SK123595A3 - Perhydroisoindole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov perhydroizoindolu všeobecného vzorca I

R R

HO

(I) a ich jestvujúcich solí, ktoré antagonizujú účinky neurokinínu A. Jedná sa teda o obzvlášť zaujímavé látky pre použitie v terapeutických oblastiach, v ktorých sa uplatňujú účinky neurokinínu A.

Účinky neurokinínu A sa uplatňujú v mechanizme početných patologických stavov, medzi ktoré patrí prenos bolesti, artritída, astma, zápalové stavy, psychózy, tenzné poruchy, vezikálne poruchy, cystitídy a ďalšie, a zlúčeniny všeobecného vzorca I sú teda v tomto ohľade zlúčeninami tešiacimi sa značnému záujmu.

Účinky neurokinínu A sú hlavne mediované receptormi

NK2.

Doterajší stav techniky

V európskej patentovej prihláške EP 429 366 sa opísali antagonizujúce činidlá látky P všeobecného vzorca

Ο

v ktorom všeobecné substituenty R znamenajú atóm vodíka alebo spolu tvoria väzbu, všeobecné substituenty R' znamenajú prípadne substituované fenylové skupiny a všeobecné substituenty R¹ a R² znamenajú rôzne substituenty. Tieto deriváty perhydroizoindolu však nemajú antagonizujúcu účinnosť voči receptorom NK2.

V patente US 4 042 707 sa opísali produkty odvodené od izoindolu majúce všeobecný vzorec

U a vykazujúce opiátovú účinnosť. Tieto produkty nemajú účinnosť voči neurokinínu A.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca

I, v ktorom

R sú identické a znamenajú fenylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 2 alebo 3 atómom halogénu alebo metylovou skupinou,

R¹ znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov alebo skupinami hydroxy, benzyloxy, alkyl, ktorá môže byť prípadne substituovaná atómami halogénov alebo skupinami amino, al3 kylamino alebo dialkylamino, ďalej alkyloxy alebo alkyltio, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinami hydroxy, amino, alkylamino alebo dialkylamino prípadne substituovanými skupinami fenyl, hydroxy alebo amino, alebo dialkylamino, ktorej alkylové zvyšky tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, 5- alebo 6-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je pripadne substituovaný skupinami alkyl, hydroxy alebo hydroxyalkyl, alebo substituovanú skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, ktorej alkylové zvyšky môžu tvoriť s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, vyššie definovaný heterocyklus, alebo znamená cyklohexándienylovú skupinu, naftylovú skupinu, indenylovú skupinu alebo nasýtenú alebo nenasýtenú mono- alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 9 uhlíkových atómov a jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry a prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkylovou skupinou, alkyloxy-skupinou, aminoalkylovou skupinou, alkylaminoalkylovou skupinou alebo dialkylaminoalkylovou skupinou,

R^z znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo hydroxyskupinu, alkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu, alkyloxy-skupinu, alkyltio-skupinu, acyloxy-skupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, dialkylaminoalkyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, amino-skupinu alebo acylamino-skupinu a

R³ znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú v polohe 2 alkylovou skupinou alebo alkyloxy-skupinou obsahujúcou 1 alebo 2 uhlíkové atómy.

Platí, že vyššie uvedené alkylové alebo acylové skupiny obsahujú (okrem prípadov, kedy sa výslovne uvádza inak) 1 až 4 uhlíkové atómy v priamom alebo rozvetvenom reťazci.

V prípade, že všeobecný substituent R nesie halogénový substituent, potom sa tento substituent môže zvoliť z množiny zahŕňajúcej chlór alebo fluór.

V prípade, že všeobecný substituent R^x obsahuje atóm halogénu, potom sa tento atóm halogénu môže zvoliť z množiny zahŕňajúcej atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru a atóm jódu.

V prípade, že všeobecný substituent R¹ znamená nasýtený alebo nenasýtený mono- alebo polycyklický heterocyklus, potom sa ako príklad takého heterocyklu dá uviesť skupina zvolená z množiny zahŕňajúcej tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ditiinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu a naftyridínylovú skupinu.

V prípade, že všeobecný substituent R^x znamená fenylovú skupinu substituovanú reťazcom nesúcim heterocyklus, potom sa tento heterocyklus môže zvoliť z množiny zahŕňajúcej pyrolidínylovú skupinu, morfolíno-skupinu, piperidínylovú skupinu, tetrahydropyridínylovú skupinu, piperazínylovú skupinu, tiomorfolíno-skupinu.

V prípade, že všeobecný substituent R² je odlišný od atómu vodíka, potom reťazec substitujúci izoindolovú skupinu obsahuje chirálne centrum, pričom platí, že stereoizomérne formy (R) alebo (S) a ich zmesi tvoria tiež súčasť vynálezu.

Inak sa dá uviesť, že racemické formy (3aRS,4RS,5RS, 7aRS) derivátov perhydroizoindolu všeobecného vzorca I vykazujú taktiež antagonižujúcu účinnosť voči neurokinínu A. Ich použitie pre prípravu liečiva určeného na liečenie ochorení mediovaných receptorom tachykinínov NK2 spadajú tiež do rámca vynálezu.

Deriváty perhydroizoindolu všeobecného vzorca I sa môžu podlá vynálezu získať, reakciou kyseliny všeobecného vzorca II (II)

._COOH alebo reaktívneho derivátu tejto kyseliny, pričom v uvedenom všeobecnom vzorci II R¹ a R² majú vyššie uvedené významy, s derivátom izoindolu všeobecného vzorca III

R

R

MH v ktorom R a R³ majú vyššie uvedené významy.

Je potrebné uviesť, že amino-skupiny, alkylamino-skupiny alebo karboxylové skupiny vo významoch všeobecných substituentov R^x alebo/a R² sú výhodne predbežne chránené. Táto ochrana sa uskutočňuje ľubovoľnou kompatibilnou skupinou, ktorej zavedenie a odstránenie nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly; Pre túto ochranu sa volia najmä metódy opísané T. W. Greenem v Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley

- Interscience Publication (1981) alebo Mc. Omiem v Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973).

Pre ilustráciu sa dá napríklad uviesť, že

- amino-skupiny a alkylamino-skupiny sa môžu chrániť metoxy metoxykarbonylovou skupinou, etoxykarbonylovou skupinou, terc.butoxykarbonylovou skupinou, alyloxykarbonylovou skupinou, vinyloxykarbonylovou skupinou, trichlóretoxykarbonylovou skupinou, trichlóracetylovou skupinou, trifluóracetylovou skupinou, chlôracetylovou skupinou, tritylovou skupinou, benzhydrylovou skupinou, benzylovou skupinou, alylovou skupinou, formylovou skupinou, acetylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou alebo ich substitučnými derivátmi, a

a karboxylové skupiny sa môžu chrániť metylovou skupinou, etylovou skupinou, terc.butylovou skupinou, benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou alebo benzhydrylovou skupinou.

Okrem toho v prípade, že R² znamená hydroxy-skupinu, potom je výhodné predbežne chrániť aj túto skupinu. Táto ochrana sa napríklad uskutočňuje acetylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou alebo benzylovou skupinou alebo vo forme karbonátu skupinou -COORa, kde Ra znamená alkylovú alebo benzylovú skupinu, alebo vo forme ketónu.

V prípade, že sa uskutočňuje kondenzácia s použitím reaktívneho derivátu kyseliny všeobecného vzorca II, potom sa výhodne použije chlorid kyseliny, anhydrid kyseliny, zmesný anhydrid alebo reaktívny ester, v ktorom zvyšok esteru tvorí sukcinimido-skupina, 1-benzotriazolylová prípadne substituovaná skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2,4-dinitrofenylová skupina, pentachlórfenylová skupina alebo ftalimido-skupina.

Uvedená reakcia sa uskutočňuje všeobecne pri teplote medzi -40 a 40 °C v organickom rozpúšťadle, akým je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán, dichlóretán alebo chloroform), uhlovodík (napríklad toluén), éter (napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán), ester (napríklad etylacetát), amid (napríklad dimetylacetamid, dimetylformamid) alebo ketón (napríklad acetón), alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, v prítomnosti činidla viažúceho kyselinu, akým je dusíkatá organická zásada, ako napríklad pyridín, dimetylaminopyridín, N-metylmorfolín alebo trialkylamín (najmä diizopropyletylamín alebo trietylamín), alebo akým je epoxid (napríklad propylénoxid). Taktiež sa môže reakcia uskutočniť v prítomnosti kondenzačného činidla, akým je karbodiimid, napríklad dicyklohexylkarbodiimid alebo l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, N,N'karbonyldiimidazol alebo 2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolín, alebo tiež vo vodno organickom prostredí v pritom7 nosti alkalicko kovového kondenzačného činidla, akým je hydrogénuhličitan sodný.

Deriváty perhydroizoindolu všeobecného vzorca I, v ktorom R^x znamená fenylovú skupinu substituovanú hydroxy-skupinou, sa môžu podľa vynálezu tiež získať transformáciou derivátu perhydroizoindolu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená fenylovú skupinu substituovanú benzyloxy-skupinou, a to ľubovoľnou známou metódou, ktorá nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly .

Na odstránenie benzylovej skupiny sa použije ľubovoľná známa metóda, napríklad katalytická hydrogenácia v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, akým je hydroxid paladnatý, pri teplote 40 až 80 °C v organickom rozpúšťadle, akým je napríklad alkohol. Reakcia sa môže prípadne uskutočňovať pod tlakom (0,1 až 3 MPa).

Deriváty perhydroizoindolu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená fenylovú skupinu substituovanú amino-skupinou, sa môžu podľa vynálezu tiež získať transformáciou derivátu perhydroizoindolu podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená fenylovú skupinu substituovanú nitro-skupinou, a to ľubovoľnou známou redukčnou metódou, ktorá nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly.

Uvedená redukcia sa uskutočňuje najmä v prítomnosti zinku vo vodno alkoholickom prostredí.

Kyseliny všeobecného vzorca II sa môžu pripraviť metódami, ktoré sa ďalej opisujú v príkladoch, metódami opísanými v európskej patentovej prihláške EP 429 366 alebo postupmi, ktoré sú analogické s týmito metódami.

Derivát perhydroizoindolu všeobecného vzorca III sa môže získať reakciou organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV

R³ - M (IV) v ktorom R³ má vyššie uvedený význam a M znamená lítium alebo skupinu MgX alebo CeX², kde X znamená atóm halogénu, so zodpovedajúcim derivátom perhydroizoindolu všeobecného vzorca V

v ktorom R má vyššie uvedený význam, R^s znamená hydroxy-skupinu, ktorá je prípadne chránená, a R^e znamená ochrannú skupinu, a následným odstránením ochrannej skupiny všeobecného substituenta R^s a odstránením ochrannej skupiny R^e.

Ochrannou skupinou R⁶ môže byt ľubovoľná ochranná skupina amino-funkcie, ktorá je zlučiteľná s reakciou a ktorej zavedenie a odstránenie nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly. Ako príklady takýchto ochranných skupín sa môžu uviesť alkyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, benzylová skupina, substituovaná benzylová skupina, formylová skupina, chlóracetylová skupina, trichlóracetylová skupina, trifluóracetylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, fenoxykarbonylová skupina, 1-chlóretoxykarbonylová skupina alebo chlórkarbonylová skupina.

Uvedená reakcia sa uskutočňuje v bezvodom prostredí v podmienkach, ktoré sú obvyklé pre reakcie organokovových zlúčenín s ketónmi a ktoré nepriaznivo neovplyvnia zvyšok molekuly. Pracuje sa najmä v éteri (napríklad v tetrahydrofuráne alebo dietyléteri), prípadne v prítomnosti bezvodného chloridu ceričitého pri teplote medzi -78 a 30 °C. Je potrebné uviesť, že podľa charakteru ochrannej skupiny všeobecného substituenta R^s sa môže táto ochranná skupina odstrániť v priebehu reakcie.

Následné odstránenie ochrannej skupiny R⁶ sa uskutočňuje obvyklými metódami. Používajú sa pri tom najmä metódy opi9 sané T. W. Greenem, A. Wileyom a Mc. Omiem v publikáciách už vyššie uvedených.

Derivát perhydroizoindolu všeobecného vzorca V, v ktorom R⁵ znamená predbežne chránenú hydroxy-skupinu, sa môže pripraviť metódou, ktorá je analogická s metódou opísanou v európskej patentovej prihláške EP 429 366, alebo metódou opísanou v ďalej uvedených príkladoch.

Je samozrejmé, že deriváty perhydroizoindolu všeobecných vzorcov I, III a V sa môžu vyskytovať v niekoľkých stereoizomérnych formách. Za účelom získania zlúčeniny všeobecného vzorca I s konfiguráciou (3aR,7aR) sa rozdelenie izomérnych foriem výhodne uskutočňuje v úrovni derivátu všeobecného vzorca III alebo v úrovni ďalšieho medziproduktu nesúceho v polohe 4 oxo-skupinu. Táto separácia sa uskutočňuje ľubovoľnou známou metódou, ktorá je zlúčiteľná s molekulou separovanej zlúčeniny.

Pre ilustráciu možno dodať, že uvedená separácia sa môže uskutočniť prípravou opticky aktívnej soli reakciou s kyselinou L(+)- alebo D(-)-mandľovou, kyselinou ditoluoylvínnou alebo kyselinou dibenzoylvínnou a následným rozdelením izomérov kryštalizáciou. Požadovaný izomér sa potom so soľou uvoľní v alkalickom prostredí.

Deriváty izoindolu všeobecného vzorca I sa môžu prípadne prečistiť fyzikálnymi metódami, akými sú kryštalizácia alebo chromatografia.

Deriváty všeobecného vzorca I, v ktorom všeobecné substituenty R¹ alebo/a R² obsahujú amínové alebo alkylamínové substituenty, a deriváty všeobecného vzorca III sa môžu previesť na adičné soli s kyselinami. Ako príklady farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami sa môžu uviesť soli vytvorené s minerálnymi kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty) alebo s organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, tatráty, acetáty, propionáty, maleäty, citráty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty, izetionáty alebo substitučné deriváty týchto zlúčenín).

Deriváty izoindolu všeobecného vzorca I, v ktorom R² znamená karboxylovú skupinu, sa môžu tiež prípadne previesť na soli kovov alebo na adičné soli s dusíkatou zásadou a to už známymi metódami. Tieto soli sa môžu získat reakciou kovovej zásady (napríklad zásady odvodenej od alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín) amoniaku alebo amínu so zlúčeninou podľa vynálezu v príslušnom rozpúšťadle, akým je alkohol, éter alebo voda, alebo výmennou reakciou so soľou organickej kyseliny. Vytvorená soľ, ktorá sa z roztoku vylúči po prípadnom zahustení, sa oddelí filtráciou, dekantáciou alebo lyofilizáciou. Ako príklady takýchto farmaceutický prijateľných solí sa môžu uviesť soli s alkalickými kovmi (sodík, draslík, lítium), alebo s kovmi alkalických zemín (horčík, vápnik), amónna soľ a soli dusíkatých zásad (etanolamín, dietanolamín, trimetylamín, trietylamín, metylamín, propylamín, diizopropylamín, Ν,Ν-dimetyletanolamín, benzylamín, dicyklohexylamín, N-benzylbeta-fenetylamín, N,N'-dibenzyletyléndiamín, difenylendiamín, benzhydrylamín, chinín, colín, arginín, lyzín, leucín, dibenzylamín).

