CZ212893A3 - Carboxylic acid derivatives, medicaments containing such compounds, process of their preparation - Google Patents

Description

Deriváty karboxylových kyselin, léčiva, ^obsahující txtoj sloučeniny a způsob jejich výroby

Oblast techniky

Předložený vynález se týká derivátů k ar boxy 1 o výčtu r

V kyselin obecného vzorce I

A-B-C-D-E-F-G (I) jejich tautomery, jejich stereoisomery i jejich směsi a > jejich adiční sole, zejména fyziologicky přijatelné adiů ní sole s anorganickými kyselinami nebo bázemi, které vykazují cenné farmakologické vlastnosti, zejéna potlačování agregace, léčiv, obsahujících tyto sloučeniny a jejich použití, jakož i způsobů jejich výroby.

Podstata vynálezu

Vynález se týká derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce I

A - B - C - D - E - F - G (I) kde A znamená přímou nebo rozvětvenou aminoalkylovou skupinu, amino-, amidino- nebo guanidinoskupinu, přičemž v každé z uvedených skupin může být na jednom z atomů dusíku jeden nebo dva atomy vodíku nahrazeny alkylovou

-- nebo fenyl alkylovou skupinou nebo jeden atom vodíku t alkoxykarbonylovou skupinou s celkem 2 až 5 atomy uhlíku ΐ RpCO-O- (RgCHJ-O-CO-, benzyloxykarbonyl- nebo allyloxykarbonylovou skupinou, přičemž

Rj znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenyl alkylovou skupinu a

-2fi₂ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, ' Ί

E znamená 6-ti členný aromatický zbytek, který obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku a navíc může být v uhlíkatém zbytku mono- nebo disubstituován trifluormethylΟνου skupinou, nabo atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo alkylovými skupinami, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné,

C znamená 1,4-cyklohexylenovou skupinu, ve které CH-jednotka v poloze 1 něho 4 může_bý-t_nahr-a2ena_atomem-dusíku nebo CH-jednotky v 1- nebo 4-poloze mohou být každá nahrazena atomem dusíku, nebo 1,4-cyklohexylenovou skupinu, ve které methylenová skupina v poloze 2 nebo methylenová skupina v poloze 2- a 5- mohou být nahrazeny vždy -NR^ skupinou, přičemž v takto získaném kruhu, který obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku nebo jednu nebo dvě -Nr^ skupiny, může být jedna z methylenových skupin, sousedících s atomem·

- dusíku, nahrazena karbonylovou skupinou, nebo

.. .3,4-dehydr.o-1,4-piperidinylenovou-skupinu, kde ......- znamená atom vodíku, alkylovou nebo fenylalkylovou * skupinu, ........ .

___________________________________..._______ - . .... . ·. , , „ ...________D znamená methylenovou, ethylenovou, karbonylovou nebo i, methylenkarbonylovou skupinu, kde karbonylová skupina methylenkarbonylové skupiny je spojena se zbytkem E, nebo -NRyCO-X-skupinu, ve které atom dusíku skupiny-NRj-CO-X- je spojen se zbytkem C, R^ má výSe definovaný-význam a

X znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo 1 ,4-cyklohexylenovou skupinu,

E znamená 1,4-cyklohexylenovou nebo 1,4-cyklohex-3-enylovou skupinu, ve které CH-jednotka v 1-poloze, která je spojena se zbytkem D, je nahrazena atomem dusíku a navíc CH-jednotka v 1,4-cyklohexylenové skupině v poloze 4, která je spojena se zbytkem F nebo G, může být nahrazena atomem dusíku nebo >C=C-skupinou ' nebo skupin^;. -NR^JX-ý kde

X má dříve definovaný význam a

R* znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 * ŠÁ atomy uhlíku, která může být v poloze 1-,2- nebo 3Λίϊ-.

substituována morfolinokarbonylovou, pyrrolidinokarbonylovou, piperidinokarbonylovou nebo hexamethyleniminokarbonylovou skupinou nebo skupinou (R,NR„)-CG-,

alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové % části,

F znamená alkylenovou skupinu, jestliže E nepředstavuje

1,4-piperazinylenovou skupinu, znamená vazbu a

G znamená skupinou R^O- substituovanou karbonylovou skupinu, kde

Rj znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být v poloze 1-,2-, 3- substituována morfolinokarbonylovou, pyrrolidinokarbonylovou, piperidinokarbonylovou, hexamethyleniminokarbonylovou nebo (R₁NR₂)-C0- skupinou nebo v poloze 2 nebo 3 morfolinovou nebo pyrrolidin-1-ylovou skupinou, přičemž

-4R.j a %2 dříve definovaný význam, fenyl alkyl ovou nebo pyridylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, ve které cykloalkylová. skupiny být substituovány aikylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aikylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 methylovými skupinami, bicykloaikylovou nebo bicykloalkylaikylovou skupinu, ve které bicykloalkylová část obsahuje vždy 6 až 10 atomů uhlíku a dále může být substituována 1 až 3 methylovými skupinami, fosfono-,—O-alkylfosfono-,—tetrazo!-'?-y-l—nebo RgGO-O-CHRg-O-CO-skupinuj kde

Rg má dříve uvedený význam a

Rg představuje aikylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou nebo cykloalkoxyskupinu vždy s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou, fenylaikylovou nebo fenylalkoxyskupinu, kde, pokud není uvedeno jinak, dří-ve-uvedené-alkylové _r-alkylenovéneboalkoxylové-- — čásjti_moho_u_o_b.s.ahov.at _v_ždy_t_až_3—atomy—uhlíku.___

Výhodné sloučeniny obecného vzorce. 1 jsou ty, ve: kterých

A znamená aminoalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhllku, nebo amidinoskupinu, kde v těchto uvedených skupinách atom vodíku na atomu dusíku může být nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou s celkem 2 nebo 3 atomy uhlíku, benzyloxykarbonylovou, allyloxykarbonylovou nebo R.

-5Rl-CO-O-ÍI^CHJ-O-CO-skupinou, kd® znamená alkylovou skupinu s 1 nebo dvěma atomy uhlíku a představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

B znamená 6-ti členný aromatický zbytek, který obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku a navíc může být v uhlíkovém zbytku substituován atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo methylovou skupinou,

- iřii

CL znamená 3,4-dehydro-1,4-piperidinylenovou skupinu,S

1,4-cyklohexylenovou skupinu, ve které CH-jednotka v poloze 1 nebo 4 může být vždy nahrazena atomem dusíku, nebo 2-oxo-1,4-piperidinylenovou skupinu,

D znamená methylenovou, ethylenovou, karbonylovou nebo methylenkarbonylovou skupinu, kde karbonylové sku-₄ pina nebo methylenkarbonylová skupina je spojena se zbytkem E, nebo -NR^-CO-X- skupinu, ve které je atom dusíku -NR^-CO-X-skupiny spojen se zbytkem C, fij znamená atom vodíku, alkylovou, fenylalkylovou skupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a

X znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 4 atomy? uhlíku nebo 1,4-cyklohexylenovou skupinu,

E znamená 1,4-cyklohexylenovou nebo 1,4-cyklohex-3-enylenovou skupinu, v nichž CH-jednotka v 1-poloze, která je spojena se zbytkem D, je nahrazena atomem dusí-t <· ‘Λ· *

-6ku a navíc; CH-jednotka v 1,4-cyklohexylenové skupině v poloze 4, která je spojena se zbytkem P nebo G, může být nahrazena atomem dusíku nebo skupinou > C=CH-, nebo skupinu -NR^-X-j kde

X mé dříve uvedený význam a představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo morfolinokar bonylmethylovou skupinu,

F znamená methylenovou skupinu nebo také, jestliže £ neznamená 1,4-piperazinylenovou skupinu, vazbu a

G představuje R^O-skupinou substituovanou karbonylovou skupinu, ve které

R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která v poloze; 1 může být substituována morfOlinokarbonylovou, piperidinokarbonylovou nebo.dimethylaminokarbonylovou skupinou a v..... poloze 2 morfolinovou nebo pyrrolidinon-l-ylovcu skupinou,

- fenylmethylovou nebo pyridylmethylovou skupinu, cykloalkylovou nebo cykloalkylmethylovou skupinu vždy s 5 nebo 6 atomy uhlíku v cykloalkylové částí, menthylovou nebo norbornylovou skupinu, nebo představuji skupinu RgCQ-Q-CÍ^-O-CQ-, kde

R₂ <aé dříve definovaný význam a

Rg představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxy- nebo ethoxyskupinu,

-7jejich tautomery, jejich stereoisomery a jejich směsi a adiční sole.

Zvláátě výhodné sloučeniny výSe uvedeného obecného vzorce I jsou ty, ve kterých

A znamená aminomethylovou nebo amidinovou skupinu, kde w amidinoskupině na atomu dusíku atom vodíku může být nahrazen methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou,

S znamená popřípadě atomem bromu substituovanou fenyle³novou skupinu nebo pyridinylovou skupinu,

C znamená 1,4-cyklohexylenovou skupinu, ve které jedno CH-jednotka v 1- nebo 4-poloze může být nahrazena atomem dusíku nebo CH-jednotky v poloze 1- a 4- mohou být nahrazeny vždy atomem dusíku,

D znamená methylenovou, ethylenovou, karbonylovou nebo methylenkarbonylovou skupinu, kde karbonylová skupina methylenkarbonylové skupiny je spojena se zbytkem E, nebo -NR^-CO-X-skupinu, ve které atom dusíku skupiny -NRyCO-X- je spojen se zbytkem C,

Rj znamená atom vodíku nebo alkyiovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a

X znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo 1,4-cyklohexylenovou skupinu,

-8E znamená 1,4-cyklohexylenovou nebo 1,4-cyklohex-3-enylenovou skupinu, ve kterých CH-jednotka v poloze 1, která je spojena se zbytkem D je nahrazena atomem dusíku a dále CH-jednotka v 1,4-c.yklohexylenové skupině v poloze 4, která je spojena se zbytkem F nebo G, může být nahrazena skupinou >CH=CHy nebo -NR^-X- skupinu, kde

X mé dříve definovaný význam a

R^ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s I až 5 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,

F znamená vazbu nebo methylenovou skupinu a

G znamená R^O- skupinou substituovanou karbonylovou skupinu, kde

R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která v poloze 1 může být substituována morfolinokarbonylovou, piperidinokarbonylovou nebo dimethylaminokarbonylovou skupinou, nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo-6 atomy uhlíku, jejich tautomery, stereoisomery,jejich směsi a jejich .adiční-sole»-._:__.......:.....::___.....:....._z

Zcela žvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde

A znamená spolu s B 4-aminomethylfenylovou skupinu, 4amidinofenylovou skupinu, přičemž v amidinoskupině na atomu dusíku může být atom vodíku nahrazen methoxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, nebo

2-amidino-pyrid-2-ylovou skupinu,

-9C znamená 1,4-cyklohexenylovou skupinu, ve které CHjednotka v poloze 1 nebo 4 je nahrazena atomem dusíku nebo CH-jednotky v poloze 1 a 4 jsou nahrazeny atomem dusíku,

D znamená methylenovou, ethylenovou, karbonylovou nebo methylenkarbonylovou skupinu, kde karbonylová skupina methylenkarbonylové skupiny je spojena se zbytkem E, nebo -NS^-CO-X- skupinu, ve které atom dusíku -NR^-CO-X skupiny je spojen se zbytkem C, R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a X znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo 1,4-cyklohexy- ^s’ lenovou skupinu,

E znamená 1,4-cyklohexylenovou nebo 1,4-cyklohex-3-enylenovou skupinu, ve které CH-jednotka v poloze 1, která je spojena se zbytkem D je nahrazena atomem dusíku a dále ^r CH-jednotka v 1,4-cyklohexylenové skupině v poloze 4 která je spojena se zbytkem F nebo G, může být nahrazena z*G»C'skupinou, nebo -NR^-X-skupinu, kde

X má definovaný význam a

R4 představuje atom vodíku, přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzylovou, 2-fenylethylovou nebo 3-fenylpropylovou skupinu,

F znamená vazbu nebo methylenovou skupinu a

G znamená R^O-skupinou substituovanou karbonylovou skupinu, kde

-10Rj znamená atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylovou skupinu, která je substituována morfolinokarbonylovou nebo dimethylaminokarbonylovou skupinou, nebo cyklohexylskupinu, jejich stereoisomery a jejich směsi a adiční sole, zejména v5ak sloučeniny

a) 1-(4-amidinofenyl)-4-/N-(trans-4-kyrboxycyklohexyl)aminokarbonyl/-piperazin, bj^—1^(-4^aaidinOfenyl-')^iř4--/N--(-trans-4-karboxycykiohexy-l-4— K-rne thyl-aminokar bonyl/-piperaz in,

c) 1 — (5—amidinopyrid—2—yl)—4—/N—(trans—4-ksrboxycyklo— hexyl)-aminokarbonylZ-piperazin,

d) 4-(4-amidihofenyl)-1-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl)amidinokarbonyl/-piperidin,

e) 1 -(4^-amidinof enyl)-4-/N-benzyl-N-( trans-4-karboxycyklohexyl)-aminokarbonyl/.pipérazih,

f) 1 — (5-amidinopyrid-2-yl)-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyiy^amrnokarbonyl/-piperažiň7——--—^:;g) 1 — (5-amidinopyrid-2-yl )-4-/IT-(trans-4-karboxycyklohexyi/-N-methyl-aminokarbonyl/-piperazin,

h) 4-(4-aminomethylfenyl)-1-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl·)-aminokar bony l/-piperidirt.__

i) 4-(4-amidinofenyl)-4-/4-(kerboxymethyl)-piperidinokarbonylApiperazin,

j) 1 -(4-amidinofenyl)-4-/4-<karboxymethyl)-3,4-dehydro11piperidinokarbonyl/-piperazin,

k) 1 — (5-aminomethylpyrid-2-yl )-4-/N- (trans-4-karboxycyklohexyl)-aminokarbonyl/-pipera2in,

l) 1- (5-aaidÍnopyrid-2-yl)-4-/4-(karboxymethyl )-piperidinokarbonyl/-piperidin,

a) 1-(4-aminomethylfenyl )-4-/N-(trans-4-karboxy cyklohexyl )aminokarbonyl/-piper azin,

n) 1-/4- (N-benzyloxykarbonyl-amidino )-fenyl/-4-/N- (trans4-karboxycyklohexyl)raminokarbonyl/-piperazin_ř v

o) 4- (4-amidinofenyl)-1-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl)— eainokarbonyl/-piperidin,

p) 1 - (4-amidinof enyl )-4-/4- (karboxymethyl )-piperidinokarbonyl/-piperidin, v j

q) 1-(4-amidinofenyl)-4-/N'-(2-karboxyethyl)-aminokairbonylmethyl/-piperidin,

r) 1- (4-amidinof enyl )-4-/N- (trans-4-karboxycyklohexyi )aminokarbonyl/-piperidin_í

s) 1- (4-raminomethylfenyl)-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl)-aminokerbonyl/-piperidin,

t) 1 - (4-aaidinofenyl )-4-/N- (trans-4-karboxycyklohexyl )-N(2-fenylethyl)-aminokarbonyl/-piperidin,

u) 1- (4-aaidinofenyl )-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl )-N(3-fenylpropyl)-aminokarbonyl/-piperidin a

-12v) 1-(4-amÍdinofenyl)-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl)-N(n-pentyl)-aminokarbonyl/-piperidin, jejich estery s cyklohexanolem nebo alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž methanol může být substituován morfolinokarbonylovou nebo dimethylaminokarbonylovou skupinou, jejich stereoisomery i jejich směsi a jejich adiční soli.

Způsobem podle vynálezu se získají nové sloučeniny obecného vzorce I například následujícími způsoby:

---a)_Pr-0—výr-obu-sloučehin_obecného_v.zoree_I,_kde_(L_př_e_dr__ stavuje karboxyskupinui

Převede se sloučenina obecného vzorce II

A - B: - C - D - E - F - G* (II) kde A, B, G, D, B a F mají již definovaný význam a G*, který je vázán na atom uhlíku představuje skupinu převeditelnou pomocí hydrolýzy, zpracováním s kyselinami, • .......... termolýzy nebo hydrogenolýzy, na karboxylovou skupinu.

Například se mohou funkční deriváty karboxylové ——skupiny—jako—jsou-jejich-nesubs-ti-tuo-V-ané_nebo_subs-ti=__— _____jtupvané_ amidy, estery thloestery, trlmethylsilylestery, _ orthoestery, iminoestery, amidiny nebo anhydridy, nebo nitrilové skupiny převést pomocí hydrolýzy na karboxylovou skupinu, ester 3 terciárními alkoholy, např. terč. butylester, pomocí zpracování s kyselinou nebo termo_lýzou na karboxylovou skupinu, ester s aralkanoly, n apř.

benzylester, pomocí hydrogenolýzy na karboxylovou skupinu a bis(alkoxykarbonyl)methylové skupiny pomocí hydrolýzy

-13nebo zpracováním s kyselinou na bis(hydroxykarbonyl)meťhylskupiny, které ee potom dekarboxylují.

Hydrolýza se provádí buá za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíkové, kyselina sírové, kyselina fosforečná, kyselina trichloroctové nebo kyselina trifluoroctové, za přítomnosti báze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle jako je voda, methanol, voda/methanol, ethynol, voda/ethanol, voda/isopropanol, voda/tetrahydrofuran nebo voda/dioxan, při teplotách mezi -10 °C a 120 °C, např při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi. Při zpraciváná s organickou kyselinou jako je kyselina trichloroctová nebo kyselina tri-; fluoroctové mohou být popřípadě přítomné alkoholické hydroxyskupiny současně převedeny na odpovídající acyloxyskupiny jako je trifluoracetoxyskupina.

ΐ

Jestliže G* znamená ve sloučenině vzorce II kyanonebo aminokarbonylovou skupinu, mohou být tyto skupiny· převedeny na karboxylové skupiny také dusitanem např. dusitanem sodným, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina sírová, přičemž tyto se výhodně použijí současně jako rozpouštědlo, při teplotách mezi 0 a 50 °C.

Jestliže G* znamená ve sloučenině vzorce II například terc.butyloxykarbonylskupinu, může být terč.butylová skupina odštěpena také zpracováním s kyselinou jako je· kyselina trifluoroctové, kyselina chlorovodíková, kyselina mravenčí, kyselina p-toluensulfonová, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina polyfosforečná, popřípadě v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran nebo dioxan, výhodně za teplot mezi -10 °C a 120 °0, např. při teplo----tách mezi 0 a 60 °G, nebo také tepelné popřípadě v inert-14ním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran nebo dioxan a popřípadě za přítomnosti katalytického množství kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina polyfosforečná, výhodně při teplotě varu použitého rozpouštědla, např. při teplotách mezi 40 a 100 °C.

Jestliže G znamená ve sloučenině obecného vzorce II popřípadě benzyloxykarbonylovou skupinu, může být benzylová skupina také odštěpena hydrogenolyticky za přítomnosti hydrogenačních katalyzátorů jako je palla-dium-na-uhlí—ve—vhodném^r-ozpoaS-tědle-jako^jeune-thanol.,— ethanol, ethynol/voda, ledová kyseliny octová., ethylester kyseliny octové, dioxan.nebo. dimethylformamid.......

výhodně při teplotách mezi 0 s 50 °C , např. při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,1 až 1 MPa. Při hydrogenolýze mohou být současně jiné zbytky, např. nitroskupina současně redukována na aminoskupinu. nebo, benzyloxyskupina na hydroxyskupinu, nebo benzyloxykarbonyl** amidinová skupina na amidinoskupinu.

-b) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje amidinoskupinu, ve které na jednom atomu dusíku může být jeden nebo dva atomy vodíku nahrazeny alkylovou ne-bo -f-enýl-alkylovou-skúpinou: - -———~ --—-—-—

Reakcí popřípadě v reakční směsi vytvořené sloučeniny obecného vzorce «ΉΙ

Z_} -C(-NH) -B-C-D-E-F-G (III) kde

-15B, C, D, E, í¹ a G mají dříve definovaný význam a Z) představuje alkoxy- nebo aralkoxyskupinu jako methoxy ethoxy-, n-propoxy, isopropoxy- nebo benzyloxyskupinu nebo alkylthio- nebo ar alkyl thioskupinu jako je methylthio-, ethylthio-, n-propylthio- nebo benzylthiskupina nebo aminoskupinu, s aminem obecného vzorce IV

R - NH - R. (IV) a b kde

R_q a R&,které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodíkové atomy, alkylové nebo fenylalkylové skupiny, vždy s 1 až 3 atomy uhlíku.

Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, n-propanol, voda, methanol/voda, tetrahydrofuran nebo dioxan při teplotách mezi 0 a 150' °G výhodně při teplotách mezi 20 a 120 °G, s odpovídajícím volným aminem nebo s odpovídající adiční solí s kyselinou jako je například uhličitan amonný nebo octan amonný.

