SK107293A3 - Carboxylic acid derivatives, drugs containing these compounds and method of their production - Google Patents

Description

Deriváty karboxylových kyselín, liečivá, obsahujúce tieto zlúčeniny a spôsob ich výroby

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca I

A-B-C-D-E-F-G (I) ich tautomérov, ich stereoizoraérov a ich zmesí ako aj ich adičných solí, najmä fyziologicky prijateľných adičných solí s anorganickými kyselinami alebo bázami, ktoré vykazujú cenné farmakologické vlastnosti, najmä potláčanie agregácie liečiv, obsahujúcich tieto zlúčeniny a ich použitie, ako aj spôsobu ich výroby.

/

Podstata vynálezu

Vynález sa týka derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca I

A-B-C-D-E-F-G (I) kde

A znamená priamu alebo rozvetvenú aminoalkylovú skupinu, amino-, amidino- alebo guanidinoskupinu, pričom v každej z uvedených skupín môže byť na jednom z atómov dusíka jeden alebo dva atómy vodíka nahradené alkylovou alebo fenylalkylovou skupinou alebo jeden atóm vodíka alkoxykarbonylovou skupinou s celkom 2 až 5 atómami uhlíka,

-C0-0-(I^CH)-0-C0-, benzyloxykarbonyl- alebo alyloxykarbonylovou skupinou, pričom znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylovú alebo fenylalkylovú skupinu a

- 2 R₂ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu,

B znamená 6 členný aromatický zvyšok, ktorý obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka a naviac môže byť v uhlíkovom zvyšku mono- alebo disubstituovaný terifluórmetylovou skupinou alebo atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo alkylovými skupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

C znamená 1,4-cyklohexylénovú skupinu, v ktorej CH-jednotka v polohe 1 alebo 4 môže byť nahradená atómom dusíka alebo CH-jednotky v 1- alebo 4-polohe môžu byť každá nahradená atómom dusíka alebo 1,4-cyklohexylénovú skupinu, v ktorej metylénová skupina v polohe 2 alebo metylénová skupina v polohe 2- a 5- môžu byť nahradené vždy -NR^ skupinou, pričom v takto získanom kruhu, ktorý obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka alebo jednu alebo dve -NRj skupiny, môže byť jedna z metylénových skupín, susediacich s atómom dusíka, nahradená karbonylovou skupinou alebo 3,4-dehydro-l,4-piperidinylénovú skupinu, kde

R^ znamená atóm vodíka, alkylovú alebo fenylalkylovú skupinu,

D znamená metylénovú, etylénovú, karbonylovú alebo metylénkarbonylovú skupinu, kde karbonylová skupina metylénkarbonylovej skupiny je spojená so zvyškom E alebo -NR^-CO-X- skupinu, v ktorej atóm dusíka skupiny

-NR^-CO-X- je spojený so zvyškom C, R3 má vyššie definovaný význam a

X znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo 1,4-cyklohexylénovú skupinu,

E znamená 1,4-cyklohexylénovú alebo 1,4-cyklohex-3-enylénovú skupinu, v ktorej CH-jednotka v 1-polohe, ktorá je spojená so zvyškom D, je nahradená atómom dusíka a naviac CH-jednotka v 1,4-cyklohexylénovej skupine v polohe 4, ktorá je spojená so zvyškom F alebo G, môže byť nahradená atómom dusíka alebo >C=CH-skupinou alebo skupinu -NR₄-X-, kde

X má vyššie definovaný význam a ^R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť v polohe 1-, 2- alebo

3-substituovaná morfolinokarbonylovou, pyrolidinokarbonylovou, piperidinokarbonylovou alebo hexametyléniminokarbonylovou skupinou alebo skupinou (RlNR2)-CO-, kde R^ a R2 majú skôr definovaný význam alebo predstavuje fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 tómarai uhlíka v alkylovej časti,

F znamená alkylénovú skupinu, ak E nepredstavuje 1,4-piperazinylénovú skupinu, znamená väzbu a

G znamená skupinou RrO- substituovanú karbonylovú skupinu, kde

R$ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť v polohe 1-, 2-, 3substituovaná morfolinokarbonylovou, pyrolidinokarbonylovou, piperidinokarbonylovou, hexametyléniminokarbonylovou alebo (R₁NR₂)-C0- skupinou alebo v polohe 2 alebo 3 morfolínovou alebo pyrolidin-1ylovou skupinou, pričom R^ a R2 majú skôr definovaný význam, fenylalkylovú alebo pyridylalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu so 4 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, v ktorej cykloalkylové skupiny môžu byť substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a 1 až 3 metylovými skupinami, bicykloalkylovú alebo bicykloalkylalkylovú skupinu, v ktorej bicykloalkylová časť obsahuje vždy 6 až 10 atómov uhlíka a ďalej môže byť substituovaná 1 až 3 metylovými skupinami, fosfono-, O-alkylfosfono-, tetrazol-5-yl- alebo RgCO-O-CHR₂-O-CO- skupinu, kde

R₂ má skôr uvedený význam a

Rg predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú alebo cykloalkoxyskupinu vždy s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú, fenylalkylovú alebo fenylalkoxyskupinu, kde, pokiaľ nie je uvedené inak, skôr uvedené alkylové, alkylénové alebo alkoxylové časti môžu obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka.

<·

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých

A znamená aminoalkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo amidinoskupinu, kde v týchto uvedených skupinách atóm vodíka na atóme dusíka môže byť nahradený alkoxykarbonylovou skupinou s celkom 2 alebo 3 atómami uhlíka, benzyloxykarbonylovou, alyloxykarbonylovou alebo

R^-CO-O-(R₂CH)-O-CO- skupinou, kde znamená alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka a

R₂ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka,

B znamená 6 členný aromatický zvyšok, ktorý obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka a naviac môže byť v uhlíkovom zvyšku substituovaný atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo metylovou skupinou,

C znamená 3,4-dehydro-l,4-piperidinylénovú skupinu, 1,4cyklohexylénovú skupinu, v ktorej CH-jednotka v polohe 1 alebo 4 môže byť vždy nahradená atómom dusíka alebo

2-oxo-l,4-piperidinylénovú skupinu,

D znamená metylénovú, etylénovú, karbonylovú alebo metylénkarbonylovú skupinu, kde karbonylová skupina alebo metylénkarbonylová skupina je spojená so zvyškom E alebo -NR₃-CO-X- skupinu, v ktorej je atóm dusíka -NR₃-CO-X- skupiny spojený so zvyškom C,

R₃ znamená atóm vodíka, alkylovú, fenylalkylovú skupinu vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a

X znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo 1,4-cyklohexylénovú skupinu,

E znamená 1,4-cyklohexylénovú alebo 1,4-cyklohex-3-enylénovú skupinu, v ktorých CH- jednotka v 1-polohe, ktorá je spojená so zvyškom D, je nahradená atómom dusíka a aviac CH-jednotka v 1,4-cyklohexylénovej skupine v polohe 4, ktorá je spojená so zvyškom F alebo G, môže byť nahradená atómom dusíka alebo skupinou >C=CH- alebo skupinu -NR^-X-, kde

X má skôr uvedený význam a

R4 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo morfolinokarbonylmetylovú skupinu,

F znamená metylénovú skupinu alebo tiež, ak E neznamená

1,4-piperazinylénovú skupinu, väzbu a

G predstavuje R^O-skupinou substituovanú karbonylovú skupinu, v ktorej

R^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá v polohe 1 môže byť substituovaná morfolinokarbonylovou, piperidinokarbonylovou alebo dimetylaminokarbonylovou skupinou a v polohe 2 moríolínovou alebo pyrolidinon-l-ylovou skupinou, fenylmetylovú alebo pyridylmetylovú skupinu, cykloalkylovú alebo cykloalkylmetylovú skupinu vždy s 5 alebo 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, metylovú alebo norbornylovú skupinu, alebo predstavujú skupinu RgC0-0-CHR₂-0-C0-, kde

R₂ má skôr definovaný význam a

Rg predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metoxy- alebo etoxyskupinu, ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich zmesi a adičné soli.

Zvlášť výhodné zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých

A znamená aminometylovú alebo amidínovú skupinu, kde v amidinoskupine na atóme dusíka atóm vodíka môže byť nahradený metoxykarbonylovou, etoxykarbonylovou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou,

B znamená prípadne atómom brómu substituovanú fenylénovú skupinu alebo pyridinylovú skupinu,

C znamená 1,4-cyklohexylénovú skupinu, v ktorej jedna CHjednotka v 1- alebo 4-polohe môže byť nahradená atómom dusíka alebo CH-jednotky v polohe 1- a 4- môžu byť nahradené vždy atómom dusíka,

D znamená metylénovú, etylénovú, karbonylovú alebo metylénkarbonylovú skupinu, kde karbonylová skupina metylénkarbonylovej skupiny je spojená so zvyškom E alebo -NR^-CO-X- skupinu, v ktorej atóm dusíka skupiny

-NR3-CO-X- je spojený so zvyškom C,

R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a

X znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 2 alebo 3 atómami alebo 1,4-cyklohexylénovú skupinu,

E znamená 1,4-cyklohexylénovú alebo 1,4-cyklohex-3-enylénovú skupinu, v ktorých CH-jednotka v polohe 1, ktorá je spojená so zvyškom D je nahradená atómom dusíka a ďalej CH-jednotka v 1,4-cyklohexylénovej skupine v polohe 4, ktorá je spojená so zvyškom F alebo G, môže byť nahradená skupinou >CH=CH- alebo -NR^-X- skupinu, kde

X má skôr definovaný význam a

R 4 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,

F znamená väzbu alebo metylénovú skupinu a

G znamená R^O- skupinou substituovanú karbonylovú skupinu, kde

R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, ktorá v polohe 1 môže byť substituovaná morfolinokarbonylovou, piperidinokarbonylovou

- 8 alebo dimetylaminokarbonylovou skupinou alebo cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, ich tautoméry, stereoizoméry, ich zmesi a ich adičné soli.

Najvýhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde

A znamená spolu s B 4-aminometylfenylovú skupinu, 4-amidinofenylovú skupinu, pričom v amidinoskupine na atóme dusíka môže byť atóm vodíka nahradený metoxykarbonylovou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou alebo 5-amidino-pyrid-2-ylovú skupinu,

C znamená 1,4-cyklohexenylovú skupinu, v ktorej CH-jednotka v polohe 1 alebo 4 je nahradená atómom dusíka alebo CH-jednotky v polohe 1 a 4 sú nahradené atómom dusíka,

D znamená metylénovú, etylénovú, karbonylovú alebo metylénkarbonylovú skupinu, kde karbonylová skupina metylénkarbonylovej skupiny je spojená so zvyškom E alebo -NR3-CO-X“ skupinu, v ktorej atóm dusíka -NR^-CO-X- skupiny je spojený so zvyškom C,

R3 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu a

X znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo 1,4-cyklohexylénovú skupinu,

E znamená 1,4-cyklohexylénovú alebo 1,4-cyklohex-3-enylénovú skupinu, v ktorej CH-jednotka v polohe 1, ktorá je spojená so zvyškom D je nahradená atómom dusíka a ďalej CH-jednotka v 1,4-cyklohexylénovej skupine v polohe 4, kxorá je spojená so zvyškom F alebo G, môže byť nahradená >C=CH- skupinou alebo -NR₄-X- skupinu, kde

X má skôr definovaný význam a

R 4 predstavuje aróm vodíka, priamu alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, benzylovú, 2-fenyletylovú alebo 3-fenylpropylovú skupinu,

F znamená väzbu alebo metylénovú skupinu a

G znamená R5O- skupinou substituovanú karbonylovú skupinu, kde

R^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná morfolinokarbonylovou alebo dimetylaminokarbonylovou skupinou alebo cyklohexylskupinu, ich stereoizoméry a ich zmesi a adičné soli, najmä však zlúčeniny

a) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperazín,

b) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl) N-metyl-aminokarbonyl]piperazín,

c) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl) aminokarbonyl]piperazín,

d) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperidín,

e) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-benzyl-N-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperazín,

f) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl) am i nok ar bony1J p i peraz í n,

g) 1- (5-amidinopyrid-2-yl)-4- [N- (trans-4-karboxycyklohexyl) N-metyl-aminokarbonyl]piperazín,

h) 4- (4-ajninometylfenyl) -1- [N- (trans-4-karboxycyklohexyl) aminokarbonyl]piperidín,

i) (4-amidinofenyl) -4- [4- (karboxymetyl) -piperidinokarbonyl]piperazín,

j) 1- (4-amidinofenyl)-4- [4- (karboxymetyl) -3,4-dehydropiperidinokarbonyl]piperazín,

k) 1- (5-aminometylpyrid-2-yl) -4- [N- (trans-4-karboxycyklohexyl)-aminokarbonyl]piperazín,

l) 1- (5-amidinopyrid-2-yl) -4- [4- (karboxymetyl) -piperidinokarbonyl]piperidín,

m) 1- (4-aminometylfenyl) -4- [N- (trans-4-karboxycyklohexyl) aminokarbonyl]piperazín,

n) 1- [4- (N-benzyloxykarbonylamidino)fenyl ] -4- [N- (trans-4karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperazín,

o) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl}aminokarbony1]piperidín,

p) 1- (4-amidinofenyl) -4- [4- (karboxymetyl) -piperidinokarbonyl]piperidín,

q) 1- (4-amidinofenyl) - 4- [N- (2-karboxyetyl) - aminokarbonyl) piperidín,

r) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl) aminokarbonyl]piperidín, _s) i-(4-aminomexylfenyl)-4-[N-(xrans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbony1]piperidín,

x) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(xrans-4-karboxycyklohexyl)N-(2-fenyletyl)-aminokarbonyl]piperidín,

u) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(xrans-4-karboxycyklohexyl)N-(3-fenylpropyl)-aminokarbonyl]piperidín a

v) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(xrans-4-karboxycyklohexyl)N-(n-penxyl)-aminokarbonyl]piperidín, ich esXery s cyklohexanolom alebo alkanolom s 1 až 4 axómami uhlíka, pričom mexanol môže byť subsxixuovaný morfolinokarbonylovou alebo dimexylaminokarbonylovou skupinou, ich sxereoizoméry a ich zmesi a ich adičné soli.

Spôsobom podľa vynálezu sa získajú nové zlúčeniny všeobecného vzorca I napríklad nasledujúcimi spôsobmi:

a) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde G predsxavuje karboxyskupinu:

Prevedie sa zlúčenina všeobecného vzorca II

A-B-C-D-E-F-G’ (II) kde A, B, C, D, E a F majú už definovaný význam a G’, kxorý je viazaný na axóm uhlíka predsxavuje skupinu prevodixelnú pomocou hydrolýzy, spracovaním s kyselinami, xermolýzy alebo hydrogenolýzy, na karboxylovú skupinu.

Napríklad sa môžu funkčné deriváxy karboxylovej skupiny ako sú ich nesubsxixuované alebo subsxixuované amidy, estery xioesxery, xrimexylsilylesxery, orxoesxery, iminoesxery, amidíny alebo anhydridy alebo nixrilové skupiny previesť pomocou hydrolýzy na karboxylovú skupinu, esxer s Xerciárnymi karboxylovú skupinu pomocou hydrolýzy alkoholmi, napr. terc.-butylester, pomocou spracovania s kyselinou alebo rermolýzou na karboxylovú skupinu, ester s aralkanolmi, napr. benzylester, pomocou hydrogenolýzy na a bis(alkoxykarbonyl)metylové skupiny alebo spracovaním s kyselinou na bis(hydroxykarbonyl)metylskupiny, ktoré sa potom dekarboxylujú.

Hydrolýza sa vykonáva buď za prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina trichlóroctová alebo kyselina trifluóroctová, za prítomnosti bázy ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný vo vhodnom rozpúšťadle ako je voda, metanol, voda/metanol, etanol, voda/etanol, voda/izopropanol, voda/tetrahydrofurán alebo voda/dioxán, pri teplotách medzi -10 ’C a 120 ’C, napr. pri teplotách medzi teplotou miestnosti a teplotou varu reakčnej zmesi. Pri spracovaní s organickou kyselinou ako je kyselina trichlóroctová alebo kyselina trifluóroctová môžu byť prípadne prítomné alkoholické hydroxyskupiny súčasne prevedené na zodpovedajúce acyloxyskupiny ako je trifluóracetoxyskupina.

Ak G’ znamená v zlúčenine vzorca II kyano- alebo aminokarbonylovú skupinu, môžu byť tieto skupiny prevedené na karboxylové skupiny tiež dusitanom napr. dusitanom sodným, za prítomnosti kyseliny ako je kyselina sírová, pričom tieto sa výhodne použijú súčasne ako rozpúšťadlo, pri teplotách medzi 0 a 50 ’C.

Ak G’ znamená v zlúčenine vzorca II napríklad terc.-butyloxykarbonylovú skupinu, môže byť terc.-butylová skupina odštiepená tiež spracovaním s kyselinou ako je kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková, kyselina mravčia, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina polyfosforečná, prípadne v inertnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, tetrahydrofurán alebo dioxán, výhodne za teplôt medzi

-10 ’C a 120 ’C, napr. pri teplotách medzi 0 a 60 ’C alebo tiež tepelne prípadne v inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, tetrahydrofurán alebo dioxán a prípadne za prítomnosti katalytického množstva kyseliny ako je kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina polyfosforečná, výhodne pri teplote varu použitého rozpúšťadla, napr. pri teplotách medzi 40 a 100 ’C.

