[go: up one dir, main page]

KR960701842A - 퍼히드로이소인돌 유도체, 그의 제조 및 그를 함유하는 제약학적 조성물(perhydroisoindole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same) - Google Patents

퍼히드로이소인돌 유도체, 그의 제조 및 그를 함유하는 제약학적 조성물(perhydroisoindole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same)

Info

Publication number
KR960701842A
KR960701842A KR1019950704299A KR19950704299A KR960701842A KR 960701842 A KR960701842 A KR 960701842A KR 1019950704299 A KR1019950704299 A KR 1019950704299A KR 19950704299 A KR19950704299 A KR 19950704299A KR 960701842 A KR960701842 A KR 960701842A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
radical
perhydroisoindole
optionally substituted
amino
radicals
Prior art date
Application number
KR1019950704299A
Other languages
English (en)
Inventor
끄레스뽀 앙드레
파르뎅 베로니끄
길로므 쟝-마르끄
말르롱 쟝-루끄
페이로네 쟝-프랑스와
Original Assignee
프랑스와 로브조와
로오느-푸우랜크 로레르 소시에테 아노님
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 프랑스와 로브조와, 로오느-푸우랜크 로레르 소시에테 아노님 filed Critical 프랑스와 로브조와
Publication of KR960701842A publication Critical patent/KR960701842A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

하기 일반식(Ⅰ)의 퍼히드로이소인돌 유도체; 임의로 적용가능한 경우 그의 염; 및 이들의 제조, 상기 유도체는 뉴로키닌 A길항질로서 특히 유용하다.
(상기 식에서 라디칼 R은 할로겐 원자 또는 베틸 라디칼에 의해 임의로 2- 또는 3-치환된 페닐 라디칼이고; R1은 임의 치환 페닐, 시콜로헥사디에닐, 나프틸, 인데닐 또는 임의로 치환된 이종고리이고; R2는 H, 할로겐, OH, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 아실옥시, 카르복시, 임의 치환 알킬옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아미노 또는 아실아미노이고; R3는 임의로 2-치환된 페닐이다.

Description

퍼히드로이소인돌 유도체, 그의 제조 및 그를 함유하는 제약학적 조성물 (PERHYDROISOINDOLE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME)
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (14)

