD PO~ 16 genom bensylering enligt standardmetoden. Bensylgruppen föredrages som skyddsgrupp vid detta förfarande, enär den lätt kan avlägsnas genom katalvtisk hydrering utan spjälk- ning av etergruppen -O-(a1k2)n-W. Andra skyddsgrupper, exempelvis alkyl (såsom metyl eller etyl) kan givetvis , också användas, men bensylgruppen föredrages enär den ger upphov till färre bireaktioner. Den skyddade 4-bromresor- cinolen underkastas därefter Grignard-reaktion och omsättes med lämplig cykloalkenon i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel på ovan beskrivet sätt. Den så bildade 5-(2,4- dibensyloxifenylö-cykloalkanonen underkastas därefter kata- lytisk hydrering över palladium-på-kol, varigenom man erhål- ler den motsvarande 5-(2,4-dihydroxifenyl)-cykloalkanonen som förekommer i jämvikt med sin hemiketal. Hemiketalen om- vandlas därefter till den motsvarande alkylketalen med 1-4 kolatomer i alkyldelen, exempelvis metylketal genom omsätt- ning med exempelvis ett trialkylortoformiat, exempelvis trimetylortoformiat i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis en alkohol med 4-4 kolatomer, exempelvis metanol, i närvaro av koncentrerad svavelsyra. Den så bildade alkylketanen al- kyleras därefter med lämpligt alkyl- eller aralkylmetansul- fonat eller -tosylat i närvaro av vattenfritt natrium- eller kaliumkarbonat i ett lämpligt, gentemot reaktionen inert lösningsmedel, såsom N,N-dimetylformamid, vid en temperatur mellan cirka 75-400°C. Denna metod har fördelen av att möj- liggöra användning av enklare föreningar i hela reaktions- sekvensen. Den O-alkylerade eller aralkylerade ketalen de- ketaliseras därefter genom omsättning med exempelvis salt- syra för framställning av den motsvarande 5-(2-hydroxi-4- [Ö-(alk2)n7fenyl)cykloalkanonen, som förekommer i jämvikt med sin hemiketal.
Enär föreningarna med formlerna IA-ID, där A och B tillsammans representerar oxn och R4 väte, förekommer i lösning i jämvikt med hemiketalformen och några, i kristal- liniskt tillstånd, förekommer väsentligen fullständigt i hemiketalformen, innefattas inom ramen för föreningarna med formlerna IA-ID, där A och B tillsammans representerar oxo och R4 är väte, såväl hemiketal- som ketoformen.
Föreningarna enligt förevarande uppfinning i vilka A och B tillsammans representerar metylen framställes lätt ur 40 45 20 25 §O 55 40 ~ 7809060-2 47 de motsvarande oxo-föreningarna genom Wittig-reaktionen med metylentrifenylfosforan eller annan lämplig metylid. Det vanliga förfarandet innefattar framställning av Wittig- reagensen, dvs. metyliden, in situ och omedelbart därefter framställning av metyliden och omsättning av denna med lämp- lig oxoförening. Ett bekvämt förfarande för framställning av metyliden innefattar omsättning av natriumhydrid med dimetyl- sulfoxid (natriumdimsyl) vid en temperatur mellan cirka 50-80°C, vanligtvis till dess-att väteutvecklingen avklingar, varpå man omsätter den så erhållna lösningen av metylsulfinylkarban- jonen (dimsyl) med exempelvis metyltrifenylfosfosniumbromid vid en temperatur mellan cirka 40-80°C. Till den så bildade lösningen av ylid-föreningen sättes därefter den lämpliga oxo- föreningen och blandningen omröres vid en temperatur mellan rumstemperaturen och cirka 80°C. Den så bildade metylenfören- ningen isoleras pà känt sätt. Hydroborering-oxidation av metylenföreningen ger därefter hydroximetylderivatet såsom exemplifieras i förevarande sammanhang. Boran i hetrahydro- furan föredrages för hydroboreringssteget, enär den är till- gänglig i handeln och ger tillfredsställande resultat av den önskade hydroximetylföreningen. Reaktionen genomföras i all- mänhet i tetrahydrofuran eller dietylenglykol-dimetyleter (diglym). Boranprodukten isoleras icke utan oxideras direkt med alkalisk väteperoxid till hydroximetylföreningen.
Andra förfaranden för framställning av metyliden är givetvis kända och kan tillämpas istället för det ovan be- skrivna förfarandet. Typiska förfaranden beskrives av Maercker i Organic Reactions, 44, 270 (1965). I oxoförening- arna med formlerna IA-ID, kan man, om man så önskar skydda den fenoliska hydroxylgruppen, exempelvis genom omvandling till ett alkanoyloxiderivat. Andra skyddsgrupper kan givet- vis användas. Hydroxylgruppen kan omvandlas till etrar, så- som tetrahydropyranyletrar. Det är emellertid icke absolut nödvändigt att skydda den fenoliska hydroxylgruppen, om en tillräcklig mängd bas föreligger för omvandling av den fenoliska hydroxylgruppen till en alkoxid.
Estrar av föreningarna med formlerna IA-ID, där Rq är alkanoyl eller -CO-QCH2)pNR5R6 framställes lätt genom omsättning av föreningar med formlerna IA-ID, där R4 är väte, med lämplig alkansyra eller syra med formeln vsoeøeß-2 5 qß 40 45 20 25' 50 55 40 HOOC-(CH2)PNR$R6 i närvaro av ett kondensationsmedel, exempelvis dicyklohexylkarbodiimid. Alternativt framställes de genom omsättning av en förening med formeln IA-ID med lämplig alkansyraklorid eller-anhydrid, exempelvis acetyl- klorid eller ättiksyraanhydrid, i närvaro av en bas, exem- pelvis pyridín.
Estrar av föreningar med formeln IA-ID där A är väte och B är hydroxyl eller hydroximetyl och OR, är hydroxyl aframställes genom acylering i enlighet med de ovan beskrivna förfarandena. Föreningar i vilka endast R (R = OH, CHEOH) är acylerad erhålles genom mild hydrolys av motsvarande diacylderivat, varvid man utnyttjar fördelen av att den fenoliska acylgruppen lättare hydroliseras. De så bildade_ föreningarna kan därefter ytterligare acyleras med olika acyleringsmedel för framställning av en diförestrarförening med olika estergrupper. _ Föreningarnas enligt uppfinningen analgetiska egen- skaper har bestämts genom prov med användning av nocíceptiv stimulus.
Prov med användning av termisk nociceptiv stimulus a) Analgetiskt prov med mus på het platta Den tillämpade metoden är modifierad efter Woolfe och MacDonald, J. Pharmacol. Exp, Ther., 80, 500-507 (1944). En reglerad värmestimulus applicerades på tassarna på möss på en 0,5 cm tjock aluminiumplatta. En 250 watt IR-lampa med reflektor placerades under aluminiumplattans undre yta. En temperaturregulator förbunden med elektriska motstândstermo- metrar på plattans övre yta styrde lampan så att temperaturen hölls konstant vid 57°C. Vart och ett av försöksdjuren ned- sänktes i en på den heta plattan stående glascylinder med diameter 16,5 cm och tiden mättes från det ögonblick djurens 'tassar vidrörde plattan. Försöksdjuren observerades 0,5 och 2 timmar efter behandling med testföreningen med avseende på Ûe första SVaS8 rörelserna i ena eller båda baktasserna eller tills 40 sekunder förflutit utan sådana rörelser. Morfin har MPEBO = 4'“5,6 Elg/kg (S.C.). b) Analgetiskt prov med svansrörelse hos möss Svansrörelseprovet på möss är modifierat efter D'Amour och Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74-79 (1941) med användning av reglerad, högintensív upphettning av svansen. 10 20 25 50 u: \;1 78090 0-2 1.; 19 Vart och ett av_försöksdjuren placerades i en väl omslutande metallcylinder med svansen stickande ut vid cylinderns ena ände. Cylindern anordnades så att svansen låg plant över en avskärmad värmelampa. Vid provets igångsättning försköts en över lampan befintlig aluminiumskiva så att ljusstràlen kunde passera genom en slits och fokuseras på svansens ände. Sam- tidigt startades ett stoppur. Reaktionstiden för en plötslig rörelse hos svansen bestämdes. Obehandlade möss reagerar vanligtvis inom 5-4 sekunder efter exponering för lampan.
Slutpunkten för skydd är 10 sekunder. Varje försöksdjur provades 0,5 och 2 timmar efter behandling med morfin och med testföreningen. Morfin har MTEBO 5,2-5,6 mg/kg (s.c.). c) Försök med doppning av svansen i ett vattenbad Förfarandet är en modifikation av behállarförfarandet som utvecklats av Benbasset och medarbetare, Arch. int.
Pharmacodyn., 122, 454 (1959). Albina hanmöss med kroppsvikt 19-21 g (Charles River CD-1) vägdes och markerades för iden- tifiering. Fem försöksdjur användes normalt i varje behandlings- grupp med varje försöksdjur tjänande som sin egen kontroll.
För en allmän Utsållnínë administrerades först nya testfören- ingar med 56 mg/kg intraperitonealt eller subkutant i en volym om 10 ml/kg. Före behandlingen och 0,5 och 2 timmar därefter ' placerades vart och ett av försöksdjuren i en cylinder. Varje cylinder var försedd med hål för adekvat ventilation och till- slöts med en rund nylonplugg, genom vilken försöksdjurets svans stack ut. Cylindern hölls i upprätt läge och svansen nedsänktes fullständigt i ett vattenbad med konstant tempera- tur 56°C. Slutpunkten i varje försök är en energisk ryck eller spasm i svansen kopplad med en motorisk respons. I vissa ifall kan slutpunkten vara mindre kraftig efter behandling. För att förhindra onödig vävnadsskada avslutades provet och svansen uttogs ur vattenbadet inom 10 sekunder. Reaktionstiden för respons i sekunder antecknades med en tolerans om 0,5 sekunder.
En vehikelkontroll och en känd standard provades samtidigt med utsållningen av försöksdjuren. Om testföreningens aktivitet icke återgått till basvärdena vid provningen efter 2 timmar bestämdes reaktionstiden vid 4 och 6 timmar. Slutlig bestämning genomfördes efter 24 timmar i de fall aktivitet fortfarande observerades vid provningsdagens slut. 10 45 20 25 50 55 20 Prov med användning av kemisk nociceptiv stimulus Undertryckande av den av fenylbensokinon som retmedel inducerade konvulsionen Grupper om vardera fem möss (Carworth Farms CF-1) för- behandlades subkutant eller oralt med saltlösning, morfin, kodein eller testföreningen. 20 minuter (vid subkutan admin- istration) eller 50 minuter (vid oral administration) senare behandlades försöksdjuren i varje grupp genom intraperitoneal injiciering av fenylbensokinon, ett retmedel varom man vet att det orsakar abdominala kontraktioner. Försöksdjuren obser- verades med avseende pà närvaro eller frånvaro av konvulsion i 5 minuter med början 5 minuter efter injicieringen av ret- medlet. MEEO för de förbehandlade djuren med avseende på blockering av konvulsion fastställdes. 5 Prov med användning av genom tryck orsakad nociceptiv stimulus Effekt vid Haffners metod med nypning i svansen En modifikation av Haffners metod, Experimentelle Prüfung SchmerzstillaMittel. Deutsch. Med. Wschr., 55, 751-752 (1929) tillämpades för bestämning av testföreningens effekt på aggressiv attackrespons framkallad genom nypning i svansen.
'Albina hanråttor med kroppsvikt 50-60 g (Charles River, Sprague-Dawley CD) användes som försöksdjur. Före behandlingen och återigen 0,5; 4; 2 och 5 timmar därefter fästes vid svans- roten en klämma (Johns Hopkins 2.5-inch "bulldog" clamp).
Slutpunkten för varje försök markerades med klart uttalad attack och bett mot den besvärande stimulus och reaktionstiden för attacken bestämdes i sekunder och antecknades. Klämman av- lägsnades efter 50 sekunder, om attack då ännu icke förekommit, och reaktionstiden för respons antecknades som 50 sekunder.
Nbrfin är aktiv vid 47,8 mg/kg (i.p.).
Prov med användning av elektrisk nociceptiv stimulus "Flinch-Jump"-provet En modifikation av metoden enligt Tenen, Psychopharma- cologia, 12, 278-285 (1968) vid vilket försöksdjuret rycker till av smärta, användes för bestämning av smärttröskeln.
'A1binoråttor, hannar med kroppsvikt 475-200 g (Charles River, 10 h.) Ul 50 ) 7809I':~C*-,__ l n 21 Sprague-Dawley CD) användes för försöket. Innan försöksdjuren erhöll föreningen doppades var och en av tassarna i en 20 % glycerol/saltlösning. Djuren placerades därefter i en kammare och tassarna utsattes för en serie chocker om vardera 1 sekund med ökande intensitet och med intervall om 50 sekunder. Dessa intensiteter var 0,26; 0,59; 0,52; 0,78; 1,05; 1,51; 1,58; 1,86; 2,15; 2,42; 2,72 och 5,04 mA. Varje försöksdjurs beteende bedömdes med avseende på närvaron av (a) ryckningar, (b) pip och (c) hopp eller snabb rörelse framåt vid insatsen av chocken.
Varje försöksdjur exponerades för en enda serie chocker med tilltagande intensitet strax före och 0,5; 2; 4 och 24 timmar efter behandlingen med medlet.
Resultaten av dessa prov antecknades som procent största möjliga effekt (%WEE). %MPE för varje grupp jämfördes statis- tiskt med %MPE för den använda standarden och för värdena er- hållna före behandlingen med föreningen. %HEE beräknas med följande formel: Gdfiï - kontrolltid - kontrolltid provningstid avbrottstid X 100 Vid oral eller parenteral administration av förening- arna enligt uppfinningen för användning som analgetika ad- ministreras de bekvämt i form av blandningar. Sådana bland- -ningar innehåller en farmaoevtisk bärare vald med hänsyn till administrationssättet och standardfarmacevtisk praxis. Sålunda kan föreningarna administreras i form av tabletter, piller, pulver eller granulat innehållande sådana excipienter som stärkelse, mjölksocker, vissa typer av lera etc. De kan ad- ministreras i kapslar, i blandning med nämnda eller ekvivalenta' excipienter. De kan också administreras i form av orala suspen- sioner, lösningar, emulsioner, elixirer och sirap, som kan innehålla smak- och färgämnen. För oral administration av det terapeutiska medlen enligt förevarande uppfinning är det för de flesta applikationer lämpligt med tabletter eller kapslar innehållande mellan cirka 0,01 och cirka 100 mg. läkaren bestämmer den dos som är mest lämpad för en patient,och denna dos varierar med patientens ålder, kropps- vikt och känslighet liksom även med administrationssättet. I allmänhet kan emellertid den analgetiska initialdosen för vuxna variera mellan cirka 0,1 och cirka 750 mg per dag i form av en enkel dos eller delad på deldoser. I många fall 9 40 15 20 55 22 är det icke nödvändigt att administrera mer än 400 mg per dag. Gynnsam dos ligger mellan cirka 4,0 och cirka 500 mg/dag och föredragen dos mellan cirka 4,0 och cirka 50 mg/dag. Gynn- sam parenteral dos ligger mellan cirka 0,4 och cirka 400 mg/dag och föredragen dos mellan cirka 0,4 och cirka 20 mg/dag.
Enligt uppfinningen avses dessutom farmacevtiska bered- ningar, bl.a. enhetsdoser, värdefulla vid användning av de här beskrivna föreningarna som analgetika och vid annan här be- skriven användning. Doseringen kan såsom ovan påpekats, genom- föras i en enda dos eller i multipeldoser för erhållande av den dagliga dosen som är effektiv för ett speciellt ändamål.
De i förevarande sammanhang beskrivna föreningarna kan beredas för oral eller parenteral administration i fast form eller vätskeform. Kapslar innehållande föreningarna enligt - uppfinningen framställes genom sammanblandning av en viktdel av föreningen med 9 viktdelar excipient, exempelvis stärkelse eller mjölksocker, varpå blandningen införes i hopskjutbara gelatinkapslar, så att varje kapsel innehåller 400 delar av blandningen. Tabletter innehållande nämnda föreningar fram- ställes genom bearbetning av lämpliga blandningar av fören- ingen och standarbeståndsdelar som användes vid framställning av tabletter, såsom stärkelse, bindemedel och smörjmedel, så att varje tablett innehåller mellan 0,40 och 400 mg av för- reningen per tablett.
Suspensioner och lösningar av föreningarna enligt upp- finningen, i synnerhet de i vilka Rq i formlerna I och II representerar hydroxyl, framställes ofta strax före använd- ningen för undvikande av problem beträffande suspensionens eller lösningens stabilitet, exempelvis utfällning av fören- _ningen vid förvaring. Blandningar lämpliga för detta ändamål är vanligtvis torra och fasta och rekonstitueras för att kunna injicieras.
Flera av föreningarna enligt förevarande uppfinning har provats beträffande analgetisk aktivitet med tillämpning av de ovan beskrivna förfarandena. Föreningarna har följande formel: 'IO 7809060-2 25 Den förening med vilka de i tabell I sammanställda resultaten erhållits har ovanstående formel, i vilken A representerar H och B representerar OH. Resultaten i tabell II har erhållits med föreningar med samma formel, i vilken A+B emellertid representerar oxo.
Följande förkortningar användes i tabellerna: PBQ = av fenylbensokinon inducerad konvulsion; TF = ryckníng i svansen; HP = het platta; ETC = ràttsvansklämma och FJ = rycka till.
De enskilda värdena i tabellerna är värden för ED5O.
Ett tal àtföljt av ett andra tal inom parentes anger procent skydd som observerats vid en given dos. Sålunda innebär 5'l(56) 54 % skydd vid en dos om 56 mg/kg kroppsvikt. nl..
...HL /C nu 0,. 00 24 vmw m @^Nmovw^mmovo m mmofmnmnp monmfloí mm w mmwo Ämmovo m m moèflo mm M mmwo Ãmmovø m m moàän» m.o m @^~movN^mmovo m mmolmnmnp moxmqwnp nwmvwm m w^mmuvm^mmovo m m mo|mqw~» Awmvßm m @^mmøVN^mmovo m m mo|wfl° ß.ß m,m ovvmm Aovvßm m.v m @^mmovm^mmovo m m. mø|wH0_ @.m #,m ^ovVmw ^@v mm mmwo m^Nmov^mmovmoo m m molmflo Awmvwm mmwo mñmmovñmmovmoo m m mouwnmnp wmhm m w^mmovm^mmovo mmo|mqmnp m moumfio w.m m m^mmovm^mmoVo m m monmqmnp ß.@ o,fl w»@ v,v m w^~movN^mmovo m _ m molmfio osm .hm ha mm. amm 3 N mm Nm m »Hoflumnuwflflflëwm .o.m Åmvïmëv øuhxn R .Hmflfiw ~wx\wav ommm »@@fi>fl@xm xmfl@wmHmq< "H Hfiwpma KIrvvvvNNOOVVVV' p.. ff)- ñ/ fl/ mx\mE op EO wow Gm flfi> .bfißxmflfi u .vflšflnwufiwuwvfiuhuwfl Aøv .woflmflmllq Aob .mmßhmlmo Mwflfloflww >m .Hmpwfihwwmß Amv vm.v w^mmuvw^mmovo m mmo|wfio o v mwmvmà O m H AUVO .x 83mm w 1 m m O m w Q v #.@ w.ov ^ovvwm Aov Åwmwmf w^mmov ^ movo m m Q o vmm mv m ^ movm^mwøVv m m 0 m Awmvom w^mmovm^mmovo Apv m 0 v wmflm m^mmov^mmuvmuo m m o v Awmvom w^mmovm^mmovo m m o m v , Awmvvm w^mmuvN^mmoVo mmm m Ü A vv . m mv m.@ w^mmovm^mmuV@ m m O v oam hm ma mm æmm N flm mm oxo x ¶m+< flofiwmHämflflfiâñm .Ulm .mmäïwfiv Uükgm ä. .Hofifiw ^mx\msV omam »w@fi>flpxm MwfipmmHmm< “HH fiflwßma *Q CD .Q (I: 10 šO 40 (ÅK ~U ':\.'\ 26 Föreningarnas enligt uppfinningen aktivitet som diuretika bestämdes medelst förfarandet enligt Iipschitz och medarbetare, J. Fharmacol., 197, 97 (1943) vid vilket man använder råttor som försöksdjur. Doseringen vid denna användning är densamma som ovan angives beträffande föreningarnas användning som analgetika.
Användbarheten som antidiarroika bestämdes genom en modifikation av förfarandet enligt Neimegeers och medarbetare, Modern Pharmaoology-Toxicology, Willem van Bever och Harbans Ial, Eds., 7, 68-75 (1976). Råttor med kroppsvikt 470-200 g (Charles_River CD-1)inhystes i gruppburar 48 timmar före provet.
Djuren fick fasta hela natten med vatten tillgängligt ad libitum före administration av ricinolja. Testföreningen administrerades subkutant eller oralt med konstant volym 5 ml/kg kroppsvikt i en 9,4 etanol, 5 % Ermirnon ELæo (en polyoxietylerad vegetat» ilisk olja som emulgator från Antara Chemicals, New York, N.Y.) 5 och 90 % saltlösning som vehikel åtföljd en timme senare av en oral administration av 4 ml ricinolja. Försöksdjuren place- rades i små enskilda burar (20,5 X 16 X 21 cm) med upphängda trådnät som golv, under vilka utbytbara kartongskivor placera- des. Dessa kartongskivor granskades 1 timme efter ricinolje- administrationen med avseende på närvaro eller frånvaro av diarré. Som kontrollgrupp användes för varje dags prov en grupp behandlad med vehikel/ricinolja. Resultaten antecknades som antalet försöksdjur skyddade 1 timme efter administrationen av ricinolja. I allmänhet motsvarar dosnivåerna för användning av dessa föreningar som antidiarroika nivåerna vid deras an- vändning som analgetika.
Den trankiliserande aktiviteten hos föreningarna enligt uppfinningen bestämdes genom.oral administration på råttor i doser från cirka 0,01 till cirka 50 mg/kg kroppsvikt och obser- vation av efterföljande minskning av spontan motorisk aktivitet.
Den dagliga dosen för däggdjur ligger mellan cirka 0,04 och cirka 400 ml.
Antikonvulsionsaktiviteten bestämdes genom subkutan administration av testföreningen på hanmöss (Swiss Charles River) med kroppsvikt 44-25_g i en vehikel av den typ som användes för bestämning av föreningarnas användbarhet som antidiarroika. Försöksdjuren användes i grupper om vardera fem möss. Dagen före användningen fick mössen fasta hela \,"| 45 55 HO natten med vatten tillgängligt ad lib. Med hypodermisk nål nr 25 injicierades 40 ml/kg kroppsvikt. Djuren behandlades med testföreningen och en timme därefter transkornealt med elektrokonvulsiv chock 50 mA och 60 Hz. Vid samtidigt genom- förda kontrollprov injicierades endast vehikeln. Vid elektro- konvulsiv chockbehandling uppträdde ihållande sträckmuskelkon- vulsioner hos alla kontrolldjuren med en reaktionstid av 1,5- 5 sekunder. Skydd antecknades när ett försöksdjur icke upp- visade ihållande sträckmuskelkonvulsioner under 40 sekunder efter administrationen av den elektrokonvulsiva chocken.
Anxiolytisk aktivitet bestämdes på samma sätt som anti- konvulsionsaktiviteten men som retmedel användes pentylen- tetrazol som administrerades intraperitonealt med 120 mg/kg.
Denna behandling ger kloniska muskelkramper pà mindre än en minut för mer än 95 % av de behandlade kontrollmössen. Skydd antecknades när reaktionstiden till konvulsion fördröjdes till minst den dubbla vid förbehandling med ett anxiolytiskt medel.
Sedativ/depressionsaktivitet bestämdes genom behandling av en grupp om 6 möss subkutant med olika doser av testfören- ingarna. 50 och 60 minuter efter behandlingen placerades mössen på en roterande stav där de lämnades i 4 minut och deras be- teende bedömdes. Oförmåga att hålla sig kvar på staven anses som tecken pà sedativ/depressionsaktivitet.
Exempel 4: 5-12-bensyloxi-4-(1,4-dimetylheptyl)-fenyl7cyklohexanon En lösning av 75,0 g (0,195 mol) 2-(5-bensyl-oxi-4-brom- fenyl)-2-metyloktan i 200 ml tetrahydrofuran sattes långsamt till 9,25 g (O,586 mol) magnesiummetallpulver med partikel- storlek 0,177-0,240 mm. Den så erhållna blandningen kokades under áterflöde i 20 minuter och kyldes därefter till -18°C.
Koppar(I)jodid (1,84 E; 9,7 mmol) tillsattes och omrörningen fortsattes i 10 minuter. Till den så erhållna blandningen sattes långsamt en lösning av 48,5 g (0,195 mol) 2-cyklohexen- 4-on i 40 ml tetrahydrofuran med sådan hastighet, att reaktions- temperaturen hölls under -5°C under kylning i ett bad av is och salt. Reaktionsblandningen omrördes i ytterligare 50 min- . uter vid en temperatur under O°C och sattes därefter till 500 ml 2N-HC1 och 2 1 isvatten, varigenom reaktionen avbröts.
Reaktionsblandningen extraherades med eter (5 x 500 ml). De vsosoeu-2 28 40 45 20' 25 BO 55' kombinerade extrakten tvättades med vatten (2 x 400 ml), med en mättad natríumkloridlösning (2 x 400 ml), torkades över magnesiumsulfat och indunstades till en olja. Denna renades genom kolonnkromatografering på 4,6 kg kiseldioxidgel och eluering genomfördes med 20 % eter-cyklohexan och man erhöll 62,5 g (utbyte 79,7 %) av produkten i form av en olja.
IR: (CHC13) 1709, 1615 och 1575 cm"“.
Ms: m/6 406 (M+), 562, 521, 515 och 91.
De här nedan uppräknade föreningarna framställdes på ovan angivet sätt ur lämpliga 2-bensyloxi-4-Z-W~brombensener 'och lämpliga cykloalkenoner. åyíälbensyloxi-4-(2-(5-fenylpentyloxi))feny17lcyklo~ hexanon i form av en olja (5,6 g, 87 %) ur 2-bensyloxi~4- ÄÉÉ(5-fenylpentyloxi27Äbrombensen (4,0 g, 9,4 mmol).
IR: (oHc1 ) 1712, 1616 och 1592 cm"“.
Ms= m/e 432 (M0, 551, 525, 296, 278, 255, 205 och. 91.
Trans-5-Åëlbensyloxi-4(4,4-dimetylheptyl)-fenylfšfiz metylcïklohexannní form av en olja (5,44 g, 64 %) ur 2-bensyl- oxí-4~(4,4-dimetylheptyl)brombensen (7,85 g, 0,0204 mol) ooh '4~metylcyklohex-2-enon (2,24 g, 0,0204 mol).
IR; (cHo1 ) 1712, 1615 och 1575 Cm"“. _ Ms; m/6 420 (mf), 565, 555, 529, 275, 271 och 91. §f1ÉÄbensyloxi~4-(4,4-dimetylheptyl)fegygjlcyklopentanon i form av en olja (5,5 g, 58 %) ur 2-bensyloxi-4-(4,4-dimetyl- hepty1)br¿mbensen (6,oo g, 15,4 mmol), Rf = 0,45 (o,25mm kiseldioxidgel, eluering med 4:4 eterzhexan). jfläëbensyloxi-4-(4,4-dimetylheptyl)fenyl7Äcykloheptanon i form av en olja (2,94 g, 46 %) ur 2-bensyloxí-4-(4,4-demetyl- heptyl)brombensen (6,00 g, 45,4 mmol) och cykloheptenon (4,69 g, 45,4 mmol). ' ~ 5 5-(2,4-dibensyloxifenyl)cyklohexanon i form av en fast substans (47,9 g, 40 %), smältpunkt 408-409°C; ur 4-brom-2,4~ díbensyloxibensen (45 g, 0,446 mol) och cyklohexæâ-enon (44,4 g, 0,446 mol). Produkten omkristallíserades i eter-pentan.
IR; (cfiolš) 1709, 1616 och 1595 cmfl.
NS: m/e 295, 484 och 94.