Ak G’ znamená v zlúčenine všeobecného vzorca II prípadne benzyloxykarbonylovú skupinu, môže byť benzylová skupina tiež odštiepená hydrogenolyticky za prítomnosti hydrogenačných katalyzátorov ako je paládium na uhlí vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etanol/voda, ľadová kyselina octová, etylester kyseliny octovej, dioxán alebo dimetylformamid, výhodne pri teplotách medzi 0 a 50 ‘C, napr. pri teplote miestnosti a tlaku vodíka 0,1 až 1 MPa. Pri hydrogenolýze môžu byť súčasne iné zvyšky, napr. nitroskupina súčasne redukovaná na aminoskupinu alebo benzyloxyskupina na hydroxyskupinu alebo benzyloxykarbonylamidová skupina na amidinoskupinu.

b) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje amidinoskupinu, v ktorej na jednom atóme dusíka môže byť jeden alebo dva atómy vodíka nahradené alkylovou alebo fenylalkylovou skupinou:

Reakciou prípadne v reakčnej zmesi vytvorené zlúčeniny všeobecného vzorca III

Z₁ - C(=NH) -B-C-D-E-F-G (III) kde

B, C, D, E, F a G majú skôr definovaný význam a predstavuje alkoxy- alebo aralkoxyskupinu ako metoxy-, etoxy-, n-propoxy-, izopropoxy- a lebo benzyloxyskupinu alebo alkyltio- alebo aralkyltioskupinu ako je metyltio-, etyltio-, n-propyltio- alebo benzyltioskupina alebo aminoskupinu s amínom všeobecného vzorca IV

R_a - NH - R_b (IV) v ktorom

R_& a R_b, môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vodíkové atómy, alkylové alebo fenylalkylové skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka.

Reakcia sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, n-propanol, voda, metanol/voda, tetrahydrofurán alebo dioxán pri teplotách medzi 0 a 150 C, výhodne pri teplotách medzi 20 a 120 'C, so zodpovedajúcim volným amínom alebo so zodpovedajúcou adičnou soľou s kyselinou ako je napríklad uhličitan amónny alebo octan amónny.

Zlúčenina všeobecného vzorca II sa napríklad získa reakciou zodpovedajúceho nitrilu so zodpovedajúcim alkoholom ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol alebo benzylalkohol za prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo za prítomnosti zodpovedajúceho alkoholátu ako x

je metylát sodný alebo etylát sodný alebo reakciou zodpovedajúceho amidu s trialkyloxóniovou soľou ako je trietyloxónium-tetrafluórborát v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán alebo dioxán, pri teplotách medzi -10 a 50 °C, výhodne však pri teplotách medzi 0 a 20 'C alebo zodpovedajúceho nitrilu so sírovodíkom, výhodne v rozpúšťadle ako je pyridín alebo dimetylformamid a za prítomnosti bázy ako je trietylamín a potom alkyláciou vytvoreného tioamidu zodpovedajúcim alkyl- alebo aralkylhalogenidom.

c) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje amidinoskupinu:

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca V

NC - B - C - D - E - F - G (V) kde

B, C, D, E, F a G majú už definovaný význam, s hydroxylamínom a potom redukciou takto získaného amidoxímu.

Reakcia s hydroxylamínom sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, n-propanol, voda, metanol/voda, etanol/voda, tetrahydrofurán alebo dioxán prípadne za prítomnosti bázy ako je napr. uhličitan sodný pri teplotách medzi 0 a 100 °C, výhodne však pri teplotách medzi 20 a 80 °C buď s volným hydroxylamínom alebo so zodpovedajúcou adičnou solou s kyselinou ako je napríklad hydrochlorid.

Nasledujúca redukcia sa výhodne vykoná vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, metanol/voda, metanol/amoniak, metanol/voda/amoniak, metanol/kyselina chlorovodíková, etanol, éter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylformamid alebo ľadová kyselina octová za prítomnosti katalytický podnecovaného vodíka, napr. vodíka za prítomnosti Raney-niklu, platiny alebo paládia na uhlí pri teplotách medzi 0 a 100 ’C, výhodne pri teplotách medzi 20 a 80 ’C.

d) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje amidinoskupinu, v ktorej môže na jednom z atómov dusíka byť jeden alebo dva atómy vodíka nahradené alkyl- alebo fenylalkylskupinou:

Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V

NC - B - C - D - E - F - G (V) kde

B, C, D, E, F a G majú skôr definovaný význam, so zodpovedajúcim alkyIchlóralumíniumamidom.

Reakcia sa výhodne vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v benzéne alebo toluéne, pri teplotách medzi 0 a 100 “C, výhodne však pri teplotách medzi 20 a 80 ’C a takto získaný alumíniový komplex sa potom hydrolyticky rozloží, výhodne pomocou rozmiešania silikagélu v chloroforme (viď R.

S. Garigipati, Tetrahydron Letters 31, 1969 (1990)).

e) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje priamu alebo rozvetvenú aminoalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;

Redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI

A₁-B-C-D-E-F-G (VI) kde

B, C, D, E, F a G majú skôr uvedený význam a predstavuje kyano-, kyanometyl-, l-kyanoetyl- alebo

2-kyanoetylovú skupinu.

Redukcia sa výhodne vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, metanol/voda, metanol/amoniak, metanol/voda/amoniak, metanol/kyselina chlorovodíková, metanol/éterická kyselina chlorovodíková, etanol, éter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylformamid alebo ľadová kyselina octová za prítomnosti katalytický podnecovaného vodíka, napr. vodíka za prítomnosti Raney-niklu, platiny alebo paládia na uhlí alebo za prítomnosti hydridov kovov ako je nátriumbórhydrid alebo lítiumbórhydrid pri teplotách medzi 0 a 100 ’C, výhodne pri teplotách medzi 20 a 80 ’C.

f) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A znamená priamu alebo rozvetvenú aminoalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, amino-, amidino- alebo guanidinoskupinu, kde v každej z uvedených skupín vždy na jednom z atómov dusíka je jeden atóm vodíka nahradený alkoxykarbonylovou skupinou s celkom 2 až 5 atómami uhlíka, benzyloxykarbonylovou, alyloxykarbonylovou alebo R^-CO-O-(R₂CH)-O-CO- skupinou, pričom R^ a R2 majú skôr definovaný význam:

Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII a₂-b-c-d-e-f-g (VII) kde

B, C, D, E, F a G majú skôr definovaný význam a

A2 predstavuje priamu alebo rozvetvenú aminoalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, amino-, amidino- alebo guanidinoskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII

Z₂ - R_c (VIII) kde

R_c predstavuje alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 5 atómami uhlíka, benzyloxykabonylovú, alyloxykarbonylovú alebo R^-CO-O-(R₂CH)-O-CO-skupinu, kde R^ a R₂ majú už definovaný význam a

Z₂ predstavuje nukleofilnú odštiepiteľnú skupinu ako je atóm halogénu, napr. atóm chlóru alebo brómu alebo prípadne substituovanú fenoxyskupinu, napr. p-nitrofenoxyskupinu.

Reakcia sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel ako je voda, tetrahydrofurán, tetrahydrofurán/voda, dioxán, dioxán/voda, metylénchlorid, chloroform, etylacetát alebo dimetylformamid, výhodne za prítomnosti bázy ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo hydroxid sodný alebo za prítomnosti terciárnej organickej bázy ako je trietylamín, N-etyl-diizopropylamín, N-metylmorfolín alebo pyridín, ktoré súčasne môžu slúžiť ako rozpúšťadlá, pri teplotách medzi -30 a 100 °C, výhodne pri teplotách medzi -10 a 80 °C.

g) Na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde G predstavuje R’^Ο-skupinou substituovanú karbonylovú skupinu, kde R’2 má významy uvedené pre R$ s výnimkou atómu vodíka:

Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX

A-B-C-D-E-F-G-,^ (IX) kde

A, B, C, D, E a F majú skôr definovaný význam a predstavuje karboxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu, s alkoholom všeobecného vzorca X

HO - R’₅ (X) kde R’2 má významy uvedené pre R^ s výnimkou atómu vodíka.

Reakcia sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je metylénchlorid, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán, prípadne za prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo za prítomnosti činidla, odoberajúceho vodu, napr. za prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N’-dicyklohexylkarbodimidu, N,N’ -dicyklohexylkarbodimidu/N-hydroxysukcínimidu, dimetylaminopyridínu alebo 1-hydroxybenzotriazolu, N,N’-karbonyldiimidazolu alebo N,N’-tionyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/chloridu uhličitého, výhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 50 ’C.

Reakcia zodpovedajúcej alkoxyzlúčeniny všeobecného vzorca IX s alkoholom všeobecného vzorca X sa výhodne vykonáva v príslušnom alkohole ako rozpúšťadle prípadne za prítomnosti ďalšieho rozpúšťadla ako je metylénchlorid alebo v

- 19 éter, výhodne za prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková pri teplotách medzi 0 a 100 ’C, výhodne pri teplotách medzi 20 a 80 ’C.

h) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde G znamená skupinou R’^O- substituovanú karbonylovú skupinu alebo skupinu RgCO-O-CHI^-O-CO-, kde R2 a R^ majú už skôr definovaný význam a R’5 má význam uvedený pre R^ s výnimkou atómu vodíka:

Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XI

A-B-C-D-E-F- COOH (XI) kde

A, B, C, D, E a F majú skôr definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca XII

Z₃ - R_d (XII) kde

R_d má významy uvedené pre R^ s výnimkou atómu vodíka alebo skupinu RgC0-0-CHR2-, kde R2 a R^ majú už skôr definovaný význam a

Zj predstavuje nukleofilnú odštiepiteľnú skupinu ako je atóm halogénu, napr. atóm chlóru alebo brómu.

Reakcia sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylsulfoxid, dimetylformamid alebo acetón za prítomnosti látky, urýchľujúcej reakciu ako je jodid sodný alebo jodid draselný a výhodne za prítomnosti bázy ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo hydroxid sodný alebo za prítomnosti terciárnej organickej bázy ako je N-etyldiizopropylamín alebo N-metylmorfolín, ktoré súčasne môžu tiež slúžiť ako rozpúšťadlo alebo prípadne za prítomnosti uhličitanu strieborného alebo oxidu strieborného pri teplotách medzi -30 a 100 ’C, výhodne pri teplotách medzi -10 a 80 ’C.

Pri vyššie uvedených reakciách môžu byť prípadne uvedené reaktívne skupiny ako je hydroxy-, karboxy-, amino-, alkylamino- alebo iminoskupina počas reakcie chránené obvyklými chrániacimi skupinami, ktoré sa po reakcii opäť odštiepia.

Napríklad ako chrániaci zvyšok pre hydroxyskupiny prichádza do úvahy trimetylsilylová, acetylová, benzoylová, terc.-butylová, tritylová, benzylová alebo tetrahydropyranylová skupina, ako chrániaci zvyšok pre karboxylovú skupinu trimetylsilylová, metylová, etylová, terc.-butylová, benzylová alebo tetrahydropyranylová skupina a ako chrániaci zvyšok pre amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu acetylová, trifluóracetylová, benzoylová, etoxykarbonylová, terc.-butoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, benzylová, metoxybenzylová alebo 2,4-dimetoxybenzylová skupina a pre aminoskupinu naviac ftalylová skupina.

Prípadné nasledujúce odštiepenie použitého chrániaceho zvyšku sa napríklad vykonáva hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napr. vo vode, izopropylalkohole/vode, tetrahydrofuráne/vode alebo dioxáne/vode, za prítomnosti kyseliny ako je kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo za prítomnosti bázy alkalického kovu ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo pomocou éterového štiepenia napr. za prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách medzi 0 a 100 ’C, výhodne pri teplotách medzi 10 a 50 “C.

Odštiepenie benzylového, metoxybenzylového alebo benzyloxykarbonylového zvyšku sa napríklad vykonáva hydrogenolyticky, napr. s vodíkom za prítomnosti katalyzátora ako je paládium na uhlí v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etylacetát, dimetylformamid, dimetylformamid/acetón alebo ľadová kyselina octová, prípadne za prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková pri teplotách medzi 0 a 50 ’C, výhodne pri teplote miestnosti a pri tlaku vodíka 0,1 až 0,7 MPa, výhodne 0,3 až 5 MPa.

Odštiepenie metoxybenzylovej skupiny sa môže tiež vykonať za prítomnosti oxidačného činidla ako je dusičnan céričito-amónny v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, acetonitril alebo acetonitril/voda pri teplotách medzi 0 a 50 C, výhodne pri teplote miestnosti.

Odštiepenie 2,4-dimetoxybenzylového zvyšku sa môže výhodne vykonať v kyselina trifluóroctovej za prítomnosti anizolu.

Odštiepenie terc.-butylového alebo terc.-butyloxykarbonylového zvyšku sa výhodne vykoná spracovaním s kyselinou ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková za použitia rozpúšťadla ako je metylénchlorid, dioxán alebo éter.

Odštiepenie ftalylového zvyšku sa vykoná výhodne za prítomnosti hydrazínu alebo primárneho amínu ako je metylamín, etylamín alebo n-butylamín v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, izopropanol, toluén/voda alebo dioxán pri teplotách medzi 20 a 50 ’C.

Odštiepenie alyloxykarbonylového zvyšku sa vykoná spracovaním s katalytickým množstvom tetrakis-(trifenylfosín)paládia(O), výhodne v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán a výhodne za prítomnosti prebytku bázy ako je morfolín alebo

1,3-dimedón pri teplotách medzi 0 a 100 °C, výhodne pri teplote miestnosti a pod inertným plynom alebo spracovaním s katalytickým množstvom tris(trifenylfosín)-ródium(I)-chloridu v rozpúšťadle ako je vodný etanol a prípadne za prítomnosti bázy ako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán pri teplotách medzi 20 a 70 C.

Ďalej môžu byť získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako už bolo uvedené, rozdelené na svoje enantioméry a/alebo diastereoméry. Môžu tak byť rozdelené napríklad cis-/transzmesi na svoje cis- a trans- izoméry a chirálne zlúčeniny na svoje enantioméry.

Takto je možné napríklad rozdeliť získané cis-/transzmesi chromatografiou na ich cis- a trans- izoméry, získané zlúčeniny všeobecného I, ktoré sú vo forme racemátov, je možné osebe známymi metódami rozdeliť (viď Allinger N. L. a Eliel E. L. v Topic in Stereochemistry”, vol. 6, Viley Interscience, 1971) na ich optické antipódy a zlúčeniny všeobecného vzorca I s aspoň 2 stereogénnymi centrami na základe ich fyzikálno-chemických rozdielov osebe známymi metódami, napr. chromatografiou a/alebo frakčnou kryštalizáciou, na ich diastereoméry, ktoré v prípade, že majú racemickú formu, môžu byť potom ako je uvedené vyššie, rozdelené na enantioméry.

Delenie enantiomérov sa vykonáva výhodne delením na stĺpci chirálnej fázy alebo rekryštalizáciou z opticky aktívneho rozpúšťadla alebo reakciou s opticky aktívnou substanciou, ktorá tvorí s racemickou zlúčeninou soľ alebo derivát ako napr. ester alebo amid, najmä s kyselinami a ich

-x aktivovanými derivátmi alebo alkoholmi a delenie týchto získaných diastereoizomérnych zmesí solí alebo derivátov sa vykonáva napr. na základe rôznych rozpustností, pričom môžu byť uvoľnené z čistých diastereoizomérnych solí alebo derivátov voľné antipódy pôsobením vhodného činidla. Zvlášť použiteľné, opticky aktívne kyseliny sú napr. D- a L-formy kyseliny vinnej alebo kyseliny dibenzoylvinnej, kyseliny di-o-tolylvinnej, kyseliny jablčnej, kyseliny mandľovej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny glutaminovej, kyseliny asparágovej alebo kyseliny chinínovej. Ako opticky aktívny alkohol prichádza do úvahy napríklad (+)- alebo (-)-metanol a ako opticky aktívny acylový zvyšok v amidoch napríklad (+)- alebo (-)-metyloxykarbonyl.

Ďalej môžu byť získané zlúčeniny vzorca I prevedené na svoje soli, najmä pre farmaceutické použitie na svoje fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami. Ako kyseliny tu prichádzajú do úvahy napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vinná alebo kyselina maleínová.

Ďalej je možné takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, v prípade, že tieto obsahujú karboxylovú skupinu, prípadne potom previesť na ich adičné soli s anorganickými alebo organickými bázami, najmä pre farmaceutické použitie na ich fyziologicky prijateľné adičné soli. Ako bázy prichádzajú do úvahy napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, amoniak, cyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.

Zlúčeniny používané ako východiskové látky sú čiastočne známe z literatúry alebo sa získajú spôsobmi z literatúry známymi (viď príklady I až XXVI), napr. nukleofilnými substitučnými reakciami na aromátoch (viď Jerry March v Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, John Viley and Sons, str.

•x

576-578 (1985) a Bunnett a Zahler v Chem. Rev. 49, 273-412 (1951)).