  1. 하기 일반식을 갖는 것을 특징으로 하는 퍼히드로이소인돌 유도체 및 존재하는 그의 염;
    (상기 식에서, -기호 R은 같고 2- 또는 3-위치가 할로겐 원자로 또는 메틸 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내고, -기호 R1은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (할로겐원자 또는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼로)임의로 치환될 수 있는 히드록실, 벤질옥실 또는 라디칼 또는 [임의로(페닐, 히드록실 또는 아미노 라디칼로) 치환된 디알킬아미노, 알킬아미노, 아미노 또는 히드록실 라디칼로, 또는 알킬 부분이 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소 황 또는 질소로부터 선택된 다른 이종 원자를 함유할 수 있고, 임의로 알킬, 히드록실 또는 히드록시알킬 라디칼로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 이종고리를 형성하는 디알킬아미노라디칼로] 임의로 치환될 수 있거나, 또는 아미노, 알킬 아미노, 또는 알킬 부분이 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 상기 정의된 바와 같은 이종고리를 형성할 수 있는 디알킬아미노 라디칼로 임의로 치환될 수 있는 알킬옥시 또는 알킬티오 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내거나, 또는 시클로헥사디에닐, 나프틸 또는 인테닐 라디칼, 또는 5-9개 탄소 원자 및 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하고 임의로 할로겐 원자로, 또는 알킬, 알킬옥시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬 라디칼로 치환된 포화 또는 불포화된, 단일- 또는 다중고리 이종고리 라디칼을 나타내고, -기호 R2은 수소 또는 할로겐 원자 또는 히드록실, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 아실옥시, 카르복실, 알킬옥시카르보닐, 디알킬아미노알킬옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아미노 또는 아실아미노 라디칼을 나타내고, -기호 R3은 2-위치가 C1-2알킬 또는 알킬옥시 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내고, 상기 언급된 알킬 또는 아실 라디칼은(특별히 언급되지 않으면) 직쇄 또는 분지쇄로 1-4개로 탄소를 함유한다).
  2. 제1항에 있어서, 기호 R1이 티에닐, 푸릴, 피리딜, 디티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 나프티리디닐로부터 선택된 포화 불포화, 단일- 또는 다중고리, 이종고리 라디칼인 것을 특징으로 하는 퍼히드로이소인돌 유도체.
  3. 제1항에 있어서, (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-디페닐-4-(2-메톡시페닐)-2-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-인돌릴)아세틸]퍼히드로-4,5-이소인돌디올인 것을 특징으로 하는 퍼히드로이소인돌 유도체.
  4. 제1항에 있어서, (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-디페닐-4-(2-메톡시페닐)-2-[(2-히드록시페닐)아세틸]퍼히드로-4,5-이소인돌디올인 것으로 특징으로 하는 퍼히드로이소인돌 유도체.
  5. 제1항에 있어서, (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-디페닐-4-(2-메톡시페닐)-2-[(2-히드록시페닐)아세틸]퍼히드로-4,5-이소인돌디올인 것을 특징으로 하는 퍼히드로이소인돌 유도체.
  6. 제1항에 있어서, (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-디페닐-4-(2-메톡시페닐)-2-[(3-인돌릴)아세틸]퍼히드로-4,5-이소인돌디올인 것을 특징으로 하는 퍼히드로이소인돌 유도체.
  7. 제1항에 있어서, (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-디페닐-4-(2-메톡시페닐)-2-[(5-히드록시-3-인돌릴]아세틸]퍼히드로-4,5-이소인돌디올인 것을 특징으로 하는 퍼히드로이소인돌 유도체.
  8. 제1항에 따른 퍼히드로이소인돌 유도체를 제조하는 방법으로서, 하기 일반식의 산 또는 산의 반응성 유도체:
    (상기 식에서, R1, 및 R2는 제1항에서와 같이 정의된다)를 하기 일반식의 이소인돌 유도체:
    (상기 식에서 기호 R 및 R3은 제1항에서와 같이 정의된다)와 반응시킨 후, 임의로 존재한다면 얻어진 생성물을 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. R1이 히드록실로 치환된 페닐 라디칼인 제1항에 따른 퍼히드로이소인돌 유도체를 제조하는 방법으로서, R1이 벤질옥시 라디칼로 치환된 페닐 라디칼인 제1항에 다른 퍼히드로이소인돌 유도체를 분자의 나머지에 영향을 미치지 않는 임의의 공지된 방법에 의해 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. R1이 아미노-치환된 페닐 라디칼인 제1항에 따른 퍼히드로이소인돌 유도체를 제조하는 방법으로서, R1이 니트로 라디칼로 치환된 페닐 라디칼인 제1항에 따른 퍼히드로이소인돌 유도체를 분자의 나머지에 영향을 미치지 않는 임의의 공지된 환원 방법에 의해 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 따른 퍼히드로이소인돌 유도체의 (3aRS,4RS,5RS,7aRS) 라세미 유도체의 NK2타키닌 수용체에 의해 중재되는 질병의 치료에 사용하기 위한 약재 제조에의 사용.
  12. 하기 일반식을 갖는 것을 특징으로 하는 퍼히드로이소인돌 유도체 및 그의 염;
    (상기 식에서 R 및 R3은 제1항에서와 같이 정의된다).
  13. 제 1및 7항 중 한 항에 따른 퍼히드로이소인돌 유도체 및 NK1수용체에 대한 그의 길항질 활성으로 유명한 생성물로 구성되는 상승 작용 배합물.
  14. 제1항에 따른 하나 이상의 생성물을 순수한 상태로 또는 하나 이상의 상용가능하고 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 보조제와의 배합물 형태로 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
KR1019950704299A 1993-04-05 1994-04-01 퍼히드로이소인돌 유도체, 그의 제조 및 그를 함유하는 제약학적 조성물(perhydroisoindole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same) KR960701842A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR93-03965 1993-04-05
FR9303965A FR2703679B1 (fr) 1993-04-05 1993-04-05 Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PCT/FR1994/000371 WO1994022822A1 (fr) 1993-04-05 1994-04-01 Derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR960701842A true KR960701842A (ko) 1996-03-28

Family

ID=9445733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950704299A KR960701842A (ko) 1993-04-05 1994-04-01 퍼히드로이소인돌 유도체, 그의 제조 및 그를 함유하는 제약학적 조성물(perhydroisoindole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same)