Sloučenina obecného vzorce II se například získá reakcí odpovídajícího nitrilu s odpovídajícím alkoholem jeko je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol nebo benzylalkohol za přítomnosti kyseliny'jako je kyselina chlorovodíková nebo ze přítomnosti odpovídajícího alkoholátu jako je methylét sodný nebo ethylát sodný nebo reakcí odpovídajícího amidu s trialkyloxoniovou solí jako je triethyloxonium-tetrafluorborát v rozpouštědle

-16jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo dioxan, při teplotách mezi -10 a 50 °C, výhodně však při teplotách mezi 0 a 20 °C, nebo odpovídajícího nitrilu se sirovodíkem, výhodně v rozpouštědle jako je pyridin nebo dimethylformamid a za přítomnosti báze jako je triethylamin á potom alkylací vytvořeného thioamidu odpovídajícím alkyl- nebo aralkylhalogenidem.

c) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje amidinoskupinu:

Reakce sloučeniny obecného vzorce lf

NC - B - G - D - E - F- G (V) kde

B, G, D, E, F a G mají již definovaný význam, s hydroxylaminem a potom redukcí takto získaného amid-: oximu.

Reakce s hydroxylaminem se výhodně provádí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, n-propanol, voda, methanol/voda, eťhariol/vóda, tetrahydrófúran nebo dioxan popřípadě za přítomnosti báze jako je např. uhličitan sodný při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně však při teplotách mezi^- 2O‘na^-730‘^G‘n^^-šrToTtfýa~hy'ďr‘O'xyi'aini'n^;em^-n’e’bO'-s'^-o-d-pó-— v í dajíc í—eďič ní—sol-í—s-ky s e-l-in o u--g ako—j e-α apř-í-k lad---.— hydrochlorid.

Následující redukce se výhodně provede ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, methanol/voda, methanol/

-amonl.ak.,_me-thano.l/v.o.daZamoniak,_methanol/kyselina chlo- _ rovodíková, ethanol, ether, tetrahydrófúran, dioxan, dimethylformamid nebo ledová kyselina octová za přitom-17nosti katalyticky počĎrěcovaného vodíku, např- vodíku za přítomnosti Raney-niklu, platiny nebo palladia na uhlí při teplotách mezi 0 a 100 °G, výhodně při teplotách mezi 20 a 80 °C.

d) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje amidinoskupinu, ve které může na jednom z atomů dusíku být jeden nebo dva atomy vodíku nahrazeny alkylnebo fenylalkylskupinou:

Reakcí sloučeniny obecného vzorce V

NC-B--G—D-E-P-G (V) kde

B, C, D, Ε, P a G mají dříve definovaný význam, s odpovídajícím alkylchloraluminiumamidem. *

Reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle, například v benzenu nebo toluenu, při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně však při teplotách mezi 20 a 80 °G a takto získaný aluminiový komplex 'se potom hydrolyticky rozloží, výhodně za pomoci rozmíchání silikagelu v chloroformu (viz R.S.Garigipati, Tetrahydron Letters 31,

1969 (1990)).

e) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje přímou nebo rozvětvenou aminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku:

Redukcí sloučeniny obecného vzorce VI

18(VI)

Aj — S — C. — D — E - F - G kde 3, C, D, E, F a G mají dříve uvedený význam a Aj představuje kyano-r, kyanomethyl-, 1-kyanoethyl-, nebo 2-kyanoethylovou skupinu.

Redukce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, methanol/voda, methanol/amoniak, methanol/voda/amoniak, methanol/kyselina chlorovodíková, methanol/etherická kyselina chlorovodíková', ethanol, ether, tetrahydrof uran, dioxan, dimethylformamid^; nebo ledová kyselina octová za přítomnosti katalyticky podněcovaného vodíku, např. vodíku za přítomnosti Raneyniklu, platiny nebo palladia na uhlí, nebo za přítomnosti hydridů kovů jako je netriumborohydrid nebo lithiumborohydriď při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně při teplotách mezi.20 a 80 °C.

f) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A znamená přímou nebo rozvětvenou aminoalkylovou skupinu s 1 až ., .....Jatomy uhlíku,' aminor, ami dino- nebo guanidlnoskupinu, .

kde v každé z uvedených skupin vždy na jednom z atomů dusíku je jeden atom vodíku nahrazen alkoxykarbonylovou . skupinou s celkem 2 až 5 atomy uhlíku,.benzyloxykarbonyiovou, allyloxykarbonylovou nebo R^-CO-O-tRgCID-O-COskupinou, přičemž Bj a Rg mají dříve uvedený význam:

Reakcí sloučeniny obecného vzorce VII

Ag-B-C-D-E-F-G (VII) kde

B, D, E, f a G mají dříve definovyný význam: a &2 představuje přímou nebo rozvětvenou aminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, amino-, amidino- nebo (VIII)

-19guanidinoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce VIII kde

R představuje alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 5 atomy uhlíku, benzyloxykarbonylovou, allyloxykarbonylovou nebo Rj-CO-O-(RgCH)-O-CO-skupinu, kde R₁ a Rg mají již definovaný význam a

Zg představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, např. atom chloru nebo bromu, nebo popřípaďě substituovanou f enoxyskupina, např. p-nitro·? fenoxyskupinu.

Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle nebo směI si rozpouštědel jako je voda, tetrahydrofuran, tetra-_í; hydrofuran/voda, dioxan, dioxan/voda, methylenchlorid:, chloroform, ethylacetát nebo dimethylformamiď, výhodně za přítomnosti báze jeko je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydroxid sodný nebo za přítomnosti terciární organické báze jako je triethylamin, N-ethyl-diisopropylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin, která současně mohou sloužit jako rozpouštědla, při teplotách mezi -30 a 100 °C, výhodně při teplotách mezi -10 a 80 °C.

g) Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje R^O-skupinau substituovanou karbonylovou skupinu, kde R^ má významy uvedené pro R^ 3 výjimkou atomu vodíku:

Reakcí sloučeniny obecného vzorce IX

-20A-K-C-D-E-F(IX) kde

A, B, G_t D, £ a F mají dříve definovaný význam a Gj představuje karboxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu, s alkoholem obecného vzorce X

HO - (X) kde R^ má významy uvedené pro s výjimkou atomu roUíku· ----—

Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchloriď, dimethylformamid, dimethylsulfoxiď, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran, nebo dioxan, popřípadě za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo za přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, např. za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chloromravenčí, thionylcfcloridu, trimethýlchlorsilanu, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírovékyseliny- methansulf onové, kyseliny p-toluensulfonovéj chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N'-dicyklohexylkarbodii·mid u; NyN * - d lcy klohe xylk arbod imidu/N-hydr oxy s uke ini mi d u

-dimethy-lamlnopyrldlnu-nebo—1-hydroxvbenzotriazolu, N,N *karbonyldiimidazolu- nebo Ν,Ν'-thionyldiimidazolu nebo trifenyifosfinu/chloridu uhličitého, výhodně při teplotách mezi 0 a 150 °C, výhodně při teplotách mezi 0 a 50 °G.

Reakce odpovídající alkoxysloučeniny obecného vzorce IX s alkoholem obecného vzorce X se výhodně pro-21vádí v příslušném alkoholu jako rozpouštědle popřípadě za přítomnosti dalšího rozpouštědla jako je methylenchlorid nebo ether, výhodně za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně při teplotách mezi 20 a 90 °C.

h) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I> kde G znamená skupinou R^O- substituovanou karbonylovou skupinu nebo skupinu RgCQ-O-CHRg-Q-CO- , kde Rg a Rg mají již dříve definovaný význam a R£ má význam uvedený pro ' s výjimkou atomu vodíkui

Reakcí sloučeniny obecného vzorce XI

A-B-C-D-E-F- COOH (XI) kde

A, 3, C_} d, E a P mají již dříve uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XII ^Z3 ^Rd ^ÍXII) kde

R^ má významy uvedené pro R^ s výjimkou atomu vodíku nebo skupinu R^C0-0-CHR₂- , kde Rg a Rg mají již dříve uvedený význam a

2^ představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, např. atom chloru nebo bromu.

Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan,.dimethylsulf’oxid, dimethylformamid nebo aceton za přítomnosti látky, urychlující reakci jako je jodid sodný nebo jodid dra-22selný a výhodně za přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydroxid sodný nebo za přítomnosti terciární organické báze jako je N-ethyldiisopropylamin nebo N-methylmorfolin, které současně mohou také sloužit jako rozpouštědlo, nebo popřípadě za přítomnosti uhličitanu stříbrného nebo oxidu stříbrného při teplotách mezi -30 a 100 °C, výhodně při teplotách mezi -10 a 80 °C.

Při výše uvedených reakcích mohou být popřípadě uvedené reaktivní skupiny jako je hydroxy-, karboxy-, amino-, alkylamino- nebo iminoskupina během reakce chráněny-obvyklými^-chránícími—skupinami-y—které-se-poreakci opět odštěpí.

Například jako chránící zbytek pro hydroxyskupiny přichází v úvahu trimethylsilylová, acetylová, benzoylová, terč.butylové, tritylová, benzylová nebo tetryhydropyranylová skupina, jako chránící zbytek pro karboxylovou skupinu trimethylsilylová, methylová, ethylová, tercjbutylová, benzylová nebo tetrahydropyranylová skupina a jako chránící zbytek pro amino-, alkylamino- nebo íininoskupinu acetylová, trifluoracetlyová, benzoylová, ethoxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová, benzyloxykarboSylWéT^behzyrováT-methoxybezyrová^-nebo~274^dímethoxy=-benzy-l-ová-sk-upin a-a-pr o^ ami-nos k-upi-nu-nav-í c—ft al-y-l-ová-sku-pina.

Případné následující odštěpení použitého chránícího zbytku se například provádí hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, např. ve vodě, isopropylalkoholu/vodě, tetra-_ hydrofuranu/vodě nebo dioxanu/vodě, za přítomnosti kyseliny

-23jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová nebo za přítomnosti báze alkalického kovu jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo pomocí etherového Štěpení např. za přítomnosti jodtrimethylsilanu, při teplotách me2i 0 a 100 ^QC, výhodně při teplotách mezi 10 a 50 °C.

Odštěpení benzylového, methoxybenzylového nebo benzyloxykarbonylového zbytku se například provádí hydrogenolyticky, napři s vodíkem*za 'přítomnosti katalyzátoru jako je palladium/uhlí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylacetát, dimethylformamid, dimethylf ormamid/ aceton nebo ledová kyselina octová, popřípadě za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková při teplotách mezi 0 a 5O’°C, výhodně při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa, výhodně 0,3 až 5 MPa.

Odštěpení methoxybenzylové skupiny se může také ^;; provést za přítomnosti oxidačního Činidla jako je dusičnan ceričito amonný v rozpouštědle jako je methylenchlorid, acetonitril nebo acetonitril/voda při teplotách mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě místnosti.

Odštěpení 2,4-dimethoxybenzylového zbytku se může výhodně provést v kyselině trifluoroctová za přítomnosti anisolu.

Odštěpení terc.butylového nebo terč.butyloxýkarbonylového zbytku se výhodně provede zpracováním s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková za použití rozpouštědla jako je methylenchlorid, dioxan nebo ether. .

-24Odštěpení ftalylového zbyteku se provede výhodně za přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu jako je methylamin, ethylamin nebo n-butylamin v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropanol, toluen/voda nebo dioxan při teplotách mezi 20 a 50 °C,

Odštěpení allyloxykarbonylového zbytku se provede zpracováním s katalytickým množstvím tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia, výhodně v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran a výhodně za přítomnosti přebytku báze jako je morfolin nebo 1,3-dimedon při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně při teplotě místnosti a pod inertním plynemy-nebo~zpracováním^—s^—katalyti’ckým^_množstvím^—tri’s= (trifenylfosfin)-rhodium(I)-chloridu v rozpouštědle jako je vodný ethanol a popřípadě za přítomnosti báze jako je 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan při teplotách mezi 20 a 70 °C.

Bále mohou být rozděleny získané sloučeniny obecného vzorce I, jak již byly uvedeny, rozděleny na své enantiomery a/nebo diastereomery. ůíohou tak být rozděleny například cis-/trans-směsi na své cis- a transisomery'a chirální sloučeniny ná své enantiomery.

Tak je možno například rozdělit získané cis-/transsměsi^—chroma10grafií~na^-jejfcii^-c“is- a~trah“somery,zš

-k ané -s 1 o uč en iny-o b ecného-vz orc e —X—k-t-e r é-j s o u-v e -f ormě---racemátů, je možno o sobě známými metodami rozdělit (viz Allinger N.L. a Eliel E.L. v Topič, in Stereochemistry? vol.6, Wiley Xnterscience, 1971) na jejich optické antipody a sloučeniny obecného vzorce X s alespoň 2 stereogenními centry na základě jejich fyzikálně-chemlckých, rozdílů o sobě známými metodami, např. chromatografií a/nebo frakční krystalizací, na jejich diastereomery,

-25které, v případě, že mají racemickou formu, mohou být potom jak je uvedeno výše, rozděleny na enantiomery.

Dělení enantiomerů se provádí výhodně* dělením na sloupci chirální fáze nebo rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní sub- stancí, která tvoří s racemickou sloučeninou sůl nebo derivát jako např. ester nebo amlď, zejména s kyseli* námi a jejich aktivovanými deriváty nebo alkoholy, a dělení těchto získaných dl astereomerhích směsí solí nebo derivátů ae. provádí např. na základě různých rozpustností, přičemž mohou být uvolněny z Čistých diastereomerních soli nebo derivátů volné antipody působením ·' vhodného činidla. Zvláště použitelné, opticky aktivní kyseliny jsou např. D- a L-formy kyseliny vinné nebo kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny glutaminové, kyseliny asparagové něho kyseliny chininové. Jako opticky aktivní alkohol přichází v úvahu například (+)- nebo (-)-menthol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+)- nebo (-)-menthyloxykarbonyl.

Dále mohou být získané sloučeniny vzorce I převedeny na své sole, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné sole s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny zde přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčné, kyselina citrónová, kyselina vinná něho kyselina maleinová.

-26Dále je možno takto získané nové sloučeniny obecného vzorce I, v případě, Že tyto obsahují karboxylovou skupinu, popřípadě potom převést na jejich adiční sole s anorganickými nebo organickými bázemi, zejména pro farmaceutické použití na jejich fyztlogicky přijatelné ediční sole. Jako báze přicházejí v úvahu například hydro= xid sodný, hydroxid draselný, amoniak, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.

Sloučeniny používané jako výchozí látky jsou Částečně známé z literatury nebo se získají způsoby z literatury známými (viz příklady I až XXVI), např. nukleofil_ní mi _s.u hs-t i.tuč ní mi-reakcemi_n a-aromát ech—(xi z_ Jerry_

Merch v Aivanced Organic Chemistry,. 3«vydání, John Wiley and Sons, str. 576-578 (1985) a Bunnett a Zahler v Chem.Rev. 49, 273-412 (1951))«

Jak již bylo uvedeno, vykazují tyto-nové deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I a jejich adiční. soli,zejména jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, cenné vlastnosti. Nové sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje popřípadě-substituovanou aminoalkylovou, aminovou, amidinovou nebo guanidinovou skupinu nebo popřípadě in vivo v aminoalkyl-, amino-, amidino- nebo guanidinoskupinu převeditelnou-skupinu,- např. alkoxykar- bonylovou,, benzyloxykarbonylovou, allylox.ykarbonylovou-___ nebo Rj-CO-O-ti^CID-Q-CO- skupinou substituovanou aminoalkylovou, aminovou, amidinovou nebo guanidinovou skupinu a G představuje karboxylovou, fosfonovou, O-alkylfosfonovou nebo 5-tetrazolylovou skupinu nebo popřípadě in vivo na karboxylovou, fosfonovou, O-alkyl-fosfonpvou nebo 5-tetrazolylovou píeveůitelnou skupinix, např. R^Onebo Rg-CO-OCHR₂-0- skupinou substituovanou karbonylovou

-27skupinu, vykazují cenné farmakologické vlastnosti, vedle protizánětlivého a rozpad kostí potlačujícího působení, 2ejména účinek antitrombotický, protisrážlivý a nádory popř. metastázy potlačující účinek.

Sloučeniny obecného vzorce I byly například zkoumány na jejich biologické účinky následovně:

1. Kompetitivní vazba ^H-3ÍBU 52/testované substance na lidské trombocytyi

Suspenze lidských trombocytů v plasmě se nahradí _v ^E-BIBU /« Í3S,5S)-5-/(4*-amidino-4-bifenylyl)oxymethyl/3-/(karboxyl)methyl/-2-pyrrolidinon/3-^IT-4-bifenylyl//, z literatury známým ligandea 'f±brinogenu (viz německá patentová přihláška P 42 14 245.θ stejné přihlašovatelky ze 30*4.1992, interní značka:Case 5/1093-FL) a inkubuje's různými koncentracemi testovaných substancí. Volné a navázané ligandy se oddělí odstředěním a kvan*. titativně stanoví scintilačním počtem. Z naměřených hodnot se stanoví potlačení ^ít-ΒΙΞϋ 52-vezby testovanou substanci.

Odebere se z antikubitální vény krev a antikoaguluje se s citrátem trojsodným (konečná koncentrace 13 mM). Krev se odstřeďuje 10 minut při 170 x g a odebere 3e na destičky bohatá plasma z horního podílu (PRP). Zbylé krev se ještě jednou rychle odstředí pro získání plasmy. PRP se zředí autologní plasmou 1:10. 750 /ul se inkubuje s 50 /ul fyziologického roztoku chloridu sodného, 100 yul roztoku testované substance , 50 yul ¹^C-sacharozy (3700 bq) a 50 /ul ^H-BIBU 52 (konečné koncentrace 5 nM) při teplotě místnosti 20 minut. Pro měření nespecifické vazby se místo testované substance použije 5 /ul 3I3U 52

-28(konečná koncentrace 30 yuM). Vzorky se odstřelují při 10000 x g 20 sekund a odebere se supernatant. 100 /ul tohoto supernatan.tu se použije k měření volných ligandú. Peleta se rozpustí v 500 /Ul 0,2N NaOH, smísí se se 450 /ul 2 ml scintilátoru a 25 _zul 5N HC1 e měří.

Zbylé plasma přítomné ještě v peletě se stanoví z ¹^O-obsahu, vázaný ligand z ^H-měření. Po odstranění nespecifické vazby se aktivita pelety vynese proti koncentraci testované substance a stanoví se koncentrace pro 50% potlačení vazby.

2. Antitrombotické působení

Metodika

Agregace trombocytů se měří metodou Borna a C_rosse (J.Physiol. 170, 397 (1964)) v na destičky bohaté plasmě zdravých pokusných osob. Pro potlačení srážení se krev smísí s citrátem sodným 3,14% v objemovém poměru 1:10.

Kolagenem indukovaná agregace

Průběh poklesu optické hustoty suspenze destiček se po přídavku agregaci zmírňující substance měří fotometricky a registruje. Ze sklonu křivky-hus to ty se stanoví rychlost agregace. Bod křivky, ve kterém je největší průchod světla, slouží k výpočtu optické hustoty.

Koncentrace kolagenu se voli oo možná nejmenši-,—ale_ ještě taková, že se dosáhne irreverzibilně probíhající a reakční křivky. Použije se obchodně dostupný kolagen firmy Hormonchemie, Mnichov.* Před přídavkem kolagenu se plasma inkubuje vždy IQ minut se substancí při 37 °C. Ze křivky koncentrace-účinnost se spočte EC^_n, která popi-_ suje koncentraci, při které změna optické hustoty (op-29tical density) je potlačena na polovinu.

Následující tabulka obsahuje nalezené výsledky:

30Substance kompetitivní vazba potlačení agre³H-3IBU 52/test. sub- gace destiček Stance na lidské trom- ^^50 bocyty

IC₅₀/nM/ ___

1(1)		870.0	110
1(5)	1	200.0	80
1(9)	17	000.0	90
1(24)	4	400.0	220
1(25)	30	000.0	6 800
2		7.4	40
2(1)		18.0	40
2(2)		47.0	90
2(3)		4.5	30
2(6)		1.5	40
2(7)		29.0	80
2(8)		27.0	60
2(11)		230.0	380
2(17)		44.0	130
2(19)		370<0’	620
2(22)		310.0	680
2(42)		100.0	170
3		130.0	230
3(1)		230.0	' 660'
3(2)		14.0	100
3(4),.		78.0	100

180.0 — ₅-₇.

74.0

3(12)

3(Ϊ5Ϊ

3(17) 3(24) 3(25) 3(26) -4

7(2)

9.1

4.0

12.0

-5-30.0-..0

200.

100.

540.

—290—

180

110

300 280 360 190

-31Potlačení agregace trombocytů po orálním podání zkoušené substance se stanoví ex vivo na opicích Rhesus.