Deriváty izoindolu všeobecného vzorca III a ich soli sú novými zlúčeninami, ktoré tiež vykazujú antagonizujúcu účinnosť voči neurokinínu A.

O neurokiníne A je známe, že jeho účinok sa uplatňuje v rámci niektorých patologických stavov, medzi ktoré patrí astma, prenos bolesti, bolesti hlavy, migréna, zápalové stavy, artritída, neurodegeneračné mentálne poruchy, neurologické poruchy, tenzné poruchy, vezikálne poruchy, cystitídy, bolestivé kŕčové prejavy a hypersekrécia tráviaceho traktu [C. A. Maggi a kol., Drugs of the Puture, 18(2), 155-158 (1993), C. A. Maggi a kol., J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93 (1993)].

Deriváty izoindolu podľa vynálezu, ako aj ich racemické formy (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) a deriváty všeobecného“vzorca III môžu nájsť použitie v oblastiach, v ktorých sa uplatňuje účinok neurokinínu A.

Zlúčeniny podía vynálezu vykazujú afinitu voči receptorom neurokinínu A v koncentráciách medzi 10 a 1000 nM (CI_so), čo sa preukázalo ďalej uvedenou technikou.

Vyhodnotenie afinity voči ľudskému receptoru NK_a

Afinita uvedených zlúčenín voči ľudskému receptoru NK_a sa vyhodnotila na premytom homogenáte hmyzích buniek (Spodoptera Frugiperda, SF_ax) expresiou klonovaného receptora NK_a z ludského lačníka. Expresia tohoto receptora do bunkového radu SF_ax sa dosiahne infekciou týchto buniek rekombinantným baculovírusom (BVE-hNK_a) zahŕňajúcim gén študovaného receptora NK_a. Afinita zlúčenín sa merala štúdiom prípadnej inhibície špecifickej väzby neurokinínu A značeného jódom 125 (^12SI-jódhistidyl NKA) na uvedené bunkové homogenáty pri rôznych koncentráciách testovaných zlúčenín. Väzba jódovaného NKA v neprítomnosti alebo prítomnosti testovanej zlúčeniny sa meria počítaním rádioaktivity gama-počítačom po 60 minútovej inkubácii pri teplote 25 °C v prítomnosti 0,1 nM rádioaktívneho ligandu a rýchlej filtrácii inkubačného prostredia pri zníženom tlaku. Nešpecifická väzba sa definuje v prítomnosti 5 μΜ nerádioaktívneho NKA. Koncentrácia zlúčeniny, ktorá inhibuje 50 % špecifickej väzby ligandu (CI_so) sa stanoví nelineárnou regresiou s použitím počítačového programu G. A. McPhersona, opísaného v Analysis of radioligand binding experimente, A collection of Computer programs for the IBM PC. J.Pharmacol., Neth., 14, 213-228 (1985).

Antagonižujúca účinnosť in vitro uvedených zlúčenín sa stanovila s použitím kontrakcií pulmonálnej tepny (pľúcnica) králika indukovaných produktom [Lys⁵MeLeu⁹Nle¹⁰]NKA(4-10) technikou opísanou D-Regolim a kol. v Trends Pharmacol. Sci. 9, 290-295 (1988) a P. DOrléans-Justem a kol. v Eur. J. Pharmacol., 125, 37-44 (1985). Vypreparuje sa pľúcnica králika (samček, albín novozélandský). Bunková výstelka tepny (endotel) sa rozruší zavedením sklenej tyčinky obalenej filtračným papierom do priesvitu tepny, načo sa tepna skrutkovito rozreže a inkubuje v nádobe pre izolované orgány obsahujúcej okysličovaný Krebsov roztok (95 % O_a, 5 % C0_a) pri teplote 37 ° pod napätím 1 gramu. Po stanovení agonizujúcej účinnosti produktu [Lys^sMeLeu⁹Nle^xo]NKA(4-10) (kontrakčný účinok) sa v nádobe na izolované orgány inkubuje testovaná zlúčenina po dobu 2 hodín pred novým pridaním produktu [Lys⁵MeLeu®Nle^lo]NKA(4-10). Vypočíta sa dosiahnutá percentuálna inhibícia uvedeného konštrukčného účinku. Antagonižujúca účinnosť testovaných zlúčenín sa vyjadrí ako CI_so.

Pri vyššie opísanom teste vykazujú testované zlúčeniny antagonizmus kontrakciou pľúcnice králika pri nasledujúcej koncentrácii.

Testovaná zlúčenina	CI (nM) SO
Zlúčenina z
príkladu 1	215

Deriváty izoindolu podía vynálezu nevykazujú toxicitu. Preukázalo sa u myší, že sú atoxické pri subkutánnom podaní ešte pri dávke 40 mg/kg telesnej hmotnosti pokusného zvieraťa.

Deriváty izoindolu podía vynálezu všeobecných vzorcov I a III sú taktiež velmi zaujímavé vzhľadom na synergiu, ktorú vykazujú v prípade aplikácie v kombinácii s inými zlúčeninami vykazujúcimi antagonizujúci účinok voči receptorom NKL.

Antagonižujúce činidlá receptorov NK1 (antagonižujúce činidlá látky P) sú známe a opísané najmä v patentových prihláškach EP 429 366, EP 514 237, EP 514 275, WO 90/05525, WO

90/05729, WO 91/18899, WO 91/09844, WO 92/01688, WO 92/06079, WO/15585, WO 92/12151, WO 92/20661, WO 92/20676, WO 92/21677, WO 93/00330, WO 93/00331, WO 93/01159, WO 93/01169, WO

93/01165, WO 93/01170, WO 93/06099, WO 93/09116, WO 93/10073, WO 93/18023, WO 93/19064, WO 93/21155, WO 93/21181, WO

93/23380, EP 499 313, EP 394 989, EP 443 132, EP 482 539, EP

512 902, EP 517 589, EP 520 555, EP 522 808, EP 528 495, EP

532 456, EP 533 280, EP 536 817, EP 545 478, EP 559 538, XII

Int. Symp. on Med. Chem., Bale, 13. až 17. septembra 1992 alebo 3. Meeting of the European Neuropeptide Club (Cambridge,

5. až 7. apríla 1993). Tieto produkty sa môžu podať v kombinácii s produktami podía vynálezu, čo umožní dosiahnuť potencializáciu antagonizujúcich účinkov voči receptorom NK1 a NK2.

V nasledujúcej časti opisu sa vynález bližšie objasní pomocou konkrétnych príkladov jeho realizácie, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.

Príklady realizácie vynálezu

Príklad 1

K roztoku 0,5 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,23 kyseliny 3-indolyloctovej v 50 cm³ dichlórmetánu ochladenému na teplotu 0 °C sa pridá 5 mg hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, 0,28 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a 0,24 cm³ diizopropyletylamínu. Získaná zmes sa mieša po dobu dvoch hodín pri teplote 0 °C a jednu hodinu pri izbovej teplote, načo sa k nej pridá 25 cm³ vody. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým a zahusti do sucha pri zníženom tlaku ( 2,7 kPa). Získané žlté kryštály sa chromatografujú na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 1,5 cm a výška stĺpca 30 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka 50 kPa pri použití etylacetátu ako elučného činidla a odoberajú sa frakcie s objemom 25 cm³. Frakcie 4 až 8 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný produkt sa nechá vykryštalizovať z 5 cm³ izopropyloxidu.

Získa sa 0,58 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl) -2- (3-indolyl) acetyl/-4,5-perhydroizoindoldiolu, s teplotou topenia 218 až 220 °C.

(3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 2,3 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyf enyl) -4, 5-perhydroizoindoldiol-l,4-ditoluoyl-D-tetrátu v 46 cm³ metanolu sa pridá 100 cm³ vody a 6 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote až do vymiznutia východiskového produktu. Vytvorené kryštály sa odfiltrujú, odstredia a potom rekryštalizujú z 20 cm³ izopropyloxidu. Získa sa 1,4 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu, s teplotou topenia 183 až 185 °C.

(3aR,4R,5R,7aR)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol-l,4-ditoluoyltatrát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 7,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl)-4,5-perhydroindoldiolu v 75 cm³ metanolu sa pri miešaní pridá 7,3, g kyseliny (+)-l,4-ditoluoyl-D-vínnej. Po úplnom rozpustení sa reakčná zmes zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný produkt vo forme bielej krehkej peny sa rekryštalizuje najskôr zo 100 cm³ acetonitrilu a potom zo 400 cm³ acetonitrilu. Kryštály sa rekryštalizujú až po dosiahnutie konštantnej optickej otáčavosti zo zmesi etanolu a vody v objemovom pomere 60:40. Získa sa 2,3 g (3aR,4R,5R, 7aR) -7,7-dif enyl-4-( 2-metoxyf enyl) -4,5-perhydroizoindoldiol1,4-ditoluoyl-D-tatrátu s teplotou topenia 240 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5perhydroizoindoldiol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Zmes 2 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 50 cm³ etanolu sa zahrieva pri miešaní na teplotu 65 °C. Ku zmesi sa pridá 0,65 g 20% hydroxidu paládnatého na uhlí a reakčná zmes sa hydrogénuje pri miešaní pri teplote 65 °C a pri atmosférickom tlaku. Po jednej hodine hydrogenačnej reakcie sa spotrebuje teoretický objem vodíka. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z 10 cm³ izopropyloxidu. Získa sa 1,45 g (3aRS, 4RS, 5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu s teplotou topenia 230 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-Benzyl-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 94,4 g 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu v 1000 cm³ tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá pri izbovej, teplote roztok 22 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7,7-difenyl 4-perhydroizoindolonu v 220 cm³ tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 18 hodín, načo sa k nej pridá 200 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a zmes sa vyberie 200 cm³ etyloxidu a 200 g ladu. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z 250 cm³ petroléteru, načo sa rekryštalizuje z 200 cm³ metanolu. Získané kryštály sa premyjú 200 cm³ izopropyloxidu. Získa sa 16,4 g (3aRS, 4RS,5RS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu s teplotou topenia 236 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-2-benzyl-7,7-difenyl-4perhydroizoindolon sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 86 g 6-acetoxy-4,4-difenyl-2-cyklohexanónu a 96 cm³ N-butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamínu v 1000 cm³ dichlórmetánu sa pridá 15 kvapiek kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 15 hodín, načo sa k nej pridajú 2 g uhličitanu sodného a zmes sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatograf u je na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,040,06 mm, priemer stĺpca 7 cm a výška stĺpca 70 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka 50 kPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 20:80 a odoberajú sa frakcie s objemom 200 cm³. Frakcie 6 až 10 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 70 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-5-acetoxy2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolonu vo forme produktu medovitej konzistencie (teplota topenia je nižšia ako 40 °C).

N-Butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamín sa môže pripraviť metódou opísanou Y. Teraom a kol. v Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).

6-Acetoxy-4,4-difenyl-2-cyklohexenón sa môže pripraviť metódou opísanou W. Oppolzerom a kol. v Helv. Chim. Acta, 59, 2012 (1976).

Príklad 2

K roztoku 0,1 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,05 kyseliny (S)-2-(2metoxyfenyl)propánovej v 5 cm³ dichlórmetánu ochladenému na teplotu 0 °C sa pridá 5 mg hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, 0,06 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a 0,04 cm³ diizopropyletylamínu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 4 hodín pri izbovej teplote, načo sa k nej pridá 30 cm³ vody, 10 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Žltý zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 1,5 cm a výška stĺpca 30 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 60:40 a odoberajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie 8 až 13 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,08 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyf enyl)-2-[2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl]-4,5-perhydroizoindoldiol s teplotou topenia 172 °C.

Kyselina praviť metódou, A-Evansom a kol.

môže priopísanou D. a ktorá sa (S)-2-(2-metoxyfenyl)propionová sa ktorá je analogická s metódou v Tetrahedron, 44, 5525 (1988), uskutočňuje nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 4,1 g (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-3-[2-(-metoxyfenyl)-(S)-propionyl]-2-oxazolidinonu v 60 cm³ tetrahydrofuránu a 30 cm³ vody ochladenému na teplotu 5 °C sa pridá 1,52 g hydroxidu lítneho. Reakčná zmes sa mieša pri uvedenej teplote po dobu 3 hodín, načo sa po zohriatí na izbovú teplotu pridá etylacetát. Vodná fáza sa dekantuje, okyslí IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom, načo sa organická fáza vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný produkt sa rekryštalizuje z hexánu, odstredí a vysuší. Získa sa 0,4 g kyseliny (S)-2-(2-metoxyfenyl)propiônovej vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 102 °C.

/alfa/_D ²° = +84,6 °(c=l, chloroform).

(4S, 5S)-4-Metyl-5-f enyl-3- [ 2- (-metoxyf enyl) - (S) -propionyl ]-2-oxazolidinon sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 10 g (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-3-[(2-metoxyfenyl)acetyl]-2-oxazolidinonu v 150 cm³ tetrahydrofuránu ochladenému na teplotu -50 °C sa pridá 19,1 g 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazanátu sodného, načo sa získaná zmes mieša pri uvedenej teplote po dobu 45 minút a potom sa k tejto zmesi pridá 7,72 cm³ metyljodidu. Reakčná zmes sa potom mieša po dobu 15 hodín pri izbovej teplote, načo sa zriedi etylacetátom, premyje 50 cm³ vody a potom 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z izopropyloxidu, odstredí a vysuší. Získa sa 4,2 g (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-3-[2-(-metoxy)fenyl-(S)-propionyl ]-2-oxazolidinonu vo forme bieleho pevného produktu.

(4S, 5S) -4-Metyl-5-fenyl-3- (2-metoxyfenylacetyl) -2-oxazolidinon sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 1,89 g hydridu sodného (80% disperzie vo vazelíne) v 200 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu sa pri izbovej teplote pridá 9,38 g kyseliny 2-metoxyfenyloctovej. Získaná suspenzia sa ochladí na teplotu -30 °C, načo sa k nej pridá 7,77 cm³ pivaloylchloridu a nakoniec sa pridá roztok ochladený na teplotu -78 °C a získaný pridaním roztoku 35,27 cm³ 1,6M butyllítia v hexáne k roztoku 10 g (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-2oxazolidinonu v 200 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu ochladenému na teplotu -78 °C. Reakčná zmes sa mieša po dobu 45 minút pri teplote -30 °C, načo sa ku zmesi po jej zohriatí na izbovú teplotu pridá 200 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a potom 500 cm³ etylacetátu. Po dekantácii sa organická fáza dvakrát premyje 100 cm³ vody a potom dvakrát 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granúlometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 4,8 cm a výška stĺpca 36 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka 0,06 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 85:15 a potom v objemovom pomere 80:20 a odoberajú sa frakcie s objemom 50 cm³. Frakcie 14 až 31 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 13,6 g (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-3-(2metoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinonu vo forme žltého oleja.

Príklad 3

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 0,2 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,11 g kyseliny (R)-2-(2-metoxyfenyl)propionovej a získa sa 0,12 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4- (2-metoxyfenyl)-2-[2-(2-metoxyfenyl)-(R)-propionyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu, topiaceho sa pri teplote 178 až 180 °C.

Kyselina (R)-2-(2-metoxyfenyl)propiónová sa môže pripraviť metódou, ktorá je analogická s metódou opísanou D. A-Evansom a kol. v Tetrahydron, 44, 5525 (1988) a ktorá sa uskutočňuje nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 10,88 g (4R,5R)-4-metyl-5-fenyl-3-[2-(2-metoxyfenyl)-(R)-propionyl]-2-oxazolidinonu v 300 cm³ tetrahydro19 furánu a 100 cm³ vody ochladenému na teplotu 5 ^eC sa pridá 2,71 g hydroxidu lítneho a 13 cm³ 30% vodného roztoku peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa mieša po dobu 3 hodín pri uvedenej teplote, načo sa k zmesi po jej zohriatí na izbovú teplotu pridá nasýtený vodný roztok siričitanu sodného a potom dichlórmetán, načo sa uskutoční dekantácia. Vodná fáza sa okyslí 4N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, extrahuje dichlórmetánom, načo sa získaná organická fáza vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný zvyšok sa rekryštalizuje z hexánu, kryštály sa odstredia a vysušia. Získa sa 5,24 g kyseliny (R)—2—(2— metoxyfenyl)-propiónovej vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 102 °C, /alfa/_D ²° = -76° (c=l, metanol).

(4R,5R)-4-Metyl-5-fenyl-3-[2-(2-metoxyfenyl)-(R)-pro pionyl]-2-oxazolidinon sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 22,82 g (4R,5R)-4-metyl-5-fenyl-3-[(2-metoxyfenyl)acetyl]-2-oxazolidinonu v 190 cm³ tetrahydrofuránu ochladenému na teplotu -50 °c sa pridá 19,31 g 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazanátu sodného, načo sa získaná zmes mieša pri uvedenej teplote po dobu 45 minút a potom sa k tejto zmesi pridá 8,82 cm³ metyljodidu. Reakčná zmes sa potom mieša po dobu 15 minút pri izbovej teplote, načo sa k nej pridá 18,65 cm³ kyseliny octovej a zmes sa zriedi 200 cm³ etylacetátu, premyje 200 cm³ vody a potom 250 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z izopropyloxidu, kryštály sa odstredia a vysušia. Získa sa 10,95 g (4R,5R)-4-metyl-5-fenyl-3-[2-(2metoxyfenyl-(R)-propionyl]-2-oxazolidinonu vo forme pevného bieleho produktu topiaceho sa pri teplote 110 °C.

(4R,5R)-4-Metyl-5-fenyl-3-(2-metoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinon sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 27,4 g (4R,5R)-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu vo 200 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote -75 °C pridá 100 cm³ 1,6M roztoku butyllítia v hexáne, načo sa pridá roztok 33,12 g chloridu kyseliny 2-metoxyfenyloctovej v 30 cm³ tetrahydrofuránu. Získaná zmes sa mieša pri uvedenej teplote po dobu 30 minút, načo sa ponechá zohriať na izbovú teplotu. Zmes sa potom naleje do 200 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a potom do 200 cm³ etylacetátu. Organická fáza sa premyje trikrát 300 cm³ vody a potom 300 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa vyberie 100 cm³ dietyloxidu. Získa sa 35,5 g (4R,5R)-4-metyl-5-fenyl-3-(2-metoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinonu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 126 °C.

Príklad 4

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 2 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)4,5-perhydroizoindoldiolu a 1,3 g kyseliny (2-benzyloxy)fenyloctovej a po chromatografickom prečistení na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 2 cm a výška stĺpca 28 cm), pri ktorom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97,5:2,5, sa získa 1,1 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-meťoxyfenyl)-2-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 176 °C.

Príklad 5

Zmes 1,5 g (3aR,4R,5R,7aR)—T^-difeňyl-Á-XZ-metoxyfenyl ) —2—[(2-benzyloxyfenyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu a 50 cm³ etanolu sa zahrieva pri miešaní na teplotu 60 °C. Pridá sa 0,5 g 20% hydroxidu paládnatého na uhlí a reakčná zmes sa hydrogenuje pri miešaní a teplote 60 °C a pri atmosférickom tlaku. Po 45 minútach sa spotrebuje teoretický objem vodíka. Hydrogenačná zmes sa prefiltruje a potom zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný produkt vo forme pevnej krehkej peny sa prečistí kryštalizáciou z 10 cm³ izopropyloxidu, pričom sa získa 1,09 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl) — 2 — [ (2-hydroxyfenyl) acetyl ] - 4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 188 °C.

Príklad 6

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vyvychádza z 0,62 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,30 g kyseliny (2-dimetylamino)fenyloctovej a získa sa 0,35 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-dimetylaminofenyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 177 °C.

Príklad 7

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 1,25 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,95 g kyseliny [l-(2-dimetylaminoetyl)3-indolyl]octovej a získa sa 1,4 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7dif enyl-4-( 2-metoxyf enyl) -2- [ (l-( 2-dimetylaminoetyl) -3-indolyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 210 až 212 °C.

Kyselina [l-(2-dimetylaminoetyl)3-indolyl]octová sa môže pripraviť metódou opísanou Andreanim a kol. v Acta Pharm. Nord. 1991, 3(3), 125.

Príklad 8 Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 0,5 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,26 g kyseliny 3-(5-hydroxyindol22 yl)octovej a získa sa 0,20 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl) -2- [ (5-hydroxy-3-indolyl) acetyl ] -4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 230 až 235 °C.

Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu racemických foriem derivátov izoindolu všeobecného vzorca I. Ak sa postupuje analogicky ako v týchto príkladoch, potom sa môžu pripraviť zodpovedajúce deriváty perhydroizoindolu s konfiguráciou (3aR, 4R,5R,7aR).

Príklad A

K roztoku 0,42 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu v 10 cm³ dichlórmetánu sa pridá 0,21 cm³ diizopropyletylamínu a potom 0,23 g chloridu kyseliny 2-naftyloctovej v 5,5 cm³ dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu jednej hodiny, načo sa ku zmesi pridá 25 cm³ vody. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa vyberie 50 cm³ etylacetátu, 3 cm³ IN kyseliny chlorovodíkovej a 40 cm³ vody. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný zvyšok sa nechá vykryštalizovať najskôr z 5 cm³ 2-propanolu a potom z 5-cm³ izopropyloxidu. Získa sa 0,3 g (3aRS,5RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4- (2-metoxyf enyl) -2- [ (2-naf tyl) acetyl ] -4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 188 až 190 °C.

Chlorid kyseliny 2-naftyloctovej sa získa zo zmesi 0,38 g kyseliny 2-naftyloctovej a zahrieva na teplotu varu pod nút. Po zahustení do sucha získa 0,41 g oleja, ktorý sa dujúcom reakčnom stupni.

cm³ tionylchloridu, ktorá sa spätným chladičom po dobu 20 mipri zníženom tlaku (2,7 kPa) sa použije v surovej forme v naslePríklad B

Postupuje sa rovnako ako v príklade A, pričom sa vychádza z 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,35 g chloridu kyseliny 1naftyloctovej a získa sa 0,4 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4- (2-metoxyfenyl) -2- [ (1-naf tyl) acetyl ] -4,5-perhydroizoindoldiol topiaci sa pri teplote 188 až 190 °C.

Príklad C

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 0,83 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,43 g kyseliny 3-(5-fluórindolyl)octovéj a získa sa 0,8 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[ (5-flučr-3-indolyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 248 °C.

Príklad D

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,34 g kyseliny 3-(5-metoxyindolyl)octovej a získa sa 0,78 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-( 2-metoxyf enyl)-2-[ (5-metoxy-3-indolyl)acetyl]-4,5-per hydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 204 až 206 °C.

Príklad E

K roztoku 4,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol-hydrochloridu v 100 cm³ dichlórmetánu ochladenému na teplotu 0 °C sa pridá 4,2 cm³ trietylamínu a potom ešte 2,4 g chloridu kyseliny (2-metoxyfenyl) octovej v 50 cm³ dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 90 minút, načo sa reakčná zmes premyje dvakrát 10 cm³ vody, vysuší nad síranom sodným a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný kryštalický pevný produkt sa vyberie 100 cm³ diizopropýloxidu, odfiltruje, pre24 myje 50 cm³ nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom ešte 50 cm³ diizopropyloxidu. Získa sa 4,35 g (3aRS, 5RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl-(2-metoxyfenyl)-2acetyl-4,5-perhydroizoindoldiolu vo forme pevného bledobéžového produktu topiaceho sa pri teplote 278 °C.

Chlorid kyseliny (2-metoxyfenyl)octovéj sa získa zo zmesi 2,2 g kyseliny (2-metoxyfenyl)octovéj a 20 čm³ tionylchloridu zahrievanej pod spätným chladičom na teplotu varu po dobu 30 minút. Po zahustení do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) sa získa 2,4 g žltého oleja, ktorý sa v surovom stave použije v ďalšom reakčnom stupni.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5perhydroizoindoldiol-hydrochlorid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 5,15 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroizoindoldiolu v 25 cm³ dioxánu sa pri izbovej teplote pridá 25 cm³ 6N roztoku chlorovodíka v dioxáne. Reakčná zmes sa mieša pri uvedenej teplote po dobu jednej hodiny, načo sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa premyje 20 cm³ acetonitrilu, odstredí a vysuší. Získa sa 4,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol-hydrochloridu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote vyššej ako 300 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroizoindoldiol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 26,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolonu a 43,3 g bezvodného chloridu ceričitého v 265 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu sa pri izbovej teplote a pri miešaní po kvapkách pridá suspenzia 30,9 g 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu v 170 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom mieša pri izbovej teplote po dobu 24 hodín, načo sa spracuje

400 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, vyberie 1000 cm³ etylacetátu a potom prefiltruje cez celit. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 7 cm a výška stĺpca 55 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka 50 kPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:10 a odoberajú sa frakcie s objemom 250 cm³. Frakcie 10 až 19 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 18 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-dif enyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroizoindoldiolu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 229 °C.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolon sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 19 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl4-perhydroizoindolon-hydrochloridu v 200 cm³ dichlórmetánu (bezvodného) sa pri teplote blízkej 5 °C a pri miešaní pridá 46,9 cm³trietylamínu, 11,8 g di-terc.butyldikarbonátu a potom ešte 0,3 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 24 hodín, načo sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo 120 cm³ diizopropyloxidu. Získa sa 21 g (3aRS 5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-dif enyl-4 -perhydroizoindolonu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 213 °C.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolon-hydrochlorid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 51,2 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonyl-4-perhydroizoindolinónu v 118 cm³ dioxánu sa pri izbovej teplote pridá 394 cm³ 5,2N roztoku chlorovodíka v dioxáne. Reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodi26 ny pri uvedenej teplote, načo sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rekryštalizuje z 200 cm³ vriaceho etanolu. Získa sa 13,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolon-hydrochloridu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote vyššej ako 300 °C.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonyl-4-perhydroizoindolon sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 58 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7,7difenyl-4-perhydroizoindolonu v 580 cm³ bezvodného dichlórmetánu sa pri izbovej teplote pridá pri miešaní 13,6 cm³ vinylchlórformiátu. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu jednej hodiny, načo sa ochladí na izbovú teplotu a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo 400 cm³ zmesi diizopropyloxidu a petroléteru v objemovom pomere 50:50. Získa sa 51,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonyl-4-perhydroizoihdolonu vo forme žltých kryštálov topiacich sa pri teplote 205 až 210 °C.

Príklad F

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-( 2-metoxyf enyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,31 g kyseliny 3-(N-metylindolyl)octovéj a získa sa 0,55 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(N-metyl-3-indolyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 240 °C.

Príklad G

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 0,62 g (3aRS,5RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfe nyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,30 g kyseliny (2-dimetylamino) f enyloctove j a získa sa 0,47 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,727 difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-dimetylaminofenyl)acetyl]-4,5perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 250 °C.

Príklad H

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,40 mg kyseliny 2-(l-pyrolidinyl)fenyloctovej a získa sa 0,70 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-((2-(1-pyrolidinyl)fenyl)acetyl]4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 236 °C.

Príklad I

K roztoku 1 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyf enyl )-2-[(4-nitrofenyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu v 3,3 cm³ metanolu, udržiavanom na teplote 50 °C, sa pridá 33 cm³ vody. 4,6 g chloridu amónneho a 2,2 g práškového zinku. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 30 minút, načo sa ochladí na izbovú teplotu a potom dvakrát premyje 50 cm³ dichlórmetánu. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa vyberie 70 cm³ IN kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa dvakrát extrahuje 50 cm³ etylacetátu. Vodná fáza sa zalkalizuje IN roztokom hydroxidu sodného a trikrát extrahuje etylacetátom, načo sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný produkt vo forme pevnej krehkej peny sa nechá vykryštalizovať z 20 cm³ izopropyloxidu. Získa sa 0,71 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl)-2-[(4-aminofenyl)acetylJ-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 188 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(4nitrofenyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 2 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl) 4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,92 g kyseliny 4-nitrofenyloctovej a získa sa 1,25 g (3aRS,5RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(4-nitrofenyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu.

Príklad J

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 1 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl) 4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,52 g kyseliny (4-dimetylamino)fenyloctovej a získa sa 1,03 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(4-dimetylaminofenyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 189 °C.

Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov tvorených zlúčeninou všeobecného vzorca I alebo jej jestvujúcou solou, prípadne v kombinácii s ďalšou farmaceutický kompatibilnou látkou, ktorá môže byt inertná alebo fyziologicky účinná. Zlúčeniny podía vynálezu sa môžu podať parenterálne, perorálne, sublingválne, rektálne, topicky, okulárne, intranasálne alebo vo forme aerosólu určeného pre zavedenie do plúc.

Sterilnými prostriedkami pre parenterálne podanie, ktoré sa môžu použiť najmä vo forme infúzií, sú výhodne vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môže použiť voda, propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, najmä olivový olej, injikovatelné organické estery, napríklad etyloleát, alebo iné vhodné organické rozpúšťadlá. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať prísady, najmä namáčacie činidlá, činidlá, modifikujúce izotonický tlak, emulgačné činidlá, dispergačné činidlá a stabilizátory. Sterilizácia ša môže uskutočniť rôznymi spôsobmi, napríklad aseptizujúcou filtráciou, začlenením do prostriedku sterilizačných činidiel, ožiarením alebo zahrievaním. Tieto prostriedky sa môžu tiež pripraviť vo forme sterilných pevných prostriedkov, ktoré sa bezprostredne pred aplikáciou rozpustia v sterilnom injikovateľnom prostredí.

Prostriedkami pre rektálne podanie sú čipky alebo rektálne kapsule, ktoré okrem účinnej látky obsahujú pomocné látky, ako napríklad kakaové maslo, polosyntetické glyceridy alebo polyetylénglykoly.

Ako pevné prostriedky pre perorálne podanie sa môžu použiť tablety, pilulky, prášky alebo granule. V týchto prostriedkoch je účinná látky podía vynálezu (prípadne v kombinácii s ďalšou farmaceutický kompatibilnou látkou) zmiešaná s jedným alebo niekoľkými inertnými riedidlami alebo prísadami, akými sú napríklad sacharóza, laktóza alebo škrob. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať iné látky ako riedidlá, napríklad mastivo, akým je napríklad stearát horečnatý.

