SK111894A3 - Pharmaceutical agents for treatment of granulomatese and fibrously pulmonary illnesess - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia pentoxifylínu na liečbu granulomatóznych a fibrotizujúcich pľúcnych chorôb.

Doterajší stav techniky

Pľúcna granulomatóza predstavuje chorobné zmnoženie väzobného tkaniva v pľúcnej sieťovine, ktorá vzniká účinkom rôznych škodlivín na pľúca. Škodliviny, ktoré pôsobia na vznik granulomatózneho ochorenia pľúc sú mykobaktérie, imunokomplexy, protilátky ako aj rada iných substancií. Naopak u sarkoidózy je stimul nezmámy. Pri sarkoidóze ide o systémové granulomatózne ochorenie neznámej etiológie, ktoré zvyčajne vedie ku granulomatóznym zmenám v pľúcach a hilových lymfatických uzlinách. Fakultatívne môžu byť zahrnuté do procesu systémového ochorenia všetky orgány, predovšetkým CNS, pečeň, srdce, oči a kosti. Pulinonálne zmeny môžu prechádzať pri chronickej aktivite procesu na ireverzibilnú pľúcnu fibrózu s trvalým orgánovýcm poškodením.

Prostriedkom voľby je pre terapiu uvedených pľúcnych chorôb podľa stavu techniky symptomatická, systémová kortikosteroidná terapia. Keďže ide o dlhodobú kortikosteroidná terapiu s dávkami nad Cushingov prah, môže dochádzať k obvyklým vedľajším účinkom vyvolaných kortikosteroidmi. V prípade fibrotizujúcich pľúcnych chorôb sa podľa etiológie doporučuje podľa stavu techniky kortikosteroidná terapia buď samotná, alebo v kombinácii s ďalšími iinunosupresívami a cytostatikami. Celkovo však možno konštatovať, že vyššie percento pľúcnych fibróz neodpovedá na žiadnu z uvedených terapeutických foriem, nakoľko je potrebná dlhodobá liečba s uvedenými substanciami a tomu zodpovedajúcimi drastickými vedľajšími účinkami. Pľúcna fibróza, vznikajúca v rámci systémovej sklerodermie, pravidelne neodpovedá na žiadnu doposiaľ známu terapiu, takže skleroderiniou progradovaná fibrotizácia pľúc vedie k úmrtiu.

Podstata vynálezu

Zistilo sa, že pentoxifylín je vhodný na liečbu uvedených chorôb bez toho, aby dochádzalo k vedľajším účinkom, ktoré sú spojené s doteraz známymi liečebnými postupmi.

V rámci otvorenej terapeutickej štúdie sa zistilo, že u pacientov s bronchoskopicky dokázanou intratorakálnou sarkoidózou, títo odpovedajú v 80 % prípadov na zodpovedajúce liečenie pentoxifylínom 4 až 5 x 400 mg per os/deň po 3 až 6 mesiacoch. Ukazuje sa zmenšovanie rádiologických zmien v oblasti pľúc a hilových lymfatických uzlín, alebo zlepšenie až normalizácia funkčných parametrov pľúc. V asi 30 % prípadov dochádzalo po ukončení pentoxifylínovej terapie po 6 mesiacoch k obnovenej aktivite ochorenia, ktorá po obnovení pentoxifylínovej terapie sa opäť zastavila. Bohužiaľ, v 16 % prípadov sa zistilo, že nedochádza k žiadnej odpovedi na pentoxifylín a až kombináciou terapií, ktoré pozostávali z pentoxifylínu a kortikosteroidov, mohlo byť dosiahnuté rádiologické zlepšenie a zlepšenie funkcie pľúc s udržovanou remisiou.

Použitá dávka pentoxifylínu prirodzene závisí na závažnosti ochorenia, stavu a hmotnosti liečených pacientov. Všeobecne však predstavuje 1.00 až 3.00 g/deň a výhodne 1.20 až 2.50 g/deň.

Pentoxxfylín môže, ako už bolo uvedené, byť použitý v kombinácii s kortikosteroidini. Výhodnými kortikosteroidmi sú prednison, prednisolon, prednisolon-21-acetát, prednyliden a metylprednison. Koncentrácia použitých kortikosteroidov predstavuje v. počiatočnej fáze (asi 2 týždne) 0.3 až 1.2 mg, výhodne 0.5 až 1.0 mg/kg telesnej hmotnosti. Po počiatočnej fáze nasleduje pomalé znižovanie dávky na udržovaciu dávku 2.5 až 7.5 mg/den, výhodne 10 až 20 mg/deň.