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5631279A (ko)
EP (1) EP0693059B1 (ko)
JP (1) JPH08508283A (ko)
KR (1) KR960701842A (ko)
AT (1) ATE150014T1 (ko)
AU (1) AU6506894A (ko)
CA (1) CA2158663A1 (ko)
CZ (1) CZ258495A3 (ko)
DE (1) DE69402058T2 (ko)
DK (1) DK0693059T3 (ko)
ES (1) ES2099601T3 (ko)
FI (1) FI954730L (ko)
FR (1) FR2703679B1 (ko)
GR (1) GR3022798T3 (ko)
HU (1) HUT74089A (ko)
IL (1) IL109217A0 (ko)
NO (1) NO953913L (ko)
PL (1) PL310948A1 (ko)
SK (1) SK123595A3 (ko)
TW (1) TW333525B (ko)
WO (1) WO1994022822A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
FR2737495B1 (fr) * 1995-08-02 1997-08-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
DE102006007882A1 (de) 2006-02-21 2007-08-30 Bayer Cropscience Ag Cycloalkyl-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
AU2012372019B2 (en) 2011-12-22 2017-06-15 Connexios Life Sciences Pvt. Ltd. Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11 - beta - hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6372689A (ja) * 1986-09-16 1988-04-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd （−）−α−カイニン酸の中間体およびその製造方法
FR2654725B1 (fr) * 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2654726B1 (fr) * 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation.
FR2676442B1 (fr) * 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676443B1 (fr) * 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation.
FR2689889B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation.
FR2689888B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
HU9502902D0 (en) 1995-11-28
DE69402058D1 (de) 1997-04-17
EP0693059A1 (fr) 1996-01-24
NO953913D0 (no) 1995-10-02
ES2099601T3 (es) 1997-05-16
ATE150014T1 (de) 1997-03-15
HUT74089A (en) 1996-11-28
CZ258495A3 (en) 1996-01-17
NO953913L (no) 1995-10-02
AU6506894A (en) 1994-10-24
SK123595A3 (en) 1996-06-05
FR2703679A1 (fr) 1994-10-14
FI954730A0 (fi) 1995-10-04
JPH08508283A (ja) 1996-09-03
WO1994022822A1 (fr) 1994-10-13
GR3022798T3 (en) 1997-06-30
TW333525B (en) 1998-06-11
PL310948A1 (en) 1996-01-08
CA2158663A1 (fr) 1994-10-13
DK0693059T3 (da) 1997-09-15
DE69402058T2 (de) 1997-09-18
EP0693059B1 (fr) 1997-03-12
FR2703679B1 (fr) 1995-06-23
FI954730L (fi) 1995-11-17
IL109217A0 (en) 1994-07-31
US5631279A (en) 1997-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR960703858A (ko) 물질 p 길항제로서의 퍼히드로이소인돌 유도체(perhydroisoindole derivatives as substance p antagonists)
US5593990A (en) Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
UA41901C2 (uk) Сіль малеїнової кислоти 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2, 4-діону або її таутомерна форма і/або її фармацевтично прийнятний сольват, спосіб її одержання, фармацевтична композиція і спосіб лікування і/або профілактики гіперглікемії, гіперліпідемії, гіпертонії, серцево-судинних захворювань і деяких захворювань, пов'язаних з вживанням їжі.
EP0354777A3 (en) 3-(4-piperidine)-5-(2-sulfonylaminoethyl) indole derivatives
HK1017274A1 (en) Process for the preparation of pharmaceutical composition containing azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy
MY130668A (en) Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
AU6049690A (en) Small cyclic platelet aggregation inhibitors
DE3679474D1 (de) N6-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
HUP9802630A2 (hu) Királis metil-fenil-oxazolidinonok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2003289A1 (en) Use of trifluoromethylphenyl-tetrahydropyridines for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of anxiety and anxio-depressive disorders
KR960701842A (ko) 퍼히드로이소인돌 유도체, 그의 제조 및 그를 함유하는 제약학적 조성물(perhydroisoindole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same)
KR870011152A (ko) 글루타민산 유도체
FR2655043B1 (fr) Nouveaux derives du thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2681864B1 (fr) Nouveaux derives bicycliques azotes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU658175B2 (en) Use of 2-iminothiazolidin-4-one derivatives as novel pharmaceutical active ingredients
KR890002174A (ko) 삼환성 세팜 화합물, 그의 제조방법 및 용도
KR880005134A (ko) 인돌로-피라지노-벤조 디아제민 유도체
ATE11912T1 (de) ((indol-3-yl)-3-amino-2-propionyloxy)-2essigs|urederivate, verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, die sie enthalten.
KR880013896A (ko) 벤조푸로[3,2-c]퀴놀린 화합물
FR2630111B1 (fr) Nouveaux derives trieniques de structure chromenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU1756483A (en) Pyridinecarboxylic esters of dopamine and of its n-alkyl derivatives
KR920702358A (ko) 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 용도
HUT58721A (en) Process for producing indolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
KR890001528A (ko) 성인 t-세포 백혈병/임파종의 억제를 위한 아바론, 아바롤 및 그 유도체의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 19951004

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid