CZ230094A3 - The use of pentoxyphyllin for preparing a pharmaceutical preparation - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití pentoxifyllinu k léčbě granulomatózních a fibrotizujících plicních chorob.

Dosavadní stav techniky

Při plicní granulomatóze se jedná o chorobné pomnožení vazebné tkáně v plicní trámčině, která vzniká působením různých škodlivin na plíce. Jako škodliviny, které působí vznik granulomatózního onemocnění plic jsou známy mykobakterie, imunokomplexy, protilátky jakož i řada dalších substancí. Naopak u sarkoidosy je stimul neznámý. Při sarkoidose se jedná o systémové granulomatózní onemocnění nejasné etiologie, které obvykle vede ke granulomatózním změnám v plicích a hilových lymfatických uzlinách. Fakultativně mohou všechny orgány, především CNS, játra, srdce, oči, kůže a kosti, být zahrnuty do procesu systémové choroby. Pulmonální změny mohou přecházet při chronické aktivitě procesu na irreverzibilní plicní fibrosu s trvalým orgánovým poškozením.

Prostředkem volby je pro terapii uvedených plicních chorob podle stavu techniky sympatomatická, systémová kortikosteroidní terapie. Protože se jedná o dlouhodobou kortikosteroidní terapii s dávkami nad Cushingův práh, může docházet k obvyklým vedlejším účinkům způsobeným kortikosteroidy. V případě fibrotizujících plicních chorob se podle etiologie doporučuje podle stavu · techniky kortikosteroidní terapie buď samotná nebo ve spojení

s dalšími imunosupresivy a cytostatiky. Vesměs je ale možno konstatovat, že vyšší procento plicních fibros neodpovídá na žádnou z uvedených terapeutických forem nebo je zapotřebí dlouhodobé terapie s uvedenými substancemi s tomu odpovídajícími drastickými vedlejšími účinky. Plicní-fibrosa, vznikající v rámci systémové sklerodermie, pravidelně neodpovídá na žádné dosud známé terapie, takže sklerodermií progradovaná fibrotizace plic vede k úmrtí.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že pentoxifyllin je vhodný pro léčbu uvedených chorob, aniž by docházelo k vedlejším účinkům, které jsou spojeny s dosud známými terapiemi.

V rámci otevřené terapeutické studie bylo zjištěno, že u pacientů s bronchoskopicky prokázanou intrathorakální sarkoidosou odpovídají tito v 80 % případů na odpovídající ošetření pentoxifyllinem 4 až 5x 400 mg orálně/den po 3 až 6 měsíců. Ukazuje se zmenšování radiologických změn v oblasti plic a hilových lymfatických uzlin nebo zlepšování až normalizace funkčních parametrů plic. V asi 30 % případů docházelo po ukončení pentoxifyllinové terapie po 6 měsících k obnovené aktivitě choroby, která při obnovení pentoxifyllinové terapie se znovu zastavila. Bohužel v 16 % případů bylo zjištěno, že nedochází k žádné odpovědi na pentoxifyllin a teprve kombinační terapií, sestávající z pentoxifyllinu a kortikosteroidů, mohlo být dosaženo radiologické zlepšení a zlepšení funkce plic s udržovanou remisí.

Použitá dávka pentoxifyllinu přirozené závisí na

obtížnosti choroby, stavu a hmotnosti ošetřovaných pacientů. Obecně však činí 1,00 až 3,00 g/den a výhodně 1,20 až 2,50 g/den.

Pentoxifyllin může, jak bylo již uvedeno, být také použit v kombinaci s kortikosteroidy. Výhodnými kortikosteroidy jsou prednison, prednisolan, prednisolon-21-acetát, prednyliden a methylprednison. Koncentrace použitých kortikosteroidů činí v počáteční fázi (asi 2 týdny) 0,3 až 1,2 mg, výhodně 0,5 až 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti. Po počáteční fázi následuje pomalé snižování dávky na udržovací dávku 2,5 až 7,5 mg/den, výhodně 10 až 20 mg/den.