Analys - %_C % H beräknad för C26H2605 80,80 6,78 funnet 80,88 6,80 'IO 15 20 25 50 55 40 7899060-2 29 §¿1É¥bensyloxi-4-(1,1-dimetyloktyl)fegyl7ïcyklohexanon i form av en olja (5,0 g, 46 %) ur 2fl?-bensy1oxi-4-bromfenyl7- -2-metylnonan (flO,4 g, 0,0258 mol) och 2-cyklohexen~1-on (2,48 g, 0,0258 mol).
IR: (chciš) 4745, 4848 och 457? cm"“.
Ms; m/8 420 (M*), 577, 529 och 524, åfzšëbeneyloxi-4-t-butylfenyl7cyklohexanon i form av en olja (27,6 g, 58 %) ur 2-(5-bensyloxí-4-bromfenyl)~2~metyl- propan (45,4 g, 0,142 mol) och 2-cyklohexen-1-on (45,9 g, 0,445 mol). 5 Ih= (cflci ) 4724, 4825 och 4582 cm"“. ms; 558 (M*), 524, 295, 245 och 94. åyíëlbensyloxi-4-(4,4-dimetylpropyl)fenyl7¥cyklohexanon i form av en olja (15,8 g, 65 %) ur 2-(5-bensyloxi-4-bromfenyl)- 2-metylbutan (24,0 g, 0,0724 mol) och 2-cyklohexen-1-on (7,06 5, 0,0755 mol).
IR; (Choi ) 4748, 4848 och 4575 cm"“.
Ms: ih/c 550 (mf), 555, 524, 507, 259 och 94. jf¿Élbensyloxi~4-(4,1-dimetylbutyl)fenyl7lcyklohexanon i form av en olja (15,4 g, 42 %) ur 2-(5-bensyloxi~4-bromfenyl)~ 2~metylpentan (54,8 g, 0,400 mol) och 2-cyklohexen-1-on (40,5 g, 0,110 mol).
IR: (oHc1 ) 4758, 4854 och 4592 cm"“.
Ms; o/c 584 (M*), 524, 275 och 94.
Trans-5-1ÉÄbensyloxí~4-(1,4-dimetylheptyl)fenyl7l4-(2- Qropenyl)cïklohexanon i form av en olja (58,5 g, 70 %) ur 4- brom-2-bensyloxi-4-(4,4-dimetylheptyl)brom~bensen (75,0 g, 0,488 mol) och 4-(2-propenyl)-2-cyklohexen-1-on (25,5 g, 0,788 mOl).
IR; (cHc15) 4742, 4845, 4845 och 4575 cm"“. ms; m/c 448 (M+), 580, 554 och 94. åflëïbensyloxi-4-(4,1-dimetylpentyl)femyl7¥cyklohexanon i form av en olja (4¶,5 g, 57 %) ur 2-(5-bensyloxi-4-bromfenyl)~ -2-metylhexan (29,6 g, 0,0848 mol) och 2-cyklohexen-4-on (8,65 g, 0,09 mol).
IR; (CHG15) 4750, 4829 och 4592 cmfl.
Ms; m/c 578 (Mi), 555, 524, 287 och 94. åfiëlbensyloxi-4-(1,4-dímetylhexyl)feny17Äcyklohexanon i form av en olja (11,0 E, 55 %) ur 2-(5-bensyloxi-4-bromfenyl)- 2-metylheptan (50,2 g, 0,0806 mol) och 2-cyklohexen-4-on (8,5 g, 0,0886 mol).
OD CD V) 10 45 20 25 50 40 C20-2 EQ 12; (CHC15) 1715, 1625 ooh 1585 om"“.
Ms: m/o 592 (M*), 548, 521, 501, 259 ooh 91. åyläëbensyloxi-4-(1,1-dimetvlnonyl)fenyl7¥cyklohexanon i form.av en olja (45,5 g, 45 %) ur 2-(5~bensyloxi-4-brom- fenyl)-2-metyldekan (50,5 g, 0,075 mol) och 2-cyk1ohexen-4- on (7,?1 g, 0,0805 mol).
IR: (cnoiš) 1715, 1625 ooh 1582 omf“.
Ms: m/o 454 (mf), 542, 521 ooh 91. âylëebensyloxi-4-(4,1-dimetyldecyl)fenylylcyklohexanon i form av en olja (7,0 2, 4? %) ur 2-(5-bonsyloxi-4-bromfonyi)- 2-metylundekan (40,0 g, 0,0928 mol) och 2-cyklohexen-4-on (9,8 g, 0,102 mol).
IR: (cHc15) 1715, 1625 ooh 1585 omfq.
Ms: m/o 448 (M*), 521 ooh 91. 5f¿2¥bensy1oxi-4-(4,4-dimetylundeoyl)fenyl7Äcyklohexanon i form av en olja (41,5 g, 40 %) ur 2~(5-bensyloxi-4-bromfenyl)- 2-metyldodekan (27,5 g, 0,062 mol) och 2~cyklohexen-1-on (6,68 g, o,o6s2 moi). _ IR; (chciš) 1718, 1625 ooh 1585 om'“.
Ms: m/o 462 (M+), 417, 571, 521 ooh 91. åflëlbensyloxi-4~(1,4~dimetylheptyl)fenyl7cyk1o-oktanon i form av en olja (10,6 g, 65 %) ur 2-(5-bensyloxi-4-bromfenyl)- 2-metyloktan (¶5,0 g, 58,6 mmol) och 2-cyklookten-4-on (4,78 g, 58,6 mmol).
IR: MS: (mm%)1m5,%aamh1æ7mf¶ m/o 454 (Mb, 477, 565, 549, 545. 526 och 91.
Exempel 2: §;¿Ã-(1,1-dímetylheptyl)-2~hydroxi-fenyL7cyklohexanon En blandning av 49,5 (0,0468 mol) 5-ŧ;bensyloxi-4-(4,1- dimetylheptyl)fenylycyklohexanon, 12,5 g natriumbikarbonat, 5,00 g katalysator (40 % palladium-på-kol) och 250 ml etanol omrördes under väte med ett tryck av 4 atmosfär i 1,5 timmar.
Reaktionsblandníngen filtrerades därefter genom diatomacejord med etylacetat och filtratet indunstades. Den råa, fasta in- dunstningsàterstoden renades medelst kolonnkromatografering på 280 g kiseldioxidgel och eluering genomfördes med 20 % etercyklohexan, varigenom man erhöll en fast substans. Genom omkristallísation av denna fasta substans i vattenhaltig etanol erhölls 9,4 g (62 %) av rubrikföreningen (med "rubrik- föreningen" avses här och i fortsättningen den i rubriken till 40 15 25 35 40 7809069- 5) 51 ifrågavarande avsnitt eller exempel angivna föreningen) med en smältpunkt av 87°C, huvudsakligen i hemiketalformen.
IR; (kar) 5226, 4629 och 4580 6m“1.
(CHCI ) 5571, 5289, 1704, 1625 Och 1575 cm_q.
Ms= m/6 546 (M*), 298, 275 och 254.
Analys - % C % H beräknad för C24H52O2 79,70 10,19 funnet 79,69 9,89 Det ovan beskrivna förfarandet upprepades men med an- vändning av de i exempel 1 angivna lämpliga reaktionskompo~ nenterna i och för framställning av följande produkter: §;¿Ãl(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxifeny17¥5-metylcykl0- hexanon i form av en olja (54 mg, 86 %) ur 80 mg (O,19 mmol) 5-Äëlbensyloxi-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl7l5-metylcyklohexanon. 1a= (CH015) 5597, 5590, 4625 och 4572 6m"1.
Ms; m/6 550 (rf), 545, 287 och 245.
Trans-5f1ÃÄ(1,1-dimetylheptyl)-2-hydr0xífeny17Ä4-metyl- cyklonexanon (825 mg, 99 %) smältpunkt 62-64°0 (efter ømkris- tallisation i pentan) ur trans-5-[É-bensy1oxi-4-(1,1-dimetyl- heptyl)fenyl7¥4~mety1cyklohexanon (1,05 g, 2,50 mmol).
IR: (CHCl ) 5571, 5555, 1721 (svag), 1626 Och 1577 Cm_1.
NS: m/e 550 (M+), 512, 288, 275, 245, 205 Och 161.
Analys - . % C % H beräknad för C22H34O2 79,97 10,57 funnet 80,55 10,30 §7ZÃ¥1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxifenyl7cyklopentanon (0,54 g, 47 %) smäitpunkt 64-62°0 (efter omkrist. 1 pentan) ur 5-Åëlbensyloxi-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl7Ä0yklopentanon (1150 ga 5485 mm01)~ IR: (Kßr) 5279, 1759, 1621 och 1577 cm"4.
Ms: m/6 502 (M*), 285, 247, 489, 475 och 464.
Analys - % C % H beräknad för C2OH5O02 79,42 10,00 fünnet 79,55 10,05 åf¿Ãl(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxifenylyêykloheptano1 _ (795 mg, 65 %), smältpunkt 78-79°C (efter omkrist. i pentan) ur 5-Åälbensyloxi-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl70yk1o- heptanon (1,6O g, 5,80 mmol).
IR; (cflciš) 5574, 5289, 4704, 4624, 4605 och 4577 cm"“.
MS: m/6 550 (M*) och 245. \1 co 5 40 45 20 50 55 ,, co h. rr I wa 52 Analys - % 0 % H beräknad för C22H54O2 79,95 40»57 funnet 79,60* 40,55 Kventitetivt utbyte ev 5f¿â>nyarexi-4-(2-(5-feny1- Qentïloxiå2feny17b1kl0hexan0n i form av en olja ur 5-[ål bensyloxi-4-(2-(5-fenylpentyloxi))feny17byklohexan0n (1,0 g, 2,26 mmol). 1R= (CHC15) 5571, 5555, 1709, 1625 een 1587 em“4. m6= m/e 552 (M*), 206, 188 och 91. 5-(2,4-dihydroxifenyl)cyklohexanon i form av en fast substans (8,5 g, 94 %), smältpunkt = 458°C.(efter omkrist. i isopropyleter) ur 5-(2,4-díbensyloxifenyl)cyklohexanon (46,9 g, 45,7 mmol).
IR; (rst) 5195, 1651 een 1605 em'4.
Ms: m/e 206 (PF), 188, 165, 149 een 156.
Analys - % C % H beräknad för C¶2Hq4O5 69,88 6,84 funnet 69,94 6,78 §;¿Ãl(4,4-dimetyloktyl)-2-hydroxífenyl70yklohexanon (0,75 g, 48 %) ut 2.00 g (4,76 mmol) 5-¿ëlbeney1oxi-4-(1,1- dimetyloktyl)fenylfbyklohexanon. Smältpunkt 78-80°C (efter omkrist. i pentan). X) IR; (GHC15) 5571, 5555, 1709(e), 1626 een 1577 em"4. ns; m/e 550 (rf), 514, 512, 287 een 251; 5Analys ~ % C % H beräknad för C22H54O2 79,95 40,57 füllnet 5-(4-t-butyl-2-hydroxifenyl)cyklohexanon (4,22 g,_58 %) ur 5-(2-bensyloxí-4-t-butylfenyl)cyk1ohexan0n (40,0 g, 0,0298 “me1. smältpunkt 177-178°c (efter tmkriet. 1 eter).
IR; (Kat) 5279, 1659 een 1592 em“4.
NS! m/e 246 (M+), 254, 228, 245, 245, 205, 489, 476 een 161._ §¿¿Ãl(4,4-dimetylpropyl)-2-hydroxifenylfbyklohexanon (2,52 g, 45 %) ur 5-Åälbensyloxi-4-(4,1-dimetylpropyl)fenyL7 eyklenexenon (7,50 g, 0,0214 mel). smältpunkt 165-166°0 (efter omkríst. i isopropyleter).
In; (0H01 ) 5656, 5401, 1724(e), 1654 och 1587 em"4.
NS: m/e 260 (Ni), 242, 254, 247, 245 och 464.
X) (s) 3 svag 10 15 20 25 50 55 40 55 Marys - % c 5 ef» H beräknad för C17H24O, 78,42 9,29 funnet 73,47 9,32 §f¿ÃÄ(1,1-dimetylbutyl)-2-hydroxífenyl7§yklohexanon (0,6 g, 11 %) ur 5-¿§-bensy10xi-4-(1n-dimetylbutynfenyy- cyklohexanon (7,00 g, 0,0192 mol). Smältpunkt 101-102°C (efter omkrist. i isopropyleter).
IR: (CHCl ) 5656, 5401, 1724(s), 1654 och 1585 cm_q.
Ms; m/e 274 (W), 256, 251 och 215.
Analys - % C % H beräknad för 018112602 78,79 9, 55 funnet 78,78 9,21 Trans-5-[4- ( 1 , 1-dimety1he ptyl ) -æhyaroxifenyjï gropvlczklohexanon (1,0 g, 76 %) i form av en olja ur trans- 5-¿ÉÄbensy1oxi~4-(1,1~dimetylheptyl)fenYl7Ä4-(2-pr0penyl)cyklo- hexanon (1,65 g, 5,69 mmol). m; (011015) 5610, 5590, 1716 (Svag), 1629 och 1577 om”. ns; m/e 556 (FF), 540, 288, 275, 255, 205 och 161. §;¿ÃÄ(1,1-dimetylpentyl)-2-hydr0;ifenyl7byklohexanon (4,0 g, 95 %) ur 5-Åëëbensyloxi-4-(1,1-dimetylpentyl)fenyl74 cyklohexanon (5,5 å, 0,0146 mol). Smältpunkt 124,5-125,5°C (efter omkrist. i pentan).
IR: (CHCI5) 5625, 5578, 1718 (Svag), 1654 Odh 1587 cm~q.
Ms; m/e 266 01+), 245 och 251.
Analys - % C % H beräknad för Cq9H28O2 79,42 9,79 5 funnet 79 , 52 9, 55 §f¿Ãl(1,1-dímetylhexyl)-2-hydroxifenyl70yklohexanon (kvantitativt utbyte) ur 5-¿É¥bensyloxi~4-(1,1-dimetylhexy1)- fenylfbyklohexanon (2,0 g, 5,1 mmol), smältpunkt 82-85°C.
IR; (011015) 5656, 1654, 1616 och 1565 om”. us; fi/e 502 01+), 284, 259 och 251.
Analys - % C % H beräknad för C2OH3OO2 79,42 10,00 funnet 79,15 9,75 5;¿Ãl(1,1-dimetylnonyl)-2-hydr0xifeny17byklohexanon (2,4 g, 61 %) ur 5-¿ÉÄbensy1oxi-4-(1,1-dimetyln0ny1)feny17l cyklohexanon (5,0 g, 11,5 mmol). Smältpunkt 72-?5°C.
IR; (011015) 5650, 5415, 1721 (svag), 1659 och 1595 cm”.
HRNEI m/6 544.2691, (M+, C25H56O2), 526.257O 0Ch 501.2168.
OD 10 15 20 25 50 55 40 *Û -2 CD Û\ en 54 57¿Ãl(1,1-dímetyldecyl)-2-hydroxifenylyeyklohexanon '(880 mg, 55 %) ur 5-Åälbensyloxi-5-(1,1-dímetylde0yl)fenyl7l cyklohexanon (2,0 g, 4,46 mmol). Smältpunkt 78-79°C.
IR: (CHCI5) 5625, 1629, 1616 Och 1587 cmfq. mms; m/e 5582856 (MÅ 02485802). 5f¿4l(1,1-dimetylundecyl)-2-hydroxifenylfbyklohexanon (1,49 g, 46 %) ur 5-1Élbensyl0xi~4-(1,1-dimetylundecyl)feny17Ä cyklohexanon (4,00 g, 8,66 mmol). Smältpunkt 72-75°C. (rar) 5268, 1629 och 1580 6m"“.
IB: Ms: _@/6 572 (M*), 554, 529 Och 251.
Analys - _% C % H beräknad för C25H¿OO2 80,59 10,82 funnet 80,70 10,84 57¿Ä¥(1,1-dimetylheptyl)-2-hydr0xifenyl7bykl0oktanon (1,92 g, 81 %) ur 5-lëlbensyloxi-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyg7¥ cyklooktanon (5,02 g, 6,95 mmol). Smältpunkt 118°C.
IR; (cHc15) 5625, 5558, 1709, 1629 och 1587 6m'“. ms; m/6 544 (M*), 529, 526, 285, 275, 259 och 241.
Analys - % C % H beräknad för 02585602 80,18 10,55 funnet 79,92 10,57 5f¿Ãl(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxífeny17Ä4-metyl-2- _ cgklohexen-1~on (1,15 g, 70 %) ur 5-Äëlbensyloxí-4-(1,1-di- metylheptyl)fenyl7?4-metyl-2-cyklohexen-1-on (2,1O g, 5,02 mmol). Smältpunkt 111°C (efter omkrist. i diisopropyleter- petroleumeter). 1 IR: (CHCl_) 5554, 5279, 1667, 1625 och 1567 cm- .
Ms: m/6 528 (M+), 515 Och 245.
Analys - 0 % 0 % H beräknad för C22H32O2 80,44 9,85 funnet 50,55 9,67 Exempel 5: cis-5-Äälbensyloxi-4-(1,1-dimetylheptyl)-feny17bykl0- hexanol och trans-isomeren därav. Till en lösning av 45,0 g r(O,106 mol) 5-Åšlbensyloxi-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl7byklo- hexanon i 500 ml metanol och 15 ml tetrahydrofuran, vilken lösning hade en temperatur om -40°C, sattes i tre portioner 8,05 g (0,212 mol) natriumborhydrid. Reaktionsblandningen om- rördes i 1 timme vid -40°C, varpå dess temperatur fick stiga till -10°C. Därefter avbröts reaktionen genom tillsats av 40 45 50 55 7809060-2 55 400 ml av en mättad natriumkloridlösning och reaktionsbland- ningen sattes till 4500 ml vatten och extraherades med eter (5 x 450 ml). De kombinerade eterextrakten tvättades med vatten (5 x 400 ml) och med en mättad natriumkloridlösning (2 X 200 ml). Därpå genomfördes torkning med magnesiumsulfat och indunstning, varigenom man erhöll en olja. Denna renades genom kolonnkromatografering på 400 g kiseldioxidgel. Eluering genomfördes med 20 % eter-cyklohexan och man erhöll som utbyte (a) först 5,0 g (42 %) trans-5-ÅÉÄbensyloxi-4-(4,4-dimetyl- heptyl)-fenylfcyklohexanol.
IR; (oHc1 ) 5656, 5497, 1629 och 1587 cm"“.
MS= m/e 408 (MD, 595, 590525 cch 91- Analys - % C ' % H beräknad för C28H¿O02 82,50 9,87 funnet 84,98 9,82 (b) och därefter 22,2 g (54 %) cis~5-¿ÉÄbensyloxi-4-(4,4~ dimetylheptyl)fenyl7cyklohexanol; smältpunkt 75,5-76,5°C.
IR; (cHc1 ) 5858, 5497, 1629 och 1587 cm"“.
M8; m/c 408 (M*), 595, 590, 525 och 91.
Analys - % C % H beräknad för c28H4Oo2 82,50 9,87 funnet 81,95 9,74.
Följande föreningar framställes på samma sätt ur de i exempel 4 angivna lämpliga ketonerna.
Ett kvantitativt utbyte av §¿§;¿Élbens loxi-4- 4 4-di- metylheptyl)feny17Ä5-metylcyklohexano1 i form av en olja ur 5-Åälbensyloxi-4-(4,4-dimetylheptyl)fenylfë5-metylcyklohexanon (200 mg, 0,476 mmol).
Ia; (cnciš) 5548, 5578, 1805 och 1555 cm'“.
Ms; m/c 422 (M*>, 557, 514, 299, 271 cch 229. trans,transfj-[Élbensyloxi-4~(4,4-dimetylheptyl)-fenyLZ¿ 4~met1lc1klohexanol (0,225 g, 44 %) i form av en olja och 4,49 g, (74 %) av cis trans-ísomeren ur trans-5-Åëlbensyloxi-4-(4,4- dimetylheptyl)feny17l4-metylcyklohexanon (4,6 g, 5,8 mmol). §ra22,§r2n§= PNB: öggâl 0,80 (m, terminal sidokedjemetyl och 0-4- metyl), 4,27 (s, gem-dimetyl), 5,42 (m, bensylisk metín), 4,20 (m, karbinolmetin), 5,45 (s, bensyletermetylen), 6,95 (m, ArH), 7,15 (d, J=8Hz, ArH) och 7,48 (DS, PhH). 03 'lO 15 20 50 55 40 va i.. '7,45 (bs, Phfl). q'u-9 gI_ 2 56 IR: (0Hc1 ) 5415, 1616 och 1575 @m"“. ms: m/e 422 (rf), 407, 557, 514, 272, 229 och 91. g_:_'L_§,trans: P88; 8g%§1 0,70 (8, J=6Hz, 0-4 mefiyl), 0,85 (m, ter- minal siaokeajemšcyl), 1,29 (S, gem-aimecyl), 2,81 (m, ben- sylisk metin), 5,75 (m, karbínolmetin), 5,15 (s, bensyleter- metylen), 6,95 (m, ArI-I), 7,15 (d, J=8Hz, ArH) och 7,45 (bs, Ehfl). 618; (GHC15) 5571, 5590, 1618 och 1577 cm" Ms: m/e 422, 557, 514, 272, 229 och 91.
En blandning av gig och trans 5y1ÉÄbensvl0xi-4-(1,1~ dimetylheptyl)fgyiflmfklopentanol (1,1 g, 85 91:) i form av en olja ur 5-¿2Lbensy10xi-4-(1,1-aimetylheptyl)feny;7L@yk10pen- tanon (1,52 g, 5,57 mmol).
Ms: m/e 594 (M*), 579, 576, 509 och 91.
'I c Trans- 5-12-90 en syl0xí-4- ( 1 , 1 -dimetylhe ptyl ) i' enyi7f cyklo- I heptànol (695 mg, 49 %) och 580 mg (27 35) av cis-isomeren i form av oljor ur 5-[2-bensyloxi-4-(1-dimetylheptyl)~feny}_7~ cykloheptanon (1,40 g, 5,55 mmol). §lâ= _ PMR: öglšcsl 0,85 (m, terminal sidokedjemetyl),l1,50 (s, gem-dimetyl), 5,15 (m, bensylisk metin), 5,90 (m, karbinol- metin), 5,615 (s, bensyletermetylen), 6,8-7,4 (m, ArH) och IR; (0Hc15) 5571, 5448, 1615 och 1572 cmfq.
Ms; m/e 422 (M+), 557, 514, 229 och 91. ÉEšE§= PN; öggâl 0,86 (m, terminal metyl), 1,26 (S, gem-di- metyl), 5,41 (m, bensylísk metin), 4,10 (m, karbínolmetin), 5,17 (s, bensylisk metylen), 6,8-7,2 (m, ArH), 7,18 (d, J=8Hz, ArH), och 7,45 (bs, PhH).
IR: (Cïiclš) 5554, 5590, 4615 Och '1572 cm- ms= m/e 422 (m*), 557, 551, 514, 246, 229 och 91. cis-5-jf-bensyloxi-4-(2-5-fenylpentyloxi)family-cykle- hexanol (1,51 g, 76 %) och transisomeren (0,579 g, 19%) i form av oljor ur 5-_/_'2_-bensyloxí-4-(2-(5-fenylpentyloxi))-feny_l7- cyklohexanon (2,0, 4,52 mmol).
E222§= 1 PNB; öäšâl 1,28 (8, J=6Hz, metyl), 2,68 (m, bensylisk metylen), 5,45 (m, bensylisk metín), 4,22 (m, karbinolmetin), 10 15 50 55 40 7809060-2 57 4,50 (m, sidokedjemetin), 5,09 (s, bensyletermetylen), 6,45 (dd, J=8 och 2 Hz, ArH), 6,55 (bs, AIH), 7,10 (d, J=8Hz, AIH), 7,25 (s, PhH) och 7,45 (bs, PhH).
IR: (CHCI5) 5571, 5448, 1615 Och 1590 cm_q.
Ms; m/S 444 (f), 298, 280, 190 øch 91. cls: PNB: aäšâl 1,25 (d, J=eHz, metyl), 5,0 (m, bSnSy1iSk metín), 5,77 (m, karbinolmetin), 4,58 (m, sidokedjemetin), 5,10 (S, bShSy1etSrmetin), 8,50 (da, J=8 och 2Hz, Arn), 8,58 (bsa ArHJa 71,12 (d, J=8HZ1 -Arïni 7952 (sa PhH) Och 7945 (Sa PhH).
IR: (CHCl5) 5571, 5590, 1615 Och 1587 cm_1.
Ms; m/S 444 (M*), 298, 190 och 91. cis-5~/Éšbensyloxi-4-(1,1-dimetyloktyl)feny17Äcykl0~ hexanol (1,55 ä, 45 %) och trans-ísomeren (O,54 g, 11 %) ur 5,00 g (7,14 mmol) 5-¿É¥bensyloxí-4-(1(%dimetylokty1)feny17l cyklohexanon och 0,90 g (50 %) av en cis-transblandning. ÉEëEâ= PM: aggšl 0,87 (m, terminal Sidokeajemetyl), 1,25 (S, gem~dimety1), 5,50 (m, bensylisk metin), 4,22 (m, karbinol~ metin), 5,15 (s, bensyletermetylen) och 6,8-7,6 (m, ArH odh PhH).
IR; (CHC15) 5497, 1825 Och 1582 Sm'1.
Ms; m/8 422 (M5) och 525. cis: PM: agšål 0,85 (m, terminal Sidokeajemetyl), 1,25 (S, gem-dímetyl), 5, O (m, bensylísk metin), 5,75 (m, karbinol- metin), 5,12 (s, bensyletermetylen), 6,91 (dd, J=8 och 2Hz, ArH), 6,91 (d, J=2Hz, AIH), 7,17 (d, J=8Hz,-ArH) Och 7,42 (bs, PhH).
IR; (cncl ) 5571, 5425, 1818 och 1577 Sm“1. ms; m/S 422 (M*) och 525. 0ís-5-(2-bensyloxí-4-t-butylfenyl)gykl0hexanol (?,18 g, 59 %) och trans-isomeren (1,55 g, 11 %), och 1,5 g (12 %) av en blandning av cis- och trans¿is0mererna ur 12,0 g (0,0557 mol) 5-(2-bensyloxi-4-§;butylfeny1)cyklohexanon. gig: Smältpunkt: 78-79°C (efter omkrist. i hexan) PM0= aggâl 1,50 (S, gfbutyl), 5,10 (m, benSy1iSk mevin), 5,72 (m, karbinošmetín), 5,12 (s, bensyletermetylen), 6,97 (d, 9 7SC9060-2. 'lO 45 20 25 50 58 J=2Hz, Arfl), 6,97 (ad, J=6 och 2Hz, Arn), 7,17 (6, J=6Hz, ArH) och 7,40 (bs, PhH). ' IR; (GHC15) 5656, 5472, 1621 och 1562 6m"“.
Ms: m/6 556 (M*), 525, 520, 250, 215 och 91. mmws - %C %H beräknad för C25H3oO2 81,64 8,95 funnet 61,79 6,77 Éšëåâï Phu: agšâl 1,25 (S, gfhuhyl), 5,50 (m, bensylisk metin), 4,20 (m, karbinolmetin), 5,02 (s, bensyletermetylen) och 6,8-?,¿|- (m, ArH och PhI-I).
IR; (CHG15 5650, 5472, 1626 och 1567 cmfq.
Ms: m/6 556 (M*>, 525, 520, 250 och 91. cis¿5f¿ÉÄbensyloxi-4-(1,1-dimetylpropyl)fenyl7Äcyk1o- hexanol (6,5 g, 78 %) och trans-isomeren (1,0 g, 12 %) i form av oljor ur 8,0 g (0,0229 mol) 5-Åëlbensyloxi-4-(1,1-dimety1~ propyl)fen3¶]%ykl0hexan0n. 1 Eiâ* ' 9 PNB: öâšâlš 0,67 (6, J=7Hz, terminal metyl), 1,26 (s,' gem-dimetyl), 5,05 (m, bensylisk metin), 5,75 (m, karbinol- metín), 5,45 (s, bensyletermetylen), 6,92 (d, J=2, ArH), 6,92 (ad, J=6 och 2Hz, Arfl), 7,17 (6, J=6Hz, Arn) och 7,42 (hs, PhH). 1R= (cnclš) 5656, 5544, 1626 och 1567 cm"“. ns; m/6 552 (M*), 557, 554, 525, 244, 215 och 91. Éåêšâ* IR; (CHC15 5656, 1626 och 1567 6m"“_ Ms= m/e 552 (M0, 557, 554, 525, 244, 215 och 91. cisf5-¿Élbensy10xi~4-(1,1-dímetylbutyl)feny17lcyklohexanol (4,46 g, 52 %) och trans-ísomeren (0,88 g, 11 %)» och 0,49 g (6,4 %) av en blandning av cis- och transëisomererna i form av oljor ur 8,0 g (0,022 mol) 5-Åëlbensyloxi-4-(4,1-dimetyl- butyl)feny17oykl0hexan0n.