Výhodná aplikácia prípravkov je per os, sú však tiež možné iné formy podávania.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 • Pacient mužského pohlavia (51 rokov, 88 kg, W.L.), ktorý mal už 7 rokov známu progresívnu systémovú sklerodermiu (Raynaudov fenomén na akroch s nekrózou na prstoch ruky a nohy, poruchy prehltania v oblasti ezofágu, fibróza pľúc s vysoko gradovanou respiračnou parciálnou nedostatočnosťou), bol bez účinku liečený podľa rôznych imunosupresívnych terapeutických schém (vysoké dávky kortikosteroidov s cyklofosfamidom, plazmová separácia s cyklofosfamidovou nárazovou terapiou, kortikosteroidmi s cyklosporínom A). Po 3 mesačnej liečbe kombináciou pentoxifylínu (5 x 400 mg perorálne/deň) s kortikosteroidmi v klesajúcej dávke až na udržovaciu terapiu 10 mg metylprednisolonu perorálne/deň sa dostavil významný rádiologický nález regresie fibrotizujúcich zmien, normalizácia krvnéhu plynu za kľudu, vymiznutie porúch prehltania a uzdravenie nekróz v oblasti akrov. Doposiaľ je zachovaná remisia viac ako 1 rok pri pokračovaní uvedenej • terapie.

' Príklad 2

Pacient mužského pohlavia (45 rokov, 61 kg, R.S.), ktorý má už 6 rokov diagnostikovanú progresívnu sklerodermiu (poruchy prehltania pri ezofágu, fibróza pľúc s respiračnou globálnou nedostatočnosťou), dlhodobá kyslíková terapia, neodpovedal na najrôznejšie imunosupresívne stratégie. Pri kombinácii pentoxifylínu (4 x 400 mg perorálne/deň) s kortikosteroidmi v klesajúcej dávke až na dávku 20 mg metylprednisolonu perorálne/deň nastalo po 6 mesiacoch terapie vynikajúce zlepšenie parametrov funkcie pľúc (respiračná parciálna nedostatočnosť).

Príklady 3 až 7 pacientov (žena 28 rokov, C.W.; žena 45 rokov, D.H.; muž, 48 rokov, K.K.; muž 24 rokov, G.H.; muž 42 rokov, J.S.) vykazuje terapeutickú odpoveď, ktorá je dokumentovaná zmenšovaním rádiologickým zmien v oblasti plúc a hilových uzlín a/alebo zlepšením až normalizáciou parametra funkcie pľúc. Pancienti dostávali len * pentoxifylín v dávke 4 x 400 mg perorálne/deň.

’ Príklad 8

Pacient (muž, 31 rokov, H.G.) nereagoval na pentoxifylín žiadnou odpoveďou zmeny aktivity choroby, takže terapia bola zmenená na kortikosteroidnú terapiu. Keď sa tiež pri nej po 6 týždňoch neobjavil žiaden účinok, bol liečený kombináciou pentoxifylínu s kortikosteroidmi (4 x 400 mg perorálne/deň a 60 mg metylprednysolonu perorálne/deň). Po dvoch týždňoch sa objavilo zlepšenie, dokumentovateľné rádiologický, na funkcii pľúc, teda dávka kortikosteroidov mohla byť znížená až na udržovaciu dávku 10 mg/deň. Remisia pretrváva ešte po 9 mesiacoch.

Príklady 9 až 10

U 2 pacientov (žena, 28 rokov, G.W.; žena, 45 rokov, D.H.) ¹ nastalo po ukončení pentoxifylínovej terapie po 6 mesiacoch obnovenie aktivity ochorenia, ktorá opätovne prestala pri znovuzavedení pentoxifylínovej terapie 4 x 400 mg/deň. Obe pacientky naviac dostávali 10 mg prednisonu/deň, ktorý sa podával perorálne.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie pentoxifylínu pre výrobu farmaceutických prípravkov pre liečbu granulomatóznych a fibrotizujúcich pľúcnych chorôb.
2. 2. Použitie podľa nároku 1 v kombinácii s jednou alebo viacerými ďalšími terapeuticky účinnými látkami.
3. 3. Použitie podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že ďalšou účinnou látkou je kortikosteroid zo skupiny nefluorovaných glukokortikoidov.