Ako už bolo uvedené, vykazujú tieto nové deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca I a ich adičné soli, najmä ich fyziologicky prijateľné adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami, cenné vlastnosti. Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje prípadne substituovanú aminoalkylovú, amínovú, amidínovú alebo guanidínovú skupinu alebo prípadne in vivo v aminoalkyl-, amino-, amidino- alebo guanidinoskupinu prevoditeľnú skupinu, napr. alkoxykarbonylovú, benzyloxykarbony lovú , alyloxykarbonylovú alebo R-^-C0-0- (R₂CH)-0-C0- skupinou substituovanú aminoalkylovú, amínovú, amidínovú alebo guanidíno- 24 vú skupinu a G predstavuje karboxylovú, fosfónovú, O-alkylfosfónovú alebo 5-terazolylovú skupinu alebo prípadne in vivo na karboxylovú, fosfónovú, O-alkylf osfónovú alebo

5-tetrazolylovú prevoditeľnú skupinu, napr. R^O- alebo Rg-CO-OCHI^-O- skupinou substituovanú karbonylovú skupinu, vykazujú cenné farmakologické vlastnosti, vedľa protizápalového a rozpad kostí potláčajúceho pôsobenia, najmä účinok antitrombotický, protizrážanlivý a nádory poprípade metastázy potláčajúci účinok.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I boli napríklad skúmané na ich biologické účinky nasledovne:

Q

1. Kompetitívna väzba ^JH-BIBU 52/testovanej substancie na ľudské trombocyty:

Suspenzia ľudských trombocytov v plazme sa nahradí ³H-BIBU [= (3S,5S)-5-[ (4’-amidino-4-bifenylyl)oxymetyl]-3[(karboxyl)metyl]-2-pyrolidinón-[3- Η-4-bifenyl)] , z literatúry známym ligandom I-fibrinogénu (viď nemecká patentová prihláška P 42 14 245.8 tej istej prihlasovateľky z 30. 4. 1992, interná značka: Čase 5/1093-FL) a inkubuje s rôznymi koncentráciami testovaných substancií. Voľné a naviazané ligandy sa oddelia odstredením a kvantitatívne sa stanovia scintilačným počtom. Z nameraných hodnôt sa stanoví

Q potlačenie ^JH-BIBU 52-väzby testovanou substanciou.

Odoberie sa z antikubitálnej žily krv a antikoaguluje sa s citrátom trojsodným (konečná koncentrácia 13 mM) . Krv sa odstreďuje 10 minút pri 170 x g a odoberie sa na doštičky bohatá plazma z horného podielu (PRP). Zvyšná krv sa ešte raz rýchlo odstredí na získanie plazmy. PRP sa zriedi autológnou plazmou 1 : 10. 750 μΐ sa inkubuje s 50 μΐ fyziologického roztoku chloridu sodného, 100 μΐ roztoku testovanej substancie, 50 μΐ ¹⁴C-sacharózy (3700 bq) a 50 μΐ ³H-BIBU 52 (konečná koncentrácia 5 nM) pri teplote miestnosti 20 minút. Na meranie nešpecifickej väzby sa namiesto testovanej substancie použije 5 μΐ B1BU 52 (konečná koncentrácia 30 μΜ). Vzorky sa odstreďujú pri 10000 x g 20 sekúnd a odoberie sa supernatant. 100 μΐ tohoto supernatantu sa použije na meranie volných ligandov. Peleta sa rozpustí v 500 μΐ 0,2N NaOH, 450 μΐ sa zmieša s 2 ml scintilátora a 25 μΐ 5 N HC1 a meria sa. Zvyšná plazma prítomná ešte v pelete sa stanoví z ¹⁴C-obsahu, viazaný ligand z ³H-merania. Po odstránení nešpecifickej väzby sa aktivita pelety vynesie proti koncentrácii testovanej substancie a stanoví sa koncentrácia na 50% potlačenie väzby.

2. Antitrombotické pôsobenie

Metodika

Agregácia trombocytov sa merá metódou Borna a Crossa (J. Physiol. 170, 397 (1964).) v na doštičky bohatej plazme zdravých pokusných osôb. Na potlačenie zrážania sa krv zmieša s citrátom sodným 3,14% v objemovom pomere 1 : 10.

Kolagénom indukovaná agregácia

Priebeh poklesu optickej hustoty suspenzie doštičiek sa po prídavku agregáciu zmierňujúcej substancie merá fotometrický a registruje. Zo sklonu krivky hustoty sa stanoví rýchlosť agregácie. Bod krivky, v ktorom je najväčší prechod svetla, slúži na výpočet optickej hustoty.

Koncentrácia kolagénu sa volí čo možno najmenšia, ale ešte taká, že sa dosiahne ireverzibilné prebiehajúcej krivky. Použije sa obchodne dostupný kolagén firmy Hormonchemie, Mníchov. Pred prídavkom kolagénu sa plazma inkubuje vždy 10 minút so substanciou pri 37 “C.. Z krivky koncentrácia-účinnosť sa vypočíta EC^q, ktorá opisuje koncentráciu, pri ktorej zmena optickej hustoty (optical density) je potlačená na polovicu.

Nasledujúca tabuľka obsahuje získané výsledky:

Substancia Kompetitívná väzba ^H-BIBU 52/test. substancie na ľudské trombocyty IC^q [nM] potlačenie agregácie doštičiek

EC₅₀ [nM]

1(1)	870.0	110
1(5)	1 200.0	80
1(9)	17 000.0	90
1(24)	4 400.0	220
1(25)	30 000.0	6 800
2	7.4	40
2(1)	18.0	40
2(2)	47.0	90
2(3)	4.5	30
2(6)	1.5	40
2(7)	29.0	80
2(8)	27.0	60
2(11)	230.0	380
2(17)	44.0	130
2(19)	370.0	620
2(22)	310.0	680
2(42)	100.0	170
3	130.0	230
3(1)	230.0	660
3(2)	14.0	100
3(4)	78.0	100
3(12)	180.0	290
3(15)	5.7	30
3(17)	74.0	180
3(24)	9.1	110
3(25)	4.0	52
3(26)	12.0	65
4	5 300.0	4 300
7	1 200.0	280
7(2)	2 100.0	360
8	540.0	190

Potlačenie agregácie trombocytov po orálnom podaní skúšanej substancie sa stanoví ex vivo na opiciach Rhesus.

Priamo pred orálnym podaním skúšanej substancie suspendovanej v natrosole sa zvieratám odoberie vzorka krvi z kubitálnej žily ako referenčná hodnota. V definovaných dobách po podaní substancie sa odoberajú nové vzorky krvi a skúšajú sa ako je ďalej uvedené.

3,14% citrátom sodným v objemovom pomere 1 : 10 zriedená celá krv sa odstreďuje 15 minút pri 200 g. Superhatant plazmy bohatej na doštičky sa opatrne odoberie. Zo sedimentu bohatého na erytrocyty sa získa odstredením pri 4000 g za 10 minút plazma chudobná na doštičky ako supernatant.

S kolagénom (Hormonchemie, Mníchov; 2 gg/ml konečná koncentrácia v plazme bohatej na doštičky) rozpustená agregácia trombocytov v týchto ex vivo vzorkách sa merá fotometrický podľa metódy Borna a Crossa (J. Physiol. 170, 397 (1964)). Po kolagénovej stimulácii nameraná najväčšia priechodnosť svetla plazmy bohatej na doštičky sa vyrovná s referenčnou hodnotou na stanovenie potlačenia agregácie v rôznych dobách odberu krvi po podaní substancie vzhľadom

-x na referenčnú hodnotu.

Zlúčenina z príkladu 1(24) potláča kolagénom indukovanú agregáciu trombocytov ex vivo po orálnom podaní 1 mg/kg dlhšie než 4 hodiny.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú znášateľné, pretože napríklad pri orálnom podaní 30 mg/kg vždy 3 myšiam zlúčenín z príkladu 2, 2(7), 2(8), 3 a 5 nezahynulo žiadne zviera.

Na základe potlačovania účinku na výmenu bunka-bunka prípadne bunka-matrica, sú nové deriváty karboxylovej kyseliny vzorca I a ich fyziologicky prijateľné adičné soli vhodné na liečenie prípadne prechádzanie chorôb, pri ktorých vznikajú menšie alebo väčšie bunkové agregáty alebo hrajú úlohu interakcie bunka-matrica, napr. pri liečení alebo predchádzaní cievnych a arteriálnych trombóz, cerebrovaskulárnych chorôb, pľúcnych embólií, srdcových infarktov, artériosklerózy, osteoporózy, metastáz tumorov a terapií geneticky podmienených alebo tiež získaných porúch interakcie buniek medzi sebou alebo s pevnými útvarmi. Ďalej sú tieto zlúčeniny vhodné na sprievodnú terapiu pri trombolýze fibrinolytiky alebo cievnych intervenciách ako je transluminárna angioplastia alebo tiež pri terapii šokových stavov, lupienky, diabetu a zápalov.

Na liečenie prípadne predchádzanie uvedených chorôb sa dávka pohybuje medzi 0,1 gg a 30 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne medzi 1 gg a 15 mg/kg telesnej hmotnosti, pri až 4 podaniach denne. Preto je možné podľa vynálezu pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I, prípadne v kombinácii s ďalšími účinnými substanciami ako sú antagonisty tromboxanových receptorov a látky, potláčajúce syntézu tromboxanu alebo ich kombinácie, antagonisty serotonínu, antagonisty o-receptorov, alkylnitráty ako je glycerinitrát, látky, potláčajúce fosforiesterázu, prostacyklín a ich analógy, fybrinolytiká ako tPA, prourokináza,, urokináza, streptokináza alebo antikoagulácia ako je heparín, dermatansultát, aktivovaný proteín C, antagonisty vitamínu K, hirudín, inhibítory trombínu alebo iné faktory, aktivujúce zrážanie, spolu s jedným alebo viacerými inertnými obvyklými nosičmi a/alebo riedidlami, napr. kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearátom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerínom, vodou/sorbitom, vodou/polyerylénglykolom, propylénglykolom, stearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo tuk obsahujúcimi substanciami ako je pevný tuk alebo ich vhodnými zmesami, spracovať na obvyklé galenické prípravky, ako sú tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenzie, roztoky, spreje alebo čipky.

Nasledujúce príklady slúžia na bližšie vysvetlenie vynálezu .

Príklady uskutočnenia vynálezu

Výroba východiskových látok

Príklad I

1-(4-Kyanofenyl)-piperazín

5,0 g nitrilu kyseliny 4-fluórbenzoovej a 17,8 g piperazínu sa mieša 4 hodiny pri 110 ’C. Ochladená zmes sa rozpustí vo vode a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Výťažok : 7,0 g (91 % teórie)

- hodnota 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak - 9:1:0,1)

Príklad II x

1-(4-Kyanofenyl)-4-[[trans-4-(metoxykarbonyl)-cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín

K suspenzii 4,85 g p-nitrofenylesteru kyseliny chlórmravčej a 4,65 g hydrochloridu metylesteru kyseliny trans-4-amino-cyklohexánkarboxylovej v 200 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká pri 0 ’C roztok 10 ml trietylamínu v 50 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa 2,5 hodiny pri 0 “C a potom sa pridá 4,5 g 1-(4-kyanofenyl)-piperazínu. Mieša sa 16 hodín pri teplote miestnosti a zahrieva sa 4 hodiny na 50 ’C. Za zníženého tlaku sa odparí asi 200 ml tetrahydrofuránu a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Organická fáza sa premyje dvakrát 1 N hydroxidom sodným a raz nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a surový produkt sa chromatografuje cez silikagél s etylacetátom ako elučným činidlom. Výťažok : 6,0 g (65 % teórie)

Teplota topenia : 177 až 179 ’C

Rj-hodnota : 0,67 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1)

Analogicky ako v príklade II sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) 1- (4-kyanopyrid) -4- [ [trans-4- (metoxykarbonyl) -cyklohexyl] aminokarbonyl]piperazín

Použije sa 1-(5-kyanopyrid-2-yl)piperazín. Surový produkt sa rozotrie s etylacetátom a zrazenina sa odsaje a suší. Teplota topenia : 176 až 179 C

R^-hodnota : 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 9:1:0,1)

2) 4- (4-kyanofenyl) -1- [ [trans-4- (metoxykarbonyl) -cyklohexyl ] aminokarbonyl]piperidín

Použije sa 4-(4-kyanofenyl)pipridín-hydrochlorid.

Teplota topenia : 136 až 138 ’C

R^-hodnota : 0,32 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 4: DPríklad III

1- (4-Kyanofenyl) -4- [N- [trans-4- (metoxykarbonyl) -cyklohexyl] N-metyl-aminokarbonyl]piperazín

Roztok 2,50 g 1-(4-kyanofenyl)-4-[[trans-4-(metoxykarbonyl) -cyklohexyl ] aminokarbonyl ] piperazínu a 0,76 g terc.butylátu draselného v 30 ml dimetylsulfoxidu sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa prikvapká 0,5 ml metyljodidu a mieša sa 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa zriedi 100 ml vody a vodná fáza sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatograf uje cez silikagél s etylacetátom/cyklohexánom (3 :

1) ako elučným činidlom.

Výťažok : 1,0 g (39 % teórie)

Produkt obsahuje asi 20 % cis-zlúčeniny.

Rjp-hodnota : 0,58 (silikagél, etylacetát)

Ako ďalšia frakcia sa získa 1,0 g východiskového materiálu. R^-hodnota : 0,45 (silikagél, etylacetát)

Analogicky ako v príklade III sa získajú nasledujúce zlúčeniny :

1) 1-(5-kyanopyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-N-metyl-aminokarbonyl}piperazín Rf-hodnota : 0,56 (silikagél, etylacetát)

2) 4-(4-kyanofenyl)-1-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)-cyklohexyl ]-N-mety1-aminokarbonyl]piperidín

-hodnota;0,57 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 4:1)

3) 1-(4-kyanofenyl)-4-[N-(3-metoxykarbonylpropyl)-N-metylaminokarbonyl]piperidín

4) 1-(4-kyanofenyl)-4-[N-(3-metoxykarbonylpropyl)-N-benzylaminokarbonyl]piperidín

Za použitia benzylbromidu ako alkylačného činidla.

5) 1-(4-kyanofenyl)-4-[N-(3-metoxykarbonylpropyl)-N-(2fenylety1)aminokarbonyl[piperidín

Za použitia 2-fenyletyljodidu ako alkylačného činidla.

6) 1-(4-kyanofenyl)-4-[N-(3-metoxykarbonylpropyl)-N-(3fenylpropy1)aminokarbonyl]piperidín

Za použitia 3-fenylpropyljodidu ako alkylačného činidla.

7) 1-(4-kyanofenyl)-4-[N-(3-metoxykarbonylpropyl)-N- (npentyl)aminokarbonyl]piperidín

Za použitia n-pentyljodidu ako alkylačného činidla.

8) 1-(4-kyanofenyl)-4-[N-(2-metoxykarbonyletyl)-N-metylaminokarbonylmetyl]piperidín

9) 1-(4-kyanofenyl)-4-[N-(2-metoxykarbonyletyl)-N-(2fenyletyl)aminokarbonylmetyl]piperidín

Za použitia 2-fenyletyljodidu.

10) 1-(4-kyanofenyl)-4-[N-[trans-4-metoxykarbonyl)-cyklohexyl]-N-metyl-aminokarbonyl]piperidín

11) 1-(4-kyanofenyl)-4-[N-(2-metoxykarbonyletyl)-N- (2fenyletyl)aminokarbonylmetyl]piperazín

12) 1-(4-kyanofenyl)-4-[ (4-trans-metoxykarbonyl-cyklohexyl]karbonylmetylamino]piperidín

Príklad IV

Nitril kyseliny 6-brómnikotínovej

38,0 g amidu kyseliny 6-chlórnikotínovej a 5,0 g fosforoxybromidu sa mieša 4 hodiny pri 100 ’C. Reakčný roztok sa po častiach zamieša do 1 1 vody. Zrazenina sa odsaje na nuči, premyje sa vodou a suší sa.

Výťažok : 40,0 g (90 % teórie)

Rf-hodnota : 0,91 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 15:1)

Príklad V

1-(5-Kyanopyrid-2-yl)piperazín

0,6 g nitrilu kyseliny 6-brómnikotínovej a 22,6 g piperazínu v 50 ml dimetylformamidu sa mieša 2 hodiny pri 80’C.

- 33 Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, zvyšok sa suspenduje vo vode a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Výťažok : 8,0 g (81 % teórie)

Teplota topenia : 73 až 75 C

Rf-hodnota : 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1)

Príklad VI

4-Karboxy-l-(5-kyanopyríd-2-yl)piperidín

Suspenzia 1,8 g nitrilu kyseliny 6-brómnikotínovej, 1,3 g kyseliny 4-piperidylkarboxylovej a 1,06 g uhličitanu sodného v 15 ml dimetylformamidu sa mieša 2 hodiny pri 120 ‘C. Ochladená suspenzia sa zriedi vodou. Pridajú sa 2 g chloridu amónneho a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku.

Výťažok : 1,2 g (52 % teórie)

Rf-hodnota : 0,29 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)

Príklad VII

1-(5-Kyanopyrid-2-yl)-4-[4-(metoxykarbonylmetyl)-piperidinokarbonyl]piperidín

2,3 g 4-karboxy-l-(5-kyanopyrid-2-yl)piperidínu, 2,0 g hydrochloridu metylesteru kyseliny 4-piperidyloctovej, 4,8 g 2-[(1H)-benzotriazol-l-yl]-1,1,3,3-tetrametyl-uróniumtetra-fluóroborátu a 5 ml trietylamínu v 75 ml dimetylformamidu sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedi vodou a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.

Výťažok : 2,75 g (74 % teórie)

Teplota topenia : 112 až 115 'C

Rf-hodnota : 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 15:1)

Analogicky ako v príklade VII sa získajú nasledujúce zlúčeniny :

1) 1-(5-kyanopyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín

R^-hodnota:0,39(silikagél, metylénchlorid/metanol = 15:1)

2) 1-(4-kyanofenyl)-4-[N-(2-metoxykarbonyletyl)-aminokarbonylmetyl]piperazín

Teplota topenia : 89 až 92 ’C

3) 1-(4-kyanofenyl)-4-[(3-metoxykarbonylpropyl)-karbonylaminometyl]piperidín

Vyrobené zo 4-amino-l-(4-kyanofenyl)-piperidínu a raonometylesteru kyseliny glutarovej.