Såå* .
PNB; 6§%§l_ 0,60 (m, terminal metyl), 1,25 (S, gem-dié metyl), 5,05 (m, bensylísk metin), 5,70 (m, karbinolmetin), 5,08 (s, bensyletermetylen), 6,86 (d, J=2Hz, ArH), 6,86 (dd, J=6 och 2Hz, Arn), 7,11 (6, J=6Hz, ArH) och 7,55 (bs, Phfi). 1R= (cHc15) 5625, 5446, 1621 och 1562 cmfq.
M6; m/6 566 (M*), 551, 546, 525, 256, 215 och 91. 59 7809060-2 trans! PMn= ogåâl 0,65 (m, terminal mooyl), 1,22 (6, gom-oi- metyl), 5,40 (m, bensylisk metin), 4,18 (m, karbinolmetin), 5,09 (s, bensyletermetylen), 6,86 (d, J=2Hz, ArH), 6,86 (dd, 5 a=6 ooh 2Ho, Arn), 7,11 (o, J=6Hz, ArH) ooh 7,59 (m, PhM).
IR: (CHCl5) 5625, 5472, 1625 Och 1585 cm_1.
Ms; o/o 566 (MÜ, 551, 546,-525, 256, 215 ooh 91. trans-5-Åëlbensyloxi-4-(1,1-dímetylheptyl)feny17lcis- 4-(2-propenyl)cyklohexanol (1,9 g, 15 %) och cis-5,trans-4- 10 isomeren (7,5 g, 51 %) i form av oljor ur trans~5-¿Élbensyl- oxi-4-(1,1-dimetylheptyl)feny17Ä4~(2-propenyl)cyklohexanon (14,5 g, 52,1 mmol). Vid eluering ur kiseldíoxídgel med_nentan: eter 2:1 erhölls först trans-5, cis-4-isomeren av rubríkför- eningen i form av en olja och därefter cis~5, trans-4~is0meren. 15 trans-5,cís-4-isomeren: IR; (CMC15) 5559, 5401, 1659, 1606 ooh 1567 om'“.
Ms: h/o 446 (M+), 455, 450, 565, 406 ooh 91.
PMM= agšâl 0,62 (m, terminal motyl), 1,25 (6, gom-oi- metyl), 5,50 (m, bensylisk metín), 4,12 (m, karbinolmetín), Û0 4,6~5,0 (m, vinyl H), 5,06 (s, bensylisk metylen), 5,2-6,1 (m, vinyl-H), 6,82 (d, J=2Hz, ArH), 6,82 (dd, J=8 och 2Hz, AIH), 7,07 (d,_J=8Hz, AIH) Och 7,58 (bs, Ph). _ cis-5,trans-4-isomerenz _ IR: (chclg) 5571, 5401, 1659, 1610 ooh 1572 om”.
Ms; m/o 446 (MW, 406, 565 ooh 91.
PNB: ögšâl 0,82 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem-di~ metyl), 2,90 (m, bensylisk metin), 5,75 (m, karbínolmetin), 4,6-5,1 (m, vinyl-H), 5,02 (s, bensylisk metylen), 5,5-6,5 (M, vinyl-H), 6,75 (d, J=2Hz, Arfi), 6,75 (da, J=6 ooh 2Hz, 50 ArH), 6,99 (a, J=6Hz, ArH) ooh 7,25 (bo, Ph). cis-5-Åëlbensyloxi-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl7ltrans~ 4-(2-botony1)oy1<1ohoxoho1 (495 mg, 62 %) ooh isomeren (105 mg, 18 %) ur trans~5-Åëlbensyloxi-4-(1,1-di- metylheptyl)fenylyl(2-butenyl)-cyklohexanon (600 mg, 1,50 55 mmol). Trans-5,cis-4-isomeren eluerades först. trans-5,cis-4-isomeren= Ms; m/o 462 (MÜ, 447, 444, 577 ooh 91. cis-5,trans-4~ísomeren: - m; (chclš) 5610, 5446, 1616 ooh 1577 oufq. 40 Ms: m/o 462 (M*), 447, 444, 577 ooh 91. |\.) 31 »<1 oo <3 *Q 10' 45 20 50 55 40 m. ._ - .»\ F) I EQ 40 cis~5-Åëlbensyloxi-4-(1,4-dimetylheptyl)fenyl7¥frans- 4-(2~pentenyl)cyk1ohexanol och trans-5,cis-4-isomeren ur trans-5~(2-bensyloxi-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl)-4-(2-penteny1)~ cyklhexanon (497 mg, 1,04 mmol). Vid elueríng erhölls först 84 mg (47 %) av trans-5,cis-4-ísomeren (Rf = 0,26, kiseldioxid- gel, 55 % eter-pentan) och 565 mg (75 %) av cis-5,trans-4-íso- meren (Rf = 0,45, kiseldíoxídgel, 55 % eter-pentan). cis-5-Åëlbensyloxi-4-(1,4-dimetylpentyl)feny17lcyklo- hexanol (5,0 g, 85 %) och trans-isomeren (0,6O g, 40 %) i form av oljor ur 5-¿ÉÄbensyloxí-4-(1,4-dímetylpentyl)fenylfcyklo- hexanon (6,0 g, 58 mmol).
Ešåšâ* IR: (CHC15) 5656, 5497, 1625 och 1582 cm'“.
Ms; m/e 580 (M*). ' Pma= öägâl 0,85 (m, terminal meryl), 1,24 (S, gem- dímetyl), 5,5 (m, bensylisk metin), 4,20 (m, karbinolmetin), 5,09 (s, bensylisk metylen) och 6,8-7,6 (m, ArH). cis: 1 IR: (CHCI5) 5636, 7621 0Ch 4580 cm- .
Ms; m/6 580 (NF).
PNB: ögäâl 0,75 (m, terminal metyl), 1,14 (s, gem- dimetyl), 2,90 (m, bensylisk metin), 5,52 (m, karbínolmetin), _ 4,8o (S, bensyiísk mefiylen), 6,49 (da, J=8 och 2Hz, Arfi), 6,49-(d, J=2Hz, Arfi), 6,72 (a, J=8Hz, Arn) och 6,96 (bs, Ph). cis-5-¿§>bensy10xi-4-(1,1-dimetylhexyl)fenygjëcyklo- hexanol (5,0 g, 45 %) och trans-isomeren (660 mg, 9 %) i form av oljor ur 5-Åëëbensyloxi-4-(1,4-dimetylhexyl)-feny17cyklo- hexanon (7,0 g, 17,9 mmol). cis: IR: (cnclš) 5625, 5448, 1618 och 1575 6mT'.
Ms: m/ç 594 (MW rm; ÖTHS 0,82 (m, terminal metyl), 1,22 (S, gem- CDCI cdimetyl), 5,07 (m, bensylisk metin), 5,70 (m, karbinolmetin), 5,08 (s, bensylisk metylen), 6,88 (dd, J=8 och 2Hz, ArH), 6,88 (8, J=2Hz, Arn), 7,12 (a, J=8Hz, Arn) och 7,57 (bs, Ph). Éššëâ* IR; (GHC15) 5625, 7448, 1618 och 157? cm'“.
M6; m/6 594 (M*).
PMBI Öggâl 0,80 (m, terminal metyl), 1,27 (s, gem- dimetyl), 5,42 (m, bensylisk metin), 4,12 (m, karbinolmetin), 'IO FO V1 50 55 40 78Û9Û6Û-2 41 5,02 (s, bensylisk metylen), 6,85 (m, ArH), 7,04 (d, J=8Hz, ArH) och 7,54 (bs, ArH). cis-5-Å?-bensyloxí-4-(1,1-dimetylnonyl)fenylyšgyklo- hexanol (5,0 E, 59 %) och trans-isomeren (1,0 g, 12 %) i form av oljor ur 5-12-bensyloxí-4-(1,1-dimetylnonyl)-fenyl70yk10- hexanon (8,5 g, 19,6 mmol). åiâ* ' 1R=_ (cHo1¿) 5825, 5448, 1818 och 1577 cm““.
MS: m/e 456 PMR: ögšâl 0,85 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem- dimetyl), 5,04 (m, bensylisk metin), 5,67 (m, karbinolmetin), 5,08 (s, bensylísk metylen), 6,87 (dd, J=8 och 2Hz, ArH), 6,87 (d, J=2Hz, ArH) och 7,05-7,45 (m, ArH och Ph). Éåšëâ* IR: (cnciš) 5810, 5448, 1818 och 1575 8m'“. ms: m/e 458 (M*).
PNB: ögšâl 0,82 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem- dímetyl), 5,42 (m, bensylisk metin), 4,16 (m, karbinolmetin), 5,02 (s, bensylisk metylen) och 6,7-7,5 (m, ArH och Ph). cis-5-12-bensyloxi-4-(1,1-dímetylundecyl)fenyl7-cyklo- hexanol (5,5 g, 50 %) och trans-isomeren (1,0 g, 14 %) i form av oljor ur 5-12-bensyloxi-4-(1,1-dimetylundecyl)feny17cykl0- , hexanon (7,0o g, 15,0 mmol). clsz IR= (0Hc15) 5858, 5448, 1821 och 1582 8m““.
NS: m/e 464 (M+).
TMS . _.
PNB: öCDCl 0,95 (m, termlnal metyl), 1,55 (s, gem- dimetyl), 5,09 (m, bensylisk metin), 5,70 (m, karbinolmetin), 5,20 (s, bensylisk metylen), 6,99 (dd, J=8 och 2Hz, ArH), 8,99 (aa, J=8 och 2Hz, Arn), 7,22 (8, J=8Hz, Arn) øeh 7,50 ('05, PhH). Éïâëäï IR: (CHC15) 5554(brett),1818 och 157? cm'“.
MS: m/e 464 (M+).
PNB: ögšâl 0,85 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem- dimetyl), 5,48 (m, bensylisk metin), 4,17 (m, bensylísk metin), 5,08 (s, bensylisk metylen) och 6,75-7,55 (m, ArH och Ph). cis-5-12-bensyloxi-4-(1,1-dimetyldecyl)fenyl7-cykl0- hexanol (2,66 ga 59 %) och trans-isomeren (0,56 g, 8 %) i form av oljor ur 5-[É-bensyloxi-4-(1,1-dimetyldecyl)fenyl7Äyklo- hexanon (4,5 g, 10,0 mmol). 10 20 25 50 55 40 3Û"2 42 ¿¿§ 0 IR: (0Hc15) 5704, 5571, 1659 och 1597 em"“.
M8: _m/e 450 (M*).
P88: öâšâl 0,86 (m, terminal metyi), 1,25 (S, gem- dimetyl), 5,08 (m, bensylisk metin), 5,74 (m, karbinolmetin), 5,08 (s, bensylisk metylen), 6,88 (dd, J=8 och 2Hz, ArH), 6,88 (8, J=2Hz, Arn), 7,12 (8, J=8Hz, Arn) och 7,57 (be, Ph). 22222* 4 5 IR=, (0Hc15) 5625, 5448, 1616 och 1577 cm*“.
Ms= m/6 450 (M*).
PMR: öggâl 0,82 (m, terminal metyl), 1,22 (8, gem- dimetyl), 5,55 (m, bensylisk metin), 4,22 (m, karbinolmetin), 5,02 (s, bensylisk metylen) och 6,8-7,6 (m, ArH och Ph). cis-5-¿2Äbensyloxi-4-(1,1-dimetylheptyl)fenylyoyklo- oktanol (15,6 g, 19 %) och trans-isomeren (4,12 g, 59 %) i form av oljor ur 5-¿ÉÄbensyloxi-4-(1,1-dimetylheptyl)feny17l cykioøktanon (7,0 g, 16,1 mmøi).
E: (CHCl ). - ms: m/e 456 (M*), 421, 418, 551, 528, 500, 245 øch PNB: ögäâlš 0,85 (m, terminal metyl), 1,28 (s, gem- dimetyl), 5,19 (bm, bensylisk metin), 5,89 (bm, karbinol- metin), 5,10 (s, bensylisk metylen), 6,85 (m, ArH), 7,08 (d, J=8Hz, ArH) och 7,58 (m, Ph). 91.
E2ë2§= IR; (cHc1 ) Ms; m/6 456 (M*), 421, 418, 551, 528, 245 och 91.
PNB: ÖTMS 0,85 (m, terminal metyl), 1,28 (s, gem- CDCl dimetyl), 5,4 (bm, bensylisk metin), 5,9 (m, karbinolmetin), 5,10 (s, bensylisk metylen), 6,85 (m, ArH), 7,08 (d, J=8Hz, ArH) och 7,56 (m, Ph).
Exempel 4: 81615-¿4L(1,1-aimetylheptyl)-2-nyarexifegy;7byk10heXan01 En blandning av 22,0 g (0,0559 möl) 0is-5-¿2lbensyloxi- 4~(1,1-dimetylheptyl)fenyl7byklohexanol, 12,0 g natriumbikar- bonat och 2,0 g 10 % palladium~på-kol omrördes under väte med ett tryck.av 1 atmosfär i 2 timmar. Reaktionsblandningen filt- rerades genom diatomacejord med etylacetat och filtratet in- dunstades till torrhet. Den så erhållna fasta indunstningsàter- stoden omkristalliserades i hexan och man erhöll 15,2 g (77 %) av rubrikföreningen med en smältpunkt av 109-110°C. \,'1 40 55 40 43 IR, (oncl > 561o, 5556, 1626 och 1562 6n”“.
Ms= n/e 516 (MÜ, 5oo, 255 och 215.
Analys ~ % C % H beräknad för 02515402 79,19 10,76 funnet 78 ,96 1o , 59 På ovan angivet sätt framställdes de nedan_uppräknade föreningarna ur lämpliga reaktionskomponenter enligt exempel 5- A ' trans-5-¿Ãl(4,4-dimetylheptyl)-2-hydroxifeny17lcyklo- hexanol (2,47 g, 74 %), smältpunkt 424-425°C (efter omkríst. i pentan) ur trans-5-Å2-bensyloxi-4-(4,4-dimetylhepty1)-fenyl/- cyklohexanol(4,50 g, 0,044 mol).
IR; (cnclš) 5610, 559o, 1626 och 1575 enfl.
Ms: n/e 516 (W), 5oo, 255 och 215.
Analys - % C % H beräknad för C2qH5402 79,49 40,76 funnet 78,82 40,45 Ett kvantitntivt utbyte av z_-5-¿E-§1,1-dimety1hegt112- 2-hydroxifenyl7?5-metylcyklohexanol, smältpunkt 90-94°C (efter omkrist. i petroleumeter) ur Z-5-Åälbensyloxí-4-(4,4-dímetyl- heptyl)fenyl7¥5~metylcyklohexanol (480 mg, 0,246 mmol).
IR: (CHCI3) 5597, 5555, 4605 Och 1570 cm_1.
Ms; n/e 552 (W), 514, 299, 286, 271, 247 och 229.
Analys - % C % H beräknad för C2,H56O2 79,45 40,92 funnet 79,24 40,64 Ett kvantitativt utbyte av trans,trans-5-¿4l(4,4-di- metylheptyl)-2-hydroxifeny17l4-metylcyklohexanol, smältpunkt 454-455°C (efter omkrist. i pentan) ur trans,trans-5~[ÉÄ bensyloxi-4-(4,4-dimetylheptyl)fenyl7l4-metylcyklohexanol (490 mg, 0,450 mmol).
IR: (cnclš) 5571, 5555, 1626 nen 1575 en”.
Ms; m/e 552 (IF), 517, 514, 247, 255 6611 229.
Analys - % C % H beräknad för C22H56O2 79,46 40,92 funnet 79,45 40,68 Ett kvantitatívt utbyte av cis,trans-5-14¥(4,4-di- ' metylheptyl)-2-hydroxifenyl7Ä4-metylcyklohexano1, smältpunkt 450~454°C (efter omkrist. i pentan) ur cís,trans-š-¿Élbensy1- oxi-4-(4,4-dimetylheptyl)fenyl7¥4-metylcyklohexanol (4,45 g, 2,72 mmol). 10 15 20 25 50 44 IR: (CHCl3) 5571, 5555, 1621, 1605 Och 1580 cm_1.
M6; m/e 552 (M*), 514, 272, 247. 255 och 229.
Analys - % 0 % H. beräknad_för C22H5602 79,46 10,92 funnet 79,15 10,72 cis-5-¿Ãl(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxifeny17Äcyklo- pentanol (464 mg, 55 %) och 228 mg (27 %) av trans-isomeren i form av oljor ur en blandning av cis- och transëš-ÅÉÄ _bensyloxi-4-(1,1-dimetylheptyl)fenygfbyklopentanol (1,1O g, 2,79 mmol). gig: PNB: öggälv 0,85 (m, terminal sidokedjemetyl), 1,24 (s, gem-dimetyl)? 5,2 (m, bensylisk metin), 4,52 (m, karbinol- metín), 6,75 (dd, J=8 och 2Hz, ArH), 6,81 (bs, överlappar 66,75, Arfi) och 6,97 (6, J=aHz, Arn).
IR= (0H013) 5571, 5500, 1625 och 1567 cm““.
M6: m/e 504 Éäšëâ* PNB; sååå, 0,65 (m, terminal sidokedjemetyl), 1,27 (s, gem-dímetyl), 5,60 (m, bensylisk metín), 4,55 (m, karbino1~ metin), 6,78 (bs, överlappar 66,88, ArH), 6,88 (dd, J=8 och 2Hz, Arn) och 7,10 (0, J=6Hz, Arn).
IR: (CHCI5) 5571, 5555, 1621 Och 1575 cm_q.
M6: m/6 504 (M*), 266, 219 och 201.
Ett kvantitativt utbyte av trans-5-¿4L(1,1-aimety1- heptyl)-2-hydroxifeny;7byk1oheptanol, smältpunkt 55-57°C ur %rans-5-¿Élbensyloxi-4-(1,1-dímetylheptyl)feny17Äcykloheptanol (695 må, 1,64 mmol).
IR; (CHC13) 5555, 1621 och 1570 cm'“.
Ms: m/e 552 (rf), 514, 247 0611 229.
Analys - % C beräknad för C22H56O2 79,46 10,92 funnet 79,68 10,62 Ett kvantitativt utbyte av cis-5-¿Ãl(1,1-dimetylhe0fyl)- 2-hydroxifenyl7qyk1oheptanol, smältpunkt 105-104°C (efter om- kríst. i pentan) ur cis~5~¿ÉÄbensyloxí-4-(1,1-dimety1hepty1)- feny;7byk10heptano1 (580 mg, 0,900 mmol).
IR: (CHCI ) 5571, 5511, 1621, 1605 Och 1580 Cm_1. ms; m/6 552 (mf), 514, 247 och 229.
% H 10 15 20 F.) N \r| 50 55 7809060-2 45 Analys - % C % H beräknad för C22H55O2 79,46 10,92 funnet 79,59 10,72 Ett kvantitativt utbyte av cis;§rÅÉïhydroxí-4-(2-(5: fenylpentyloxi))fenyl7byklohexanol, smältpunkt 80-84°C (efter omkrist. i pentan) ur cis-5-¿Éëbensyloxi-4-(2-(5- fenylpentyloxi))fenyg7byklohexanol (1,45 g, 5,27 mmol).
IR; (CHC15) 5597» 5555, 4625 och 4597 cm'“.
Ms: m/6 554 (M*), 556, 206, 49o och 94.
Analys - % C % H beräknad för CEEHEOO5 77,95 8,95 funnet 77,95 8,51 trans-5-¿ÉÄhydroxí-4-(2-(5-fenylpentyloxí))-fenylfi cyklonexanol (244 mg, 90 %), smältpunkf 65-7o°c (efter om- krist. i pentan) ur trans-š-[ÉÄbensyloxi-4-(2-(5-fenyl- pentyloxí))fenyl7byklohexano1 (O,555 g, 0,754 mmol).
IR; (CHG15) 5597, 5576, 4629 och 4567 @m"“.
Ms= m/6 554 (M*), 556, 206, 490 och 94.
Analys - % C % H beräknad för C25H5OO5 77,95 8,55 funnet 77,55 8,40 cis-5-¿Ãl(1,1-dimetyloktyl)-2-hydroxifeny;7lcyklo4 , hexanol (O,725 g, 68 %) ur 1,56 g (5,22 mmol) cis-5-[É¥ bensyloxi-4-(1,1-dimetyloktyl)feny17byk1ohexanol. Smält- punkt 100~101°C (efter omkrist. i hexan).
IR: (CHC15) 5574, 5555, 4626 och 4562 cm"“.
Ms: m/6 552 (M*), 544, 255 och 245.
Analys - % C % H beräknad för CEEHÖGO2 79,46 10,92 funnet 79,85 11,05 trans-5-14Ä(1,1-dimetyloktyl)-2-hydroxifeny17ïcyklo- hexanol (O,195 g, 100 %) i form av en olja ur 246 mg (O,582 mmol) trans~5-1É¥bensyloxi-4-(1,1-dimetyloktyl)feny17eyk1o- hexanol. Smältpunkt 94-95°C (efter omkrist. i petroleumeter).
IR; (CHC15) 5650, 5456, 4659 øch 4562 cm““.
Ms; m/e 552 (M*), 544, 255 och 245.
Analys ~ % c % H beräknad för 022H56o2 79,46 40,92 funnet 79,54 10,55 40 45 20 25 55 46 cis-5-(4-t-butyl-2-hydroxifenyl)cyk1ohexanol (5,99 g, 7? %) ur cis-5-(2-bensyloxi-4-t-butylfenyl)-cyklohexanol (7,4 g, 0,024 mol). Smältpunkt 477-fi78°C (efter Omkrisfi, i isopropyleter).
IR; (KBr) 5484, 5268, 1654 och 1592 6m'“.
Ms; m/6 248 (M*), 255, 250, 215, 187, 176, 175 och 161.
Analys - % C % H ' beräknad för c46H2502 77,57 9,74 funnet ' 77,00 9,54 h trans-5-(#~t-butyl-2-hydroxifenyl)cyklohexanol (O,725 g, 99 %) ur trans-5~(2-bensyloxi-4-t-butylfenyl)cyklohexanol (4,25 E, 2,96 mm0l)- SmälÜPünkÜ 455~157°C~(0mkrist. i ísopropyleter) IR: (CHC15) 5625, 5401, 1626 een 1575 em'“.
Ms; m/6 248 (M*), 255, 250, 215, 187 och 175.
Analys % C 7 % H beräknad för Cq6H24O2 77,57 9,74 funnet 77,54 9,49 cisf§¿¿Ãl(fl,1-dimetylpropyl)-2-hydroxifegyQ7Äcyk1o- gggëggg (1,45 g, 52 %) ur cis-5-¿äLbensy16xi-4-(1,1-dimety1- propyl)fenylybyklohexanol (6,4 g, 0,0175 mol). Smältpunkt 466-467°C (efter omkrist. i ísopropyleter).
:R= (xsr) 5509, 5279, 1629 och 1592 6m““.
M8: m/6 262 (PF), 247, 244, 255 och 215. 5 trans~5-¿ÄÄ(1,1-dimetylpropyl)-2-hydroxifegyl7lcyklo- hexanol (0,50 g, 68 %) ur tran;-5-¿§Lbensy1oxi-4-(1,1-dimety1- propyl)fenylybyklohexanol (1,00 g, 2,84 mmol). Smältpunkt 124-425°C (efter omkríst. i isopropyleter).
IR: (0Hc15) 5656, 5415, 1659 och 1585 6m*“.
Ms; m/6 262 (M+), 247, 244, 255 och 215.
Analys - % C %,H beräknad för 04782602 77,822 9,99 funnet 77,54 9,87 cis~5-1ÃÄ(4,4-dimetylbutyl)-2-hydroxífegy17lcykl0- ggšâggi (1,9 g, 74 %) ur cis-5-¿ëLbensy16xi-4-(1,1-dim6ty1- butyl)feny;70ykl0hexano1 (5,59 g, 9,26 mmol). Smältpunkt 158~159°C (efter omkrise. 1 penran).
IR, (Kßr> 5509, 5279, 1629 och 1592 6m'“.
Ms: m/6 276 (M*), 261, 258, 255 och 215. 10 15 50 ~æ \;"| 40 78090 C\ Û-9 47 trans~5~¿F¥(4,1-dímetylbutyl)-2-hydroxífeny17Äcyklo- hexanol (O,45 g, 87 %) i form av en olja ur trans-3-Åäl bensyløxi-4-(4,4-dimetylbutyl)feny;7byk1@hexano1 (0,700 g, 4,91 mmol).
IR; (cH015) 5656, 5590, 4629 och 4575 6m"1.
Ms; m/6 276 (M*), 264, 258, 255 och 245. trans-5-1ÃÄ(4,4-dimetylheptyl)-2-hydroxifenyl7Äois- 4-Qropzlczklohexanol (626 mg, 78 %) ur trans-5~¿É,bensyloxi- 4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl7¥cis-4-(2-propenyl)cyk1ohexano1 (4,0 g, 2,25 mmol). Smältpunkt 92-94°C.
IR: (cH015> 5625, 5590, 4629 och 4576 cm"“.
Analys - % C % H beräknad för cgqfiqoog 79,94 44,48 funnet 20,40 40,69 cis-5-¿ÃÄ(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxífeny17¥trans-4- grogylcyklohexanol (550 mg, 74 %) ur cis-š-¿É¥bensy10xi-4- (4,4~dimety1heptyl)fenyl7ltrans-4-(2-propenyl)cyklohexanol (950 mg, 2,0? mmol). Smältpunkt 126°C (efter omkrist. i pentan).
IR: (0H015) 5597, 5590, 4629 och 4575 cm'1.
Ms; m/6 560 (M*), 545, 542, 275 och 257.
Analys - % C % H beräknad för C24H4OO2 79,94 11,18 funnet 79,85 10,95 trans~4-butyl-cis-5~ÅÃÄ(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxi~ Qggylfbyklohexanol (522 mg, 80 %) ur cis-5-¿ÉÄbensy10xi-4- (4,4-dimetylheptyl)fenyl7ltrans-4-(2-butenyl)cyklohexanol (500 mg, 1,08 mmol). Smältpunkt 151°C (efter omkrist. i pentan).
IR; (cHc1 ) 5656, 5556, 4629 och 4567 cm"“.
Ms; m/e 574 (NU, 556, 502, 269, 272, 274, 257, 247, 255, 217, 187 Och 161. trans-4~penty1-cis-5-1Ãl(1,4-dimetylheptyl)-2-gydr0xi- iggygfbyklohexanol (225 mg, 76 %) ur cís-5-¿ÉÄbensyloxi-4- (4,4-dimetylheptyl)fenyl7Ätrans-4-(2-pentenyl)cyk1ohexanol (565 ms, 0,762 mmol). smältpunkt 455-456°c. cis-5-¿Ãl(1,4-dímetylpentyl)-2-hydr0xifenyl7ë0ykl0- hexanol (2,5 g, 60 %) ur cis-5-¿ÉÄbensyloxí-4-(1,1-dímety1- pentyl)fenylfbyklohexanol (5,5 g, 0,0144 mol). Smältpunkt 442~443°C (efter omkríst. i pentan, isopropyleter). 40 45 F.) \.'1 50 48 1R= M6: n/e 290 (M*), 272, 255 och 215.
Analys - % C % H beräknad för 049H5002 78,57 10,41 funnet 78,76 10,11 transf§f¿Äë(4,4-dimetylpentyl)-2-hydroxifeny17lcyklo- hexanol (585 mg, 78 %) ur trans-5-ÅÉÄbensy10xí-4~(4,4-dimetyl- pentyl)feny;70ykl0hexanol (640 mg, 4,68 mmol). Smältpunkt 444~445°C (efter omkrist. i pentan).
IR; (GHC15) 5656, 5590, 1651 och 1577 cnfq.
Ms: n/e 290 (M*), 272, 255 och 215.
