[go: up one dir, main page]

SK10142002A3 - Benzoanelované heterocyklylové deriváty nikotínamidu užitočné ako selektívne inhibítory izozymov PDE4 - Google Patents

Benzoanelované heterocyklylové deriváty nikotínamidu užitočné ako selektívne inhibítory izozymov PDE4 Download PDF

Info

Publication number
SK10142002A3
SK10142002A3 SK1014-2002A SK10142002A SK10142002A3 SK 10142002 A3 SK10142002 A3 SK 10142002A3 SK 10142002 A SK10142002 A SK 10142002A SK 10142002 A3 SK10142002 A3 SK 10142002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
nicotinamide
group
benzo
yloxy
Prior art date
Application number
SK1014-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Marfat
Robert James Chamber
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK10142002A3 publication Critical patent/SK10142002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka benzoanelovaných heterocyklylových derivátov nikotínamidu užitočných ako selektívne inhibítory izozymov PDE4.
Doterajší stav techniky
1.0 Súvisiace ešte nevybavené prihlášky
V medzinárodnej patentovej prihláške PCT/IB98/00315 ktorá bola podaná 10. marca 1998 a zverejnená ako WO 98/45268 «
15. októbra 1998 a jej zodpovedajúcej US prihláške, podanej tiež 10. marca 1998, nárokujúcej prioritu z prihlášky 60/ 043403, podanej 4. apríla 1997 (teraz opustenej), sú opísané nikotínamidové deriváty s biologickou aktivitou inhibítorov izozymov PDE4, ktoré sú užitočné pri liečení zápalových, respiračných a alergických chorôb a stavov. V týchto prihláškach však nie je uvedené nič, čo by mohlo odborníka v tomto odbore viesť k predpokladu, že nové zlúčeniny podlá tohto vynálezu budú vykazovať tak vysokú inhibičnú selektivitu pre izozymy PDE4.
V ešte nevybavenej prihláške 09/345 185, podanej 30. júna 1999, nárokujúcej prioritu z prihlášky 60/105 120 podanej 21. októbra 1998, sú opísané zlúčeniny a spôsoby na výrobu N-substituovaných derivátov nikotínamidu. Tieto zlúčeniny a spôsoby sa však líšia od zlúčenín a spôsobov podlá tohto vynálezu.
V rovnaký deň ako táto prihláška boli pod naším číslom PC 10523, PC 10546, PC 10690, PC 10691, PC 10698 a
PC 11848 podané ďalšie prihlášky, ktoré sa týkajú iných tried nikotínamidových derivátov užitočných ako inhibítory izozymov PDE4. Tieto dokumenty sú tu citované náhradou za prenesenie ich opisu do tohto textu.
2.0 Všeobecný kontext vynálezu
35'-cyklický nukleotid fosfodiesterázy (PDE) zahŕňajú rozsiahlu triedu enzýmov, ktoré sa delia na aspoň 11 rôznych rodín, ktoré sa navzájom líšia štruktúrne, biochemický a farmakologicky. Enzýmy v rámci jednej rodiny sú všeobecne označované ako izoenzýmy, alebo izozymy. Túto triedu tvorí celkom viac ako 15 génových produktov, a ďalšia diverzita vedie k rôznemu zostrihovému a postranslačnému spracovaniu týchto génových produktov. Vynález sa týka štyroch génových produktov z štvrtej rodiny fosfodiesteráz, tzn. PDE4A, PDE4B, PDE4C a PDE4D, a ich inhibície, vrátane selektívnej inhibície PDE4D. Tieto enzýmy sú súhrnne označované ako izoformy alebo podtypy rodiny izozymov PDE4.
V ďalšom texte bude vykonaná podrobnejšia diskusia organizácie genómu, molekulárnej štruktúry, enzymatickej aktivity, zostrihu, transkripčnej regulácie a fosforylácie, distribúcie a expresie a selektívnej inhibície podtypov izozymu PDE4.
PDE4 sú charakterizované selektívnou, vysoko afinitnou hydrolytickou degradáciou druhého posla cyklického nukleozidu, ktorým je adenozín 35'-cyklický monofosfát (cAMP) a citlivosťou na inhibíciu rolipramom. V posledných rokoch bol vyvinutý rad selektívnych inhibítorov PDE, a pozitívne farmakologické účinky na báze tejto inhibície boli preukázané na rôznych modeloch. Pozri napríklad Torphy et al., Environ. Health Perspect. 102 Suppl. 10, 79 až 84,
1994; Duplantier et al., J. Med. Chem. 39, 120 až 125,
1996; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 50, 211 až 217, 1995; Banner a Page, Br. J. Pharmacol. 114, 93 až 98, 1995; Barnette et al., J.. Pharmacol. Exp. Ther. 274,
674 až 679, 1995; Writht et al., Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities CP-80633, a selective phosphodiesterase 4 inhibítor, Can. J. Physiol. Pharmacol. 75, 1001 až 1008, 1997; Manabe et al. Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF 19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibítor, Eur. J. Pharmacol. 332, až 107, 1997; and Ukita et al., Novel, potent and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents: synthesis and biological activities of a šerieš of
1-pyridylnaphthalene derivatives, J. Med. Chem. 42, 1088 až 1099, 1999. Záujem o vývoj ďalších selektívnych inhibítorov PDE4 v tomto odbore teda naďalej pretrváva.
Vynález sa tiež týka použitia selektívnych inhibítorov PDE4 pri zlepšenom terapeutickom liečení radu zápalových, respiračných a alergických chorôb a stavov, ale najmä astmy; chronickej obštrukčnej choroby plúc (COPD), vrátane chronickej bronchitídy, emfyzému a bronchiektázy; chronickej rinitídy; a chronickej sinusitídy. Až dosial sa však pri liečení astmy a iných obštrukčných chorôb dýchacích ciest ako liečivo prvej volby používa neselektívny inhibítor PDE, teofylín, a tiež pentoxifylín a IBMX, ktoré je možné znázorniť nasledujúcimi vzorcami 0.0.1, 0.0.2 a 0.0.3.
Teofylín (0.0.1)
Pentoxyfilín (0.0.2)
ΗΝ-^\
IBMX (0.0.3)
Teofylín, ktorý má PDE ako jeden zo svojich bioche mických cielov, okrem dobre opísanej bronchodilatačnej účin nosti, ovplyvňuje vaskulatúru pacientov so zvýšeným tlakom v plúcnych tepnách, potlačuje odpoveď zápalových buniek a indukuje apoptózu eosinofilov. Nežiadúce účinky teofylínu najčastejšie srdcová dysrytmia a nauzea, ktoré sú rovnako sprostredkované inhibíciou PDE, však viedli k hladaniu selektívnej ších inhibítorov PDE, ktoré by boli schopné ako potlačiť funkcie buniek imunitného systému in vitro, tak alergický zápal plúc in vivo, súčasne so zlepšeným profilom vediajších účinkov. V dýchacích cestách pacientov, ktorí, trpia astmou a inými obštrukčnými chorobami dýchacích ciest je ako ciel pre vývoj liečiv z izozymov PDE najdôležitejší PDE4, vzhladom na svoju distribúciu v hladkom svalstve dýchacích ciest a zápalových bunkách. V tomto odbore bolo doposial vyvinutých niekolko inhibítorov PDE4, ktoré majú mať zlepšený terapeutický index, čo sa týka vedlajších účinkov hore uvedených neselektívnych xantínov na kardiovaskulárny, gastrointestinálny a centrálny nervový systém.
Obštrukcia a zápal dýchacích ciest sú príznaky astmy i COPD. Zatial čo priedušková astma je prevážne charakterizovaná eosinofilným zápalom, zdá sa, že v patogenéze COPD hlavnú úlohu hrajú neutrofily. Fosfodiesterázy, ktoré sa účastnia relaxácie hladkého svalstva a nachádzajú sa ako v eosinofiloch, tak neutrofiloch, teda pravdepodobne tvoria podstatný prvok progresie obidvoch týchto chorôb. K fosfodiesterázam patrí PDE3 i PDE4, a boli vyvinuté bronchodilatačné inhibítory, ktoré sú selektívnymi inhibítormi PDE3 a duálnymi selektívnymi inhibítormi PDE3/4. Ako príklady je možné uviesť milrinon, selektívny inhibitor PDE3, a zardaverin a benafentrin, duálne selektívne inhibítory PDE3/4. Je možné ich znázorniť vzorcami 0.0.4, 0.0.5 a 0.0.6.
Benafentrin (0.0.6)
Benafentrin však pôsobí bronchodilatačne iba pri inhalačnom podaní a bronchodilatačný účinok zardaverinu je len mierny a krátkodobý. Milrinon, kardiotonické činidlo, indukuje krátkodobú bronchodilatácui a dosahuje nízky stupeň ochrany proti indukovanej bronchokonstrikcii pri výrazných vediajšich účinkoch, ako je napríklad tachykardia a hypotenzia. Neuspokojivé výsledky boli tiež dosiahnuté so slabo selektívnym inhibítorom PDE4, tibenelastom a selektívnym inhibítorom PDE5, zaprinastom, ktoré je možné znázorniť vzorcami 0.0.7 a 0.0.8
Ν-Ν
Η
Tibenelast (0.0.7)
Zaprinast (0.0.8)
Relatívne väčší úspech bol v tomto odbore dosiahnutý v súvislosti s vývojom selektívnych inhibítorov PDE4.
Inhibítory PDE4 in vivo znižujú influx eosinofilov do plúc živočíchov provokovaných alergénom, pričom tiež znižujú bronchokonstrikciu a zvýšenú responzivitu priedušiek, ku ktorým dochádza po provokácii alergénom. Inhibítory PDE4 tiež potlačujú aktivitu imunitných buniek, ako T-lymfocytov CD4+, monocytov, žírnych buniek a bazofilov; zmenšujú opuch plúc; inhibujú excitačnú nonadrenergickú noncholinergickú neurotransmisiu (eNANC); potencujú inhibičnú nonadrenergickú noncholinergickú neurotransmisiu (iNANC); znižujú mitogenézu hladkého svalstva dýchacích ciest a indukujú bronchodilatáciu. Inhibítory PDE4 tiež potlačujú aktivitu radu zápalových buniek súvisiacu s patofyziológiou COPD, ako monocytov/makrofágov, T-lymfocytov CD8+ a neutrofilov. Inhibítory PDE4 tiež znižujú mitogenézu hladkého svalstva vaskulatúry a potenciálne interferujú so schopnosťou buniek epitelu dýchacích ciest generovať prozápalowé mediátory. Uvolňovaním neutrálnych proteáz a kyslých hydroláz zo svojich granúl a generovaním reaktívnych kyslíkatých látok sa neutrofily podielajú na deštrukcii tkaniva spojenej s chronickým zápalom, a ďalej sa účastnia na patológii stavov, ako je emfyzém.
Ako dosial vyvinuté inhibítory PDE4, ktoré poskytujú terapeutické výhody, je možné uviesť SB-207 499, oznáčený ako Ariflo^R^, ktorý je možné znázorniť nasledujúcim vzorcom 0.1.9
COOH (0.1.9)
Perorálnym podávaním SB-207 499 v dávkach 5, 10 a 15 mg dvakrát za deň sa v dvoch týždňoch štúdie na veíkom počtu pacientov dosiahlo výrazné zvýšenie najnižších hodnôt FEV-j_ (objemu vzduchu vydýchnutého usilovným výdychom za 1 sekundu) oproti placebu. Iný účinný selektívny inhibítor CDP840 po 9,5 dňoch perorálneho podávania v dávkach 15 a 30 mg skupine pacientov s prieduškovou astmou vykázal potlačenie neskorých reakcií na inhalovaný alergén. CDP840 je možné znázorniť vzorcom 0.0.9
Fosfodiesterázy boli tiež skúmané ako potenciálne liečivá pri liečení obštrukčnej choroby piúc, vrátane COPD. Pri rozsiahlej štúdii SB-207 499 skupina pacientov s COPD, ktorým bola táto zlúčenina podávaná v dávke 15 mg dvakrát za deň, absolvovala progresívne zlepšenie v najnižších hodnotách FEV^, pričom maximálna stredná odchýlka pri porovnaní s placebom (160 ml) sa dosiahla 6. týždeň, čo predstavovalo 11% zlepšení. Pozri Compton et al., The efficacy of Ariflo (SB207499), a second generation, oral PDE4 inhibítor, in patients with COPD, Am. J. Respir. Crit. Čare Med. 159, 1999. Pri pacientoch s ťažkou COPD bola pozorovaná plúcna hypertenzia; zníženie tlaku v píúcnici sa dosiahlo per8 orálnym podávaním selektívnych inhibítorov PDE3, milrinonu a enoximonu. Ukázalo sa tiež, že enoximon znižuje odpor dýchacích ciest pri pacientoch hospitalizovaných s dekompenzovanou COPD. Pozri Leeman et al., Chest 91, 662 až 666, 1987. Pri použití selektívnej inhibície PDE3 motapižonóm a selektívnej inhibície PDE5 zaprinastom bolo doložené, že kombinovaná inhibícia PDE3 a 5 vyvoláva relaxáciu krúžkov plúcnice, ktoré v značnej miere zodpovedajú profilu PDE izozymov v hladkom svalstve plúcnice. Pozri Rabe et al., Am.
J. Physiol. 266 (LCMP 10): L 536 až L 534, 1994. štruktúru milrinonu a zaprinastu znázorňujú hore uvedené vzorce 0.0.4 a 0.0.8. Štruktúru enoximonu a motapizonu je možné znázorniť pomocou vzorcov 0.0.10 a 0.0.11
Enoximon (0.0.10)
Motapizon (0.0.11)
Ako základu pre profilovanie a selekciu inhibítorov na ďalšie skúšanie boli použité účinky inhibítorov PDE4 na odpovedi rôznych zápalových buniek. Ako tieto účinky je možné uviesť zvýšenie cAMP a inhibíciu produkcie hyperoxidu, degranulácie, chemotaxe a uvolňovania faktoru nekrózy nádorov alfa (TNFa) pri eosinofiloch, neutrofiloch a monocytoch. Inhibítory PDE4 môžu indukovať emesiu, tzn. nauzeu a vracanie, ktoré sú považované za nežiadúci účinok. Tento nežiadúci účinok sa stal zjavný, ked boli inhibítory PDE4 najskôr skúmané na CNS indikácie, ako depresiu, ked pri klinických skúškach bol použitý rolipram a denbufylin. Rolipram a denbufylin je možné znázorniť nasledujúcimi vzorcami 0.0.12 a 0.0.13.
Denbufylin (0.0.13)
Mechanizmus alebo mechanizmy, ktorých prostredníctvom inhibítory PDE4 môžu potenciálne indukovať emesiu nie sú známe, ale štúdia inhibítoru PDE4 Ro-20-1724 naznačuje, že nauzea a vracanie sú aspoň sčasti sprostredkované emesnými centrami v mozgu. Gastrointestinálne nežiadúce účinky môžu byť vyvolané miestnym pôsobením; napríklad rolipram je veľmi účinný stimulátor sekrécie kyseliny z buniek žalúdočnej steny, a výsledný nadbytok kyseliny miestnym dráždením môže vyvolávať gastrointestinálne poruchy. Ro-20-1724 je možné znázorniť vzorcom 0.0.14.
Súčasťou snahy minimalizovať alebo eliminovať hore uvedené nežiadúce účinky, ktoré sú niekedy spojené s inhibítormi PDE4, bolo vyvinutie inhibitorov, ktoré nepenetrujú centrálny nervový systém a podávanie inhibitorov PDE4 inhalačné, a nie perorálne.
Čo sa týka podtypov PDE4 A, B, C a D, bolo zistené, že PDE4C je zvyčajne menej citlivý na všetky inhibítory, zatiaľ čo pri podtypoch A, B, a D dosiaľ neexistuje jasný dôkaz špecifickosti inhibítoru, ktorá je definovaná ako desaťnásobný rozdiel v hodnotách IC5Q. Hoci je väčšina inhibítorov, najmä RS-25 344, účinnejších proti PDE4D, nedosahuje selektivitu. PS-25 344 je možné znázornit vzorcom 0.0.15
(0.0.15)
Na druhú stranu existuje stereoselektívny účinok na zvýšenie cAMP pri rôznych typoch buniek, ktorý bol preukázaný pri skúmaní CDP840, vzorca 0.0.9 uvedeného hore, a jeho menej aktívneho enantioméru CT-1731, ktorý zodpovedá vzorcu 0.0.16
Po určitý čas bolo známe, že rolipram je schopný interagovai: s väzbovým miestom s vysokou afinitou na mozgových membránach. Neskoršie sa potvrdilo, že toto väzbové miesto rolipramu s vysokou afinitou (Sr), ktoré sa líši od katalytického miesta (Sc), sa vyskytuje v skrátenej rekombinantnej PDE4A a rekombinantnej PDE4B s plnou dĺžkou. Ešte neskoršie bolo Sr identifikované na všetkých štyroch podtypoch PDE4. Pozri Hughes et al., Drug Discovery Today 2(3) 89 až 101, 1997. Prítomnosť: Sr silne ovplyvňuje schopnosť: niektorých inhibítorov, ako rolipramu a RS-25 344, inhibovať: katalytickú aktivitu izozymov PDE4.