4) 1- (4-kyanofenyl) -4- [ (4-trans-metoxykarbonyl-cyklohexyl) karbonylamino]piperidín

Vyrobené zo 4-amino-l-(4-kyanofenyl)piperidínu a 1,4trans-cyklohexándikarboxylovej kyseliny vo forme monometylesteru.

Príklad VIII

4-(4-Karboxyfenyl)-piperidín-hydrochlorid

K roztoku 63,0 g l-acetyl-4-fenyl-piperidínu v 1000 ml metylénchloridu sa prikvapká za dobrého miešania pri -10 až -20 C 157,4 g oxalylchloridu. Potom sa pridá 46,7 g chlori35 du hlinitého. Mieša sa 1 hodinu pri -10 °C a pridá sa ďalších 82,7 g chloridu hlinitého. Po ďalších 2 hodinách sa odstráni chladiaci kúpel a mieša sa 24 hodín pri teplote miestnosti . Reakčný roztok sa starostlivo rozmieša v asi 4 1 ladu/vody a vodná fáza sa dvakrát extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, sušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa za silného miešania rozpustí v 2,5 1 2 N hydroxidu sodného. K tmavému vodnému roztoku sa pridá ľad a okyslí sa kone. kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa odsaje na nuči, premyje sa vodou a zahrieva v 2 1 6 N kyseliny chlorovodíkovej na teplotu spätného toku. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšná pevná látka sa rozotrie s malým množstvom vody a odsaje sa.

Výťažok : 40,5 g (54 % teórie)

Teplota topenia : >300 ’C

Rje-hodnota : 0,07 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)

Príklad IX

1-terc.-Butyloxykarbonyl-4-(4-karboxyfenyl)piperidín

K 16,4 g hydroxidu sodného v 300 ml vody sa opatrne pridá 47,5 g hydrochloridu 4-(4-karboxyfenyl)piperidínu. Suspenzia sa zriedi 500 ml dioxánu a 250 ml vody. Potom sa po častiach pridá 54,6 g di-terc.-butylesteru kyseliny pyrouhličitej. Mieša sa 16 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odsaje a filtrát sa čiastočne odparí za zníženého tlaku. Zrazenina a zvyšný vodný filtrát sa spoja a zriedia 1 1 vody. Vodná fáza sa upraví na pH 2 a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené etylacetátové fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Kryštalický surový produkt sa rozotrie s malým množstvom etylacetátu, odsaje sa a suší sa.

Výťažok : 54,0 g (90 % teórie)

Teplota topenia : 172 až 174 ’C

Rf-hodnota : 0,73 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 4:1)

Príklad X

4-(4-Aminokarbonylfenyl)-1-terc.-butyloxykarbonyl-piperidín

K roztoku 21,4 g 1-terc.-butyloxykarbonyl-4-(4-karboxyfenyl)-piperidínu v 250 ml bezvodého dimetylformamídu sa pridá pri -10 “C 9,5 g 1-hydroxy-(1H)-benzotriazolu a 17,3 g N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu. Mieša sa 15 minút pri -10 ’C a teplota sa nechá počas jednej hodiny vystúpiť na teplotu miestnosti. Potom sa pri -10 'C za silného miešania prikvapká 20 ml kone. amoniaku. Mieša sa jednu hodinu pri -10 ’C a ďalšie dve hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa suspenduje vo vode a vodná fáza sa štyrikrát extrahuje etylacetátom. Spojené etylacetátové fázy sa odfiltrujú, filtrát sa suší nd síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagelu.

Výťažok : 17,5 g (82 % teórie)

Teplota topenia : 188 - 191 ’C

R^-hodnota : 0,36 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 4:1)

Príklad XI

1-terc.-Butyloxykarbonyl-4-(4-kyanofenyl)piperidín

Roztok 4,5 g 4-(4-aminokarbonylfenyl)-1-terc.-butyloxykarbonyl-piperidínu, 6,8 g trifenylfosfínu, 2,4 g chloridu uhličitého a 1,6 g trietylamínu v 50 ml chloroformu sa mieša 2 hodiny pri 60 ’C. Prikvapká sa 1 ml chloridu uhličitého a mieša sa ďalšie 3 hodiny pri 60 ’C. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšný olej sa chromatografuje sa silikagéli.

Výťažok : 2,4 g (57 % teórie)

Rj-hodnota : 0,32 (silikagél, cyklohexán/etylacetát « 4:1)

Príklad XII

4-(4-Kyanofenyl)piperidín-hydrochlorid

Roztok 2,4 g l-terc.-butyloxykarbonyl-4-(4-kyanofenyl) piperidínu v 20 ml dioxánu a 20 ml éterickej kyseliny chlorovodíkovej sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, Kryštalická zrazenina sa odsaje, premyje sa éterom a suší sa. Výťažok : 1,85 g (99 % teórie)

Teplota topenia : 284 až 288 “C

Rf-hodnota : 0,79 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)

Príklad XIII l-Metoxykarbonylmetyl-4-[(4-nitrofenyl)-oxykarbonyl]piperidín

K suspenzii 2,91 g hydrochloridu metylesteru kyseliny piperid-4-yl-octovej a 3,02 g 4-nitrofenylesteru kyseliny chlórmravčej v 150 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká pri 0 ’C roztok 3,54 g trietylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu .-Mieša sa 3 hodiny pri 0 ‘C. Potom sa odstráni chladiaci kúpeľ a 16 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odsaje a filtrát sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Ešte znečistený produkt sa rozpustí v etylacetáte a organická fáza sa premyje raz 0,5 N hydroxidom sodným a raz vodou. Organická fáza sa suší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Výťažok : 3,30 g (68 % teórie)

Teplota topenia : 109 až 111 ’C

Rf-hodnota : 0,63 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 1:1)

Príklad XIV

4-(4-Kyanofenyl)-1-[4-(metoxykarbonylmetyl)-piperidinokarbony1]piperidín

- 38 1,3 g 4-(4-kyanofenyl)-piperidínu a 2,9 g 4-(metoxykarbonylmetyl)-1-[(4-nitrofenyl)oxykarbonyl]piperidínu sa mieša 2,5 hodiny pri 140 C. Nechá sa vychladnúť a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Organická fáza sa premyje dvakrát 0,5 N hydroxidom sodným a raz vodou. Etylacetátová fáza sa suší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.

Výťažok : 1,5 g (58 % teórie)

Teplota topenia : 115 až 118 °C

R^-hodnota : 0,32 (silikagél, etylacetát/cyklohexán =1:1)

Analogicky ako v príklade XIV sa získajú nasledujúce zlúčeniny :

1) 1-(4-kyanofenyl)-4-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperidinokarbonyl]piperazín

Teplota topenia : 99 až 100 ’C

2) 1-(4-kyanofenyl)-4-[4-(etoxykarbonylmetylidén)piperidinokarbonyl]piperazín (A) a

1- (4-kyanofenyl),-4- [4- (etoxykarbonylmetyl) -3,4-dehydropiperidinokarbonyl]piperazín (B) ako zmes.

1-(4-Kyanofenyl)piperazín sa nechá reagovať zo zmesou

1-[(4-nitrofenyl)-oxykarbonyl]-4-(etoxykarbonylmetylidén) piperidínu a 1-[(4-nitrofenyl)-oxykarbonyl]-4-(etoxykarbonylmetylidén) -3,4-dehydro-piperidínu.

Nasledujúce delenie sa vykonáva na silikagéli.

R^-hodnota (A) : 0,55 (silikagél, metylénchlorid/etylacetát = 9:1)

R-j-hodnota (B) : 0,42 (silikagél, metylénchlorid/etylacetát =9:1)

Príklad XV

- 39 1-(4-Kyanofenyl)-4-[N-[cis-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-Nmetyl-aminokarbonyl]piperazín r

K suspenzii 2,5 g hydrochloridu metylesteru kyseliny cis-4-(metylamino)cyklohexánkarboxylovej a 2,4 g p-nitrofenylesteru kyseliny chlórmravčej v 100 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká pri 0 ’C roztok 4 ml trietylamínu v 20 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa 3 hodiny pri 0 ’C, potom sa rozpúšťadi lo odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a organická fáza sa premyje 1 N hydroxidom sodným, vodou, 1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa suší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridá 2,2 g 1-(4-kyanofenyl)piperazínu a mieša sa 6 hodín pri 140 ’C. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a organická fáza sa premyje 1 N hydroxidom sodným, nasýteným roztokom chloridu sodného, 1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa suší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Surový produkt sa rozpustí v malom množstve vriaceho etylacetátu. Po prídavku cyklohexánu sa nechá vychladnúť a zrazení’ na sa odsaje.

Výťažok : 1,9 g (34 % teórie) c

R^-hodnota : 0,70 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1)

Analogicky ako v príklade XV sa získa nasledujúca zlúčenina:

1) 1-(4-kyanofenyl)-4-[N-benzyl-N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexylJaminokarbonyl]piperazín

Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli. Rj-hodnota : 0,61 (silikagél, metylénchlorid/metanol =

15:1)

Príklad XVI

4-Karboxy-l-(4-kyanofenyl)piperidín

1,2 g 4-fluórbenzonitrilu a 1,07 g kyseliny 4-pipeŕidylkarboxylovej sa zahrieva v 20 ml dimetylsulfoxidu počas 4 hodín na 150 ’C. Tmavý roztok sa po ochladení zriedi 0,5 N roztokom hydrogénsíranu draselného a vodná fáza sa úplne extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa sušia a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozotrie s éterom, odsaje sa a suší.

Výťažok : 0,86 g (45 % teórie)

Teplota topenia : 230 až 234 ’C (rozklad)

Analogicky ako v príklade XVI sa získa nasledujúca zlúčenina:

1) 1-(4-kyanofenyl)-4-terc.-butyloxykarbonylamino-piperidín

Reakciou 4-fluórbenzonitrilu so 4-terc.-butyloxykarbony1amino-piperidínom.

Príklad XVII

1-(4-Kyanofenyl)-4-[4-(metoxykarbonylmetyl)-piperidinokarbonyl]piperidín

K roztoku 3,6 g 4-karboxy-l-(4-kyanofenyl)piperidínu v 100 ml tetrahydrofuránu a 20 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti po častiach pridá 2,8 g N,N’-karbonyldiimidazolu a mieša sa jednu hodinu. Potom sa pridá 3,35 g hydrochloridu metylesteru kyseliny 4-piperidyloctovej a 1,9 ml N-metylmorfolínu a mieša sa 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sá vyberie do vody a metylénchloridu. Okyslí sa prídavkom 2 N kyseliny chlorovodíkovej na pH 6, oddelí sa organická fáza a extrahuje sa vodná fáza dvakrát metylénchloridom. Spojené metylénchloridové fázy sa sušia a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozotrie a éterom, od41 saje a suší.

Výťažok : 4,1 g (71 % teórie)

Teplota topenia : 110 až 112 ’C.

Analogicky ako v príklade VII sa získajú nasledujúce zlúčeniny :

1) 1-(4-kyanofenyl)-4-[4-(etoxykarbonylmetylidén)-piperidinokarbonyl]piperidín

Za použitia 4-(etoxykarbonylmetylidén)piperidínu.

Olej .

2) 1-(4-kyanofenyl)-4-[4-(etoxykarbonylmetyl)-3,4-dehydropiperidinokarbonyl]piperidín

Za použitia 4-(etoxykarbonylmetyl)-3,4-dehydropiperidínu. Olej .

3) 1-(4-kyanofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín

Za použitia metylesteru kyseliny trans-4-aminocyklohexánkarboxylovej.

Teplota topenia : 230 až 232 °C

Príklad XVIII

1-(4-Kyanofenyl)-4-(metoxykarbonylmetyl)piperazín g 1-(kyanofenyl)piperazínu sa v 20 ml suchého dimetylformamidu mieša pri teplote miestnosti s 0,51 g suspenzie hydridu sodného v oleji (50%). Za chladenia na vodnom kúpeli sa pridá 1 ml metylesteru kyseliny brómoctovej. Potom sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené etylacetátové extrakty sa sušia a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje cez silikagél metylénchloridom/metanolom (98:2). Produkt sa rozotrie s éterom, odsaje a premyje petroléterom.

Výťažok : 1,6 g (58 % teórie)

Teplota topenia : 92 až 96 “C

Príklad XIX

1-(Karboxymetyl)-4-(4-kyanofenyl)piperazín

K 3 g 1-(4-kyanofenyl)-4-(metoxykarbonylmetyl)piperazínu v 46 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti a za miešania pridá 58 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu lítneho a reakčný roztok sa nechá stáť pri teplote miestnosti 3 hodiny. Potom sa pridajú 3,2 g chloridu amónneho a tetrahydrofurán sa oddestiluje za zníženého tlaku. Zrazenina sa odsaje premyje sa vodou a suší.

Výťažok : 2,2 g (77 % teórie)

Teplota topenia : nad 300 ’C

Rf-hodnota : 0,18 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad XX

4-Hydroxymetyl-piperidín-hydrochlorid g 4-pyridylmetanolu sa hydrogenuje v 300 ml 50% kyseliny octovej za prítomnosti 2 g oxidu platičitého pri 420 kPa. Po ukončení spotreby vodíka a odstránení katalyzátora sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku. Pevný zvyšok sa vyberie do éteru a potom sa vylúči hydrochlorid éterickou kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa odsaje a suší. Výťažok : 28,3 g (82 % teórie)

Teplota topenia : 120 až 125 C

Príklad XXI

1-(4-Kyanofenyl)-4-hydroxymetyl-piperidín

Roztok 12,2 g hydrochloridu 4-hydroxymetylpiperidínu,

9,8 g 4-fluórbenzonitrilu a 28,3 ml N-etyl-diizopropylamínu sa 4 hodiny zahrieva na 140 C. Po ochladení sa chromatogra43 fuj e na silikagéli metylénchloridom a metylénchloridom/etylacetátom (1:1). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa zvyšok rozotrie s petroléterom a odsaje.

Výťažok : 5,1 g (29 % teórie)

Teplota topenia : 148 až 150 ’C

Príklad XXII

1-(4-Kyanofenyl)-4-mesyloxymetyl-piperidín

K roztoku 5,5 g 1-(4-kyanofenyl)-4-hydroxymetyl-piperidínu a 5,16 g trietylamínu v 150 ml metylénchloridu sa pomaly pri teplote miestnosti prikvapká 5,84 g chloridu kyseliny metánsulfónovej. Po ukončení pridávania sa nechá stáť cez noc a odstráni sa rozpúšťadlo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli metylénchloridom/metanolom (50:1).

Výťažok : 6,95 g (93 % teórie)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 295

Príklad XXIII

Zmes 1-(4-kyanofenyl)-4-jódmetyl-piperidínu a l-(4-kyanox fenyl)-l-aza-bicyklo[2.2.1Jheptáliumjodídu

Roztok 6,8 g 1-(4-kyanofenyl)-4-mesyloxymetyl-piperidínu a 17,4 g jodidu sodného v 100 ml acetónu sa zahrieva 6 hodín na teplotu refluxu. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa zahreje do varu s 300 ml metylénchloridu. Odfiltruje sa a filtrát sa odparí za zníženého tlaku do sucha. Zvyšok sa kryštalizuje z etanolu/petroléteru. (Roztok tohoto kryštalizátu je tvorený zmesou 1-(4-kyanofenyl) -4-jódmetyl-piperidínu a 1-(4-kyanofenyl)-1-aza-bicyklo[2.2.1]hepťáliumjodídu, pričom kvantitatívne zloženie je závislé na teplote, koncentrácii a rozpúšťadle).

Výťažok : 5,9 g (78 % teórie)

Hmotové spektrum : M⁺ = 326

Príklad XXIV

1-(4-Kyanofenyl)-4-[4-(metoxykarbonylmetyl)-piperidinometyl ]piperidín

Suspenzia 2,18 g 1-(4-kyanofenyl)-4-jódmetyl-piperidínu (zmes z príkladu XXV, 1,26 g hydrochloridu metylesteru kyseliny 4-piperidyloctovej a 1,35 g trietylamínu v 150 ml dimetylformamidu sa 24 hodín zahrieva na 130 “C. Po ochladení sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pomocou zmesi metylénchlorid/metanol (30:1). Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a surový produkt sa bez ďalšieho čistenia použije pre nasledujúci stupeň syntézy.

Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) 1-(4-kyanofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminometyl]piperidín

Reakciou s metylesterom kyseliny trans-4-aminocyklohexánkarboxylovej pri 60 ⁰C.

2) 1-(4-kyanofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-N-metyl-aminometyl]piperidín

Reakciou s metylesterom kyseliny trans-4-metylaminocyklohexánkarboxylovej.

3) 1-(4-kyanofenyl)-4-[4-(metoxykarbonylmetylidén)piperidinometyl]piperidín

Reakciou sa 4-metoxykarbonylmetylidén-piperidínom pri 90 C.

Príklad XXV

N- [trans-4-(Metoxykarbonyl)-cyklohexyl]-N-(3-fenylpropyl)am í n-hyd r och1or i d

Roztok 2 g hydrochloridu metylesteru kyseliny trans-4aminocyklohexánkarboxylovej, 1,5 ml 3-fenylpropiónaldehydu a 1,3 g nátriumkyanobórhydridu v 40 ml suchého metanolu sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Zriedi sa vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené etylacetátové fázy sa sušia, okyslia sa éterickou kyselinou chlorovodíkovou a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozotrie s acetónom, odsaje a premyje acetónom a potom éterom.