Analys - % C % H beräknad för Cq9H5o02 78,57 40,44 funnen 78,58 10,10 cis-5-¿Ãl(4,4-dimetylhexyl)-2-hydr0xifenyl701kl0hexano1 (2,5 g, 99 %) ur cis-5-Åëlbensyloxi-4-(4,4-dimetylhexyl)fenyl7- cyklonexnnol (5,00 g, 7,61 nnol). snälnpnnkt 98-100°c (efter omkrist. i pentan).
IR; (CHC15) 5656, 5567, 1626 och 1587 cn'“.
Ms: n/e 504 (rf), 286, 255 och 215.
Analys - % C % H beräknad för C2oH5202 78,89 40,59 funnet 78,57 10,46 trans-5-¿Ãë(4,4-dimetylhexyl)-2-hydr0xifenyl7¥cykl0- hexanol (440 mg, 86 %) ur trans-5-1É¥bensyloxi-4-(4,4-dimetyl- hexyl)fenyl70yk10hexan0l (660 mg, 4,68 mmol). Smältpunkt 445- 444°C (efter omkrist. i pentan).
Ia; (cnclš) 5656, 5590, 1651, 1616 och 1580 cn"“.
Ms; n/e 504 (M+), 286, 255 och 215.
(Hans: 504,2419 (czonšzoa). cis-§f1ÃÄ4,4-dimetylnonyl)-2~hydroxífeny17lcyklohexano1 (4,0 g, 400 %) ur cis-5-Äêlbensyloxi-4-(4,4-dimety1nony1)fenyl7- cyklohexanol (5,0 g, 4,45 mmol). Smältpunkt 82-85°C (efter om- krist. i pentan). - IR: (CHC15) 5650, 5590, 1657 och 1597 cn"“.
Ms; n/e 546 (M*), 528, 255.och 215. _ Analys - % C % H beräknad för c25H¿802 '79,71 11,05 79,71 11,14 funnet 10 15 20 50 40 7809060-2 49 transf5f[4l(1,1~dimetylnony1)-2-hydroxifeny17ïcyk10- hexanol (709 mg, 89 %) ur trans-5~¿ÉÄbensy1oxi-4-(1,1-di- metylnonyl)feny17byklohexano1 (1,00 g, 229 mmol). Smältpunkt 69-70°C (efter omkrist. i pentan).
IR: (0Hc15) 5656, 5415, 1651, 1616 och 1562 em'“.
Ms: m/6 546 (M*), 526, 255 och 215.
Analys ~ % C % H beräknad för C,5H58O2 79,71 11,05 funnet 79,11 10,86 cis-5-¿4¥(1,1-dimetyldecyl)-2-hydroxifeny17¥cyk1o- hexanol (2,o2 g, 98 %) ur cis-5-¿§Lbensy1oxi-4+(1,1-dimeey1- decyl)fenyg70yk10hexan0l (2,6 g, 5,78 mmol). Smältpunkt 95- 94°C (efter omkríst. i pentan).
IR; (0Hc1-) 5656, 5590, 1629 och 1567 cm"“.
Ms; m/6 560 (M*), 542, 266, 255 och 215.
Analys ~ % C % H beräknat 79194 11,18 funnet 80,120 11,59 transf51¿4?(1,1-dímetyldecyl)-2-hydroxífeny;7-cyklo- hexanol (150 mg, 45 %) ur trans-5~¿ÉÄbensy1oxi-4-(1,1-dimetyl- decyl)fenyl7cyk1ohexanol (560 mg, 0,80 mmol). Smältpunkt 76- 77°C.
IR: (CHC15) 5656, 5425, 1651, 1616 och 1560 cm"“.
Ms; m/6 560 (M*), 542, 255 och 215.
Analys - % C % H beräknad för C24H¿O02 79,94 11,18 funnet 80,20 11,27 cis-5-¿Ãl(1,1-dimetylundecyl)-2-hydroxifeny;7lcyklo- hexanol (2,59 g, 85 %) ur cis-5-Åëlbensyloxi-4-(1,1-dimety1- undecyl)feny;7byk1ohexanol (5,5 g, 7,54 mmol). Smältpunkt 65-66°c.
IR; ,(0Hc1 ) 5656, 5590, 1654 och 1592 cm"“.
Ms: m/6 574 (M+>, 556, 255 och 215.
Analys - % C % H beräknad för C25H4202 80,15 11,50 funnet 80,00 11,48 transïj-¿4l(1,1-dimetylundecyl)-2-hydroxífeny17lcyklo- hexanol (487 mg, 60 %) ur trans-5-¿É?bensyloxí-4-(1,1~dimetyl- undecyl)fenyl7bykl0hexano1 (1,00 g, 2,16 mmol). Smältpunkt 75~74°C- 45 25 50 55 ,4o 9G 10-2 5o nu' (01:01,) 5656, 5445, 4657 och 4585 emil. ms; m/e 574 (M*), 556, 255 och 245.
Analys - % C % H beräknad för c25Hu2o2 80,45 44,50 funnet - ~ so,44 44,46 cis-5-¿Äl(4,4-dimetylheptyl)-2-hydroxifenyl7¥c7klo- oktanol (o,795 g, 75 %) ur cis-5-¿äLbensy1oxi-4-(4,4-dimety1- heptyl)feny17cyklooktanol (4,56 g, 5,44 mmol). Smältpunkt 89-90°C (efter omkrist. i pentan). ' Ms: m/e 546 (M*), 528, 264 och 245.7 Analys - % C % H beräknad för c25H58o2 79,74 44,05 funnet 79,90 40,89 transf5-¿4>(4,4_aimetylneptyl)-2-hydroxifeny;7ëcyk1o- oktanoi (2,62 g, 85 %) ur trans-5-¿äLbensy1oxi-4-(4,4-dimety1- _ heptyl)fenyl7cyklooktano1 (4,0 g, 9,47 mmol). Smältpunkt 76- 77°C (efter omkrist. i pentan). 5 Ms; m/e 546 (rf), 528, 264 och 245.
Analys - % C % H beräknad för c25H58o2 79,74 44,05 funnet 79,84 40,86 Exempel §: åyjälbensyloxi-4-(4,4-dimetylheptyl)-fenyl7cyklohex=2- ågon, En lösning av 5,89 g (40 mmol) 2-(5-bensyloxi-4~brom- gfenyl)-2-metyloktan'i 40 ml tetrahydrofuran sattes långsamt till 560 mg (44,4 mmol) magnesiummetallpulver med en partikel- storlek av 0,477-0,240 mm. Den så erhållna blandningen kokades under âterflöde i 50 minuter och kyldes därefter till O°C.
Till lösningen sattes långsamt en lösning av 4,40 g (40 mmol) 5-etoxi-2-cyklohexen-4-on i 5 ml tetrahydrofuran. Reaktions- ublandningen omrördes i 50 minuter vid O°C och reaktionen av- 'bröts därefter genom tillsats av 20 ml 4N>H2S04 och upphett- ning på ett vattenångbad i 50 minuter. Reaktionsblandningen kyldes därefter och sattes till 200 ml eter och 200 ml vatten.
Det organiska extraktet tvättades först med 200 ml mättad natriumbikarbonatlösning och därefter med 200 ml mättad natrium- kloridlösning, torkades över magnesiumsulfat och índunstades, varigenom man som indunstningsåterstod erhöll en olja. Rå- produkten renades medelst kolonnkromatografering på 470 g 10 20 25 §O 55 7809000- BD 51 kiseldioxidgel och eluering genomfördes med eterzpentan 1:1.
Man erhöll 2,5 E (54 %) av rubrikföreningen i form av en olja.
IR: (CHC15) 1667, 1610 och 1556 6m'“.
Ms; m/6 404 (M*), 519, 515 och 91.
På samma sätt framställdes §;[Élbens11oxi-4-§1,1-di- metylheptyl)-feny17¥4-metylcyklohex+2-enon i form av en olja (4,12 g, 77 %) med användning av 5~etoxi-6-metyl-2-oyklohexen- 1-on (1,98 g, 12,9 mmol), magnesium (O,61 g, 25,7 mmol) och 12,9 mmol (5,0 g) 2-(5-bensyloxi-4-bromfenyl)-2-metyloktan. '1R= (oHc1 ) 1667, 1615 och 1565 6m"“. ns= m/6 416 (M*), 400, 565, 555, 527, 299, 291 och 91.
Exemgel 6: åfzëlbensyloxi-4-(1,1-dimetyl-heptyl)fenyl7-5-mety1- cvklohexanon. Till en lösning av 4,17 mmol dimetylkoppar- litium i 10 ml tetrahydrofuran, vilken lösning hade en tem~ peratur mellan -10°C och -5°C, sattes-långsamt 5,60 mg (1,59 mmol) 5-Åêlbensyloxi-4-(1,1-dimetylhepty1)feny17byklohex-2- enon i 5 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandningen omrördes i ytterligare 50 minuter, varpå reaktionen avbröts genom att reaktionsblandningen sattes till 100 ml av en mättad ammonium- kloridlösning och 100 ml eter. Efter omrörning i 10 minuter genomfördes extraktion med 200 ml eter. Eterextraktet tvät- ' tades med 100 ml av en mättad natriumklorídlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades, varigenom man som in- dunstningsàterstod erhöll en olja. Denna renades genom pre- parativ skiktkromatografering på tre kiseldioxidgel-plattor 20 X 20 x 0,2 cm och eluering genomfördes med cyklohexanzeter 2:1. Utbyte 282 mg (48 %) (högre Rf) av rubrikföreníngen i form av en olja och 211 mg (56 %) (lägre Rf) 5~¿É¥bensyloxi- 4-(1,1-dímetylheptyl)feny17¥1-metylcyklohex-2-en-1-01 i form av en olja.
Rubríkföreniggen: IR: (0601 ) 1704, 1610, 1565 cm"“.
Ms; m/6 420 (M*), 405, 577, 555 och 529. §;¿Élbensyloxí~4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl7ë1-metylcyklohex- 2-en-1-ol: IR: (CHCI ) 5571, 5401, 1661, 1608 och 1585 cm_q.
Ms: m/6 420 (M*), 402, 555 Och 517. 10 15 20 50 55 52 Exemgel 7: 5-[Ä-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxifçgylybyklohex-2-enon En blandning av 400 mg (O,988 mmol) 5-¿§-bensyloxi-4- 7 (1,1-dimetylheptyl)fenyl7eyklohexæ2-enon och 20 mg av en kata- lysator bestående av 5 % palladium-på-kol omrördes under väte med ett tryck av 1 atmosfär i 50 minuter. Reaktionsblandningen filtrerades därefter genom diatomacejord med eter och filtratet indunstades. Den så erhållna fasta râprodukten omkristallise- reades i petroleumeter och man erhöll 110 mg (55 ffs) av rubrik- föreningen, smältpunkt 122-125°C. la; (rar) 5448, 1654, 1608 och 1565 6m'“. las; m/e 514 (lf), 299 och 229.
Analys ~ % C % H beräknad för C21H5OO2 80,21 9,62 funnet 80,25 9,46 Exempel 8: 5-(2,4-dihydroxifenyl)cyklohexanon-metylketal. Till en lösning av 7,0 g (55,0 mmol) 5-(2,4-dihydroxifenyl)cyklohexanon i 100 ml metanol och 15 ml trimetylortoformiat, vilken lösning hade en temperatur av G°C, sattes 10 droppar koncentrerad svavelsyra ooh reaktionsblandningen omrördes i 5 timmar utan 'kylning, varvid temperaturen fick stiga till rumstemperaturen.
-Därpå avbröts reaktionen genom tillsats av fast natriumbikar- bonat i överskott. Reaktionsblandningen indunstades under re- ducerat tryck och återstoden löstes i 200 ml vatten-250 ml eter. Eterextraktet tvättades en gång med 150 ml mättad nat- riumbikarbonatlösning, torkades över magnesiumsulfat och in- dunstades, varigenom man erhöll en oljeartad indunstnings- återstod, vilken kristallíserades i eter-pentan. Nan erhöll 5,74 g (77 %) av rubrikföreningen, smältpunkt 129-150°C. nu (Klar) 5289, 1629, 1615 .och 1597 em”. ns: 220 (rf), 205, 205, 188, 177, 161 och 156..
Analys - % 0 % H beräknad för '045111605 70,89 7,52 funnet 70,79 7,54 Exemgel 9: 5-¿É-hydroxi-4-(4-fenylbutyloxi)feny17Äcyklohexanon- metylketal. En blandning av 5,05 g (22,8 mmol) 5-(2,4-di- hydroxifenyl)cyklohexanon-metylketal, 10,1 g (75,2 mmol) 10 45 50 55 55 vattenfrítt kaliumkarbonat och 6,12 g (26,8 mmol) 4-fenyl- butyl-metansulfonat i 25 ml N,N-dimetylformamid upphettades vid 85-100°C i 4 timmar. Reaktionsblandningen kyldes och sattes till 200 ml vatten-200 ml eter. Eterextraktet tvättades med vatten Q x:20O ml), torkades över magnesiumsulfat och in- dunstades, varigenom man erhöll en olja. Denna renades medelst kolonnkromatografering på H00 g kiseldioxidgel och eluering genomfördes med pentanzeter 2:1. Man erhöll 7,4 8 (92 %) av rubríkföreningen i form av en olja.
IR; (0H015) 1625 ooh 1590 om”.
Ms; m/o 552 (If) ooh 91.
Analys - % C % H beräknad för C25H28O5 78,57 8,01 funnet 78,54 8,07 Följande föreningar framställdes på samma sätt men med användning av lämpliga mesylatderivat istället för 4~feny1- butyl-metansulfonatz 5y¿Élhydroxi-4-(2-heptyloxi)fenylfeyklohexanonmetylketa1 (6,45 g, 75 %) i form av en olja ur 5,7 g (25,9 mmol) 5-(2,4- dihydroxifenyl)cyklohexanon-metylketal och (2-heptyl)metansul- fonat (6,2 g, 52,5 mmol).
IR; (0H015) 1657 ooh 1600 om”.
Ms; m/o 518 (W), 286, 274, 220, 204 ooh 178. 5f¿ÉÄhydroxi-4-(2-oktyloxi)fenylybyklohexanon-metylketal ' form av en olja (5,05 g, 58 %) ur 5-(2,4-dihydroxifenyl)- cyklohexanon-metylketal (5,7 g, 25,9 mmol) och (2-0ktyl)metan- sulfonat (7,5 g, 55,1 mmol).
IR: (cficlš) 1659 ooh 1600 om”.
Ms= m/o 552 (If), 500, 269, 272 ooh 220. 5f¿ÉÄhydroxi-4-(2~nony1oxí fenyl7eyklohexanon-metylketal (5,25 g, 59 %) i form av en olja ur 5~(2,4-dihydroxifenyl)- cyklohexanon-metylketal (5,7 g, 25,9 mmol) och (2-nony1)metan- sulfonat (7,9 g, 55,5 mmol).
IR; (01101 ) 1654 ooh 1590 om”.
Ms; m/o 546 01+). 514. 220, 168 ooh 161. §y¿ÉÄhydroxi-4-(2-(4-fenyl)butoxi)fenylybyklohexanon- metylketal i form av en olja (5,1 g, 56 %) ur 5-(2,4-díhydr0xi~ fenyl)cyklohexanon-metylketal (5,7 g, 25,9 mmol) och 2-(4- fenylbutyl)metansulf0nat (8,0 g, 55,0 mol). 10 15 20 50 55 54 IR: (cnclš) 4659 och 4605 6n'“.
MS: m/e 552 (HT), 520, 220 och 188,. 5f1É¥hydroxi-4-(2-(6-fenyl)hegy1oxi)fggyl7¥cyklohexanon- metïlketal (5,5 g, 54 %) i form av en olja ur 5-(2,4-dihydroxi~ fenyl)cyklohexanon-metylketal (5,7 g, 25,9 mol) och 2-(6- fenylhexyl)metansulfonat (9,0 g, 55,5 mmol).
IR; (cHc15)'4654 och 459? 6nf“.
M6; n/6 58o,2542 (M+, c25H52o5), 22o,4o88; 488,o986 och 1773550- 5 6 - Exemgel 10: 57¿É¥hydroxi-4-(4-fenylbutyloxi)fenylylcyklohexanon.
En blandning av 6,8 g (49,5 nnol) 5-¿2Lhydr0Xi-4-(4- fenylbutyloxi)fenylybyklohexanon-metylketal, 100 ml 2N-H01 och 60 ml dioxan upphettades vid àterflödestemperaturen i 1 timme. Reaktionsblandningen kyldes och sattes till 500 ml eter- 500 ml mättad natriumkloridlösning. Eterextraktet tvättades 1 gång med 500 ml av en mättad natriumklorídlösning och därefter 1 gång med 500 ml av en mättad natriumbikarbonatlösning, tor- kades över magnesiumsulfat och indunstades till en olja. Denna renades medelst kolonnkromatografering på 400 g kiseldioxidgel och eluering genomfördes med eterzcyklohexan 1:1. Utbyte 6,4 g (98 %) av rubrikföreningen i form av en olja.
IR: (QHG15) 5574, 5555, 4748 (svag), 4626 och 4595 cnfq. ns: n/6 588 (M*), 520, 540, 295, 268 Och 94. 9 Följande föreningar framställdes på samma sätt ur lämp- liga ketaler enligt exempel 9: 5y¿Ã¥(2-heptyloxi)-2~hydroxifenyl7oyklohexan*(4,7 g, 82 %) i form av en olja ur 6,0 g (18,8 mmol) av den motsvarande Imetylketalen. " 1 IR: (CHCl ) 5656, 5590, 1724 (svag), 1659 och 1600 cm- .- ns= n/6 504 (M*), 206, 488, 474, 465 och 457. 57¿Ã¥(2-oktyloxi)-2-hydroxífenyl7cyklohexanon.(4,1 g, 85 %) i form av en olja ur 5,0 g (15,0 mmol) av den motsvarande metylketalen. in: (cHc15) 5656, 5378, 4724 (svag), 4654 och 4595 6n'“. ns; n/6 548 (rf), 206, 488, 478 och 465. 5f_9-(2-nonyloxi)-2-hydroxifenylfbyklohexanon (4,55 g, 89 %) i form av en olja ur 5,1 g (14,7 mmol) av den motsvarande metylketalen. 40 45 55 IR= (011015) 5564, 5567, 1709 (svag), 1626 och 1567 om”. m/e 552 (vf), 206, 107 och 171. åfífil(2-(4-fenyl)butyloxi)-2-hydroxifenyl7Äc1kl0hexan0n (5,8 g, 79 %) ur 5,0 g (14,2 mmol) av den motsvarande metyl- ketalen i form av en olja.
IR: (CHCÄ ) 5636, §425, 4724 (svag), 4657 Och 4600 cm_q. ms; m/e 556 (rf), 206, 186, 152, 117 och 91. §y¿ÄÄ(2-(6-fenyl)hexyloxi)-2-hydroxifenylyëcyklohexanon (4,45 g, 89 %) i form av en olja ur 5,2 g (15,6 mmol) av den motsvarande metylketalen.
IR: (CHCl5) §6§6, §}90, 1748, 46§7 OCh 4600 cm_q.
Ms: m/e 566 (IF), 206, 166 och 91.
Exemgel 11: cis-5-¿Élhydr0xi~4-(4-fenylbutyloxi)fenyl7eyk1ohexanol och trans-ísomeren. Till en lösning av 4,8 g (14,2 mmol) 5-ÅÉÄ hydroxi~4-(4-fenylbutyloxi)fenygjkyklohexanon i 25 ml metanol, vilken lösning hade en temperatur av -18°C, sattes 0,559 g (14,2 mmol) natriumborhydrid. Reaktionsblandningen omrördes i 40 minuter och sattes därefter till 250 ml mättad natrium- kloridlösning-250 ml eter. Eterextraktet tvättades en gång med 150 ml mättad natriumkloridlösning, torkades över magnesium- sulfat och indunstades till en olja. Denna renades medelst - kolonnkromatografering på 400 g kiseldioxidgel och eluering genomfördes med diklormetanzeter 2,5:4 varigenom man erhöll 5,57 g (70 %) av cis~isomeren, vilken omkristalliserades i cyklohexan, och 0,68 g (14 %) av trans-isomeren, vilken om- kristalliserades i cyklohexan och 0,69 g (14 %) blandat material. cis-isomeren: Smältpunkt 79-80°C.
PM: ögšâl 2,70 (m, bensylisk metylen), 5,26 (m, bensylisk metin), 5,95 (bt, J=6Hz, -OCHÉ-), 4,28 (m, OH, karbinolmetin, med D20 04,25, M, karbinolmetin), 6,42 (dd, J=8 Och 2Hz, ArH), 6,45 (d, J=2Hz, ArH), 7,05 (d, J=8Hz, ÅrH) och 7,22 (s, PhH).
IR; (0H015) 5610, 5555, 1651 och 1605 om”.
Ms: m/e 540 (W), 522, 190 och 91.
Analys - % C % H beräknad för C22H2805 77,64 8,29 funnet 77,46 8,25 10 15 20 25 50 55 56 trans-isomeren: smälcpunhh 112-114°c.
Pmh= 6g%äl 2,68 (m, hcncylish mccylch), 5,80 (m, oh, -OCH2-, karbinolmetin, med D20 65,65, m, karbinolmetin och 65,90, bh, J=6Hz, -CCH2-), 6,52 (bs, övcrlappar 86,40), 6,40 (da, J=8 cch 2Hz, Arh), 7,00 (0, J=8Hz, Arn) och 7,20 (S, Phh).
IR; (0H01¿) 5610, 5590, 1651 cch 1595 cm'“. ms: m/c 540 (M*), 522, 190 cch 91.
Analys - % 0 % H beräknad för C22Hà805 77,61 8,29 funnet 77,40 8,51 På samma sätt framställdes följande föreningar: cis-5-ÅÄÄ(2-heptyloxi)-2-hydroxifenylycyklohexanol och trans-isomeren i form av oljor ur 5- 4-(2-heptyloxi)f2- hydrokifenylycyklohexanon (5,2 g, 15,6 mmol). Ur kíse1dioxid~ gel eluerades först 854 mg (56 %) av cis-5-isomeren och 107 mg (5 %) av trans-5-isomeren. 2iâ= :h= (0801 ) 5597, 5555, 1629 cch 1600 cm'“. ms; m/c 506 (M*>, 208, 190, 175 cch 162.
PNB: ÖTMS 0,82 (m, metyl), 2,8 (m, bensylisk metin), 0CDCl5 5,7 (m, karbinolmetín och OH), 4,1 (m, metin), 6,58 (m, ArH) , cch 6,95 (0, J=8Hz, Arh). Éåâšš* Ms; m/c 506 (hf), 208 cch 190.
PMh= cggålš 0,82 (m, mctyl), 5,25 (m, hcnsylish mccin), 4,5 (m, harhinclmchin cch 0H), 6,55 (m, ArH) och 6,94 (0, J=8HZ, Arfi). cis-5-¿Ä>(2-chtylcxi)-2-hydrcxifchygjcyhlchcxcnc1 cch trans-isomeren ur 5-[Ål(2-oktyloxi)-2-hydroxífenyl7cyklo- hexanon (2,92 g, 9,18 mmol). Genom eluering ur kíseldioxidgel erhölls först 1,58 g (54 %) av cisF5-isomeren och därefter 0,57 g (19 %) av trans-5-isomeren. ggâz IR: (CHCl5) 5665, 5590, 165? Och 1608 Om-4. hs= m/c 520 (M*), 519, 208 cch 190. hmm: cgšâl 0,85 (m, mchyl), 2,81 (m, hchcylich mchin>, 5,8 (m, karbinolmetin), 4,1 (m, sidokedjemetin och OH), 6,55 (m, ArH) och 6,96 (d, J=8Hz, ArH). \i1 10 15 55 40 57 ÉÉÉQÉ: In: Ms; m/6 520 (M*), 255, 206, 190 och 175.
PMR: ögšâlš 0,82 (m, metyl), 5,25 (m, bensylisk metin), 4,1~4.9 (m, karbinol och sidokedjemetin och OH), 6,55 (m, Arn) och 6,96 (6, J=6Hz, Ara). cis-5-14ë(2-nonyloxi)-2-hydroxífeny17cyklohexano1 och trans-isomeren ur 5-[Ål(2-nonyloxí)-2-hydroxífenyg7cyklo- hexanon (51,5 g, 19,48 mmol). Vid elueríng ur kiseldíoxidgel erhölls först 2,11 g (67 %) av cis-5-isomeren och därefter 0,52 g (10 %) av trans-5-isomeren i form av oljor. gišz IR; 7(0H015) 5665, 5590, 1659 och 1610 6mf“.
Ms; m/6 554 (M*), 516, 206 och 190.
PNB; agšâlä 0,66 (m, metyl), 2,65 (m, bensylisk metin), 5,5-4,1 (m, karbínolmetín och OH), 4,22 (m, sídokedjemetin), 6,58 (m, ArH) och 6,9? (d, J=8Hz, ArH). Éåêëâï IR: (CHC15) 5656, 5415, 1657 och 1592 cm'“. ns; 6/6 554 (rf), 516, 206, 206 och 190.
P66; cggål 0,66 (m, mefyl), 5,25 (m, bensylisk metin), 5,9-4,6 (m, karblnol och sidokedjemetiner och OH), 6,56 (m, _ArH) och 6,96 (d, J=8Hz, Arfl). » cis-5-14?(2-(4-fenyl)butyloxi)-2-hydroxifeny17cyklo~ hexanol och trans~isomeren ur 5-[ÃÄ(2-(4-fenyl)buty1oxi)-2- hydroxifenygjbyklohexanon (2,9 g, 8,25 mmol). Vid eluering ur kiseldioxidgel erhölls först 1,29 g (44 %) av cis-5-isomeren och därefter 241 mg (8 %) av trans-5~isomeren. giâz Smältpunkt 96~105°C (efter omkrist. i pentan).
IR; (cH015) 5656, 5590, 1654 och 1606 6m"“.
M6; m/6 540 (M+), 522, 206, 190, 162, 147, 156 och 91.
PM6= 6§%â1 1,50 (6, J=6Hz, metyl), 5,75 (m, karbinol- metin), 4,25 (m, sidokedjemetin), 6,21 (d, J=2Hz, ArH), 6,58 (da, J=6 och 2Hz, ArH), 6,96 (6, J=6Hz, Arfl) och 7,20 (S, Fn).
Analys ~ % C % H beräknad för C22H28O5 77,61 8,29 funnet 77,59 8,18 trans: 1 IR: (CHCl5) 5625, 5590, 1657 och 1595 cm- . 40 45 20 25 50 i "'\ -....- och sidokedjemetiner) , 6,57 (m, Arfl), 6,95 (d, 58 Ms; m/e 540 (rf), 542, 206, 490, 462, 447, 456 och 94.
Pm; aäšscl 4,50 (a, J=6Hz, memyi), 5,5 (m, bemsylisk metin), 4,25 (m, karbinol och sidckedjemetiner), 6,58 (m, Arn), 6,94 (d, J=6Hz, 'Arm och 7,46 (s, Pm). 615-514424s-femynmemvlomi)-z-nydroximmvycyklo- hexanol och trans-isomeren ur 5-¿ÃÄ(2-(6-fenyl)hexyloxi)-2- hydroxifenyl7oyklohexanol (5,5 g, 9,04 mmol). Vid eluering ur kiseldioxidgel erhölls först 4,54 g_(46 %) av cis-5-iso- meren och därefter 274 mg (8 %) av ÜranS-5-íSóm6ren- CIS: smäimpmmkm: 99-445°c (efter omlmism. i pemmam). m; (0601 ) 5656, 5567, 4654 661m 4592 6m"'. ns: m/e 566 (M+), 550, 206, 490, 462, 447, 456 och 94.
Pm; ögllæl 4,50 (a, J=6Hz, metyl), 5,6 (m, karbimol- metin), 4,2 (m, sidokedjemetin), 6,57 (m, ArH),,6,98 (d, J=8Hz, ArH) och 7,48 (s, PhH).
Analys - % 0 “96 H beräknad för 024115205 76,22 6,75 rummet 76,05 6,56 Rails; in; (06015) 5656, 5445, 4654 och 4597 cm”. 5 ms: m/e 566 (rf), 550, 206, 490, 462, 447, 456 och 94.
PMR: egbêl 4,25 (a, J=6Hz, memyl), 4,24 (m, kambimol J=6Hz, AmH) och 7,45 (s, PhH).