Ako kvapalné prostriedky pre perorálne podanie sa môžu použiť farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry obsahujúce inertné riedidlá, akými sú voda alebo parafínový olej. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať iné látky ako riedidlá, napríklad namáčadlá, sladidlá alebo aromatizujúce prísady.

Prostriedkami pre topické podanie môžu byt napríklad krémy, pomády alebo vodičky (lotiony).

Prostriedkami pre intraokulárne podanie môžu byt instilácie.

Prostriedkami pre intranasálne podanie môžu byt roztoky alebo farmaceutický prijateľné prášky určené pre podanie vo forme nosných kvapiek alebo vo forme sprejov.

Prostriedkami podľa vynálezu môžu byť tiež aerosóly. Pre použitie vo forme kvapalných aerosolov môžu mať tieto prostriedky formu stabilných sterilných roztokov alebo môžu mať pevnú formu, ktorá sa bezprostredne pred použitím rozpustí v sterilnom apyrogéne, sére alebo inom farmaceutický prijateľnom vehikule. Pre použitie vo forme suchých aerosolov určených na priamu inhaláciu sa používa účinná látka, ktorá je jemne rozdružená a viazaná k pevnému vo vode rozpustnému riedidlu alebo vehikulu s granulometriou od 30 do 80 pm, ktorým je napríklad dextran, manitol alebo laktóza.

V humánnom lekárstve sa môžu zlúčeniny podía vynálezu použiť najmä pri liečení spazmických, bolestivých a zápalových prejavov dýchacích ciest (astma, bronchitická hypersekrécia, akútna alebo chronická bronchitída, rinitída, kašel, tracheitída), tráviaceho traktu (gastritídy, gastralgie, hnačky, ulceróznej kolitídy, syndróm iritovateľného hrubého čreva (Crohnova choroba)) a močových ciest (urinárnej hyperreflexie, cystitídy). Zlúčeniny podía vynálezu sú tiež použiteľné pri liečení bolesti traumatického, postchirurgického, menštruačného a cefalického pôvodu, vaskulárnych bolestí v tvári a pri liečení migrén. Nové deriváty izoindolu sú tiež použiteľné pri liečení zápalov v reumatológii, pri liečení reumatoídnej artritídy a pri liečení porúch súvisiacich s disfunkciami imunitného systému, pri liečení zápalov v dermatológii, akými sú lupienka, opar, žihlavky, ekzémy, fotodermatózy, popáleniny a pri liečení očných a zubných zápalov a v oblasti lakrimálnych sekrécií. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu nájsť použitie taktiež pri liečení neurologických ochorení, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, pri liečení zápalových alebo/a autoimunitných alebo/a demyelinizačných ochorení centrálnej alebo/a periférnej nervovej sústavy (roztrúsená skleróza, Guillain-Barrého syndróm, encefalopatia vírusového pôvodu...). pri liečení neurologických syndrómov súvisiacich s plazmatickou extravazáciou (edém miechy, edém mozgu...) alebo súvisiacich s dosiahnutím hematoencefalickej bariéry alebo pri liečení všetkých neurologických spastických syndrómov (myorelaxačné liečenie). Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež použiť pri liečení úzkosti, psychóz, schizofrénie alebo tiež pri liečení kardiovaskulárnych porúch, napríklad nízkeho krvného tlaku. Ďalším použitím zlúčenín podľa vynálezu môže byť liečenie gynekologických porúch, liečenie porúch súvisiacich so zlou reguláciou rastu (nanizmus, sekundárna hypertrofia po chronických detských chorobách, osteoporóza, rozvoj transplantátov) .

Dávky zlúčenín podľa vynálezu budú závisieť na požadovanom účinku a na dobe liečenia. V prípade dospelých pacientov sú tieto dávky všeobecne 0,25 až 1500 mg denne v rozvrhnutých dielčich dávkach.

Všeobecne určí dávkovanie ošetrujúci lekár, pričom toto dávkovanie bude čo najvhodnejšie zodpovedať veku, telesnej hmotnosti a všetkým ďalším charakteristikám liečeného pacienta.

Nasledujúci príklad ilustruje neobmedzujúcim spôsobom prostriedok podľa vynálezu.

Príklad K

Obvyklým spôsobom sa pripravia tablety s obsahom účinnej látky nasledujúceho zloženia:

(3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4-(2-metoxyfenyl)-2-[(3-indolyl)-

•	acetyl ] -4,5-perhydroizoindoldiol	25	mg
	škrob	83	mg
*	oxid kremičitý	30	mg
	stearát horečnatý	3	mg

Claims (4)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Derivát perhydroizoindolu, vyznačený tým, že zodpovedá všeobecnému vzorcu I v ktorom

   R sú identické a znamenajú fenylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 2 alebo 3 atómom halogénu alebo mety lovou skupinou,

   R¹ znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov alebo skupinami hydroxy, benzyloxy, alkyl, ktorá môže byť prípadne substituovaná atómami halogénov alebo skupinami amino, alkylamino alebo dialkylamino, ďalej alkyloxy alebo alkyltio, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinami hydroxy, amino, alkylamino alebo dialkylamino prípadne substituovanými skupinami fenyl, hydroxy alebo amino, alebo dialkylamino, ktorej alkylové zvyšky tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, 5- alebo 6-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný skupinami alkyl, hydroxy alebo hydroxyalkyl, alebo substituovanú skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, ktorej alkylové zvyšky môžu tvoriť s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, vyššie definovaný heterocyklus, alebo znamená cyklohexándienylovú skupinu,naftylovú skupinu, indenylovú skupinu alebo nasýtenú alebo nenasýtenú mono- alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 9 uhlíkových atómov a jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry a prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkylovou skupinou, alkyloxy-skupinou, aminoalkylovou skupinou, alkylaminoalkylovou skupinou alebo dialkylaminoalkylovou skupinou,

   R² znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo hydroxyskupinu, alkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu, alkyloxy-skupinu, alkyltio-skupinu, acyloxy-skupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, dialkylaminoalkyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, amino-skupinu alebo acylamino-skupinu a

   R³ znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú v polohe 2 alkylovou skupinou alebo alkyloxy-skupinou obsahujúcou 1 alebo 2 uhlíkové atómy, pričom vyššie uvedené alkylové a acylové skupiny sú (okrem prípadov, kedy sa výslovne uvádza inak) priamymi alebo rozvetvenými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, a jeho jestvujúce soli.

   2. Derivát perhydroizoindolu podlá nároku 1, vyznačený tým, že R¹ znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, mono- alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ditiinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu a naftyridínylovú skupinu.

   3. Derivát perhydroizoindolu podlá nároku l, vyznačený tým, že sa jedná o (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4-(2-metoxyfenyl)-2-[(1-(2-dimetylaminoetyl)-3-indolyl)acetyl]4,5-perhydroizoindoldiol.

   4. Derivát perhydroizoindolu podlá nároku 1, v y z n a č e n ý tým, že sa jedná o (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-. 4—(2-metoxyfenyl)-2-[(2-hydroxyfenyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiol .

   5. Derivát perhydroizoindolu podía nároku 1, vyznačený tým, že sa jedná o (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-benzyloxyfenyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiol.

   6. Derivát perhydroizoindolu podľa nároku 1, vyznačený tým, že sa jedná o (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4-(2-metoxyfenyl)-2-[(3-indoly1)acetyl]-4,5-perhydro i z oindo1diol.

   7. Derivát perhydroizoindolu podľa nároku 1, vyznačený tým, že sa jedná o (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4-(2-metoxyfenyl)-2-[(5-hydroxy-3-indolyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiol.

   8. Spôsob prípravy derivátu perhydroizoindolu podľa nároku 1, vyznačený tým , že sa uvedie do reakcie kyselina všeobecného vzorca II

   R¹-CH_^{C00S (II}>

   R2 v ktorom R¹ a R² majú významy uvedené v nároku 1, alebo jej reaktívny derivát s derivátom izoindolu všeobecného vzorca III v ktorom R a R³ majú významy uvedené v nároku 1, načo sa získaná zlúčenina prípadne prevedie na jestvujúcu soľ.

   9. Spôsob prípravy derivátu perhydroizoindolu pódia nároku 1, v ktorom R^x znamená fenylovú skupinu substituovanú hydroxy-skupinou, vyznačený tým, že sa transformuje derivát perhydroizoindolu podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená p? tur-v

   SDBSTITUTE SHEET fenylovú skupinu substituovanú benzyloxy-skupinou, už známym spôsobom, ktorý nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly.

   10. Spôsob prípravy derivátu perhydroizoindolu podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená fenylovú skupinu substituovanú amino-skupinou, vyznačený tým, že sa transformuje derivát perhydroizoindolu podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená fenylovú skupinu substituovanú nitro-skupinou, už známym spôsobom, ktorý nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly.

   11. Použitie racemických derivátov (3aRS,4RS,5RS,7aRS) zodpovedajúcich derivátom perhydroizoindolu definovaným v nároku 1 pri príprave liečiva určeného na liečenie ochorení mediovaných receptorom tachikinínov NK2.

   12. Derivát perhydroizoindolu, vyznačený tým, že zodpovedá všeobecnému vzorcu III (III) v ktorom R a R³ majú významy uvedené v nároku 1, a jeho soli.

   13. Združené prostriedky synergizujúce antagonizujúce účinky voči receptorom NK1 a NK2, vyznačené tým, že ich tvorí derivát perhydroizoindolu podľa jedného z nárokov 1 alebo 7 a látkou, o ktorej je známe, že má antagonižujúcu účinnosť voči receptorom NK1.

   14. Farmaceutický prostriedok, vyznačený tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 1 v čistom stave alebo vo forme kombinácie s jednou alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými a kompatibilnými prísadami alebo s jedným alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými a kompatibilnými riedidlami.

   O S I G í N A L fenylovú skupinu substituovanú benzyloxy-skupinou, už známym spôsobom, ktorý nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly.

   10. Spôsob prípravy derivátu perhydroizoindolu podlá nároku l, v ktorom R^x znamená fenylovú skupinu substituovanú amino-skupinou, vyznačený tým, že sa transformuje derivát perhydroizoindolu podľa nároku 1, v ktorom R^x znamená fenylovú skupinu substituovanú nitro-skupinou, už známou redukčnou metódou, ktorá nepriaznivo neovplyvni zvyšok molekuly .

   11. Použitie racemických derivátov (3aRS,4RS,5RS,7aRS) derivátov perhydroizoindolu podľa nároku 1 pri príprave liečiva určeného na liečenie ochorení mediovaných receptorom tachikinínov NK2.

   12. Derivát perhydroizoindolu, vyznačený tým, že zodpovedá všeobecnému vzorcu III v ktorom R a R³ majú významy uvedené v nároku 1, a jeho soli.

   13. Synergizujúci kombinačný prostriedok, vyznačený t ý m , že ho tvorí derivát perhydroizoindolu podľa niektorého z nárokov 1 alebo 7 a známym produktom vykazujúcim antagonizujúcu účinnosť voči receptorom NK1.

   14. Farmaceutický prostriedok, vyznačený tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podlá nároku 1 v čistom stave alebo vo forme kombinácie s jednou alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými a kompatibilnými prísadami alebo s jedným alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými a kompatibilnými riedidlami.

   SUBSTITUTE SHEET fenylovú skupinu substituovanú benzyloxy-skupinou, už známym spôsobom, ktorý nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly.

   10. Spôsob prípravy derivátu perhydroizoindolu podľa nároku 1, v ktorom R^x znamená fenylovú skupinu substituovanú amino-skupinou, vyznačený tým, že sa transformuje derivát perhydroizoindolu podľa nároku 1, v ktorom R^x znamená fenylovú skupinu substituovanú nitro-skupinou, už známym spôsobom, ktorý nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly.

   11. Použitie racemických derivátov (3aRS,4RS,5RS,7aRS) zodpovedajúcich derivátom perhydroizoindolu definovaným v nároku 1 pri príprave liečiva určeného na liečenie ochorení mediovaných receptorom tachikinínov NK2.

   12. Derivát perhydroizoindolu, vyznačený tým, že zodpovedá všeobecnému vzorcu III v ktorom R a R³ majú významy uvedené v nároku 1, a jeho soli.

   13. Združené prostriedky synergizujúce antagonizujúce účinky voči receptorom NK1 a NK2, vyznačené t ý m , že ich tvorí derivát perhydroizoindolu podľa jedného z nárokov 1 alebo 7 a látkou, o ktorej je známe, že má antagonižujúcu účinnosť voči receptorom NK1.

   14. Farmaceutický prostriedok, vyznačený tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 1 v čistom stave alebo vo forme kombinácie s jednou alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými a kompatibilnými prísadami alebo s jedným alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými a kompatibilnými riedidlami.

   Nové deriváty perhydroizoindolu, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty

   Oblasť techniky

   Vynález sa týka derivátov perhydroizoindolu všeobecného vzorca I o

   II n —c—CH —R¹

   Ŕ² (I) a ich jestvujúcich solí, ktoré antagonizujú účinky neurokinínu A. Jedná sa teda o obzvlášť zaujímavé látky pre použitie v terapeutických oblastiach, v ktorých sa uplatňujú účinky neurokinínu A.

   Účinky neurokinínu A sa uplatňujú v mechanizme početných patologických stavov, medzi ktoré patrí prenos bolesti, artritída, astma, zápalové stavy, psychózy, tenzné poruchy, vezikálne poruchy, cystitídy a ďalšie, a zlúčeniny všeobecného vzorca I sú teda v tomto ohľade zlúčeninami tešiacimi sa značnému záujmu.

   Účinky neurokinínu A sú hlavne mediované receptormi

   NK2.

   Doterajší stav techniky

   V európskej patentovej prihláške EP 429 366 sa opísali antagonizujúce činidlá látky P všeobecného vzorca

   CH —rI

   R² v ktorom všeobecné substituenty R znamenajú atóm vodíka alebo spolu tvoria väzbu, všeobecné substituenty R' znamenajú prípadne substituované fenylové skupiny a všeobecné substituenty R¹ a R² znamenajú rôzne substituenty. Tieto deriváty perhydroizoindolu však nemajú antagonižujúcu účinnosť voči receptorom NK2.

   V patente US 4 042 707 sa opísali produkty odvodené od izoindolu majúce všeobecný vzorec ^C6^H5

   U a vykazujúce opiátovú účinnosť. Tieto produkty nemajú účinnosť voči neurokinínu A.

   Podstata vynálezu

   Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca

   I, v ktorom

   R sú identické a znamenajú fenylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 2 alebo 3 atómom halogénu alebo metylovou skupinou,

   R^x znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekolkými atómami halogénov alebo skupinami hydroxy, benzyloxy, alkyl, ktorá môže byť prípadne substituovaná atómami halogénov alebo skupinami amino, al3 kylamino alebo dialkylamino, ďalej alkyloxy alebo alkyltio, ktorá môže byt prípadne substituovaná skupinami hydroxy, amino, alkylamino alebo dialkylamino prípadne substituovanými skupinami fenyl, hydroxy alebo amino, alebo dialkylamino, ktorej alkylové zvyšky tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, 5- alebo 6-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovat ďalší heteroatóm z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný skupinami alkyl, hydroxy alebo hydroxyalkyl, alebo substituovanú skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, ktorej alkylové zvyšky môžu tvoriť s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, vyššie definovaný heterocyklus, alebo znamená cyklohexándienylovú skupinu, naftylovú skupinu, indenylovú skupinu alebo nasýtenú alebo nenasýtenú mono- alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 9 uhlíkových atómov a jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry a prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkylovou skupinou, alkyloxy-skupinou, aminoalkylovou skupinou, alkylaminoalkylovou skupinou alebo dialkylaminoalkylovou skupinou,

   R^a znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo hydroxyskupinu, alkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu, alkyloxy-skupinu, alkyltio-skupinu, acyloxy-skupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, dialkylaminoalkyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, amino-skupinu alebo acylamino-skupinu a

   R³ znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú v polohe 2 alkylovou skupinou alebo alkyloxy-skupinou obsahujúcou 1 alebo 2 uhlíkové atómy.