Vplyv zvyškov na väzbu inhibítoru je tiež výrazný.
Ukázalo sa, že substitúcia jedinej aminokyseliny (alanín za asparagín) v katalytickej oblasti PDE4B je pre inhibíciu ro lipramom kritická, a zdá sa, že ide o účinok na celú triedu, pretože príbuzné inhibítory RP-73 401 a Ro-201724 tiež postrádajú účinnosť na mutantný enzým. Úloha väzby inhibítorov k Sc a Sr, čo sa týka zvýšenia cAMP a inhibície odpovedi buniek, však doposiaľ nie je celkom objasnená.
Bolo zistené, že RP-73 401 pri skúškach na morčatách je aktívny pri (1) inhibícii pľúcnej eosinofílie indukovanej antigénom a eosinofilnej peroxidázy (EPO) [Banner, K. H., The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways, Pulm. Pharmacol. 8, 37 až 42, 1995]; (2) pri antigénom indukovanej eosinofílii, v bronchoalveolárnej laváži (BAL) [Raeburn et al., Anti-inflammatory and bronchodilator properties of RP73401, a novel and selective phosphodiesterase type IV inhibitor, Br. J. Pharmacol. 113, 1423 až 1431, 1994]; (3) eosinofílii dýchacích ciest indukovanej antigénom a hyperreaktivite dýchacích ciest (AHR) indukovanej aktivačným faktorom doštičiek (PAF) a ozónom [Karlsson et al., Antiinflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitor RP73401, Int. Árch. Allergy Immunol. 107, 425 až 426, 1995] a (4) pleurálnej eosinofílii indukovanej IL-5. Vývoj RP-73 401, piklamilastu, bol prerušený. Piklamilast je možné znázorniť vzorcom 0.0.17
Piklamilast (RP-73 401)
Pri skúškach na potkanoch sa ukázalo, že príbuzné rady zlúčenín, ktorých predstaviteľmi sú RPR-132294 a RPR-132703, sú aktívne pri inhibícii bronchospazmy indukova12 nej antigénom [Escott et al., Pharmacological profiling of phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors and analysis of the terapeutic ratio in rats and dogs, Br. J. Pharmacol. 132 (Proc. Suppl) 40P, 1988; a Thurairatnam et al., Biological activity and side effect profile of RPR-132294 and RPR132703 - novel PDE4 inhibitors, XV. EFMC Int. Symp. Med. Chem., 1998. Štruktúru RPR-132294 je možné znázorniť vzorcom 0.0.18
Ďalšou zlúčeninou, ktorej vývoj bol prerušený, je WAY-PDA-641, filaminast, o ktorom sa pri skúškach na psoch ukázalo, že je aktívny pri inhibícii bronchokonstrikcie indukovanej seratonínom. Filaminast je možné znázorniť vzorcom 0.0.19 h3c
N—O Z/ (0.0.19) ch3 o \\ //
Filaminast (WAY-PDA-641)
Vznikol názor, že inhibítory PDE4, ktoré majú vysokú afinitu v Sr mieste, môžu korelovat s emesiou a zvýšenou sekréciou žalúdočnej kyseliny. RS-23 544, RP-73 401 a CP 80633 vyvolávajú emesiu a majú vysokú afinitu v Sr mieste. CDP840 a SB-207 499 majú v Sr mieste porovnatelne nízku afinitu, ale CDP840 má významne vyššiu účinnost na Sc mieste ako SB-207 499. Bolo preukázané, že CDP840 dosahuje významnú inhibíciu odpovedi neskorej fázy pri liečení astmy bez nežiadúcich účinkov, nauzey a bolesti hlavy. Ďalším inhibítorom PDE4, pri ktorom boli zistené nežiadúce účinky, nauzea a vracanie, je BRL-61 0'63, ktorý je tiež označovaný ako ci13 pamfylin, ktorý je opísaný ďalej. Vývoj CDP840 bol prerušený, zatial čo vývoj CP-80 633 trvá. možné znázorniť vzorcami 0.0.20
CP-80 633 a BRL-61 063 je a 0.1.12
Cipamfylin (BRL-61 063) (0.1.12)
Atizorám (CP-80 633) (0.0.20)
Ďalšou zlúčeninou, ktorá je vo vývoji, je LAS-31025, arofylin, pri ktorom sa pri skúškach na morčatách zistila aktivita pri inhibícii bronchokonstrikcie indukovanej antigénom [Beleta, B. J., Characterization of LAS31025: a new selective PDE IV inhibítor for bronchial asthma, Third Int. Conf. On Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase: From Genes to Therapies, Glasgow, UK, 1996, Abstract 73]. LAS-31025, arofylin, je možné znázorniť vzorcom 0.0.·21
Arofylin (LAS-31025)
Do štádia vývoja sa dostal rad inhibítorov PDE4. Napríklad pri V-11294A boli pri randomizovanej, dvojito slepej štúdii kontrolovanej placebom stanovené účinky na uvolňovanie TNF stimulovanej LPS ex vivo a proliferáciu lymfocytov indukovanej PHA. Zistilo sa, že perorálna dávka 300 mg je účinná pri znižovaní hladiny TNF a proliferácie lym14 focytov [Landells et al., Oral administration of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A inhibits ex-vivo agonist-induced celí activation, Eur. Resp. J. 12 (suppl.
28), 262s, 1998? a Gale et al., Pharmacodynamic-pharmacokinetic (PD/PK) profile of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A, in human volunteers, Am. J. Respir.
Crit. Čare Med. 159, A611, 1999.
Pri randomizovanej skúške kontrolovanej placebom fáze I bola zdravým dobrovolníkom podávaná zlúčenina DD4418 [Montana et al., Activity of D4418, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, effects in cellular and animal models of asthma and early clinical studies, Am. J. Respir. Crit. Čare Med. 159 A108, 199]. D4418 je mierny inhibitor PDE4 s IC50 200nM. Je dobre perorálne absorbovaný; pri 200mg dávke sa dosahuje plazmovú Cmax 1,4 pg/ml. D4418 bol vzhiadom na svoj mierny účinok z vývoja stiahnutý a bol v predklinickom vývoji nahradený látkou D4396.
V-11294A a D4418 je možné znázorniť, vzorcami (0.0.22) a (0.0.23)
(°·0-22) (0.0.23)
Ďalšia zlúčenina, CI-1018, bola skúšaná na 54 subjektoch, a pri dávke 400 mg neboli zaznamenané žiadne nežiadúce účinky [Pruniaux et al., The novel phosphodiesterase inhibitor CI-1018 inhibits antigen-induced lung eosinophilia in sensitized brown-norway rats - comparison with rolipram, Inflammation S-04-6, 1999]. Pri CI-1018 bola preukázaná dobrá perorálna biodostupnost (57% pri potkanoch) a dobrá perorálna účinnosť s ED50 5 mg/kg pri rovnakom.druhu. CI—1018 je relatívne slabý inhibítor PDE4 s IC5Q Ι,ΙμΜ pri bunkách U937. CI-1018 bol tiež identifikovaný ako látka PD-168787, alebo látka svojou blízko príbuznou štruktúrou súvisiaca s PD-168787, pri ktorej sa pri skúškach na potkanoch ukázalo, že je aktívna pri inhibícii eosinofílie indukovanej antigénom [Pascal et al., Synthesis and structure-activity relationships of 4-oxo-l-phenyl-3,4,5,6,7-tetrahydro-[l,4]-diazepino[6,7,l-hi]indolines: novel PDE4 inhibitors, 215. ACS, Dallas, USA, MEDI 50, 1998]. Krížiace sa štruktúry CI-1018 a PD-168787 náležia do triedy diazepinónov, ktorej jadro je možné znázorniť vzorcom (0.0.24)
Hore uvedené zlúčeniny boli tiež skúšané na zvieracích modeloch, ktoré ukazujú ich PDE4 inhibičnú aktivitu. Napríklad sa pri skúškach na morčatách zistilo, že V-11294A je aktívna pri inhibícii bronchokonstrikcie indukovanej antigénom [Cavalla et al. , Activity of V11294A, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in cellular and animal models of asthma, Amer. J. Respir. Crit. Čare Med., 155 A660, 1997]. Pri skúškach na morčatách sa zistilo, že D4418 je aktívna pri inhibícii bronchokonstrikcie v časnej a neskorej fáze, indukovanej antigénom a BAL eosinofílie [Montana et al., tamtiež]. Zistilo sa, že CI-1018 je pri skúškach na potkanoch aktívna pri inhibícii eosinofílie indukovanej antigénom [Burnouf et al., Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4 inhibitor, CI-1018, 215.
ACS Nat. Meeting, MEDI 006, 1998.
Ako iné zlúčeniny, ktoré sa dostali do štádia vývoja, je možné uviesť CDC-3052, D-22888, YM-58997 a roflumilast, ktoré je možné znázorniť vzorcami 0.0.27, 0.0.28, 0.0.29 a 0.0.30.
YM-58977 Roflumilast (0.0.29) (0.0.30)
CDC-3052 bol z vývoja stiahnutý, ale bol nahradený veľmi silnými inhibítormi PDE4, ako je zlúčenina vzorca 0.0.31 a protizápalovou zlúčeninou CDC-801 vzorca 0.0.32.
(0.0.32) (0.0.31)
Uvádza sa, že zlúčenina vzorca 0.0.32 ako inhibítor PDE4 vykazuje hodnoty IC50 42pM a ako inhibítor produkcie TNF 130nM [Muller et al., N-Phthaloyl beta-arylbeta-amino derivatives: Potent TNF-alpha and PDE4 inhibitors , 217. American Chemical Society, Annheim, Nemecko, MEDI 200,
1999; a Muller et al. , Thalidomide analogs a inhibitors of PDE4, Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2669 až 2674, 1988.
CDC-801 patrí k radu zlúčenín založených na talidoimidu, a bola primárne vyvinutá na zlepšenie TNFa inhibičnéj aktivity talidoimidu pri liečení autoimunitných chorôb. Thalidomid je možné znázorniť vzorcom 0.0.33
Thalidomid
CDC-801 bola tiež skúmaná z hladiska liečenia Crohnovej choroby, chronickej granulomatóznej zápalovej choroby neznámej etiológie, ktorá zvyčajne postihuje terminálne ileum a je spojená so zajazvením a stenčovaním črevovej steny, čo často vedie k intestinálnej obštrukcii a tvorbe fisúr a abscesov. Crohnova choroba má vysokú mieru rekurencie po liečení.
YM-58997 vykazuje proti PDE4 hodnotu IC5Q l,2nM [Takayama et al., Synthetic studies on selective Type IV phosphodiesterase (PDE IV) inhibitors, 214. American Chemical Society, Las Vegas, USa, MEDI 245, 1997. YM-58997 má štruktúru l,8-nafthyridin-2-onu, ako YM-976.
Roflumilast bol podrobený skúškam ako na liečení COPD, tak astmy, a pri štandardných skúškach na morčatách vykázal hodnotu IC5Q 3,5nM. Tiež bolo opísané použitie roflumilastu a povrchovo aktívneho činidla pri liečení syndrómu respiračnej úzkosti pri dospelých (ARDS).
Ukázalo sa, že AWD-12 281, ktorý je teraz označovaný ako loteprednol, je aktívny pri modelovej skúške aler18 gickej rinitídy na potkanoch, ako je opísané ďalej v časti, ktorá sa týka alergickej rinitídy a použitia inhibítorov PDE4 na jej liečenie. AWD-12 281 je možné znázorniť vzorcom
0.0.34
HO
Loteprednol (AWD-12,281) (0.0.34)
O zlúčeninách, ktoré sú štruktúrne príbuzné CDP840 hor uvedeného vzorca 0.0.9, ako je L-826 141, sa uvádza, že sú aktívne pri modelovej skúške bronchitídy na potkanoch [Gordon et al., Anti-inflammatory effects of a PDE4 inhibítor in rat model of chronic bronchitis, Am. J. Respir, Crit. Čare Med. 159 A33, 1999. Ďalšia taká zlúčenina je štruktúrne príbuzná zlúčeninám opísaným v Perrier et al., Substituted furans as inhibitors of the PDE4 enzýme, Bioorg. Med. Chem. Letts. 9, 343 až 326, 1999 a je znázornená vzorcom 0.0.35
(0.0.9) . -------------- ------Inými zlúčeninami, o ktorých bolo zistené, že sú veími silnými inhibítormi PDE4, sú zlúčeniny vzorcov 0.0.36,
0.0.37 a 0.0.38
CH, i 3
(0.0.36) (0.0.37) (0.0.38)
Boli vytvorene zlúčeniny, ktoré v rámci jedinej molekuly kombinujú aktivitu inhibítoru PDE4 a inhibítoru matricovej metaloproteázy (MMP) [Groneberg et al., Dual inhibition of phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteinases by an (arylsulfonyl)hydroxamic acid template, J. Med. Chem. 42(4), 541 až 544, 1999. Ako dva príklady takých zlúčenín je možné uviesť zlúčeniny vzorca (0.0.39)
OH (0.0.40)
Pri stanovení PDE4 pri makrofágoch morčaťa zlúčenina vzorca 0.1.36 vykázala hodnotu IC50 lnM a zlúčenina vzorca 0.1.37 30nM.
Zistilo sa, že zlúčeniny označované ako KF 19514 a KF 17625 sú pri skúškach na morčatách aktívne pri inhibícii bronchokonstrikcie indukovanej histamínom a antigénom, plúcnej eosinofílie indukovanej PAF a BAL eosinofílie indukovanej antigénom, AHR indukovanej acetylcholínom (ACh), BAL eosinofílie a neutrofílie a AHR, ktoré boli indukované PAF, bronchospazmy indukovanej antigénom, a anafylaktickej bronchokonstrikcie [Fujimura et al., Bronchoprotective effects of KF-19514 and cilostazol ín guinea-pigs in vivo, Eur. J. Pharmacol. 327, 57 až 63, 1997; Manabe et al., tamtiež, Manabe et al., KF 19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibítor, inhibits PAF induced lung inflammatory responses by inhaled administration in guiena-pigs, Int. Árch. Allergy Immunol. 114, 389 až 399, 1997; Suzuki et al., New bronchodilators. 3. Imidazo[4,5-c][1,8jnaphthyridin-4(5H)ones, J. Med. Chem. 35, 4866 až 4874, 1992; Matsuura et al., Substituted 1,8-naphthyridin-2(lH)-ones as selective phosphodiesterase IV inhibitors, Biol. Pharm. Bull. 17(4), 498 až 503, 1994; a Manabe et al., Pharmacological properties of a new bronchodilator, KF 17625, Jpn. J. Pharmacol. 58 (suppl. 1), 238P, 1992. KF 19514 a KF 17625 je možné
0.42
(0.0,42)
Vysoká inhibičná účinnosť a neprítomnosť emesie pri rade indándiónov napovedá, že hypotéza, ktorá dáva do súvislosti vedľajšie účiny, ako emesiu', s pomerom afinity pre PDE4 enzým k afinite k väzbovému miestu rolipramu s vysokou afinitou (HARBS), je chybná. Také indándióny je možné znázorniť vzorcami 0.0.43 a 0.0.44
Doposiaľ vyvinuté inhibítory PDE4 svojou chemickou štruktúrou spadajú do značného počtu rôznych tried zlúčenín. Také triedy sú tak rozdielne, ako fenantridíny a naftyridíny Jednu triedu inhibítorov PDE4 predstavujú ligandy, ako T-440 o ktorých sa ukázalo, že sú aktívne pri inhibícii bronchokonstrikcie v časnej fáze indukovanej antigénom, histamínom,
LTD4, U-46619, Ach, neurokinínom A a endotelínom-1; bronchokonstrikcie v časnej i neskorej fáze a BAL eosinofílie indukovanej alergénom; a AHR a poškodení epitelu dýchacích ciest indukovaného ozónom. Optimalizácia inhibičnej účinnosti na PDE4 pri takých zlúčeninách, viedla k vyvinutiu T-2585, jedného z najsilnejších dosial opísaných inhibítorov PDE4, ktorého hodnota IC50 proti PDE4 plúc morčaťa je 0,13nM.