Exemgel 42: 5;¿4l(4,4-dimetylheptyl)-2-hydroxifenyl7¥2-cyklohexenol.
Till en lösning av 4,00 g (5,48 mmol) 5-¿Ã¥(4,4-dimety1- heptyl)-2-hydroxifeny17¥2-cyklohexenon i 60 ml eter, vilken lösning hade en temperatur av -50°C, sattes droppvis 6,5 ml av en 4-molar lösning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen.
Reaktionsblandningen omrördes i ytterligare 50 minuter vid _ -50°C och sattes därefter till 4,5 1 vatten, varigenom reak- tionen avbröts. Därefter genomfördes extraktion med eter (5 X 400 ml) och de kombinerade eterextrakten tvättades med en mättad lösning av natriumklorid (2 x 425 ml) och torkades över magnesiumsulfat. Efter indunstning renades râprodukten medelst kolonnkromatografering på 50 g FIORIAI, varpå man utvann en olja genom elueríng med eter. Oljan kristalliserade 40 15 20 25 50 55 40 7309060-2 59 ur pentan och man erhöll 256 mg (25 %) av rubrikföreningen.
Smältpunkt 87-88°C.
MS: m/e 516 (M*), 298, 251 och 243.
Analys - % C % H beräknad för C2qH52O2 79,70 40,49 fllnnêt 79 , 58 , 96 Éxempel 15: 2-[Ä-(4,4-dimetylheptyl)-2-hydroxifenyl7-5-cyklohexenon- etzlenketal. En lösning om 500 mg (1,59 mmol) 5-¿Ãl(1,1-dimetyl- heptyl)+2-hydroxifenyl7-2-cyklohexenon, 7,8 g (127 mmol) etylen- glykol, 575 mg (5,18 mmol) hydrokinon och 50 mg (0,265 mmol) p-toluensulfonsyra-monohydrat i 50 ml bensen upphettades vid àterflödestemperaturen i 12 timmar med användning av en kon- densor enligt Dean-Stark fylld med molekylsilar 5A. Reaktíons- blandningen kyldes och sattes till 500 ml av en mättad natrium- bikarbonatlösning, varigenom reaktionen avbröts. Därefter ext- raherades reaktíonsblandningen med eter (5 X 150 ml), de kom- binerade extrakten torkades över magnesiumsulfat och índunsta- des till en fast indunstningsàterstod. Denna renades med hjälp av kolonnkromatografering på 50 g kíseldioxidgel. Eluering genomfördes med 50 % eter-petroleumeter och man erhöll (efter omkrist. i pentan) 595 mg (69 %) av rubrikföreningen. Smält- ' punkt 97-98°C.
MS: m/e 558 (M+), 297, 275, 245 och 225.
Analys - 5 % C % H beräknad för C25H54O5 _ 77,05 9,56 funnet 76,98 9,42 Exemgel 14: 2-[Ä-(1,4-dimetylheptyl)-2-hydroxifenyl7Ä4-metylcyklo- hex-5-enon. En blandning av 4,08 g (0,4 mol) 5-¿Ã-(fi,4-di- metylheptyl)-2-hydroxifenylf-4-metyl-cyklohex-5-enon-etylen- ketal, 50 ml 2-normal oxalsyra och 50 ml metanol omrördes vid 25°C i 6 timmar. Reaktionsblandningen sattes till 500 ml vatten- 250 ml eter. Eterextraktet tvättades en gång med 250 ml av en mättad natriumbikarbonatlösning, en gång med 250 ml av en mättad natriumkloridlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Indunstningsåterstoden renades med hjälp av kolonnkromatografering på 400 g kiseldioxidgel och eluering genomfördes med 50 % eter-pentan, varigenom man erhöll rubrik- föreningen. vseäntßeæ 40 '15 20 25 50 55 60 Exemgel 45: §7¿Äë(1,4-dimetylheptyl)-2-hydroxi§eny;7Äcvklohex+5- en-4-ol. Till en lösning av 17,5 g (50 mmbl) 5“ÅÃ;(1,1-dir metylheptyl)~2-hydroxifenyl7¥syklohex-5-enon i 50 ml metanol, vilken lösning hade en temperatur av -18°C, sattes ¶,9 g (50 mmol) natriumborhydrid. Reaktionsblandníngen omrördes i 30 minuter och sattes därefter till 250 ml av en mättad natrium- kloridlösning-250 ml eter. Eterextraktet tvättades en gång med 250 ml av en mättad natriumkloridlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Indunstningsàterstoden renades genom kolonnkromatograferíng på 400 g kiseldioxidgel och eluering genomfördes med 5096 eter-pentan, varigenom man erhöll rubrikföreningen.
Exemgel 16: §y¿Ãl(1,1~dimetylheptyl)-2-hydroxifenyl7Äcyklohex+2- en-4-01. Till en lösning av 7o,o g (o,2o m01) 5-¿íï(«,1-di- metylheptyl)-2-hydroxifenylflcyklohex-2-enon i 200 ml metanol, vilken lösning hade en temperatur av -18°C, sattes 7,6 g (0,20 mol) natriumborhydrid. Reaktionsblandningen omrördes i 50 minuter och sattes därefter till 1 liter av en mättad natriumkloridlösning-'l l eter. Eterextraktet tvättades 'I gäng med 500 ml av en mättad natriumkloridlösning, torkades över - magnesiumsulfat och indunstades. Indunstningsâterstoden renades genom kolonnkromatografering på 500 g kiseldioxidgel och eluering genomfördes med 50 % eter-pentan, varigenom man erhöll rubrikföreningen.
Exemgel 47: _ » §y¿ÉÄ(acetoxi-4-(4,1-dimetylheptyl)feny17lcyk1ohexanon.
En lösning av 2,0 g 5-¿ëëhydroxi-4-(1,1-aimety1hepty1)feny17L cyklohexanon i 45 ml pyridin behandlades vid 10°C med 10 ml ättiksyraanhydrid och blandningen omrördes i 48 timmar under kväve. Den hälldes därefter på is/vatten och surgjordes med utspädd saltsyra. Den surgjorda blandningen extraherades med etylacetat (2.x 400 ml), extrakten kombinerades, tvättades med salt Mkning och torkades över MgSO4l Genom.indunstning under reducerat tryck erhölls rubrikföreningen i form av en Olja.
V1 40 15 25 55 40 Exemgel 48: 4-acetoxi-5-[Élacetoxi-4-(2-(5-fenyl)pentyloxi)fenylZ; 9ï5lghg¿âg._Till en lösning av 2,0 g 5-¿É¥hydroxi-4-(2-(5- fenyl)-pentyloxi)fenyl7byklohexanöl i 20 ml pyridin sattes vid 40°C 20 ml ättiksyraanhydrid och blandningen omrördes under kväve i 48 timmar. Den hälldes därefter på is/vatten och surgjordes med utspädd saltsyra. Produkten isolerades genom extraktion med etylacetat (2 x 400 ml). De kombinerade extrakten tvättades med saltlösning, torkades över MgSO4 och indunstades, varigenom man erhöll diacetylderivatet i form av en olja.
Exemgel 49: 5712!(4-morfolinobutyryloxi)-4-(4,4-dimetylheptyDfeny¿7_ cyklohexanol. Dicyklohexylkarbodiimid (O,227 g, 4,4 mmol) och 4-N-piperidyl-smörsyra-hydroklorid (O,222 g, 4,0 mmol) sattes till en lösning av 5-¿äLhyaroxi-441,fl-d1mety1hepty1)fenyg7ë cyklohexanon (0,500 g, 4,0 mmol) i metylenklorid (25 ml) vid rumstemperaturen. Blandningen omrördes i 48 timmar och kyldes därefter till 0°C, filtrerades och filtratet indunstades, var- igenom man erhöll rubrikföreningen i form av dess hydroklorid..
Exempel 20: fifjälhydroxi-4-(4,4-dimetylheptyl)fenyl7Ä4-metylen- ' cyklohexan. Till 50 % natriumhydrid/mineralolja (2,28 g,_48 mmol) som tvättats 1 pentan (5 x 25 ml) sattes 90 m1 torr ai- metylsulfoxid och blandningen upphettades vid 70°C i 0,75 timmar. Därefter tillsattes på en gång 47,79 g (54 mmol) metyltrifenylfosfoniumbromid. Den gula lösningen omrördes i 50 minuter vid 25°C, varpå 2,26 g (6,5 mmol) 5-¿ÉÄacetoxi-4- (1,4-dimetylhepty1)feny;7byk1ohexanon löst 1 90 ml dimetyl- sulfoxid tillsattes på en gång och blandningen upphettades vid 65-65°C i ytterligare 4,5 timmar. Reaktionsblandníngen hälldes i 450 ml isvatten/25 g NaHCO5 och extraherades med eter (5 x 50 ml). De kombinerade eterextrakten torkades över NgS04, avfärgades med träkol och filtrerades genom en bädd av kiseldioxidgel, varigenom man erhöll en färglös olja, som kromatograferades på 75 g kiseldioxidgel. Eluering genom- fördes med cyklohexan. Först eluerades en opolär förorening, varpå lösningsmedlets polaritet ökades till eter/cyklohexan (4:40), varigenom man erhöll rubrikföreningen i form av en färglös olja. 'ca v. g CD 1..) _ 10 45 50 55 hö Exempel 21: - åfíåëhydroxi-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl7l1-hydroxí- metylcïklohexan. En lösning av 1,05 g s-[â-hyaroxí-a-(wa- dimetylheptyl)fenyl7l1-metylencyklohexan (5 mmol) i 25 ml torr hetrahydrofuran leyiaes till o°c i ett is/vattenbaa.
Boran-tetrahydrofurankomplex (4,5 ml, 4,5 mmol, 1-molar- lösning) tillsattes och den färglösa lösningen omrördes hela natten vid rumstemperaturen (18 timmar). Blandningen kyldes i is och 8 ml vatten tillsattes för sönderdelning av överskott på reagens. Det hela omrördes i 15 minuter, varpå 5 ml (9 mmol) av en 5-normal lösning av natriumaoetat och därpå 5 ml 50 % väteperoxid tillsattes. Reaktionsblandningen omrördes vid O°C i 15 minuter, varpå dess temperatur fick stiga till rumstem-_ peraturen. Omrörningen fortsattes över natten (24 timmar).
Reaktionsblandningen hälldes i 100 ml isvatten och extraherades därefter med eter (5 x 50). De kombinerade eterextrakten tvät- tades med natriumsulfit till negativt stärkelsefKI-reaktion, torkades över MgSO4 och indunstades till torrhet, varigenom man erhöll en blekgul olja, som kromatograferades på 50 g kiseldioxidgel.Som elueringslösningsmedel användes cyklohexan/ eter 5:1'och man erhöll produkten i form av ett färglöst skum.
Exempel 222 erans-4-_/_.'2'-bensy10xi-4-( 1 , 1-dimety1hepty1)~f@y¿7¿§¿ buten-2-on. En lösning av 2-bensyloxi-4-(1,1-dimety1heptyl)~ 'bensaldehyd (65,2 g, 0,195 mol) och 1-trifenylfosforanyliden- 2-propanon (62,0 g, 0,195 mol) i diklormetan (195 ml) upphet~ tades vid återflödestemperaturen i'2O timmar. En annan portion om 15,5 g y1id_(15,5 g, 0,047 mol) tillsattes och upphettningen vid återflödestemperaturen fortsattes i 24 timmar. Reaktions- blandningen.kyldes, indunstades,och utspäddes med eter. Den bildade fällningen av trifenylfosfinoxid avfiltrerades. Den råa oljan renades genom kolonnkromatografering på 1,5 kg kisel- dioxidgel. Eluering genomfördes med 20 % eter-hexan och man erhöll 55,9 g (74 %) av rubrikföreningen i form av en olja.
IR; (csci ) 1681, 1621 och 1575 cm”.
Ms= (m/e) 578 01+), 564. 557, 295, 271, 251 och 91.
Exempel 25: äfzëlbensyloxi-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl7¥4-karbometoxi~ 1,5-cïklohexandion. Till en lösning av natriummetoxid (O,67 g, 10 15 20 25 50 73Û9Û6Ü-2 65 42,4 mmol) och dimetylmalonat (1,86 g, 14,4 mmol) i metanol (4,75 ml) sattes långsamt en lösning av trans-4-[Élbensy1oxi- 4-(4,4-dimetylheptyl)fenylylš-buten-2-on (5,?5 g, 9,92 mmol) i metanol (4 ml). Reaktionsblandningen upphettades vid äter- flödestemperaturen i 5 timmar, varpå den kyldes och indunsta- des under reducerat tryck. Återstoden utspäddes med eter och en mättad natriumkloridlösning och det hela surgjordes med 4N-H01. Eterextraktet tvättades med en mättad lösning av natriumklorid (2 x 500 ml), torkades över magnesiumsulfat och indunstades och man erhöll 4,71 g.(99 %) av rubrikföreningen med en smältpunkt av 108~409°C (efter omkrist. i petroleum- eter-eter).
Ia= cnci 1742, 1709, 1642 och 157? em"“.
Ms» (m/e) we (MW. 446. 419, 595, ss? och 9”.
Analys ~ % C % H beräknad för C5OH58O5 7§,28 8,00 funnet 75,05 7,97 Exempel 24: 5f¿ë-bensyloxi-4-(1,4-dimety1hepty1)fenyg7L4,5-cyk1o- hexandion. En blandning av 5-Zëlbensyloxi-4-(1,1-dimetyl- heptyl)-fenyl7-4-karbometoxi-4,5-cyklohexandion (20,8 g, 45,5 mmol), dioxan (40 ml) och 20 % natriumhydroxid (40 ml) 0 upphettades vid 100°C i 2,5 timmar, varpå den kyldes i ett isbad och surgjordes med koncentrerad saltsyra. Blandningen upphettades i 4 timme vid 100°C, kyldes till O°C och neutral- iserades med natriumbikarbonat._Den så erhållna blandningen sattes till mättad natriumbikarbonat och eter. Eterextraktet torkades över magnesiumsulfat och indunstades till en olja.
Genom rening av denna olja medelst kolonnkromatografering på 4 kg kiseldioxidgel och eluering med 10 % aceton-eter erhölls 40,9 g (60 %) av rubrikföreningen med en smältpunkt av 102- 105°C (efter omkrist. i pentanreter).
IR: (CHCl5) 5656-2222 (brett), 1759, 1712, 4615 (brett) och 1577 (skuldra).
Ms: m/e 420 (n*), 555, 529 och 94.
Analys - % C % H beräknad för C28H56O5 79,96 8,65 funnet 79,87 8,54 40 20 3 _64 Exempel 25: 5-ÅÉ-bensyloxi-4-(4,4-dimetylheptyl)fenyg7-5-metoxi-2- czklohexsn-1-on. En lösning av 5-¿ëLbensy1°xi-4-(1,1-aimety1- hepty1)fenyg7L1,5-cyklohexandion (5,0 g, 11,9 mmol) och p- toluensulfonsyra (200 mg) i metanol (250 ml) i en kolv förbun- den med en soxhletkondensor innehållande molekylsilar 5A upp- hettades vid återflödestemperaturen i 50 minuter. Reaktions- blandningen kyldes, koncentrerades under reducerat tryck och återstoden utspäddes med en mättad natriumbikarbonatlösning och eter. Eterextraktet tvättades med en mättad natriumbikar- bonatlösning och därefter med en mättad natriumkloridlösning, varpå det torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Man erhöll 5,45 E (99 %) av rubrikföreningen i form av en olja.
IR; (0H01 ) 1644, 1612, 1505, 1460 och 1579 cm"“.
Ms; (m/e) 454 (M+), 549, 545 och 91., Exemge1'2s= 5-ÅÉ-bensyloxi-4-(4,4-dimetylheptyl)fenyl7-2-cyklohexen- 1:95. Till en lösning av rubrikföreningen enligt exempel 25, dvs. 5-12-bensyloxi-4-(4,4-dimetylheptyl)fenyl7-5-met0xi-2- cyklohexen-4-on (500 mg, 4,45 mmol) i eter (20 ml), vilken lösning hade en temperatur av 0°C, sattes litiumaluminium- hydrid (20 mg, 0,55 mmol). Reaktionsblandningen omrördes i ' 50 minuter vid 0°C, surgjordes med 4N-H01 och omrördes i 2 25 50 55 40 timmar vid rumstemperaturen. Eterfasen avskildes, tvättades med en mättad natriumbikarbonatlösning och därefter med en mättad natriumkloridlösning, varpå den torkades över magnesium- sulfat och indunstades. Den råa oljan renades medelst kolonn- kromatografering på 400 g kiseldioxidgel ooh eluering genom- fördes med 50 % eter-pentan, varigenom man erhöll 555 mg (76 %) av rubrikföreningen i form av en olja.
IR: (CHCI5) 4684, 4672, 4645, 4575 och 4479 cm-“_ Ms; (m/e) 404-(mf), 519, 515 och 91.
Exempel 27: 5-12-bensyloxi-4-(4,4-dimetylheptyl)fenyl7-5-metyl-2- cïklohexen-4-on. Till en lösning av metylmagnesiumjodid (44 ml av en 2,9-molar lösning i eter) och tetrahydrofuran (40 ml), vilken lösning hade en temperatur om 0°C, sattes droppvis en lösning av 5-12-bensyloxi-4-(4,4-dimetylheptyl)- fenylyl5-metoxi-2-oyklohexen-4-on (5,45 g, 7,95 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml). Reaktionsblandningen uppvärmdes och 40 15 20 25 50 55 40 7809Û6Ü-2 65 omrördes vid rumstemperaturen i 2 timmar, varpå den sattes till iskall 1N-HCl. Efter omrörning i 20 minuter extraherades hydrolysblandningen med eter. Eterextraktet tvättades med en mättad natriumbikarbonatlösning, därefter med en mättad natriumkloridlösning, torkades över magnesiumsulfat och in- dunstades. Råprodukten renades genom kolonnkromatografering på 100 g kiseldioxidgel och eluering genomfördes med 25 % eter-pentan. Man erhöll på detta sätt 5,08 g (95 %) av rubrik- föreningen med en smältpunkt av 60-61°C (efter omkrist. i pentanï. l Ms= (m/c) 418 (MW, 555, 527 cch 91.
På samma sätt framställdes följande föreningar ur lämp- liga reaktionskomponenter: 5_~1í-bchcy1cxi-4-(1 , 1-aimcty1hc ptynfcnygj- 5-cty1-2- cïklohexen-1-on (2,85 g, 82 %) i form av en olja ur 5-12- bensyloxi-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl7-3-metoxi-2-cyk1ohexen- 4-on (5,46 g, 7,97 mmol) och 10,8 ml 2,94 molar etylmagnesium- bromid (i eter).
IR; (C801 > 1698, 1666, 1625 och 1582 cnfl.
Ms: (m/c) 452 (MÜ, 541 och 91. 2-1É-bensyloxi-4-(4,1-dimetylheptyl)feny17-5-n-propyl- 2-cgklohexen-1-on (5,48 g, 85 %) i form av en olja ur 5-12- .bensyloxi-4-(1,4-dimetylheptyl)feny17-5-metoxi-2-cyk1ohexen- 1-on (4,00 g, 9,24 mmol) och n-propylmagnesiumbromid (56,8 mmol).
IR: (cnciš) 1661, 1651, 1612 och 1575 cm”.
Ms; (m/c) 446 (MÜ, 555 och 91. 2-12-bensyloxi-4-(4,1-dimetylheptyl)feny17l5-n-hexy1- 2-cyklohexen-1-on (4,11, 92 %) i form av en olja ur 5-12- bensyloxi-4-(4,1-dimetylheptyl)fen7l7¿5-metoxí-2-cyklohexen- 1-on (4,00 g, 9,24 mmol) och 7,57 ml av en 2,5-molar lösning av n-hexylmagnesiumbromid (i eter).
IR; (chci ) 1678, 1661, 1655, 1618 och 1582 cm”.
Ms: -Qm/c) 488 (M+), 405, 59? cch 91.
Exemgel 28: cis-5-1É-bensyloxi-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl7¿§¿ metzl-cïklohexanon. En blandning av 5-1É-bensy1oxi-4-(4,4- dimetylheptyl)feny17-5-metyl-2-cyklohexen-1-on (1,00 g, 2,59 mmol) och 500 mg 5 % palladium-på-kol-50 % vatten om- rördes i väte med ett tryck av 4 atmosfär i 1 timme. En andra 40 45 20 25 50 55 66 portion om 500 mg katalysator tillsattes och omrörningen fortsattes i 50 minuter. En tredje portion om 500 mg kata- lysator tillsattes och omrörningen fortsattes i 45 minuter.
Reaktionsblandningen filtrerades därefter genom natrium- bikarbonat och magnesiumsulfat och filtratet indunstades.
Indunstningsàterstoden renades medelst kolonnkromatograf- eríng på 440 g kiseldioxidgel och eluering genomfördes med 40 % eter-petroleumeter. Nan erhöll 525 mg (52 %) av rubrik- föreningen i form av en olja. ~ Ms: (m/e) 420 (M*), 402, 565, 355, 529 och 91.
Exempel 29: cis-5-¿ÄL(1,1-aimetyiheptyl)-2-hydroxifenyg7L5-mety1- cyklohexanon. En blandning av 5-12-bensyloxi-4-(4,4-dimety1- heptyl)fenyl7-5-mety1-2-cyklohexen-4-on (2,85 g, 6,77 mmol), 4,5 g 5 % palladium-på-kol-50 % vatten och natriumbikarbonat (2,8 g) i metanol (50 ml) omrördes i väte med ett tryck av 4 atmosfär i 45 minuter. Reaktionsblandningen filtrerades genom diatomacejord och filtratet indunstades under reducerat tryck. Äterstoden löstes i eter, eterlösningen torkades med magnesium och indunstades. Genom omkristallisation av in- dunstningsàterstoden i pentan erhölls 4,45 g (52 %) av rubrik- föreningen med en smältpunkt av 95-98°C.
Analys - % C % H8 beräknad för C22H34O2 79,95 40,57 funnet 80,22 40,28 På ovan angivet sätt framställdes de här nedan uppräk- nade föreningarna ur lämpliga reaktionskomponenter enligt exemplet 26- cis-5-¿E>(4,1-dimetylheptyi)-2-hydroxifeny;7>5-ety1- cyklohexanon (4,54 g, 60 %) ur 5-ÅÉ-bensyloxí-4-(4,4-di- metylheptyl)fenyly-5-etyl-2-cyklohexen-4-on (2,85 g, 6,55 mmol). Smältpunkt 406-407°C. 4 IR: (CHCl ) 5597, 5555, 4709, 4626.och 4585 cm' .
Ms= (m/e) 544 (M0, 526, 515. 297, 275 och 259.
Analys - %_Ü 5 % H beräknad för C25H56O2 80,48 40,55 funnet 40,59 80,27 \¿'1 10 15 20 25 50 67 cis-5-¿Ãl(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxifenyl7:5¿ progzlczklohexanon (1,66 g, 61 %) ur 5-[Élbensyloxi-4-(1,1- dimetylheptyl)fenyl7l5-propyl-2-cyklohexen-1-on (5,4O g, 7,62 mmol). Smältpunkt 85,5-90,§°C.
IR; (011015) 5555, 5289, 1700, 1610 och 157? oo“".
Ms= (m/e) 558 (rf), 540, 515, 297 och 275- Analys - % C % H borälmod för 024155802 80,59 10,68 funnet 80,16 10,57 cis-5-¿Ãl(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxifenylyë5-hexyl- cïklohexanon (5,06 E, 95 %) ur 5-Åälbensyloxi-4-(1,1-di- metylheptyl)fenylyl5~hexyl-2-cyklohexen-1-on (4,00 g, 8,2 mmol). Smältpunkt 84-85°C (efter omkrist. i pentan).
IR; (0Hc15) 5571, 5555, 1705, 1625 och 1582 om”. ns: (m/e) 400 01+), 582 och 515.
Analys - % C % H beräknad för C27H¿4O2 80,94 11,07 funnet 80,97 10,94 Exemgel 50: transfš-Åšlbensyloxi-4-(1,1-dímetylheptyl)-fenylZ; 5-metïl-cïklohexanon. Till en lösning av dimetylkoppar- lítium (2,47 mmol) i eter (5 ml) och hexan (2 ml), vilken lösning hade en temperatur av O°C, sattes droppvis en lös- ning av 5-Åälbensyloxi-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl7¥2- cyklohexen-1-on (500 mg, 1,24 mmol) i eter (1,5 ml).
Reaktionsblandningen omrördes i 15 minuter och hälldes därefter i en mättad vattenlösning av ammoniumklorid (500 ml). Därigenom avbröts reaktionen och reaktionsblandningen extraherades med eter (5 x 50 ml). De kombinerade eter- extrakten tvättades med vatten, därefter med en mättad natriumkloridlösning, torkades över magnesíumsulfat och indunstades, varigenom man erhöll 475 mg (92 %) av rubrik- föreningen i form av en olja. ' na; (011015) 1704, 1615 och 1577 cm"". ms; (m/c) 420 (hä, 402, 565, 555 och 529.
Exemgel §1: trans-5-¿Ã¥(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxifenylyšäl metyl-cïklohexanon. En blandning av trans-5-¿É¥bensyloxi- 4-(1,1~dimetylheptyl)fenyl7l5-metylcyklohexanon (175 mg, 10 15 20 25 50 55 68 0,417 mmol) och 175 mg 5 % palladium-på-kol-50 % vatten i metanol (8 ml) omrördes i väte med ett tryck av 1 atmosfär, till dess att väteupptagningen avklingade. Reaktionsbland- ningen filtrerades genom diatomacejord och filtratet induns- tades under reducerat tryck. Genom kristallisation av åter- stoden i pentan erhölls 89 mg (64 %) av rubrikföreningen. med en smältpunkt av 99-102°C. ~ Ms: m/e 550 (W), 512, 275 och 245.
Exemgel 52: . nis-5-_/_2-benSy1omi-4-(1 , ßdimetylheptyl)rening-trans- 5-metylcyklohexanol och trans,cis-isomeren därav. Till en lösning av trans-5-Åëlbensyloxi-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl7l 5#metylcyk10hexan0n (500 mg, 10.714 mmol) i metanol (15 ml) - tetrahydrofuran (5 ml), vilken lösning hade en temperatur om -?8°C, sattes natriumborhydrid (216 mg, 5,68 mmol) under loppet av 1 timme. Reaktionsblandningen omrördes i ytterligare 2 timmar vid -78°C, varpå dess temperatur tilläts stiga till rumstemperaturen. Därefter indunstades reaktionsblandningen i vacuum och återstoden surgjordes med utspädd saltsyra. Där- efter genomfördes extraktion med eter och extraktet torkades över magnesiumsulfat, indunstades och indunstningsàterstoden renades genom kolonnkromatografering på 50 g kiseldioxidgel.
- Eluering genomfördes med 50 % eter-pentan och man erhöll först 252 må (77 %) av trans,cis-isomeren och därefter 45,9 mg (15 %) av cis,trans-isomeren. trans,cis: - Ms: (m/e)422 (rf), 557, 514, 229 nnh 91.
Pm: öglšlš 0,86 (n, terminal metyl), 1,05 (a, J=7Hz, C-5 metyl), 1,26 (s, gem dimetyl), 5,70 (n, bensylisk metin), 4,05 (n, karbinolmetin), 5,15 (s, bensylisk metylen), 6,8- 7,0 (n, Ann) nnn'7,1-7,e (n, .AmH nen rn).
Eišiïåâåâ* _ 5 Ms; (m/e) 422 (rf), 557, 514, 229, 206 och 91.
Pm; 021315 0,9 (n, terminal metyl), 1,05 (a, J=7Hz, C-5 metyl), 5,1-4,5 (n, bensylisk och karbinolmetiner), 5,15 (s, bensylisknetylen), 5,40 (s, OH) och 6,8-7,7 (n, Ph och ArH).
\Z1 10 15 20 25 50 55 “<1 CO CD *SJ FD 69 Exempel §§: cis-5-Åëlbensyloxí-4-(1,1~dimetylhebtyl)fenyl7¥cis- 5-metylcyklohexanol och trans,trans-isomeren. Till en lösning av cis-5-¿äLbensy1oxi-4-(4,4-ainety1nepty1)fenyg7L 5-metylcyklohexanon (228 mg, 0,545 mmol) i metanol (10 ml) vilken lösning hade en temperatur av -78°C, sattes natrium- borhydrid (160 mg, 4,21 mmol) under loppet av 2 timmar.