Přímo před orálním podáním zkoušené substance suspen dováné v natrosolu se zvířatům odebere vzorek krve z kubitální vény jako referenční hodnota. V definovaných dobách po podání substance se odebírají nové vzorky krve a zkoušejí se jak je dále uvedeno.

3,14% citrátem sodným v objemovém poměru 1:10 zředěná celá krev se odstředuje 15 minut při 200 g. Supernatant plasmy bohaté na destičky se opatrně odebere.

Ze sedimentu bohatého na erytrocyty se získá odstředěním při 4000 g po 10 minut plasma chudá na destičky jako supernatant.

S Solagenem (Hormonchemie, Mnichov; 2 ^ug/ml konečná koncentrace v plasmě bohaté na destičky) rozpuštěná agregace trombocytů v těchto ex vivo vzorcích se měří fotometricky podle metody Borna a Crosse (J.Physiol. 170» 397 (1964)). Po kolagenové stimulaci naměřené největší průchodnost světla plasmy bohaté na destičky se srovná a Referenční hodnotou pro stanovení potlačení agregace v různých dobách odběru krve po podání substance vzhledem k referenční hodnotě.

Sloučenina z příkladu 1 (24) potlačuje? kolagenem indukovanou agregaci trombocytů ex vivo po orálním podání 1 mg/kg déle než 4 hodiny.

Sloučeniny podle vynálezu jsou snášitelné, protože například při orálním podání 30 mg/kg vždy 3 myším sloučenin z příkladů 2, 2(7), 2(8), 3 a 5 neuhynulo žádné zvíře.

-32Na základě potlačování účinku na výměnu bunka-buňka popř. buňka-matrice, jsou nové deriváty karboxylové kyseliny vzorce I a .jejich fyziologicky přijatelné ediční soli vhodné k potírání popř. odvracení chorob, při kterých vznikají menší nebo větší buněčné agregáty nebo hrají roli interakce buňka-matrice, např- při potírání nebo odvracení cévních a arteriálních tromboz, cerebrovaskulárních chorob, plicních embolií, srdečních infarktů, arteriosklerosy, osteoporosy, metastáz tumorů a terapii geneticky podmíněných nebo také získaných poruch interakce buněk mezi sebou nebo s pevnými útvary. Dále jsou tyto sloučeniny vhodné k doprovodná terapii při _tr_o.mho.lýze-fibr-ínol-y-t-i-lQr-nebo-cévní-ch^—intervencích^-jako je transluminární angioplastie nebo také při terapii šokových stavů, lupénky, diabetů a zánětů.

Pro potírání popř. odvracení uvedených chorob; se dávka pohybuje mezi 0,1 yug a 30 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně mezi 1 /ug a 15 mg/kg tělesné hmotnosti, při až 4‘podáních denně. Proto je možno podle vynálezu připravené sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě v kombinaci s dalšími účinnými substancemi jako jsou antagonistě tromboxanových- receptorů a látky, potlačující syntézu tromboxanu nebo jejich kombinace, antagonistě serotoninu, antagonistě <X -receptorů, alkylnitráty jako je gly_eerlnnitr-át,—lát-kyY-potl’ačují'cí“fbšfbdilts^t^á’žu^^rosta^~ ^r cyklin a .jejich^analogy-^f-i-br-i-nol-yt-i-ka-jako-tP-A^pro^^- ' urokinasa, urokinasa, streptokinasa nebo antiko agulanci a jako je heperin, dermatansulfát, aktivovavý protein C, antagonistě vitaminu K, hirudin, inhibitory trombinu nebo jiné gaktory, aktivující srážení, spolu s jedním nebo ví ce inertními obvyklými, nosiči a/nebo ředidly.,—n.apř-»-kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, třtinovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearátem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou

-33vinnou, vodou, vodou/ethanolem, vodou/glycerinem, vodou/ sorbiteat, vodou/polyethylenglykolea·, propylenglykolea, steary 1 alkoholem, karboxymethylcelulozta, nebo tuk obsahujícími substancemi jako je pevný tuk nebo jejich vhodnými směsmi, zpracovat na obvyklé galenické přípravky, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.

Následující příklady slouží k bližšímu osvětlení vynálezu . ,

Příklady provedení vynálezu

I*· ' ie

Výroba výchozích materiálů

Příklad I

1-(4-Kyanofenyl)-piperazin

Ί

5,0 g nitrilu kyseliny 4-fluorbenzoové a 17,8 g piperazinu se míchá 4 hodiny při 110 °C. Ochlazená směs se rozpustí ve vodě a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromaťografuje na silikagelu.

Výtěžek 7,0 g (91 % teorie)

S^-hodnota 0,31 (silikagel, methylenchloriď/methanol/konc. amoniak = 9:1:0,1)

Příklad II

1- (4-Kyanofenyl )-4-//trans-4- (methoxykarbonyl)-cyklohexyl/aminokarbonyi/-piper azin

K suspenzi 4,85 g p-nitrofenylesteru kyseliny chlormravenčí a 4,65- g hydrochloridu methylesteru kyseliny trans-4-amÍno-cyklohexankarboxylové ve 200 ml

-34hydrofuranu se přikape při 0 °C roztok 10 ml triethylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu. Míchá se 2,5 hodiny při O °C a potom se přidá 4,5 g 1-(4-kyanofenyl}-piperazinu. Míchá se 16 hodin při teplotě místnosti a zahřívá se 4 hodiny na 50 °C, Za sníženého tlaku se odpaří asi 200 ml tetrahydrofuranu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organická fáze se promyje dvakrát 1N hydroxidem sodným a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným* Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se chromatografuje přes silikagel s ethylacetátem jako elučním činidlem. Výtěžek 6,0 g (65 ϊ teorie)

-t-ep-l-ot-a-tání-í-1-7-7-až-1-79—G--R^-hodnota: 0,67 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak- 9:1:0,1)

Aialogioky příkladu II se získají následující sloučeniny :

) 1-(5-kyanopyrid-2-yl)-4-//trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl/-amínokarbonyl/-piperazin

Použije se 1-(5-kyanopyrid-2-yl)-piperazin.

Surový produkt se rozetře’s ethylacetátem a sraženina-se odsaje na nuči a suší.

Teplota tání 176 až 179 °C.

~Rp^hO~ďnO ťa-0y5 0^—(s řlik agel-7-me thy 1 ehchl-o r id/me th-ano 1/— -----—·——k-o n c-.-smoniak-=—9-:-1-:.0-,-1-)—,-_ _t

2) 4-(4-kyanofenyl-1-//trans-4-(methoxykarbonyl)-cyklohexyi/-aminokarbonyl/-piperidin

Použije se 4-(4-kyanofenyl)-piperidin-hydrochlorid.

-35Teplota tání 136 až 138 °C.

R^-hodnota 0,32 (silikagel, ethylacetát/cyklohexsn4:1).

Příklad lil

- (4~Kyanofenyl)-4-/N-/trans-4- (methoxykarbonyl )-cyklohexyl/-N-methyl-aminokarbonylZ-piperazin

Roztok 2,50 g 1 -(4-kyanofenyl)-4-//trans-4-(methoxykarbonyl )-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperazin a 0,78 g terc.butylátu draselného ve 30 ml dimethylsulfoxidU se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přikape·

0,5 ml methyljodídu a míchá se 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se zředí 100 ml vody a vodná fáze se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje přes silikagel s ethylacetátem(cyklohexanem (3:1) jako elučním činidlem.

Výtěžek 1,0 g (39 % teorie)

Produkt obsahuje asi 20 % cis-sloučeniny.

R^-hodnota 0,58 (silikagel, ethylacetát)

Jako další frakce se získá 1,0 g výchozího materiálu. R^-hodnota 0,45 (silikagel, ethylacetát)

Analogicky příkladu III se získají následující sloučeniny:

1) 1-(5-kyanopyrid-2-yl)-4-/B-/trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl/-N-.methyl-aainokarbonyl/-piperazin R^-hodnota 0,56 (silikagel, ethylacetát)

-362) 4- (4-ky anof enyl )-1 -/N-Arans-4- (methoxykarbonyl )cyklohexyl/-N-methyl-aminokarbonyl/-piperidin R^-hodnota: 0,57 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan a

4:1)

3) 1 -(4-kyanofenyl)-4-/N-(3-methoxykarbonylpropyl)-Nmethylaminokarbonyl/-piperidin

4) 1-(4-kyanofenyl)-4-/^-(3-methoxykarbonylpropyl)-Nbenzyl-aminokarbonyl/-piperidin

Za použití benzylbromidu jako alkylačního činidla.

5-)-1-(-4-kyanof enyl^_)-4^/N=-(-3=methoxykarbonylpropylj^N-(2-fenylethyl)-aminokarbonyl/-piperidin Za použití 2-fenylethyljodidu jako alkylačního činidla.

6) 1 -(4-kyanofenyl)-4-/N-(3-methoxykarbonylpropyl(-N(3-fenylpropyl)-aminokarbon.yl/-piperidin

Za použití 3-fenylpropyljodidu jako alkylačního činidl

7) 1-(4-kyranofenyl )-4-/N- (3-methoxykarbonylpropyl )-N(n-pentyl)-aminokarbOnyl/-pipěridin..... '.....

Za použití n-pentyljodidu jako alkylačního činidla.

8-)—1---(-4-kýanófenyl-)-4--/N=-(-2-methoxykarbon.yi-ethyI-)-Ň-—met hy.l amino k ar b o ny Imethy 1 /-p i pe r-i d i n-—--9) 1-(4-kyanofenyl)-4-/N-(2-methoxykarbonylethyl)-N(2-fenylethyl)-aminokarbonylmethyl/-piperidÍn Za použiti 2-fenylethyljodidu.

-371 O) 1-(4-kyanofenyl )-4-/N-/trans-4- (methoxykarbonyl )cyklohexyl/-N-methyl-aaiinokarbonyl/-piperidin

11) 1 - (4-kyanofenyl )-4-/N- (2-methoxykarbonyleth.yl )-N(2-fenylethyi),sninokarbonylmethyl/-piperazin

12) 1-(4-kyanofenyl)-4-/(4-trans-methoxykarbonyl-cyklo hexyl)-karbonylmethylamino/-piperidin

Příklad IV - Nitril kyseliny 6-bromnikotinové

38,0 g amidu kyseliny 6-chlornikotinové a 5,0 g fosforoxybromidu se míchá 4 hodiny při 100 °C. Reakční roztok se po částech zamíchá do 1 1 vody. Sraženina se odsaje na nuči, promyje se vodou a suší.

Výtěžek 40,0 g (90 % teorie)

R^-hodnota 0,91 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 15:1)

Příklad V

1-(5-Kyanopyrid-2-yl)-piperazin

0,6 g nitrilu kyseliny 6-bromnikotinové a 22,6 g piperazinu v 50 ml dimethylformamidu se míchá 2 hodiny při 80 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se suspenduje ve vodě a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organická fá2e se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníýeného tiaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu.

-38Výtěž.ek 8,0 g (81 % teorie)

Teplota tání 73 a2 75 °G

R^-hodnota 0,27 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak - 9:1:0,1)

Příklad VI

4-Karboxy-1- (5-kyanopyrid-2-yl)-piperidin

Suspenze 1,8 g nitrilu kyseliny 6-bromnikotinové,

1,3 g kyseliny 4-piperidyikarboxylové a 1,06 g uhličitanu sodného v 15 ml dimethylformamidu se míchá 2 hodiny při—V20^—°C—Ochlazená^-suspenze^-se^-zředí^-vočout^-Přidá^-se— 2,0 g chloridu amonného a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.

Výtěžek 1,2 g (52 % teorie)

R^-hodnota 0,29 (silikagel, methylenchlorid/methanolAonc amoniak - 4:1:0,25)

Příklad VII

I -(5-Kyanopyrid-2-yI)-4-/4-(methoxykarbonylmethyl)piperidinokarbonyi/-piperidin

--—---2-,^-g-4-k-arbox-y-1—(-5-ky-anopy-r-id-2-;y-i-)-pi-per-id-i-nu-,--2,0 S hydrochloridu methylesteru kyseliny 4-piperidýir octové, 4,8 g 2-/(1 H)-benzotriazol-1-.yl/-1,1,3,3-tetramethyl-uroniumtetrefluoroborátu a 5 ml triethylaminu v 75 ml dimethylformamidu se míchá 16 hodin při teplotě _místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.

Zbytek se zředí vodou a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným rozto-39kea chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu.

Výtěžek 2,75 g (74 % teorie)

Teplota tání 112 až 115 °C

R^r-hodnota 0,40 (silikagel, methylenchloridi/methsnol =

15:1)

Analogicky příkladu VII se získají následující sloučeniny: 1 ) 1 - (5-kyanopyriď-2-yl )-4-/N-/trans-4-(methoxykar bonyl)-., cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidin z

R^-hodnota 0,39 (silikagel, methylenchlorid/methanol 15:1)

2) l-(4-kyanofenyl)-4-/N-(2-methoxykarbonylethyl)-sminokarbonylmethyl/-piperazin teplota tání 89 až 92 °C z

3) 1 — (4-kyanof enyl )-4-/Í3-methoxykarbonyl-propyl )-karbonylsmino/-piperidin

Vyrobeno ze 4-amino-1-(4-kyanofenyl)-piperidinu a monomethylesteru kyseliny glutarové.

4) 1.-(4-kyanofenyl)-4-/(4-trans-methoxykarbonyl-cyklohexyl)-karbonylamino/-piperidin

Vyrobeno ze 4-amino-l-(4-kyanof enyl )-piperidinu a

1,4-trans-cyklohexandikarboxylové ve formě monomethylesteru.

Příklad VIII

4-(4-Karboxyfenyl)-piperidin-hydrochlorid

K roztoku 63,0 g 1-acetyl-4-fenyl-piperidinu v 1000

-40, ml methylenchloridu se přikape za dobrého míchání při -10 až -20 °C 157,4 g oxalylchloridu. Potom se přidá 46,7 g chloridu hlinitého, Míchá se 1 hodinu při -10 °C a přidá se dalších 82,7 g chloridu hlinitého. P_o dalších 2 hodinách se odstraní chladící lázeň a míchá se 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se pečlivě rozmíchá v asi 4 1 ledu/vody a vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se za silného míchání rozpustí ve^2,5 1 2N hydroxidu sodného. Ke tmavému vodnému roztoku se přidá led a okyselí se konc. kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odsaje na nu či“, promyje se vodou a zahřívá ve 2 3L 6N kyseliny chlorovodíkové na teplotu zpětného toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbylá pevná látka se rozetře a malým množstvím vody a odsaje na nuči..

Výtěžek 40,5 g (54 % teorie) teplota tání >300 °C

Rf-hodnota 0,07 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc..amoniak = 4:1:0,25)

Příklad IX

- terč.Sutyloxykarbonyl-4-(4-karboxyfenyl)-piperidin

K^—Γ674'-g-fiydroxid tTšodně ho ve 30 O^-ml^—vody^-se^-opa tr ně přidá 47,5 g hydrochloridu 4-(4-karboxyfenyl)-piperidinu. Suspenze se zředí 500 ml dioxanu a 250 ml vody. Potom se po částech přidá 54,6 g di-terc.butylesteru kyseliny p.yrouhličité. Míchá se 16 hodin při teplotě místnosti.

-Sraženina-se-ods-eje-na-nuči— a-f-i-l-t-rá-t—se-č-ás-tečně-od!--paří za sníženého tlaku.. Sraženina a zbylý vodný filtrát se spojí a zředí 1 1 vody. Vodná fáze se upraví na pH 2 a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu; sodného, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Krystalický surový produkt se rozetře s malým množstvím ethylacetátu, odsaje se na nuči a suší.

Výtěžek 54,0 g (90 % teorie)

Teplota tání 172 až 174 °C

R^-hodnota: 0,73 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan= ' ......... ' 4:1)

Příklad X '

4- (4- Amino karbonylf enyl )-1-terč. butyloxykarbonyl-piperidin

K roztoku 21,4 g l-terc.butyloxykarbonyl-4-(4karboxyfenyD-piperidinu ve 250 ml bezvodého dimethyiformamidu se přidá při -10 °C 9,5 g 1-hydroxy-(IH)-benzotriazolu a 17,3 g -dicyklohexylkarbodí imidiu. Míchá se 15 minut při -10 °G a teplota se nechá během, jedné hodiny vystoupit na teplotu místnosti. Potom se při -10 °C za silného míchání přikape 20 ml konc. amoniaku. Míchá se jednu hodinu při -10 °C a další dvě hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve vodě a vodná fáze se čtyřikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené eth.ylacetétové fáze se zfiltrují, filtrát se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu.

Výtěžek: 17,5 g (82 % teorie)

Teplota tání 188-191 °C

R^-hodnota: 0,36 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan^

4:1) ......'

-42Příklad XI

-terč.. 3utyloxykarbon.yl-4- (4-kyanof enyl )-piperidin

Roztok 4,5 g 4-(4-aminokarbonylfenyP-1-terč. butyloxykarbonyl-piperidinu, 6,8 _s trifenylfosfinu, 2,4 g chloridu uhličitého a 1,6 g triethylaminu v 50 ml chloroformu se míchá 2 hodiny při 60 °C. Přikape se 1 ml chloridu uhličitého a míchá se další 3 hodiny při 60 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbylý olej se chromatografuje na silikagelu.

Výtěžek: 2,4 g (57 % teorie)

R^hpdnptaj_0_,.32_(s.ilikagel,_cyklohexan/ethy-l8ce-tá-t-=4:1)

Příklad XII

4-(4-Kyanofenyl)-piperidin-hydrochlorid^;

Roztok 2,4 g 1-terd.butyloxykarbonyl-4-(4-kyanofenyl)-piperidinu ve 20 ml dioxanu a 20 ml etherické kyseliny chlorovodíkové se míchá 16 hodin při teplotě míst nosti. Krystalická sraženina se odsaje na nuči, promyje ' etherem a suší.

Výtěžek: 1,85 g-(99 % teorie) - ......

Teplota tání: 284 až .288. °C.:___........

Rf-hodnota: 0,_79_ (silikagel, methylenchlorid/methanol/__ konc.amoniak = 4:1:0,25)

Příklad XIII

1-Methoxykarbonylmethyl-4-/Í4-nitrofenyl)-oxykarbonyl/piperidin

K suspenzi 2,91 g hydrochloridu methylesteru kyseliny piperÍd-4-yl-octové a 3,02 g 4-nitrofenylesteru ky-43seliny chlormravenčí ve 150 ml tetrahydrofuranu se přikape při 0 °G‘ roztok 3,54 g triethylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu. Míchá se 3 hodiny při 0 °C, Potom se odstraní chladící lázeň a 16 hodin se míchá při tenlotě místnosti. Sraženina se odsaje na nuči a filtrát se oďstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Ještě znečištěný produkt se rozpustí v ethylacetátu a organická fáze se promyje jednou 0,5N hydroxidem sodným a jednou vodou. Organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.

Výtěžek: 3,30 g (68 % teorie)

Teplota tání 109 až 111 °C

Rjp-hodnota 0,63 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan =

1:1)

Příklad XIV

4-(4-Kyanofenyl)-1 -/4- (aethoxykarbonylmethyl )-piperidinokarbon.yl/-piperidinu

1,3 g 4-(4-kyanofenyl)-piperidínu a 2,9 g 4-(methoxy karbonyImethyl)-1-/(4-nitrofenyI)-oxykarbonyi/-piperidinu 3e míchá 2,5 hodiny při 140 °G, Nechá se vychladnout a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organická fáze se promyje dvakrát 0,5N hydroxidem sodným a jednou vodou. Ethyl acetátová fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chrometografuje na silikagelu.

Výtěžek: 1,5 g (58 % teorie)

Teplota tání 115 až 118 °C

R^-hodnota 0,32 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan =

1:1)

-44Analogicky příkladu XIV se získají následující sloučeniny i

1) 1-(4-kyanofen.yl )-4-/4- (methoxykarbonylmethyl )-piperidinokarbonyl/-piperazin teplota tání 99 až 100 °C

2) 1 -(4-kyanofenyl)-4-/4-(ethoxykarbonylmethyliden)-piperidinokarbonyl/-piperazin (A) a

1-(4-kyanofenyl)-4-/4-(ethoxykarbonylmethyl)-3,4d ehy d r o-piperldlnokarbonyl/- pi perazln _(3)_ j.ako_s mě s-.ϊ-Ι-4-Ky anof enyl )-piperazin se nechá reagovat se směsí 1 -/(4-nítrofenyl)-oxykarbonyl/-4-(ethoxykarbonylmethyliden)piperidinu a l-/(4-nitrofenyl)-oxykarbonyl/-4(ethoxykarbonylmethyliden)-3,4-dehydro-piperidinu. Následující dělení se provádí na silikagelu.