Inú triedu inhibítorov PDE4 tvoria benzofurány a benzotiofény. Konkrétne bol použitý furánový a chrománový kruh, ako náhrada cyklopentyléteru rolipramového farmakoforu. Ako príklad takých inhibítorov je možné uviesť zlúčeninu, ktorá je zrejme štruktúrne príbuzná BAY 19-8004 a ktorú je možné znázorniť vzorcom 0.0.47
Ďalšiu zlúčeninu benzofuránového typu, pri ktorej sa uvádza hodnota IC50 2,5 nM, je možné znázorniť vzorcom
0.0.48
Zlúčenina s príbuznou štruktúrou, ktorá však nie je benzofurán, je charakteristická anelovaným dioxicínovým kruhom. Uvádza sa, že dosahuje takmer úplnú inhibíciu psej tracheálnej PDE4 pri lOOnM. Túto zlúčeninu je možné znázorniť vzorcom 0.0.49 n
(0.0.49)
Ďalšiu triedu štruktúr inhibítorov PDE4 predstavujú chinolíny a chinolóny, ktoré slúžia ako náhrada za katecholový zvyšok rolipramu. Túto zlúčeninu a dve zlúčeniny s príbuznou štruktúrou je možné znázorniť vzorcami 0.0.50, 0.0.51 a 0.0.52
Cl
(0.0.52)
Ďalšiu triedu chemických zlúčenín, ku ktorým patria doposial opísané inhibítory PDE4, predstavujú puríny, xantíny a pteridíny. Zlúčenina V-11294A vzorca 0.0.22 opísaná hore je purínom. V doterajšom stave techniky je opísaný inhibítor PDE4, ktorý je xantínovou zlúčeninou, čiže zlúčeninou z triedy do ktorej patrí teofylín [Montana et al., PDE4 inhibitors, new xanthine analogues, Bioorg. Mec. Chem. Letts. 8, 2925 až 2930, 1998. Túto xantínovú zlúčeninu je možné znázorniť: vzorcom 0.0.54
Preukázalo sa, že silný inhibítor PDE4 z triedy pteridínových zlúčenín, má hodnotu IC^q proti PDE4 odvodenej z nádorových buniek 16nM a že inhibuje rast nádorových buniek v mikromolárnych koncentráciách [Merz et al., Synthesis óf Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and novel derivatives free of positional isomers. Potent Inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant tumor celí growth, J. Med. Chem. 41(24), 4733 až 4743, .
1998. Pteridínový inhibítor PDE4 je možné znázorniť: vzorcom 0.0.55
Ďalšiu triedu chemických zlúčenín, do ktorej patria inhibítory PDE4 podlá doterajšieho stavu techniky, predstavujú triazíny. Dva také triazíny boli opísané ako látky, ktoré vykazujú bronchodilatačnú aktivitu a sú silnými relaxačnými činidlami pri modelovej skúške na trachei morčiat.
Tieto zlúčeniny, ktoré je možné znázorniť vzorcami 0.0.56 a 0.0.57, sú tiež stredne silnými inhibítormi PDE4 s hodnotami IC50 150 a 140nM.
CH, )=N 'V
N / N %-N
U>— N H (0.0.57) blízky ktorom (0.0.56)
Triazínom, o ktorom sa predpokladá, že je štruktúrne zlúčeninám vzorca 0.0.56 a 0.0.57, je UCB-29936, pri sa preukázala aktivita pri modelovej skúške septického šoku na myšiach [Danhaive et al., UCB29936, a selective phosphodiesterase Type IV inhibítor: therapeutic potential in endotoxic shock, Am. J. Respir. Crit. Čare Med. 159, A661,
1999.
Tiež bola vyvinutá snaha zlepšiť selektivitu inhibítorov PDE4 vzhladom k podtypom A až D opísaným hore. V súčasnosti sú známe štyri izoformy (podtypy) izozymu PDE4, zahŕňajúce sedem variantov zostrihu, ktoré sú rovnako opísané hore. mRNA izoformy PDE4D je exprimovaná zápalovými bunkami, ako neutrofilmi a eosinofílmi, a predpokladá sa, že pri použití D-selektívnych inhibítorov PDE4 sa dosiahne dobrá klinická účinnost pri znížených vedlajších účinkoch. Ako zlúčenina vykazujúca selektivitu pri inhibícii izoformy PDE4D bola opísaná nikotínamidová zlúčenina [WO 98/45268]. Ako selektívny inhibítor PDE4D je tiež uvádzaný naftyridínový derivát [WO 98/18796]. Tieto zlúčeniny je možné znázorniť vzorcami 0.0.58 a 0.0.59
(0.0.58)
(0.0.59)
Z doterajšieho stavu techniky je známa ďalšia nikotínamidová zlúčenina, ktorá môže byt užitočná pri liečení chorôb CNS, ako roztrúsenej sklerózy [GB-2327675]; a derivát rolipramu, ktorý bol opísaný ako inhibítor PDE4 s rovnakou afinitou ku katalytickému miestu a miestu HARB na íudskej PDE4B2B [Tian et al., Dual Inhibition of human Type 4 phosphodiesterase isostate by (R,R)-(+/-)-methyl-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyl)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-l-pyrrolidine carboxylate, Biochemistry 37(19) 6894 až 6904, 1998. Tento derivát nikotínamidu a derivát rolipramu je možné znázornit vzorcami 0.0.60 a 0.0.61
Ďalšie základné informácie o selektívnych izozymoch PDE4 je možné nájsť v odborných publikáciách, napríklad Norman, PDE4 inhibitors 1999”, Exp. Opin. Ther. Patents 9(8), 1101 až 1118, 1999 (Ashley Publications Ltc.) a Dýke a Montana,
The therapeutic potential of PDE4 inhibitors, Exp. Opin. Invest. Drugs 8(9), 1301 až 1325, 1999 (Ashley Publications Ltd.).
3.0 Opis doterajšieho stavu techniky
Vo WO 98/45268 (Marfat et al.), zverejnenej 15. októbra 1998, sú opísané nikotínamidové deriváty s aktivitou selektívnych inhibítorov izozymu PDE4. Tieto selektívne inhibítory je možné znázornit všeobecným vzorcom 0.1.1
q
V US 4 861 891 (Saccomano et al.), vydanom 29·. augusta 1989, sú opísané nikotínamidové zlúčeniny s funkciou inhibítorov c-AMP fosfodiesteráz nezávislých od vápnika, ktoré sú užitočné ako antidepresiva, všeobecného vzorca
0.1.2
(0.1.2)
Nikotínamidové jadro typických zlúčenín opísaných v tomto η
patente je viazané priamo k skupine R , ktorá je definovaná ako 1-piperidylskupina, l-( 3-indolyl)etylskupina, alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupina, l-(1-fenyletyl)skupina alebo benzylskupina prípadne monosubstituovaná metylskupinou, metoxyskupinou, chlórom alebo fluórom. Substituent R2 predstavuje bicyklo[2.2.1]hept-2-ylskupinu alebo skupinu vzorca '/ X
Y kde Y predstavuje vodík, fluór alebo chlór; a X predstavuje vodík, fluór, chlór alebo skupinu OCH3, CF3, CN, COOH, -C(=0)alkoxy s l až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, NH(CH3)C(=0)-(metylkarbamoyl) alebo N(CH3)2C(=O)-(di~ metylkarbamoyl).
V US 4 692 185 (Michaely et al.) sú opísané herbicídy, ako zlúčeniny vzorca (0.1.3)
(0.1.3) kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén.
V EP 550 900 (Jeschke et al.) sú opísané a nematocídy na aplikáciu na rastliny všeobecného herbicídy vzorca
0.1.4
(0.1.4) kde n predstavuje číslo 0 až 3; R1 je zvolený z rôznych skupín, ale zvyčajne predstavuje vodík, 6-CH3 alebo 5-Cl; R predstavuje alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, arylalebo aralkylskupinu; R1 a R2 predstavuje halogén, CN, N02, alkyl-, halogénalkyl-, halogénalkoxy-, alkyltio-, halogénalky ltio-, alkylsulfonyl-, halogénalkylsulfonyl-, aryl-, aryloxy- alebo aryltioskupinu; a R4 predstavuje alkylskupinu.
tory ACE
V EP 500 989 (Mollner et al.) sú opísané inhibívšeobecného vzorca 0.1.5
(0.1.5) skupinu OH, alebo N(R,) kde n predstavuje číslo 0 až 3; R predstavuje SH, COOH, NH2, halogén, 0R4, SR4, COOR4, NHR4 kde R4 predstavuje nižšiu alkylskupinu, prípadne substituovanú arylskupinu alebo acylskupinu; Rj^ predstavuje hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, prípadne substituovanú aryl-nižšiu alkoxyskupinu, aryloxyskupinu alebo disubstituovanú aminoskupinu; R2 predstavuje nižšiu alkylskupinu alebo amino-nižšiu alkylskupinu; a R^ a R2 predstavuje halo gén, N02, nižšiu alkylskupinu, halogén-nižšiu alkylskupinu, aryl-nižšiu alkylskupinu alebo arylskupinu. Ako konkrétne rozpracovanie sú tu opísané zlúčeniny, ako je zlúčenina vzorca 0.1.6
.'CH, (0.1.6)
Vo FR 2 140 772 (Aríes) sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca 0.1.7
O (0.1.7) kde R predstavuje 1 alebo 2 substituenty zvolené zo súboru skladajúceho sa z nižšej alkylskupiny, trihalogénmetylskupiny, aikoxyskupiny a halogénu; R1 predstavuje vodík alebo alkylskupinu; a R11 predstavuje vodík alebo alkylskupinu, ktoré sú údajne užitočné ako analgetika, trankvilizéry, ántipyretika, protizápalové činidlá a antireumatika.
V JP 07 304 775 (Otsuka et al.) sú opísané naftyridínové a pyridopyrazínové deriváty s protizápalovýra, imunomodulačnám, analgetičkým, antipyretickýra, antialergickým a antidepresívnym účinkom, a tiež medziprodukty všeobecného vzorca 0.1.8 .COOR
N NH (0.1.8)
R’ kde X môže predstavovať skupinu CH, a R a R1 predstavuje vždy nižšiu alkylskupinu.
Pokiaí ide o hore uvedené patenty a zverejnené patentové prihlášky, je zrejmé, že inhibície izozymov PDE4 sa týka iba prihláška WO 98/45268 (Marfat et al.). Stav techniky tiež obsahuje informácie o zlúčeninách, ktoré sa svojou chemickou štruktúrou naproste nepodobajú zlúčeninám všeobecného vzorca 1.0.0 podlá vynálezu, ale na druhej strane vykazujú podobnú biologickú aktivitu ako zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0. Reprezentatívne príklady patentov a zverejnených patentových prihlášok, ktoré také informácie obsahujú, sú uvedené ďalej.
US patenty 5 552 438, 5 602 157 a 5 614 540 (všetko Christensen), ktoré majú rovnaké dátum priority 2. apríla 1992, sa týkajú terapeutického činidla označeného ako Ariflo^R^ čo je zlúčenina vzorca 0.1.9
cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-l-karboxylová kyselina.
Zlúčenina vzorca 0.1.9 spadá do rozsahu US patentu 5 552 438, v ktorom je opísaná trieda zlúčenín všeobecného vzorca 0.1.10 .
*0 kde Rjl predstavuje skupinu -(CR4R5)rR6, kde r predstavuje číslo 0, R6 predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, X predstavuje skupinu YR2, kde Y predstavuje kyslík a R2 predstavuje skupinu -CH3, X2 predstavuje kyslík, X3 predstavuje vodík a X4 predstavuje zvyšok parciálneho vzorca (0.1.10.1)
kde X3 predstavuje vodík, s predstavuje číslo 0, Rj a R2 predstavuje kyanoskupinu a Z predstavuje skupinu C(O)OR14, kde R14 predstavuje vodík. US patenty 5 602 157 a US 5 614 540 sa od US 5 552 438, a tiež vzájomne, líšia definíciou skupiny R3, ktorou je v prípade zlúčeniny Ariflo^R^ kyanoskupina. Ako prednostná soiná forma zlúčeniny Ariflo^R^ sa uvádza tris(hydroxymetyl)amóniummetánová soi vzorca 0.1.11
(0.1.11)
Vo WO 99/18793 (Webb et al.) je opísaný spôsob výroby zlúčeniny Ariflo^R^ a príbuzných zlúčenín. WO 95/00139 (Barnette et al.) nárokuje zlúčeninu s pomerom IC50 asi 0,1 alebo vyšším, pokial ide o pomer hodnoty IC5Q katalytickej formy PDEIV, ktorá viaže rolipram s vysokou afinitou, k hodnote IC50 formy, ktorá viaže rolipram s nízkou afinitou. Rozsah WO 95/00139 je však v závislom nároku zúžený na zlúčeninu, o ktorej pred 21. júnom 1993 nebolo známe, že je inhibítorom PDE4.
Vo WO 99/20625 (Eggleston) sú opísané kryštalické polymorfné formy cipamfylinu na liečenie chorôb sprostredkovaných PDE4 a TNF vzorca 0.1.12
Vo WO 99/20280 (Griswold et al.) je opísaný spôsob liečenia pruritu, pri ktorom sa podáva účinné množstvo inhi bítoru PDE4, napríklad zlúčeniny vzorca 0.1.13
V US 5 922 557 (Pon) je opísaná bunková línia CHO-K1, ktorá stabilne exprimuje vysoké hladiny cAMP špecifického PDE4A enzýmu s plnou dĺžkou s nízkym Km, ktorá sa dalej používa pri skúšaní účinných inhibítorov enzýmu PDE4 a porovnávaní rádu sily ich účinku pri zvyšovaní cAMP v pre paráte z celých buniek s ich schopnosťou inhibovať aktivitu fosfodiesterázy v preparáte z rozbitých buniek. Ďalej sa tu uvádza, že bolo zistené, že inhibičné stanovenie s rozpustným enzýmom opísané v doterajšom stave techniky, neodráža správanie inhibítorov in vivo. V tomto dokumente je dalej opísané zlepšené stanovenie s rozpustným enzýmom na celých bunkách, ktoré odráža správanie inhibítorov pri pôsobení in vivo. Ďalej sa tu uvádza, že existujú aspoň štyri rôzne izo formy alebo podtypy PDE4 a že sa ukázalo, že každý podtyp dáva vzniknúť radu zostrihových variantov, ktoré samotné môžu mat rôznu lokalizáciu v bunke a rôznu afinitu pre inhibítory.
Vzhladom na hore uvedené patenty a zverejnené patentové prihlášky je zrejmé, že v nich opísané zlúčeniny vykazujú rovnakú biologickú aktivitu ako zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0. Odborníkovi však bude súčasne jasné, že zlúčeniny opísané v doterajšom stave techniky sa svojou chemickou štruktúrou líšia nielen navzájom, ale že sa nepodobajú ani novým zlúčeninám podlá tohoto vynálezu. Doterajší stav techniky ďalej obsahuje informácie o zlúčeninách, ktoré sa svojou chemickou štruktúrou nepodobajú zlúčeninám všeobecného vzorca 1.0.0, a navyše nevykazujú PDE4 inhibičnú aktivitu podobnú aktivite zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0. Také zlúčeniny podlá doterajšieho stavu techniky však často vykazujú podobnú terapeutickú užitočnosť ako zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, tzn. užitočnosť pri liečení zápalových, respiračných a alergických chorôb a stavov. Osobitne to platí pre určité inhibítory enzýmov a antagonisty receptorov tzv. leukotriénovej dráhy, najmä čo sa týka leukotriénov LTB4 a LTD4. Reprezentatívne patenty a zverejnené patentové prihlášky, v ktorých je možné nájsť dalšie informácie tohto typu, sú uvedené ďalej.
Arachidónová kyselina je metabolizovaná cyklooxygenázou-1 a 5-lipoxygenázou. 5-Lipoxygenázová dráha vedie k produkcii leukotriénov (LT), ktoré sa svojim pôsobením na agregáciu, degranuláciu a chemotaxiu neutrofilov, vaskulárnu permeabilitu, kontraktilitu hladkého svalstva a na lymfocyty podielajú na zápalovej odpovedi. Cysteinylové leukotriény sa uplatňujú predovšetkým pri patogenéze astmy. Zložky leukotriénovej dráhy, ktoré predstavujú ciele pre terapeutickú intervenciu sú znázornené v nasledujúcom diagramu
Schéma syntézy 10 t
Enzým '
Enzým·;
L etik otriem.
Receptor!