Reaktionsblandningens temperatur fick därefter stiga till rumstemperaturen, varpå reaktionsblandningen sattes till eter-mättad natriumkloridlösning. Eterextraktet torkades över magnesíumsulfat och indunstades under reducerat tryck.
Indunstningsåterstoden renades genom preparativ skiktkroma- tografering på kiseldioxidgelplattor 20 x 20 x 0,05 cm, varpå elueríng genomfördes med 50 % eter-pentan. Man erhöll 56 mg (16 %) av trans,trans-isomeren (Rf 0,25, kíseldioxid- gel, 352% eter-petroleumeter) och 168 mg (Ef 0,17, kisel- dioxidgel, 55 % eter~petro1eumeter) av cis,cis-isomeren.
Exempel 54: cis-5-ÅÃHW,1-dimetylheptyl)-2-hydroxifenylfëcis-5~ nervlnykionexnnnl. Till en lösning av cis-5-¿ÄL(4,4-ai- metylheptyl)-2-hydroxifeny17Ä5-metylcyklohexanol (896 mg, 2,15 mmol) i metanol (50 ml), vilken lösning hade en tempe- I ratur om -78°C, sattes natriumborhydrid (805 mg, 21,8 mmol).
Reaktionsblandningen omrördes i 1 timme vid -78°C och dess temperatur fick därefter stiga till rumstemperaturen. Därpå sattes reaktionsblandningen till eter och mättad natrium- kloridlösníng. Eterextraktet torkades över magnesiumsulfat och indunstades, varigenom man erhöll en olja. Genom om- kristallísation i pentan erhölls 589 mg (65 %) av,rubrik-_ föreningen med en smältpunkt av 115-114°C.
IR: (cHc1 ) 5656, 5590, 4654 och 4592 cm"“.
Ms; (n/e) 552 (M*), 544, 247, 229 och 95.
Analys - % C % H beräknad för c22H56o2 - 79,46 40,94 funnet 79,79 10,62 Följande föreningar framställdes på samma sätt ur lämpliga reaktionskomponenter: |.J\ (W IQ 10 15 25 BO 55 í-.)'\ 70 ci§;§f¿Ä¥(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxifenj17¥cis- yctzlczklchcxahcl (o,74 g, 74 %) ur cis-5-¿1T-(1,1-<11mchy1- heptyl)-2-hydroxifenyl7Ä5-etylcyklohexanon (1,00 g, 2,50 mmol). Smältpunkt 110~111°C.
IR: (011015) 5656,,5567, 1651 cch 1567 cm”.
Analys - % C % H beräknad för C25H58O2 79,71 11,05 funnet 79,41 10,71 cis-5-¿LL( 1 , 1-dimcwlhcpwl)-2-hy<1rcxifcny;7-cis-5- n-grcgïlcïhlchcxahcl (0,954 g, 71 %) ur cis-5-gI-(1n-di- metylheptyl)-2-hydroxifenyl7¥5-n-propylcyklohexanon (1,54 g, 5,74 mmol). Smältpunkt 103-104°C (efter omkrist. i pentan). (cucl > 5656, 5578, 1626 cch 1567 cm”.
IR: ms; (m/c) 560 (MÜ, 542, 275, 257 och 161.
Analys ~ % C % H beräknad för 024114002 79,94 11,18 i funnet 79,88 11,22 cis-5-1Ã¥(1,1-dimetylheptylÄ-2-hydroxifenyl7Äcis-5- n-hegglcykldhexanol efter rening på 120 g kiseldioxidgel och eluering med 50 % eter-pentan. Kvantitativt utbyte i form av en olja innehållande en spårmängd av trans,trans-isomeren, cis-5-¿Ã¥(1,1-dimetylheptyl)~2-hydroxifeny17¥5-n-hexylcyklo- _hexanon (1,2O g, 5,00 mmol). 1 (0Hc1 ) 5625, 5555, 1626 cch 1565 cm" (fc/c) 402 (rf), 564, 517 cch 299.
Exempel ââz transïš-¿Ã?(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxífenyl7¥cis~ 5-metylczklohexanol. En blandning av trans-5-¿ÉPbensyloxi-4- (1,1-dimetylheptyl)feny1?lcis-5~metylcyk1ohexanol (220 mg, 0,521 hmcl) cch 220 mg 5 % pa11aaiumfpà-kc1-50 % xícthch i metanol (8 ml) omrördes under väte med ett tryck av 1 atmos- fär i 5 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades genom dia- tomacejord och filtratet indunstades. Genom kristallisation av indunstningsåterstoden i petroleumeter erhölls 91 mg (55 %) av rubrikföreningen. Smältpunkt 111-112°C.
IR; (cHc1 ) 5571, 5555, 1629 cch 1572 cm"".
Ms; (m/c) 552 (rf), 514, 246 cch 229.
På samma sätt framställdes följande föreningar ur IR: MS: lämpliga reaktionskomponenter: \I1 10 45 20 25 50 55 40 . 7SÛ9ÛJÜ'2 71 cis-5~¿Ä¥(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxifen¶2?5trans- 5-metyloïklohexanol (20,0 mg, 56 %) i form av en olja ur cis~5~¿Éëbensyloxi-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl7¥trans-5- 'metylcyklohexanol (45 mg, 0,107 mmol) i form av en olja.
Hög upplösning Ms: (m/e) 552,.269a (Mi 022515602), 51u,2655; 247,1657 och 229,16oo. trans;5f1Ãl(1,1-dimetylheptvl)-2-hydroxifenyl7¥trans- 5-metzlcïklohexanol (28 mg, kvantitativt utbyte) ur trans- 5+ 2-bensyloxi-4-(1,1-dimetylheptyl)feny17¥trans-5-metyl- cyklohexanol (56 mg, 0,0855 mmol). Produkten erhölls i form av en olja.
Ef = 0,55 (kiseldioxidgel, 50 % eter-pentan). cis-5-¿E>(1,1-dimetylheptyl)-2-nyaroxifenyg7ècis-5- metvlcyklohexanol i kvantitativt utbyte ur cis-5-[É¥bensyloxi~ 4-(1,1-dimetylheptyl)fenylylcis-5-metylcyklohexanol (168 mg, 0,598 mmol). Denna förening var identisk med produkten enligt exempel 54.
Exem el 6: trans15-¿Ãl(1,1-dimetylheptyl)-2~hydroxifenyl?lcis-4- (2-propenyl)cyklohexanol. En lösning av trans-5-¿ÉÄbensyloxi- 4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl7¥cis-4-(2-propenyl)oyklohexanol (900 mg, 2,01 mmol) och 2,74 ml 2,2-molar n-butyllitium (i - hexan) i eter (5 ml) omrördes i 2 dagar vid rumstemperaturen.
En andra portion om 2,0 mmol n-butyllitium tillsattes och reaktionsblandningen omrördes i ytterligare 2 dagar. Reaktions- blandningen sattes till en mättad ammoniumkloridlösning (250 ml) och blandningen extraherades med eter: Eterextraktet torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Indunstningsàterstoden renades medelst kolonnkromatografering på 20 g kiseldioxidgel och eluering genomfördes med 50 % eter-pentan, varigenom man erhöll 651 mg (88 %) av rubrikföreningen med en smältpunkt av 85~91°C. .
IR; (cnci ) 5511, 1659, 1616 och 1567 om”.
Ms= (m/e) 558 (MW, 545, 540, 516, 299, 275 och 255.
Pâ detta sätt framstä1ldes:: cis-5-[Ã¥(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxifenyl7¥trans-4- (2-propenyl)cyklohexanol (241 mg, 60 %) ur cis-5-¿ÉÄbensyloxi- 4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl7ltrans-4-(2-propenyl)-cyklohexanol (500 mg, 1,12 mmol). Smältpunkt 124-125°C (efter omkrist. i pentan). 7809060-2 10 45 20 25 5 50 35 40 72 m; (cnclš) 5571, 5555, 1642, 1618 och 1580.
Ms; (m/e) 558 (MW, 540, 298, ass, 275 och 255.
Analys - % c % H beräknad för 024H5802 80,59 40,68 funnet 80,52 40,57 Exemgel 52: trans-5-¿ÃÄ(4,4-dimetylheptyl)-2-hydroxifeny17ë4- (2-propenyl)cyklohexanon. Till en lösning av 5-¿ÃÄ(4,4-di- metylheptyl)-2-hydroxifeny17l4-(2-propenyl)cyklohexano1 (2,45 g, 6,05 mmol) (blandning av isomerer) i diklormetan (45 ml) sattes pyridiniumklorkromat (2,59 g, 42,4 mmol).
Reaktíonsblandningen omrördes i 2 timmar vid rumstemperaturen, utspäddes med eter, diatomacejord tillsattes och blandningen filtrerades genom magnesiumsulfat. Filtratet indunstades och renades med hjälp av kolonnkromatografering på 200 g kisel- dioxidgel. Eluering genomfördes med 20 % eter~pentan och man erhöll 250 mg av den råa rubríkföreningen. Denna renades ytterligare genom preparativ skiktkromatograferíng på två kiseldioxidgelplattor 20 x 20 x 0,2 cm och eluering genom-0 fördes två gånger med 20 % eter-pentan, varigenom man erhöll 200 må (9,5 %) av rubrikföreningen í form av en o1ja.' IR: (CHCI5) 5574, 5590, 4718, 4650, 4626 och 4577 Qmëq.
Ms= (m/e) 556 (f), w, 558, 544, 2e8,.2v1, 257, 255 och 229. _ .i 5 % H Analys - % C beräknad för C24H5602 80,85 40,48 funnet 80,92 9,86- Exem el 8: - :rans-æß-bensyloxi-u-(fl ,1-<1imew1nepgy1)fsny;7;5_-_ (2- propenyl)-cyklohexanon-etylenketal. En blandning av trans-5-Åälbensyloxi-4-(4,4-dimetylheptyl)fenyl7Ä4-(2- propenyl)cyklohexanon (47,0 g, 58,4 mmol), etylenglykol (47,2 g, 0,762 mol) och p-toluensulfonsyra-monohydrat (250 mg) i bensen (200 ml) upphettades vid àterflödestemperaturen i 5 timar med en Dean-Stark-fälla. Reaktionsblandningen kyldes och sattes till en blandning av 4N>Na0H (200 ml), eter (400 _ ml) och pentan (400 ml). Det organiska extraktet tvättades med vatten (2 x 200 ml), med en mättad natríumkloridlösníng '(2 x 200 ml), torkades över magnesiumsulfat och índunstades, varigenom man erhöll rubríkföreningen i kvantitativt utbyte.
\J'l 10 45 fu V1 55 7809060-2 e 73 IR; (CHC13) 4656, 4626 och 4567 6m"“.
MS: (m/e) 490 (M+), 475, 450, 449, 448, 446, 407, 405, 599, 583 och 94- Exemgel 52: trans-5-Åëlbensyloxí-4-(4,1-dímetylheptyl)-fenyl7š4; (2-buteny1)cyklohexanon. En blandning av trans-5-¿ÉÄbensyloxi- 4-(1,flfdimetylheptyl)fenyl7Ä4-(2-butenyl)cyklohexanon-etylen- ketal (700 mg, 4,58 mmol), dioxan (20 ml) och 2NëHCl (20 ml) upphettades vid âterflödestemperaturen i 4,5 timmar. Reak- tionsblandningen kyldes, hälldes i ísvatten (500 ml) och extraherades med eter (500 ml). Eterextraktet tvättades med en mättad lösning av natríumbikarbonat (200 ml), torkades över magnesiumsulfat och índunstades, varigenom man erhöll rubrikföreningen i form av en olja och kvantitativt utbyte.
IR; (CHG15) 4745, 4646 och 4575 6m'“.
Ms= (m/e) 466 (M0, 405, 575, 569, 565, 545, 275, 274 och 91.
Rf: 0,45 (kiseldioxidgel, 25 % eter-pentan).
På samma sätt framställdes: trans-5-¿É¥bensyloxi~4-(1,1-dímetylheptyl)fenyl7§4¿ (2-nentenyl)cyklohexanon i kvantitativt uthyte i form av en olja ur trans-5-[2-bensyloxi-4-(1,1¥dimetylheptyl)-fenyl]- - 4-(2-pentenyl)cyklohexanon-etylenketal (540 mg, 40,04 mmol).
Rf: Ememgel 40: cis~5-¿ÃÄ(4,1-dimetylheptyl)-2-hydroxifenyl7¥cís-4~ metyl-cyklohexanol och cis-5- 4-(1,1-dimetylheptyl)-2- hydroxífenyl7¥4~mety1cyklohexanon. En blandning av 5-ÅÉÄ bensyloxi-4-(1,4-dímetylheptyl)fenyl7¥4-metylcyklohex-2- enon och 591 mg 5 % Pd-på-kol-50 % vatten i metanol (15 ml) omrördes i väte med ett tryck av 1 atmosfär, till dess att väteupptagningen avklíngade. Reaktíonsblandningen filtrerades genom diatomacejord med etylacetat och índunstades. Återstoden renades med hjälp av kolonnkromatografering på kiseldioxidgel och eluering genomfördes med (200 g) 50 % eter-hexan, vari- genom man först erhöll 758 mg av en blandning av ketoner och därefter 820 mg (55 %) av rubrikalkoholen, som kristallisera- des i cyklohexan. Blandníngen av ketoner renades ytterligare genom preparatív skiktkromatografering på fem kiseldioxídgel- 0,57 (kiseldioxidgel, 53 % eterrpentan). 10 45 20 25 50 55 40 74 plattor 20-x 20 x 0,2 cm och eluering genomfördes fyra gånger med diklormetan, varigenom man erhöll 412 mg (7,2 %) av rubríkketonen i form av en olja. i Rubrikalkcnclcn: Smältpunkt 154-155°C.
IR; (cacl ) 5625, 5555, 1626cc11 1585 ccfl.
Ms; (m/c) 552 (W), 514, 247 och 229. c Analys - % C % H beräknad för cæašeoa 79,46 10,92 funnet 79,40 10,72 Rubrikketonen: IR; (oaciš) 5625, 5590, 1654 och 1582 cm”.
Ms: (m/c) 55o (W), 515, 512, 286, 275, 271 cch 245.
Exemgel 4¶: 7 5-(2-bensyloxi-4-(1,4-dimety1heptyl)fenyl)-5-metoxí- 6-metyl-2-cyklohexen-4-on. Till en lösning av 0,5 mol lítium- jodisopropylamid i 500 ml tetrahydrofuran (av 50,5 g, 0,5 mol diisopropylamin och 447 ml 1,2-molar-n-butyllítium i hexan), vilken lösning hade en temperatur av -78°C, sattes droppvis (50 ml) av en lösning av 217 g (0,5 mol) 5-(2- bensyloxi-4-(4,1-dimetylheptyl)fenyl)-5-metoxi-2-cyklohexen- 4-on i 250 ml tetrahydrofuran. Reaktibnsblandningen omrördes - i ytterligare 50 minuter vid -78°C, varpå man tillsatte 479 g (1,0 mol) hexametylfosforamid och 78,4 g (0,55 mol) metyl- jodid. Reaktionsblandningens temperatur fick långsamt stiga till rumstemperaturen, omrördes i 1 timme och reaktionen av- bröts genom tillsats av 10 ml vatten. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck för avlägsnande av tetra- hvdrofuranen och man tillsatte 1 l isvatten-1 1 eter. Eter- extraktet tvättades med vatten (5 x 1 1), torkades över magnesiumsulfat och indunstades, varigenom man erhöll rubrik- föreningen i nästan ren form. Rubrikföreningen renades med hjälp av kolonnkromatografering på 2 kg kiseldíoxidgel och eluerades med eter-pentan. I Exempel 42: 5-[ä-bensyloxí-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl7-5,4-dimety1- 2-ozklohexen-1-on. På sätt som angives i exempel 1 omsattes 5-¿2'-bcncy1cx1-4-(1 , 1-dimcty1ncpty1)fcnyyø-mcfcxi-e-mctyl- 2-cyklohexen-1-on genom Grignard-reaktion med metylmagnesium- jodid till rubrikföreningen. 5 lO 45 20 25 50 55 en co ca wo ca cm -13 | 75 Genom debensylering av produkten på sätt som angives i exempel 2 erhölls den motsvarande fenolen.
Exempel 4§: 271?-hydroxi-4~(1,1-dimetylheptyl)feny1?¥4,5-dimetyl- clklohexanol. Den bensylerade föreningen enligt exempel 42 reducerades med natriumborhydrid på sätt som angives i exem- pel 11 till rubrikföreningen. ämleelillr âflëëbensyloxi-4-(1,1-dimety1heptyl)feny17¥4,5~di- metïlcykloheptanon. Till en lösning av 17,4 g (O,¶0 mol) dibrommetan och 24,7 g (0,050 mol) 3-1É-bensy1oxi-4~(¶,1- dimetylheptyl)fenyl7Ä4,5~dimetylcyklohexanon i 100 ml tetra- hydrofuran, vilken lösning hade en temperatur om -78°C, sattes droppvis under loppet av 2 timmar en lösning av litium- dicyklohewlamid (uno moi) i 100 m1 tetrahydrofuran. Reak- tionsblandningen omrördes i ytterligare 4 timme vid -78°C och reaktionen avbröts genom tillsats_av_2 ml (0,44 mol) vatten. Reaktionsblandningen sattes till 500 ml eter och 200 ml vatten. Eterextraktet torkades över magnesíumsulfat och indunstades. Den råa produkten renades medelst kolonn- kromatografering på 500 g kiseldioxidgel och eluering genom- fördes med eter-pentan varigenom man erhöll ren 5-1ÉÄbensyl- ' oxi-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl7¥4~dibrommetyl-4,5-dimetyl- cyklohexanol.
Till en lösning av 50,4 g (0,05O mol) 5-¿Élbensy1oxi- 4-(4,4-dimetylheptyl)fenyl7Ä1-dibrommetyl-4,5-dimetylcyklo- hexanol i 150 ml tetrahydrofuran, vilken lösning hade en temperatur om -78°C, sattes långsamt under loppet av 2 timmar 47,7 ml (0,105 mol) n-butyllitium (2,2 M i hexan). Reaktíons- lösningen omrördes i ytterligare 2 timmar vid -78°C och 10 minuter vid 0°C, varpå reaktionen avbröts genom att reaktions- blandningen hälldes i 500 ml iskall 1N>HC1. Därpå extraherades reaktionsblandningen med eter (2 x 250 ml), de kombinerade extrakten tvättades med 250 ml mättad natriumkloridlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Indunstnings- återstoden renades genom kolonnkromatografering på 500 g kiseldioxidgel och eluering genomfördes med eter-pentan, varigenom man erhöll rubrikföreningen.
IJ CO (TJ \ Qg f.) u 10 15 20 25 50 55 Û WD 76 Exempel 42: Allmän hydrokloridbildning. H01 leddes i överskott in i en lösning av lämplig förening med formeln IA-ID inne- hållande en pyridylgrupp och den bildade fällningen avskildes och omkristalliserades i lämpligt lösningsmedel, exempelvis metanol-eter (1:10). 5 På analogt sätt framställdes hydrobromid, sulfat, nitrat, fosfat, acetat, butyrat, citrat, malonat, maleat, fumarat, malat, glykolat, glukonat, laktat, salicylat, sulfosalicylat, succinat, pamoat, tartrat och embonat. I Exempel 46: t cis-5-[Ä-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxifenyl7Äcyklo- hexanol-2'-O-hemisuccinsyraester-natriumsalt. Till en lösning av 4.00 g- (5514 moi) cis-s-ß-(f:,'I-dimetylheptyl)-2-hydi-oxi- fenyl7cyklohexanol i 5 ml diklormetan, vilken lösning hade en temperatur om O°C, sattes 0,585 g (5,14 mmol) 4-N,N-dimetyl- aminopyridin. Till den så erhållna lösningen sattes långsamt 0,514 g (5,14 mmol) bärnstenssyraanhydrid i 1 ml diklormetan.
Reaktionsblandníngen omrördes i 4 timmar vid O°C, varpå 5,14 ml 1N-HCl långsamt tillsattes. Reaktionsblandningen omrördes i ytterligare 5 minuter och sattes därefter till 100 ml vatten- 100 ml diklormetan. Diklormetanextraktet torkades över magnes- ' iumsulfat och índunstades. Indunstningsåterstoden löstes i 5 ml etanol och 5,14 ml av en 1-normal lösning av NaOH i etanol tillsattes. Genom etertillsatsen orsakades kristall- isation. Genom omkristallisation i etanol-eter erhölls rubrik- föreningen.
Exempel 47: cis¿5-[Ä-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxifeny17-cyklo- hexanol-â'-O-fosforsyraester-mononatriumsalt. Till en upp- slamning av 0,126 g (5,14 mmol) kaliumhydrid i 5 ml dimetyl- formamid, vilken uppslamning hade en temperatur om O°C, sattes en lösning av 1,00 g (5,14 mmol) cis-5-[Ä-(1,1-dimetylheptyl)- 2-hydroxifenyl7cyklohexano1 i 5 ml dimetylformamid. Sedan gas- utvecklingen avklingat (efter cirka 10 minuter) tillsattes långsamt 0,952 g (5,14 mmol) dibensylfosforkloridat och reaktionsblandningen omrördes i 1 timme, varpå den sattes till 200 ml eter-100 ml vatten. Eterextraktet tvättades med 10 15 20 25 50 *J CD CD \O CD Gx "å I FO 77 vatten (2 x 100 ml), torkades över magnesiumsulfat och in- dunstades. Indunstningsàterstoden blandades med 1,0 g 5 % platina-på-kol och 25 ml etanol och omrördes i väte med ett tryck av 1 atmosfär i 5 timmar. Reaktionsblandningen filtre- rades genom diatomacejord och 5,14 ml av en 1-normal lösning av natriumhydroxid i etanol sattes långsamt till filtratet.
Vid tillsats av eter utkristalliserade produkten och den om- kristalliserades i etanol, varigenom man erhöll rubrikför- eningen.
Exempel 48: 5-¿Ã¥(1,1~dimety1heptyl)-2-hydroxifenygybyklohexanol (100 mg) blandades intimt och maldes med 900 ml stärkelse.
Blandningen satsades i hopskjutbara gelatinkapslar, så att varje kapsel innehöll 10 mg av föreningen och 90 mg stärkelse.
Exempel G9: En tablettbas~framställdes genom sammanblandning av följande beståndsdelar: Sackaros 80,5 delar Tapiocastärkelse 15,2 delar Magnesiumstearat 6,5 delar En tillräcklig mängd trans-5-[ÉÄhydroxi-4-(2-(5-fenyl- _pentyloxi))~fenyl7byklohexanol inblandades i denna bas och man framställde därav tabletter innehållande 0,1; 0,5; 1; 5; 10 och 25 mg av föreningen.
Exempel 50: Suspensioner av 5-¿Ã¥(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxi- fenylfoyklohexanon framställdes genom att man till 0,5 % metylcellulosa satte tillräckliga mängder av föreningen för erhållande av suspensioner innehållande 0,05; 0,1; 0,5; 1; 5 och 10 mg av föreningen per ml. 10 15 20 25 50 55 78 Framställning av utgàngsmaterialen belyses i följande exempel A - Z.- Exempel A: 2-(5-bensyloxifenyl)-2-metylpropionitril. Till en lösning av 1500 ml dimetylsulfoxid mättad med metylbromid sattes samtidigt en lösning av 295 g (1,52 mol) 2-(5-bensy1- oxifenyl)acetonitril i 200 ml dimetylsulfoxid och 420 ml av en 50 % vattenlösning av-natriumhydroxid. Metylbromid bubb- lades oavbrutet genom reaktionsblandningen under nämnda till- satser (50 minuter) och därefter i ytterligare 1,5 timmar medan reaktionsblandníngens temperatur hölls vid í50°C genom kylning med is. Reaktionsblandningen sattes till 2 l vatten- 2 kg is och den så erhållna blandningen extraherades med eter (4 x 1 1). De kombinerade eterextrakten tvättades med vatten (2 X 1 1) och därefter 1 gång med 1 l av en mättad natrium- kloridlösning, torkades över magnesiumsulfet och indunstades, varigenom man erhöll 525 g(98%) av produkten i form av en olja. m; (cflcl ) 2247, 1616 och 1605 om”.
Ms: m/e 251 (rf), 256, 160 och 91.
Exempel B: _ 2-(5-bensyloxifenyl)-2-metylpropionaldehyd. Till en _ lösning av 525 g (1,25 mol) 2-(5-bensyloxifenyd)-2-metyl- propionitril i 1,85 l tetrahydrofuran, vilken lösning hade en temperatur av 15°C, sattes 1,6 mol diisobutylaluminium- hydrid i form av en 1,5-molar lösning i hexan (reaktions- temperaturen hölls vid 15-18°C). Reaktionsblandningens tem- peratur tilläts att stiga till rumstemperaturen och reaktions- blandningen omrördes i ytterligare 2 timmar. Därefter avbröts reaktionen genom tillsats av en lösning av 170 ml koncentrerad svavelsyra i 670 ml vatten (temperatur fi50°C). Den så er- hållna blandningens temperatur fick stiga till rumstempera- turen och omrördes därefter i ytterligare 2 timmar. Den organiska fasen avskildes och den vattenhaltiga fasen extra- herades 1 gång med 1 l eter. De kombinerade organiska faserna tvättades med 500 ml vatten och 500 ml av en mättad natrium- kloridlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades, varigenom man erhöll 515 g (99 %) av rubrikföreningen. m; (anslå) 1742 och 1615 om”.
Ms: 254 (W), 259 och 91. 10 15 20 25 50 55 40 \a ca F: wa ca cm -3 | ma 79 Exemgel C: 1-bensyloxí-5-(1,1-dimetyl-2-heptenyl)bensen. Till en_ lösning av 1,8 mol dimsylnatrium (framställd av natriumhydrid och dimetylsulfoxid) i 2 1 dimetylsulfoxid, vilken lösning hade en temperatur av 15°C, sattes portionsvis 768 g (1,8 mol) pentyltrifenylfosfoniumbromid. Den så erhållna uppslamningen omrördes i 15 minuter vid 15-20°C och därefter tillsattes 5,5 g (1,24 mol) 2-(fkbensyloxifenyl)-2-metylpropionaldehyd (reaktionstemperatur S50°C). Den så erhållna blandningen omrördes i 4 timmar vid rumstemperaturen och sattes därefter till 6 l isvatten, varigenom reaktionen avbröts. Extraktion genomfördes med 50 % eter-pentan (4 x 1 1). De kombinerade extrakten tvättades med vatten (2 x 1 1) och 1 gång med 1 l tvättad natriumkloridlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades, varigenom man erhöll en olja. Genom kristal- lisation av denna olja i 50 % eter-pentan (för avlägsnande av trifenylfosfinoxid), filtrering och indunstning av filt- ratet erhölls 559 g olja. Den råa oljan renades genom kolonn- kromatografering på 2 kg kiseldioxidgel och eluering genom- fördes med 20 % hexan-diklormetan, varigenom man erhöll 217 å (57 %) av produkten i form av en olja.
Ifa; (cHc1 ) 1610 och 1587 om”.
MS: m/e 508 (M+), 295, 274, 265, 251, 259, 225, 21? och 91. ' På samma sätt framställdes 1-bensyloxifš-(1,1-dimetyl- oct-2-enzl2bensen (15,5 g, 70 %) ur 15,75 5 (0,062 mOl) 2- (5-bensyloxifenyl)-2-metyl~propiona1dehyå och 57,5 g (0,0899 mol) hexyltrifenylfosfoniumbromid. Produkten var en olja.
IR; (cnci ) 1608 och 1582 auf".
Ms: m/e 522 (rf), 5o7, 279, 274, 285 och 251. 1¥bensyloxi-5-(1,1-dimetyl-2-propenyl)-bensen i form av en olja (25,0 g, 91 %) ur 2-(5-bensyloxifenyl)-2-metyl- propionaldehyd (25,5 g, 0,10 mol) och metyltrifenylfosfonium- bromid (40,5 g, 0,115 mol).
IR; (cnciš) 1.850, 1608 een 1587 cm”.