Aplikace přípravku se výhodně provádí orálně, jsou však také možné jiné formy aplikace.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Pacient mužského pohlaví (51 let, 88 kg W.L.) s již 7 let známou progresivní systémovou sklerodermií (Raynaudúv fenomén na akrech s nekrosou na prstech ruky a nohy, poruchy polykání v oblasti oesofágu, fibrosa plic s vysoce gradovanou respirační parciální nedostatečností) byl bez účinku ošetřován podle různých imunosupresivních terapeutických schémat (vysoké dávky kortikosteroidů s cyklofosfamidem, plasmové separace s cyklofosfamidovou nárazovou terapií, kortikosteroidy s cyklosporinem A). Po 3 měsíční kombinaci pentoxifyllinu (5 x 400 mg orálné/den) s kortikosteroidy v klesající dávce až na udržovací terapii 10 mg

methylprednisolonu orálně/den se objevil významný radiologický nález regresu fibrotizujících plicních změn, normalizace krevního plynu v klidu, vymizení poruch polykání a uzdravení nekroz v oblasti akrů. Dosud je udržena remise déle než 1 rok při pokračování uvedené terapie.

Příklad 2

Pacient mužského pohlaví (45 let, 61 kg R.S.) s již 6 let známou progresivní sklerodermií (poruchy polykání při oesofágu, fibrosa plic s respirační globální nedostatečností (dlouhodobá kyslíková terapie), neodpovídal na nejrůznější imunosupresivní kombinační strategie. Pod kombinací penoxifyllinu (4 x 400 mg orálně/den) s kortikosteroidy v klesající dávce až na dávku 20 mg methylprednisolonu orálně/den se projevilo po 6 měsících terapie vynikající zlepšení parametrů funkce plic (respirační parciální • nedostatečnost).

Příklady 3 až 7 pacientů (žena, 28 let, C.W.; žena 45 let, D.H. / muž, 48 let, K.K. / muž, 24 let, G.H.,* muž, 42 let, J.S.) vykazuje terapeutická odpověď, která je dokumentovátelná zmenšováním se radiologických změn v oblasti plic a hilových uzlin a/nebo zlepšením až normalizací parametru funkce plic. Pacienti dostávali pouze pentoxifyllin v dávce 4 x 400 mg orálně/den.

Příklad 8

Pacient (muž, 31 let, H.G.) nevykázal na pentoxifyllin

žádnou odpověď aktivity choroby, takže terapie byla změněna na kortikosteroidní terapii. Když se také u ní po 6 týdnech neobjevil žádný účinek, byl ošetřován kombinací pentoxifyllinu s kortikosteroidy (4 x 400 mg pentoxifyllinu orálně/den a 60 mg methylprednisolonu orálně/den). Po dvou týdnech se objevilo zlepšení, dokumentovatelné radiologicky a na funkci plic, takže dávka kortikosteroidů mohla být snížena až na udržovací dávku 10 mg/den. Remise se udržuje ještě po 9 měsících.

Příklady 9 a 10

U 2 pacientů (žena, 28 let, G.W.; žena, 45 let, D.H.) došlo po ukončení pentoxifyllinové terapie po 6 měsících k obnovení aktivity choroby, která znovu ustala při obnovení pentoxifyllinové terapie 4 x 400 mg/den. Obě pacientky navíc dostávaly 10 mg prednisonu/den, který byl podáván orálně.

?vn οο·^

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití pentoxifyllinu pro výrobu . farmaceutických přípravků pro léčbu granulomatóžních a fibrotizuj ících plicních chorob.

   Použití podle nároku 1 v kombinaci s dalšími terapeuticky účinnými látkami.

   jednou nebo více
2. 3. Použití podle nároku 2, vyznačující se tím, že další účinnou látkou je kortikosteroid ze skupiny nefluorovaných glukokortikoidů.