Rf-hodnota (A): 0,55 (silikagel, methylenchlorid/ ethylacetát - 9:1)

R^-hodnota (3): 0,42 (silikagel, methylenchlorid/ ethylacetát =9:1)

Příklad XV

- (4-Kyů^£eny]J-42/N^/cis^4^(fflethpxy-k.ar_bony-l-)--cyklohexyl-/-N-methyl-aminok'arbonyl/-piperazin ______

K suspenzi 2,5 g hydrochloridu methylesteru kyseliny cis-4-(methýlamino)-cyklohexankarboxylové a 2,4 g p-nitrofenylesteru kyseliny chloromravenčí ve 100 ml tetrahydrofuranu se přikape při 0 °C roztok 4 ml triethylaminu -v-e-20-ml—tetrahydrofuranu. Míchá se 3 hodiny při 0 °c.

-45pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a organické fáze se promyje 1N hydroxidem sodným, vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suáí nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 2,2 g 1-(4-kyanof enyl)-piperazinu a míchá se 6 hodin při 140 ^aC. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a organická fáze se promyje 1N hydroxidem sodným, nasyceným roztokem chloridu sodného, IN-kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se rozpusti v malém množství vróu-l'’ čího ethylacetátu. Po přídavku cyklohexanu se nechá vychladnout a sraženina se odsaje na nuči.

Výtěžek; 1,9 g (34 % teorie)

R^-hodnota: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak = 9:1:0,1) /.

Analogicky příkladu XV se získá následující sloučenina:

) 1 - (4-ky anof enyl)-4-/N-benzyl-N-/trans-4-(methoxykarbonyl )-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperazin Surový produkt se chromatografuje na silikagelu. R^-hodnota: Q,6l (silikagel, methylenchlorid/methanol =

15:1)

Příklad XVI

4-Karboxy-1-í4-kyanofenyl)-piperidin

1,2 g 4-fluorbenzonitrilu a 1,07 g kyseliny 4-piperidylkarboxylové se zahřívá ve 20 ml dimethylsulfoxidu během 4 hodin na 150 °C. Tmavý roztok se po ochlazení zředí Q,5N roztokem hydrogensÍránu draselného a vodná fáze

-46se úplně extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší a rozpouštědlo se odstření za sníženého tlaku. Zbytek se rozetře s etherem·, odsaje a suší.

Výtěžek: 0,86 g (45 # teorie)

Teplota tání 230 až 234 °C (rozkl.)

Analogicky příkladu XVI se získá následující sloučenina:

) 1-(4-kyanofenyl)-4-terc.butyloxykarbonylamino-piperidin

Reakcí 4-fluorbenzonitrilu se 4-terč.butyloxykarbonylamino-piperidinem.

Přiklaď XVII — (4-Ky anof enyl )-4-/4- (methoxykarbonylmethyl )-piperidinokarbonyl/-piperidin

K roztoku. 3,6 g 4-karboxy-l-(4-kyanofenyl)-piperidínu ve 100 ml tetrahydrofuranu a 20 ml dimethylformamidu.se při teplotě místnosti po částech přidá 2,8 g. N,M*' karbonyldiimidazolu a míchá se jednu hodinu. Potem se přidá 3,35 g hydrochloridu methylesteru kyseliny 4-pIperidyloctové a 1,ml N-methylmorfolinu a míchá se 16 — hodin—při—ťepTotě^-místnosti. fíózpoušťědlo se odstraní ——z Q-sní ženého—t-l-ak-u-a-z by tek^_se^—vy jme^-do^-vody a methyl lenchloridu. Okyselí se přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové na pfí 6, oddělí se organické fáze a extrahuje se vodná fáze dvakrát methylenchloridem. Spojené methylenchloridové fáze se suší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.__Zby_tek_s.e_r-oze-tř-e—s—e-t-herem — odsaje-a— suší.

Výtěžek: 4,¹ g (71 % teorie) . Teplota tání 110 až 112 °C.

Analogicky příkladu VII se získají následující slouče' niny J

-471 ) 1-(4-kyanof enyl )-4-/4-(e thoxykarbonylme thyliden)piperid/inokarbonyl/-piperidin

Za použití 4-(ethoxykarbonylmethyiiden)-piperidina. Olej.

2) 1- (4-kyanof enyl )-4-/4- (ethoxykarbonylmethyl)-3,4dehydropiperidinokarbonyl/-piperidin

2a použití 4-(ethoxykarbonylmethyl)-3,4-dehydropiperidin.

Olej.

3) 1-(4-kyanof enyl )-4-/N-/trans-4-(methoxykarbonyl )cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidin ·**

Za použití methylesteru kyseliny trarxa-4-aminocyklohexankarboxylové teplota táni 230 až 232 ^aC /Γ·.

Příklad XVIII l - (4-Ky anof enyl )-4- Cmethoxykarbonylmethyl )-piperazin g 1-(4-kyanof enyl )-piperazinu se ve 20 ml suchého dimethylaformamidu míchá při teplotě místnosti s 0,51 g suspenze hydridu sodného v oleji (50%). Za chlazení na vodní lázni se přidá 1 ml methylesteru kyseliny bromoctové. Potom se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem* Spojené ethylacetátové extrakty se suší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografu je přes silikagel methylenchloridem/methanolemi (98:2). Produkt se rozetře s etherem, odsaje a promyje petroletherem.

Výtěžek 1,6 g (58% teorie) teplota tání 92 až 96 °C - - -48Příklad XIX

I- (Karboxymethy 1)-4-(4-kyanofenyl)-piperazin

Ke 3 g 1 -(4-kyanofenyl)-4-(methoxykarbonylmethyl)piperazinu ve· 46 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místhosti a za míchání přidá 53 ml 1M vodného roztoku hydroxidu lithného a reakční roztok se nechá stát při teplotě místnosti 3 hodiny. Potom se přidá 3,2 g chloridu amonného a tětrahydrofuran se oddestiluje za sníženého tlaku. Sraženina se odsaje na nuďl, promyje se voďou a suáí.

Výtěžek 2,2 < (77 » teorie)___ teplota tání nad 300 °C

R^-hodnota 0,18 (silikagel, methylenchloriď/methanol = 9:1)

Příklad XX

4-Hydroxymethyl-piperidin-hydrochloriď g 4-pyridylmethanolu se hydrogenuje ve 300 ml - 50¾ kyseliny octové za přítomnosti 2 g oxidu plat-ičltého ·· při 420 kPa. Po ukončení spotřeby vodíku a odstranění katalyzátoru se rpzpouátědlo odstraní za sníženého tlaku. ?.eyný zby t.ek se vy.jme dOí e-the:r-u a po-tom-se-J7y-louč:í-hyd-—-_ ^rocFlorid¹ _etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Sraže-______ nina se odsaje a suší.

Výtěžek 28,3 g (82 % teorie) teplota tání 120 až 125 °G

Přiklaď XXI

- (4-K.y anof enyl )-4-hydroxymethyl-piperidin

Roztok 12,2 g hydrochloridu 4-hydroxymethylpiperi-49dinu, 9,8 g 4-fluorbenzonitrilu a 28,3 al N-ethyl-diisopropylaminu se 4 hodiny zahřívá na 140 °C. Po ©chlazení se chromatografuje na silikagelu methylenchloridem a meth.ylenchloridea/ethylacetátem (1:1). Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozetře s petroletherem a odsaje.

Výtěžek 5,1 g. (29 % teorie) teplota táni 148 až 1 50 °C ’ Příklad’XXII

- (4-^yanofenyl )-4-mesyloxyme thy 1-piperidin •^4·.

K roztoku 5,5 g 1-(4-kyanofenyl)-4-hydroxymethyl* piperidinu a 5,16 g triethylaminu ve 150 ml methylenchloridu se pomalu při teplotě místnosti přikape 5,84 g chloridu kyseliny methansulfonové. P_o ukončení přidá-λ vání se nechá stát přes noc a odstraní se rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu methylenchloridem/methenolem (50:1).

Výtěžek 6,95 g (93 % teorie)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺= 295

Příklad XXIII

Směs 1 — (4-kyanofenyl )-4-jodmethyl-piperidinu a 1 - (4-kyanofenyl )-1-aza-bicyklo/2.2.1 /heptaliumjodidu

Roztok 6,8 g 1-(4-kyanofenyl)-4-mesyloxymethyl-piperidinu a 17,4 g jodidu sodného ve 100 ml acetonu se zahřívá 6 hodin na teplotu refluxu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zahřeje k varu se 300 ml methylenchloridu. Odfiltruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku dosucha. Zbytek se krystaluje z ethanolu/petroletheru. (Roztok tohoto krystalizátu je

-50tvořen směsí 1-(4-kyanofenyl )-4-jodmethyl-piperidinu a 1 -(4-kyanofenyl)-l-aza-bicyklo/2.2.1 /-heptálium-jodidu, přičemž kvantitativní složení je závislé na teplotě, koncentraci a rozpouštědle).

Výtěžek 5,9 g (78 £ teorie)

Hmotové spektrum: i4⁺ s 326

Příklad XXIV

-(4-Kynaofenyl)-4-/4-(methoxykarbonylmethyl)-piperidinomethyl/-piperidln —-^Suspenze^2-,-18--g—1---(-4-kyanofenyr)=4- j’o'dmethyl-“ '¹ piperidinu (směs z příkladu.XXV, 1,26 g hydrochlorídú methylesteru kyseliny 4-piperidyloctové- a 1,35 g triethylaminu ve 150 ml dimethylf ormamidu se .24 hodin zahřívá na 130 °C. Po ochlazení se rozpouštědlo odstraní' za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu pomocí směsi methylenchloriď/methanol (30:1). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se bez dalšího čištění použije pro následující stupeň syntézy.

dialogicky se získají následující sloučeniny¹ —1-)—1---(-4-kýěnofeny-l-)-4--/Ň^trans^4^(meťho3tykařbdhyr)_____cy_kl-O.hexyl/=--amonome-thyl/-pi-perid-i-n———Reakcí s methylesterem kyseliny trans-4-aminocyklohexankarboxylové při 60 °C.

2) 1 -(4-kyanofenyl)-4-/N-/trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl/-N-me thyl-aminome thyl/-plperiditl·____

Reakcí s methylesterem kyseliny trans-4-methylaminoc.y kl ohex ankarboxy1 ové.

-513) t - (4- ky anofeny1 )-4-/4- (methoxy k ar bony lme t hy 1 i d en) piperidinometh.yl/-piperidin «eakcí se 4-methoxykarbonylmethyliden-piperidinera: při 90 °C.

Přiklaď XXV

N-/trans-4- (Methoxykarbonyl )-cyklohexyl/-N- (3-f ěnylpropyl)-amin-hydrochloriď

Roztok 2 g hydrochloridu- methylesteru kyseliny trans-4-aminocyklohexankarboxylové, 1,5 ml 3-fenYlpropionaldehydu a 1,3 g natrlumkyanoborhydrodu ve 40 ml suchého methanolu se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Zře£ di se vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze se suší, okyselí etherickou kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědlo se odstraní za snížené • t Λ ho tlaku. Zbytek se rozetře s acetonem, odsaje a promy- .

je acetone a pak etherem. t *··*&

Výtěžek 1,9 g (59J % teorie) teplota tání 258 až 260 °G·

Příklad XXVI — (4-K.y anof enyl )-4-/N-/trans-4- (methoxykarbonyl )-cyklohexyl/-N- (3-fenylprop.yl)-aainokarbonyl/-piperidin

Roztok 1,37 g· 4-karboxy-1-(4-kyanofenyl)-piperidinu, 1,85 g: N-/trans-4-(methoxykarbonyl}-cyklohexyl/-N(3-fenylpropyl)-amin-hydrochloridu, 0,88 g 1-hydroxy-(1H)bezotiazolu, 2,1 g 2-/(1 H)-benzotriazol-1-yl/-1,1,3,3tetramethyluronium-tetrafluoroborátu a 1,43 ml N-methylmorfolinu ve 40 ml dimethylformamidu se 6 hodin zahřívá

-52na 60 °C, Po ochlazení se zředí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se extrahuje ethylacetátear. Spojené ethylacetátové fáze' se promyjí zředěným vodným roztokem· kyseliny citrónové a potom zředěným roztokem, hydrogenuhličitanu sodného, suší se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje? methylenchloridem. a methyienchloridem/methanolem (8:2) na silikagelu.

Výtěžek 0,55 g 0 9 * teorie) teplota tání 145 až 146 °C

Analogicky příklady XXVI se získají následující sloučeniny:

) 1 -(4-kyanofenyl}-4-/N-benzyl-N-/trans-4-(methoxykarbonyl )-cyklohexyi/-aminokarbonyl/-piperidin

2) 1-(4-kyanofenyl)-4-/N-/trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl/-N-(2-fenylethyl)-aminokarbonyl/-piperidín

3) 1 -(4-kyanofenyl)-4-/N-/trans-4-(methoxykarbonyl)-cyklo hexyl/-N-(n-pentyl)-aminokarbonyl/-piperidin

Příklad XXVII

Ív/2^4^CN-terc^3utyroxykarb'ohýl^-pip‘eridinaAethyl·/- ~ - 4 - m e -t-h o xy k- ar b o n y-1 - p -i-p e r -i- d-i-n—-------·—-—

Ekvivalentní směs N-terc.butyloxykarbonyl-4-(2mesyloxy-ethyl)-piperidinu, methylesteru kyseliny piperidinokarboxylové s triethylaminem se zahřívá na 130 °C v d.im.e thy.lf.o.r m.ami.d.u 2 4 h.o.d.Ín..P o o.c.h.l.az.ení s.e r o.z.pou.šr tědlo odstraní 2a sníženého tlaku a zbytek se vyjme do methylenchloridu a promyje se vodou. Po sušení nad síranem sodným a odpaření se zbytek chromatografuje na

-53silikagelu za pomoci směsi methylenchlorid/methanol jako elučního Činidla. Surový produkt se bez dalšího čištění j použije pro další stupen syntézy. I t I

Příklad XXVIII

4-íie thoxykarbony 1-1 -/2- (4-piperidino)-ethyl/-piperidin

Výše získaný surový V-/2-(4-N-terc.butyloxykarbon,yl)piperidino)-ethyl/-4-methoxykarbonyI-piperidin se rozpustí ve směsi methylenchloriď/kyselina trifluoroctová a 2 hodiny se nechá stát při teplotě místnosti..

Potom se odpaří ve vakuu dosucha a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogen-_t tí?

uhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, suší se nad síranem, sodným a odpaří se ve vakuu dosucha.

Át

Aialogicky příkladu XXVIII se získají následující sloučeniny:

1) 4-amino-1-(4-kyanofenyl)-piperidin

Příklad XXIX

- (4-Kyanofenyl )-4-/2- (4-methox.yksrbonyl-piperidino )ethyl/-piperidin

Ekvimolární roztok 4-methoxykarbonyi-1-/2-(4-piperidino)-ethyl/-piperidinu, 4-fluorbenzonitrilu a N-ethyldiisoprop.ylaminu se 4 hodiny zahřívá ne 140 °C. P_o ochlazení se chromatografuje na silikagelu za pomoci methylenchloridu/methenolu jako elučního činidla. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek rozetře s petroletherem. a odsaje.

-54Výroba konečných produktů

Příklad 1

- (4- Anidinof enyl )-4-/N-/trans-4- (methoxykarbonyl )-c.yklohexyl/-aminokarbonyl/-piperazin-hydrochloriď »

Roztokem 16,1 g 1 -(4-kyanofenyl)-4-/N-/trans4-(methoxykarbonyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperazinu ve 250 ml absolutního methanolu se nechá procházet při teplotě místnosti 1,5 hodiny sušený chlorovodík.

Míchá se 3. hodiny při teplotě místnosti a rozpouštědlo._ se odstraní při teplotě lázna 25 až 35 °C za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 250 ml methanolu.Kroztoku se za dobrého míchání pomalu přidá 50 g uhličitanu amonného a míchá se 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní, za sníženého tlaku,.a. surový-pro-, dukt se rozetře s 200 ml vody a odsaje. Potom se pevný zbytek rozetře se 300 ml horkého acetonu .a znovu se odsaje.

Výtěžek: 14,1 g (77 2-teorie) .......

^“.bpůnota. 0,21 (silikagel,. methyi.enchlor.id/meth.anol/ .

kon.amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺= 388

Analogicky příkladu 1 se získají následující sloučeniny : f

1)1-(4-amidinofenyl)-4-/N-/trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl/-N-methyl-aminokarbonyl/-piperazin-hydrochloriď

Šutrový produkt se chromatografuje přes siTfkagel” R^-hodnota 0,27 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: M⁺ = 401

-552) 1-(5-amidinopyrid-2-yl )-4-/N-/trans-4- (methoxykajrbonyl) cyklohexyl/-aainokarbonyl/-piperazin-hydrochloriď

R^-hodnota 0,21 (silikagel, methylenchlorid/methanol /konc.amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: M⁺= 388

3) 1-(5-amidinop.yrid-2-yl)-4-/N-/trans-4-(methoxykar'bony1) cyklohexyl/-aminokarbonyl/-pipe razin-hydrochloriď ... ............. ...... - -

R^-hodnota 0,15 (silikagel, methyienchloriď/methanol/konc.amoniak = 4:1 :0,25)

Hmotové spektrum: M⁺ = 387 'i i

4) I-(5-kyanopyriď-2-yl)-4-/4-(methoxykarbonylmethyl)--*' ' piperidinokarbonyl/-piperidin-hydrochloriď

Ve vodě rozpustný surový produkt se rozetře s methylenchloridem/methanolem a suspenze se filtruje přes silikagel. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbý- ' / tek se rozetře s acetonem, a odsaje.

R^-hodnůta 0,48 (silikagel, methylenchlorid/methanol Aonc .amoniak = 9:1:0,1)

Hmotové spektrum: M⁺= 387

5) 4-(4-amidinofenyl)-1 -/N-/trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl/-amÍnokarbonyi/-piperidin-hydrochloric£

Surový produkt se chromatografuje pres silikagel.

Teplota tání: sintruje při 176 °C

R^-hodnota 0,15 (silikagel, methylenchlorid/methanol Aonc.·. amoniak - 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: (M+1)⁺ = 387

-556-) 4- (4-amidinof enyl )-1 -/4- (methoxykarbonylmethyl )piperidinokarbonyl/-piperidin-hydrochloriď Surový produkt se ohromatografuje na silikagelu. Teplota tání: sintruje při 205 °0

K^-hodnota 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: M = 356

7) 1-(4-amidinofenyl)-4-/N-/cis-4-(methoxykarbonyl )cyklohexyl/-N-methyl-aainokarbonyl/-piperasin-hydrochlorid!

Surový produkt se ohromatografuje přes silikagel.

-S^=*hodno-ta-0-,-2-7— Cs-i-l-i-k-age-l-,—methy-l-eneh-l-or-i-ď/me-th-a·--nol/konc.amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: M⁺ - 401

8) 1 -(4-amidinofenyl)-4-/N-benzyl-N-/trans-4-(methoxykarbonyl )-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperazinhydrochloriď

Surový produkt se ohromatografuje přes silikagel. Rf-hodnota: 0,26 (silikagel, methylenchlorid/methanól/konc.amoniak =4:1:0,25)

Hmotové spektrum: M⁺ ='477

9) 1-(5-amidinopyrid-4-yl)-4-/N-/trans-4-(methoxykari^bonyl^)-čy-kl-ohexylAN-me-thý-l--am-i-hok^:arbohý-l-/-pi-perazi-h— hydrochlorid'._____. _,________

R^-hodnota 0,45 (reverzní fáze destička RP18, methanol/5% roztok chloridu sodného® 6:4)

Hmotové spektrum: M⁺ = 402

-5710) 4- (4-amidinofenyl )-1 -/N-/trsns-4- (methoxykarbonyl )cyklohexyl/=N-aethyl-aminokerbonyl/-piperidinhydro.chloriď

R^-hodnota 0,33 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.amoniak - 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ - 401 ) 1-(5-amidínopyrÍd-2-yl)-4-/N-benzyl-N-/trans-4(methoxykarbonyl)-cyklohéxyl/-aminokarbonyl/-pi.perazin-h.ydrochlorid

12) 1-(4-amidinof enyl )-4-/4-(methoxykarbonylmethyl 1piperidinokarbonyl/-piperidin-hydrochloriď y teplota tání 228 až 232 °C (rozkl.) ·;

13) 1 - (4-amidinof enyl )-4-/N- (3-methoxykarbonylpropyl )aminokarbonyl/-piperid|n-dihydrochloriď ·*

14) 1-(4-ramidinofenyl )-4-A^T-(3-methoxykarbonylpropyl)N-methyl-83Ínokarbonyi/-piperidin-hydrochloriď

15) 1 - (4-amidinof enyl )-4-/N-benzyl-N- (3-methoxykarbonylpropyl)-aminokarbonyl/-piperidin-hydrochlorid^!

16) 1 - (4-amidinofenyl )-4-/N- (3-methoxykarbonylpropyl )N- (2-fenylethyl )-aminokarbonyl/-piperidin-hydrochlorid

7) 1-(4-emidínof enyl )-4-/N-(3-methoxykarbonylpropyl )-H(3-f enylpropyl )-sminokarbon.yl/-piperidin-hydrochloriď

18) 1 - (4-emidinofenyl )-4-/K- (3~methoxykarbonylpropyi )-N(n-pentyl)-aminokarbonyl/-piperidin-hydrochlorid

-581 9) 1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(methoxykarbonylmethyliden)piperidinokarbonyl/-piperidin-h.ydroehloriď

20) 1-/4-amiďínof enyl/-4-/4-(methoxykarbonylmethyl)-3,4dehydro-piperidinokarbonyl/-píperidin-hydrochlorid teplota tání 217 až 220 °C (rozkl.) ) 1-(4vamidinofenyl)-4-/N-(2-methoxykarbonylethyl)-aminokarbonylmeth.yl/-piperidin-hydrochlorid teplota tání 240 až 242 °C (rozkl.) .22_)_J-=_(4=-amidinof_enyl-)-=4=/N=-(2=-me-thox-ykar-bony-le-thy-l-)---—— N-methyl-aminokarbonylmethyl/-piperidin-hydr.ochloriď.

23) 1-(4-8midinofenyl)-4-/N-(2-methoxykarbonylethyl)N-(2-fenylethyl)-aminokarbonylmethyl/-piperidinhydrochlorid

24’)' 1- (4-amiďinofenyl )-4-/71-/trans-4- (methoxykarbonyl ) cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidin-hydrochloriď ) 1 - (4-amidinof enyl )-4-/4- (methoxykarbonylmethyl )piperidinokarbonylApiperazin-hydrochloriď¹ ——-teplo-ta-tání-248-až-2-5-1---°C--( rozkl.- ._

26) 1—(4-amidinofenyl)-4-/4-(methoxykarbonylmethyliden)piperidinokarbonyl/-piperazin-hydroehloriď

27) 1 -(4-amidinofenyl)-4-/4-(methoxykarbonylmethyl) -3,4dehydro-piperidinikarbonyl/-piperazin-hydrochlorid teplota tání 228 až 230 °G (rozkl.)

-5928) 1 - (4-amidinof enyl )-4-/N- (2-methoxykarbonylethyl )sminokarbonylmethyl/-piperazin-hydrochloriď teplota tání 228 až 230 °C (rozkl.)

29) 1-(4-amidinofenyl)-4-/N-(2-methoxykarbonylethyl)N- (2-fenylethyl)-aminokarbon.ylmethyl/-piperazinhydrochlorid

30) 1 — (5-amidinopyrid-2-yl)-4-/N-/trans-4- (methoxy karbonyL)cyklohexyl/-N-/(morfolinokérbonýl)-methyl/aminokarbony l/-piper azin- hydrochlorid:

31) 4- (4-amidinofenyl)-1-/N-benzyl-N-/trsns-4- (methoxyrt. *· karbonyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidinhydrochloriď

32) 4- (4-amidinofenyl )-1-/7í-/trans-4- (methoxykarbonyl)cyklohexyl/-N-/(morfolinokarbonyl)-methyl/-aminokarbonyl/-piperidin-hydrochloriď.

33) 1- (4-amidinof enyl)-4-/N-/4- (methoxykarbonyl )-butyl/< aminokarbonylApiperazin-hydrochloriď

34) 4-(4-amidinofenyl)-1 -/N-/4-(methoxykarbonyl)-butyl/ N-methyl-aminokarbonyl/-piper idin-hydrochlorid

35) 1- (5-amidinop,yrid-2-yl )-4-/N-/3- (methoxykarbonyl )propyl/-aminokarbonyl/-piperidin-hydrochloriď

K ·* * ^w '

3β) 1 - (4-amidinofenyl)-4-/N-ben2yl-N-/tran.s-4- (methoxykarbonyl) -cykl ohexyl/-aminokar bon.yl/-piperidinh.ydrochloríď

-6037) 1-(4-amidinofenyl)-?-/N-/trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl/-N-(2-fenylethyl)-aminokarbonyl/-piperidin-hydrochloriď teplota tání 288 až 290 °G (rozkl.)

38) i-(4-amidinofenyl)-4-/N-/trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl/-N_{3-fenylpropyl)-eminokarbonyl/-piperidin-hydrochlorid teplota tání 242 až 245 °C (rozkl.)

39) 1 -(4-emidinofenyl)-4-/N-/trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl/-^-(α-pentyl)-aminokarbonyl/-piperidinhydrochlorid_ teplota tání 270'až 272 °C (rozkl.)

40) 1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(methoxykarbonylmethyl)piperidinomethyl/-piperidin-dihydrochloriď amorfní substance hmotové spektrum: (M+H)⁺= 373 ) 1-(4-amidinofenyl)-4-/N-/trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl/-aminomethyl/vpiperidin-dihydrochloriď

42) 1 -(4-amiďinofenyl)-4-/N-/trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohex.yl/-N-me thyl-aminome thyl/-piper idin-dihydrocnloriď - · - - -;____.· ,· -- j_ ·___.;·__

43) i-(4-amidinofenyl)-4-/4-(methoxykarbonylmethylideň)piperidinomethyl/-piperidin-dihydrochloriď

44) 4-(4»amidinofenyl)-1 -/N-/trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexy!/-aminokarbonyl/-3,4-dehydro-piperidinhydrochloriď

-6145) 4- (4-ramidinof enyl )-1-/N-benz.yl-N-/tr ans-4- (methoxykarbonyl)-cyklohexyl/-aminokerbonyl/-3,4-dehydropiperidin-hydrochloriď

46) 1 — (4-amidinof enyl) - 4- A- / trans-4- (methoxy kar bonyl) cyklohexyl/-aminokarbonyl/-2-piperidon-hydrochloriď

47) 1 - (4-amidinof enyl )-4-/N-benzyl-N-/trans-4- (methoxykarbonyl )-cyklohexyl/-aminokerbonyl/-2-piperidonhýdrochlorid

48) 1 -(5-amidinop.yrimid-2-yl)-4-/N-/trans-4- (methoxykarbonyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidin- τ hydrochlorid

49) 1- (4-amidino-2-methylfenyl)-4-/N-/trans-4- (methoxy„ kar bonyl)-cyklohexyl/-aminokar bony l/-piperazin- ..

hydrochlorid

50) i - (5-amidinopyrid-2-yl )-4-/4- (methoxykarbonylmethyl) piperazinokarbonylApiperidin-hydrochloriď

Λ ) 1-(4-amidinofenyl)-4-/2-/N-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/-amino/-ethyl/-piperidin-hydrochlori'ď

52) 1 - (4-amidinof enyl )-4-/2-/4- (methoxykarbonyl )-piperidino/-ethyl/-piperidin-hydrochlorid

53) 1- (4-amidinofenyl)-4-/2-(4-methoxykarbonyl)-piperidino)-ethyl/-piperidin

54) 1 - (4-amidinof enyl )-4-/(3-methoxykarbonyl-prop.yl )karbonylamino/-piperidin

6255) 1 - (4-amidinofenyl)-4-/(4-trans-methoxykarbony1cyklohexyl)-karbonylamino/-piperidin

56) 1 -(4-amidinofenyl)-4-/(4-trans-methoxykarbooylcyklohexyl )-karbon,yl methyl amino/-piperidin

Příklad 2

Hydrát dihydrochloridu 1-(4-amidinofenyl)-4-/N-/trans-4karboxycyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperazinu

Roztok 4,0 g 1-(4-amidinofenyl)-4-/N-/trans-4‘(měthoxykařbonyi)-cyklohexyl/-sminokarbonyl/-piperazin-hydrochloridu v 50 ml polokoncentrované kyselině chlorovodíkové se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, surový produkt se rozetře s acetonem, odsaje na nuči a suší.

Výtěžek 4,2 g (96 % teorie)

R^-hodnota 0,15 (silikagel, methylenchloriď/methanol/ ' konc:. amoniak: = 2:1:0,25)

Elementární analýza: pro x 2HC1 χ 1 vypočteno 49,14 % C, 6,?3 96 H, 15,08 % N nalezeno 49,49 % G, 6,8ó % H, 14,78 % N

Hmotové spektrum: (M+H)+ = 374- -. - ___

Analogicky příkladu 2 se získají následující sloučeniny:

) 1-(4-afaidinofenyl)-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl)-N methyi-aminokarbonyl/-piperazin-dih.ydrochloriď Reakční roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosťC ''

R^-hodnota: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.amoni ak= 2:1:0,25)

Hmotová spektrum: (M+H)⁺= 388

-632) 1 - (5-amidinopyrid-2-yl)-4-/N- (trans-4-karbox.ycy klohexyl)-aminokarbonyl/-piperidin-dihydrochloriď R^-hodnota 0,63 (reverzní fáze destička RP18, methanol/5% roztok chloridu sodného» 6:4)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ » 374

3) 4-(4-amidinofenyl)-l-/N‘-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl/-piperidin-hydrochlorid

Produkt vykrystaluje.

Teplota tání sintruje při 252 °C

R^-hodnota 0,13 (silikagel, methylenchloriď/methanol/ konc. amoniak = 2:1:0,25)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 373 4) 4- (4-araidinofenyl )-1-/4- (kar boxy methyl Jpiperidino- ^r karbonyl/-píperidin-hydrochloriď

R^-hodnota 0,35 (silikagel, methylenchlorid/aethanol/konc.amoniak - 2:1:0,2p)

Hmotové spektrum: (IÍ+H)⁺= 373

5) 1- (4-amidinofenyl)-4-/N-(cis-4-karboxycyklohexyl)-í1me thyl-aminokarbony lApiper azin-dihydr ochloriď R^-hodnota 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak » 2:1 :0,25^-)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ s 388

6) 1 - (4-amidinof enyl )-4-/N-benzyl-N- (trans-4-karboxycyklohexyl )-aminokarbonyl/-piper azin-dihydr ochloriď

R^-hodnota 0,47 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc..amoniak» 2:1:0,25)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺= 464

-647) 1 — (5-amidinopyrid-2-yl) - 4-/Ν’- (trans-4-karboxycyklohexyl)-aminokarbonyl/-piperazin-dihydrochloriď teplota tání: sintruje při 180 °G

R^-hodnota 0,18 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.amoniak = 2:1:0,25)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 375

8) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl)-N-methyl-eminokarbonyl/-piperazin-dihydrochloriď

R^-hodnota 0,63 (reverzní fáze destička RP18, methanol/5% roztok chloridu sodného = _6:4)__

Hmotové spektrum: (Jd+H)⁺ = 389

9) 1 - (5- ami dinopy r ld-2-y 1) -4- /tT— benzy 1-N- (t r ans -4karboxycyklohexyl)-aminokarbonyl/-piperazin-dihydrochloriď

10) 1-(5-eminomethylpyrid-2-yl)-4-/4~(karboxymethyl)piperidinokarbonyl/-piperidin-dihydrochloriď R^-hodnota 0₍09 (silikagel, methylenchlorid/methanol/

......-konc. amoniak = 4:1:0,2-5) ........- —

Hmotové spektrum: M⁺ = 360

-•-11 ) 4-(4-amlnomethylfenyl )-1-/N-(trans-4_?karboxycykln-_?___ hexyl )-aminokarbonyl/-piperidÍn-hydrochlorid _______

Míchá se 20 minut při teplotě místnosti. Surový produkt se rozetře s malým množstvím methanolu a odsaje na nuči.

Teplota tání: sintruje při 243 °G

R^-hodnota 0,13 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: (M-H)~ = 358

-6512) 4- (4-aminomethylfenyl)-1-/4- (kar boxy methyl j-piperidinokarbonyl/-piperidin-hydrochloriď R^-hodnota 0,19 (silikagel, methyler.chlorid/methanol/konc.amoniak = 4:1:0,25) Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 360

13) 1-(4-aminomethylfenyl)-4-/4-(karboxymethyl)-piperidinokarbonyl/-piperidin-dihydrochlorid

14).. 1 -(4-amidinof enyl )-4-/4- (karboxymethyliden)-piperidinokarbonyl/-piperidin-dihydrochlorid^?

5) 1-(4-emidinofenyl)-4-/4-(karboxymethyl)-3,4-deh.ydrppiperidinokarbonyl/-piperid4n-dihydrochloriď

16) 1-(4-aminomethylfenyl)-4-/4-(karboxymethyliden )piperidinokarbonyl/-piperidin-dihydrochlori'd

7) 1-(4-amidinof enyl )-4-/4-(karboxymethyl )-piperidino,j“ karbonyl/-piperazin-dihydrochloriď Teplota tání 190 až 192 °C (rozkl.)

18) 1 -(4-amidinofenyl)-4-/4-(karboxymethyliden)-piperÍdinokarbonyl/-piperaziň-dihydróchlorid

19) l-(4-emidinofenyl)-4-/4-(karboxymethyl)-3,4-dehydropiperidinokarbonyl/-piperazin-dihydrochloriď Teplota tání 175 až 180 °C (rozkl.)

20) 1—(4-amidinofenyl)-4-/N-(2-karboxyethyl)-K-(2-feny1ethyl)-aminokarbonylmethyl/-piperazÍn

21) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl)-N-/(morfolinokarbonyl)-měthyl/-amÍnokarbonyl/ piperazin-dihydrochlorid

-6622) 1-(5-aminometh,ylpyrid-2-yl)-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl)-aminokarbonylApiperazin-dihydrochloriď

Teplota tání: sintruje při 203 °^G

R^-hodnota 0,17 (silikagel·, methylenchlorid/methanol/konc.amoniak - 4:1:0,25)

Hmotové spektrum·: (M+H)⁺ = 362

23) 4-(4v8miďinofenyl)-1-/N-benzyl-N-(trans-4-karboxycyklohexyD-aminokarbonylApiperidin-hydrochlorid

24) 4-(4-amidinofenyl)-1-Λί-(trans-4-karboxycyklohexyl)---N-Am o-p-f o-l-i-n o k-arb ony-1-) - m e-t hy-l-A am-i-no k ar b onyl-A——— piperidin-hydrochloriď

25) 1-(4-amidinofenyl)-4-/N-(4-karboxybutyl)-aminokarbonylApiperazin-dih.ydrochloriď

26) 4- (4-amidinof enyl )-1 -/TT-U-karboxybutyl )-N-methylaminokarbonylApiperidin-hydrochioričE

27) 1-(5-amidinopyriď-2-yl)-4-/N-(3-karboxypropyl)-amino· karbonylApioeridin-dihydrochl'oriď *

28) 1 -(4-amidinofenyl)-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl)— amino m e thy 1A p i p e r i d in-1 r ih,y d r o chl 0 r i ď · · -^: ··' — ——

29) 1 -(4-aminomethylfenyl)-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl)-aminome thylApiperidin-trihydrochlorid

30) 1-(4-amidinofenyl)-4-/N-(trans-4-karboxyoyklohexyl)N-methyl-aminomethylApiperidin-trihydrochloriď_

31) 1-(4-aminomethylfenyl)-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl)-N-methyl-aminomethylApiperidin-trihydroehloriď

32) 1 -(4-aminomethylfenvl)-4-/4-(karboYvm ftťhvl Unincpl·

-67dinomethyl/-piperidin-trihydrochloriď

33) 4- (4-amiďinofenyl )-1-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl )aminokarbonyl/-3,4-dehydro-piperidin-hydrochloriď

34) 4- (4-amiďinofenyl)-1-A-benzyl-N-(trans-4-karboxycyklohexyl)-aminokarbonyl/-3,4-dehydro-piperidinhydrochlorid

35) 1- (4-amidinofenyl)-4-/N-(trans-4-k8rboxycyklohexyl)-* aminokarbonyl/-2-piperidon-hydrochloriď

36) 1 — (4-amidinofenyl )-4-A-benzyl-N- (trens-4-karboxydyklohexyl)-aminokarbonyl/-2-piperidon-hydrochlorid^:

37) 1 - (5-rafnidinopyrimid-2-yl )-4-/N- (tr ans-4-karboxycyklohexyl)-aminokarbonyl/-piperidin-dihydrochlorid

38) 1- (4-amidino-2-methylfenyl)-4-A-(trans-4-karboxycyklohexyl)-eminokarbonyl/-pipers2in-dihydrochloriď

39) 1-(5-amidinopyrid-2-yl )-4-/4- (karboxymeth.yl )-piperazinokarbonyl/-piperidin- trihydrochloriď

40) l — (4-amidinofenyl)-4-/2-/(2-karboxyethyl)-amino/eth.yl/-piperidin-trihydrochloriď

41) 1-(4-amidinofenyl)-4-/2-/4-karboxypiperidino/-ethyl/piperidin-trihydrochloriď

42) 1 -(5-amidinopyrid-2-yl)-4-/4-(karboxymethyl)-piperidinokarbonyl/-piperidin-dihydrochloriď R^.-hodnota 0,12 (silikagel, methylenchlorid/methanol/kono.amoniak = 2:1:0,25)

Hmotové spektrum (M+H)% 374

-6843) 1-(4-amiáinof enyl)-4-/4-(karboxymethyl)-piperidinomethyl/-piperidin-hydrochloriď teplota tání 255 až 257 °C

44) 1-(4-amidinofenyl)-4-/2-(4-karboxy-piperidino)ethyl/-piperidin

45) 1-(4-amidinofenyl)-4-/(3-karboxy-propyl)-karbonylamino/-piperidin

46) 1 -(4-amidinofenyl)-4-/(4-trans-karboxy-cyklohexy1 )karbonylamino/-piperidin

47) 1 — (4-amiďinof enyl)-4-/(4-trans-karboxy-cyklohexyl)karbony.lmethylamino/-piperidin

Příklad 3

-(4- Aninomethylfenyl)-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyI)8minokarbonyl/-piperazin

400 mg 1-(4-aminomethylfenýl)-4-/N-/trans-4-(methoxy* karbonyl )*c,yklohexyl/-aminokarbonyl/-piperazin-hydrochloridu a 3 ml 1,4molárního vodného roztoku hydroxidu lithného ve 3 ml tetrahydrofuranu a 2 al vody se míchá hod iny při_te.p.l.O-t.g-iai stnos-tí:.-P-Q-t nm-₃ e · při kop? -3 ,-2 ^: ml·-²· -——

IN kyseliny chlorovodíkové a část rozpouštgdla.se od*______ straní za sníženého tlaku. Sraženina se odsaje na nuči, rozetře s acetonet^ znovu odsaje na nuči a suší.

Výtěžek 330 mg (94 % teorie)

R^-hodnota·' 0,47 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc,amoniak = 2:1:0,25) _ 'Hmotové spektrum: M⁺= 360 dialogicky příkladu 3 se získají následující sloučeniny:

-691 ) 1-/4- (N-benzyloxykarbonyl-amidino )f en.yl/-4-/N-(trans* 4-karboxycyklohexyl )-amiaokarbonyl/-piperazin R^.-hodnota Q,41 (silikagel, me thy lenchl orid/meth anol/konc.. amoniak = 4:1 :0,25)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 508

2) 4- U-amidinof enyl )-1 -/N- ltrans-4-karboxycyklohexyl )aminokarbonyl/-piperidln

R^-hodnota: 0,42 (silikagel, meth.ylenchlorid/metha.... - , nol/konc. amoniak- - 2:1:0,25)

j) 1-(4-aminomethylfenyl)-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl)-N-methyl-aminokarbonyl/-piperazin

4) 1 -(4-amidinofenyl)-4-/4-(karboxymethyl )-piperidinokarbonyl/-piperidin teplota tání 305 až 308 °C (rozkl.)

5) 1 —/ 4- (N-benzyoxykarbonyl-amidino )-ffenyl/-4-/4- (karboxymethyl)-piperidinokarbonyl/-piperidin

6) 1 - (4-amidinofenyl J-4-/N- (3-karboxypropyl )-aminokarbo nyl/-piperidin

7) 1 - (4-amidinof enyl )-4-/(3-karboxypropyl)-methylaminokarbonyl/-piperidin

8) 1 - (4-amidinof enyl )-4-/N-benzyl-N- (3-karboxyprop,yl )aminokarbonyl/-piperidin

9) 1-(4-amidinofenyl )-4-/N- (3-karboxypropyl)-N- (2-fenyl ethyl·)-aminokerbonyl/-piperidln

10) 1 - (4-amidinofenyl )-<-/N- (3-karboxypropyl )-N-70(3-fenylpropyl)-aminokarbonyl/-piperidin ) 1-(4-amidinof enyl )-4-/N-(3-karboxyprop.yl )-N-(n-pentyl)aminokarbonyl/-piperidin

12) 1 -(4-amidinofenyl)-4-/K-(2-karboxyethyl)-aminokarbonylmethyl/-piperidin

13) 1-(4-aminomethylfenyl)-4-/B-Í2-karboxyethyl)-Nmethylsminokarbonylmethyl/-piperidin

14) i-(4-amidinofenyl)-4-/N-(2-karboxyethyl)-N-(2-feny Te thy Tj^am ino k ar bony Tm e thy l·/-p ip e r id Tn-—--—

15) 1 -(4-amidinofenyl)-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonyl/-píperidin

16) i-(4-amidinofenyl)-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl)N-methyl-aminokarbonyl/-piperidin

γ) 1-(4-aminomethylfenyl)-4-/N-(trans-4-karbixycyklohexyl)-aminokarbonyl/-piperidin-hydrochlorid teplota tání 272 až 274 °C (rozkl.).............