   Platí, že vyššie uvedené alkylové alebo acylové skupiny obsahujú (okrem prípadov, kedy sa výslovne uvádza inak) 1 až 4 uhlíkové atómy v priamom alebo rozvetvenom reťazci.

   V prípade, že všeobecný substituent R nesie halogénový substituent, potom sa tento substituent môže zvoliť z množiny zahŕňajúcej chlór alebo fluór.

   V prípade, že všeobecný substituent R^x obsahuje atóm halogénu, potom sa tento atóm halogénu môže zvoliť z množiny zahŕňajúcej atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru a atóm jódu.

   V prípade, že všeobecný substituent R¹ znamená nasýtený alebo nenasýtený mono- alebo polycyklický heterocyklus, potom sa ako príklad takého heterocyklu dá uviesť skupina zvolená * z množiny zahŕňajúcej tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ditiinylovú skupinu, indolylovú skupinu, * izoindolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu a naftyridínylovú skupinu.

   V prípade, že všeobecný substituent R¹ znamená fenylovú skupinu substituovanú reťazcom nesúcim heterocyklus, potom sa tento heterocyklus môže zvoliť z množiny zahŕňajúcej pyrolidínylovú skupinu, morfolíno-skupinu, piperidínylovú skupinu, » tetrahydropyridínylovú skupinu, piperazínylovú skupinu, tiomorfolíno-skupinu.

   V prípade, že všeobecný substituent R² je odlišný od atómu vodíka, potom reťazec substitujúci izoindolovú skupinu obsahuje chirálne centrum, pričom platí, že stereoizomérne formy (R) alebo (S) a ich zmesi tvoria tiež súčasť vynálezu.

   Inak sa dá uviesť, že racemické formy (3aRS,4RS,5RS, 7aRS) derivátov perhydroizoindolu všeobecného vzorca I vykazujú taktiež antagonizujúcu účinnosť voči neurokinínu A. Ich použitie pre prípravu liečiva určeného na liečenie ochorení mediovaných receptorom tachykinínov NK2 spadajú tiež do rámca vynálezu.

   Deriváty perhydroizoindolu všeobecného vzorca I sa môžu podía vynálezu získať, reakciou kyseliny všeobecného vzorca II

   R*

   HCOOH (II) alebo reaktívneho derivátu tejto kyseliny, pričom v uvedenom všeobecnom vzorci II R¹ a R² majú vyššie uvedené významy, s derivátom izoindolu všeobecného vzorca III v ktorom R a R³ majú vyššie uvedené významy.

   Je potrebné uviesť, že amino-skupiny, alkylamino-skupiny alebo karboxylové skupiny vo významoch všeobecných substituentov R¹ alebo/a R² sú výhodne predbežne chránené. Táto ochrana sa uskutočňuje ľubovoľnou kompatibilnou skupinou, ktorej zavedenie a odstránenie nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly. Pre túto ochranu sa volia najmä metódy opísané T. W. Greenem v Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley

   - Interscience Publication (1981) alebo Mc. Omiem v Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973).

   Pre ilustráciu sa dá napríklad uviesť, že

   - amino-skupiny a alkylamino-skupiny sa môžu chrániť metoxy metoxykarbonylovou skupinou, etoxykarbonylovou skupinou, terc.butoxykarbonylovou skupinou, alyloxykarbonylovou skupinou, vinyloxykarbonylovou skupinou, trichlóretoxykarbonylovou skupinou, trichlóracetylovou skupinou, trifluóracetylovou skupinou, chlóracetylovou skupinou, tritylovou skupinou, benzhydrylovou skupinou, benzylovou skupinou, alylovou skupinou, formylovou skupinou, acetylovou skupinou, benzyloxykarbonylo— vou skupinou alebo ich substitučnými derivátmi, a

   a karboxylové skupiny sa môžu chrániť metylovou skupinou, etylovou skupinou, terc.butylovou skupinou, benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou alebo benzhydrylovou skupinou.

   Okrem toho v prípade, že R² znamená hydroxy-skupinu, potom je výhodné predbežne chrániť aj túto skupinu. Táto ochrana sa napríklad uskutočňuje acetylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou alebo benzylovou skupinou alebo vo forme karbonátu skupinou -COORa, kde Ra znamená alkylovú alebo benzylovú skupinu, alebo vo forme ketónu.

   V prípade, že sa uskutočňuje kondenzácia s použitím reaktívneho derivátu kyseliny všeobecného vzorca II, potom sa výhodne použije chlorid kyseliny, anhydrid kyseliny, zmesný anhydrid alebo reaktívny ester, v ktorom zvyšok esteru tvorí sukcinimido-skupina, 1-benzotriazolylová prípadne substituovaná skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2,4-dinitrofenylová skupina, pentachlórfenylová skupina alebo ftalimido-skupina.

   Uvedená reakcia sa uskutočňuje všeobecne pri teplote medzi -40 a 40 °C v organickom rozpúšťadle, akým je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán, dichlóretán alebo chloroform), uhlovodík (napríklad toluén), éter (napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán), ester (napríklad etylacetát), amid (napríklad dimetylacetamid, dimetylformamid) alebo ketón (napríklad acetón), alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, v prítomnosti činidla viažúceho kyselinu, akým je dusíkatá organická zásada, ako napríklad pyridín, dimetylaminopyridín, N-metylmorfolín alebo trialkylamín (najmä diizopropyletylamín alebo trietylamín), alebo akým je epoxid (napríklad propylénoxid). Taktiež sa môže reakcia uskutočniť v prítomnosti kondenzačného činidla, akým je karbodiimid, napríklad dicyklohexylkarbodiimid alebo l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, N,N' — karbonyldiimidazol alebo 2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-dihydro— chinolín, alebo tiež vo vodno organickom prostredí v pritom7 nosti alkalicko kovového kondenzačného činidla, akým je hydrogénuhličitan sodný.

   Deriváty perhydroizoindolu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená fenylovú skupinu substituovanú hydroxy-skupinou, sa môžu podía vynálezu tiež získať transformáciou derivátu perhydroizoindolu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená fenylovú skupinu substituovanú benzyloxy-skupinou, a to ľubovoľnou známou metódou, ktorá nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly.

   Na odstránenie benzylovej skupiny sa použije ľubovoľná známa metóda, napríklad katalytická hydrogenácia v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, akým je hydroxid paladnatý, pri teplote 40 až 80 °C v organickom rozpúšťadle, akým je napríklad alkohol. Reakcia sa môže prípadne uskutočňovať pod tlakom (0,1 až 3 MPa).

   Deriváty perhydroizoindolu všeobecného vzorca I, v ktorom R^x znamená fenylovú skupinu substituovanú amino-skupinou, sa môžu podľa vynálezu tiež získať transformáciou derivátu perhydroizoindolu podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená fenylovú skupinu substituovanú nitro-skupinou, a to ľubovoľnou známou redukčnou metódou, ktorá nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly.

   Uvedená redukcia sa uskutočňuje najmä v prítomnosti zinku vo vodno alkoholickom prostredí.

   Kyseliny všeobecného vzorca II sa môžu pripraviť metódami, ktoré sa ďalej opisujú v príkladoch, metódami opísanými v európskej patentovej prihláške EP 429 366 alebo postupmi, ktoré sú analogické s týmito metódami.

   Derivát perhydroizoindolu všeobecného vzorca III sa môže získať reakciou organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV

   R³ - M (IV) v ktorom R³ má vyššie uvedený význam a M znamená lítium alebo skupinu MgX alebo CeX², kde X znamená atóm halogénu, so zodpovedajúcim derivátom perhydroizoindolu všeobecného vzorca V v ktorom R má vyššie uvedený význam, R^s znamená hydroxy-skupinu, ktorá je prípadne chránená, a R⁶ znamená ochrannú skupinu, a následným odstránením ochrannej skupiny všeobecného substituenta R^s a odstránením ochrannej skupiny R⁶.

   Ochrannou skupinou R⁶ môže byt ľubovoľná ochranná skupina amino-funkcie, ktorá je zlúčiteľná s reakciou a ktorej zavedenie a odstránenie nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly. Ako príklady takýchto ochranných skupín sa môžu uviesť alkyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, benzylová skupina, substituovaná benzylová skupina, formylová skupina, chlóracetylová skupina, trichlóracetylová skupina, trifluóracetylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, fenoxykarbonylová skupina, 1-chlóretoxykarbonylová skupina alebo chlórkarbonylová skupina.

   Uvedená reakcia sa uskutočňuje v bezvodom prostredí v podmienkach, ktoré sú obvyklé pre reakcie organokovových zlúčenín s ketónmi a ktoré nepriaznivo neovplyvnia zvyšok molekuly. Pracuje sa najmä v éteri (napríklad v tetrahydrofuráne alebo dietyléteri), prípadne v prítomnosti bezvodného chloridu ceričitého pri teplote medzi -78 a 30 °C. Je potrebné uviesť, že podľa charakteru ochrannej skupiny všeobecného substituenta R^s sa môže táto ochranná skupina odstrániť v priebehu reakcie.

   Následné odstránenie ochrannej skupiny R⁶ sa uskutočňuje obvyklými metódami. Používajú sa pri tom najmä metódy opi9 sané T. W. Greenem, A. Wileyom a Mc. Omiem v publikáciách už vyššie uvedených.

   Derivát perhydroizoindolu všeobecného vzorca v, v ktorom R^s znamená predbežne chránenú hydroxy-skupinu, sa môže pripraviť metódou, ktorá je analogická s metódou opísanou v európskej patentovej prihláške EP 429 366, alebo metódou opísanou v ďalej uvedených príkladoch.

   Je samozrejmé, že deriváty perhydroizoindolu všeobecných vzorcov I, III a V sa môžu vyskytovať v niekoľkých stereoizomérnych formách. Za účelom získania zlúčeniny všeobecného vzorca I s konfiguráciou (3aR,7aR) sa rozdelenie izomérnych foriem výhodne uskutočňuje v úrovni derivátu všeobecného vzorca III alebo v úrovni ďalšieho medziproduktu nesúceho v polohe 4 oxo-skupinu. Táto separácia sa uskutočňuje ľubovoľnou známou metódou, ktorá je zlúčiteľná s molekulou separovanej zlúčeniny.

   Pre ilustráciu možno dodať, že uvedená separácia sa môže uskutočniť prípravou opticky aktívnej soli reakciou s kyselinou L( + )- alebo D(-)-mandľovou, kyselinou ditoluoylvínnou alebo kyselinou dibenzoylvínnou a následným rozdelením izomérov kryštalizáciou. Požadovaný izomér sa potom so soľou uvoľní v alkalickom prostredí.

   Deriváty izoindolu všeobecného vzorca I sa môžu prípadne prečistiť fyzikálnymi metódami, akými sú kryštalizácia alebo chromatografia.

   Deriváty všeobecného vzorca I, v ktorom všeobecné substituenty R^x alebo/a R² obsahujú amínové alebo alkylamínové substituenty, a deriváty všeobecného vzorca III sa môžu previesť na adičné soli s kyselinami. Ako príklady farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami sa môžu uviesť soli vytvorené s minerálnymi kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty) alebo s organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, tatráty, acetáty, propionáty, maleáty, citráty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty, izetionáty alebo substitučné deriváty týchto zlúčenín).

   Deriváty izoindolu všeobecného vzorca I, v ktorom R² znamená karboxylovú skupinu, sa môžu tiež prípadne previesť na soli kovov alebo na adičné soli s dusíkatou zásadou a to už známymi metódami. Tieto soli sa môžu získať reakciou kovovej zásady (napríklad zásady odvodenej od alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín) amoniaku alebo amínu so zlúčeninou podľa vynálezu v príslušnom rozpúšťadle, akým je alkohol, éter alebo voda, alebo výmennou reakciou so soľou organickej kyseliny. Vytvorená soľ, ktorá sa z roztoku vylúči po prípadnom zahustení, sa oddelí filtráciou, dekantáciou alebo lyofilizáciou. Ako príklady takýchto farmaceutický prijateľných solí sa môžu uviesť soli s alkalickými kovmi (sodík, draslík, lítium), alebo s kovmi alkalických zemín (horčík, vápnik), amónna soľ a soli dusíkatých zásad (etanolamín, dietanolamín, trimetylamín, trietylamín, metylamín, propylamín, diizopropylamín, Ν,Ν-dimetyletanolamín, benzylamín, dicyklohexylamín, N-benzylbeta-fenetylamín, N,N'-dibenzyletyléndiamín, difenylendiamín, benzhydrylamín, chinín, colín, arginín, lyzín, leucín, dibenzylamín).

   Deriváty izoindolu všeobecného vzorca III a ich soli sú novými zlúčeninami, ktoré tiež vykazujú antagonižujúcu účinnosť voči neurokinínu A.

   O neurokiníne A je známe, že jeho účinok sa uplatňuje v rámci niektorých patologických stavov, medzi ktoré patrí astma, prenos bolesti, bolesti hlavy, migréna, zápalové stavy, artritída, neurodegeneračné mentálne poruchy, neurologické poruchy, tenzné poruchy, vezikálne poruchy, cystitídy, bolestivé kŕčové prejavy a hypersekrécia tráviaceho traktu [C. A. Maggi a kol., Drugs of the Future, 18(2), 155-158 (1993), C. A. Maggi a kol., J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93 (1993)].

   Deriváty izoindolu podľa vynálezu,, ako aj ich racemické formy (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) a deriváty všeobecného vzorca III môžu nájsť použitie v oblastiach, v ktorých sa uplatňuje účinok neurokinínu A.

   Zlúčeniny podía vynálezu vykazujú afinitu voči receptorom neurokinínu A v koncentráciách medzi 10 a 1000 nM (CI_so), čo sa preukázalo ďalej uvedenou technikou.

   Vyhodnotenie afinity voči ľudskému receptoru NK₂

   Afinita uvedených zlúčenín voči ľudskému receptoru NK₂ sa vyhodnotila na premytom homogenáte hmyzích buniek (Spodoptera Frugiperda, SF_2x) expresiou klonovaného receptora NK₂ z ľudského lačníka. Expresia tohoto receptora do bunkového radu SF_2i sa dosiahne infekciou týchto buniek rekombinantným baculovírusom (BVE-hNK_a) zahŕňajúcim gén študovaného receptora NK₂. Afinita zlúčenín sa merala štúdiom prípadnej inhibície špecifickej väzby neurokinínu A značeného jódom 125 (^x2SI-jódhistidyl NKA) na uvedené bunkové homogenáty pri rôznych koncentráciách testovaných zlúčenín. Väzba jódovaného NKA v neprítomnosti alebo prítomnosti testovanej zlúčeniny sa meria počítaním rádioaktivity gama-počítačom po 60 minútovej inkubácii pri teplote 25 °C v prítomnosti 0,1 nM rádioaktívneho ligandu a rýchlej filtrácii inkubačného prostredia pri zníženom tlaku. Nešpecifická väzba sa definuje v prítomnosti 5 μΜ nerádioaktívneho NKA. Koncentrácia zlúčeniny, ktorá inhibuje 50 % špecifickej väzby ligandu (CI_so) sa stanoví nelineárnou regresiou s použitím počítačového programu G. A. McPhersona, opísaného v Analysis of radioligand binding experiments, A collection of Computer programs for the IBM PC. J.Pharmacol., Neth., 14, 213-228 (1985).