Výťažok : 1,9 g (59,1 % teórie)

Teplota topenia : 258 až 260 ’C

Príklad XXVI

1-(4-Kyanofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl] N-(3-fenylpropyl)aminokarbonyl]piperidín

Roztok 1,37 g 4-karboxy-l-(4-kyanofenyl)piperidínu, 1,85 g N- [trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl ]-N- (3-fenylpropyl) amín-hydrochloridu, 0,88 g 1-hydroxy-(1H)-benzotriazolu, 2,1 g 2-[ (1H)-benzotriazol-l-yl]-1,1,3,3-tetrametylurónium-tetrafluoroborátu a 1,43 ml N-metylmorfolínu v 40 ml dimetylformamidu sa 6 hodín zahrieva na 60 ’C. Po ochladení sa zriedi roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Spojené etylacetátové fázy sa premyjú zriedeným vodným roztokom kyseliny citrónovej a potom zriedeným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, sušia sa a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje metylénchloridom a metylénchloridom/metanolom (8:2) na silikagéli.

Výťažok : 0,55 g (19 % teórie)

Teplota topenia : 145 až 146 ’C

Analogicky ako v príklade XXVI sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) 1-(4-kyanofenyl)-4-[N-benzyl-N-[trans-4-(metoxykarbonyl) cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín

2) 1-(4-kyanofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbony1)cyklohexyl]-N-(2-fenyletyl)aminokarbonyl]piperidín

3) 1-(4-kyanofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl)-N-(n-pentyl)aminokarbonyl]piperidín

Príklad XXVII

1-[2-[4-(N-terc.-Butyloxykarbonyl)piperidino]etyl]-4-metoxykarbonyl-piperidín

Ekvivalentná zmes N-terc.-butyloxykarbonyl-4-(2-mesyloxy-etyl)piperidínu, metylesteru kyseliny piperidinokarboxylovej s trietylamínom sa zahrieva na 130 C v dimetylformamide 24 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa vyberie do metylénchloridu a premyje sa vodou. Po sušení nad síranom sodným a odparení sa zvyšok chromatografuje na silikagéli pomocou zmesi metylénchlorid/metanol ako elučného činidla. Surový produkt sa bez ďalšieho čistenia použije pre ďalší stupeň syntézy.

Príklad XXVIII

4-Metoxykarbonyl-l-[2-(4-piperidino)etyl]piperidín

Vyššie získaný surový 1-[2-[4-(N-terc.-butyloxykarbonyl)piperidino]etyl]-4-metoxykarbonyl-piperidín sa rozpustí v zmesi metylénchlorid/kyselina trifluóroctová a 2 hodiny sa nechá stáť pri teplote miestnosti. Potom sa odparí vo vákuu do sucha a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, suší sa nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu do sucha.

Analogicky ako v príklade XXVIII sa získa nasledujúca zlúčenina:

1) 4-amino-l-(4-kyanofenyl)piperidín

Príklad XXIX

1-(4-Kyanofenyl)-4-[2-(4-metoxykarbonyl-piperidino)etyl] piperidín

Ekvimolárny roztok 4-metoxykarbonyl-l-[2-(4-piperidino)etyl]piperidínu, 4-fluórbenzonitrilu a N-etyldiizopropylamínu sa 4 hodiny zahrieva na 140 ’C. Po ochladení sa chromatograf uje na silikagéli pomocou metylénchloridu/metanolu ako elučného činidla. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok rozotrie s petroléterom a odsaje.

Výroba konečných produktov

Príklad 1

1- (4-Amidinofenyl) -4- [N- [trans-4- (metoxykarbonyl) -cyklohexy1]-aminokarbony1]piperazín-hydrochlorid

Roztokom 16,1 g 1-(4-kyanofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl) cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazínu v 250 ml absolútneho metanolu sa nechá prechádzať pri teplote miestnosti

1,5 hodiny sušený chlorovodík. Mieša sa 3 hodiny pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni pri teplote kúpeľa 25 až 35 ’C za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 250 ml metanolu. K roztoku sa za dobrého miešania pomaly pridá 50 g uhličitanu amónneho a mieša sa 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a surový produkt sa rozotrie s 200 ml vody a odsaje. Potom sa pevný zvyšok rozotrie s 300 ml horúceho acetónu a znova sa odsaje. Výťažok : 14,1 g (77 % teórie)

Rf-hodnota : 0,21 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ =

388

Analogicky ako v príklade 1 sa získajú nasledujúce zlúčeniny :

1) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)-cyklohexyl]-N-mety1-aminokarbonyl]piperazín-hydrochlorid Surový produkt sa chromatogarfuje cez silikagél. R^-hodnota ; 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : M⁺- = 401

2) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-aminokarbonyl]piperazín-hydrochlorid R^-hodnota : 0,21 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : M⁺ = 388

3) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl1aminokarbonyl]piperazín-hydrochlorid Rf-hodnota : 0,15 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : M⁺ = 387

4) 1-(5-kyanopyrid-2-yl)-4-[4-(metoxykarbonylmetyl)* piperidinokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

Vo vode rozpustný surový produkt sa rozotrie s metylénchloridom/metanolom a suspenzia sa filtruje cez silikagél. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozotrie s acetónom a odsaje.

Rf-hodnota : 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 9:1:0,1)

Hmotové spektrum : M⁺ = 387

5) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid Surový produkt sa chromatografuje cez silikagél.

Teplota topenia : sintruje pri 176 “C

R^-hodnota : 0,15 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+l)⁺ = 387

6) 4-(4-amidinofenyl)-1-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperidinokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli.

Teplota topenia : sintruje pri 205 °C

Rf-hodnota : 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : M⁺ = 386

7) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[cis-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl ]-N-metyl-aminokarbonyl]piperazin-hydrochlorid Surový produkt sa chromatografuje cez silikagél. R^-hodnota : 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : M⁺ = 401

8) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-benzyl-N-[trans-4-(metoxykarbonyl) cyklohexyl ] aminokarbonyl ] pipera2:ín-hydrochlorid Surový produkt sa chromatografuje cez silikagél. R^-hodnota : 0,26 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : M⁺ = 477

9) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-N-metyl-aminokarbonyl]piperazin-hydrochlorid R^-hodnota : 0,45 (reverzná fáza doštička RP18, metanol/

5% roztok chloridu sodného = 6:4) Hmotové spektrum : M⁺ = 402

10) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl ]-N-metyl-aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid R^-hodnota : 0,33 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 401

11) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-benzyl-N-[trans-4-(metoxy karbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín-hydrochlorid

12) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperidinokarbonyl]piperidín-hydrochlorid Teplota topenia : 228 až 232 ’C (rozklad)

13) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(3-metoxykarbonylpropyl)aminokarbonyl ]piperidín-dihydrochlorid

14) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(3-metoxykarbonylpropyl)-Nmetyl-aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

15) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-benzyl-N-(3-metoxykarbonylpropyl) aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

16) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(3-metoxykarbonylpropyl)-N-(2fenyletyl)aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

17) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(3-metoxykarbonylpropyl)-N-(3fenyletyl)aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

18) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(3-metoxykarbonylpropyl)-N-(npentyl)aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

19) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(metoxykarbonylmetylidén)piperidinokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

20) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(metoxykarbonylmetyl)-3,4dehydro-piperidinokarbonylIpiperidín-hydrochlorid Teplota topenia : 217 až 220 ’C (rozklad)

21) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(2-metoxykarbonyletyl)aminokarbonylmetyl]piperidín-hydrochlorid

Teplota topenia : 240 až 242 ’C (rozklad)

22) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(2-metoxykarbonyLetyl)-N-metylaminokarbonylmetyl]piperidín-hydrochlorid

23) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(2-metoxykarbonyletyl)-N-(2fenyletyl)aminokarbonylmetyl]piperidín-hydrochlorid

24) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

25) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(mexoxykarbonylmetyl)piperidino karbonyl]piperazín-hydrochlorid

Teplota topenia : 248 až 251 'C (rozklad)

26) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(metoxykarbonylmetylidén/piperi dinokarbonyl]piperazín-hydrochlorid

27) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(mexoxykarbonylmetyl)-3,4dehydro-piperidinokarbonyl]piperazín-hydrochlorid Teplota topenia : 228 až 230 ’C (rozklad)

28) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(2-metoxykarbonyletyl)aminokarbony lmetylJpiperazín-hydrochlorid

Teplota topenia : 228 až 230 ’C (rozklad)

29) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(2-metoxykarbonyletyl)-N-(2fenyletyl)aminokarbonylmetyl]piperazín-hydrochlorid

30) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-N-[(morfolinokarbonyl)metyl]aminokarbonyl]piperazín-hydrochlorid

31) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-benzyl-N-[trans-4-(metoxykarbonyl) cyklohexyl ] aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

32) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl ]-N-[(morfolinokarbonyl)mety1]aminokarbonyl]- 52 piperidín-hydrochlorid

33) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[4-(metoxykarbonyl)butyl]aminokarbonyl ]piperazín-hydrochlorid

34) 4-(4-amidinofenyl)-l-[N-[4-(metoxykarbonyl)butyl] -Nmetyl-aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

35) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-[3-(metoxykarbonyl)propyl]aminokarbonyl)piperidín-hydrochlorid

36) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-benzyl-N-[trans-4-(metoxykarbonyl) cyklohexyl ]aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

37) 1- (4-amidinofenyl) -4- [N- [trans-4- (metoxykarbonyl)cyklohexyl ]-N-(2-fenyletyl)aminokarbonyl]piperidín-hydrochlo rid

Teplota topenia : 288 až 290 ’C (rozklad)

38) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl] -N-(3-fenylpropyl)aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

Teplota topenia : 242 až 245 ’C (rozklad)

39) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl] -N- (n-pentyl)aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid Teplota topenia : 270 až 272 “C (rozklad)

40) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperidino metyl]piperidín-dihydrochlorid

Amorfná substancia

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 373

41) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminometyl]piperidín-dihydrochlorid

42) 1- (4-amidinofenyl) -4- [N- [trans-4- (metoxykarbonyl) cyklohexyl]-N-metyl-aminometyl]piperidín-dihydrochlorid

43) 1- (4-amidinofenyl) -4- [4- (metoxykarbonylmetylidén)piperidinometyl]piperidín-dihydrochlorid

44) 4- (4-amidinofenyl) -1- [N- [trans-4- (metoxykarbonyl)cyklohexyl] -aminokarbonyl ] - 3,4-dehydro-piperidín-hydrochlorid

45) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-benzyl-N-[trans-4-(metoxykarbonyl) cyklohexyl ]aminokarbonyl]- 3,4-dehydro-piperidín-hydrochlorid

46) 1- (4-amid.inofenyl) -4- [N- [trans-4- (metoxykarbonyl)cyklohexyl] aminokarbonyl ] -2-piperidón-hydrochlorid

47) 1- (4-amidinofenyl)-4- [N-benzyl-N- [trans-4- (metoxykarbonyl) cyklohexyl ] aminokarbonyl ] - 2-piperidón-hydrochlorid

48) 1- (5-amidinopyrid-2-yl) -4- [N- [trans-4- (metoxykarbonyl) cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

49) 1-(4-amidino-2-metylfenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín-hydrochlorid

50) 1- (5-amidinopyrid-2-yl)’-4- [4- (metoxykarbonylmetyl) piperazinokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

51) 1-(4-amidinofenyl)-4-[2-[N-[2-(metoxykarbonyl)etyl ] aminojetyl]piperidín-hydrochlorid

52) 1-(4-amidinofenyl)-4-[2-[4-(metoxykarbonyl)piperidino] etyl]piperidín-hydrochlorid

53) 1-(4-amidinofenyl)-4-[2-(4-metoxykarbonyl)piperidino) etyl]piperidín

54) 1-(4-amidinofenyl)-4-[(3-mexoxykarbonylpropyl)karbonylamino] piperidín

55) 1-(4-amidinofenyl)-4-[(4-trans-metoxykarbonylcyklohexyl)karbonylamino]piperidín

56) 1-(4-amidinofenyl)-4-[(4-trans-metoxykarbonylcyklohexyl)karbonylmetylamino]piperidín

Príklad 2

Hydrát dihydrochloridu 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4karboxycyklohexy1]aminokarbonyl]piperazínu

Roztok 4,0 g 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl) cyklohexyl ]aminokarbonyl]piperazín-hydrochloridu v 50 ml polokoncentrovanej kyseline chlorovodíkovej sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, surový produkt sa rozotrie s acetónom, odsaje sa a suší sa.

Výťažok : 4,2 g (96 % teórie)

R^-hodnota : 0,15 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc .·-, amoniak = 2:1:0,25)

Elementárna analýza pre x 2HC1 x 1 H2O vypočítané 49,14 % C, 6,73 % H, 15,08 % N nájdené 49,49 % C, 6,86 % H, 14,78 % N

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 374

Analogicky ako v príklade 2 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)-Nmety1-aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

Reakčný roztok sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Rf-hodnota : 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 2:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 388

2) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)-aminokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid R^-hodnota : 0,63 (reverzná fáza doštička RP18, metanol/

5% roztok chloridu sodného = 6:4) Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 374

3) 4- (4-amidinofenyl) -1- [N- [trans-r4- (karboxycyklohexyl] aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

Produkt vykryštalizuje.

Teplota topenia : sintruje pri 252 ’C

R^-hodnota : 0,13 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 2:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 373

4) 1-(4-amidinofenyl)-1-[4-(karboxymetyl)piperidinokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

R^-hodnota : 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 2:1:0,25}

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 373

5) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[cis-4-(karboxycyklohexyl]-Nmetyl-aminokarbonylJpiperazín-dihydrochlorid R^-hodnota : 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 2:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 388

6) 4-(4-amidinofenyl)-4-[N-benzyl-N-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid R^-hodnota : 0,47 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 2:1:0,25}

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 464

7) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid Teplota topenia : sintruje pri 180 ’C

R-f-hodnota : 0,18 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 2:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 375

8) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)-N-metyl-aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid R^-hodnota : 0,63 (reverzná fáza doštička RP18, metanol/

5% roztok chloridu sodného = 6:4) Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 389

9) 1- (5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-benzyl-N-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

10) 1- (5-aminometylpyrid-2-yl)-4-[4-(karbonylmetyl)piperidinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

R^-hodnota : 0,09 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : M⁺ = 360

11) 4-(4-aminometylfenyl)-1-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

Mieša sa 20 minút pri teplote miestnosti. Surový produkt sa rozotrie s malým množstvom metanolu a odsaje sa. Teplota topenia : sintruje pri 243 ’C

R^-hodnota : 0,13 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 358

12) 4- (4-aminometylfenyl)-1-[4-(karboxymetyl)-piperidinokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

R^-hodnota : 0,19 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 360

13) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[4-(karboxymetyl)piperidinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

14) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-karboxymetylidén)piperidinokarbonyl ]piperidín-dihydrochlorid

15) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-karboxymetyl)-3,4-dehydropiperidinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

16) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[4-(karboxymetylidén)piperidinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

17) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(karboxymetyl)piperidinokarbonyl) pi per azí n- dihydrochlorid

Teplota topenia : 190 až 192 ’C (rozklad)

18) 1-(4-amidinofenyl)-4-í4-(karboxymetylidén)piperidinokarbonyl ]piperazín-dihydrochlorid

19) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(karboxymetyl)-3,4-dehydropiperidinokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid Teplota topenia : 175 až 180 ’C (rozklad)

20) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(2-karboxyetyl)-N-(2-fenyletyl)aminokarbonylmetyl]piperazín

21) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)-N-[(morfolinokarbonyl)-metyl]aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

22) 1-(5-aminometylpyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbony1]piperazín-dihydrochlorid Teplota topenia : sintruje pri 203 C

Rf-hodnota : 0,17 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ - 362

23) 4-(4-amidinofenyl)-1-(N-benzyl-N-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid .W

- 58 24) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)-N[ (morfolinokarbonyl)-metyl]aminokarbonyl]piperidínhydrochlorid

25) 1- (4-amidinofenyl)-4-(N-(4-karboxybutyl)aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

26) 4- (4-amidinofenyl)-1-[N-(4-karboxybutyl)-N-metyl-aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

27) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(3-karboxypropyl)aminokarbonyl ]piperidín-dihydrochlorid

28) 1-(4-amidinofenyl)-4-{N--(trans-4-karboxycyklohexyl)aminometyl]piperidín-trihydrochlorid

29) 1-(4-aminometylfenyl)-4-(N-(trans-4-(karboxycyklohexyl)metyl)aminometyl]piperidín-trihydrochlorid

30) 1- (4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)-Nmetyl-aminometyl]piperidín-trihydrochlorid

31) 1- (4-aminometylfenyl)-4-[N-(trans-4-(karboxycyklohexyl)N-metyl-aminometyl ] piperidín-trihydrochlorid

32) 1- (4-aminometylfenyl)-4-[4-(karboxymetyl)piperidinometyl]piperidín-trihydrochlorid

33) 4- (4-amidinofenyl)-1-[N-(trans-4-(karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]-3,4-dehydro-piperidín-hydrochlorid

34) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-benzyl-N-(trans-4-(karboxycyklohexyl) aminokarbonyl ]-3,4-dehydro-piperidín-hydrochlorid

35) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-(karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]-2-piperidón-hydrochlorid

36) 1 -(4-amidinofenyl)-4-[N-benzyl-N-(trans-4-(karboxycykl hexyl) aminokarbonyl ] -2-piperidón-hydrochlorid

37) l-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-(karboxycyklohexyl) aminokarbonyl ] piperidín-dihydrochlorid

38) 1- (4-amidino-2-metylfenyl)-4-[N-(trans-4-(karboxycyklo hexyl) aminokarbonyl ] piperazín-dihydrochlorid

39) 1- (5-amidinopyrid-2-yl) -4- [4- (karboxymetyl)piperazinokarbonyl]piperidín-trihydrochlorid

40) 1- (4-amidinofenyl) - 4- [2- {-(2-karboxyetyl)amino]etyl] piperidín-trihydrochlorid

41) l-(4-amidinofenyl)-4-[2-[4-karboxypiperidino]etyl]piperidín-trihydrochlorid

42) 1- (5-amidinopyrid-2-yl) -4--[4- (karboxymetyl)piperidinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

Rj-hodnota : 0,12 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 2:1:0,25)

Hmotové spektrum (M+H)⁺ = 374

43) 1 - (4-amidinofenyl)-4-[4-(karboxymetyl)piperidinomety1] piperidín-hydrochlorid

Teplota topenia : 255 až 257 ’C

44) 1-(4-amidinofenyl)-4-[2-(4-karboxy-piperidino)etyl]piperidín

45) 1- (4-amidinofenyl)-4-[(3-karboxy-propyl)karbonylamino] piperidín

46) 1- (4-amidinofenyl)-4-[(4-trans-karboxy-cyklohexyl)karbonylamino]piperidín

47) 1 - (4-amidinofenyl)-4-[(4-trans-karboxy-cyklohexyl)karbonylmetylami.no] piperidín

Príklad 3

1- (4-Aminometylfenyl) -4- [N- (trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperazín

400 mg 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-[trans-4-metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín-hydrochloridu a 3 ml

1,4 molárneho vodného roztoku hydroxidu lítneho v 3 ml tetrahydrofuránu a 2 ml vody sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa prikvapká 3,2 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a časť rozpúšťadla sa odstráni za zníženého tlaku. Zrazenina sa odsaje, rozotrie s acetónom, znova odsaje a suší.