18) 1 -(4-aminomethylfenyl)-4-/4-(karboxymethyl)-pipeřTdinok arbnnylž-pTpTřr azin ' ·

19) 1 -/4-(N-allyloxykarbonyl-amidino)-fenyl/-4-/4-(karboxymethyl )-piperidinokarbonyl/-piper azin

20) 1 -(4-amidinofenyl)-4-/N-(2-karboxyethyl)-aminokar__b.o.ny.lme.thy.l Ap.ip.e.r_azi.n_.____ teplota tání 282 až: 286 °c (rozkl.)

-7121 ) 4-/4-(N-benzyloxykarbonyl-amidino )-fenyl/-1-/N-(trans4-karboxycyklohexy1)-aminokarbonyl/-piperidin

22) 1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(karboxymethyliden)-piperidinometh.yl/-piperidin

23) 1 - (4-amidinof enyl )-4-/N-benzyl-N- (trans-4-karboxycyklohexyl)-eminokarbonyl/-piperidin

24) 1- (4-amidinófenyl)-4-/R-(trans-4-karboxycyklohexyl)N- (2-f enylethyl )-aminokarbonyl/-piperidin teplota tání 186 až 190 °C (rozkl.)

25) 1 - (4-amidinofenylJ-4-/N- (trans-4-karbox,ycyklohexyl)N-(3-fenylpropyl)-eminokarbonyl/-piperidin

26) 1- (4-amidinof enyl)-4-/N-( trans-4-karboxycyklohexyl )N-(n-pentyl)-aminokarbonyl/-piperidin

X ÍíHmotové spektrum: (M+ff) = 443 *

Příklad 4

- (4-4minomethylfenyl )-4-/N-/trans-4- (methoxykarbonyl )cyklohexyl/-eminokarbonyl/-piperazin-hydrochlorid

Roztok 1,0 g 1-(4-kyanofenyl)-4-/N-/trans-4-(methoxykarbonyl )-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-píperazinu ve 100 ml methanolu a 15 ml etherické kyseliny chlorovodíkové se'hydrogenuje za přítomnosti 200 mg 10% palladia na uhlí 3 hodiny při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,3 MPa. Potom se odfiltruje katalyzátor a filtrát se odpaří za sníženého tlaku dosucha, Surový produkt se rozpustí v methanolu a potom se smísí s etherem. Sraženina se odsaje na nuči a suší.

-72Výtěžek 790 mg (71 % teorie)

Hjp-hodrrota 0,62 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: 374

Analogicky příkladu 4 se získají následující sloučeniny :

1) 1-(4-aminomethylfenyl)-4-/ft-/trans-4-(methoxykarbonyl )-cyklohexyl/-N-methyl-aminokarbonyl/-piperazin-hydrochloríď “2')^—1^”( 5^;;amiňoměťhyrpyri^T'd-2”yr)^'4^/4=/'('me'thoxy k ar bonyl^-)— methyl/-piperidinokarbonyl/-piperidin-dihydrochlorid

Hydrogenace se provádí.v methanolu/methanolické kyselině chlorovodíkové (1:1). Surový produkt se chromatografuje přes silikagel. Produkt se rozpustí v metha- . nolické kyselině chlorovodíkové, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozetře s etherem a odsaje na nuči.

R^-hodnóta 0,67 (silikagel, methylenchlorid/methenol/......

konc.·. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: M⁺= 374

-3-)—4---C4-sminomethyl-fenyl-)--1--/N--/trans-4--(methoxykarbon;y-l-) cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidin-hydrochlorid

Surový rodukt se rozetře s malým množstvím methanolu a odsaje na nuči.

Teplota tání: 238 až 242 °C

-R^=ho.dn.ot.aJ)-,A4__(silik.agel.,_me-thy-lenchlor..iď/me.th.ano.l/_____ konc. amoniak = 9:1:0,1)

Hmotové spektrum: M⁺= 373 ‘734) 4-(4- aminome thylfeny1)-1-/4-/(me thox.y k ar bonyl) -me thyl/piperidinokarbonyl/-piperidin-hydrochlorid Hydrogenace se provádí v methanolu/methanolické kyselině chlorovodíkové. Surový produkt se získá krystalický.

Teplota tání: sintruje při 190 °C

3^-hodnota 0,44 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.amoniak = 9:1:0,1)

Hmotové spektrum: = 373

5) 1 -(4-aminomethylfenyl )-4-/4-/(methoxykarbonyl)-methyl/piperidinokarbonyl/-piperidin-dihydrochlorid

6) 1 - (4-aminomethylfenyl J-4-/N- (3-karboxypropyl )-aminokarbonyl/-piperidin-dihydrochloriď

7) l-(4-aminomethylfenyl)-4-/4-/(methoxykarbonyl)methyl/-piperidinokarbonyl/-piperidin-dihydrochloriď

8) 1 -(4-aminomethylfenyl)-4-/N-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/ N-methy1-aminokarbonyimethyl/-piperidin-dihydrochlorid

9) 1 -(4-aminomethyifenyl)-4-/N-/trans-4- (methoxykarbonyl)cykiohexyl/-aminokarbonyi/-piperidin-dihydrochloriď teplotě tání 215 až 218 °C (rozkl.)

10) 1-(4-aminomethylfenyl)-4-/4-(methoxykarbonylmethyl)piperidinokarbonyl/-piperazin-dihydrochloriď

11) 1-(5-aminomethylpyrÍd-2-yl)-4-/N-/trans-4-(methoxykarbonyl )-cyklohex,yl/-aminokarbony l/-piperazin-dihydrochlorid

Surový produkt se chromatografuje přes silikagel.

-74R^-hodnota 0,70 (silikagel, methylenchlorid/methanolAonc. amoniak = 4:1 :0,25)

Hmotové spektrum: ^⁺= 375

2) 1-(4-aminomethylfenyl)-4-/4-(methoxykarbonylmethyl)piperidinomethyl/-piperidin-trihydrochlorid

13) 1 -(4-aminomethylfenyl)-4-/N-/trans-4-(methoxykarbonyl )-cyklohexyl/-aminomethyl/-piperidin-trihydrochloriď .Tr. · _ t

14) 1-(4-aminomethylfenyl)-4-/N-/trans-4-(methoxykarbonyΊ)'='cyklohexyl·/-N--meťhyl--ami-nomet-hy-l-/-pi-perid-i-ntrihydrochloriď

Příklad 5

-/4- (N-^IMiethoxyk8rbonyl-amidino)-fenyl/-4-/N-/trens4- (methoxykarbonyl )-cyklohexyl/-:aminokarbonyl/-piperazin

K suspenzi 0_t50 g 1-(4-amidinofenyl)-4-/N-/trans.....4- (methóxyk’arbonýl7^yklohe'xyl/-ami'nokarbonyl/-pipe-.....

razin-hydrochloridu ve 30 ml methylenchloridu se přikape

2,5 ml IN hydroxidu sodného, a potom 0,10 ml methylesterů^_kys'e“liny^—chTormravenčí~^í‘chá—se-^O-minuV-př-i——¹—

--—-—t-epl-o-t-ě-ai-í-s-tflos-t-i-.—Roz-tok^se-zř-edí—v-odou-8-V-odné-fáze_s.e_.

extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje; nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se ohromatografuje přes silikagel.

_Výtěžek 0.36 g (69 % teorie)_,___

-75fi^-hodnota 0,32 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 15:1)

Hmotové spektrum: (Μ+Η]¹ = 446

Analogicky příkladu 5 se získají následující sloučeniny:

) 1 -/4- (N-benzyloxykarbonyl-amidino)-fenyl/-4-/N-/trans4-(methoxykarbonyl )-cyklohexyl/-aminokar bony l/-piperazin . , ... * ...

K suspenzi 1-(4-amidinofenyl)-4-/N-/trans-4-(methoxykarbonyl )-cyklohexyl/- aminokar bonyl/-piper azin-h.ydrochloridu a benzylesteru kyseliny chlormravenčí v^ methylenchloridu/vodě (5:1) se přikapává IN hydroxid sodný tak dlouho, až hodnota pH zůstává na 9. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se produkt odsaje na nuči,

R^-hodnota: 0,86 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. amoniak =4:1:0,25) 7

Hmotové spektrum: (M+H)⁺= 522

2) 1-/N-/trans-4-(methoxykarbonyl )-cyklohexyl/-aminokar bony 1/-4=/4- (N-ethoxykarbonyl-amidino)-fenyl/piperazin

Za použití ethylesteru kyseliny chlormravenčí.

3) 1 -/4- (N-methoxykarbonyl- amidino) -fenyl/-4-/N-/trans4- (methoxykarbonyl )-cyklohexyl/-N-methyl-eminokarbonyl/-piperazin . .

4) i-/N-/trans-4- (methoxykarbonyl)-cyklohexyl/-N-methylaminokar.bonyl/-4-/4- (N-ethoxykarbonyl-amidino )-f enyl/-piperazin

-765) 1-/4-(N-methoxykarbonyl-amidino)-fenyl/-4-/4-^methoxykarbonylmethyl)-piperidinokarbonyl/-piperidin teplota tání 175 až 178 °C

6) i-/4-(N-benzyloxykarbonyl-amidino)-fenyl/-4-/4-^methoxykarbonylmethyl)-piperidinokarbonyl/-piperidin

Za použití benzylesteru kyseliny chlormravenčí·

7) 1-/4-(N-acetoxymethoxykarbonyl-amidino)-fenyl/-4-/4(methoxykarbonylmethyl)-piperídinokarbonyl/-piperidin

Za použití ecetyloxymethyl-(4-nitrofenyl)-esteru ky_šaliny uhličité a N-ethyl-dlisopropylamlnu._

8) 1-/4-/N-(1-acetoxy-ethoxykarbonyl)-amidino/-fenyl/4-/4-(methoxykarbonylmethyl)-piperidinokarbonyl/piperidin

2a použití 1 -ace.toxyethyl-(4-nitrofenylbsteru kyseliny uhličité a N-ethyl-diisopropylaminu.

9) i-/4-(N-methoxykarbonyl-amiďino)-fenyl/-4-/N-(3methoxykarbonylpropylJ-aminokarbonyl/^piperiďin

10) 1 -(4-(N-methoxykarbonyl-amidino)-fenyl/- 4_/N-(3me thoxy kar bonylprcpyl )-N-me thyl-aminokarbonylApipe-.

11) l-/4-(N-benzyloxykarbonylTamidino)-fenyl/-4-/4(methoxykarbonylmethyliden)-piperidinokarbonyÍ/piperidin

Za použití benzylesteru kyseliny chlormravenčí.

12)1-/4-(N-methoxykarbonyl-amidino)-fenyl/-4-/4-('meťhoxykarbonylmethyliden)-piperidinokarbonyl/-piperidin

-rr13) 1-/4- (N-oe thoxykarbonyl-amidino)-feny l/-4-/N-/trans 4- {methoxykarbonyl )-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidin

14) i-/4-/n-(1 -acetoxy-ethoxykarbonyl)-smidino/-fenyl/4-/N-/tr ans-4- (methoxykarbonyl )-cyklohexyl/-Nmethyl-aminokarbonyl/-piperidin

Za použití 1-acetoxyethyl-(4-nitrofenyl)-esteru kyseliny uhličitá a ethyldiisopropylaminu.

15) 1-/4- (N-allyloxykar bonyl- amidino )-fenyl/-4-/ 4(methoxykarbonylmethyl )-piperidinokar bonyl/-piperazin

Za použití allylesteru kyseliny chlormravenčí a N-ethyl-diisoprop.yl aminu.

16) 1-/4- (N-methoxykarbonyl-amid^;ino )-f enyl/-4-/N- (2methoxykarbonylethyl)-aminokarbonylnethyl/-pipera_

7) 1 -/4- (N-methoxyk ar bonyl- amidino )-f eny l/-4-/N-/trans4- (isobutoxykarbonyl )-oyklohexyl/-aminokar bonyl/piperazin

18) 1-/4-(N-methoxykarbonyl-amidino )-fenyl/*4-/N-/trans4- (isopropoxykarbonyl )-cyklohexyl/-aminokarbonyl/piperazin

19) 1-/4- (N-methoxy kar bonyl -emidino)-fenyl/-4-/N-/trans 4- (isopropoxykarbonyl )-cyklohexyl/-N-methyl-aminokarbonyl/-piperazin

20) 4-/4-(N-benzyloxykarbon.yl-amidino)-fenyl/-1 -/N/ trans-4- (me thoxykarbonyl )-cyklohexyl/-sminokarbon.yl/-piperidin

-78Za použití benzylesteru kyseliny chlormravenčí v methylenchloridu/vodě (5:1) a IN hydroxidu sodném.

) 4-/4-(N-methoxykarbonyl-amidino)-fenyl/-1-/N-/trans4-(methoxykarbonyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyI/piperidin

22) 4-/4- (N-methoxykarbonyl-amidino )-fenyl/-1-»/N-/trans4- (isopropoxykarbonyl)-cyklohexyl/-aminokarbon.yl/piperidin

23) 1 -/N-benzy l-N-/trans-4- (methoxykarbonyl )-cyklohe-> xylA-aminok ar bonyi/^4^4^('N-me'thoxykarbdŤ^r^amidino)-fenyl/-piperidin

24) 1 -/4-(N-methoxykarbonyl-amidino)_fenyl/-4-/4-(methoxykarbonyl)-piperidinomethyl/-piperidin

25) 1-/4-(N-methoxykarbonyl-amidino)-fenyl/-4-/N-/trans4-(methoxykarbonyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/piperidin

2'6) 1 -/4- (N-methoxyk ar bonyl-amid irio enyl/-4-/2- (4methoxykarbonyl-piperidino)-ethyl/-piperidin

-27-) —V-/4-( N-areí ho^x7 'arbony l^am ΓάϊηόΤ-feny 17-4- / (3-mé thoxy——kar-bony-l-propy-l-)-k-arbony-l-sm-i-no/-pi-peri-ďin^j-------28) 1 -/ 4- (N-methoxykarbonyl-amidino)-fenyl/-4-/(4trans-methoxykarbonyl-cyklohexyl)-ksrbon.ylamino/piperidin

29) 1-/4-(N-methoxykarbonyl-amidino)-fenyl/-4-/(4-transme thoxykarbonyl-cyklohexyD-karbonylmethylamino/piperidin

-79Příklad 6

1-/4-N-3enzyloxykarbonyl-emidino)-fenyi/-4-/N-/trans-4/(morfolinokarbony 1 )-me thoxykarbonyl/-cykl ohexyl/-amínokarbonyl/-piperazin

K roztoku 1,5 g 1-/4-(N-benzyloxykarbonyl-aniidino)fenyl/-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl)-ami no karbonyl/píporazinu^a^l^O^g-chiohaOťýlFbrfolTdu Ve 40 ml dimethylsulf oxidu se'přidá 0,65 g hydrogenuhličitanu draselného a 0,9 g uhličitanu draselného a míchá se 2 hodiny při teplotě místností. Reakční směs se zředí vodou a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, filtruje přes aktivní uhlí a filtrát se za sníženého tlaku odpaří dosucha. Zbytek se rozetře s etherem s odsaje na nuči.

Výtěžek 1,3 g (69 % teorie)

R^-hodnota 0,38 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 15:1)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺= 635

Analogicky příkladu 6 se získají následující sloučeniny:

)1-/4- (N-benzyloxykarbonyl-amidino )-fenyl/-4-/N-/trans4-/(dimeth.yl8Qinokarbonyl)-methoxykarbonyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperazin

Použije se dimethyiamid kyseliny pC-chlor-octové. Rp-hcdnota 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol=

15:1 )

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 593

-802) 1 -/4- (N-benzyloxykarbonyl-amidino )-f en.yl/-4-/N- /trans4-/^piperidinokarbonyl)-methoxykarbonyl/-cyklohexyl/aminokarbonyl/-piperazin

Použije se piperidin kyseliny cA-chlor-octové.

3) 4-/4-(N-benzyloxykarbonyl-emidino)-fenyl/-1-/N-/trans4-/(dimethylaminokarbonyl)-methoxykarbonyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidin

4) 4-/4-(N-benzyloxykarbonyl-amidino)-fenyl/-1-/N-/trans4-/(piperidinokarbonyl)-methoxykarbonyl/-cyklohexyl/aminokarbonýl/-piperidin

5) 4-/4-(N-benzyloxykarbonyl-amidino)-fenyl/-1-/N-/trans4-/f morfolinokarbonyl)-methoxykarbonyl/-cyklohexyl/aminokarbonyl/-piperidin

Příklad 7

- (4-Anidinofenyl)-4-/N-/trans-4-(isopropoxykarbonyl4cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperazin-dihydrochloriď

Suspenzí 0,-50 g 1- (4-amidinofenyl)-4-/N-(trens4-karboxycyklohexyl)-aminokarbonyl/-piperazin-dihydrochloridu v 60 ml isopropanolu se zavádí při 0 ?.C jednu h od i nu_chlo r.oy_o.di k..i_Mí.c.hÓL3.«/l_6iJip.d-.in„ při _t.e.p.loiJL mí s t- nosti a 4 hodiny při 60 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se rozetře s acetonem a odsaje na nuči.

Výtěžek 0,40 g (73% teorie)

R^-hodnota 0,62 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ koně. amoniak = 2:1:0,25)

Hmotové spektrum: M⁺ = 415

-81Aialogicky příkladu 7 se 2Ískají následující sloučeniny :

1) 1- (4-amidinofenyl)-4-/N-/trans-4- (cyklohexyioxy karbonyl) -c.y klohex.yl/- aminokarbony lApiper ezin-díhydrochloriď

Reakce se provádí ve směsi rozpouštědel z c.yklohexenu/methylenchloridu. Po zavádění chlorovodíku se. methylenchloriď oddestiluje a suspenze se míchá 4 hodiny při‘90 °G.' Produkt se vyloučí etherem. R^-hodnota 0,61 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.amoniak = 2:1:0,25)

Hmotové spektrum: fM+H)⁺ = 456 'i'

2) 1 - (4-amidinof enyl )-4-/N-/trans-4- (cyklohexy i oxy karbony i )-cyklohexyl/-N-me thyl-aminokarbony i/-piperazin-dihydrochloriď ⁿeakce se provádí ve směsi rpzpouštědel z cyklohexanolu/methylenchloridu. Míchá se 16 hodin při 50 °C, Rf-hodnota 0,58 (silikagel, methylenchiorid/methanol/ konc.amoniak = 2:1:0,25)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 470

3) 1 - (4-smidinofenyl)-4-/N-/trans-4- (isopropoxykarbonyl) cyklohexy l/-N-methyl-aminokar bony l/-piperazindihydrochloriď

Místo volné kyseliny se použije- methylester. Míchá se 24 hodin při 50 °C. Potom se přidá ledová kyselina octová a míchá se* dalších 24 hodin při 50 °C. R^-hodnota 0,21 (reverzní fáze-, destička RP18, methanol/5^ roztok chloridu sodného 6:4)

Hmotové spektrum: Jí⁺ = 429

-824) 1-(4-amidinofenyl)-4-/N-/trans-4-(ethoxykarbonyl)cyklohexyl/-N-methyl-aminokarbonyl/-piperazin-dihydrochloriď

5) 1- (4-amiďinof enyl) -4-/N-/cis-4- (is-opropoxy karbonyl) cyklohexyl/-N-methyl-aminokarbonyl/-píperazindihydrochloricí

Rf-hodnota 0,27 (reverzní fáze, destička RP18, methanol/5% roztok chloridu sodného 6:4)

Hmotové spektrum: M⁺ = 429 _6) 1-(5-amiďinopyrid-2-yl)-4-/N-/trans-4-(isopropoxy-_ karbonyl)-cyklohexyl/-N-methyl- aminokarbonyl/piperazin-dihydrochlorid

R^-hodnota 0,67 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. amoniak = 2:1:0,25)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 431

7) 4-(4-amidinofenyl)-1 -/N-/trans-4-(isopropoxykarbony1)-cyklohexyl/-aminok arbonyl/-p iperi d in-hydrochloriď

.........- Reakce .se-provádí-v isopropanolu/e-therické -kyselině chlorovodíkové (5:2). Míchá se 24 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt se rozetře s etherem. - - * R^-hodnota - 0,27 (sil.ik.agelh—methy.l.e.nchloniá/mg-thft.___ nol/konc. amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: M⁺ = 414

8) 4-(4-amidinofenyl)-1-/N-/trans-4-(cyklohexyloxykarbonyl )-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidin-h,ydrochloriď

Reakce se provede v cyklohexanoíii/etherické kyselině chlorovodíkové. Míchá se 24 hodin teplotě místnosti. Surový produkt se rozetře s etherem.