   Antagonizujúca účinnosť in vitro uvedených zlúčenín sa stanovila s použitím kontrakcií pulmonálnej tepny (pľúcnica) králika indukovaných produktom [Lys^sMeLeu®Nle^xo]NKA(4-10) technikou opísanou D-Regolim a kol. v Trends Pharmacol. Sci. 9, 290-295 (1988) a P. D'Orléans-Justem a kol. v Eur. J. Pharmacol., 125, 37-44 (1985). Vypreparuje sa pľúcnica králika (samček, albín novozélandský). Bunková výstelka tepny (endotel) sa rozruší zavedením sklenej tyčinky obalenej filtračným papierom do priesvitu tepny, načo sa tepna skrutkovito rozreže a inkubuje v nádobe pre izolované orgány obsahujúcej okysličovaný Krebsov roztok (95 % 0_a, 5 % C0₂) pri teplote 37 ° pod napätím 1 gramu. Po stanovení agonižujúcej účinnosti produktu [Lys^sMeLeu®Nle^xo]NKA(4-10) (kontrakčný účinok) sa v nádobe na izolované orgány inkubuje testovaná zlúčenina po dobu 2 hodín pred novým pridaním produktu [Lys^sMeLeu®Nle^xo]NKA(4-10). Vypočíta sa dosiahnutá percentuálna inhibícia uvedeného konstrikčného účinku. Antagonižujúca účinnosť testovaných zlúčenín sa vyjadrí ako CI_so.

   Pri vyššie opísanom teste vykazujú testované zlúčeniny antagonizmus kontrakciou plúcnice králika pri nasledujúcej koncentrácii.

   Testovaná zlúčenina CI_so(nM) Zlúčenina z príkladu 1 215

   Deriváty izoindolu podľa vynálezu nevykazujú toxicitu. Preukázalo sa u myší, že sú atoxické pri subkutánnom podaní ešte pri dávke 40 mg/kg telesnej hmotnosti pokusného zvieraťa.

   Deriváty izoindolu podľa vynálezu všeobecných vzorcov I a III sú taktiež veľmi zaujímavé vzhľadom na synergiu, ktorú vykazujú v prípade aplikácie v kombinácii s inými zlúčeninami vykazujúcimi antagonizujúci účinok voči receptorom NK1.

   Antagonižujúce činidlá receptorov NK1 (antagonizujúce činidlá látky P) sú známe a opísané najmä v patentových prihláškach EP 429 366, EP 514 237, EP 514 275, WO 90/05525, WO

   90/05729, WO 91/18899, WO 91/09844, WO 92/01688, WO 92/06079, WO/15585, WO 92/12151, WO 92/20661, WO 92/20676, WO 92/21677, WO 93/00330, WO 93/00331, WO 93/01159, WO 93/01169, WO 93/01165, WO 93/01170, WO 93/06099, WO 93/09116, WO 93/10073, WO 93/18023, WO 93/19064, WO 93/21155, WO 93/21181, WO 93/23380, EP 499 313, EP 394 989, EP 443 132, EP 482 539, EP

   512 902, EP 517 589, EP 520 555, EP 522 808, EP 528 495, EP

   532 456, EP 533 280, EP 536 817, EP 545 478, EP 559 538, XII

   Int. Symp. on Med. Chem., Bale, 13. až 17. septembra 1992 alebo 3. Meeting of the European Neuropeptide Club (Cambridge, 5. až 7. apríla 1993). Tieto produkty sa môžu podať v kombinácii s produktami podľa vynálezu, čo umožní dosiahnuť potencializáciu antagonižujúcich účinkov voči receptorom NK1 a NK2.

   V nasledujúcej časti opisu sa vynález bližšie objasní pomocou konkrétnych príkladov jeho realizácie, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.

   Príklady realizácie vynálezu

   Príklad 1

   K roztoku 0,5 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyf enyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,23 kyseliny 3-indolyloctovej v 50 cm³ dichlórmetánu ochladenému na teplotu 0 °C sa pridá 5 mg hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, 0,28 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a 0,24 cm³ diizopropyletylamínu. Získaná zmes sa mieša po dobu dvoch hodín pri teplote 0 °C a jednu hodinu pri izbovej teplote, načo sa k nej pridá 25 cm³ vody. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým a zahusti do sucha pri zníženom tlaku ( 2,7 kPa). Získané žlté kryštály sa chromatografujú na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 1,5 cm a výška stĺpca 30 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka 50 kPa pri použití etylacetátu ako elučného činidla a odoberajú sa frakcie s objemom 25 cm³. Frakcie 4 až 8 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získaný pevný produkt sa nechá vykryštalizovať z 5 cm³ izopropyloxidu .

   Získa sa 0,58 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyf enyl)-2-(3-indolyl)acetyl/-4,5-perhydroizoindoldiolu, s teplotou topenia 218 až 220 °c.

   (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

   K roztoku 2,3 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyf enyl) -4, 5-perhydroizoindoldiol-l,4-ditoluoyl-D-tetrátu v 46 cm³ metanolu sa pridá 100 cm³ vody a 6 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote až do vymiznutia východiskového produktu. Vytvorené kryštály sa odfiltrujú, odstredia a potom rekryštalizujú z 20 cm³ izopropyloxidu. Získa sa 1,4 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu, s teplotou topenia 183 až 185 °C.

   (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol-l,4-ditoluoyltatrát sa môže pripravit nasledujúcim spôsobom.

   K roztoku 7,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl)-4,5-perhydroindoldiolu v 75 cm³ metanolu sa pri miešaní pridá 7,3, g kyseliny (+)-l,4-ditoluoyl-D-vínnej. Po úplnom rozpustení sa reakčná zmes zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný produkt vo forme bielej krehkej peny sa rekryštalizuje najskôr zo 100 cm³ acetonitrilu a potom zo 400 cm³ acetonitrilu. Kryštály sa rekryštalizujú až po dosiahnutie konštantnej optickej otáčavosti zo zmesi etanolu a vody v objemovom pomere 60:40. Získa sa 2,3 g (3aR,4R,5R, 7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol1,4-ditoluoyl-D-tatrátu s teplotou topenia 240 °C.

   (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5perhydroizoindoldiol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

   Zmes 2 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 50 cm³ etanolu sa zahrieva pri miešaní na teplotu 65 ^eČ. Ku zmesi sa pridá 0,65 g 20% hydroxidu paládnatého na uhlí a reakčná) zmes sa hydrogénuje pri miešaní pri teplote 65 °c a pri atmosférickom tlaku. Po jednej hodine hydrogenačnej reakcie sa spotrebuje teoretický objem vodíka. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z 10 cm³ izopropyloxidu. Získa sa 1,45 g (3aRS,

   4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu s teplotou topenia 230 °C.

   (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-Benzyl-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

   K suspenzii 94,4 g 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu v 1000 cm³ tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá pri izbovej teplote roztok 22 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7,7-difenyl4-perhydroizoindolonu v 220 cm³ tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 18 hodín, načo sa k nej pridá 200 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a zmes sa vyberie 200 cm³ etyloxidu a 200 g ľadu. organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z 250 cm³ petroléteru, načo sa rekryštalizuje z 200 cm³ metanolu. Získané kryštály sa premyjú 200 cm³ izopropyloxidu. Získa sa 16,4 g (3aRS, 4RS,5RS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu s teplotou topenia 236 °C.

   (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-2-benzyl-7,7-difenyl-4perhydroizoindolon sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

   K roztoku 86 g 6-acetoxy-4,4-difenyl-2-cyklohexanónu a 96 cm³ N-butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamínu v 1000 cm³ dichlórmetánu sa pridá 15 kvapiek kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 15 hodín, načo sa k nej pridajú 2 g uhličitanu sodného a zmes sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatograf u je na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,040,06 mm, priemer stĺpca 7 cm a výška stĺpca 70 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka. 50 kPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 20:80 a odoberajú sa frakcie s objemom 200 cm³. Frakcie 6 až 10 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 70 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-5-acetoxy2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolonu vo forme produktu medovítej konzistencie (teplota topenia je nižšia ako 40 °C).

   N-Butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamín sa môže pripraviť metódou opísanou Y. Teraom a kol. v Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).

   6-Acetoxy-4,4-difenyl-2-cyklohexenón sa môže pripraviť metódou opísanou W. Oppolzerom a kol. v Helv. Chim. Acta, 59, 2012 (1976).

   Príklad 2

   K roztoku 0,1 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,05 kyseliny (S)-2-(2metoxyfenyl)propánovej v 5 cm³ dichlórmetánu ochladenému na teplotu 0 °C sa pridá 5 mg hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, 0,06 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a 0,04 cm³ diizopropyletylamínu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 4 hodín pri izbovej teplote, načo sa k nej pridá 30 cm³ vody, 10 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Žltý zvyšok sa chromatograf u je na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 1,5 cm a výška stĺpca 30 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 60:40 a odoberajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie 8 až 1.3 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,08 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyi-4-(2-metoxyfenyl)-2-[2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl]-4,5-perhydroizoindoldiol s teplotou topenia 172 °C.

   Kyselina (S)-2-(2-metoxyfenyl)propionová sa môže pripraviť metódou, ktorá je analogická s metódou opísanou D. A-Evansom a kol. v Tetrahedron, 44, 5525 (1988), a ktorá sa uskutočňuje nasledujúcim spôsobom.

   K roztoku 4,1 g (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-3-[2-(-metoxyfenyl)-(S)-propionyl]-2-oxazolidinonu v 60 cm³ tetrahydrofuránu a 30 cm³ vody ochladenému na teplotu 5 °C sa pridá 1,52 g hydroxidu lítneho. Reakčná zmes sa mieša pri uvedenej teplote po dobu 3 hodín, načo sa po zohriatí na izbovú teplotu pridá etylacetát. Vodná fáza sa dekantuje, okyslí IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom, načo sa organická fáza vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný produkt sa rekryštalizuje z hexánu, odstredí a vysuší. Získa sa 0,4 g kyseliny (S)-2-(2-metoxyfenyl)propiónovej vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 102 °C.

   /alfa/_D ²⁰ = +84,6 °(c=l, chloroform).

   (4S,5S)-4-Metyl-5-fenyl-3-[2-(-metoxyfenyl)-(S)-propionyl ]-2-oxazolidinon sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

   K roztoku 10 g (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-3-[(2-metoxyfenyl)acetyl]-2-oxazolidinonu v 150 cm³ tetrahydrofuránu ochladenému na teplotu -50 °C sa pridá 19,1 g 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazanátu sodného, načo sa získaná zmes mieša pri uvedenej teplote po dobu 45 minút a potom sa k tejto zmesi pridá 7,72 cm³ metyljodidu. Reakčná zmes sa potom mieša po dobu 15 hodín pri izbovej teplote, načo sa zriedi etylacetátom, premyje 50 cm³ vody a potom 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z izopropyloxidu, odstredí a vysuší. Získa sa 4,2 g (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-3-[2-(-metoxy)fenyl-(S)-propionyl] -2-oxazolidinonu vo forme bieleho pevného produktu.

   (4S,5S)-4-Metyl-5-fenyl-3-(2-metoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinon sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

   K suspenzii 1,89 g hydridu sodného (80% disperzie vo vazelíne) v 200 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu sa pri izbovej teplote pridá 9,38 g kyseliny 2-metoxyfenyloctovej. Získaná suspenzia sa ochladí na teplotu -30 °C, načo sa k nej pridá 7,77 cm³ pivaloylchloridu a nakoniec sa pridá roztok ochladený na teplotu -78 °C a získaný pridaním roztoku 35,27 cm³ 1,6M butyllítia v hexáne k roztoku 10 g (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-2oxazolidinonu v 200 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu ochladenému na teplotu -78 °C. Reakčná zmes sa mieša po dobu 45 minút pri teplote -30 °C, načo sa ku zmesi po jej zohriatí na izbovú teplotu pridá 200 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a potom 500 cm³ etylacetátu. Po dekantácii sa organická fáza dvakrát premyje 100 cm³ vody a potom dvakrát 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 4,8 cm a výška stĺpca 36 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka 0,06 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 85:15 a potom v objemovom pomere 80:20 a odoberajú sa frakcie s objemom 50 cm³. Frakcie 14 až 31 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 13,6 g (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-3-(2metoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinonu vo forme žltého oleja.

   Príklad 3

   Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 0,2 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,11 g kyseliny (R)-2-(2-metoxyfenyl)propionovej a získa sa 0,12 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4-(2-metoxyfenyl)-2-[2-(2-metoxyfenyl)-(R)-propionyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu, topiaceho sa pri teplote 178 až 180 °C.

   Kyselina (R)-2-(2-metoxyfenylJpropiónová sa môže pripraviť metódou, ktorá je analogická s metódou opísanou D. A-Evansom a kol.. v Tetrahydron, 44, 5525 (1988) a ktorá sa uskutočňuje nasledujúcim spôsobom.

   K roztoku 10,88 g (4R,5R)-4-metyl-5-fenyl-3-[2-(2-metoxyfenyl)-(R)-propionyl ]-2-oxazolidinonu v 300 cm³ tetrahydro19 f uránu a 100 cm³ vody ochladenému na teplotu 5 °C sa pridá 2,71 g hydroxidu lítneho a 13 cm³ 30% vodného roztoku peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa mieša po dobu 3 hodín pri uvedenej teplote, načo sa k zmesi po jej zohriatí na izbovú teplotu pridá nasýtený vodný roztok siričitanu sodného a potom dichlórmetán, načo sa uskutoční dekantácia. Vodná fáza sa okyslí 4N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, extrahuje dichlórmetánom, načo sa získaná organická fáza vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný zvyšok sa rekryštalizuje z hexánu, kryštály sa odstredia a vysušia. Získa sa 5,24 g kyseliny (R)-2-(2metoxyfenyl)-propiónovej vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 102 ^eC, /alfa/_D ²° = -76° (c=l, metanol).

   (4R,5R)-4-Metyl-5-fenyl-3-[2-(2-metoxyfenyl)-(R)-pro pionyl]-2-oxazolidinon sa môže pripravit nasledujúcim spôsobom.