Činidlá, ktoré sú schopné intervenovať v ktoromkoľvek stupni 5-lipoxygenázovej dráhy, teda poskytujú možnosť pre terapeutické liečenie. Ako príklad takých činidiel je možné uviesť inhibitor 5-lipoxygenázy, zileuton, terapeutické činidlo označované ako Zyflo^R\ ktoré je možné znázorniť vzorcom 0.1.14 (0.1.14)
Hc/ NH2
Zyflo(R\ zileuton
Ďalším takým činidlom je antagonista receptoru LTD4, zafírlukast, terapeutické činidlo nazvané ako Accolate(R), ktoré je možné znázorniť vzorcom 0.1.15 (0.1.15)
Ďalším takým antagonistom receptoru LTD4 je montelukast, terapeutické činidlo nazvané ako Singulair^R\ ktoré je možné znázorniť vzorcom 0.1.16
Singulair, montelukast (0.1.16)
Ďalším typom hore uvedených terapeutických cieľov je receptor LTB4, a ako príklad antagonistu tohto receptoru je možné uviesť BIIL-260, terapeutické činidlo, ktoré je možné znázorniť vzorcom 0.1.17
BIIL-260
Ďalším príkladom terapeutického činidla, ktoré je antagonistom receptoru LTB^, je CGŠ-25019c, ktoré je možné znázorniť vzorcom 0.1.18
V hore opísanom doterajšom stave techniky nie je uvedené ani naznačené nič, čo by odborníka v tomto odbore mohlo viesť k novým zlúčeninám podlá vynálezu alebo k predpokladu ich PDE4 inhibičnej aktivity, a výslednému zlepšeniu terapeutickej užitočnosti a terapeutického indexu pri liečení zápalových, respiračných a alergických chorôb a stavov.
Podstata vynálezu
4.0 Zhrnutie
Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny, ktoré vykazujú biologickú aktivitu inhibítorov izoenzýmu fosfodiesterázy tzv. typu 4 (izozymu PDE4). Podlá jedného rozpracovania sú zlúčeniny podlá vynálezu účinné ako neselektívne inhibítory izozymu PDE4. Podlá iného rozpracovania nové zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú substrátovú špecifickosť, najmä voči podtypu D izozymu PDE4. Nové zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré sú neselektívne alebo D-selektívne inhibítory PDE4, sú zvyčajne užitočné pri liečení rôznych zápalových, alergických a respiračných chorôb a stavov, a umožňujú dosiahnuť výrazné zlepšenie pri liečení obštrukčných respiračných chorôb, najmä astmy a chronickej obštrukčnej choroby plúc (COPD).
Predmetom vynálezu teda sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0
kde
- m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
- n predstavuje číslo 1 alebo 2;
- W predstavuje skupinu -O-; -S (-0 kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; alebo -N(R3)-, kde R3 má dalej uvedený význam;
- Y predstavuje skupinu =c(RePsilon)- alebo -[N->(O)]~;
kde —RePsllon predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín -H; -F; -Cl; -CN; -N02i -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; alkynylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; fluórované alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, fluórované j alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; -OH a -C(=0)NH2;
Ä β
- R a R predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín -H; -F; -CF3; -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka; -cykloalkyl s 3 až 7 ató- 37 mami uhlíka; fenylskupiny; benzylskupiny a heterocyklického zvyšku zvoleného zo súboru skladajúceho sa z pyrolyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, pyridinyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, oxazolyl-, oxazolidinyl-, izooxazolyl-, tiazolyl-, tiazolidinyl-, izotiazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, oxadiazolyla tiadiazolylskupiny; pričom uvedené alkylové, cykloalkylové, fenylové, benzylové alebo heterocyklické zvyšky sú vždy nezávisle substituované 0 až 3 substituentmi R10;
pričom pre hore uvedené a všetky ďalšie významy RÄ a RB, ktoré prichádzajú do úvahy platí, že keď R10 ako substituent zvyšku RA alebo RB predstavuje skupinu -OR12, -O-C(=O)R13 alebo -OC(=O)NR12R13, potom je vzájomná poloha tejto skupiny vzorca -OR , -0-C(=0)R13 alebo -OC(=O)NR12R13 a skupiny -OR12 vo význame Z iná ako vicinálna;
kde —R10 predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín -F, -Cl, -CF3, -CN, alkylskupiny s l až 2 atómami uhlíka, -OR12, -C(=O)OR12, -O-C(O)R13, -C(=O)NR12R13, -O-C(=O)NR12R13, -nr12r13, -nr12c(=o)r13, -nr12c(=o)or13, nr12s(=o)2r13 a -S(=O)2NR12R13; kde
--- R12 a R13 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín -H; -alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; fenylskupiny; benzylskupiny a monocyklického heterocyklického zvyšku, ktorý zahŕňa cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, v ktorej je jeden atóm uhlíka nahradený dusíkovým heteroatómom, pričom, keď ide o cykloalkylskupinu s piatimi alebo šiestimi členmi, je dusíkovým heteroatómom prípadne nahradený tiež druhý atóm uhlíka, a ďalej keď ide o cykloalkylskupinu s piatimi alebo šiestimi členmi, je tretí atóm uhlíka prípadne nahradený kyslíkovým heteroatómom; pričom hore uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, fenylové, benzylové a monocyklické heterocyklické zvyšky sú substituované 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a chlóru;
Ä R
RÄ a R°, brané dohromady, za podmienky, že m predstavuje číslo 1, tvoria spirocyklický zvyšok všeobecného vzorca 1.1.0
r a s predstavujú nezávisle číslo 0 až 4, s tou podmienkou, že súčet r + s je aspoň 1, ale nie je vyšší ako 5; a
QA je zvolený zo súboru skladajúceho sa z -CH2-, -CHF-CFj-, -NR12-, -O- a -3(0)^.-, kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; pričom spirocyklický zvyšok je substituovaný na ktoromkolvek svojom jednom alebo viacerých atómoch uhlíka, vrátane atómu uhlíka skupiny -CH2- vo význame QA, 0 až 3 substituentmi R10, kde R10 a R12 majú hore uvedený význam, pričom pre hore uvedené a všetky dalšie významy R a R platí, že keď R1® ako substituent zvyšku RA alebo Rb predstavuje skupinu vzorca -OR12, -O-C(=O)R13 alebo -OC(=O)NR12R13, potom je vzájomná poloha tejto skupiny vzorca -OR12, -O-C(=O)R13 alebo -OC(=O)NR12R13 a skupiny -OR12 vo význame Z iná ako vicinálna;
C n
R a R majú rovnaký význam, aký je definovaný hore pre RÄ a Rb, s tou výnimkou, že aspoň jeden z Rc a R° musí predstavovať -H, a sú volené nezávisle navzájom i vzhladom na RA a RB;
Q predstavuje fenylskupinu; pyrolylskupinu; furylskupinu; tienylskupinu; pyridýlskupinu; pyrimidinylskupinu; imidazolylskupinu; tiazolylskupinu; oxazolylskupinu; monocyklický -cykloalkylový zvyšok s 5 až 7 atómami uhlíka; monocyklický -cykloalkenylový zvyšok, ktorý je členom nezávisle zvoleným zo súboru skladajúceho sa z cyklopentenylskupiny, cyklohexenylskupiny a cykloheptenylskupiny; alebo bicyklický -cykloalkylový zvyšok s 7 až 10 atómami uhlíka alebo -cykloalkenylový zvyšok so 7 až 10 atómami uhlíka, prednostne zvyšok nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z norbornanyl-, norbornenyl-, bicyklo[2,2,2]oktyl-, bicyklo[3,2,1]oktyl-; bicyklo[3,3,0]oktyl-, bicyklo[2,2,2]okt-5-enyl-, bicyklo[2,2,2]okt-7-enyl-, bicyklo[3,3,1]nonanyl- a adamantanylskúpiny;
R a R predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H; -F; -Cl; -R12; -OR12; -S(=O)pR12; -C(=O)OR12; -OC(=O)R12; -CN; -N02; -C(=O)NR12R13; -OC(=O)NR12R13; -NR14C(=O)NR15R12; -nr14c(=nr14)nr15r12; -NR14C(=NCN)NR15R12;
-NR14C(=N-NO2)NR15R12; -C(=NR14)NR^R12; -OC(=NR14)NR15R12; -OC(=N-NO2)NR15R12; -NR15R12; -CH2NR15R12; -NR14C(=0)R12; -NR14C(=O)OR12; -NR14S(=O)pR13 a -S(=O)pNR12R13, kde p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; R12 a R13 majú hore uvedený význam; a R14 a R15 majú ďalej uvedený význam;
o
R predstavuje -H; -alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka;
-alkoxy s 1 až 3 atómami uhlíka; -OH; fenylskupinu alebo benzylskupinu;
R4 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo (a) skupín -H; -F; -Cl; -alkynyl s 2 až 4 atómami uhlíka; -R12; -OR12; -S(=O) R12; -C(=O)OR12; -OC(=O)R12;
-CN; -NO2; -C(=O)NRi5R12; -OC(=O)NR15R12;
-NR14C(=0)NR15R12; -NR14C(=NR14)NR15R12;
-NR14C(=NCN)NR15R12; -NR14C(=N-N02)NR15R12;
-C (=NR14 ) NR15R12 ; -OC (=NR14 ) NR15R12 ;
-OC(=N-NO2)NR15R12; -NR15R12; -CH2NR15R12;
-NR14C(=0)R12; -NR14C(=O)OR12; -NR14S(=O)pR15;
-S(=0) NR15R12 a -CH2C(=NR14)NR15R12, kde p 19 predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; R má hore uveaený význam;
R14 je zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín -H;
-CH3 a -CH2CH3;
R
R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín -H; -C(=O)OR12; -C(=O)NR12R13; -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; -alkenyl s 2 až 4 atómami uhlíka; -alkoxy s 1 až 2 atómami uhlíka; -cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; kde R12 a R13 majú hore uvedený význam; a uvedené alkylové, alkenylové, alkoxylové, cykloalkylové a fenylové skupiny sú substituované 0 až 2 substituentmi R21; kde
--- R21 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín -F; -Cl;, -C(=O)OR23,
-OH; -CN; -C(=O)NR23R24; -NR23R24; -NR23C(=O)R24; -NR23C(=O)OR24; -NR23S(=O)pR24 a -S(=O) NR23R24, kde p má hore uvedený význam a R23 a R24 majú ďalej uvedený význam; -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny; a -alkoxy s 1 až 4. atómami uhlíka; pričom uvedené alkylové a alkoxylové skupiny sú vždy nezávisle substituované 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z -F a -Cl; -alkoxykarbonyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; -alkylkarbonyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a -alkylkarbonyloxy s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; kde
----R23 a R24 predstavuje vždy nezávisle -H alebo -alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka;
a ďalej je R4
-(b) nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a -alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina a alkoxyskupina je vždy nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými z -F alebo -Cl; alebo 0 alebo 1 substituentom zvoleným z alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti;
a ďalej je R4
-(c) nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z arylových a heterocyklických zvyškov zvolených zo súboru skladajúceho sa z fenyl-, benzyl-, furyl-, tetrahydrofuryl-, oxetanyl-, tienyl-, tetrahydrotienyl-, pyrolyl-, pyrolidinyl-, oxazolyl-, oxazolidinyl-, izoxazolyl-, izoxazolidinyl-, tiazolyl-, tiazolidinyl-, izothiazolyl-, izotiazolidinyl-, pyrazolyl-, pyrazolidinyl-, oxadiazolyl-, tiadiazolyl-, imidazolyl-, imidazolidinyl-, pyridinyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, triazolyl~, triazinyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, azetidinyl-, morfolinyl-, paratiazinyl-, indolyl-, indolinyl-, benzo[b]furyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-,
2-H-chromenyl-, chromanyl-, bénzotienyl-, 1H-indazolyl-, benzimidazolyl-, benzoxazolyl-, benzizoxazolyl-, benztiazolyl-, chinolinyl-, izochinolinyl, ftalazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyla purinylskúpiny;
pričom hore uvedené alkylové, alkoxylové, arylové a heterocyklická zvyšky sú vždy nezávisle substituované 0 až 3 substituentmi R10, kde R10 má hore uvedený význam;
R5 a R6 sú brané dohromady za vzniku zvyšku, ktorý je členom zvoleným zo súboru skladajúceho sa zo skupín parciálnych vzorcov 1.1.1 až
1.1.5
(1.1.1) (1.1.2)' (1.1.3) (1.1.4) /
(O) 'X
y. -AI-HO) /
N—N
R' (1-1.5) kde — R7 a R8 predstavuje každý nezávisle -H; -CH3; -OR14, kde
R14 má hore uvedený význam; alebo chýba, a v tomto prípade prerušovaná čara predstavuje dvojnú väzbu; a
-Z je nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z
-OR12; -C(=O)R12 a -CN; kde R12 má hore uvedený význam;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia subjektu, ktorý trpí chorobou alebo stavom sprostredkovaným enzýmom PDE4 v rámci jeho úlohy regulovať aktiváciu a a degranuláciu ludských eosinofilov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa subjektu, ktorý také liečenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 uvedeného hore. Podobne je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na použitie pri terapeutickom liečení, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0, uvedeného hore, spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
Predmetom vynálezu sú inhibítory izozymu PDE4 zahŕňajúce zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0, uvedeného hore, ktorá je užitočná pri liečení alebo prevencii jednej alebo viacerých chorôb, porúch a stavov zvolených zo súboru skladajúceho sa z
- astmy akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo astmy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z atopickej astmy; neatopickej astmy; alergickej astmy; atopickej prieduškovej astmy sprostredkovanej IgE; prieduškovej astmy; esenciálnej astmy; pravej astmy; astmy z vnútorných príčin vyvolanej patofyziologickými poruchami; astmy z vonkajších príčin; esenciálnej astmy s neznámou alebo nejasnou príči44 nou; neatopickej astmy; bronchitickej astmy; emfyzemoidnej astmy; námahovej astmy; profesionálnej astmy; infekčnej astmy vyvolanej bakteriálnymi, fungálnymi, protozoálnymi a vírusovými infekciami; nealergickej astmy; počínajúcej astmy a syndrómu sipivosti u detí;
- chronickej alebo akútnej bonchokonstrikcie; chronickej bronchitídy; obštrukcie malých ciest dýchacích; a emfyzému;
- obštrukčných alebo zápalových chorôb dýchacích ciest akéhokoívek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo obštrukčnej alebo zápalovej choroby dýchacích ciest, ktorá je zvolená zo súboru skladajúceho sa z astmy; pneumokoniózy; chronickej eosinofilnej pneumónie; chronickej obštrukčnej choroby plúc (COPD); COPD, ktorá zahŕňa chronickú bronchitídu, plúcny emfyzém alebo dusnosť, ktoré sú s ňou spojené; COPD, ktorá je charakteristická nezvratnou, progresívnou obštrukciou dýchacích ciest; syndrómu dychovej tiesne u dospelých (ARDS) a exacerbácie hyperreaktivity dýchacích ciest následkom liečenia iným liečivom;
- pneumokoniózy akéhokoívek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo pneumokoniózy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z aluminiózy alebo choroby pracovníkov prichádzajúcich do styku s bauxitom; antrakózy alebo choroby spojenej s dobývaním uhlia; azbestózy alebo astmy montérov vykurovania; chalikózy alebo choroby brusičov skla; ptilózy vyvolanej inhaláciou prachu z pštrosieho peria; siderózy vyvolanej inhaláciou čiastočiek železa; silikózy alebo choroby brusičov kameňa; bysinózy alebo astmy z bavlneného prachu a mastencovej pneumokoniózy;
- bronchitídy akéhokoívek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo bronchitídy zvolenej zo súboru skladajú45 ceho sa z akútnej bronchitídy; akútnej laryngotracheálnej bronchitídy; arašidovej bronchitídy; katarálnej bronchitídy; krupóznej bronchitídy; suchej bronchitídy; infekčnej astmatickej bronchitídy; produktívnej bronchitídy; stafylokokovej alebo streptokokovej bronchitídy; a vezikulárnej bronchitídy;
- bronchiektázy akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo bronchiektázy, ktorá je zvolená z cylindrickej bronchiektázy; vakovitej bronchiektázy; fuziformnej bronchiektázy; kapilárnej bronchiektázy; cystickej bronchiektázy; suchej bronchiektázy; a folikulárnej bronchiektázy;
- sezónnej alergickej rinitídy; a celoročnej alergickej rinitídy; a sinusitídy akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo sinusitídy, ktorá je zvolená zo súboru skladajúceho sa z hnisavej sinusitídy a nehnisavej sinusitídy; akútnej a chronickej sinusitídy; etmoidálnej sinusitídy, frontálnej sinusitídy, maxilárnej sinusitídy a sfenoidnej sinusitídy;