-83Rp-hodnota 0,25 (silikagel/methanol/konc.amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 455

9) 4- (4-amidinof enyl )-1 -/N-/trans-4- (isobutoxykarbonyl )cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidin-hydrochlorid Reakce se provede v isobutanolu/etherické kyselině chlorovodíkové (5:2). Míchá se 4 hodiny při teplotě místnosti. Surový produkt se rozetře s etherem. R^-hodnot.a 0,24 .(silikagel ,-ae thy lenchlorid/metha- nol/konc.amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: Jlí+H)⁺ = 429 vé

10) 4- (4-amidinof enyl )-1-/N-methyl-N-/trans-4- (isopropoxykarbonyl )-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidinhydrochlorid

Reakce se provádí v isopropanolu/etherické kyselině chlorovodíkové (5:2). Surový produkt se chromatografuje přes silikagel.

R^-hodnota 0,32 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.amoniak » 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 429

11) 1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(ethoxykarbonyiaiethyi)-pi* peridinokarbonyl/-piperidin-dihydročhlorid

12) 1 - (4-amidinof enyl )-4-/4- (isopropylox.ykarbon.ylmethyl) piperidinokarbonyl/-piperidin-dihydrochloriď teplota tání 20S až 210 °C (rozkl.)

13) 1 -(4-amidinofen.yl)-4-/4-(cyklopentyloxykarbonylmethyl)-piperidinokarbonyl/-piperidin-dihydrochlorid

14) 1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(cyklohexyloxykarbonylme thyl )-piperidinokarbon.yl/-piperidin-dihydrochlorid

-84teplota tání 250 až 252 °C (rozkl.)

15) 1-(4-amidinofenyl)-4-/4-/(3-n-pentyloxy)-karbonyΙοί® thyl/-piperidinokarbonyl/-piperidin-dihydrochlorid

16) 1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(isobutyloxy)-karbonylmethylApiperidinokarbonyl/-piperidin-dihydrochlorid

7) 1 =.( 4-amidinof enyl )-4-/N-/3- (isopropyloxykarbonyl )propyl/-N-methyl-aminokarbonyl/-piperidin-dihydroδΐϊϊοτϊ®

18) 1 - (4-amidinof enyl )-4-/4- (isopropoxykarbonylmethyliden)-piperidinokarbonyl/-piperidin-dihydrochlorid

19) 1 -(4-amidinofenylJ-4-/N-/2-(benzyloxykarbonyl)ethyl/-aíninokarbonylmethyl/-piperidin-dihydrochlorid

20) 1-(4-amidinofenylj-4-/N-/trans-4-(isopropyloxyksrbonyl)-cyklohexyi/-aminokarbonyl/-piperidin-dihydrochloriď

21) 1 — (4-aaTd'i'no'f ěnyD -4-/N-/t r ans-4- (isobuty loxykarbonyl ) cyklohexyl/-aminok ar bon:yl/-piperidin-dihydrochloriď teplota tání 282 až 284 °C (rozkl.) .22.)—1-=-(-4=-amidinofeny-l-)-4—/N-/-t-r ans-4-‘(cyklohexy'l'karbo^:=~ n.yi)-cyklohexy l/-aminok ar bonyl/-piperidin-dihydrochloriď teplota tání 275 až 279 °C (rozkl.)

-8523) 1 -(4-amiďinofenyl )-4-/4-(isopropyloxykarbonylmethyl )piperidinokarbonyl/-piperazin-dihydrochlorid

24) 1-(4-amidinof enyl)-4-/4-(isobut.yloxykarbonylme thyl )piperidiíiokarbonyl/-piperazin-dihydrochlorid

25) l-(4-aaidinofenyl)-4-/4-(cyklohexyloxykarbonylmethyl)-piperidinokarbonyl/-piperazin-dih,ydrochlorid

26) 1-(4-amidinofenyl)-4-/N-/2-( isopropyloxykarbonyl)ethyl/-aminokarbonylmethyl/-piperazin-trihydrochlorid

27) 1-(4-amidinof enyl )-4-/N-/2- (3-n-pent.yloxykarbonyl )e thyl/-eminok ar bony lmethyl/-pipe raz in-trihydrochlorid

28) 1-(4-anidinofenyl )-4-/N-/2- (cyklohexyloxykarbonyl )e thyl/-aminokar bony lmethyl/-piperazin-trihydrochlorid

29) 1 - (4-aminomethylfenyl)-4-/N-/trans-4- (isopropoxykarbon,yl)-c.yklohexyl/-aminokarbonyl/-piperazin-čihydrochlorid

30) 1 -(4-amidinofenyl)-4-/N-/trans-4- (cyklopentyloxy.. ~ksr-bony 1)-cyklohsxy-1 / = 1 - am-inok ar bony 1/piperazin-dihydrochloriď ) i-(4-aminomethylfenyl)-4-/N-/trans-4-(2-but,yloxykarbonyl)-cyklohexyl/-N-methyl-aminokarbonyl/piperazin-dihydrochloriá

32) 1 - (4-amidinofenyl)-4-/N-benzyl-N-/trans-4-(isopcopoxykarbonyl)-cyklohexyl/“eminokarbonyl/-piperazin-86.. dihydrochlorid

33) l-(4-amidinofenyl)'4-/N-benzyl-N-/trans-4-tc.yklopentylmethoxykarbonyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/piperazin-dihydrochloriď

34) 1-(5-9midinopyrid-2-yl)-4-/N-/trans-4-(pyridylm e thoxyk ar bony1) -cy kl o hex.y 1/- aminok ar b onyl/piperazin-dihyčrochloriď

35) l«(5-a!HÍdínopyrid-2=yl)-4-/N-/trans-4-(isobiitox.ykarbonyl)-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperazindTHydročhloFiď

36) 1 -(5-aminomethylpyrid-2-yl)-4-/N-/trans-4-^cyklopeQtyloxykaΓbonyl)-cyklohexyl^,/-alflinokaΓbonyl/-piperazin-dih.ydrochlorid

37) l-(5-amidinop,yrid-2-yi)-4-/N-/trans-4- tisopropoxykarbonyl)-cyklohexyl/-aainokarbonyl/-piperidindihydrochlorid

38) í-(5-amidinop.yrid-2-yi )-4-/N-/trans-4- (cyklohexy 1methoxy kar bonyl )-cyklohexyi/-aainokarbonyl/-piperidin-dihydrochlorid “39j^—4^(“4^aaii'ďihofenyr)-1 -/Nú7trsns-4- (ethoxykarbonyl )cyklohexyl)-aminokarbonyi/-piperidin-h.ydrochlorid

40) 4-(4-amidínofenyl)-1-/N-benzyl-M-/trans-4-(n-butyloxykarbonyl)-c,yklohexyl/-eminokarbonyl/-piperidin--hydr-ochlor-i-d-------------8741 ) 1-(4-amidinofenyl)-4-/N-methyi-N-/trans-4-(isopropoxykarbonyl)-cyklohexy i/-aminomethyi/-piperidintrihydrochlorid

42) 1-(4-amidinofenyl)-4-/N-/trans-4-(cyklohexyloxykarbonyl)-cyklohexyl/-N-me thyl-aminomethyl/-piperidin-trihydrochlorid

43) 1-(4-amidinofenyl)-4-/4-/(isopropoxykarbonyl).- . methyi/-piperidinomethyl/-piperidin-trihydrochlorid

44) 1 - (4-amidinof enyl )-4-/4-/^c.yklohexyloxykarbonyl )me thyl/-piperiďinoaethy l/-piperidin-trihydrochlorid

Příklad Q

- (4- Anidinofenyl)-4-/N-/trans-4- (ethoxykarbonyl )cyklohexyl/- aminokarbonyl/-piperazin-dihydrochloriď

Suspenze 0,5 g 1-(4-eoidinofenyl)-4-/N-(trans4-kar boxy cyklohexyl )-amínokarbonyl/-piperazin-dih.ydrochloridu v 10 ml thionylchloridu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Přebytečný thionylchlorid se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a 20 ml ethanolu. Míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti a 4 hodiny při 50 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozetře s acetonem a odsaje na nuči.

Výtěžek: 0,43 g (84 teorie)

R^-hodnota Q,6l (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc. amoniak = 2:1 :0,25)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 402

-88Aialogicky příkladu 8 se získají následující sloučeniny:

) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-/(2-(R)-butyloxy)-karbonylmethyl/-piperidinokarbonyl/-piperidin-dihydrochlorid

2) 1-(4-amidinofenyl)-4-/4-/(2-(S)-butyloxy)-karbonylmethyl/-piperidinokerbonyl/-piperÍdÍnTdihydrochlorid

3) 4-(4-amidinofenyl)-1-/4-/(2-(R)-butyloxy)-karbonylraethyl/-piperidinokarbonyl/-piperidin-hydrochlo—-rid—-'-—4) 4-(4-amidinofenyl)-1-/4-/(2-(S)-butyloxy)-karbonylmethyl/-piperidinokarbonyl/-piperidin-hydrochloriď

5) 1 -(4-amidinofenyl)-4-/4-/(2-morfolinoethyloxy)k ar b ony Ime thyl /» p i peri d in ok ar b ony 1 /-p i p e r i d in trihydrochloriď

6) 1 -(4-amidinofenyl)-4-/4-//2-(2-oxo-pyrrolidino)-ethyl/-··*· oxykarbony l'methyl/-pipe‘ridinokarbonyl/-pi'peri'din-.....” dihydrochlorid ————'7~)—1-«<4-*štti-ďřnof-ěňyl3---)í--/4---A-ďi-meihýl-amiiiókarbónýl-)·-——²—— - —^me-t hoxykar-b onyl met hyl Ap i pe r-i d i n o karbony 1 Z=pi p.e ri=_____din-dihydrochlorid

8) i - (4- amidinof enyl )-4-/4- (exo-norborn-2-yloxy.karbonylmethyl)-piperidinokarbonyl/-piperidin-dihydrochlo rid

9) 1 —(4-amidinofenyl)-4-/4-/trans-4-/(-)-menthyloxykarbonyl/-c₍yklohexyl/-aminokarbonyl/-piperidin-dihydrochlorid

-8910) 1 -(4-amidinofenyl)-4-/4-/(2-(R)-butyloxy)-karbonylmethyl/-piperidlnokarbonyl/-piperazin-dihydrochlorid

11) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-/(2-(S)-butyloxy)-kerbonylmeth,yl/-piperidinokarbonyl/-piperazin-dihydrochlorid

12) 1-(4-amidinofenyl)-4-/N-/trana-4- (benzyloxykarbonyl)-cyklohexyl/-aminokarbon,yl(-piperazin-dihydro- - -.....

chlorid'

13) 1 - (4-amidinof enyl )-4-/N-/trans~4-fcyklohexylmethoxy- vr.

karbonyl/-cyklohexyl/-aminokarbony l/-piperazindihydrochlorid X . «i.

4) 1-(4-amidinofenyl)-4-/N-/trans-4- (isobutox.ykarbonyi)-cyk3.ohexyl/-aminokarbonyl/-piperazin-dihydro-r * Si chlorid - ,·.....

5) 1- (4-amidinof eny i )-4-/N-/trans-4-(2—morfolino-ethoxykar bonyl )-cyklohexyl./-aminokar bonyl/-piper azindihydrochlorid

16,) 1- (4-amidinof en.yl)-4-/N-/trans-4- (endo-norborn. 2-yloxykarbonyl)-cyklohexyl/-aminokar bonyl/-piperazin-dihydrochloriď

Příklad b

1- (4- Anidinof enyl )-4-/N-/trans-4-/(morfolinokarbonyi )methoxy kar bonyi/-cyklohex,yl/-aminokar bony l/-piperazinhydrochloriď

Roztok 300 mg 1-/4-(N-benzyloxykarbonyl-amidino)-90f ^ePyl/-4-/N-/trans-4-/ (morf olinokarbonyl )-methoxykarbonyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/-piperazinu ve 20 ml dimethylformamidu se hydrogenuje 2 hodiny za přítomnosti 0,3 g katalyzátoru, 10% palladia na aktivním uhlí, a za přetlaku vodíku 0,1 MPa. Přidá se etherická kyselina chlorovodíková a filtruje se. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozetře vždy s etherem/ .

acetonem, acetonem a acetonem/methylenchloridem: a odsaje se na nuči. ' .

Výtěžek 210 mg (83 % teorie)

S^-hodnota ^υ,27 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak = 4:1:0,25)

Hmotové spektrum: (M+H)l_=iJSQ-L _—.—Analogicky přikladli.9 se získají následující sloučeniny :

1) Ϊ-(4-amidinofenyl)-4-/tt-/trans-4-/(dimethy1aminokar bonyl )-methoxykarbonyi/-cyklohexyl/- aainokarbonyl/piperazin-hydrochloriď

Hydrogenace se provádí ve směsi rozpouštědel - acetonu/dimethylformamidu. Katalyzátor se odfiltruje a su-- rový produkt se vyloučí etherem. Potom· se· za pomoci etherické kyseliny chlorovodíkové připraví hydrochloriď.

.„._.-H^-hodnO-ta.-.0._rL5—(silikag-e-1-',—me-thyiench-lorid/metha---—- ___nol/konc. amoniak = 4:1:0,251_____

Hmotové spektrum: (M+H)⁺= 459 «

2) 1-(4-amidinofenyl)-4-/N-/trans-4-/(piperidinokarbonyl)-methoxykarbonyl/-cyklohexyl/-aminokarbonyl/piperazin-hydrochloriď

3) 4-(4-amidinofenyl)-1-/N-/tr ans-4-/(dime thylaminokarbonyl )-methoxykarbonyl/-cyklohexyl/- aminokarbony 1/piperidin-hydrochloriď

-914) 4-(4-amidinofenyl)-1 -/N-trans-4-/(piperidinokarbonyl )-me thoxykarbonyl/-cyklohexy 1/-aminokar bony l/piperidin-hydroohloriď

5) 4- (4-amidinofenyl )-1 -/N-/trans-4-/(aorfolinokarbonyl )-methoxykarbonyl/-cykl ohexy l/-aminokarbon,yl/piperidin-hydrochloriď

Příklad 10

-/4- (N-3enzyloxykarbonyl amidino )-fenyl/-4-/4-/( plval oyloxymethyloxykar bony lme thyl/-piperídinokarbonyl/piperidin

Suspenze 1 ekvivalentu 1-/4- (N-benzyloxykarbonyl-^; amidino)-fenyl/-4-/4- (kar boxy tne thyl )-piperidinokarbonyl/-piperidinu se míchá vždy se 2 ekvivalenty chlormethylesteru kyseliny pivalové, jodidu draselného,hydrogenuhličitanu draselného a uhličitanu- draselného v dimethylformamidu· při teplotě místnosti 2 dny. Po nalití do vody se extrakcí ethylacetátem a odpařením ethylacetátových extrakt! se získá požadovaný produkt, který se ohromatografuje přes silikagel.

Analogicky příkladu 10 se získají následující sloučeniny :

··} 1 -/4- (N-benz.yloxykar bonyl-amidino )-fenyl/-4-/4-//1 (ethoxykarbonyloxy)-ethoxykarbonyl/-methyl/-piperidinokarbonyl/-piperidin

2a použití 1 -(ethoxykarbonyloxy)-ethy!chloridu.

2) 1-/4-(^-benzyloxykarbonyl-amidino)-fenyl/-4-/trens4- (pivaloyloxymethyloxykarbonyl )-c,yklohexylaminokarbon,yl/-piperazin

Hmotové spektrum: (ϊί+Η)⁺ =622

-923) 1 -/4-(N-benzyloxykarbonyl-amÍdino )-fenyl/-4-//trans4-/l-(ethoxykarbonyloxy)-ethoxykarbonyl/-cyklohexylaminc/-karbonyl/-píperszin

Za použití 1-(ethoxykarbonyloxy )-eth,ylchloriduHmotové spektrum: (M+H)⁺= 624

Příklad 11

-(4- Aaidinofenyl)-4-/4-/(pivaloyloxymethyl)-oxykarbonylmethyl/-piperidinokarbonyl/-piperidin-hydrochlorid

1-/4-(N-Senzyloxykarbonyl-amidiňo)-fenyl/-4-/4A^ival^loxy^thyrí^olčykarboňylmathyi/^ipěřidinO” karbonyl/-piperidin se hydrogenuje ..v dimethylf ormamidu/ 0,5N kyselině chlorovodíkové za použití palladia na uhlí (10%) za tlaku 0,5 MPa. Po odstranění katalyzátoru se nastaví hodnota pH na 3 a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, ^b.ytek se . rozšlehá v acetonu a odsaje.

Analogicky příkladu 11 se získají následující sloučeniny : '

-(4-amidinofenyl)-4-/1-(ethoxykarbonyloxy)-ethoxy bónyi/-piperidinkarbonylmethyl/-piperidinokar HydFochlčiFiď^ ~

-(4<ramidinofenyl)-4-/trans-4- (pivaloy loxy methyl oxykarbonyl)-cyklohexy1aminokarbonyl/-piperazinhydrochloriď hmotové spektrum: (M+H) = 488

2)

-93účinná látka mannitol voda pro injekční účely ad

Výroba:

Očinná látka a mannitol se plnění se suší vymraženim.

3) 1 - (4-amidinof enyl )-4-//trans-4-/1 - (ethoxy kar bony loxy) ethoxykarbonyl/-cyklohexylamino/-karbonyl/~piperazín-hydrochloriď

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 490

Příklad 12

Suché ampule se 2,5 mg účinné látky na 1 ml ^1ožení:

2,5 mg

50,0 mg 7

1,0 ml 7 n·.

rozpustí ve vodě. Po rozRozpuštění na roztok připravený k použití se provede vodou pro injekce.

Příklad 13

Suché ampňle se 35 mg účinné látky na 2 mol

Složení:

účinná látka 35-,0 mgmannltol 100,0 mg voda pro injekční účely ad 2,0 ml

-94Výroba:

Gčinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. Po rozplnění se suší vymražením.

Rozpuštění na roztok připravený k použití se provede vodou pro injekce.

Příklad 14

Tablety s 50 mg účinné látky

-SlOŽení^_i1 ) účinné látka

2) mléčný cukr

3) kukuřičný škrob

4) polyvinylpyrrolidon

5) stearát hořečnatý

50,0 mg 98,0 mg 50,0 mg 15,θ ag

2,0 mg

215,0 mg

Výroba:

1), 2) a 3) se smísí a granulují s vodným roztokem 4). K sušenému granulátu se,přimísí 5).· 2 této směsi se lisují tablety, biplanární s oboustrannou fasetou a jednostrannou dělící^-rýhou. Přůměr^_’ťabl'ě'tT^_9 mm.

Příklad 15

Tablety se 350 mg účinné látky

Složení:

Ϊ) účinná látka 2). mléčný cukr.

350 mg 136,0 mg

-953ύ kukuřičný škrob

4) polyvinylpyrrolidon

5) stearát hořečnatý

80,0 mg 30,0 mg

4,0 mg

600,0 mg

Výroba:

1), 2) a 3) se smísí a granulují s vodným roztokem 4). K sušenému granulátu se přimísí 5)· 2 této směsi se lisují tablety, biplanární s oboustrannou fasetou a jednostrannou dělící rýhou. Průměr tablet: 12 mm·.

Příklad 16

Kapsle s 50 mg účinné látky

31ožení:

1) účinná látka 50,0 mg

2) kukuřičný škrob sušený 58,0 mg

3) mléčný cukr práškovaný 50,0 mg

4) stearát hořečnatý 2,0 mg

160,0 mg

Výroba:

1) se rozetře se 3)* Toto rozetření se smísí se směsí

2) a 4) za intenzivního míchání. Tato prášková směs se rozplní na kapslovacím zařízení do tvrdých zasouvacích kapslí velikosti 3.

-96Příklad 17

Kapsle se 350 mg účinné látky

Složení:

účinná látka	350,0	mg
sušený kukuřičný škrob	46,0	mg
práškovaný mléčný cukr	30,0	mg
stearát hořečnatý	4,0	mg

Výroba:

1) se rozetře se 3). Tato směs se smísí se směsí 2) a 4) za intenzivního míchání.

Tato práškovaná směs se plní na kapslovacím zařízení do tvrdých želatinových zasouvacích kapslí velikosti 0.