   K roztoku 22,82 g (4R,5R)-4-metyl-5-fenyl-3-[(2-metoxyfenyl)acetyl]-2-oxazolidinonu v 190 cm³ tetrahydrofuránu ochladenému na teplotu -50 °C sa pridá 19,31 g 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazanátu sodného, načo sa získaná zmes mieša pri uvedenej teplote po dobu 45 minút a potom sa k tejto zmesi pridá 8,82 cm³ metyljodidu. Reakčná zmes sa potom mieša po dobu 15 minút pri izbovej teplote, načo sa k nej pridá 18,65 cm³ kyseliny octovej a zmes sa zriedi 200 cm³ etylacetátu, premyje 200 cm³ vody a potom 250 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z izopropyloxidu, kryštály sa odstredia a vysušia. Získa sa 10,95 g (4R,5R)-4-metyl-5-fenyl-3-[2-(2metoxyfenyl-(R)-propionyl]-2-oxazolidinonu vo forme pevného bieleho produktu topiaceho sa pri teplote 110 °C.

   (4R,5R)-4-Metyl-5-fenyl-3-(2-metoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinon sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

   K roztoku 27,4 g (4R,5R)-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu vo 200 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote -75 ^eC pridá 100 cm³ 1,6M roztoku butyllítia v hexáne, načo sa pridá roztok 33,12 g chloridu kyseliny 2-metoxyfenyloctovej v 30 cm³ tetrahydrofuránu. Získaná zmes sa mieša pri uvedenej teplote po dobu 30 minút, načo sa ponechá zohriať na izbovú teplotu. Zmes sa potom naleje do 200 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a potom do 200 cm³ etylacetátu. Organická fáza sa premyje trikrát 300 cm³ vody a potom 300 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa vyberie 100 cm³ dietyloxidu. Získa sa 35,5 g (4R,5R)-4-metyl-5-fenyl-3-(2-metoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinonu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 126 °C.

   Príklad 4

   Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 2 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)4,5-perhydroižoindoldiolu a 1,3 g kyseliny (2-benzyloxy)fenyloctovej a po chromatografickom prečistení na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 2 cm a výška stĺpca 28 cm), pri ktorom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97,5:2,5, sa získa 1,1 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 176 °C.

   Príklad 5

   Zmes 1,5 g (3aR, 4R, 5R,7aR)-7,7-difenyl-4-( 2-métoxyfe— nyl) —2—[ (2-benzyloxyfenyl) acetyl ] -4,5-perhydroizoindoldiolu a 50 cm³ etanolu sa zahrieva pri miešaní na teplotu 60 °C. Pridá sa 0,5 g 20% hydroxidu paládnatého na uhlí a reakčná zmes sa hydrogenuje pri miešaní a teplote 60 °C a pri atmosférickom tlaku. Po 45 minútach sa spotrebuje teoretický objem vodíka. Hydrogenačná zmes sa prefiltruje a potom zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný produkt vo forme pevnej krehkej peny sa prečistí kryštalizáciou z 10 cm³ izopropyloxidu, pričom sa získa 1,09 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl)-2-[(2-hydroxyfenyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 188 ^eC.

   Príklad 6

   Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vyvychádza z 0,62 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,30 g kyseliny (2-dimetylamino)fenyloctovej a získa sa 0,35 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-dimetylaminofenyl)acetyl] -4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 177 °C.

   Príklad 7

   Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 1,25 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,95 g kyseliny [1-(2-dimetylaminoetyl)3-indolylJoctovej a získa sa 1,4 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7difeny1-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(1-(2-dimetylaminoetyl)-3-indolyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 210 až 212 °C.

   Kyselina [l-(2-dimetylaminoetyl)3-indolyl]octová sa môže pripraviť metódou opísanou Andreanim a kol. v Acta Pharm. Nord. 1991, 3(3), 125.

   Príklad 8

   Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 0,5 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,26 g kyseliny 3-(5-hydroxyindol22 yl)octovej a získa sa 0,20 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl) -2-[ (5-hydroxy-3-indolyl) acetyl ]-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 230 až 235 °C.

   Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu racemických foriem derivátov izoindolu všeobecného vzorca I. Ak sa postupuje analogicky ako v týchto príkladoch, potom sa môžu pripraviť zodpovedajúce deriváty perhydroizoindolu s konfiguráciou (3aR, 4R,5R,7aR).

   Príklad A

   K roztoku 0,42 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu v 10 cm³ dichlórmetánu sa pridá 0,21 cm³ diizopropyletylamínu a potom 0,23 g chloridu kyseliny 2-naftyloctovej v 5,5 cm³ dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu jednej hodiny, načo sa ku zmesi pridá 25 cm³ vody. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPá). Zvyšok sa vyberie 50 cm³ etylacetátu, 3 cm³ IN kyseliny chlorovodíkovej a 40 cm³ vody. Organická fáza sa dekantuje , vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný zvyšok sa nechá vykryštalizovať najskôr z 5 cm³ 2-propanolu a potom z 5-cm³ izopropyloxidu. Získa sa 0,3 g (3aRS,5RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-naftyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 188 až 190 °C.

   Chlorid kyseliny 2-naftyloctovej sa získa zo zmesi 0,38 g kyseliny 2-naftyloctovej a zahrieva na teplotu varu pod nút. Po zahustení do sucha získa 0,41 g oleja, ktorý sa dujúcom reakčnom stupni.

   4 cm³ tionylchloridu, ktorá sa spätným chladičom po dobu 20 mipri zníženom tlaku (2,7 kPa) sa použije v surovej forme v naslePríklad B

   Postupuje sa rovnako ako v príklade A, pričom sa vychádza z 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,35 g chloridu kyseliny 1naftyloctovej a získa sa 0,4 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(1-naftyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiol topiaci sa pri teplote 188 až 190 °C.

   Príklad C

   Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 0,83 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,43 g kyseliny 3-(5-fluórindolyl)octovéj a získa sa 0,8 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(5-fluór-3-indolyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 248 °C.

   Príklad D

   Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,34 g kyseliny 3-(5-metoxyindolyl)octovej a získa sa 0,78 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(5-metoxy-3-indolyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 204 až 206 °C.

   Príklad E

   K roztoku 4,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol-hydrochloridu v 100 cm³ dichlórmetánu ochladenému na teplotu 0 °C sa pridá 4,2 cm³ trietylamínu a potom ešte 2,4 g chloridu kyseliny (2-metoxyfenyl)octovéj v 50 cm³ dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 90 minút, načo sa reakčná zmes premyje dvakrát 10 cm³ vody, vysuší nad síranom sodným a zahustí ďo sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný kryštalický pevný produkt sa vyberie 100 cm³ diizopropyloxidu, odfiltruje, pre24 myje 50 cm³ nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom ešte 50 cm³ diizopropyloxidu. Získa sa 4,35 g (3aRS, 5RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl-(2-metoxyfenyl)-2acetyl-4,5-perhydroizoindoldiolu vo forme pevného bledobéžového produktu topiaceho sa pri teplote 278 °C.

   Chlorid kyseliny (2-metoxyfenyl)octovéj sa získa zo zmesi 2,2 g kyseliny (2-metoxyfenyl)octovéj a 20 čm³ tionylchloridu zahrievanej pod spätným chladičom na teplotu varu po dobu 30 minút. Po zahustení do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) sa získa 2,4 g žltého oleja, ktorý sa v surovom stave použije v ďalšom reakčnom stupni.

   (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5perhydroizoindoldiol-hydrochlorid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

   K roztoku 5,15 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroizoindoldiolu v 25 cm³ dioxánu sa pri izbovej teplote pridá 25 cm³ 6N roztoku chlorovodíka v dioxáne. Reakčná zmes sa mieša pri uvedenej teplote po dobu jednej hodiny, načo sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa premyje 20 cm³ acetonitrilu, odstredí a vysuší. Získa sa 4,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7dif enyl-4- (2-metoxyf enyl) -4,5-perhydroizoindoldiol-hydrochloridu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote vyššej ako 300 °C.

   (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroizoindoldiol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

   K suspenzii 26,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-4- (2-metoxyf enyl) -2-terc. butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolonu a 43,3 g bezvodného chloridu ceričitého v 265 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu sa pri izbovej teplote a pri miešaní po kvapkách pridá suspenzia 30,9 g 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu v 170 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom mieša pri izbovej teplote po dobu 24 hodín, načo sa spracuje

   400 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, vyberie 1000 cm³ etylacetátu a potom prefiltruje cez celit. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 7 cm a výška stĺpca 55 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka 50 kPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:10 a odoberajú sa frakcie s objemom 250 cm³. Frakcie 10 až 19 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 18 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroizoindoldiolu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 229 °C.

   (3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolon sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

   K suspenzii 19 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl4-perhydroizoindolon-hydrochloridu v 200 cm³ dichlórmetánu (bezvodného) sa pri teplote blízkej 5 °C a pri miešaní pridá 46,9 cm³trietylamínu, 11,8 g di-terc.butyldikarbonátu a potom ešte 0,3 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 24 hodín, načo sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo 120 cm³ diizopropýloxidu. Získa sa 21 g (3aRS, 5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-4 -perhydroizoindolonu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 213 °C.

   (3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolon-hydrochlorid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

   K roztoku 51,2 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonyl-4-perhydroizoindolinónu v 118 cm³ dioxánu sa pri izbovej teplote pridá 394 cm³ 5,2N roztoku chlorovodíka v dioxáne. Reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodi26 ny pri uvedenej teplote, načo sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rekryštalizuje z 200 cm³ vriaceho etanolu. Získa sa 13,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolon-hydrochloridu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote vyššej ako 300 °C.

   (3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonyl-4-perhydroizoindolon sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

   K roztoku 58 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7,7difenyl-4-perhydroizoindolonu v 580 cm³ bezvodného dichlórmetánu sa pri izbovej teplote pridá pri miešaní 13,6 cm³ vinylchlórformiátu. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu jednej hodiny, načo sa ochladí na izbovú teplotu a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo 400 cm³ zmesi diizopropyloxidu a petroléteru v objemovom pomere 50:50. Získa sa 51,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonyl-4-perhydroizoindolonu vo forme žltých kryštálov topiacich sa pri teplote 205 až 210 °C.

   Príklad F

   Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,31 g kyseliny 3-(N-metylindolyl)octovej a získa sa 0,55 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(N-metyl-3-indolyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 240 ^eC.

   Príklad G

   Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vy· chádza z 0,62 g (3aRS,5RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-meťoxyfe nyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,30 g kyseliny (2-dimetylamino)fenyloctovéj a získa sa 0,47 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,727 difenyl-4-(2-metoxyf enyl)-2-[(2-dimetylaminofenyl) acetyl ] -4,5perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 250 °C.

   Príklad H

   Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,40 mg kyseliny 2-(l-pyrolidinyl)fenyloctovej a získa sa 0,70 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-(1-pyrolidinyl)fenyl)acetyl]4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 236 °c.

   Príklad I

   K roztoku 1 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyf enyl )-2-[(4-nitrofenyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu v 3,3 cm³ metanolu, udržiavanom na teplote 50 °C, sa pridá 33 cm³ vody. 4,6 g chloridu amónneho a 2,2 g práškového zinku. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 30 minút, načo sa ochladí na izbovú teplotu a potom dvakrát premyje 50 cm³ dichlórmetánu. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa vyberie 70 cm³ IN kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa dvakrát extrahuje 50 cm³ etylacetátu. Vodná fáza sa zalkalizuje IN roztokom hydroxidu sodného a trikrát extrahuje etylacetátom, načo sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný produkt vo forme pevnej krehkej peny sa nechá vykryštalizovať z 20 cm³ izopropyloxidu. Získa sa 0,71 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl)-2-[(4-aminofenyl)acetylJ-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 188 °C..

   (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(4nitrofenyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

   Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 2 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)

   4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,92 g kyseliny 4-nitrofenyloctovej a získa sa 1,25 g (3aRS,5RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(4-nitrofenyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu.

   Príklad J

   Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa vychádza z 1 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)

   4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,52 g kyseliny (4-dimetylamino)fenyloctovej a získa sa 1,03 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(4-dimetylaminofenyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 189 °C.

   Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov tvorených zlúčeninou všeobecného vzorca I alebo jej jestvujúcou solou, prípadne v kombinácii s ďalšou farmaceutický kompatibilnou látkou, ktorá môže byt inertná alebo fyziologicky účinná. Zlúčeniny podía vynálezu sa môžu podať parenterálne, perorálne, sublingválne, rektálne, topicky, okulárne, intranasálne alebo vo forme aerosólu určeného pre zavedenie do pľúc.

   Sterilnými prostriedkami pre parenterálne podanie, ktoré sa môžu použiť najmä vo forme infúzií, sú výhodne vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môže použiť voda, propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, najmä olivový olej, injikovatelné organické estery, napríklad etyloleát, alebo iné vhodné organické rozpúšťadlá. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať prísady, najmä namáčacie činidlá, činidlá, modifikujúce izotonický tlak, emulgačné činidlá, dispergačné činidlá a stabilizátory.. Sterilizácia sa môže uskutočniť rôznymi spôsobmi, napríklad aseptizujúcou filtráciou, začlenením do prostriedku sterilizačných činidiel, ožiarením alebo zahrievaním. Tieto prostriedky sa môžu tiež pripraviť vo forme sterilných pevných prostriedkov, ktoré sa bezprostredne pred aplikáciou rozpustia v sterilnom injikovateľnom prostredí.

   Prostriedkami pre rektálne podanie sú čipky alebo rektálne kapsule, ktoré okrem účinnej látky obsahujú pomocné látky, ako napríklad kakaové maslo, polosyntetické glyceridy alebo polyetylénglykoly.

   Ako pevné prostriedky pre perorálne podanie sa môžu použiť tablety, pilulky, prášky alebo granule. V týchto prostriedkoch je účinná látky podľa vynálezu (prípadne v kombinácii s ďalšou farmaceutický kompatibilnou látkou) zmiešaná s jedným alebo niekoľkými inertnými riedidlami alebo prísadami, akými sú napríklad sacharóza, laktóza alebo škrob. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať iné látky ako riedidlá, napríklad mastivo, akým je napríklad stearát horečnatý.

   Ako kvapalné prostriedky pre perorálne podanie sa môžu použiť farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry obsahujúce inertné riedidlá, akými sú voda alebo parafínový olej. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať iné látky ako riedidlá, napríklad namáčadlá, sladidlá alebo aromatižujúce prísady.

   Prostriedkami pre topické podanie môžu byť napríklad krémy, pomády alebo vodičky (lotiony).

   Prostriedkami pre intraokulárne podanie môžu byť instilácie.

   Prostriedkami pre intranasálne podanie môžu byť roztoky alebo farmaceutický prijateľné prášky určené pre podanie vo forme nosných kvapiek alebo vo forme sprejov.

   Prostriedkami podľa vynálezu môžu byť tiež aerosóly. Pre použitie vo forme kvapalných aerosolov môžu mať tieto prostriedky formu stabilných sterilných roztokov alebo môžu mať pevnú formu, ktorá sa bezprostredne pred použitím rozpustí v sterilnom apyrogéne, sére alebo inom farmaceutický prijateľnom vehikule. Pre použitie vo forme suchých aerosolov určených na priamu inhaláciu sa používa účinná látka, ktorá je jemne rozdružená a viazaná k pevnému vo vode rozpustnému riedidlu alebo vehikulu s granulometriou od 30 do 80 μπι, ktorým je napríklad dextran, manitol alebo laktóza.