- reumatoidnej artritídy akéhokolvek typu, etiológie a patogenézy; alebo reumatoidnej artritídy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z akútnej artritídy; akútnej dnavej artritídy; chronickej zápalovej artritídy; degeneratívnej artritídy; infekčnej artritídy; Lymeskej artritídy; proliferačnej artritídy; psoriatickej artritídy; a vertebrálnej artritídy;
- dny a horúčky a bolesti spojenej so zápalom;
- chorôb súvisiacich s eosinofilmi akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo chorôb súvisiacich s eosinofilmi zvolených zo súboru skladajúceho sa z eosinofílie; plúcnej infiltračnej eosinofílie; Lofflerovho syn46 drómu; chronickej eosinofilnej pneumónie; tropickej plúcnej eosinofílie; bronchopneumonickej aspergilózy; aspergilómu; granulómov obsahujúcich eosinofily; alergickej granulomatózne j angiitídy alebo Churg-Straussovho syndrómu; nodóznej polyartritídy (PAN); a systemickej nekrotižujúcej vaskulitídy;
- atopickej dermatitídy; alebo alergickej dermatitídy; alebo alergického alebo atopického ekzému;
- žihlavky akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo žihlavky, ktorá je zvolená zo súboru skladajúceho sa z žihlavky na imunitnom základe; žihlavky sprostredkovanej komplementom; žihlavky indukovanej urtikagénnymi látkami; žihlavky indukovanej fyzikálnymi faktormi; žihlavky indukovanej stresom; idiopatickej žihlavky; akútnej žihlavky; chronickej žihlavky; angioedému; cholínergickej žihlavky; chladovej žihlavky v autozomálne dominantnej forme alebo v získanej forme; kontaktnej žihlavky; Quinckeho edému a papulóznej žihlavky;
- konjunktivitídy akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo konjunktivitídy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z fotochemickej konjunktivitídy; akútnej katarálnej konjunktivitídy; akútnej infekčnej konjunktivitídy; alergickej konjunktivitídy; atopickej konkunktivitídy; chronickej katarálnej konjunktivitídy; hnisavej konjunktivitídy;
a jarnej konjunktivitídy;
- uveitídy akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo uveitídy zvolenej zo súboru skladajúceho sa zo zápalu celej uvey alebo jej časti; uveitis anterior; iritídy; cyklitídy; iridocyklitídy; granulomatóznej uveitídy; negranulomatóznej uveitídy; fakoantigénnej uveitídy; uveitis posterior; choroiditídy achorioretinitídy;
- psoriázy;
- roztrúsenej sklerózy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo roztrúsenej sklerózy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z primárnej progresívnej roztrúsenej sklerózy; a relabujúcej remitentnej roztrúsenej sklerózy;
- autoimunitných/zápalových chorôb akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo autoimunitných/zápalových chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa z autoimunitných hematologických porúch; hemolytickej anémie; aplastickej anémie; prostej anémie z nedostatku erytrocytov; idiopatickej trombocytopenickej purpury; systemického lupus eryternatosus; polychondritídy; sklerodermy; Wegnerovej granulomatózy; dermatomyositídy; chronickej akútnej hepatitídy; myasténie gravis; Stevens-Johnsonovho syndrómu; idiopatickej sprue; autoimunitnej zápalovej choroby čriev; ulceróznej kolitídy; Crohnovej choroby; endokrinnej oftalmopatie Graveho choroby; sarkoidózy; alveolitídy; chronickej hypersenzitívnej pneumonitídy; primárnej biliárnej cirhózy; juvenilného diabetes alebo diabetes melitus typu I; uveitis anterior; granulomatóznej uveitídy alebo uveitídy posterior; keratokonjunktivitis sicca; epidemickej keratokonjunktivitídy; difúznej intersticiálnej pľúcnej fibrózy alebo intersticiálnej pľúcnej fibrózy; idiopatickej pľúcnej fibrózy; cystickej fibrózy; psoriatickej artritídy; glomerulonefritídy prípadne sprevádzanej nefrotickým syndrómom; akútnej glomerulonefritídy; idiopatického nefrotického syndrómu; nefropatie s minimálnymi zmenami; zápalových/hyperproliferačných chorôb kože; psoriázy; atopickej dermatitídy; kontaktnej dermatitídy; alergickej kontaktnej dermatitídy; benígneho familiárneho pemfigu; pemfigu erythematosus; pemfigu foliaceus a pemfigu vulgaris;
- prevencie odmietnutia aloštepu po transplantácii orgánu;
- zápalovej choroby čriev (IBD) akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo zápalovej choroby čriev zvolenej zo súboru skladajúceho sa z ulceróznej kolitídy (UC); kolagénovej kolitídy; kolitis polyposa; transmurálnej kolitídy a Crohnovej choroby (CD);
- septického šoku akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo septického šoku zvoleného zo súboru skladajúceho sa zo zlyhania obličiek; akútneho zlyhania obličiek; kachexie; malarickej kachexie; hypofyzárnej kachexie; uremickej kachexie; srdcovej kachexie; kachexie suprarenalis alebo Addisonovej choroby; kachexie pri nádorových ochoreniach; a kachexie následkom infekcie vírusom ludskej imunitnej nedostatočnosti;
- poškodenia pečene;
- plúcnej hypertenzie; a plúcnej hypertenzie indukovanej hypoxiou;
- chorôb s úbytkom hmoty kostí; primárnej osteoporózy a sekundárnej osteoporózy;
- porúch centrálneho nervového systému akéhokolvek typu, etiológie a patogenézy; alebo poruchy centrálneho nervového systému zvolenej zo súboru skladajúceho sa z depresie; Parkinsonovej choroby; porúch učenia a pamäti; tardívnej dyskinézy; závislosti na drogách; artériosklerotickej demencie a demencií sprevádzajúcich Huntingtonovu choreu; Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofie talamu;
- infekcií, najmä infekcií vírusmi, pri ktorých vírusy v svojom hostiteľovi zvyšujú produkciu TNF-α, alebo vírusmi, ktoré sú citlivé na pozitívnu reguláciu TNFa v svojom hostiteľovi, takže sa poruší ich replikácia alebo iná životná aktivita, ako sú vírusy zvolené zo súboru skladajúceho sa z HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegalovírusu, CMV; chrípkových vírusov; adenovírusov, Herpes vírusov, ako Herpes zoster a Herpes simplex;
- kvasinkových a fungálnych infekcií, kde kvasinky a plesne sú citlivé na pozitívnu reguláciu prostredníctvom TNF-α alebo v svojom hostiteľovi zvyšujú produkciu TNF-a, napríklad fungálna meningitída; najmä keď je podávaná spolu s inými liečivami na liečenie systemických kvasinkových alebo fungálnych infekcií, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú polimixiny, napríklad Polymycin B; imidazoly, napríklad klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triazoly, napríklad flukonazol a itranazol; a afmotericiny, napríklad Amfotericin B a lipozomálny Amfotericin B;
- ischemického-reperfúzneho poškodenia; autoimunitného diabetes; retinálnej autoimunity; chronickej lymfocytovej leukémie; infekcií HIV; lupus erythematosus; chorôb obličiek a močovodov; porúch urogenitálneho a gastrointestinálneho traktu; a chorôb prostaty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú osobitne užitočné pri liečení (1) zápalových chorôb a stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho kĺbový zápal, reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, zápalovú chorobu čriev, ulceróznu kolitídu, chronickú glomerulonefritídu, dermatitídu a Crohnovu chorobu; (2) respiračných chorôb a stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho astmu, syndróm akútnej respiračnej tiesne; chronickú zápalovú chorobu pľúc; bronchitídu; chronickú,obštrukčnú chorobu dýchacích ciest;
a silikózu; (3) infekčných chorôb a stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho sepsu, septický šok, endotoxický šok, gram-negatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, horúčku a myalgiu vyvolanú bakteriálnou, vírusovou alebo fungálnou infekciou, a chrípku; (4) imunitných chorôb a stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho autoimunitný diabetes; systemický lupus erythematosus; reakciu graft-versus-host; odmietnutie aloštepu; roztrúsenú sklerózu; psoriázu a alergickú rinitídu; a (5) iných chorôb a stavov, ako sú choroby spojené s resorpciou kostí; reperfúzne poškodenie; sekundárna kachexia po infekcii alebo malignite; sekundárna kachexia pri syndrómu získanej ludskej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), infekcii vírusom ludskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) alebo syndrómu súvisiacemu s AIDS (ARC), tvorba keloidov; tvorba jazvového tkaniva; diabetes mellitus typu 1 a leukémie.
Predmetom vynálezu je tiež kombinácia zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 s jednou alebo viacerými látkami zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a) inhibítorov biosyntézy leukotriénov; inhibítorov 5-lipoxygenázy (5-LO) a antagonistov proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu (FLAP) zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zileutonu; ABT-761; fenleutonu; tepoxalinu; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-substituovaný)tiofén-2-alkylsulfónamidov všeobecného vzorca 5.2.8; 2,6-di-terc-butylfenolhydrazónov všeobecného vzorca 5.2.10; triedy metóxytetrahydropyránov, ako je Zeneca ZD-2138 vzorca 5.2.11; zlúčeniny SB-210661 vzorca 5.2.12 a triedy zlúčenín, ku ktorým táto zlúčenina patrí; triedy pyridinylsubstituovaných 2-kyanonaftalénových zlúčenín, ku ktorým patrí L-739 010; triedy 2-kyanochinolínových zlúčenín, ku ktorým patrí L-746 530; tried indolových a chinolínových zlúčenín, ku ktorým patrí MK-591, MK886 a BAYxl005; (b) antagonistov receptorov leukotriénov LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4 zvolených zo súboru skladajúceho sa z triedy fenotiazin-3-onových zlúčenín, ku ktorým patrí L-651 392; triedy amidínových zlúčenín, ku ktorým patrí CGS-25019c; triedy benzoxaolamínov, ku ktorým patrí ontazolast; triedy benzénkarboximidamidov, ku ktorým patrí BIIL 284/260; a tried zlúčenín, ku ktorým patrí zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) a ΒΑΪΧ7195;
(c) inhibítorov PDE4, ako inhibítorov izoformy PDE4D; (d) inhibítorov 5-lipoxygenázy (5-LO); alebo antagonistov proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu (FLAP); (e) duálnych inhibítorov 5-lipoxygenázy (5-LO) a antagonistov aktivačného faktoru doštičiek (PAF); (f) antagonistov leukotriénu (LTRA), ako antagonistov LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4; (g) antihistaminických antagonistov receptoru Ηχ, ako cetirizinu, loratadinu, desloratadinu, fexofenadinu, astemizolu, azelastinu a chlórfeniramínu; (h) gastroprotektívnych antagonistov receptoru H2; (i) vazokonstrikčných sympatomimetických agonistov a^- a a2~adrenoceptorov podávaných perorálne alebo topicky za účelom zníženia prekrvenia, ako propylhexedrinu, fenylefrinu, fenylpropanolamínu, pseudoefedrínu, nafazolin hydrochloridu, oxymetazolin hydrochloridu, tetrahydrozolin hydrochloridu, xylometazolin hydrochloridu a etylnorepinefrin hydrochloridu; (j) agonistov a^- a a2-adrenoceptorov v kombinácii s inhibítormi 5-lipoxygenázy (5-LO); (k) anticholínergických činidiel, ako ipratropium bromidu; tiotropium bromidu; oxitropium bromidu; perenzepinu; a telenzepinu; (1) agonistov Pj- a p4-adrenoceptorov, ako metaproterenolu, izoproterenolu, izoprenalinu, albuterolu, salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalinu, orciprenalinu, bitolterol mezylátu a pirbuterolu; (m) metylxantanínov, ako teofylínu a aminofylínu; (n) kromoglykánu sodného; (o) antagonistov muskarínového receptoru (Ml, M2 a M3); (p) inhibítorov COX-1 (NSAID); selektívnych inhibítorov COX-2, ako rofecoxibu; oxid dusnatý NSAID; (q) mimetik inzulin-like rastového faktoru typu I (IGF-1); (r) ciklesonidu; (s) inhalačných glukokortikoidov so zníženými systemickými vedlajšími účinkami, ako prednizonu, prednizolonu, flunisolidu, triamcinolon acetonidu, beklometazon dipropionátu, budesonidu, flutikazon propionátu a mometazon furoátu; (t) inhibítorov tryptázy; (u) antagonistov aktivačného faktoru doštičiek (PAF); (v) monoklonálnych protilátok účinných proti endogénnym zápalovým entitám; (w) IPL 576;
(x) činidiel účinkujúcich proti tumor nekrotižujúcemu faktoru (TNF-α), ako etanerceptu, infliximabu a D2E7; (y) DMARD, ako leflunomidu; (z) TCR peptidov; inhibítorov enzýmu konvertujúceho interleukin (ICE); (bb) inhibítorov IMPDH;
(cc) inhibítorov molekúl adhézie, ako antagonistov VLA-4;
(dd) katepsinu; (ee) inhibítorov MAP kinázy; (ff) inhibítorov glukóza-6-fosfát dehydrogenázy; (gg) antagonistov receptorov kinínu-Bj a kinínu-B2; (hh) zlata vo forme aurotioskupiny spolu s rôznymi hydrófilnými skupinami; (ii) imunosupresivných činidiel, napríklad cyklosporinu, azatioprinu a metotrexatu; (jj) antiuratik, napríklad kolchicínu; (kk) inhibítorov xantin oxidázy, napríklad alopurinolu; (11) urikosurik, napríklad probenecidu, sulfinpyrazonu a benzbromaronu; (mm) antineoplastických činidiel, najmä antimitotických liečiv, ako alkaloidov Vinea, ako vinblastinu a vinkristinu; (nn) sekretagogov rastového hormónu; (oo) inhibítorov matricových metaloproteináz (MMP), tzn. stromelyzínov, kolagenáz a želatináz a tiež agrekanázy; najmä kolagenázy-1 (MMP-1), kolagenázy-2 (MMP-8), kolagenázy-3 (MMP-13), stromelyzínu-1 (MMP-3), stromelyzínu-2 (MMP-10) a stromelyzínu-3 (MMP-11); (pp) trans formačného rastového faktoru (TGFP); (qq) rastového faktoru odvodeného od doštičiek (PDGF); (rr) fibroblastového rastového faktoru, napríklad základného fibroblastového rastového faktoru (bFGF); (ss) faktoru stimulujúceho granulocytové makrofágové kolónie (GM-CSF); (tt) kapsaicínového krému; (uu) antagonistov receptoru tachykinínu NK-1, NK-l/NK-2, NK-2 a NK-3, ako NKP-608C, SB-233412 (talnetant) a D-4418; (w) inhi53 bítorov elastázy, ako UT-77 a ZD-0892 a (w) agonistov receptoru adenozínu A2a.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
5.0 Zlúčeniny
Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 ..
Najširší rozsah zlúčenín pódia vynálezu je opísaný hore v časti 4.0. Ďalší opis týchto zlúčenín sa týka radu rôznych typov a skupín ich realizácií, a tiež konkrétnych realizácií, ktoré ich charakterizujú a slúžia ako príklady zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0. V ďalšom texte sú tiež opísané prednostné a výhodnejšie uskutočnenia týchto zlúčenín, ktorých uvedenie však rozsah vynálezu v žiadnom ohiade neobmedzuje.
Pod pojmami ’’-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a ich ekvivalentnými formami, sa rozumejú tieto alifatické skupiny ako s rozvetveným, tak priamym reťazcom. Do rozsahu hore uvedených pojmov teda okrem konformácií s priamym reťazcom, ako je metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl a n-hexyl, spadajú tiež skupiny s rozvetveným reťazcom, tzn. izopropyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, izopentyl (2-metylbutyl), 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 1-etylpropyl a 1-etylbutyl. Význam hore uvedených pojmov sa vzťahuje na uvedené výrazy bez ohíadu na to, či sú alebo nie sú substituované. Do rozsahu pojmu fluórovaný alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka teda spadajú rôzne fluórované n-propylové a izopropylové alifatické skupiny.
Vo všeobecnom vzorci 1.0.0 a iných vzorcoch a príslušných parciálnych vzorcoch, v ktorých je jedna alebo viac zložiek obsahujúcich atóm dusíka označená ako N[->0], tieto vzorce zahŕňajú prípadnú N-oxidovú formu týchto dusíkových atómov. V prípade viac ako jednej N-oxidovej formy, sú tieto formy volené navzájom nezávisle. Tieto N-oxidové formy tiež môžu byť uvedené ako [N->(0)u], kde u predstavuje číslo 0 alebo 1.