Dr. ZDENKA KGREJZOVÁ

Claims (9)

1 *. Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I

A - B-C-D-E-F-G (I) kde znamená

A přímou nebo rozvětvenou aminoalkylovou skupinu, amino-, amidino- nebo guanidinoskupinu, přičemž v každé z uvedených, skupin vždy na jednom z atomů dusíku mohou být jeden nebo dva atomy vodíku nahrazeny alkylovou nebo fenylalkylovou skupinou nebo atom vodíku alkoxykarbonylovou skupinou s celkem 2 až 5 atomy uhlíku, R^-CO-O-ÍRjCHJ-O-CO-, benzyloxykarbonylovou nebo allyloxykarbonylovou skupinou, kdeHj znamená alkylovou skupinu s 1 as 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylalkylovou skupinu a

R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s i aš 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

3 zněměná 6-ti Členný aromatický zbytek, který obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku a navíc v uhlíkatém zbytku může být monosubstituován.trifluormethylovou skupinou nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo alkylovými skupinemi,, přičemž substitu oity mohou být stejné nebo rozdílné a může jimi být mono nebo disubstituován,

-98C znamená 1,4-cyklohexylenovou skupinu, ve které CHjednotky v poloze 1 nebo 4 může být nahrazena atomem dusíku nebo CH-jednotky^- v poloze 1 a 4 mohou být každá nahrazena atomem dusíku, nebo 1,4-cyklohexylenovou skupinu, ve které methylenová skupina v poloze 2- nebo methylenová skupiny v poloze 2 a 5 mohou být nahrazeny vždy -NRyskupinou, přičemž v takto získaném kruhu, který obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku nebo jednu nebo dvě -NRyskupiny, může být jedna z methylenových skupin, sousedících s atomem dusíku, nahrazena karbonylovou skupinou, nebo 3,4-dehydro-1,4piperidinylenovou skupinu, kde

Rj znamená atom vodíku, alkylovou nebo fenylalkylovou skupinu,

D znamená methylenovou, ethylenovou, karbonylovou nebo methylenkarbonylovou skupinu, kde karbonylová sku. pina methylenkarbonylové skupiny ge spojena se zbytkem E, nebo -NRj-CO-X-skupinu, kde atom dusíku^- skupiny -NRj-CO-X-je spojen se zbytkem C, Rj má výše definovaný význam· a

X znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou sku—p-i-ttu-s—1“ až—5^—atomy“uh±íku~ne'bo“l74^cykiohéxyTenovou—s kup in u-,— -----—,---—E představuje 1,4-cyklohexylenovou nebo 1,4-cyklohex-3enylovou skupinu, ve kterých CH-jednotky v poloze 1, která je spojena se zbytekm D, je nahrazena atomem dusíku a navíc CH-jednotka v 1_f4-cyklohexylenové__ skupině v poloze 4, které je spojena se zbytkem F nebo G, může být nahrazena atomem dusíku nebo >CsCHskupinou, nebo «NR^-X- skupinu, kde

-99X má výše definovaný význam a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6. atomy uhlíku, která v poloze 1,2 nebo 3 může být substituována morfolinokarbonylovou, pyrrolidinokarbonylovou, piperidinokarbonylovou nebo hexamethyleoiminokarbonylovou skupinou nebo skupinou (RjNRg)-00-, kde R| a &₂ dříve definovaný význam nebo představují fenylalkylovou skupinu s 1 áž 4 atomy uhlíku v alkylové Části,

F představuje alkylenovou skupinu, nebo také, jestliže

E neznamená 1,4-piperazinylenovou skupinu, vazbu a‘

G představuje R^O-skupinuu substituovanou karbonylovou skupinu, ve které

i.V

R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až *

6- atomy uhlíku, která může být v poloze 1,2,3- substituována morfolinokarbonylovou, pyrrolidinokarbonylovou, piperidinokarbonylovou, hexamethyleniminokarbonylovou nebo (Rj)-CO-skupinou nebo v?poloze 2 nebo 3 morfolinovou nebo pyrrolidino-1ylovou skupinou, kde

Rj a R₂ mají definovaný význam, fenylalkylovou nebo p.yridylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, ve kterých vždy cykloalkylové skupiny mohou být substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 methylovými skupinami, bicykloalkylovou nebo bicykloalkylalkylovou skupí ju, ve kterých bicykloalkylová část vždy obsahuje

-100vždy 6 až 10 atomů uhlíku a navíc může být substituována 1 až 3 methylovými skupinami, fosfono-, ϋ-alkylfosfono-, tetrasol-5-ylovou nebo RgCO-O-CHRg-OCO-skupinu, přičemž

R₂ má výše uvedený význam a

R& znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cyklo alkylovou nebo cykloalkoxylovou skupi. nu vždy s. 5 až.7 atomy, uhlíku, v cykloalkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fe— ; nyLovo^—fenyralkylovou^-nebo^-fenyl^_al'koxyrovou skupinu, přičemž, pokud není uvedeno jinak, výše uvedené alkylové, aikylenové nebo alkoxylové části aohaa;cbsahcvat::vždy-Ί ;ež 3 .atomy uhlíku, jejich tautomery, jejich stereoisomery včetně jejich saěíí^a jejich edičních solí.

2. Deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1, kde ...........

A představujeaminoalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy _ uhlíku nebo amidinoskupinu, kde výše uvedené skupiny mohou mít na atomu dusíku jeden atom vodíku nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou s celkem 2 nebo 3 atomy uhlíku, benzyloxykarbonylovou, allyloxykarbcnylovou nebo R^-C0-0-(R₂GH)-G-C0-skupinou, kde

Rj představuje alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhliku a

-101představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

3 znamená 6-ti členný aromatický zbytek, který obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku a navíc v uhlíkatém zbytku může být substituován atomem fluoru, chloru ' nebo bromu nebo methylovou skupinou,

C znamená 3,4-dehydro-l ,4-piperidinylenovou skupinu,.. ....

- 1,4-cyklohexylenovou skupinu, ve které CH jednotka v poloze 1 nebo 4 může být nahrazena atomem dusíku nebo CH-jednotky v poloze 1 a 4 mohou být vždy nahra-·2eny atomem dusíku, nebo 2-oxo-1,4-piperidinylenovou skupinu,

D-znamená methylenovou, ethylenovou, karbonylovou nebo methylenkarbonylovou skupinu, kde karbonylová skupina methylenkarbonylové skupiny je spojena se zbytkem E, nebo -NR^-CO-X-skupinu, kde atom dusíku skupiny -NR^-CO-X- je spojen se zbytkem C,

R-j znamená atom vodíku, alkylovou nebo fenylalkylovou skupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a

X znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 1,4-cyklohexylenovou skupinu,

E znamená 1,4-cyklohexylenovou nebo 1,4-cyklohex-3-enylo vou skupinu, ve kterých CH-jednotky v polize 1, která je spojena se zbytkem D, je nahrazena atomem dusíku a navíc CH-jednotka v 1,4-cyklohexylenové skupině v

-102poloze 4, která je spojena se zbytkem F nebo ^G, může být nahrazena atomem dusíku nebo skupinou >C=CHnebo -NR^-X-skupinu, kde

X má výše definovaný význam a

R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo morfolinokarbonylmethylovou skupinu,

-F—předs-tavuje-me-thylenov-ou-skupinu. nebo také. jestliže

E neznamená 1,4-piperazinylenovou skupinu, vazbu a

G představuje R^O-skupinou substituovanou karbonylovou skupinu, kde

R^ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která v poloze 1 může být substituována morfolinokarbonylovou, piperidinokarhonylovou nebo dimethylaminokarbonylovcu skupinou a ' v'poloze2' morfolinovou nebo pyrrolidinon-1-ylo- - - vou skupinu, fenylmethylovou nebo pyridylmethylovou skupinu,

-~xy kl-Q sl-ky -l o vo u—ne b o—oy-k-l-o alkylme thyl o VQ-U. skupinu:—l— nebo 6 atomy uhlíku v oykloalkylové__ části, menthylovou nebo norbornylovou skupinu, nebo RgCO-C.CHRg-OCO-skupinu, kde

Rg má výše uvedený význam a__ .

Rg představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxy- nebo ethoxyskupinu,

-103jejich tautomery, jejich stereoisomery včetně jejich směsí a jejich adiční sole.

3* Beriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1, kde

A znamená aminomethylovou nebo amidinovou skupinu, kde v amidinoskupině na atomu dusíku jeden atom vo- díku může být nahrazen methoxykarbonylovou, ethoxy-’’ karbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou,

3 znamená popřípadě atomem bromu substituovanou fenylenovou skupinu nebo pyridinyiovou skupinu,

C znamená 1,4-c.yklohexylenovou skupinu, ve které CHjednotka v poloze 1 nebo 4 může být nahrazena atomem dusíku nebo GH-jednotky v poloze 1 a 4 mohou být nahrazeny vždy atomem dusíku, ^s’

D znamená methylenovou, ethylenovou, karbonylovou nebo methyienkarbonylovou skupinu, kde karbonylová skupina methylenkarbonylové skupiny je spojena se zbytkem E, nebo -NRyCO-X-škupinu, ve které atom dusíku skupiny -NR^-CO-X- je spojen se zbytkem. C,

Sj znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a

X znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo 1 ,4-cyklohex.ylenovóu skupinu,

E znamená 1,4-cyklohexylenovou nebo 1 ,4-cyklohex-3-enylenovou skupinu, ve kterých CH-jednotka v poloze 1, která je spojena se zb.ytekm D, je nahrazena atomem dusíku — 104— a dále CH-jednotka v 1,4-cyklohexylenové skupině v poloze? 4, která je spojena se zbytkem F nebo G, může být nahrazena >C=CH-skupinou, nebo -NR^-X-skupinou, kde

X má výše definovaný význam a představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5* atomy uhlíku nebo fenyl alkyl ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,

F znamená vazbu nebo methylenovou skupinu a ___,_,_______i___l_ ’__

G znamená skupinou R^O- substituovanou kyrbonylovou skupinu, kde

R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která v poloze 1 může být substituována morfolinokarbonylovou, piperidinokarbonylovou nebo dimethylaminokarbonylovou skupinou, nebo cykloaikylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlí*

.......ku, ... ............... .... ......... ....._ jejich tautomery, jejich stereoisomery včetně jejich směsí a jejich edičních solí.- ..... ......

4. Deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1, kde

A a fl znamenají dohromady 4-aminomethyl-fenylovou skupinu, amidinofenylovou skupinu, přičemž v amidinoskup'i^_ně^—na^—atomu^-dusíku^-a'to'm^-vO'dí'ku^-můž'e^—být^-nahrazen“ methoxy karbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, nebo

5-amidino-pyrid-2-ylovou skupinu,

G znamená 1,4-cyklohexylenoVou skupinu, ve které CH*jed-. notka v poloze 1 nebo .4 je nahrazena atomem dusíku nebo

-105CH-jednotky v poloze 1 a 4 jsoa.nahrazeny atomem dusíku,

D znamená methylenovou, ethylenovou, karbonylovou nebo methylenkarbonylovou skupinu, přičemž karbonylové methylenkarbonylové skupiny je spojena se zbytkem E, nebo -NR^-CO-X-skupinu, ve které atom dusíku skupiny -NR^-CO-X- je spojen se zbytekm C,

RjZnaméaé atom vodíku nebo methylovou skupinu a (

X znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo 1, 4-c,yklohexylenovou skupinu,

E představuje 1,4-cyklohexylenovou nebo-1 ,4-cyklohex3renylenovou skupinu, ve kterých CH-jednotka v poloze 1, která je spojena se zbytkem 2, je nahrazena atomem dusíku a navíc CH-jednotky v 1,4-cyklohexyleřio-vé skupině v poloze 4, která je spojena se zbytkem F nebo G, můžou být nahrazeny ?C=CH-skupinou, nebo -NR^-X-skupinou, kde

X má dříve definovaný význam a

S4 představuje atom vodíku, přímou aikylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzylovou, 2-fen.ylethylovou nebo 3-fenylpropylovou skupinu,

F znamená vazbu nebo methylenovou skupinu a

G znamená R^O-skupinou substituovanou karbonylovou skupinu, kde

R^ znamená atom vodíku, aikylovou skupinu 3 1 až 4

106atomy uhlíku, methylovou skupinu, která je substituována morfolinokarbonylovou nebo dimethylaminokarbonylovou skupinou, nebo cyklohexylovou skupinu, jejich stereoisomery včetně jejich směsí a jejich adiční soli.

5. Následující sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1

a) i -(4-amidinofenyl)-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl). aminokarbonylZ-piperazin,

b) 1 — (4-amidinof enyl )-4-/N- (tr ans-4-k ar boxy c.ykl ohexyl )N-methyl-aminokarbonyl/-piperazin,

c) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4_/N-(trans-4-karboxycyklohexyl )-aminokarbonyl/-piperazirt,

ď) 4-(4-amidinofenyl)-1-/N-(trans.-4-karboxycyklohexyl)aminokarbonylpiperidin,

e) 1-(4-amidinofenyl)-4-/N-benzyl-N-(trans-4-kerboxycyklohexyl)-aminokarbonyl/-piperazin,

f) 1 - (5-amidinopyrid-2-yl )-4-/^(rřans“-4-ka7boxyčýkTo~ hexyl/- aminokarbony 1/^ρΓρβΓ azinV^^

g) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl/-N-methyl-aminok£rbonyl/-piperazin,

-h-)—4-’(-4-ami-nomethyl-fenyl-)--1-/N—(-t-rans-4-kapbox-ycy-klo=’— hexyl )-amÍnokar bonyl/-piperidin,

i) 4-(4-amidinofenyl)-4-/4-(karboxymethyl)-piperidino karbonyl/-piperazin,

107j) ι - U-amidinofenyl )-4-/4- (karboxymethyl )-3,4-dehydropiperidinokarbonyl/-piperazin,

k) 1-(5-aminomethylpyrid-2-yl)-4-/N- (trans-4-karboxyc.yklohexyl)-aminokar bonyl/-piperazin,

l) 1 - (5-amidinopyrid-2-yl )-4-/4- Íkarboxymethyl )-piperidinokarbonyl/-piperidin,

m) 1 - (4-aminomethylfenyl )-4-/N- (trans-4-karboxycyklohexyl)-aminokarbonyl/-piperazin,

n) 1-/4-(N-benzyloxykarbonyl-amidino)-fenyl/-4-/N- (trans

4-karboxycyklohexyl)-aminokarbonyl/-piperazin, '

o) 4- (4-amidinof enyl )-1 -/N- (trans-4-kar boxy cyklohexyl )aminokarbonyl/-piperidin,

p) 1 - (4-amidinofenyl )-4-/4- (karboxymethyl )-piperidinokarbonyl/-piperidin,

q) 1 - (4-amidinof enyl )-4-/N- (2-karboxyethyl J-sminokarbonylmethyl/-piperidín,

r) 1 - (4-emidinofenyl)-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl)aminokar bon,yl/-piper idin,

s) 1—(4 - eminome thy lf enyl )-4-/ΓΓ- (trans-4-karboxycyklo' hexyl)-aminokarbonyl/-piperidin,

t) 1 - (4-amidinof enyl )-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl)N-(2-fenylethyl)-aminok$rbonyl/-piperidin,

-108Uv 1 -(4-amidinofenyl)-4-/N-(trans-4-karboxycyklohexyl)K-(3-fenylpropyl)-aminokarbonyl/-piperldin a

v) 1 -(4-amidinofenyl)-4-/N-(trans-4-kerboxycyklohexyl)N-(n-pentyl)-aminokarbonyl/-piperidin, jejich ester s cyklohexanolem nebo s alkoholem s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž methanol může byt substituován morfolinokarbonylovoU nebo dimethylaminokarbonylovou skupinou, jejich stereoisomery včetně jejich směsí a jejich adičních solí.

6. Fyziologicky přijatelné . edlČní^oTe^-sToučenih” podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.

v

7. Léčivo, obsahující sloučeninu podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 nebo fyziologicky přijatelnou adiční sůl podle nároku 6 vedle popřípadě jednoho nebo. více inertních nosičů a/nebo ředidel.

8„ Použití sloučeniny podle alespoň, jednoho z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiva, které je vhodné prb potlačování, popřípadě zmírňování chorob, při kterých hrají,úlohu menší nebo větší buněčné agregáty nebo interakce buňka-matrice. ............

9. Způsob výroby léčiva podle nároku 7, v y z načující se t í m, že se nechemickým způsobem zpracuje sloučenina podle alespoň jednoho z nároků 1 až 6 s jedním nebo více inertními nosiči a/nebo ředi-dl-y-.—-----—--------10910. Způsob výroby derivátů karboxylová kyseliny podle nároků 1sž6, vyznaíující se t i m, že se

a) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde G představuje karboxyskupinu, se sloučenina obecného vzorce II

A-B-G-D-E-E-G* (II) kde - - - -......... - ·. ·

A, B, C, Β, E a F mají význam definovaný v nárocích

1 až 5 a

G*, který je vázán na atom uhlíku, je skupina převed i telná pomocí hydrolýzy, zpracování s kyselinou, termolýzou ,»a nebo hydrogenolýzou na karboxylovou skupinu, , převede na odpovídající karboxysloučeninu nebo

b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A před-, stavuje amidinoskupinu, ve které na atomu dusíku jeden ί·’!*, nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny alkylovou nebo fenylalkylovou skupinou, se popřípadě v reakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce III

Z, - C(=NH) -3-C-D-E-F-G (III) ve které

B, C, D, E, F a G' mají význam definovaný v nárocích 1 až 5 a

Z^ představuje amino-, alkoxy-, aralkoxy-, alkylthionebo aralkylthioskupinu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce IV % - NH - ^Hb ^(I7) kde

110R_a a &ljt které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, alkylovou nebo fenylalkylovou skupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo

c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje amidinoskupinu, se sloučenina obecného vzorce V

NC-B-G-D-E-F-G (V) kde 'B~E^F-TFG-lTa j'í^_výz~nam^—ďef inov aný^-v-nár ocích1 až 5, nechá reagovat s hydroxylaminem a potom se takto získaný smidoxim redukuje nebo

d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje amidinoskupinu, ve které jeden nebo dva atomy vodíku na jednom z atomů dusíku mohou být nahrazeny alkylovou nebo fenylalkylovou skupinou, se sloučenina obecného vzorce V

Nc-B-G-D-E-F-G (7) kde ~ ~

-3—e—Β—E—F—a-G-mají— význam-defi-nov-aný-v-ná rocích1 až 5, nechá reagovat s odpovídajícím alkylchloraluminium amidem a takto získaná sloučenina se potom hydrolyzuje nebo

-111e) pro výrobu.sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje přímou nebo rozvětvenou aminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ·, se redukuje sloučenina obecného vzorce VI

A₁ - 9- C- D- E- E- G (VI) kde

H, G, D, £, F a G mají význam definovaný v nárocích

1 až 5 a . - ... - . . - A^ představuje kyano-, kyanomethyl-, 1-kyanoethylnebo 2-kyanoethylovou skupinu, nebo ΐϊ.&·

f) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A předsta vuje přímou nebo rozvětvenou aminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, amino-, amidino- nebo guanidinoskupinu, kde v každé z uvedených skupin vždy na jednom z atomů dusíku je atom vodíku nehrazen alkoxykarbonylovou skupinou s celkem 2 až 5 atomy uhlíku, ¹ benzyloxykarbonylovou, allyloxykarbonylovou nebo R₁ -CO-O-ÍRgCHÍ-O-CO-skupinou, přičemž Rj a Rg mají význam definovaný v nárocích 1 až 5, se sloučenina obecného vzorce VIII

Z₂ - R_c (VIII) kde

R představuje alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 w

až 5 atomy uhlíku, benzyloxykarbonylovou, allyloxykarbonylovou nebo RpCO-O-(RgCH)-O^COTskupinu, kde a Rg mají význam definovaný v nárocích 1 až 5 a

- Z^ představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu, nebo

-112g) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde. G představuje R^O-skupinou substituovanou karbonylovou skupinu, kde R^ má s výjimkou atomu vodíku významy uvedené pro £5 v nárocích 1 až 5, se sloučenina obecného vzorce IX

A-B:-C-D-E-F-G₁ (IX) kde

A, B, D, E a F mají význam definovaný v nárocích 1 _až_5—a_ __

Gj představuje karboxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu, nechá reagovat s alkoholem obecného vzorce X

HO - Β* (X) kde b£' s výjimkou, atomu.vodíku má významy uvedené pro R^ v nárocích 1 až 5, nebo

h) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde G představuje R^O-skupinou substituovanou karbonylovou skupinu nebo RgOO-G-CHR₂-^ů-CO-skupinu, kde R₂ a Bg mají .význam „definovaný v nárocích 1 až 5 a R^ znamená s výjimkou atomu vodíku významy uvedené pro R^ v nárocích 1 až \ se sloučenina obecného vzorce XI a-b-c-d-e-f - cooh- (xi) “kde-------A, B_} 0* J), E a F mají význam definovaný v nárocích 1 až 5,

-113nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII “ ^Ba (XII)

Λ kde

Rj má s výjimkou atomu vodíku významy uvedené pro R^ v nárocích 1 až 5, nebo představuje RgC0-U«CHR₂-sku pinu, kde R₂ β Rg mají význam definovaný v nárocích 1 až 5 a — Zj -představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu''a v případě potřeby· se odštěpí chránící zbytek použitý během reakcí k ochraně reaktivních skupin, odštěpí

4- '' a/nebo se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I rozdělí na své stereoisomery a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede*; na své sole·, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné sole s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo bází.