Výťažok : 330 mg (94 % teórie)

R^-hodnota : 0,47 (silikagél, metylénchlorid/metanol kone. amoniak = 2:1:0,25)

Hmotové spektrum : M⁺ = 360

Analogicky ako v príklade 3 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) 1- [4- (N-benzyloxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[N-(trans-4karboxycyklohexy1) aminokarbonyl ] piperazín R^-hodnota : 0,41 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 508

2) 4- (4-amidinofenyl] -1- [N- (trans-4-karboxycyklohexyl) aminokarbonyl]piperidín

Rf-hodnota : 0,42 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 2:1:0,25)

3) 1- (4-aminometylfenyl] -4- [N- (trans-4-karboxycyklohexyl) N-metyl-aminokarbonyl]piperazín

4) 1 - (4-amidinofenyl]-4-[4-(karboxymetyl)piperidinokarbonyl]piperidín

Teplota topenia : 305 až 308 ’C (rozklad)

5) 1- ( 4- (N-benzyloxykarbonyl-amidino) fenyl ]-4-[4- (karboxymetyl) piperidinokarbonyl]piperidín

6) 1- (4-amidinofenyl]-4-[N-(3-karboxypropyl)aminokarbonyl]piperidín

7) 1- (4-amid.inofenyl] -4- [ (3-karboxypropyl)metylaminokarbony1]piperidín

8) 1- (4-amidinofenyl]-4-(N-benzyl-N-(3-karboxypropyl)aminokarbonyl]piperidín

9) 1- (4-amidinofenyl]-4-[N-(3-karboxypropyl)-N-(2-fenyletyl) aminokarbonyl Lpiperidín

10) 1- (4-amidinofenyl] -4- [N-{3^-k^arboxypropyl) -N- (3-fenyletyl) aminokarbonyl]piperidín

11) 1- (4-amidinofenyl]-4-[N-(3-karboxypropyl)-N-(n-pentyl)aminokarbonyl]piperidín

12) 1- (4-amidinofenyl] -4- [N- (2-karboxyetyl) -aminokarbonylmetyl]piperidín

13) 1- (4-aminometylfenyl ] -4- [N- (2-karboxyetyl) -N-metylaminokarbonylmetyl]piperidín

14) 1- (4-amidinofenyl] -4- [N- (2-karboxyetyl) -N- (2-fenyletyl) aminokarbonylmetyl]piperidín

15) 1- (4-amidinofenyl]-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperidín :u4Ua

- 62 16) 1- (4-amidinofenyl] -4- [N- (trans-4-karboxycyklohexyl) -Nmetyl-aminokarbonyl]piperidín

17) 1- (4-aminometylfenyl ]-4-[N- (trans-4-karboxycyklohexyl) aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

Teplota topenia : 272 až 274 ’C (rozklad)

18) 1- (4-aminometylfenyl] -4- [4- (karboxymetyl) -piperidinokarbonyl]piperazín

19) l-(4 - (N-alyloxykarbonyl-amidino) fenyl ] - 4 - [ 4— (karboxymetyl) piperidinokarbonyl]piperazín

20) 1- (4-amidinofenyl]-4- [N- (2- (karboxyetyl)aminokarbonyl] piperazín

Teplota topenia : 282 až 286 ’C (rozklad)

21) 4 - [4 - (N-benzyloxykarbonyl-amidino)fenyl] -1- [N- (trans-4karboxycyklometyl) -aminokarbonyl ] piperidín

22) 1- (4-amidinofenyl] -4- [4- (karboxymetylidén)piperidinometyl ] piper idín

23) 1 - (4-amidinofenyl ] -4- [N-benzyl-N- (trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperidín

24) 1- (4-amidinofenyl ] -4- [N- (trans-4-karboxycyklohexyl) -N(2-fenyletyl)aminokarbonyl]piperidín

Teplota topenia : 186 až 190 ’C (rozklad)

25) 1- (4-amidinofenyl] -4- [N- (trans-4-karboxycyklohexyl) -N(3-fenyletyl)aminokarbonyl]piperidín

26) 1- (4-amidinofenyl ] -4 - [N- (trans-4-karboxycyklohexyl) -N(n-pentyl)aminokarbonyl]piperidín

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 443

Príklad 4

1-(4-Aminometylfenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín-hydrochlorid

Roztok 1,0 g 1-(4-kyanofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl) cyklohexyl] aminokarbonyl ]piperazínu v 100 ml metanolu a 15 ml éterickej kyseliny chlorovodíkovej sa hydrogenuje za prítomnosti 200 mg 10% paládia na uhlí 3 hodiny pri teplote miestnosti a tlaku vodíka 0,3 MPa. Potom sa odfiltruje katalyzátor a filtrát sa odparí za zníženého tlaku do sucha. Surový produkt sa rozpustí v raetanole a potom sa zmieša s éterom. Zrazenina sa odsaje a súši sa.

Výťažok : 790 mg (71 % teórie)

Rf-hodnota : 0,62 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : M⁺ = 374

Analogicky ako v príklade 4 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-N-metyl-aminokarbonyl]piperazín-hydrochlorid

2) 1-(5-aminometylpyrid-2-yl)-4-[4-[(metoxykarbonyl)metyl]piperidinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid Hydrogenácia sa vykonáva v metanole/metanolickej kyseline chlorovodíkovej (1:1). Surový produkt sa chromatografuje cez silikagél. Produkt sa rozpustí v metanolickej kyseline chlorovodíkovej, rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, zvyšok sa rozotrie s éterom a odsaje sa Rf-hodnota : 0,67 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : M⁺ = 374

3) 4-(4-aminometylfenyl)-1-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

Surový produkt sa rozotrie s malým množstvom metanolu a odsaje sa.

Teplota topenia : 238 až 242 “C

R-f-hodnotei : 0,44 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 9:1:0,1)

Hmotové spektrum : M⁺ = 373

4) 4-(4-aminometylfenyl)-1-[4-[(metoxykarbonyl)metyl]piperidinokarbonyl]piperidín-hydrochlorid Hydrogenácia sa vykonáva v metanole/metanolickej kyseline chlorovodíkovej. Surový produkt sa získa kryštalický. Teplota topenia : sintruje pri 190 ’C

R.c-hodnota : 0,44 (silikagél, metylénchlorid/metanol/

J*· kone. amoniak = 9:1:0,1)

Hmotové spektrum : M⁺ = 373

5) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[4-[(metoxykarbonyl)metyl]piperidinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

6) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-(3-karboxypropyl)aminokarbonyl] piperidín-dihydrochlorid

7) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[4-[(metoxykarbonyl)metyl]piperidinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

8) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-Nmetyl-aminokarbonylmetyl]piperidín-dihydrochlorid

9) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid Teplota topenia : 215 až 218 ’C (rozklad)

10) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperidinokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

11) 1-(5-aminometylpyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl) cyklohexyl ]aminokarbonyl]piperazín-dihydro65 chlorid

Surový produkt sa chromatografuje cez silikagél. Rf-hodnota : 0,70 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak =4:1:0,25)

Hmotové spektrum : M⁺ = 375

12) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperidinometyl]piperidín-trihydrochlorid

13) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminometyl]piperidín-trihydrochlorid

14) 1- (4-aminometylfenyl) -4-.[N- [trans-4- (metoxykarbonyl) cyklohexyl]-N-mety1-aminometyl]piperidín-trihydrochlorid

Príklad 5

1-[4-(N-metoxykarbonyl-amidino)fenyl]-4- [N-[trans-4-(metoxykarbonyl) cyklohexyl ]aminokarbonyl]piperazín

K suspenzii 0,50 g 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín-hydrochloridu v 30 ml metylénchloridu sa prikvapká 2,5 ml 1 N hydroxidu sodného a potom 0,10 ml metylesteru kyseliny chlórmravčej. Mieša sa 40 minút pri teplote miestnosti. Roztok sa zriedi vodou a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni sa zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje cez silikagél .

Výťažok : 0,36 g (69 % teórie)

Rf-hodnota : 0,32 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 15:1) Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 446

Analogicky ako v príklade 5 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) 1-[4-(N-benzoyloxykarbony1-amidino)fenyl]-4-[N-[trans-4(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín

K suspenzii 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoxykarbony1)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín-hydrochloridu a benzylesteru kyseliny chlórmravčej v metylénchloride/vode (5:1) sa prikvapkáva 1 N hydroxid sodný tak dlho, až hodnota pH zostáva na 9. Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa produkt odsaje.

Rj-hodnota : 0,86 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 522

2) 1-(N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]4-[4-(N-etoxykarbonyl-amidino)fenyl]piperazín

Za použitia etylesteru kyseliny chlórmravčej.

3) 1-(4-(N-metoxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[N-[trans-4(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-N-metyl-aminokarbonyl]piperazín

4) 1-(N-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-N-metyl-aminokarbonyl]-4-[4-(N-etoxykarbonyl-amidino)fenyl]piperazín

5) 1-[4-(N-metoxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[4-(metoxykarbony lmetyl) piperidinokarbonyl ]piperidín

Teplota topenia : 175 až 178 ’C

6) 1-[4-(N-benzoyloxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperidinokarbonyl]piperidín

Za použitia benzylesteru kyseliny chlórmravčej.

7) 1-[4-(N-acetoxymetoxykarbonyl-araidino)fenyl]-4-[4(metoxykarbonylmetyl)piperidonokarbonyl]piperidín

Za použitia acetyloxymetyl-(4-nitrofenyl)esteru kyseliny uhličitej a N-etyl-diizopropylamínu.

8) l-[4-[N-(1-acetoxyetoxykarbony1)amidino]fenyl]-4-[4.3

- 67 (metoxykarbonylmetyl)piperidonokarbonyl]piperidín Za použitia 1-acetyloxymetyl-(4-nitrofenyl)esteru kyseliny uhličitej a N-etyl-diizopropylamínu.

9) 1--(4- (N-metoxykarbonyl-amidino) fenyl]-4- [N- (3-metoxykarbonylpropyl)aminokarbonyl]piperidín

10) 1-[4-(N-metoxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[N-(3-metoxykarbonylpropyl)-N-metyl-aminokarbonyl]piperidín

11) l-(4-(N-benzyloxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[4-(metoxykarbonylmetylidén)piperidonokarbonyl]piperidín

Za použitia benzylesteru kyseliny chlórmravčej.

12) 1- [4- (N-metoxykarbonyl-amidino)fenyl] -4- [4-.(metoxykarbonylmetylidén)piperidonokarbonyl]piperidín

13) 1-[4-(N-metoxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[N-(trans-4(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín

14) 1-[4-[N-(l-acetoxy-etoxykarbonyl)amidino]fenyl]-4-[N(trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-N-metyl-aminokarbonyl]piperidín

Za použitia l-acetoxyetyl-.(4-nitrofenyl)esteru kyseliny uhličitej a etyldiizopropylamínu.

15) 1-[4-(N-alyloxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperidonokarbonyl]piperazín

Za použitia alylesteru kyseliny chlórmravčej a N-etyldiizopropylamínu.

16) 1-[4-(N-metoxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[N-(2-metoxykarbonyletyl)aminokarbonylmetyl]piperazín

17) 1-[4-(N-metoxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-(N-[trans-4(izobutoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín .4·ϋί'-.%ί

- 68 18) 1-[4-(N-metoxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[N-[trans-4(izopropoxykarbony1)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín

19) 1 - [4-(N-metoxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[N-[trans-4(izopropoxykarbonyl)cyklohexyl]-N-metyl-aminokarbonyl] piperazín

20) 4-[4-(N-benzyloxykarbony1-amidino)fenyl]-1-[N-[trans-4(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín

Za použitia benzylesteru kyseliny chlórmravčej v metylénchloride/vode (5:1) a v 1 N hydroxide sodnom.

21) 4- [4- (N-metoxykarbonyl-amidino) fenyl] -1- [N- [trans-4(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín

22) 4-[4-(N-metoxykarbonyl-amidino)fenyl]-l-[N-[trans-4(izopropyloxykarbony1)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín

23) 1- [N-benzyl-N- [trans-4- (metoxykarbonyl)cyklohexyl ]aminokarbonyl ]-4-[4-(N-metoxykarbonyl-amidino) fenyl]piperidín

24) 1- [4- (N-metoxykarbonyl-amidino) fenyl] -4- [4- (metoxykarbonyl) piperidinometyl ]piperidín

25) 1-[4-(N-metoxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[N-[trans-4(metoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín

26) 1-[4-(N-metoxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[2-(4-metoxykarbony1-piperidino)etyl]piperidín

27) 1-[4-(N-metoxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[(3-metoxykarbonyl-propyl)karbonylamino]piperidín

28) l-[4-(N-metoxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[(4-transmetoxykarbonyl-cyklohexyl)karbonylamino]piperidín

29) 1-[4-(N-metoxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[(4-trans69 metoxykarbonyl-cyklohexyl)karbonylmetylamino]piperidín

Príklad 6

1- {4- (N-benzyloxykarbonyl-amidino) fenyl] -4- [M- [trans-4[ (morfolinokarbonyl)metoxykarbonyl]cyklohexyl]aminokarbonyl ]piperazín

K roztoku 1,5 g 1-[4-N-benzyloxykarbonylamidino)fenyl]4- [N- (trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperazínu a 1,0 g chlóracetylmorfolidu v 40 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 0,65 g hydrogénuhličitanu draselného a 0,9 g uhličitanu draselného a mieša sa 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, filtruje cez aktívne uhlie a filtrát sa za zníženého tlaku odparí do sucha. Zvyšok sa rozotrie s éterom a odsaje sa.

Výťažok : 1,3 g (69 % teórie)

R.f-hodnota : 0,38 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 15:1) Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 635

Analogicky ako v príklade 6 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) 1-[4-(N-benzyloxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[N-[trans-4[ (dimetylaminokarbonyl) metoxykarbonyl ]cyklohexyl ] aminokarbonyl ]piperazín

Použije sa dimetylamid kyseliny α-chlór-octovej. R^-hodnota : 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol =

15:1)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 593

2) 1-[4-(N-benzyloxykarbonyl-amidino)fenyl]-4 - [N- [ trans-4[ (piperidinokarbony1)metoxykarbonyl]cyklohexyl]aminokarbonyl ]piperazín

Použije sa piperidín kyseliny a-chlór-octovej.

ιίΜχ„«λ>;»«Λ»-£.·'5ΓΑ;

- 70 3) 4-[4-(N-benzyloxykarbonyl-amidino)fenyl]-1-[N-[trans-4[(dimetylamínokarbonyl)metoxykarbony1]cyklohexy1]aminokarbonyl ] piperidín

4) 4-[4-(N-benzyloxykarbonyl-amidino)fenyl]-1- [N-[trans-4[ (piperidinokarbony1)metoxykarbony1]cyklohexy1]aminokarbonyl ]piperidín

5) 4-[4-(N-benzyloxykarbonyl-amidino)fenyl]-1-(N-[trans-4[ (morfolinokarbonyl)metoxykarbonyl]cyklohexyl]aminokarbonyl ]piperidín

Príklad 7

1- (4-amidinofenyl)-4-[N- [trans-4-(izopropoxykarbonyl)cyklohexyl ] aminokarbonyl ]piperazín-dihydrochlorid

Do suspenzie 0,50 g l-.(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl) aminokarbonyl ] piperazín-dihydrochloridu v 60 ml izopropanolu sa zavádza pri 0 ’C jednu hodinu chlorovodík. Mieša sa 16 hodín pri teplote miestnosti a 4 hodiny pri 60 ’C. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Surový produkt sa rozotrie s acetónom a odsaje sa.

Výťažok : 0,40 g (73 % teórie)

R^-hodnota : 0,62 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 2:1:0,25)

Hmotové spektrum : M⁺ = 415

Analogicky ako v príklade 7 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(cyklohexyloxykarbonyl) cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

Reakcia sa vykonáva v zmesi rozpúšťadiel z cyklohexánu/metylénchloridu. Po zavádzaní chlorovodíka sa metylénchlorid oddestiluje a suspenzia sa mieša 4 hodiny pri ’C. Produkt sa vylúči éterom.