Ms; m/e 252 (rf), 257, 185, 181 och 91. 1-bensyloxi-5-(1,1-dimetyl-2-butenyl)bensen i form av en olja (57,5 5, 77 %) ur 2-(5-bensyloxifenyl)-2+metyl- propionaldehyd (46,2 g, 0,182 mol) och etyltrifenylfosfonium- bromid (75,0 g, 0,202 mol). 10 15 20 25 50 55 60 ~1R= (0261 ) 4664, 4626, 4624, 4606 och 4567 6m'“. ms; m/6 266 (M*), 254, 226, 465, 475 och 94. 4-bensyloxi-5-(1,1-dimetyl-2-pentenyl)bensen i form av en olja (54 g, 74 %) ur 2-(5~bensyloxifenyl)-2-metyl- propionaldehyd (40,0 g, 0,157 mol) och propyltrifenyl- fosfoníumbromid (66,7 g, 0,175 mol).
IR: (CHC13) 4626 och 46oo 6mf“., Ms: (m/6) 260 (mf), 265, 254, 257, 225, 244, 469, 147 och 91. 1-bensyloxi-5-(1,4-dimetyl-2-hexenyl)bensen i form av en olja (55 g, 76 %) ur 2-(5-bensyloxifenyl)-2-metyl- propionaldehyd (40,0 g, 0,457 mol) och butyltrifenylfosfonium- bromia (69,o g, o,475 m61\. 'i IR; (cHo15) 4625 och 46oo 654' ns: (m/6) 294 (M+), 279, 265, 254, 255 och 94. 4-bensyloxi-5-(1,1-dimetyl-2-nonenyl)bensen i form av en olja (54,5 g, 75 %) ur 2-(5-bensyloxifenyl)-2-metyl- propionaldehyd (40,0 g, 0,457 mol) och heptyltrifenylfosfonium- bromid (60,0 5, 0,158 mol). ' 2Rf: 0,72 (kiseldioxidgel, 55 % eter-cyklohexan). 1-bensyloxi-5-(1,1-dimetyl-2-decenyl)bensen i form av en olja (45 g, 78 %) ur 2-(5-bensyloxifenyl)-2-metyl- _ propíonaldehyd (40,0 g, 0,457 mol) och oktyltrifenylfosfonium- bromid (84,0 g, 0,478 mol).
IR; (cHc1 ) 4624 och 46oo 6mï“. ms; (m/6) 55o (M+), 555, 506, 264, 265, 254 och 94. 4-bensyloxi-5-(4,1-dimetyl-2-undecyl)bensen i form av en olja (56 g, 65 %) ur 2-(2-bensyloxifenyl)-2-mety1propion- aldehyd (40,0 g, 0,157 mol) och nonyltrifenylfosfoniumbromid (64,4 g, 0,475 mol). in :R= (cHc1 ) 4645 och 4592 @mf“.
Ms; (m/6) 564 (M*), 549, 524, 295, 275, 254 och 94.
Exemgel D: 5-(4,1-dímetylheptyl)fenol. En blandning av 65 g (O,24fl mol) 2-(5-bensyloxifenyl)-2-metyl-cis-okt-5-en och 7,5 g, 40 % palladium-på-kol i 100 ml etanol hydrerades i 4 timme i en apparat enligt Parr vid vätgastryck av 545 kPa.
Ytterligare portioner om vardera 7,5 E 10 % palladium-på-kol tillsattes sedan reaktionen pågått i 1 respektive 2 timmar 10 15 20 25 50 55 40 81 och reaktionen fortsattes i ytterligare 12 timmar. Reaktíons- blandningen filtrerades genom diatomacejord med etanol och filtratet indunstades till en olja. Oljan renades genom kolonnkromatografering på 1 kg kíseldioxidgel och eluering genomfördes med 50 % hexan-diklormetan, varigenom man erhöll 105 g (78 %) av produkten i form av en olja.
IR; (cH01¿) 5571, 5511 ooh 1592 om'“.
M8; m/o 220 (M*), 205 ooh 155.
På samma sätt framställdes 3-(1,1-dime§ylokty1)fen0l 1 ett orhyoo av 82 % (7,8 g) or 15,0 g (0,0406 mol) 1-honsy1- oxi-5-(1,1-dimetyl-okt-2-enyl)bensen. Den erhölls i form av en olja med följande karakteristika= IR: (CHCIB) 5571, 5279, 1565 och 1527_1. ms; m/o 254 (h*), 219, 191, 178, 164, 149, 155 ooh 121. 5-§1,1-dímet1lQr0Q1l2fenol i form av en olja (11,7 g, 78 %) ur 1-bensyloxi-5-(1,1-dimetyl-2-propenyl)bensen (25,0 g, 0,0912 mol). 1R= (0Hc1 ) 5554, 5500, 1615 ooh 1587 om"“.
Ms; m/o 164 (M*), 149, 155 ooh 108. 5-(1,1-dimety1butyl)fen0l i form av en olja (21,0 g, 84 %) ur 1-bensyloxi-5-(1,1-dimetyl-2-butenyl)bensen (57,5 g, _ 0,140 mol). rn; (0Hc15) 5625, 5448 ooh 1615 om"“.
M8: m/o 178 (M*), 165, 155, 121 ooh 107. 5~(1,1-dimetylpenty1)fenol i form av en olja (16 g, 75 %) ur 1-bensyloxi-5-(1,1-dimetyl~2-pentenyl)bensen (51,0 g, 0,111 mol). « IR: (CHG15) 5656, 5590, 1654, 1625 ooh 1605 om*“. us: (m/o) 192 (M*), 155 ooh 108. 5-(1,1-dimetylhexy1)fenol i form av en olja (18 g, 74 %) ur 1-bensyloxí-5-(1,1-dimetyl-2-hexenyl)bensen (55,0 g, 0,119 mol).
IR= (0Hc15) 5650, 5590 ooh 1626 (brott) om'7. ms; (m/6) 206 (M*), 191, 177, 165, 149 ooh 155. 5-(1,1-dimety1nony1)fen01 i form av en olja (20,6 g, 86 %) ur 1-bensyloxí-5-(1,1-dimetyl-2-nonenyl)bensen (54,5 g, 0,105 mol). ' ' IR; (0Hc15) 5656, 5578 ooh 1615 (brott) om'“.
M6; (m/o) 248 (M*), 255, 192, 178 ooh 155. 7809060-2 o 10 15 20 25 50 35 82 i I; 1 5-§1,1-dimet1ldec1l2fenol i form av en olja (21,0 g, 65 %) ur 1-bensyloxi-5-(1,1-dimetyl-2-decenyl)bensen (45,0 g, 0,125 mol).
IR: (CHCl ) 5656, 5555 och 1615 (trett} cm_1.
FIS:- 262 (IVF), 24-7, 206, 191, 178, 466, 155 och 155. 5-(1,1-dimetylundecyl)fenol i form av en olja (21 g, 77 %) ur 1-bensyloxi-5~(1,1 -dimetyl-2-undecenyl)bensen (58 o, 0,099 mel). ' " m; (chcl D 5554, 5279 ooh 159? om"".
Ms; (m/o) 278 (rf), 281, 220, 184 ooh 155.
Exempel E: 2-(4-bromf5-hydroxifenyl)-2-metyloktan. Till en lösning av 110 g (O,5O mol) 2-(5-hydroxífenyl)-2-metyloktan i 200 ml koltetraklorid, vilken lösning hade en temperatur av O°C, sattes droppvis en lösning av 80 g (O,5O mel) brom i 90 ml koltetraklorid (reaktionstemperatur fi50°C under kylning).
Reaktionsblandningen omrördes i ytterligare 15 minuter och indunstades därefter till torrhet, varigenom man erhöll 150 g (100 %) produkt i form av on- olja. m; (011015) 5559, 5289 ooh 1585 oííl.
Ms; (111/83500, 289 (M*), 215, 215, 201, 199,_187 ooh 185.
På samma sätt framställdes 2-(4-br0mf5-hydroxifenyl)- 2-metïlnonan i ett utbyte av 82 % (8,5 g) i form av en olja ur 7,8 g (0,055 mol) 2-(5-hydroxifenyl)-2~metylnonan: m; (011015) 5279, 1815 ooh 1587 om”.
Ms; (m/o)514, 512 (M*), 212, 210, 185 ooh. 187. 7 2-(4-brom-5-hydroxifenyl)-2-metylbutan i form av en olja (12,7 g, 98 %) ur 2-(5-hyoroxifohy1)-2-moty1huton (950 g, 0,057? 11101).
IR; (021015) 5521, 5279, 1808, 1800 ooh 1577 om”.
Ms; (m/omau, 242 (M*), 229, 227, 215, 215, 187 ooh 185. '2-(4-brom-5-hydroxífenyl)-2-metylpentan i form av en olja (29,9 g, 99 %) ur 2-(5-hydroxifenyl):2-metylpentan (21,0 g, 0,118 mol). g IR; (011015) 5810, 5555, 1818 ooh 1800 omfl.
Ms; (m/oJ258, 258 (M*), 245, 241, 215, 215, 201, 199, 187 och 185. 40 45 20 25 50 7809Û6G~2 55 . 2-(4-brom~5-hydroxifenyl)-2-metylhexan i form av en olja (22,8 g, 100 %) ur 2-(5-hydroxifchyl)-2-mccylhcxan (16,0 g, 0,0855 mol).
IR: (CHC13) 5610, 5555 och 1600 cm'1.
Ms=' (m/c) 272 och 270 (M*), 215, 215, 187 (S, gom- dimetyl),(5,§5 (brett, OH), 6,84 (då, J=8 Och 2HZ, ÄIH), 7,09 (d, J=2HZ, AIK) Och 7,42 (d, J=8Hz, ArH). 2~(4-brom-5-hydroxifenyl)-2-metylheptan i form av en olja (kvantitativt utbyte) ur 2-(5-hydroxifenyl)-2-metyl- hcphah (20,0 g, 0,971 mol).
IR= (chclš) 5584, 5555 och 1600 om'“.
MB: (m/e) 286 Och 284 (N+), 215, 245, 487 Och 185. 2-(4-brom-5-hydroxífenyl)-2-metyldekan i form av en olja (25,2 g, 85 %) ur 2-(5-hydroxifenyl)-2-metyldekan (20,6 g, 0,0s51 mol).
IR; (chclš) 5571, 5555 och 1661 om"“.
MS: (Q/e) 528 Och 526 (M+), šfiš, 344, 215 Och 215. 2-(4-brom-5-hydroxifenyl)-2-metylundekan i form av en olja (kvantitativt utbyte) ur 2-(5-hydroxifenyl)-2-metyl~ hendekan (21,0 g, 0,0802 mol).
IR: (CHC15) 5571, 5555 och 1600 (brott) ch'“.
Ms: (h/o) 542 och 540 2-(4~br0m-5-hydroxífenyl)-2-nætyldodekan i form av en olja (22,0 g, 84 %) ur 2-(5-hydroxifenyl)-2-metyldodekan (21,0 g, 0,0764 mol).
IR: (ohclš) 5597, 5555, 1615 och 1592 cm"“.
Ms; (m/c) 556 och 554 (M*), 540, 558, 215 och 215.
Exemgel F: 2-(5-bensyloxi-4-bromfenyl)-2-metyloktan. Till en uppslamning av 25,0 g (0.575 mol) kaliumhydrid i 400 ml N,N-dímetylformamid, vilken uppslamning hade en temperatur av -18°C, sattes under loppet av 45 minuter en lösning av 450 g (0,5 mol) 2-(4-brom-3-hydroxifenyl)-2-metyloktan i 400 ml N,N~dimetylformamíd (reaktionstemperatur få-15°C).
Reaktionsblandningen omrördes i ytterligare 45 minuter, varpå en lösning av 98,5 g (0,575 mol) bensylbromid i 200 ml N,N>dimetylformamid tillsattes. Blandningen uppvärmdes till rumstemperaturen och omrördes i ytterligare 50 minuter.
Reaktionen avbröts genom tillsats av 6 1 isvatten, varpå 7 8 10 15 20 50 55 G EPC -2 . 84 6 extraktion genomfördes med eter (6 x 500 ml). De kombinerade extrakten tvättades med vatten (2 x 1 1) och med en mättad natriumklorídlösning (1 x 1 1), torkades över magnesium- sulfat och indunstades. Man erhöll kvantitatívt utbyte av rubrikföreningen., ' m: (08013) 4592 och 4575 om”.
N01 (m/eÜ5901 588 (M+)1 5751 5751 5541 552, 5051 505 och 91. . 2-(5-bensyloxi-4-bromfenyl)-2-metyl-nonan framställdes i ett utbyte av 95 % (10,4 g) ur 2-(5-hydroxi-4-bromfenyl)- 2-111coy111onc1n (8,5 g, 0,027 mcl), nctriomhycrid (05744 g, 0,051 mol) och bensylbromíd (5,5 g, 0,051 mol) í form av en olja. m; (01101 )-4800 och 4575 c111"". c me; (111/cy104, 402 (W), 505, 505, 94. 2-(5-bensyloxi-4-bromfenyl)-2-metylpropan (46,5 g, 88 %) ur 2-(4-brom-5~hydroxifeny1)-2-metylpropan (58,0 g, 0,166 mol).
Smältpunkt 52-54°C (efter omkrist. i pentan). m: (0Hc1 ) 4800 och 4585 c111"'.
Ms; (111/o)520, 548 (rf), 505, 505, 259 och 225. 2-(5-bensyloxí-4-bromfenyl)-2-metylbutan i form av en olja (24,9 S, 99 %) ur 2-(4-brom-5-hydroxifenyl)-2-metylbutan _ (1715 81 010777 11101)- 1111 (011015) 4800 och 4585 cufq.
N52 (m/e)554, 552 (M+), 5191 517, 5091 5051 2551 225 och 91. 2-(5-bensyloxi-4-bromfenyl)-2-metylpentan i form av en olja (5415 81 99 %) ur 2-(4-brom-5-hydroxifenyl)-2-metylpentan (25,? g, 0,100 mol). * m: (011015) 4640 och 4595 c111“'.
Ms: 1111/0598, 546 (M0, 555, 554, 505, 505 och 94. 2-(5-bensyloxi-4-bromfenyl)-2-metylhexan i form av en olja (50 g, 98 %) ur 2-(4~br0mf5-hydroxifenyl)-2-metylhexan (22,7 g, 0,0854 111o1). a In; (Choi ) 4805 och 4592 c111"".
N81 (111/13 585 och 564 (W), 505 och 505. 2-(5-bensyloxí-4-bromfenyl)-2-metylheptan i form av en olja (kvantitativt utbyte) ur 2~(4-brom-5-hydroxífenyl)~2- 5 metylheptan (25,0 g, 0,0806 mol). 10 15 20 25 50 7 8090 1 85 IR; (chc15) 16oo cch 1582 cm”.
Ms= (m/e) 576 och 574 (rf), 505, 505, 215 och 215- 2-(5-bensyloxi-4-(bromfenyl)-2-metyldekan i form av en olja (kvantitativt utbyte) ur 2-(4-brom-5-hydroxifenyl)~ 2-metyldekan (25,2 g, 0,0?12 mol).
IR; (011015) 16oo cch 1585 cm".
Ms= (m/c) 418 cch 416 (rf), 5o5, 505, 215 cch 215. 2-(5-bensyloxi-4-bromfenyl)-2-metylundekan i form av en olja (40,0 g, 82 %) ur 2-(4-brom-5-hydroxifenyl)-2-metyl- hendekan (27,5 g, 0,115 mol).
Ia: (choiš) 16o5 cch 1587 cm'“. ns; (m/c) 452 cch 450 (MÜ, 505, 505, 215 cch 215. 2-(5-bensyloxi-4-bromfenyl)-2-metyldodekan i form av en olja (27,5 g, 100 %) ur 2-(4-brom-5-hydroxifenyl)-2-metyl- dodekan (22,0 g, 0,0620 mol). ' 1 IR: (CHCl5) 1605 och 1592 cm- .
Ms; (m/c) 448 cch 444 (W), 505 cch 505.
Exemgel G: 5~bensyloxi-4-bromfenol. Till en uppslamning av 1,7 g (42,5 mmol) kaliumhydrid i 55 ml N,N-dimetylformamid, vilken uppslamning hade en temperatur av O°C, sattes långsamt en lösning av 7,22 g (58,2 mmol) 4-bromresorcinol. Den så er- - hållna blandningen omrördes i 50 minuter, varpå 4,54 ml (58,2 mmol) bensylbromid långsamt tillsattes. Reaktionsbland- ningen omrördes i ytterligare 5 timmar vid O°C, varpå 200 ml kallt vatten och 200 ml eter tillsattes. Eterextraktet tvät- tades med vatten (2 X 200 ml), torkades över magnesiumsulfat och indunstades till en olja. Den råa oljan renades genom kolonnkromatografering på 400 g kiseldioxidgel ooh eluering genomfördes med 25 % eter-pentan, varigenom man erhöll 2,2 g (16 %) 2,4-dibensyloxibrombensen, därefter 0,21 g (2 %) 5- bensyloxi-2~bromfenol och till sist 5,52 g (55 %) 5-bensy1- oxi-4-bromfenol. > 5-bensyloxi~2-bromfenol: IR: (oholš) 5521, 5221, 1610 cch 1600 cm”. hs= (m/c)28o, 278 (MW, 189, 187 cch 91. 5-bensyloxi-4-bromfenol: m; (chciš) 5546, 5257, 1605 cch 1585 cm".
Ms: (m/cyaso, 278 (rf) cch 91. f) 40 45 25 50 55 40 86 Exempel H: _ 2-bensyloxi-4-ÅÉ-(5-fenylpentyloxilybrombensen. En blandning av 5,50 g (42,5 mmol) 5-bensyloxi-4-bromfenol, 5,48 g (44,4 mmol) 2-(5-fenylpentyl)metansulfonat och 5,47 g (57,5 mmol) vattenfritt kaliumkarbonat i 20 ml N,N-dimetyl- formamid upphettades vid 85°C i 6 timmar, varpå den kyldes och sattes till 200 ml vatten och 200 ml eter. Det organiska extraktet tvättades med vatten (2 x 450 ml), torkades över magnesiumsulfat och indunstades till en olja. Denna renades genom kolonnkromatografering på 400 g kiseldioxidgel och eluering genomfördes med pentanzmetylenklorid 2:4. Man erhöll 4,59 g (82 %) av den önskade produkten i form av en olja.
IR; (CHG15) 1587 cm"“.
Ms; 426, 424, (rf), 280, 278 ccn 91.- Exempel I: 4-brom-2,4-dibensyloxibensen. En blandning av 75.0 g (0,597 mol) 4-bromresorcinol, 954 ml (O,8O mol) bensylbromid och 554 g (2,4 mol) vattenfritt kaliumkarbonat i 400 ml N,N- dimetylformamid omrördes i 42 timmar vid 2590 och i 4 timmar vid 85°C. Reaktionsblandningen kyldes och sattes till 4 l is- 25O ml pentan-400 ml eter. Den organiska fasen tvättades med y vatten (5 x 500 ml), torkades över magnesiumsulfat och in- dunstades till en olja. Denna kromatograferades snabbt på 400 g kiseldioxidgel och eluering genomfördes med 20 % eter- pentan. Man erhöll 80 g av en olja. Den kromatograferade oljan kristalliserade i pentan vid 0°C och man erhöll 45,0 g (50 %) av rubrikföreningen med en smältpunkt av 57-58°C.
IR: (cnciš) 1605 och 1590 cm”.
Ms= (m/cWO (rf), 568 cch 91.
Analys - % C % H % Br beräknad för 020114713102 65,05 4,64 24 ,65 funnet 64,95 4,55 24,48 Exempel J: 2-(5-metoxifenyl)-5-fenylpentan. En lösning av 4- brompropylbensen (54,? g) i eter (254 ml) sattes droppvis under lcppcct av 2 timmar till en under åtcrflödc kckcndc blandning av magnesium (7;52 g) i eter (78 ml). Reaktions- blandningen kokades i ytterligare 50 minuter, varpå en lösning av 5-metoxi-acetofenon (44,6 g) i eter (78 ml) droppvis till- sattes och blandningen upphettades vid återflödestemperaturen 10 15 20 50 55 7eo90ee-2 87 i 1,5 timmar. Reaktionen avbröts genom tillsats av en mättad ammoniumkloridlösning (254 ml), eterfasen avskildes och vattenfasen extraherades med eter (5 x 200 ml). De kombinerade _eterextrakten torkades över magnesiumsulfat och indunstades i vacuum, varigenom man erhöll en olja. Denna hydrerades i en blandning innehållande etanol (500 ml), koncentrerad saltsyra (2 ml) och 5 % palladium-på-kol (5 g). Katalysatorn avfiltre- rades och etanolen avlägsnades under vacuum. Indunstnings- återstoden destillerades i vacuum och man erhöll rubrikför- eningen.
Exempel K: 2-(5-hydroxifenyl)-5-fenylpentêg. En blandning av 2- (5-metoxifenyl)-5-fenyl~pentan (18,4 g) och pyridin-hydro- klorid (94 g) upphettades under kväve och kraftig omrörning vid 190°C i 2 timmar. Reaktionsblandningen kyldes, löstes i 6N-H01 (200 ml) och utspäddes med vatten till 600 ml. Vatten- lösningen extraherades med etylacetat (4 x 100 ml), etylacetat- extrakten torkades över natriumsulfat och indunstades i vacuum, varigenom man erhöll ràprodukten. Denna renades genom kroma- tografering på kiseldioxidgel.
Exemgel L: Etyl-5-(5-bensyloxifenyl)krotonat (Wittig-reaktion). En ' blandning av 54bensy1oxiacetofenon (29,4 g, 0,15 mol) och karbetoximetylentrifenylfosforan (90,5 g, 0,26 mol) upphetta~ des under kväveatmosfär vid 170°C i 4 timmar. Den klara smältan kyldes till rumstemperaturen, triturerades med eter och fäll- ningen av trifenylfosfinoxid avfiltrerades. Filtratet indunsf tades i vacuum och man erhöll en oljeartad återstod, som kromatograferades över kiseldioxidgel (1500 g). Eluering genomfördes med bensenzhexanlösningar med allt högre bensen- halter, varvid man började med förhållandet 40:60 och slutade med 100 % bensen. Genom indunstning av lämpliga fraktioner erhölls produkten i form av en oljeartad återstod.
Exemgel M: . 5-(5-bensyloxifenyl)butyltosylat. En lösning av etyl- 5~(5-bensyloxifcnyl)-krotonat (1?,8 g, 60 mmol) i eter (250 ml) sattes till en blandning av litiumaluminiumhydrid (5,42 g, 90 mmol) och eter (250 ml). Aluminiumklorid (0,18 g, 1,55 mmol) tillsattes och blandningen kokades under återflöde i _50 C.) :Q (Û t,- 10 45 20 25 55 Û 2 88 12 timmar, varpå den kyldes. Vatten (5,4 ml), 6N-Na0H (3,4 ml) och vatten (10 ml) sattes därefter successivt till reaktionsblandningen. Därvid utfallande oorganiska salter avfiltrerades och filtratet indunstades i vaouum, varigenom man erhöll 5-(5-bensyloxifenyl)butanol i form av en olja.
Tosylklorid (11,1 g, 58,4 mmol) sattes till en lösning av 5-(5-bensyloxifenyl)-4-butanol (¶4,5 g, 57 mmol) i pyridin (90 ml) vid -45°C. Reaktionsblandningen hölls vid -55°C i 18 timmer den utepäddee därefter med kall 2N-H01 (15oo ml) och extraherades med eter (5 x 200 ml). De kombinerade extrakten tvättades med en mättad natriumkloridlösning (4 X 250 mi) den tdrkedee därefter över Nezsou). Genom in- dunstning av det torkade extraktet erhölls produkten i form av en olja.
Exempel N: 5-(5-bensyloxifenyl)-1-fenoxibutan. En lösning av fenol (4,56 g, 48,6 mmol) i dimetylformamid (40 ml) sattes under kväveatmosfär till en suspension av en 50 % natrium- hydrid (2,52 g, 48,6 mmol ,vilken natriumhydrid dessförinnan tvättats med pentan) i dimetylformamid (70 ml) vid 60°C.
Reaktionsblandningen omrördes i 1 timme vid 60-70°C, varpå en lösning av 5-(5-bensyloxifenyl)butyltosylat (18,9 g, 46 - mmol) i dimetylformamid (80 ml) tillsattes. Reaktionsbland- aningen omrördes vid 80°C i en halv timme och kyldes därefter till rumstemperaturen, utspäddes med kallt vatten (2500 ml) och extraherades med eter (4 x 400 ml). De kombinerade extrakten tvättades, först med kall 2N-H01 (2 x 500 ml) och därefter med en mättad netriumkieridiöenins (5 x 500 mi), varpå torkning genomfördes med_Na2SO4. Iösningsmedlet avlägs- nades under reducerat tryck och man erhöll produkten i form av en olja. Denna löstes i bensen, lösningen filtrerades genom kiseldioxidgel (400 g) och filtratet indunstades under reducerat tryck,fvarigenom man erhöll produkten i form av en olja.
Eäempel O: g 4-(5~hydroxifenyl)-1-(4-pyridyl)pent§n. En blandning av 5-(5-metoxifenyl)butyltrifenylfosfoniumbromid (17,5 g, 55,4 mmol) i dimetylsulfoxid (50 ml) sattes till 4~pyridin- karboxaldehyd (5,79 g, 55,4 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml). 40 15 25 50 55 7an90ec-2 89 Den så erhållna blandningen sattes därefter droppvis till en uppslamning av 50 % natriumhydrid (4,87 g, 59 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) under kväveatmosfär vid O-5°C, varpå det hela indunstades under reducerat tryck. Koncent- ratet utspäddes med vatten (200 ml) och surgjordes därefter med 6N-HCl. Den vattenhaltiga,sura lösningen extraherades med bensen (4 x 50 ml). Den gjordes därefter basisk och extraherades med bensen (5 x 50 ml). Genom indunstning av de kombinerade extrakten, sedan dessa torkats över MgSO , erhölls 4~(5-metoxifenyl)-4-(4-pyridyl)-4-penten i form av en olja.
Genom katalytisk hydreríng av det så erhållna penten- derivatet i etanol vid ett vätgastryok av 540 kPa i närvaro av 4 g 40 % Pd/C och koncentrerad HCl (4 ml) erhölls rubrik- föreningen.
Det så erhållna pentanderivatet demetylerades genom upphettníng av en blandning av föreningen (25 mmol) och pyridinhydroklorid (55 g) under kväveatmosfär vid 240°C i 8 timmar. Den heta blandningen hälldes i vatten (40 ml) och den så erhållna lösningen gjordes basisk med 6N-NaOH. Vatten och pyridin avdestillerades i vacuum. Etanol (50 ml) sattes till återstoden och de utfällda oorganiska salterna avfilt- _ rerades. Filtratet indunstades i vacuum och återstoden kromatograferades på kiseldioxidgel med användning som elueringsmedel av 5 % etanol/bensen (4 1), 40 % etanol/bensen (4 1), 45 % etanol/bensen (4 1) och 46 % etanol/bensen (5 1).
Produkten isolerades genom indunstning av lämpliga fraktioner av eluatet.
Man framställde 5-(5-metoxifenyl)butyltrifenylfosfonium- bromiden genom kokning under återflöde av en blandning av 4- brom-5-(5~metoxifenyl)butan (78,5 mmol) och trífenylfosfin (785 mmol) i wlan (eo m1) i de timmar. Reaktionsblandningen kyldes därefter till rumstemperaturen och filtrerades. Filter- kakan tvättades med eter och produkten torkades i vacuum- exsickator. 5 Exempel P: 5-metoxi-a-metylstyren-oxid. Till en lösning av dimetyl- sulfoxoniummetylíd (69,4 mmol) i dimetylsulfoxid (65 ml) sattes vid rumstemperaturen fast 5-dimetbxiacetofenon (8,55 g, vsoeoeß-2 ~ 10 15 20 50 55 90 55,5 mmol). Reaktionsblandningen omrördes i 1 timme vid 25°C, isen halv timme vid 50°C och kyldes därefter. Bland- ningen utspäddes med vatten (50 ml) och sattes till en blandning av is øch vatten (zoo ml) - ever (250 ml) - vid låg temperatur kokande petroleumeter (25 ml). Det organiska extraktet tvättades med vatten (2 x 250 ml), torkades över MgS04 och indunstades till en olja, som.underkastades fraktionerad destillation.
Exempel Q: 2-(5-metoxifenyl)-2-hydroxipropyl-2-fenyletyleter.