V prednostnom rozpracovaní m predstavuje číslo 1 a n predstavuje číslo 1; RA a RB predstavujú -H, -CF3 alebo -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný 0 alebo 1 substituentom zvoleným z -F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2 alebo -C(=O)NH2, alebo brané dohromady predstavujú spirocyklický -cykloalkyl- s 3 až 6 atómami uhlíka substituovaný 0 alebo 1 substituentom zvoleným z -F, Cl, -CF3 alebo -CN; jeden z Rc a R° predstavuje -H, a druhý predstavuje -H, -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenyl, z ktorých každý je substituovaný 0 alebo 1 substituentom zvoleným z -F, -Cl alebo -CN; W predstavuje -0-; Y predstavuje =C(Repsilon)-, kde Repsilon prejstavuje -H, -F, -Cl, -CN, -CH3 alebo -OCH3; R1 a R2 predstavujú -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -OH, -CH3, -0CH3, -0CHF2 alebo -0CF3; R3 predstavuje -H alebo -CH3; R4 predstavuje -H, -F, -CN, -N02, -OH, -CH3 alebo -OCH3; R5 a R6 sú brané dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 1.1.1, parciálneho vzorca 1.1.4 alebo parciálneho vzorca 1.1.5, pričom R a R v každom z týchto parciálnych vzorcov chýba, -H alebo -CH3; Q predstavuje fenyl, norbornanyl, furyl, tienyl, pyrimidinyl alebo cyklohexyl; a Z predstavuje -OR12 alebo -C(=O)R^2, kde R1^ predstavuje -H, -CH3, -CH2CH3 alebo -C(CH3)3; alebo Z predstavuje -CN.
Z týchto prednostných rozpracovaní sa osobitná prednosť venuje rozpracovaniam, kde RÄ a RB obidva predstavujú -CH3 alebo jeden z RA a RB predstavuje -CH3 a druhý -CH(CH3)2 alebo -C(CH3)3, alebo jeden predstavuje -H a druhý -CH3 alebo -CF3, alebo obidva, brané dohromady, tvoria spirocyklickú cyklopropylskupinu alebo spirocyklickú cyklobutylskupinu; jeden z Rc a RB predstavuje -H a druhý -H alebo -CH3; Y predstavuje =c(RePsilon)-, kde RePsilon predstavuje -H, -F alebo -Cl; R1 a R2 predstavujú -H, -F alebo -Cl; R3 predstavuje -H; R4 predstavuje -H; R5 a R6 sú brané dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 1.1.1 alebo parciálneho vzorca 1.1.4, kde R7 a R8 chýba; Q predstavuje T 9 fenyl, tienyl alebo cyklohexyl; a Z predstavuje -OR , kde R12 predstavuje -H, alebo Z predstavuje -C(=O)R12, kde R12 predstavuje -H alebo -CH3, alebo Z predstavuje -CN.
Z týchto prednostných rozpracovaní sa dalej osobitna prednosť venuje rozpracovaniam, kde R a R obidva predstavujú -CH3, alebo brané dohromady tvoria spirocyklickú cyklopropylskupinu; jeden z Rc a RD predstavuje -H a druhý predstavuje -H alebo -CH3; Y predstavuje =C(RePsllon)-, kde Repsilon predstavuje -H, -F alebo -Cl; R1 a R2 predstavujú -H, -F alebo -Cl; R3 predstavuje -H; R4 predstavuje -H; R5 a R sú brané dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 1.1.1, kde R7 a R8 chýba; a Z predstavuje -OR12, kde R12 predstavuje -H.
Ako ďalšie prednostné rozpracovanie typu bezprostredne uvedeného hore je možné uviesť rozpracovanie, kde RÄ a Rb obidva predstavujú -CH3; Rc a R° obidva predstavujú
-H; Y predstavuje =C(RePsllon)-, kde RePsil°n predstavuje
-H; a jeden z R1 a R2 predstavuje -H a druhý -F.
Ako ešte ďalšie prednostné rozpracovanie typu bezprostredne uvedeného hore je možné uviesť rozpracovanie, kde Y predstavuje =C(RePsllon)-, kde RePsllon predstavuje -F; a R1 a R2 obidva predstavujú -H.
Z prednostných rozpracovaní zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, sa venuje osobitná prednosť zlúčeninám, kde R5 a R6 sú brané dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 1.1.4, a ďalej kde RA a RB obidva predstavujú -CH3, alebo jeden predstavuje -H a druhý -CH3, alebo obidva dohromady tvoria spirocyklickú cyklopropylskupinu; jeden z Rc a Rd predstavuje -H a druhý predstavuje -H alebo -CH3; Y predstavuje =C(Repsilon)-, kde RePsilon predstavuje -H alebo -F; R1 a R2 predstavujú -H, -F alebo -Cl; R3 predstavuje -H; R4 predstavuje -H; R7 a R8 chýba; Q predstavuje fenyl, norbornanyl, furyl, tienyl, pyrimidinyl alebo cyklohexyl; a Z predstavuje -OR12, kde R12 predstavuje -H.
Ako ďalšie prednostné rozpracovanie typu bezprostredne uvedeného hore je možné osobitne uviesť rozpracovanie, kde ra a RB obidva predstavujú -CH3; jeden z Rc a RD predstavuje -H a druhý -CH3; Y predstavuje =c(RePsllon)-, kde RePsilon predstavuje -H; R1 a R2 obidva predstavujú -H; R3 predstavuje -H; R4 predstavuje -H; Q predstavuje fenyl, tienyl alebo cyklohexyl; a Z predstavuje -OR12, kde R12 predstavuje -H.
Ďalšiu prednostnú triedu zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 tvoria zlúčeniny, kde m predstavuje číslo 1 a n predstavuje číslo 1; RA a RB predstavujú -H, -CF3 alebo -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný 0 alebo 1 substituentom zvoleným z -F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2 alebo -C(=O)NH2, alebo brané dohromady predstavujú spirocyklický -cykloalkyl- s 3 až 6 atómami uhlíka substituovaný 0 alebo 1 substituentom zvoleným z -F, Cl, -CF3 alebo -CN; jeden
C D z R a R predstavuje -H, a druhý predstavuje -H, -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenyl, z ktorých každý je substituovaný 0 alebo 1 substituentom zvoleným z -F, -Cl alebo -CN; W predstavuje -0-; Y predstavuje =C(RePsllon)-, kde RePsil°n predstavuje -H, -F, -Cl, -CN, -CH3 alebo -OCH3; R1 a R2 predstavujú -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -OH,
-CH3, -OCH3, -OCHF2 alebo -OCF3; R3 predstavuje -H; R4 predstavuje -H, -F, -CN, -NO2, -OH, -CH3 alebo -OCH3;
R5 a R6 sú brané dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 1.1.5, kde R7 predstavuje -H alebo -CH3; Q predstavuje fenyl, norbornanyl, furyl, tienyl, pyrimidinyl alebo cyklohexyl; a Z predstavuje -OR12, kde R12 predstavuje -H, ~CH3, -CH2CH3 alebo -C(CH3)3; alebo Z predstavuje -CN.
Z týchto prednostných rozpracovaní sa osobitná prednosť venuje rozpracovaniam, kde RÄ a RB obidva predstavujú -CH3 alebo jeden z RA a RB predstavuje -CH3 a druhý -CH(CH3)2 alebo -C(CH3)3, alebo jeden predstavuje -H a druhý -CH3 alebo -CF3, alebo obidva, brané dohromady, tvoria spirocyklickú cyklopropylskupinu alebo spirocyklickú cyklobutylskupinu; jeden z Rc a RB predstavuje -H a druhý -H alebo -CH3; Y predstavuje =C(RePsilon)-, kde R®psilon predstavuje -H, -F alebo -Cl; R1 a R2 predstavujú -H, -F alebo -Cl; R3 predstavuje -H; R4 predstavuje -H; Q predstavuje fenyl, tienyl alebo cyklohexyl; a Z predstavuje -OR12, kde R12 predstavuje -H, alebo Z predstavuje -C(=O)R12, kde R12 predstavuje -H alebo -CH3, alebo Z predstavuje -CN.
Ústredným jadrom zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 je nikotínamidové jadro parciálneho vzorca 1.0.1
(l.o.l) odvodené od nikotínovej kyseliny. Toto ústredné jadro je ďalej prepracované definovaním zvyšku Y ako =C(RePsl-^on)alebo -[Ν->(0)]~. V prípade, že Y predstavuje -[N->(0)]~, sú zlúčeniny podlá vynálezu pyrimidíny. Skupina pyrimidínových zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 tvorí významnú súčasť rozsahu tohto vynálezu. Prednosť sa však venuje zlúčeninám všeobecného vzorca 1.0.0, kde Y predstavuje =C(RePsl'Lon)-, kde substituent RePsii°n okrem -H predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z -F; -Cl; -CN; -N02; alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; fluórovanej alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; fluórô vanej alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; -OH a -C(=O)NH2· Substituent ρθρεϋθη pXe<inostne predstavuje -F, -Cl, -CH3 alebo -0CH3. Výhodnejšie substituent RePsil°n predstavuje -F alebo -H, tzn. že v tých rozpracovaniach, kde RePsll°n predstavuje -H, nie je substituent v polohe 5 nikotínamidovej skupiny obsadený zvyškom Y.
V niektorých rozpracovaniach zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, kde Y predstavuje =c(RePs^lon)- a Q predstavuje fenyl, substituenty v polohe 5 nikotínamidového jadra a polohe 2' fenylskupiny pripojenej k amidovej časti sú zvolené z rovnakej definičnej skupiny, ale na nezávislom základe. Uvedený typ substitúcie je možné znázorniť pomocou všeobecného vzorca 1.0.2
Substituenty v polohe 5 a polohe 2', tzn. RePsilon η
a R , majú rovnakú funkciu, ktorá spočíva v modulácii vlastnosti celej zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, čo sa týka farmakologických a farmakokinetických vlastností, ako je sila účinku, substrátová špecifickosť (selektivita), ako tiež fyzikálne-chemických vlastností. V prednostných rozpracovaniach zlúčenín tohto typu substituenty pePsil°n a p1 majú nasledujúce významy: -H a -H; -H a -F; -F a -H; a -F a -F, kde význam RePsil°n je vždy uvedený na prvom mieste a význam R2 na druhom mieste.
5.1 Spojovací článok W a R4 substituované - R5/R6 benzoanelované bicyklické heterocykly
V nikotínamidovom ústrednom jadre je ďalej uhlíkový atóm v polohe 2 pyridylového alebo pyrimidinylového kruhu jadra vzorca 1.0.1 modifikovaný za vzniku éterovej, tioéterovej alebo amínové väzby k fenylovému kruhu substituovanému zvyškom R4. Substituent R4 môže byt pripojený ku ktorémukolvek dostupnému atómu uhlíka a má hore uvedený význam. Presnejšie povedané, fenylový kruh dohromady so svojimi substituentmi R5 a R6 tvorí benzoanelovaný bicyklický heterocyklus. To vyplýva priamo z definície R^ a R®, ktoré, brané dohromady tvoria zvyšok, ktorý je členom zvoleným zo zvyškov parciálnych vzorcov 1 zo suboru skladajúceho sa .1.1 až 1.1.5
(1.1.1) (1.1.2) (1.13)
W /
N—S
R b/ 'X.
'X ^R7 V.
> '.n y. t
N-N / · 'r7 (O) (1.1.4) (1-1.5)
Ďalej sú preto uvedené výsledné zvyšky parciálnych vzorcov 1.0.3, 1.0.4, 1.0.5, 1.0.6 a 1.0.7
(1.0.6) (1.0.7) kde W predstavuje -0-; -S(=0)t-, kde t predstavuje číslo 0,1 alebo 2; alebo -N(R3)-. V prednostných zlúčeninách všeobecného vzorca 1.0.1, a teda aj 1.0.0, W predstavuje -0-, tzn. že benzoanelovaný bicyklický heterocyklus je k nikotínamidovému ústrednému jadru pripojený prostredníctvom éterového spojovacieho článku.
V iných prednostných rozpracovaniach zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 R7 a R8 chýba. Je zrejmé, že keď R' a R chýba, a prerušovaná čara preto predstavuje dvojnú väzbu, fenylová časť výsledných benzoanelo.vaných bicyklických heterocyklov parciálnych vzorcov 1.0.3, 1.0.5, 1.0.6 a 1.0.7 nemôže obsahovať všetky dvojné väzby, ktoré sú v týchto parciálnych vzorcoch zobrazené, pretože by to viedlo k neprípustnému pätväzbovému uhlíku vo fenylovej časti.
V prípade, že teda R7 a R8 chýbajú, sú výsledné zlúčeniny charakteristické štruktúrami znázornenými v parciálnych vzorcoch 1.0.8 a 1.0.9
(1.0.8) .........(1.0.9)
V iných prednostných rozpracovaniach zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 benzoanelovaný bicyklický heterocyklus predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.0.3. Súčasné zvolenie tohto prednostného aspektu a iných prednostných aspektov vedie k zvyšku parciálneho vzorca 1.0.10
V inom rozpracovaní tohto vynálezu W predstavuje -S alebo môže predstavovať -N(R3)-, kde R3 prednostne predstavu je -H. Tým sa vytvorí buď tioéterový alebo amínový spojovací článok. Pokial sa ako spojovací článok zvolí síra, a R7 a R8 chýbajú, vzniknú ešte ďalšie rozpracovania zlúčenín podlá vynálezu, ktoré je možné znázorniť pomocou parciálneho vzorca 1.0.11
Pokial ide o substituenty R7 a R8 na benzoanelovaných bicyklických heterocykloch reprezentovaných zvyškami parciálnych vzorcov 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3, 1.1.4 a 1.1.5 a parciálnych vzorcov 1.0.3, 1.0.4, 1.0.5, 1.0.6 a 1.0.7, R7
Q a R v každom z týchto parciálnych vzorcov každý nezávisle predstavujú -H, -CH3 alebo -OCH3, alebo chýba, v prípade, že prerušovaná čara predstavuje dvojnú väzbu, s vylúčením rozpracovaní, v ktorých by vo fenylovej časti týchto benzoanelovaných bicyklických heterocyklov existoval päťväzbový uhlík.
Farmaceutickým chemikom bude zrejmé, že voXba substituentov z hore opísaných súborov ovplyvní účinok, ktorý také substituenty majú na lipofilnosť a fyzikálne-chemické vlastnosti celej výslednej molekuly. Stav techniky umožňuje na základe hore opísanej volby substituentov rýchlo a lahko syntetizovať velký počet velmi podobných zlúčenín a následne výsledné molekuly skúšať na relatívnu účinnosť rýchlymi in vitro skúškami. Kombinatorická chemická syntéza a skúšobne postupy, ktoré sú v súčasnosti dostupné, dokonca ešte výraznšie zvýšili počet kombinácií substituentov, ktoré je možné rýchlo hodnotiť. Informácie získané pri použití týchto metód umožňujú urobiť úspešnú prognózu o určitých preferenciách ohladne rôznych rozpracovaní vynálezu. Také prednostné rozpracovania sú podrobne opísané dalej.
Keď R5 a R6 sú brané dohromady za vzniku zvyškov parciálnych vzorcov 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3, 1.1,4 a 1.1.5 a R7
O a R majú uvedený význam, vznikajú benzofurazánové a podobné skupiny a ich substituované deriváty, ako sú okrem iných zvyšky parciálnych vzorcov 2.1.1 až 2.1.23 w 'Ύ
N-O
O.
CH,
N-N
H v'Y hf—o /
(O)
-(O)
V Ť Ν'-O / (O)
V· / N-O (2.1.2) (2.1.3) (2.1.4) (2.1.5) \\ ^/N N-S < 'X V ‘-NVs (O) (2.1.6)
H,C-N-N 3 H (2.1.11) \n-CH,
H,C
/.
(O) (2.1.7)
N-N
H 'CH, (2.1.12)
H3C
NH r \ ,„CH, \ r1 3
N-S
H (2.1-8) x NH
K M o (2.1.13) h3c-n-n.
χ XNH \ / N-S H (2.1.9) \ / N-0 H
NH (2.1.14) ch3 h3c \ / N-S
N-N H H (2.1.10)
VCH’ M o (2.1.15)
X 'NH \ / ‘ i
N-S h3c (2.1.16) (2.1.17) (2.1.18) (2.1.19) (2.1.20) χ, %->(O) \\ / /-N
W ^N-N (O) (O)
-N-H0) ch,
Á
NH t
S (2.1.21) (2.1.22) (2.1.23) pričom prerušovaná čara v parciálnych vzorcoch 2.1.3,
2.1.4, 2.1.5, 2.1.7, 2.1.21 a 2.1.22 predstavuje dvojnú väzbu, ked k zodpovedajúcemu atómu dusíka nie je viazaný atóm kyslíka, a predstavuje jednoduchú väzbu, keď k zodpovedajúcemu atómu dusíka je viazaný atóm kyslíka.
Odborníkovi v príprave organických molekúl bude zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, kde a R8 sú brané dohromady za vzniku zvyškov napríklad hore uvedených parciálnych vzorcov 2.1.2, 2.1.10, 2.1.11, 2.1.13, 2.1.15, 2.1.17 a 2.1.34, sa vyskytujú v tautomérnej forme, a že teda každý zo zvyškov týchto parciálnych vzorcov má svoju tautomérnu formu. Tieto tautoméry súvisia so zmenou polohy vodíka a jednej alebo viacerých π-väzieb. Odborník v tomto odbore bude v prípade potreby vždy schopný lahko rozlíšiť alebo stanoviť, ktorá tautomérna forma je prítomná alebo je najstabilnejšia.