CíCC.ÍiJw'A.JL.’.J

- 71 Rf-hodnota : 0,61 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 2:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 456

2) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(cyklohexyloxykarbonyl) cyklohexyl ]-N-metyl-aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

Reakcia sa vykonáva v zmesi rozpúšťadiel z cyklohexanolu/metylénchloridu. Mieša sa 16 hodín pri 50 ’C. R^-hodnota : 0,58 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 2:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 470

3) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(izopropoxykarbonyl)cyklohexyl]-N-metyl-aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

Namiesto voľnej kyseliny sa použije metylester. Mieša sa 24 hodín pri 50 ’C. Potom sa pridá ľadová kyselina octová a mieša sa ďalších 24 hodín pri 50 ’C.

R^-hodnota : 0,21 (reverzná fáza, doštička RP18, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

Hmotové spektrum : M⁺ = 429

4) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl] -N-metyl-aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

5) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[cis-4-(izopropoxykarbonyl)cyklohexyl]-N-metyl-aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

R^-hodnota : 0,27 (reverzná fáza, doštička RP18, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

Hmotové spektrum : M⁺ = 429

6) 1-(5-amidinopyrid-2-ylj-4-[N-[trans-4-(izopropoxykarbonyl) cyklohexyl ]-N-metyl-aminokarbonyl]piperazín-dihydro72 chlorid

Rj-hodnota : 0,67 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 2:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 431

7) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-[trans-4-(izopropoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid Reakcia sa vykonáva v izopropanole/éterickej kyseline chlorovodíkovej (5:2). Mieša sa 24 hodín pri teplote miestnosti. Surový produkt sa rozotrie s éterom. R.£-hodnota : 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : M⁺ = 414

8) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-[trans-4-(cyklohexyloxykarbonyl) cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid Reakcia sa vykoná v cyklohexanole/éterickej kyseline chlorovodíkovej (5:2). Mieša sa 24 hodín pri teplote miestnosti. Surový produkt sa rozotrie s éterom. Rf-hodnota : 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 455

9) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-[trans-4-(izobutoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid Reakcia sa vykoná v izobutanole/éterickej kyseline chlorovodíkovej (5:2). Mieša sa 4 hodiny pri teplote miestnosti. Surový produkt sa rozotrie s éterom.

R^-hodnota : 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 429

10) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-metyl-N-[trans-4-(izopropoxykarbonyl) cyklohexyl ]aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid Reakcia sa vykonáva v izopropanole/éterickej kyseline chlorovodíkovej (5:2). Surový produkt sa chromatografuje cez silikagél.

R^-hodnota : 0,32 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 429

11) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(etoxykarbonylmetyl)piperidinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

12) 1-(4-amidinofenyl)-4-(4-(izopropyloxykarbonylmetyl)pipe ridinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

Teplota topenia : 208 až 210 ’C (rozklad)

13) 1-(4-amidinofenyl)-4-{4-(cyklopentyloxykarbonylmetyl)piperidinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

14) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(cyklohexyloxykarbonylmetyl)piperidinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid Teplota topenia : 250 až 252 ’C (rozklad)

15) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[3-n-pentyloxy)-karbonylmetyl)piperidinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

16) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(izobutyloxy)-karbonylmetyl)piperidinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

17) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[3-(izopropyloxykarbonyl)propyl]-N-metyl-aminokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

18) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(izopropyloxykarbonylmetyl)piperidinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

19) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[2-(benzyloxykarbonyl)etyl]aminokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

20) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(izopropyloxykarbonyl) cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid ‘i?-r. t'.AÚÍ'Cst'V

21) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-(izobutyloxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín-dihydrochlorxd Teplota topenia : 282 až 284 ’C (rozklad)

22) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(cyklohexylkarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid Teplota topenia : 275 až 279 ’C (rozklad)

23) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(izopropyloxykarbonylmetyl)piperidinokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

24) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(izobutyloxykarbonylmetyl)piperidinokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid x25) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(cyklohexyloxykarbonylmetyl)piperidinokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

26) l-{4-amidinofenyl)-4-[N-[2-(izopropyloxykarbonyl)etyl]aminokarbonylmetyl]piperazín-trihydrochlorid

27) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[2-(3-n-pentyloxykarbonyl)etyl]aminokarbonylmetyl]piperazín-trihydrochlorid

28) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[2-(cyklohexyloxykarbonyl)etyl]aminokarbonylmetyl]piperazín-trihydrochlorid

29) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-[trans-4-(izopropoxykarbony 1) cyklohexyl ]aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

30) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(cyklopentyloxykarbonyl)cyklohexyl]-N-metyl-aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

31) 1-(4-aminoraetylfenyl)-4-[N-[trans-4-(2-butyloxykarbonyl)cyklohexyl]-N-metyl-aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

V.

32) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-benzyl-N-[trans-4-(izopropoxykarbony1)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

33) 1- (4-amidinofenyl)-4-[N-benzyl-N-[xrans-4-(cyklopentylmetoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazíndihydrochlorid

34) 1- (5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(pyridylmetoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

35) 1- (5-amidinopyrid-2-yl) -4- [N- [traris-4- (izobutoxykarbonyl) cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

36) 1- (5-aminometylpyrid-2-yl)-4-[N-benzyl-N-[trans-4(cyklopentyloxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

37) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-{N-[trans-4-(izopropoxykarbonyl) cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

38) 1- (5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(cyklohexylmetoxykarbonyl) cyklohexyl ] aminokarbonyl ] piperidín-dihydrochlorid

39) 4- (4-amidinofenyl) -1- [N- [trans-4- (etoxykarbonyl) cyklohexyl ]aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

40) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-benzyl-N-[trans-4-(n-butyloxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

41) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-metyl-N-[trans-4-(izopropoxykarbonyl)cyklohexyl]aminometyl]piperidín-trihydrochlorid

42) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(cyklohexyloxykarbonyl)cyklohexyl]-N-metyl-aminometyl]piperidín-trihydro76 chlorid

43) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[(izopropoxykarbonyl)metylpiperidinometyl]piperidín-xrihydrochlorid

44) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[(cyklohexyloxykarbonyl)metylpiperidinometyl]piperidin-trihydrochlorid

Príklad 8

1-(4-Amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

Suspenzia 0,5 g l-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperazín-dihydrochloridu v 10 ml tiohylchloridu sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Prebytočný tionylchlorid sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml metylénchloridu a 20 ml etanolu. Mieša sa 2 hodiny pri teplote miestnosti a 4 hodiny pri 50 “C. Rozpúšťadlo sa odstráni sa zníženého tlaku a zvyšok sa rozotrie s acetónom a odsaje sa.

Výťažok : 0,43 g (84 % teórie)

R^-hodnota : 0,61 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 2:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 402

Analogicky ako v príklade 8 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[(2-(R)-butyloxy)karbonylmetyl]piperidinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

2) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[(2-(S)-butyloxy)karbonylmetyl]piperidinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

3) 4-(4-amidinofenyl)-l-[4-[(2-(R)-butyloxy)karbonylmetyl]piperidinokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

- 77 4) 4-(4-amidinofenyl)-1-[4-[(2-(S)-butyloxy)karbonylmetyl]piperidinokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

5) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[(2-morfolinoetyloxy)karbony1metyl]piperidinokarbonyl]piperidín-trihydrochlorid

6) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[[2-(2-oxo-pyrolidino)etyl]oxykarbonylmetyl]piperidinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

7) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[(dimetylaminokarbonyl)metoxykarbonylmetyl]piperidinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

8) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(exo-norborn-2-yloxykarbonylmetyl]piperidinokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

9) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[trans-4-[(-)-metyloxykarbonyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidín-dihydrochlorid

10) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[(2-(R)-butyloxy)karbonylmetyl]piperidinokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

11) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[(2-(S)-butyloxy)karbonylmetyl] piperidinokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

12) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(benzyloxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

13) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(cyklohexylmetoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonylJpiperazín-dihydrochlorid

14) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(izobutoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

15) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(2-morfolino-etoxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

16) 1 -(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(endo-norborn-2-yloxykarbonyl)cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín-dihydrochlorid

Príklad 9

1- (4-Amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-[(morfolinokarbonyl)metoxykarbony 1 ]cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazín-hydrochlorid

Roztok 300 mg 1-[4-(N-benzyloxykarbonyl-amidino)fenyl]4- [N- [trans-4- [ (morfolinokarbonyl)metoxykarbonyl]cyklohexyl ]aminokarbonyl]piperazínu v 20 ml dimetylformamidu sa hydrogenuje 2 hodiny za prítomnosti ΰ_Α,3 g katalyzátora, 10% paládia na aktívnom uhlí a za pretlaku vodíka 0,1 MPa, Pridá sa éterická kyselina chlorovodíková a filtruje sa. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozotrie vždy s éterom/acetónom, acetónom a acetónom/metylénchloridom a odsaje sa.

Výťažok : 210 mg (83 % teórie)

R^-hodnota : 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 501

Analogicky ako v príklade 9 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) 1 - (4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-[(dimetylaminokarbonyl)metoxykarbonyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazínhydrochlorid

Hydrogenácia sa vykonáva v zmesi rozpúšťadiel acetónu/dimetylformamidu. Katalyzátor sa odfiltruje a surový produkt sa vylúči éterom. Potom sa pomocou éterickej kyseliny chlorovodíkovej pripraví hydrochlorid.

R^-hodnota : 0,15 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ kone. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 459 . . . . .. . .

2) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-[(piperidinokarbonyl)metoxykarbonyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]piperazínhydrochlorid

3) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-[(dimetylaminokarbony1)metoxykarbony1]cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidínhydrochlorid

4) 4- (4-amidinofenyl)-1-[N-[trans-4-[(piperidinokarbonyl)metoxykarbonyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidínhydrochlorid

5) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-[trans-4- (/mor folinokarbonyl)metoxykarbonyl]cyklohexyl]aminokarbonyl]piperidínhydrochlorid

Príklad 10

1- [4- (N-benzyloxykarbonylamidino)fenyl] -4- [4- [ (pivaloyloxymetyloxykarbonylmetyl ] piperidinokarbonyl ] piperidín

Suspenzia 1 ekvivalentu 1-[4-(N-benzyloxykarbonylamidino) fenyl]-4-[4-(karboxymetyl)piperidinokarbonyl]piperidínu sa mieša vždy s 2 ekvivalentami chlórmetylesteru kyseliny pivalovej, jodidu draselného, hydrogénuhličitanu draselného a uhličitanu draselného v dimetylformamide pri teplote miestnosti 2 dni. Po naliatí do vody sa extrakciou etylacetátom a odparením etylacetátových extraktov získa požadovaný produkt, ktorý sa chromatografuje cez silikagél.

Analogicky ako v príklade 10 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) 1-[4-(N-benzyloxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[4-[[1-(etoxykarbony1oxy)etoxykarbony1]metyl]piperidinokarbonyl]piperidín

Za použitia 1-(etoxykarbonyloxy)-etylchloridu.

2) 1- [4-(N-benzyloxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[trans-4-(pivaloyloxymetyloxykarbonyl)cyklohexylaminokarbonyl]piperazín

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 622

3) 1-[4-(N-benzyloxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[[trans-4[1-(etoxykarbonyloxy)etoxykarbony1]cyklohexyl]aminokarbonyl ]piperazín

Za použitia 1-(etoxykarbonyloxy)etylchloridu.

Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 624

Príklad 11

1- (4-Amidinofenyl)-4-[4-{(pivaloyloxymetyl)oxykarbonylmetyl]piperidinokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

1- (4-(N-benzyloxykarbonyl-amidino)fenyl]-4-[4-[(pivaloyloxymetyl) oxykarbonylmetyl) piperidinokarbonyl]piperidín sa hydrogenuje v dimetylformamide/0,5 N kyseline chlorovodíkovej za použitia paládia na uhlí (10%) za tlaku 0,5 MPa. Po odstránení katalyzátora sa nastaví hodnota pH na 3 a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozšlahá v acetóne a odsaj e.

Analogicky ako v príklade 11 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) 1- (4-amidinofenyl)-4-[1-(etoxykarbonyloxy)etoxykarbonylmetyl]piperidinokarbonyl]piperidín-hydrochlorid

2) 1-(4-amidinofenyl)-4-[trans-4-(pivaloyloxyraetyloxykarbonyl) cyklohexylaminokarbonyl]piperazín-hydrochlorid Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 488

3) 1-(4-amidinofenyl)-4-[[trans-4-[1-(etoxykarbonyloxy)etoxykarbonyl]cyklohexylamino]karbonyl]piperazín-hydrochlorid

- 81 Hmotové spektrum : (M+H)⁺ = 490

Príklad 12

Suché ampulky s 2,5 mg účinnej látky na 1 ml Zloženie:

účinná látka	2,5	mg
manitol	50,0	mg
voda pre injekčné účely od	1.0	ml

Výroba:

Účinná látka a manitol sa rozpustia vo vode. Po rozplnení sa suší vymrazením.

Rozpustenie na roztok pripravený na použitie sa vykoná vodou pre injekcie.

Príklad 13

Suché ampulky s 35 mg účinnej látky na 2 mol

Zloženie:

účinná látka 35,5 mg manitol 100,0 mg voda pre injekčné účely od 2,0 ml

Výroba:

Účinná látka a manitol sa rozpustia vo vode. Po rozplnení sa suší vymrazením.

Rozpustenie na roztok pripravený na použitie sa vykoná vodou pre injekcie.

Príklad 14

Tablety s 50 mg účinnej látky Zloženie:

1) účinná látka

2) mliečny cukor

3) kukuričný škrob

50,0 mg 98,0 mg 50,0 mg

4) polyvinylpyrolidón 15,0 mg

5) stearát horečnatý 2,0 mg

215,0 mg

Výroba:

1) , 2) a 3) sa zmiešajú a granulujú s vodným roztokom 4). K sušenému granulátu sa primieša 5). Z tejto zmesi sa lisujú tablety, biplanárne s obojstrannou fazetou a jednostrannou deliacou ryhou. Priemer tabliet : 9 mm.

Príklad 15

Tablety s 350 mg účinnej látky

Zloženie:

1) účinná látka 350,0 mg

2) mliečny cukor 136,0 mg

3) kukuričný škrob 80,0 mg

4) polyvinylpyrolidón 30,0 mg

5) stearát horečnatý 4,0 mg

600,0 mg

Výroba:

1) , 2) a 3) sa zmiešajú a granulujú s vodným roztokom 4). K sušenému granulátu sa primieša 5). Z tejto zmesi sa lisujú tablety, biplanárne s obojstrannou fazetou a jednostrannou deliacou ryhou. Priemer tabliet : 12 mm.

Príklad 16

Tablety s 50 mg účinnej látky

Zloženie:

1) účinná látka 50,0 mg

2) kukuričný škrob sušený 58,0 mg

3) mliečny cukor práškový 50,0 mg

- 83 4) stearát horečnatý

2,0 mg

160,0 mg

Výroba:

1) sa rozotrie s 3). Táto zmes sa zmieša so zmesou 2) a 4) za intenzívneho miešania. Táto prášková zmes sa rozplní na kapsľovacom zariadení do tvrdých zasúvacích kapslí velkosti

3.

Príklad 17

Kapsle s 350 mg účinnej látky

Zloženie:

1) účinná látka 350,0 mg

2) kukuričný škrob sušený 46,0 mg

3) mliečny cukor práškový 30,0 mg

4) stearát horečnatý 4,0 mg

430,0 mg

Výroba:

1) sa rozotrie s 3). Táto zmes sa zmieša so 2) a 4) za intenzívneho miešania.