   V humánnom lekárstve sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu použit najmä pri liečení spazmických, bolestivých a zápalových prejavov dýchacích ciest (astma, bronchitická hypersekrécia, akútna alebo chronická bronchitída, rinitída, kašeľ, tracheitída), tráviaceho traktu (gastritídy, gastralgie, hnačky, ulceróznej kolitídy, syndróm iritovateľného hrubého čreva (Croh• nová choroba)) a močových ciest (urinárnej hyperreflexie, cystitídy). Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež použiteľné pri liečení bolestí traumatického, postchirurgického, menštruačného a cefalického pôvodu, vaskulárnych bolestí v tvári a pri liečení migrén. Nové deriváty izoindolu sú tiež použiteľné pri liečení zápalov v reumatológii, pri liečení reumatoídnej artritídy a pri liečení porúch súvisiacich s disfunkciami imunitného systému, pri liečení zápalov v dermatológii, akými sú lupienka, opar, žihľavky, ekzémy, fotodermatózy, popáleniny a pri liečení očných a zubných zápalov a v oblasti lakrimál4 nych sekrécií. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu nájsť použitie taktiež pri liečení neurologických ochorení, Parkinsonovej ’ choroby, Alzheimerovej choroby, pri liečení zápalových alebo/a autoimunitných alebo/a demyelinizačných ochorení centrálnej alebo/a periférnej nervovej sústavy (roztrúsená skleróza, Guillain-Barrého syndróm, encefalopatia vírusového pôvodu...). pri liečení neurologických syndrómov súvisiacich s plazmatickou extravazáciou (edém miechy, edém mozgu...) alebo súvisiacich s dosiahnutím hematoencefalickej bariéry alebo pri liečení všetkých neurologických spastických syndrómov (myorelaxačné liečenie). Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež použiť pri liečení úzkosti, psychóz, schizofrénie alebo tiež pri liečení kardiovaskulárnych porúch, napríklad nízkeho krvného tlaku. Ďalším použitím zlúčenín podľa vynálezu môže byť liečenie gynekologických porúch, liečenie porúch súvisiacich so zlou reguláciou rastu (nanizmus, sekundárna hypertrofia po chronických detských chorobách, osteoporóza, rozvoj transplantátov) .

   Dávky zlúčenín podía vynálezu budú závisieť na požadovanom účinku a na dobe liečenia. V prípade dospelých pacientov sú tieto dávky všeobecne 0,25 až 1500 mg denne v rozvrhnutých dielčich dávkach.

   Všeobecne určí dávkovanie ošetrujúci lekár, pričom toto dávkovanie bude čo najvhodnejšie zodpovedať veku, telesnej hmotnosti a všetkým ďalším charakteristikám liečeného pacienta.

   Nasledujúci príklad ilustruje neobmedzujúcim spôsobom prostriedok podľa vynálezu.

   Príklad K

   Obvyklým spôsobom sa pripravia tablety s obsahom účinnej látky nasledujúceho zloženia:

   (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4-(2-metoxyfenyl)-2-[(3-indolyl)-

   acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiol 25 mg škrob 83 mg oxid kremičitý 30 mg stearát horečnatý 3 mg

   PATENTOVÉ N Á R O„ K , Y,

   1. Derivát perhydroizoindolu, vyznačený tým, že zodpovedá všeobecnému vzorcu I o

   II 4

   C — CH — R*

   I r2 (I) v ktorom

   R sú identické a znamenajú fenylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 2 alebo 3 atómom halogénu alebo metylovou skupinou,

   R¹ znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov alebo skupinami hydroxy, benzyloxy, alkyl, ktorá môže byť prípadne substituovaná atómami halogénov alebo skupinami amino, alkylamino alebo dialkylamino, ďalej alkyloxy alebo alkyltio, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinami hydroxy, amino, alkylamino alebo dialkylamino prípadne substituovanými skupinami fenyl, hydroxy alebo amino, alebo dialkylamino, ktorej alkylové zvyšky tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, 5- alebo 6-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný skupinami alkyl, hydroxy alebo hydroxyalkyl, alebo substituovanú skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, ktorej alkylové zvyšky môžu tvoriť s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, vyššie definovaný heterocyklus, alebo znamená cyklohexándienylovú skupinu,unaftylovú skupinu, indenylovú skupinu alebo nasýtenú alebo nenasýtenú mono- alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 9 uhlíkových atómov a jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry a prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkylovou skupinou, alkyloxy-skupinou, aminoalkylovou skupinou, alkylaminoalkylovou skupinou alebo dialkylaminoalkylovou skupinou,

   R² znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo hydroxyskupinu, alkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu, alkyloxy-skupinu, alkyltio-skupinu, acyloxy-skupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, dialkylaminoalkyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, amino-skupinu alebo acylamino-skupinu a

   R³ znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú v polohe 2 alkylovou skupinou alebo alkyloxy-skupinou obsahujúcou 1 alebo 2 uhlíkové atómy, pričom vyššie uvedené alkylové a acylové skupiny sú (okrem prípadov, kedy sa výslovne uvádza inak) priamymi alebo rozvetvenými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, a jeho jestvujúce soli.

   2. Derivát perhydroizoindolu podľa nároku 1, vyznačený tým, že R¹ znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, mono- alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ditiinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu a naftyridínylovú skupinu.

   3. Derivát perhydroizoindolu podľa nároku 1, vyznačený tým, že sa jedná o (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4-(2-metoxyfenyl)-2-[(l-(2-dimetylaminoetyl)-3-indolyl)acetyl]

   4,5-perhydroizoindoldiol.

   4. Derivát perhydroizoindolu podľa nároku 1, vyznačený tým, že sa jedná o (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-hydroxyfenyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiol.

   5. Derivát perhydroizoindolu podľa nároku 1, vyznačený tým, že sa jedná o (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-benzyloxyfenyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiol.

   6. Derivát perhydroizoindolu podľa nároku 1, vyznačený tým, že sa jedná o (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4-(2-metoxyfenyl)-2-[(3-indolyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiol .

   7. Derivát perhydroizoindolu podľa nároku 1, vyznačený tým, že sa jedná o (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4-(2-metoxyfenyl)-2-[(5-hydroxy-3-indolyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiol .

   8. Spôsob prípravy derivátu perhydroizoindolu podľa nároku l, vyznačený tým , že sa uvedie do reakcie kyselina všeobecného vzorca II

   R¹-CH--°^{303 (II}>

   R2 v ktorom R^x a R² majú významy uvedené v nároku 1, alebo jej reaktívny derivát s derivátom izoindolu všeobecného vzorca III v ktorom R a R³ majú významy uvedené v nároku 1, načo sa získaná zlúčenina prípadne prevedie na jestvujúcu sol.

   9. Spôsob prípravy derivátu perhydroizoindolu podľa nároku 1, v ktorom R^x znamená fenylovú skupinu substituovanú hydroxy-skupinou, vyznačený tým, že sa transformuje derivát perhydroizoindolu podľa nároku 1, v ktorom R^x znamená

   SUBSTITUTE SHEET fenylovú skupinu substituovanú benzyloxy-skupinou, už známym spôsobom, ktorý nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly.

   10. Spôsob prípravy derivátu perhydroizoindolu podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená fenylovú skupinu substituovanú amino-skupinou, vyznačený tým, že sa transformuje derivát perhydroizoindolu podľa nároku 1, v ktorom R^x znamená fenylovú skupinu substituovanú nitro-skupinou, už známym spôsobom, ktorý nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly.

   11. Použitie racemických derivátov (3aRS,4RS,5RS,7aRS) zodpovedajúcich derivátom perhydroizoindolu definovaným v nároku 1 pri príprave liečiva určeného na liečenie ochorení mediovaných receptorom tachikinínov NK2.

   12. Derivát perhydroizoindolu, vyznačený tým, že zodpovedá všeobecnému vzorcu III

   R R

   HO (III) v ktorom R a R³ majú významy uvedené v nároku 1, a jeho soli.

   13. Združené prostriedky synergizujúce antagonizujúce účinky voči receptorom NK1 a NK2, vyznačené tým, že ich tvorí derivát perhydroizoindolu podľa jedného z nárokov 1 alebo 7 a látkou, o ktorej je známe, že má antagonižujúcu účinnosť voči receptorom NK1.

   14. Farmaceutický prostriedok, vyznačený tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 1 v čistom stave alebo vo forme kombinácie s jednou alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými a kompatibilnými prísadami alebo s jedným alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými a kompatibilnými riedidlami.

   Anotácia

   Názov vynálezu: Nové deriváty perhvdroizoindolu, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty

   Deriváty perhydroizoindolu všeobecného vzorca I, v ktorom symboly R znamenajú fenylové skupiny, ktoré môžu byť substituované v polohe 2 alebo 3 atómom halogénu alebo metylovou skupinou, R¹ znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu, cyklohexándienylovú skupinu, naftylovú skupinu, indenylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, R² znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy-skupinu, alkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, acyloxy-skupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná, benzyloxykarbonylovú skupinu, amino-skupinu alebo acylamino-skupinu a R³ znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná v polohe 2, a prípadne ich soli, pokiaľ jestvujú, a spôsob ich prípravy. Uvedené deriváty podľa vynálezu sú obzvlášť zaujímavé ako antagonižujúce činidlá neurokinínu A.

   Vzorec pre anotáciu (I) o

   E?

   (I

   Správa o medzinárodnom predbežnom prieskume

   1) Pri vypracovaní tejto správy sa zobrali do úvahy nasledujúce dokumenty:

   Dl = WO-A—9220653 D2 = WO-A-9220654 D3 = EP-A-0429366 D4 = EP-A-430771.
2. 2) Zlúčeniny nárokované v patentovom nároku 1 sa v podstate líšia od derivátov perhydroizoindolu opísaných v dokumente Dl tým, že obsahujú fenylovú skupinu ako substituent v polohe 4.

   Zlúčeniny nárokované v patentovom nároku 1 sa líšia od derivátov perhydroizoindolu opísaných v dokumente D2 tým, že majú fenylovú skupinu ako substituent v polohe 4a aeylovú skupinu substitujúcu dusíkový atóm.

   Zlúčeniny opísané v dokumentoch D3 a D4 sú deriváty izoindolu, zatiaľ čo zlúčeniny nárokované v nároku 1 sú deriváty perhydroizoindolu, ktoré sú substituované v polohe 4.

   Vzhľadom na vyššie uvedený rozbor sa zlúčeniny nárokované v nároku 1 javia ako nové vzhladom na obsah vyššie uvedených dokumentov.

   Novosť medziproduktov podľa nároku 12 sa v podstate zakladá na skutočnosti, že poloha 4 je substituovaná fenylovou skupinou.
3. 3) Problém, ktorý rieši prihláška vynálezu spočíva v poskytnutí nových derivátov perhydroizoindolu použiteľných na liečenie patologických porúch, u ktorých sa uplatňuje účinok neurokinínov (prenos bolesti, zápalové javy atď.).

   Zlúčeniny všeobecného vzorca I nárokované v nároku 1 patria do skupiny perhydroizoindolových derivátov (viď Dl, D2), o ktorých je známe, že antagonizujú účinky tachykinínu, ktorý je velmi dobre známy ako látka P. Pri hľadaní nových derivátov perhydroizoindolu by teda odborník ponechal základný skelet známych zlúčenín nezmenený a uskutočnil by iba štruktúrne modifikácie mimo tento základný skelet. Dokumenty D3 a D4 ukazujú, že charakter substituentov v polohe 4 nehrá podstatnú úlohu, pokiaľ ide o vyššie uvedenú účinnosť, pretože uvedené dokumenty opisujú zlúčeniny, ktoré majú v uvedenej pozícii karbonylovú funkciu, namiesto toho, aby boli v tejto pozícii disubstituované ako niektoré zo zlúčenín opísaných v dokumentoch Dl a D2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 sa teda v princípe javia ako analogá známych zlúčenín. Prihlasovateľ v opisnej časti (viď str. 9) uvádza, že zlúčeniny podľa nároku 1 sú obdarené antagonizujúcou účinnosťou voči neurokinínu A. Táto antagonižujúca účinnosť in vitro sa stanovila pre jednu zlúčeninu podľa vynálezu. Vynálezcovská činnosť zlúčenín podľa vynálezu môže teda byť založená na afinite k receptorom NK2. Táto účinnosť je pre odborníka neočakávaná, pretože zlúčeniny podľa doterajšieho stavu techniky vyššie uvedené majú afinitu pre receptory NK1.
4. 4) Medziprodukty nárokované v nároku 12 majú s finálnymi produktami spoločné štruktúrne prvky, ktoré ich odlišujú od známych produktov. Patentovateľnosť týchto medziproduktov sa teda viaže na patentovateľnosť finálnych produktov.

   SUBSTITUTE SHEET fenylovú skupinu substituovanú benzyloxy-skupinou, už známym spôsobom, ktorý nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly.

   10. Spôsob prípravy derivátu perhydroizoindolu podľa nároku l, v ktorom R^x znamená fenylovú skupinu substituovanú amino-skupinou, vyznačený tým, že sa transformuje derivát perhydroizoindolu podľa nároku 1, v ktorom R^x znamená fenylovú skupinu substituovanú nitro-skupinou, už známym spôsobom, ktorý nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly.

   11. Použitie racemických derivátov (3aRS,4RS,5RS,7aRS) zodpovedajúcich derivátom perhydroizoindolu definovaným v nároku 1 pri príprave liečiva určeného na liečenie ochorení mediovaných receptorom tachikinínov NK2.

   12. Derivát perhydroizoindolu, vyznačený tým, že zodpovedá všeobecnému vzorcu III v ktorom R a R³ majú významy uvedené v nároku 1, a jeho soli.

   13. Združené prostriedky synergizujúce antagonižujúce účinky voči receptorom NK1 a NK2, vyznačené tým, že ich tvorí derivát perhydroizoindolu podľa jedného z nárokov 1 alebo 7 a látkou, o ktorej je známe, že má antagonižujúcu účinnosť voči receptorom NK1.

   14. Farmaceutický prostriedok, vyznačený tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 1 v čistom stave alebo vo forme kombinácie s jednou alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými a kompatibilnými prísadami alebo s jedným alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými a kompatibilnými riedidlami.

   fenylovú skupinu substituovanú benzyloxy-skupinou, už známym spôsobom, ktorý nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly.

   10. Spôsob prípravy derivátu perhydroizoindolu podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená fenylovú skupinu substituovanú amino-skupinou, vyznačený tým, že sa transformuje derivát perhydroizoindolu podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená fenylovú skupinu substituovanú nitro-skupinou, už známou redukčnou metódou, ktorá nepriaznivo neovplyvní zvyšok moy lekuly.

   * z

   11. Použitie racemických derivátov (3aRS,4RS,5RS,7aRS) derivátov perhydroizoindolu podľa nároku 1 pri príprave liečiva určeného na liečenie ochorení mediovaných receptorom tachikinínov NK2.

   12. Derivát perhydroizoindolu, vyznačený tým, že zodpovedá všeobecnému vzorcu III v ktorom R a R³ majú významy uvedené v nároku 1, a jeho soli.

   13. Synergizujúci kombinačný prostriedok, vyznačený tým, že ho tvorí derivát perhydroizoindolu podľa niektorého z nárokov 1 alebo 7 a známym produktom vykazujúcim antagonizujúcu účinnosť voči receptorom NK1.

   14. Farmaceutický prostriedok, vyznačený tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 1 v čistom stave alebo vo forme kombinácie s jednou alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými a kompatibilnými prísadami alebo s jedným alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými a kompatibilnými riedidlami.