Karbonylové tautoméry zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 sú zvyčajne považované za stabilnejšie ako ich iminolové formy. Vo všetkých prípadoch, keď je zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 opísaná alebo znázornená ako zlúčenina obsahujúca karbonylový zvyšok s α-vodíkom, spadá do rozsahu vynálezu ako karbonylový, tak aj iminolový tautomér.
5.2 Zvyšok RC/RD
Opis skupiny vzorca -[RA-C-RB]m-, ktorá sa vyskytuje poblíž pravostranného zakončenia všeobecného vzorca 1.0.0 je uvedený za opisom zvyšku Q. Toto umiestnenie je v súladu s podrobným opisom zložiek všeobecného vzorca 1.0.0, ktorý postupuje zlava doprava. Hoci sú zvyšky vzorca -[RA-C-RB]m- a -[Rc-C-RB]m- opísané podobným spôsobom, táto podobnosť v žiadnom ohíade neobmedzuje nezávislosť volby významov týchto dvoch zvyškov. Opis zvyšku vzorca -[RC-C-RD], je uvedený v bezprostredne nasledujúcich odsekoch.
Nikotínamidová entita pripojená prostredníctvom éterového, tioéterového alebo amínového spojovacieho článku, ktorá charakterizuje lavú stranu molekuly zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 opísanú hore, je k zvyšku Q, ktorý je substituovaný zvyškami R1 a R2, pripojená prostredníctvom spojovacej skupiny, ktorú je možné znázorniť pomocou parciálneho vzorca 1.1.9
kde n predstavuje číslo 1 alebo 2. Vo výhodnejších rozpracovaniach zlúčenín podlá vynálezu n predstavuje celé číslo
1. V prípade, že n predstavuje číslo 1, je v zlúčenine prítomný zvyšok vzorca -[RC-C-RD]-, kde Rc a R° predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H, -F, -CH3, -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylskupiny, benzylskupiny a heterocyklic- kého zvyšku zvoleného zo súboru skladajúceho sa z pyrolyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, pyridinyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, oxazolyl-, oxazolidinyl-, izooxazolyl-, tiazolyl-, tiazolidinyl-, izotiazolyl-, triazolyl tetrazolyl-, oxadiazolyl- a tiadiazolylskupiny; pričom uve-. dené alkylové, cykloalkylové, fenylové, benžylové alebo heterôcyklické zvyšky sú vždy nezávisle substituované 0 až 3 substituentmi R10. Platí však podmienka, že aspoň jeden z Rc a Rd musí predstavovať vodík. Prednostné rozpracovania zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 často obsahujú rozpracovanie, kde Rc a RB obidva predstavujú vodík.
Zvyšok R10 je prípadným substituentom alkylových a r\ heterocyklických zvyškov uvedených v definícii R a R a má význam členu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z fenylskupiny a benzylskupiny substituovanej 0, 1 alebo 2 substituentmi zvolenými z -F, -CH3, -OCH3/ -CF3, -OH, -CN alebo -NH2; pričom skupina R10 ďalej predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín -F, -Cl, -CF3, -CN, alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, -C(=0)R12, -O-C(=O)R13, -c(=o)nr12r13, -o-c(=o)nr12r13, -nr12r13, -NR12C(=O)R13, -NR12C(=O)OR13, NR12S(=0)tR13 a S(=O)tNR12R13; kde t predstavuje číslo □, 1 alebo 2. Sub-substituenty R12 a R13 predstavujú vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín -H; -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a -cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom táto alkylová a cykloalkylové skupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z -F a -Cl.
V niektorých prednostných rozpracovaniach zlúčenín podľa vynálezu Rc a R° obidva predstavujú -H, čo vedie k vzniku metylénového mostíkového zoskupenia, ktoré oddeľuje zvyšok Q substituovaný substituentmi R1 a R2 od ľavej strany zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0. V iných prednostných rozpracovaniach podľa potreby jeden z Rc a RD predstavuje
-H a druhý predstavuje metyl-, etyl-, izopropyl-, terc-butyl-, cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, fenyl-, benzyl-, pyrrolyl-, imidazolyl-, pyridyl-, oxazolyl-, tiazolyl- alebo oxadiazolylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná jediným substituentom R10.
V súlade s hore uvedeným opisom je možné ako neobmedzujúce príklady spojovacej skupiny parciálneho vzorca 1.1.9
- 67 uviest zvyšky parciálnych vzorcov
2.2.1 až 2.2.41
CH, 1 J —C— H ?F3 —C — H H 1 —c~‘ H h3c^ch3 —C— H —c— H r .-c— H
(2.2.1) (2.2.2) (2.2.3) (2.2.4) (2.2.5) (2.2.6)
°Υ°Μ —C—
H
OH —CH (2.2.8)
—C— H
—CH
O
(2.2.11) (2.2.12) (2.2.7)
-C—
H
(2.2.9)
(2.2.10) (2.2.13)
(2.2.15) (2.2.17) (2.2.18) —C — H (2.2.14)
—C— H (2.2.19) (2.2,15)
—C— H (2.2.25)
(2.2.21) (2.2.22)
.-C—
H (2.2.26)
—C—
H (2.2.23)
OH /H < -M N i
— C— H (2.2.24)
lí N (2.2.27)
N. ,N N — C— H (2.2.28)
CF, —C— H (2.2.29)
—cH (2.2.36) ♦ -C— H (2.2.30) < i —c-c-» ‘—C—· *—C~* u u
H H ” (2.2.31) (2.2.32) (2.2.33)
-C—
H (2.2.34) ._C—
H (2.2.35)
Spojovaciu skupinu, ktorá v zlúčeninách podlá vynálezu spojuje zvyšok Q substituovaný substituentmi R1 a R2 so zvyškom Z, je možné znázornit pomocou parciálneho vzorca 1.1.10
(1.1.10) kde RA, Rb a m majú hore uvedený význam. Volba konkrétneho významu Rc alebo R° nepredstavuje nezbytne faktor alebo aspoň predurčujúci faktor pri volbe významov RA a RB. Konkrétne zvolená hodnota parametru m je rovnako nezávislá od zvolenej hodnoty parametru n.
5.3 Zvyšok RA/RB
Spojovaciu skupinu, ktorá v zlúčeninách všeobecného vzorca 1.0.0 spojuje zvyšok Q substituovaný substituentmi R1 a R2 so zvyškom Z, je možné znázornit pomocou parciálneho vzorca 1.1.10
*- R (1.1.10) kde Ra, Rb a m majú ďalej uvedený význam. Ako už bolo naznačené hore, volba konkrétneho významu Rc alebo R° nepredstavuje nezbytne faktor, tzn. nie je predurčujúcim faktorom, pri volbe významov RA a RB. Konkrétne zvolená hodnota parametru m je rovnako nezávislá od zvolenej hodnoty parametru n.
V zvyšku -[RA—C-RB)m- parameter m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2. Vo väčšine prednostných rozpracovaní tohto vynálezu m predstavuje číslo 1.
Ako RA, tak RB môžu súčasne predstavovať -H, čo v prípade, že m predstavuje číslo 1, vedie k vzniku metylénového mostíka. Vo väčšine prednostných zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 m predstavuje číslo 1 a RA a RB obidva predstavujú metylskupinu. V prípade, že m predstavuje číslo 1, venuje sa tiež prednosť rozpracovaniu, kde jeden z RA a RB predstavuje -H a druhý -CH3. V inom rozpracovaní jeden z RA a R predstavuje -H, zatial čo druhý je zvolený zo zostávajúcich významov, ako je -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka. Rovnako ako pri iných definíciách substituentov, ktoré obsahujú alkylový zvyšok, môže tento zvyšok predstavovať alifatickú skupinu s priamym alebo rozvetveným retazcom. V prípade, že -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka má rozvetvený reťazec, RA a RB môžu predstavovať izopropyl-, sek-butyl a terc-butylskupinu. Pokial m predstavuje číslo 1, ako RA, tak RB prednostne predstavuje -H alebo metyl, pričom RA a RB môžu predstavovať -H alebo metyl súčasne. RA a RB predovšetkým prednostne predstavujú -ch3.
Ked Ra a Rb predstavujú -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo -cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, potom tento alkylový alebo cykloalkylový zvyšok môže byť substituovaný 0 až 3 substituentmi R10 zvolenými zo súboru skladajúceho sa z -F, -Cl, -CF3, -CN, alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, -OR12, -C(=0)R12, -O-C(O)R13, -C(=O)NR12R13, -o-c(=o)nr12r13, -nr12r13, -nr12c(=o)r13, -nr12c(=o)or13, nr12s(=o)2r13 a s(=o)2nr12r13.
V prípade, že RA a/alebo RB je substituovaný substituentom R10 a R10 predstavuje skupinu -OR12, -0-C(=0)R13 alebo -OC(=O)NR12R13, potom výsledný substituent podlieha podmienke pre tento a všetky ostatné významy RA a RB, ktoré v tomto ohíade prichádzajú do úvahy, ktorá stanoví, že vzájomná poloha tejto skupiny vzorca -OR , -O-C(=O)R alebo
-OC(=O)NR12R13 a skupiny -OR12 vo význame Z je iná ako vicinálna. Inými slovami, keď Z predstavuje skupinu -OR12 a v zvyšku -[RA-C-RB]m- m predstavuje číslo 1 a RA a/alebo Rb je substituovaný substituentom -OR12, -O-C(=O)R13 alebo -OC(=O)NR12R13, výsledné Z a R10 substituenty: (1) -OR12 a (2) -OR12, -O-C(=O)R13 alebo -OC(=O)NR12R13 nemôžu byť pripojené k susedným atómom uhlíka, tzn. byť vicinálne.
Táto podmienka platí pre všetky významy RÄ a RB, ktoré v tomto ohíade prichádzajú do úvahy, nech už sú definované ako -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo -cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, ako v hore diskutovanom prípade, alebo sú definované alebo brané dohromady za vzniku spirocyklického zvyšku vzorca 1.1.0, ktorý je diskutovaný ďalej. Fenylskupina, benzylskupina alebo heterocyklický zvyšok vo význame RA a RB nie sú významy, ktoré v tomto ohlade prichádzajú do úvahy, a táto podmienka sa na nich teda vzťahuje
R a Rx je každý zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín -H; -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; fenylskupiny; benzylskupiny a monocyklického heterocyklického zvyšku, ktorý zahŕňa cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, v ktorej je jeden atóm uhlíka nahradený dusíkovým heteroatómom a druhý atóm uhlíka v prípade päť- alebo šesťčlenného heterocyklického zvyšku je prípadne nahradený dusíkovým heteroatómom, a ďalej tretí atóm uhlíka v prípade päť- alebo šesťčlenného heterocyklického zvyšku je prípadne nahradený kyslíkovým heteroatómom; pričom hore uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, fenylové, benzylové a monocyklické heterocyklická zvyšky sú substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a chlóru.
Ί Ο
V prednostných rozpracovaniach, kde R je substituentom na zvyšku -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
Ά R
-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka vo význame R a R, sa venuje prednosť jedinému substituentu, a týmto jediným substituentom je -F, Cl alebo -CF3.
Najväčšia prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca 1.0.0, kde RA i RB predstavuje -CH3 a Rc i RB predstavuje -H.
RA a RB tiež môžu predstavovať heterocyklický zvyšok zvolený zo súboru skladajúceho sa z pyrolyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, pyridinyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, oxazolyl-, oxazolidinyl-, izooxazolyl-, tiazolyl-, tiazolidinyl-, izotiazolyl-, triazolyl·-, tetrazolyloxadiazolyl- a tiadiazolylskupiny, pričom tento heterocyklický zvyšok je substituovaný 0 až 3 substituentmi R18. RA a Rb teda môže napríklad predstavovať 3-[O-C(=O)NH2]pyridin-4-ylskupinu.
RA a RB môžu byť tiež brané dohromady za vzniku spirocyklického zvyšku vzorca 1.1.0 \ (1.1.0) ,(h2 c) ;ch2)s .
qa
V tomto prípade je samozrejme nutné, aby parameter m vo všeobecnom vzorci 1.0.0 predstavoval číslo 1. Hodnota každého z r a s v zvyšku parciálneho vzorca môže byt 0 až 4, pričom súčet r + s je aspoň 1, ale nie je vyššia ako 5. V prednostných rozpracovaniach tohto vynálezu jeden z r a s predstavuje číslo 0 a druhý predstavuje číslo 1, alebo r i s predstavujú číslo 1, alebo jeden z r a s predstavuje číslo 1 a druhý predstavuje číslo 2.
Zvyšok QA je zvolený zo súboru skladajúceho sa z -CH2“, -CHF-, -CF2-, -NR12-, -O- a -S(0)t“, kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, pričom prednostne predstavuje -ch2.
Pokial sa použijú prednostné významy r a s, je zrejmé, že vznikne spirocyklická cykloalkylskupina, ktorou je cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupina. Táto spirocyklická skupina je prednostne substituovaná 0 alebo 1 substituentom R10, kde R10 predstavuje -F- alebo -CH3. Ako už bolo uvedené hore, keď Z predstavuje skupinu -OR12 a RA a/alebo RB je substituovaný substituentom -OR12, -O-C(=O)R13 alebo -OC(=O)NR12R13, výsledné Z a R10 substituenty: (1) -OR12 a (2) -OR12, -O-C(=O)R13 alebo -OC(=O)NR12R13 nemôžu byt pripojené k susedným atómom uhlíka, tzn. byt vicinálne. Táto podmienka platí pre všetky významy RA a RB, ktoré v tomto ohlade prichádzajú do úvahy, vrátane tu diskutovaného prípadu, tzn. spirocyklický zvyšok vzorca 1.1.0.
V predchádzajúcom texte bola opísaný a diskutovaný rad konkrétnych prednostných významov Rc a RD. Tieto prednostné rozpracovania je možné tiež aplikovať na významy RA a Rb, ktoré tu teda už nebudú opakovane opisované, pričom ich opis je nahradený týmto odkazom. Prednostné významy zvyškov Ea Rje možné znázorniť pomocou parciálnych vzorcov 2.6.1 až 2.6.22
F
(2.6.4) (2.6.5)
(2.6.7) (2.6.8) (2.6.9)
(2.6.11)
(2.6.13) (2.6.14)
H (2.6.15)
(2.6.16) —cH
F (2.6.12)
(2.6.17) ch3 (2.6.18)
(2.6.19)
H i
— Οι
H (2.6.20)
CH,
I 3
--C— ' I
H (2.6.21)
CH,
I 3. C— ch3 (2.6.22)
5.4 Zvyšok Q
Do rozsahu významov Q spadá fenylskupina; pyrolylskupina; furylskupina; tienylskupina; pyridylskupina; pyrimidinylskupina; imidazolylskupina; tiazolylskupina; oxazolylskupina; monocyklický -cykloalkylový zvyšok s 5 až 7 atómami uhlíka; monocyklický -cykloalkenylový zvyšok, ktorý je členom nezávisle zvoleným zo súboru skladajúceho sa z cyklopentenylovej, cyklohexenylovej a cykloheptenylovej skupiny;
- Ί4 alebo bicyklický -cykloalkylový zvyšok so 7 až 10 atómami uhlíka alebo -cykloalkenylový zvyšok so 7 až 10 atómami uhlíka, prednostne zvyšok nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z norbornanylovej, norbornenylovej, bicyklo[2,2,2]oktylovej, bicyklo[3,2,1]oktylovej; bicyklo[3,3,0]oktylovej, bicyklo[2,2,2]okt-5-enylovej, bicyklo[2,2,2]okt-7-enylovej, bicyklo[3,3,1]nonanylovej a adamantanylovej skupiny. Všetky tieto zvyšky vo význame Q sú substituované substituentmi R1 a R2, ako je podrobnejšie opísaní ďalej. Q prednostne predstavuje fenylovú, norbornanylovú, tienylovú alebo cyklohexylovú skupinu, ale do rozsahu iných dôležitých rozpracovaní zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 spadajú tiež rozpracovania, kde Q predstavuje pyrolylovú, furylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú, imidazolylovú a cyklo hexenylovú skupinu.
Je zrejmé, že zvyšok Q je dvojväzná skupina a vzájomné polohy miest jej pripojenia k spojovacím zvyškom RA/RB a Rc/Rd sa môžu meniť. Napríklad keď Q predstavuje fenylskupinu, potom miesta tohto pripojenia môžu byť vo vzájomnej polohe orto, metá alebo para. Prednosť sa však venuje polohe para.