Táto prášková zmes sa plní na kapslovacom zariadení do tvrdých želatínových zasúvacích kapslí velkosti 0.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I

   A-B-C-D-E-FrG (I) kde znamená

   A priamu alebo rozvetvenú aminoalkylovú skupinu, amino-, amidino- alebo guanidinoskupinu, pričom v každej z uvedených skupín vždy na jednom z atómov dusíka môžu byť jeden alebo dva atómy vodíka nahradené alkylovou alebo fenylalkylovou skupinou alebo atóm_vodíka alkoxykarbonylovou skupinou s celkom 2 až 5 atómami uhlíka, R^-CO-O-(R2CH)-0-C0-, benzyloxykarbonylovou alebo alyloxykarbonylovou skupinou, kde

   R-£ znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylovú alebo fenylalkylovú skupinu a

   R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu,

   B znamená 6 členný aromatický zvyšok, ktorý obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka a naviac môže byť v uhlíkovom zvyšku monosubstituovaný terifluórmetylovou skupinou alebo atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo alkylovými skupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne a môže nimi byť mono- alebo disubstituovaný,

   C znamená 1,4-cyklohexylénovú skupinu, v ktorej CH-jednotka v polohe 1 alebo 4 môže byť nahradená atómom dusíka alebo CH-jednotky v polohe 1 a 4 môžu byť každá nahradená atómom dusíka alebo 1,4-cyklohexylénovú skupinu, v ktorej metylénová skupina v polohe 2 alebo metylénové

   - 85 skupiny v polohe 2 a 5 môžu byť nahradené vždy -NRj-skupinou, pričom v takto získanom kruhu, ktorý obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka alebo jednu alebo dve -NR^-skupiny, môže byť jedna z metylénových skupín, susediacich s atómom dusíka, nahradená karbonylovou skupinou alebo 3,4-dehydro-l,4-piperidinylénovú skupinu, kde

   R3 znamená atóm vodíka, alkylovú alebo fenylalkylovú skupinu,

   D znamená metylénovú, etylénovú, karbonylovú alebo metylénkarbonylovú skupinu, kde karboxylová skupina metylénkarbonylovej skupiny je spojená so zvyškom E alebo -NRg-CO-X- skupinu, kde atóm dusíka skupiny -NR^-CO-X- je spojený so zvyškom C, Rj má vyššie definovaný význam a

   X znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo 1,4-cyklohexylénovú skupinu,

   E predstavuje 1,4-cyklohexylénovú alebo 1,4-cyklohex-3enylovú skupinu, v ktorej CH-jednotka v 1-polohe, ktorá je spojená so zvyškom D, je nahradená atómom dusíka a naviac CH-jednotka v 1,4-cyklohexylénovej skupine v polohe 4, ktorá je spojená so zvyškom F alebo G, môže byť nahradená atómom dusíka alebo >C=CH- skupinou alebo -NR^-X-skupinu, kde

   X má vyššie definovaný význam a

   R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá v polohe 1, 2 alebo 3 môže byť substituovaná morfolinokarbonylovou, pyrolidinokarbonylovou, piperidinokarbonylovou alebo hexa86 metyléniminokarbonylovou skupinou alebo skupinou (R₁NR₂)-CO-, kde ^R1 ^{a R}2 ^majú skôr definovaný význam alebo predstavujú fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

   F predstavuje alkylénovú skupinu alebo tiež, ak E neznamená 1,4-piperazinylénovú skupinu, väzbu a

   G predstavuje skupinou R^O- substituovanú karbonylovú skupinu, v ktorej

   R^ znamená atóm vodíka, alkylovú^ skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť v polohe 1, 2, 3 substituovaná morfolinokarbonylovou, pyrolidinokarbonylovou, piperidinokarbonylovou, hexametyléniminokarbonylovou alebo (R^NR^-CO- skupinou alebo v polohe 2 alebo 3 morfolínovou alebo pyrolidino-l-ylovou skupinou, kde ^R1 ^{a R}2 ^maJÚ definovaný význam, fenylalkylovú alebo pyridylalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu so 4 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, v ktorých vždy cykloalkylové skupiny môžu byť substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a 1 až 3 metylovými skupinami , bicykloalkylovú alebo bicykloalkylalkylovú skupinu, v ktorých bicykloalkylová časť vždy obsahuje vždy 6 až 10 atómov uhlíka a naviac môže byť substituovaná 1 až 3 metylovými skupinami, fosfono-, O-alkylfosfono-, tetrazol-5-yl- alebo RgC0-0-CHR₂-0-C0- skupinu, kde

   R₂ má skôr uvedený význam a

   Rg predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú alebo cykloalkoxyskupinu vždy s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú, fenylalkylovú alebo fenylalkoxyskupinu, pričom, pokiaľ nie je uvedené inak, vyššie uvedené alkylové, alkylénové alebo alkoxylové časti môžu obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka, ich tautoméry, ich stereoizoméry včítane ich zmesí a ich adičných solí.
2. 2. Deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde

   A predstavuje aminoalkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo amidinoskupinu, kde vyššie uvedené skupiny môžu mať na atóme dusíka jeden atóm vodíka nahradený alkoxykarbonylovou skupinou s celkom 2 alebo 3 atómami uhlíka, beňzyloxykarbonylovou, alyloxykarbonylovou alebo R-j^-CO-O-(R2CH)-0-C0- skupinou, kde predstavuje alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka a

   R2 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka,

   B znamená 6 členný aromatický zvyšok, ktorý obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka a naviac v uhlíkovom zvyšku môže byť substituovaný atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo metylovou skupinou,

   C znamená 3,4-dehydro-l,4-piperidinylénovú skupinu, 1,4cyklohexylénovú skupinu, v ktorej CH-jednotka v polohe 1 alebo 4 môže byť vždy nahradená atómom dusíka alebo

   2-oxo-l,4-piperidinylénovú skupinu,

   D znamená metylénovú, etylénovú, karbonylovú alebo metylénkarbonylovú skupinu, kde karbonylová skupina metylénkarbonylovej skupiny je spojená so zvyškom E alebo -NR^-CO-X- skupinu, kde atóm dusíka -NR^-CO-X-skupiny je spojený so zvyškom C, znamená atóm vodíka, alkylovú, fenylalkylovú skupinu vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a

   X znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo 1,4-cyklohexylénovú skupinu,

   E znamená 1,4-cyklohexylénovú alebo 1,4-cyklohex-3-enylénovú skupinu, v ktorých CH-jednotka v 1-polohe, ktorá je spojená so zvyškom D, je nahradená atómom dusíka a naviac CH-jednotka v 1,4-cyklohexylénovej skupine v polohe 4, ktorá je spojená so zvyškom F alebo G, môže byť nahradená atómom dusíka alebo skupinou >C=CH- alebo skupinu -NR4-X-, kde

   X má vyššie uvedený význam a

   R 4 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo morfolinokarbonylmetylovú skupinu,

   F predstavuje metylénovú skupinu alebo tiež, ak E neznamená 1,4-piperazinylénovú skupinu, väzbu a

   G predstavuje RgO-skupinou substituovanú karbonylovú skupinu, kde

   Rg predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá v polohe 1 môže byť substituovaná moríolinokarbonylovou, piperidinokarbonylovou alebo dimetylaminokarbonylovou skupinou a v polohe 2 morfolínovou alebo pyrolidinon-l-ylovou skupinou, fenylmetylovú alebo pyridylmetylovú skupinu, cykloalkylovú alebo cykloalkylmetylovú skupinu vždy s 5 alebo 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, metylovú alebo norbonylovú skupinu, alebo RgCO-O-CHR2-O-CO- skupinu, kde

   R2 má vyššie uvedený význam a

   Rg predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metoxy- alebo etoxyskupinu, ich tautoméry, ich stereoizoméry včítane ich zmesí a ich adičné soli.
3. 3. Deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde

   A znamená aminometylovú alebo amidínovú skupinu, kde v amidinoskupine na atóme dusíka jeden atóm vodíka môže byť nahradený metoxykarbonylovou, etoxykarbonylovou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou,

   B znamená prípadne atómom brómu substituovanú fenylénovú skupinu alebo pyridinylovú skupinu,

   C znamená 1,4-cyklohexylénovú skupinu, v ktorej jedna CHjednotka v polohe 1 alebo 4 môže byť nahradená atómom dusíka alebo CH-jednotky v polohe 1 a 4 môžu byť nahradené vždy atómom dusíka,

   D znamená metylénovú, etylénovú, karbonylovú alebo raetylénkarbonylovú skupinu, kde karbonylová skupina metylénkarbonylovej skupiny je spojená so zvyškom E alebo -NR^-CO-X- skupinu, v ktorej atóm dusíka skupiny

   -NR-j-CO-X- je spojený so zvyškom C,

   R^ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a

   X znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 2 alebo 3 atómami alebo 1,4-cyklohexylénovú skupinu,

   E znamená 1,4-cyklohexylénovú alebo 1,4-cyklohex-3-enylénovú skupinu, v ktorých CH-jednotka v polohe 1, ktorá je spojená so zvyškom D je nahradená atómom dusíka a ďalej CH-jednotka v 1,4-cyklohéxylénovej skupine v polohe 4, ktorá je spojená so zvyškom F alebo G, môže byť nahradená >CH=CH- skupinou alebo -NR^-X- skupinu, kde

   X má vyššie definovaný význam a

   R 4 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka .alebo fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,

   F znamená väzbu alebo metylénovú skupinu a

   G znamená R5O- skupinou substituovanú karbonylovú skupinu, kde znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, ktorá v polohe 1 môže byť substituovaná morfolinokarbonylovou, piperidinokarbonylovou alebo dimetylaminokarbonylovou skupinou alebo, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, ich tautoméry, stereoizoméry včítane ich zmesí a ich adičných solí.
4. 4. Deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde

   A a B znamenajú spolu 4-aminometylfenylovú skupinu, 4-amiXdinofenylovú skupinu, pričom v amidinoskupine na atóme dusíka môže byť atóm vodíka nahradený metoxykarbonylovou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou alebo 5-amidino-pyrid-2-ylovú skupinu,

   C znamená 1,4-cyklohexenylovú skupinu, v ktorej CH-jednotka v polohe 1 alebo 4 je nahradená atómom dusíka alebo CH-jednotky v polohe 1 a 4 sú nahradené atómom dusíka,

   D znamená metylénovú, etylénovú, karbonylovú alebo metylénkarbonylovú skupinu, pričom karbonylová skupina metylénkarbonylovej skupiny je spojená so zvyškom E alebo -NR-j-CO-X- skupinu, v ktorej atóm dusíka -NR^-CO-X- skupiny je spojený so zvyškom C,

   R3 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu a

   X znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo 1,4-cyklohexylénovú skupinu,

   E predstavuje 1,4-cyklohexylénovú alebo 1,4-cyklohex-3enylénovú skupinu, v ktorých CH-jednotka v polohe 1, ktorá je spojená so zvyškom D, je nahradená atómom dusíka a naviac CH-jednotky v 1,4-cyklohexylénovej skupine v polohe 4, ktorá je spojená so zvyškom F alebo G, môžu byť nahradené >C=CH- skupinou alebo -NR^-X- skupinu, kde

   X má skôr definovaný význam a

   R4 predstavuje atóm vodíka, priamu alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, benzylovú, 2-fenyletylovú alebo 3-fenylpropylovú skupinu,

   F znamená väzbu alebo metylénovú skupinu a

   G znamená R5O- skupinou substituovanú karbonylovú skupinu, kde

   R^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná morfolinokarbonylovou alebo dimetylaminokarbonylovou skupinou alebo cyklohexylovú skupinu, ich stereoizoméry včítane ich zmesí a ich adičné soli.
5. 5. Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1

   a) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperazín,

   b) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)N-metyl-aminokarbonyl]piperazín,

   c) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperazín,

   d) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperidín,

   e) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-benzyl-N-(trans-4-kaŕboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperazín,

   f) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl) aminokarbonyl]piperazín,

   g) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl) N-metyl-aminokarbonyl]piperazín,

   h) 4-(4-aminometylfenyl)-1-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)Xaminokarbonyl]piperidín,

   i) 4-(4-amidinofenyl)-4-[4-(karboxymetyl)-piperidinokarbonyl]piperazín,

   2 j) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(karboxymetyl)-3,4-dehydropipez ” ridinokarbony1]piperazín, t

   k) 1-(5-aminometylpyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)-aminokarbonyl]piperazín,

   l) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[4-(karboxymetyl)-piperidinokarbonyl ]piperidín,

   m) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperazín,

   n) 1-[4-(N-benzyloxykarbonylamidino)fenyl]-4-[N-(trans-4karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperazín,

   o) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperidín,

   p) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(karboxymetyl)-piperidinokarbonyl ]piperidín,

   q) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(2-karboxyetyl)-aminokarbonyl]piperidín,

   r) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperidín,

   s) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl]piperidín,

   x) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(xrans-4-karboxycyklohexyl)X

   N-(2-fenyletyl)-aminokarbonyl]piperidín,

   u) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)N-(3-fenylpropyl)-aminokarbonyl]piperidín a

   v) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboxycyklohexyl)N-(n-pentyl)-aminokarbonyl]piperidín, ich estery s cyklohexanolom alebo alkanolom s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom metanol môže byť substituovaný morfolinokarbonylovou alebo dimetylaminokarbonylovou skupinou, ich stereoizoméry včítane ich zmesí a ich adičných solí.
6. 6. Fyziologicky prijateľné adičné soli zlúčenín podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami.
7. 7. Liečivo, obsahujúce zlúčeninu podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5 alebo fyziologicky prijateľnú adičnú sol podlá nároku 6 vedľa prípadne jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo riedidiel.
8. 8. Použitie zlúčeniny podlá aspoň jedného z nárokov 1 až 6 na výrobu liečiva, ktoré je vhodné na liečenie, prípadne zmierňovanie chorôb, pri ktorých hrajú úlohu menšie alebo väčšie bunkové agregáty alebo interakcie bunka-matrica.
9. 9. Spôsob výroby liečiva podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa nechemickým spôsobom spracuje zlúčenina podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 6 s jedným alebo viacerými inertnými nosičmi a/alebo riedidlami.
10. 10. Spôsob výroby derivátov karboxylovej kyseliny podľa nárokov 1 až 6 v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa

    a) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde G predstavuje karboxyskupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca II

    A-B-C-D-E-F-G’ (II) kde A, B, C, D, E a F majú význam definovaný v nárokoch 1 až 5 a

    G’, ktorý je viazaný na atóm uhlíka, je skupina prevoditeľná pomocou hydrolýzy, spracovaním s kyselinou, termolýzou alebo hydrogenolýzou, na karboxylovú skupinu, prevedie na zodpovedajúcu karboxyzlúčeninu alebo

    b) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje amidinoskupinu, v ktorej na atóme dusíka jeden alebo dva atómy vodíka môžu byť nahradené alkylovou alebo fenylalkylovou skupinou, sa prípadne v reakčnej zmesi vytvorená zlúčenina všeobecného vzorca III

    - C(=NH) -B-C-D-E-F-G (III) v ktorej

    B, C, D, E, F a G majú význam definovaný v nárokoch 1 až 5 a predstavuje amino-, alkoxy-, aralkoxy-, alkyltio alebo aralkyltioskupinu, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca IV

    R_a - NH - R_b (IV) kde

    R_a a R_b, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú alebo fenylalkylovú skupinu vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo

    c) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje amidinoskupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca V

    NC-B-C-D-E-F-G (V) kde

    B, C, D, E, F a G majú význam definovaný v nárokoch 1 až 5, nechá reagovať s hydroxylamínom a potom sa takto získaný amidoxím redukuje alebo

    d) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje amidinoskupinu, v ktorej jeden alebo dva atómy vodíka na jednom z atómov dusíka môžu byť nahradené alkylovou alebo fenylalkylovou skupinou sa zlúčenina všeobecného vzorca V

    NC-B-C-D-E-F-G (V) kde

    B, C, D, E, F a G majú význam definovaný v nárokoch 1 až 5, nechá reagovať so zodpovedajúcim alkylchlóralumíniumamidom a takto získaná zlúčenina sa potom hydrolyzuje alebo

    e) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje priamu alebo rozvetvenú aminoalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca VI

    A₁-B-C-D-E-F-G (VI) kde

    B, C, D, E, F a G majú význam definovaný v nárokoch 1 až 5 a predstavuje kyano-, kyanometyl-, l-kyanoetyl- alebo 2-kyanoetylovú skupinu alebo

    f) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A znamená priamu alebo rozvetvenú aminoalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, amino-, amidino- alebo guanidinoskupinu, kde v každej z uvedených skupín vždy na jednom z atómov dusíka je atóm vodíka nahradený alkoxykarbonylovou skupinou s celkom 2 až 5 atómami uhlíka, benzyloxykarbonylovou, alyloxykarbonylovou alebo R^-CO-O-(R₂CH)-0-C0- skupinou, pričom R^ a R₂ majú význam definovaný v nárokoch 1 až 5, sa zlúčenina všeobecného vzorca VII a₂-b-c-d-e-f-g (VII) kde

    B, C, D, E, F a G majú skôr definovaný význam a

    Α2 predstavuje priamu alebo rozvetvenú aminoalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, amino-, amidino- alebo guanidinoskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII • ^Z2 ’ ^Rc (VIII)

    - kde

    R_c predstavuje alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 5 atómami uhlíka, benzyloxykabonylovú, alyloxykarbonylovú alebo R-^-CO-O-(R2CH)-O-CO-skupinu, kde R^ a R2 majú význam definovaný v nárokoch 1 až 5 a

    Z2 predstavuje nukleofilnú odštiepiteľnú skupinu ako je atóm halogénu, napr. atóm chlóru alebo brómu alebo prípadne substituovanú fenoxyskupinu, napr. p-nitrofenoxyskupinu alebo

    g) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde G predstavuje R’^0-skupinou substituovanú karbonylovú skupinu, kde ďR’5 má s výnimkou atómu vodíka významy uvedené pre R5 v nárokoch 1 až 5, sa zlúčenina všeobecného vzorca IX

    A-B-C-D-E-F-G₁ (IX) kde

    A,B,C,D,EaF majú význam definovaný v nárokoch 1 až 5 a G^ predstavuje karboxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu, nechá reagovať s alkoholom všeobecného vzorca X (X)

    HO - R’ kde R’ g s výnimkou atómu vodíka má významy uvedené pre Rg v nárokoch 1 až 5 alebo

    h) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde G znamená skupinou R’gO- substituovanú karbonylovú skupinu alebo skupinu RgCO-O-CHR2O-CO-, kde R2 a Rg majú význam definovaný v nárokoch 1 až 5 a R’5 znamená s výnimkou atómu vodíka významy uvedené pre Rg v nárokoch 1 až 5, sa zlúčenina všeobecného vzorca XI

    A-B-C-D-E-F- COOH (XI)

    J*· kde

    A, B, C, D, E a F majú význam definovaný v nárokoch 1 až 5, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XII

    Z₃ - R_d (XII) kde

    R_d má s výnimkou atómu vodíka významy uvedené pre Rg v nárokoch 1 až 5 alebo predstavuje skupinu RgCO-O-CIH^- , kde R2 a Rg majú význam definovaný v nárokoch 1 až 5 a

    Zj predstavuje nukleofilnú odštiepiteľnú skupinu a v prípade potreby sa odštiepi chrániaci zvyšok použitý počas reakcií na ochranu reaktívnych skupín, odštiepi a/alebo sa prípadne takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I rozdelí na svoje stereoizoméry a/alebo sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I prevedie na svoje soli, najmä pre farmaceutické použitie na svoje fyziologicky prijateľné soli s anorganickou alebo organickou kyselinou alebo bázou.