En blandning av torr 2-fenyletanol (50 ml, 250 mmol) och 5 natriummetall (690 mg, 50 mmol) upphettades vid 110°C i 50 minuter. Den så erhållna 1-molara lösningen av natrium- 2-fenylecoxid kylaes till 6o°C, 5-menoxi-u-mefylstyren-axla (1,69 g, 10,5 mmol) tillsattes och reaktionsblandningen upp- hettades i 15 timmar vid 60°C, varpå den kyldes och sattes till en blandning av eter och vatten. Eterextraktet torkades iöver magnesiumsulfat och indunstades. Genom vacuumdestilla- tion avlägsnades 2-fenyletanolöverskottet (kokpunkt cirka 65°C/0,1 mm Hg). Återstoden renades mdelst kolonnkromato- grafering på kiseldioxidgel 60 (500 g) och eluering_genomf fördes med 15 ml fraktioner med 60 % eter-pentan, Exempel R: 2-(5-metoxifenyl)propyl-2-fenyletyleter. Till en lösning av 2-(5-metoxifenyl)-2-hydroxipropyl-2-fenyletyl- eter (498 mg; 1,74 mmol) i pyridin (2 ml), vilken lösning hade en temperatur av O°C, sattes droppvis fosforoxiklorid ((477 ml, 5,22 mmol). Reaktionsblandningens temperatur fick stiga till 20°C under loppet av 1,5 timmar. Därpå omrördes reaktionsblandningen i 1,5 timmar vid 20°C, sattes till eter (150 ml) och en 15 % natriumkarbonatlösning (100 ml). Den organiska fasen avskildes och tvättades med en 1 % natrium- karbonatlösning (5 x 50 ml), torkades över magnesiumsulfat och indunstades till en olja. Denna löstes i absolut etanol (15 ml), 10 % palladium-på-kol (100 mg) tillsattes och bland- ningen omrördes í vätgas med ett tryck av 1 atmosfär. När väteupptagningen avklingat filtrerades reaktionsblandningen genom diatomacejord och fíltratet indunstades till en olja." Denna renades genom preparativ skiktkromatografering på 40 45 25 50 55 vacance- I\.“I 94 kiseldioxidgelplattor och eluering genomfördes två gånger med pentanzeter 6:4, varigenom man erhöll rubrikföreningen.
Exemgel S: 2-(5-hydroxifenyl)propyl;2-fenyletyleter. En blandning av 2-(3-hydroxifenyl)propyl-2-fenyletyleter (476 mg, 0,65 mmol), pyridin (0,4 ml, 4,96 mmol) och torr pyridinhydro- klorid (4 g, 54,5 mmol) upphettades vid 490°C i 6 timmar.
Reaktionsblandningen kyldes och sattes till en blandning av vatten (400 ml) och eter (450 ml). Eterextraktet tvättades 4 gäng med vatten (50 ml) och tillsammans med ett andra eterextrakt (50 ml) ur den vattenhaltiga fasen, torkades det över magnesiumsulfat och indunstades till en olja. Oljan renades genom preparativ skiktkromatografering på kiseldioxid- gelplattor och eluering genomfördes 6 gånger med 50 % eter- pentan, varigenom man erhöll rubrikföreningen.
Exemgel T: 5-metoxi-ß-metylstyren-oxid. Till en lösning av di- fenylsulfoniumetylid (4,0 mol) i tetrahydrofuran (4 liter), vilken lösning hade en temperatur av -78°C, sattes långsamt 5-metoxibensaldehyd (4,0 mol). Reaktionsblandningen omrördes vid -78°C i 5 timmar och dess temperatur tilläts därefter stiga till rumstemperaturen. Reaktionsblandningen sattes ' därefter till eter-vatten och eterfasen avskildes, tvättades med vatten, torkades över MgSO4 och indunstades. Genom frak- tionerad destillation av indunstningsåterstoden erhölls V rubrikföreningen.
Exemgel U: 5-(5-hydroxifenyl)-2-propylbutyleter. Till en lösning av natriumbutoxid i butanol (0,5 liter 4M) sattes 5-metoxi- ß-metylstyren-oxid (6,55 mol). Blandningen upphettades i 48 timmar vid 70°C, kyldes därefter och sattes till en blandning av eter-vatten. Eterlösningen avskildes, torkades över MgSO4 och indunstades, varigenom man erhöll råprodukten 2-(5- metoxifenyl)-5-hydroxi-2-propylbutyleter. Denna renades genom kolonnkromatografering på kíseldioxidgel och eluering genomfördes med eter-pentan.
På sätt som angives i exempel R framställdes rubrik- föreningen. 1 7809060-2 10 ao" 25 50 \N ' \.'1 92 Exempel V: 1-brom-5-(5-metoxifenyl)butan. En lösning av fosfor- ttribromid (5,7 ml,_0,06 mol) i eter (50 ml) sattes till en lösning av 5-(5-metoxifenyl)-1-butanol (50,0 g, 0,145 mol) i eter (20 ml) vid en temperatur mellan -5°C och -10°C och reaktionsblandningen omrördes vid denna temperatur i 2,5 timmar, varpå den uppvärmdes till rumstemperaturen och om- rördes i ytterligare 50 minuter. Blandningen hälldes på is (200 g) och den så erhållna blandningen extraherades med eter (5 x 50 ml). De kombinerade extrakten tvättades med en 5 % natriumhydroxidlösning (5 x 50 ml), med en mättad natriumkloridlösning (4 X 50 ml) och torkades över Na2SO4.
Etern avdestillerades i vacuum och man erhöll rubrikför- eningen som återstod.
Exempel W: 5-(5-bensyloxi)bensyloxipropan. Natrium (0,2 mol) löstes i n-propylalkohol (4,0 mol) och reaktionsblandningen kyldee i ie=bed. Därefter tillsattes 0,2 mel 5-beney1exi- bensylklorid under loppet av en halv timme och under oav- bruten omrörning. Isbadet avlägsnades och temperaturen steg småningom till återflödestemperaturen. Efter 4 timmar vid _ denna sistnämnda temperatur avdestíllerades alkoholöver- skottet under reducerat tryck. Återstoden behandlades med vatten för upplösning av närvarande salt och därefter genom- fördes extraktion med dietyleter. Extraktet tvättades med vatten, torkades över MgSO4 och indunstades, varigenom man erhöll rubrikföreningen.
Exempel X: 6-(5-butenyl)-5-etoxi-2-cyklohexen-4-on. En lösning av 25 g (0,1?8 mol) 5-etoxi-2-cyklohexen-4-on i 25 ml tetra- hydrofuran sattes droppvis (under loppet av 50 minuter) till en lösning (-78°C) av 0,496 mol litiumdiisopropylamid (fram- ställd ur 27,4 ml, 0,196 mol diisopropylamin och 85 ml, 0,18? mol 2,2N n-butyllitium i hexan) í 125 ml tetrahydro- furan. Reaktionsblandningen omrördes i ytterligare 50 minuter, varpå 65 ml (O,574 mol) hexametylfosforamid tillsattes àtföljd av 58,9 ml (0,585 mol) 4-brom-1-buten. Reaktionsblandningens temperatur fick därefter stiga till rumstemperaturen och 10 15 20 50 55 7so9o6e-2 95 reaktionsblandningen omrördes i 1,5 timmar, varpå reaktionen avbröts genom tillsats av 5 ml (0,277 mol) vatten. Den största delen av lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck och återstoden utspäddes med 1 liter isvatten och 500 ml eter.
Eterextraktet tvättades med vatten (2 x 500 ml), torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Genom destillation av den råa oljan erhölls 10,1 g (29 %) av rubrikföreningen.
I Kokpunkt 85°C/0,02 torr.
Exempel Y: 4-(5-butenyl)-2-cyklohexæn-1-on. Till en uppslamning av 1,06 g (26 mmol) litiumaluminiumhydrid i 75 ml eter, vilken uppslamning hade en temperatur av O°C, sattes en lösning av 10 g (51 mmol) 6-(5~butenyl)-5-etoxi-2-cyklohexen-1-on i 25 ml eter.
Efter omrörning i 1 timme avbröts reaktionen genom tillsats av 100 ml 2N>HCl. Blandningen omrördes i 50 minuter och ext- raherades därefter med 500 ml eter. Eterextraktet tvättades med 250 ml mättad natriumbikarbonatlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades.
Genom destillation av den råa oljan erhölls 5,98 g (78 %) av rubrikföreningen. Kokpunkt 155-156°C/22 torr.
Exempel Z: 2-bensyloxi-4-(1,1-dimetylheptyl)bensa1dehyd. 2-(5- ' bensyloxi-4-bromfenyl)-2-metyloktan (100 g, 0,257 mol) i tetrahydrofuran (500 ml) sattes långsamt till magnesiumpulver med en partikelstorlek av 0,177 - 0,210 mm (12,5 5, 0,514 mol) med sådan hastighet, att áterflödestemperaturen upprätthölls.
Sedan tillsatsen slutförts omrördes reaktionsblandningen, 2 till dess att den kallnat till rumstemperaturen. Den kyldes därefter vidare till O°C och dimetylformamid (29,8 ml, 0,585 mol) tillsattes droppvis under loppet av 25 minuter (reak- tionstemperaturen under 10°C). Reaktionsblandningens tempera- tur fick därefter stiga och reaktionsblandningen omrördes i 40 minuter vid rumstemperaturen. Reaktionen avbröts genom tillsats av en kall, mättad vattenlösning av ammoniumklorid (1800 ml) och produkten extraherades med eter (1 liter).
Eterextraktet tvättades med en mättad natriumkloridlösning (2 x 1500 ml), torkades över magnesiumsulfat och índunstades, varigenom man erhöll rubrikföreningen i kvantitativt utbyte och i form av en olja. 40 ?O 25 50 736906:-2 É eg” IR; (onc1,), 1695, 1618 och 1580 em““. ns; (m/e))55a (M*), 309, 255, 247-och 91.
Avslutningsvis understrykes att ansökningen förutom vad som angives i kraven, speciellt innefattar: (a). Förening sådan den definieras i efterföljande krav 5, där Zgär alkylen med 8-14 kolatomer och var och en av W och R är väte. (b) Förening sådan den definieras under (a) här ovan där var och en av R2 och Ru är väte och Z är C(CH3)2(CH2)6. (c) Förening sådan den definieras under (b) här ovan där R representerar formeln I-B, d v s föreningen är 5¿15~hydroxi-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl7cyklohexanol. (d) Förening sådan den definieras under (b) här ovan där R representerar formeln I-C, d v s -föreningen är 5-15-hydroxi-4~(1,4-dimetylheptyl)fenyl7cykloheptanol. (e) Förening sådan den definieras under (a) här ovan där Rá är alkyl, var och en av R5 och Ru är väte och Z är :(cH5)Q-(cH2)6. (f) Förening sådan den definieras under (e) här ovan där R representerar formeln I-B och R, är metyl, d v's för- eningen är 5-15-hydroxi-4-(1,4-dimetylheptyl)fenyl7-4-metyl~ cyklohexanol. (g) Förening sådan den definieras under (a) här ovan där R representerar formeln I-B, R2 är alkenyl, R4 är väte och Z är C(CH5)2-(CH2)6. 1 (h) Förening sådan den definieras under (g) här ovan där H2 är 2-propenyl, d v s föreningen är cis-5-1É-hydroxi- 4-(4,4-dimetylheptyl)feny}7¥trans-4-propenylcyklohexanol. (i) Förening sådan den definieras under (a) här ovan där R representerar formeln I-B, R4 är metyl, R2 är väte och Z är c(cH5)2-(cH2)7, a v s *föreningen är cis-5-¿ê-hyar0x1-4- (1,4-dimetyloktyl)fenyl7-trans-5-metylcyklohexanol. (j) 'Förening sådan den definieras i efterföljande krav 2 där B är hydroxyl, R4 är väte, Z är (a1k4)m-O-(alk2)n- och W är -@-W,I. (k) Förening sådan den definieras under (j) här ovan där Z är -O-(alkp)-, där (alka) innehåller 4-5 kolatomer, och W är fenvl; qä “O "5 Y5 1% 7so9oee-2. (1) Förening sådan den definieras under (k) här ovan där Z är -O-CH(CH5)(CH2)5-, R representerar formeln I-B och var och en av RE, R5 och Ru är väte, d v s föreningen är 5-15¥hydroxi-4-(2-(5-fenylpentyloxi)fenyl17cyklohexanol. (m) Förening sådan den definieras i efterföljande krav 1, där R är en omättad cykloalkylgrupp. (n) Förening sådan den definieras under (m) här ovan där B är hydroxvl, var och en av W och Rq är väte och Z är alkylen med 8-11 kolatomer. (o) Förening sådan den definieras under (n) här ovan där var och en av R2, H5 och RA är väte och Z är C(CH5)2- (CH2)6. (p) Förening sådan den definieras under (o) här ovan där R representerar formeln I-B, d v s föreningen är 5-¿É¥hydroxi-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl7cyklohex-2-en-1-ol. (q) Förening sådan den definieras i efterföljande krav 4 där R är en mättad cykloalkylgrupp; A och B tillsam- mans representerar oxo; Z är alkylen och R5 är väte. (r) Förening sådan den definieras i efterföljande krav 4 där Z är alkylen med 8-11 kolatomer, var och en av W, R2 och H4 är väte och X är 1 eller 2. (s) Förening sådan den definieras under (r) här ovan där R representerar formeln II-B, Z är -C(CHš)2(CH2)6, d v s 'föreningen är 5-¿Ã?(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxifenyl7cyklo- hexanon. (t) Förening sådan den definieras under (r) här ovan där R representerar formeln II-C; Z är -C(CH5)2(CH,)6, d v s 'föreningen är 5-1Ú(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxifeny;7cyklo~ ' hentenon. (u) Förening sådan den definieras under (q) här ovan där RQ är metyl, Z är alkylen med 5-9 kolatomer, var och en av R5, R4 och W är väte och R representerar formeln II-B eller II-C.
(V) Förening sådan den definieras under (u) här ovan där R representerar formeln II-C; Z är C(CH2)9(CH2)6, d v s föreningen är 5-ÅF-(1,1-dimetylheptyl)-?-hydroxifenylf-4- metylcykloheptanon. (x) Farmaceutisk beredning sådan den definieras i efterföljande krav 5, där R är en mättad cykloalkylgrupp. 76 78Û906»'2 10 '15 ?5 50_ aä(y) Fflrmaceutisk beredning sådan den definieras under (X) här ovan där var och en av 31, RB, R4 och W är väte; H2 är väte eller metyl och Z är alkylen.
(Z) Farmaoeutisk beredning sådan den definieras under (y) här ovan, där R representerar formeln I-B eller I-C och Z är alkylen med 8-11 kolatomer. i (å) Farmaceutisk beredning sådan den definieras under (z) här ovan, där R representerar formeln I-B, Z är C(CH5)2(CH2)6 och R2 är väte, d v s föreningen är 5-¿Ãè(fl,1- dimetylheptyl)-2-hydroxifenyl7byklohexanol. _ (ä) Farmaceutisk beredning sådan den definieras under (z) här ovan där R representerar formeln I-C, Z är C(CH5),- (CH2)6 ooh R2 är metyl, d v s föreningen är 5-¿Ã¥(1,4-di- metylheptyl)-2-hydroxifenyl7~4-metylcykloheptanol. (ö) Farmaceutisk beredning sådan den definieras i krav 5 där A och B tillsammans representerar oxo. , (aa) Farmaceutisk beredning sådan den definieras under (Ö) här ovan, där R representerar formeln I-B eller I-C, var och en av R4, R5, R4 och W är väte; R? är väte eller metyl och Z är alkylen. (bb) Farmaceutisk beredning sådan den definieras hnder (aa) när ovan där Z är alkylen med 8-14 kolatomer. (cc) Farmaceutisk beredning sådan den definieras under -(bb) här ovan där R representerar formeln I-B, R, är metyl och z är -c(cn3),(cH2)6, a v S föreningen är 5É¿š-(1,1-ai- metylheptyl)-?-hydroxifenyl7-4-metylcyklohexanon. (dd) Farmaceutisk beredning sådan den definieras under -(ö) här ovan där R representerar formeln I-C; R2 är väte, Z är C(CH3)2(CH2)6, d v s föreningen är 3-1Ä-(1,1-dimetyl- heptyl)-2-hydroxifenyl7oykloheptanon.

Claims (4)

  1. 9? 7809060-2 Patentkrav l. Förening till användning för farmakologiska och medicinska ändamål och fallande under den allmänna formeln OR4 25--MJ där R är vald ur en grupp bestående av mättade och omättade 5 cykloalkylgrupper med någon av följande formler Ä E och r -fz WH» 112 I-n där en streckad linje anger en eventuellt ytterligare bindning och där A är väte; B är hydroxyl, alkanoyloxi 10 med l-5 kolatomer eller hydroximetyl; eller de av A och B representerade substituenterna tillsammans bildar någon av följande grupper, nämligen oxo, metylen och alkylen- dioxi med 2-4 kolatomer; R1 är vald ur en grupp bestående av väte, bensyl och alkanoyl med l-5 kolatomer; R2 är vald 15 ur en grupp bestående av väte, alkyl med l-6 kolatomer och alkenyl med 3-6 kolatomer; R3 är vald ur en grupp bestående 7809060-2 10 15 20 25 30 35 93. av väte och metyl; R4 är vald ur en grupp bestående av väte och alkyl med l-6 kolatomer, varvid R4 är väte om R3 är metyl; Z är vald ur en grupp bestående av (a) alkylen med 1-13 kolatomer; (b) -(alk1)m-O-(alk2)n- där var och en av (alk1) och (alkz) är alkylen med 1-l3 kolatomer var- vid summan av kolatomerna i (alk1) och (alkz) där högst 13; var och en av m och n är O eller 1; goch W är vald ur en grupp bestående av väte, WH där W1 är vald ur en grupp bestående av“väte, fluor och klor; och hemiketalerna av de föreningar i vilka A och B tillsammans repre- senterar oxo och R1 är väte; och ketalerna med alkanoler med 1-4 kolatomer av de föreningar i vilka A och B tillsammans representerar oxo och R1 väte.
  2. 2. Förening enligt krav 1, av att R är en mättad cykloalkylgrupp. k ä n n e t e c k n a d k ä n n e t e cgk n a d
  3. 3. Förening enligt krav 2, _av att B är hydroxyl, R1 är väte och Z är alkylen med 4-ll kolatomer.
  4. 4. Föredragna föreningar enligt något av föregående krav, n ä m l i g e n 5-12-hydroxi-4-(1,1-dimetylheptyl)fenylfbykloheranol, 5-Ä?-bydroxi-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl7bykloheptanol, 5-Åfilhydroxi-4-(4,1-dimetylheptyl)fenyl7F4-metyl-cyklo- hexanol, cis-5-12-hydroxi-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyš7-trans-4- propenylcyklohexanol, cis-5-¿2Lhydroxi~4~(1,4-dimetyloktyl)fenyl7-trans-5- metylcyklohexanol, 3-¿2-hydroxi-4-(2-(5-fenylpentyloxi)fenyllfbyklohexanol, 5-12-hydroxi-4-(4,1-dímetylheptyl)fenyl7cyk1oher-2-en- -4-ol, _3-¿FÄ(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxifenylybyklohexanon, 5-¿Él(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroxífenyl7cykloheptanon, ioch 5~1FL(1,4-dímetylheptyl)-2-hydroxífenyl7-4-metyl- cykloheptanon. ' 1983-04-27 7s09060~2 SAMMANDRAG I Uppfinningen hänför sig till föreningar med den allmänna formeln OR1 Z-W där R är vald ur en grupp bestående av mättade och omättade cykloalkylgrupper med någon av följande formler A , B A B nål [m5 H4 1:5 Ra I-A I-B A B A B OCh 5 I - 5 R R 4 2 Ra Ra I-c I-D där Rq är vald ur en grupp bestående av väte, bensyl, alkanoyl med 1-5 kolatomer, -P(0)(OH)2 och mono- och dinatrium och -kaliumsalter därav, och -C0(CH2)pNR5R6 där p är ett helt tal 1-4, d v s cykloalkanoner, oykloalkanoler och omättade analoger 7&0906Û-2_ _ -* därav, vilka var och en har i 3-ställningen en 2-hydroxi-4- substituerad fenylgrupp i vilken substituenten i 4-ställningen är en alkyl som kan ha en syreatom som del av kedjan, eller en aralkyl som kan ha en syreatom som en del av alkylkedjan. Dessa föreningar är effektiva som CNS-medel, i synnerhet som analgetika, trankiliserare, sedativa och anxiolytika, och/ eller som antikonvulsionsmedel, diuretika och antidiarroika för användning vid behandling av däggdjur inklusive människor. Uppfinningen innefattar även förfarande för framställning av dessa föreningar, mellanprodukter för användning vid detta förfarande och föreningarnas användning för farmakologiska och medicinska ändamål.
SE7809060A 1977-09-13 1978-08-28 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal SE431085B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83310277A 1977-09-13 1977-09-13
US92668778A 1978-07-25 1978-07-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7809060L SE7809060L (sv) 1979-03-14
SE431085B true SE431085B (sv) 1984-01-16

Family

ID=27125579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7809060A SE431085B (sv) 1977-09-13 1978-08-28 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal

Country Status (27)

Country Link
JP (1) JPS5448741A (sv)
AR (1) AR224618A1 (sv)
AT (1) AT361455B (sv)
AU (1) AU513523B2 (sv)
CA (1) CA1110261A (sv)
CH (1) CH635812A5 (sv)
DE (1) DE2839836C2 (sv)
DK (1) DK400878A (sv)
ES (3) ES473288A1 (sv)
FI (1) FI66584C (sv)
FR (1) FR2402639A1 (sv)
GB (1) GB2004870B (sv)
GR (1) GR74134B (sv)
HK (1) HK13284A (sv)
IE (1) IE47187B1 (sv)
IL (1) IL55556A (sv)
IN (1) IN150334B (sv)
IT (1) IT1099054B (sv)
KE (1) KE3352A (sv)
LU (1) LU80220A1 (sv)
MX (1) MX5306E (sv)
MY (1) MY8500094A (sv)
NL (2) NL7809274A (sv)
NO (2) NO149426C (sv)
NZ (1) NZ188391A (sv)
PH (2) PH15252A (sv)
SE (1) SE431085B (sv)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4285867A (en) * 1980-09-19 1981-08-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
IN162851B (sv) * 1980-09-19 1988-07-16 Pfizer
US4709016A (en) * 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US5650270A (en) * 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
JPS58201737A (ja) * 1982-05-18 1983-11-24 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規芳香族アルカン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
GB8330099D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Ici Plc Cycloalkane derivatives
IL75480A0 (en) * 1985-06-11 1985-10-31 Yissum Res Dev Co Alkoxyphenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4623657A (en) * 1985-09-05 1986-11-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Spiro [benzofuran-2(3H),1'-cycloheptane]s and their therapeutic use
IE70521B1 (en) * 1989-02-28 1996-12-11 Zeneca Pharma Sa Heterocycles with inhibitory activity of 5-lipoxygenase
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
NZ513452A (en) * 1999-03-22 2004-03-26 Pfizer Resorcinol derivatives
US7968711B2 (en) * 2006-04-24 2011-06-28 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
US7718830B2 (en) 2006-04-24 2010-05-18 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
US7612101B2 (en) 2006-04-24 2009-11-03 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
US7618966B2 (en) 2006-04-24 2009-11-17 Allergan, Inc. Abnormal Cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
CN109369514B (zh) * 2018-12-10 2021-10-26 天津科技大学 一种六元碳环衍生物的合成方法
WO2021007662A1 (en) * 2019-07-12 2021-01-21 Canopy Growth Corporation Cannabinoid derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU487907A1 (ru) * 1973-09-21 1975-10-15 Полоцкий Химический Комбинат Им. 50-Летия Белор.Сср Полимерна композици

Also Published As

Publication number Publication date
ES473288A1 (es) 1980-03-01
ATA658778A (de) 1980-08-15
NO149426B (no) 1984-01-09
SE7809060L (sv) 1979-03-14
ES480150A1 (es) 1980-09-01
NL8303358A (nl) 1984-02-01
DE2839836C2 (de) 1983-01-27
GR74134B (sv) 1984-06-06
NL7809274A (nl) 1979-03-15
DK400878A (da) 1979-03-14
IE47187B1 (en) 1984-01-11
AR224618A1 (es) 1981-12-30
FI66584C (fi) 1984-11-12
IT1099054B (it) 1985-09-18
NO149426C (no) 1984-04-18
AU3981878A (en) 1980-03-20
JPS5758329B2 (sv) 1982-12-09
FI782794A (fi) 1979-03-14
IE781841L (en) 1979-03-13
DE2839836A1 (de) 1979-03-15
AT361455B (de) 1981-03-10
FR2402639A1 (fr) 1979-04-06
ES480149A0 (es) 1980-11-01
GB2004870A (en) 1979-04-11
IL55556A0 (en) 1978-12-17
CA1110261A (en) 1981-10-06
IL55556A (en) 1982-11-30
NZ188391A (en) 1984-05-31
ES8100795A1 (es) 1980-11-01
IT7827558A0 (it) 1978-09-12
MX5306E (es) 1983-06-14
KE3352A (en) 1983-12-16
CH635812A5 (fr) 1983-04-29
PH16597A (en) 1983-11-22
HK13284A (en) 1984-02-24
FI66584B (fi) 1984-07-31
JPS5448741A (en) 1979-04-17
GB2004870B (en) 1982-01-20
IN150334B (sv) 1982-09-11
PH15252A (en) 1982-11-02
NO792840L (no) 1979-03-14
MY8500094A (en) 1985-12-31
LU80220A1 (fr) 1980-04-21
NO783087L (no) 1979-03-14
AU513523B2 (en) 1980-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE431085B (sv) 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal
US4696949A (en) Novel tri-phenyl alkane and alkene derivatives and their preparation and use
TW414790B (en) A restricted 9-cis-retinoid compound, the preparation process and the pharmaceutical composition for treating atherosderosis and leukemias thereof
JPH037239A (ja) 新規なアルカン誘導体の製造法
BG61523B1 (en) Endotheline receptor antagonist
US4306097A (en) 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]-cycloalkanol analgesic agents
JPH03120273A (ja) レチノイド様活性を有するジ置換アセチレン
US4391827A (en) 3-(2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl)-cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents and intermediates therefor
US4143139A (en) 9-Hydroxydibenzo[b,d]pyrans and intermediates
HU181937B (en) Process for preparing 3-/2-hydroxy-4-substituted phenyl/-cycloalkanone and -cycloalkanol derivatives
US4125541A (en) Aryl substituted ketones
US2759972A (en) 2-amino and acylamino-1-(hydrocarbylsulphonylphenyl)-1, 3-propanediols
Smith et al. The Chemistry of Vitamin E. XXIII. A New Synthesis of 2, 4, 6, 7-Tetramethyl-5-hydroxycoumaran and of 2-Methyl-5-hydroxycoumaran. Oxidation Products of the Tetramethylcoumaran1
Mueller et al. Synthesis of Cyclohexestrol
JPH0419973B2 (sv)
KR850001337B1 (ko) 4-[2-히드록시-4-(치환)페닐]나프탈렌-2(1h)-온 및 2-올, 이들 유도체 및 이들 중간체의 제조 방법
JPS5943955B2 (ja) 新規なジベンゾピラン中間体およびその製造法
US2528000A (en) Process of preparing 2-cyano-1-keto-7-r-1,2,3,4-tetrahydrophe-nanthrenes, and products of such process
Mueller et al. 1, 2-Bis-(p-methoxyphenyl)-cyclopentene
US2369165A (en) Synthesis of vitamin a
Campbell et al. Molecular structure in relation to oestrogenic activity: polynuclear analogues of γ: δ-di-(4-hydroxyphenyl)-n-hexane (‘hexoestrol’)
US2528001A (en) Process of preparing 15-carboxydehydroequilenin compounds, and products of such process
KR790001321B1 (ko) 디벤조 피란류의 제조방법
US2726267A (en) Preparation of 5-beta-(m-hydrocar-bonoxy-phenyl)-ethyl-octalone-1
US2687426A (en) Process for the manufacture of a 1, 2-di-lower alkyl-2-carboxy-7 etherified hydroxy-1, 2, 3, 4, 9, 10-hexahydrophenanthrene