Okrem cyklohexylovej skupiny Q môže predstavovať cyklopentylovú alebo cykloheptenylovú skupinu. V prípade, že Q predstavuje monocyklický -cykloalkenylový zvyšok s 5 až 7 atómami uhlíka, je členom zvoleným zo súboru skladajúceho sa z cyklopentenylovej, cyklohexenylovej a cykloheptenylovej skupiny. V prípade, že zvyšok Q predstavuje bicyklický -cykloalkylový zvyšok so 7 až 10 atómami uhlíka alebo -cykloalkenylový zvyšok so 7 až 10 atómami uhlíka, je možné ako prednostné rozpracovanie uviesť zvyšky zvolené zo súboru skladajúceho sa z norbornanylovej, norbornenylovej , bicyklo[2,2,2]oktylovej, bicyklo[3,2, 1]oktylovej; bicyklo[3,3,0]oktylovej, bicyklo[2,2, 2]okt-5-enylovej, bicyklo[2,2,2]okt-7-enylovej, bicyklo[3,3, 1jnonanylovej a adamantanylovej skupiny. Prednostné významy Q je možné znázorniť pomocou parciálnych vzorcov 1.1.11 až 1.1.21.
(1.1.11)
(1.1.17)
(1.1.12)
(1.1.16)
J?
(1.1.18) (1.1.13)
(1.1:19) (1.1.14)
(1.1.15)
(1.1.21;
V zlúčeninách všeobecného vzorca 1.0.0 sa z hore uvedených prednostných významov monocyklickej -cykloalkenylovej skupiny s 5 až .7 atómami uhlíka, venuje prednost skupine parciálneho vzorca 1.1.12, tzn. cyklohexénu.
5.5 Substituenty R1 a R2
Zvyšok Q leží, ako je podrobnejšie uvedené hore, medzi spojovacími skupinami -[Rc-C-RD]n- a -[RA-C-RB]m- a je substituovaný substituentmi R1 a R2. Každý zo substituentov R1 a R2 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H; -F; -Cl; -R12; -OR12; -S(=O)pR12; -C(=O)OR12; -0C(=0)R12; -CN; -N02; -C(=0)NR12R13;
-OC(=0)NR15R12; -NR14C(=O)NR15R12; -NR14C(=NR14)NR15R16; -NR14C(=NCN)NR15R12; -nr14c(=n-no2)nr15ŕ12; -c(=nr14)nr15r12;
-OC(=NR14)NR15R12; -OC(=N-NO2)NR15R12í >14,-. / _ >15d12,
NR15R12; -CH2NR15R12;
ΝΡΑ*0(=0)Ρ12; -NR14C(=O)OR12; -NR14S (=0)„R13 a -S (=Ο)ηΝΝ12Ρ13 , kde p predstavuje číslo 0, l alebo 2; a R
Ϊ;
R14 a R15 majú hore uvedený význam.
- 76 Rozpracovania pódia vynálezu obsahujú najmä jediný substituent, tzn. že jeden z R1 a R2 predstavuje -H a druhý má hore uvedený význam. Jediný substituent je prednostne zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H, -F, -Cl, alkylsku1 piny s 1 až 3 atómami uhlíka, fluórovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, fluórovanej alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, -CN,
-N02, -OH a -C(=O)NH2· V týchto zlúčeninách podlá vynálezu, ktoré obsahujú jediný substituent R1 alebo R2, je tento substituent prednostne v polohe 2, tzn. v polohe orto vzhladom na miesto pripojenia zvyšku Q k spojovacej skupine -[RC-C-RD]n-, najmä keď Q predstavuje fenylskupinu. V prednostných zlúčeninách všeobecného vzorca 1.0.0 R1 alebo R2 predstavuje -F, fluórovaný -alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fluórovaný -alkoxyl s 1 až 3 atómami uhlíka. Z týchto prednostných rozpracovaní sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám všeobecného vzorca 1.0.0, kde R1 alebo R2 predstavuje -F.
, η n
Pokial je lc alebo R'* odlišný od -H, pri zlúčeninách všeobecného vzorca 1.0.2 sa venuje prednosť skupine halogénu v polohe 2' fenylovej skupiny vo význame Q. R1 alebo
O
R prednostne predstavuje malú lipofilnú skupinu, napríklad -F, fluórovanú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fluórovanú alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka. Význam takého substituentu R3· alebo R2 je teda, rovnako ako význam všetkých ostatných substituentov v zlúčeninách všeobecného vzorca 1.0.0, ktorých definícia obsahuje -F, fluórovanú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fluórovanú alkoxyskupinu s l až 3 atómami uhlíka, prednostne zvolený zo súboru skladajúceho sa
-F -ch2f -chf2 -cf3 -ch2ch2f
-CH2CHF2 -ch2cf3 , -chfch2f -CHFCHFz -chfcf3
-cf2cf2cf3 -o-ch2f -o-chf2 -o-cf3 -o-ch2ch2f
-o-ch2chf2 -o-ch2cf3 -o-chfch2f -o-chfchf2 -o-chfcf3
-o-cf2ch2f -o-cf2chf2 -o-cf2cf3
Selektivita celej molekuly sa dosiahne pri použití zvyšku tohto typu vo význame substituentu R1 alebo R2, pravdepodobne vďaka konformačnej orientácii tohto lipofilného zvyšku voči zodpovedajúcej lipofilnej zóne v substráte, enzýmu PDE4, alebo vďaka dosiahnutej zmene lipofilnosti celej molekuly. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky tieto rozpracovania bez ohladu na skutočný mechanizmus, akým sa taká selektivita dosiahne.
5.6 Skupina Z a jej vzťah k zvyšku -[RA-C-RB]mAko už bolo uvedené hore, zvyšok -[RA-C-RB]m- je spojovacou skupinou, ktorá v zlúčeninách pódia vynálezu prepojuje zvyšky Q a Z. Z teda prilieha k zvyšku -[RA-C-RB]m-, v ktorom m, ako už bolo uvedené hore, prednostne predstavuje číslo 1. Tento vzťah je možné znázorniť pomocou parciálneho vzorca 1.1.7
m (1.1.7) kde hviezdička predstavuje miesto pripojenia skupiny parciálneho vzorca 1.1.7 k zvyšku Q v zostávajúcej časti molekuly zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0.
5.7 Terminálny zvyšok Z
Z je nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -OR12, -C(=O)R12 a -CN, kde R12 má uvedený význam.
Na ilustráciu ďalších významov Z, ktoré charakterizujú iné rozpracovania zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 sú ďalej uvedené zvyšky parciálnych vzorcov 3.0.1 až 3.0.24, ktoré predstavujú rôzne významy spadajúce do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.7
(3.0.2) (3.0.3)
(3.0.4) (3.0.5) (3.0.1)
CH,
OH
OH .CH,
ch3 *71 CH,
H3c pH
OH CH3 CH3 CH3 ch3 h3c/ÓH3 (3.0.7) (3.0.8) (3.0.9) (3.0.10)
OH
CH3
CH,
OH
,CH3 *\^CH3
H C CH3 CH3 h3C CH3 CH
Ύ
OH ·, (3.0.14) (3.0.11) (3.0.12) (3.0.13)
(3.0.15) (3.0.15) (3.0.17) (3.0.18) (3.0.19)
Ked Ra a RB predstavujú -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný 1 alebo 2 substituentmi R10, a Z predstavuje -OR12, -C(=O)R12 alebo -CN, kde R12 predstavuje -H, -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenyl, potom výsledné skupiny spadajú do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.7 a zahŕňajú dalšie rozpracovania zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, ktoré sú ilustrované pomocou parciálnych vzorcov 3.0.20 až 3.0.24 uvedených hore. Ako už bolo uvedené hore, Z pred79 stavuje skupinu -OR12 a RA a/alebo RB je substituovaný substituentom -OR12, -0-C(=0)R13 alebo -OC(=O)NR12R13, výsledné Z a R10 substituenty: (1) -OR12 a (2) -OR12, -O-C(=O)R13 alebo -OC(=O)NR12R13 nemôžu byt pripojené k susedným atómom uhlíka, tzn. byt vicinálny. Táto podmienka platí pre všetky významy RA a RB, ktoré v tomto ohiade prichádzajú do úvahy.
(3.0.20) (3.0.21) (3.0.22) (3.0.23) (3.0.24)
RA a RB tiež môžu byt brané dohromady za vzniku spirocyklickej štruktúry parciálneho vzorca 1.1.0 (1.1.0) f(H2C) J(CH2) kde r a s predstavuje každý nezávisle 0 až 4, pričom súčet r + s je aspoň 1, ale nie je vyšší ako 5 a QA je zvolený zo súboru skladajúceho sa z -CH2-, -CHF-, -CF2~, -NR12-, -Oa —S(o)p-, kde p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, a spirocyklický zvyšok je substituovaný na ktoromkolvek svojom jednom alebo väčšom počtu atómov uhlíka, vrátane atómu uhlíka skupiny -CH2- vo význame QA, 0 až 3 substituenty R10, kde R i R majú rovnaký význam uvedený hore.
Ked substituent R12 predstavuje -OR12, -O-C(=O)R13 alebo -OC(=O)NR12R13, je zrejmé, že poloha týchto zvyškov
-OR12, -O-C(=O)R13 alebo -OC(=O)NR12R13 vzhladom na polohu zvyšku -OR12 vo význame Z musí byt v inom vzťahu ako vici80 nálnom. Ďalej si je možné všimnúť, že atóm uhlíka skupiny -CH2~ vo význame QA je substituovaný 0 až 3 substituentmi R1®, pričom R1® môže predstavovať -F. Pretože QA môže predstavovať -CHF alebo -CF2, je zrejmé, že možnosť, že skupina -CH2 _ bude substituovaná 1 alebo 2 substituentmi R10, kde R1® predstavuje -F, neprichádza do úvahy.
Výsledné skupiny spadajú do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.7, uvedeného hore, a zahŕňajú ďalšie rozpracovania zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, ako je možné ilustrovať pomocou parciálnych vzorcov 4.0.1 až 4.0.37
OH
Ä (4.0.1)
OH
X” X s
(4.0.2)
OH (4.0.3)
F (4.0.4)
OH
OH (4.0.7)
CH h
CH <Uo N-SH O
NH2 (4.0.8) • OH
Ó
N
H (4.0.14)
OH (4.0.13)
OH
(4.0.19)
CF.
·, o-ch3 ch3 (4.0.9).
\ OH
N
CH3 (4.0.15)
O-CH,
CH3 (4.0.10) • O-CH,
2$ o o (4.0.16)
OH
F Cl (4.0.22)
OH (4.0.20)
O-CH, (4.0.21) ,OH
F F (4.0.27)
F (4.0.28)
vOH o=<S
N
H (4.0.17)
OH
F (4.0.23)
OH
(4.0.29) • OH
N o^ch3 (4.0.18)
OH
(4.0.30)
..OH
Ο (4.0.31) *χ. /ΟΗ
Ν
Η (4.0.36)
Ο (4.0.34)
V predchádzajúcom texte sú opísané rôzne prednostné aspekty zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0. Na ďalšiu ilustrá ciu rozsahu a obsahu vynálezu, sú ďalej uvedené konkrétne zlúčeniny spadajúce do rozsahu všeobecného vzorca 1.0.0. Tieto zlúčeniny vzorcov 5.5.1 až 5.5.66 sú však iba príklady, ktoré rozsah vynálezu neobmedzujú.
Zlúčenina vzorca
Názov
Štruktúrny vzorec (5.5.1)
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[4-[1-hydroxy-1-metyletyllbenzy1]nikotínamid
(5.5.2) (5.5.3)
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[2-fluór-4-[1-hydroxy-l-metyletyl]benzyl]nikotínamid trans-2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[4-[1-hydroxy-l-metyletyl]cyklohexylmetyl]nikotínamid
(5.5.4)
2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy)-N-[4-(1-hydroxycyklobutyl)benzyl]nikotínamid (5.5.5) (±)-2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[4-[2,2,2-trifluór-1-hydroxyetyl]benzyl]nikotínamid
O (5.5.7) (5.5.8) (5.5.9) (5.5.10) (5.5.11) (±)-2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[5-[l-hydroxyetyl]tiofen-2-ylmetyl]nikotínamid
N-[4-acetylbenzyl]-2-[benzo-[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]nikotínamid (±)-2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-{1-[2-fluór-4-(1-hydroxy-l-metyletyl)fenyl]etyl}nikotínamid
2-(benzot 2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy)-N-[2-chlór-4-(1-hydroxy-1-metylety1)benzyl]nikotínamid (+)-2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxyetyl)benzyl]nikotínamid (-)-2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-{l-[4-(l-hydroxy-l-metyletyl)fenyl]etylJnikotínamid
(5.5.12) (+)-2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-{1-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)fenyl]etyl}nikotínamid (5.5.13) (+)-2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)cyklohex-l-enylmetyl]nikotínamid (5.5.14) (-)-2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(l-hydroxy-l-meťyletyl)cyklohex-l-enylmetyl]nikotínamid (5.5.15)
2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(l-hydroxycyklopropyl)benzyl]nikotínamid
2-(benzot 2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[2-fluór-4-(1-hydroxycyklopropyl)benzyl]nikotínamid
(5.5.16) (5.5.17) (±)-2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-Ν-{1-[4-(l-hydroxy-l-metyletyl)fenyl]etyljnikotínamid (5.5.18) (±)-2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-1,2,2-trimetylpropyl)benzyl]nikotínamid (5.5.19)' (±)-2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-l,2-dimetylpropyl )benzyl]nikotínamid (5.5.20)
2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-kyano-l-metyletyl)benzyl]nikotínamid
2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)-N-[4-[1-hydroxy-1metyletyljbenzyl]nikotínamid
(5.5.21) (5.5.22)
2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)-N-[2-fluór-4-[1-hydroxy-1-metyletyl]benzyljnikotínamid (5.5.23)
2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)-N-[ 4- (l-hydroxycykiobutyl)benzyl]nikotínamid (5.5.24) (+)-2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)-N-{l-[4-(l-hydroxy-l-metyletyl)fenyl]etyl}nikotínamid (5.5.25) (+)-2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)-N-[4-(l-hydroxy-l-metyletyl)cyklohex-1-enylmetyl]nikotínamid
2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)-N-[2-fluór-4-(1-hydroxy-cyklopropyl)benzyl]nikotínamid
N
N—s (5.5.26) (5.5.27) (±)-2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-1,2,2-trimetylpropyl)benzyljnikotínamid (5.5.28)
2-[2-metylbenzo[1,2,3]triazol-5-yloxy]-N-[2-fluór-4-[1-hydroxy -1-metyletyl]benzyl]nikotínamid (5.5.29) (±)-2-[2-metyIbenzo[1,2,3]triazol -5-yloxy]-N-[4-[2,2,2-trifluór-1-hydroxyetyl]benzyl]nikotínamid (5.5.30) (—)—2—[2-metylbenzo[1,2,3]triazol -5-yloxy]-N-{l-[4-(l-hydroxy-l-metyletyl)fenyl]etyl}nikotínamid (5.5.31)
2-[2-metylbenzo[1,2,3]triazol-5-yloxy]-N-[4-(1-kyano-l-metylety1)benzyl]nikotínamid
(5.5.32)
2-[2-metylbenzo[1,2,3]triazol-5-yloxy]-N-[2-fluór-4-(1-hydroxycyklopropy1)ben zy1]nikotínamid
F'
Oh (5.5.33) trans-2-[2-metylbenzo[1,2,3]triazol-5-yloxy]-N-[4-[1-hydroxy-1-metyl etyl]cyklohexylmetyl]nikotínamid (5.5.34) (5.5.35)
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[4-[l-hydroxy-l-metyletyl]cyklopent-l-enylmetyl]nikotínamid
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[3-[1-hydroxy-1-mety1etyl]norbornán-6-ylmetyl]nikotínamid
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[3-[l-hydroxy-l-metyletyl]-7-fluórnorborn-5-en-6-ylmetyl]nikotínamid
N
\ ch3
(5.5.36) (5.5.37)
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[2-[2,2,2-trifluór-1-hydroxyetyl]bicyklo[2,2,2]oktan-5-ylmetyljnikotínamid (5.5.38)
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[3-acetylbicyklo[2,2,2] okt-7-en-5-ylmetyl]nikotínamid
(5.5.39)
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[8-(1-hydroxy-l-metylety1)bicyklo[3,2,1]oktán-3-ylmetyl ]nikotínamid
(5.5.40) (±)-2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[5-[1-hydroxyetyl]furan-2-ylmetyl]nikotínamid
O
(5.5.41)
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[5-[1-hydroxy-l-metyletyl]pyridin-2-ylmetyl]nikotínamid (5.5.42)
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy ] -N-[5-[1-hydroxy-l-metyletyl ]oxazol-2-ylmetyl]nikotínamid (5.5.43)
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy ] -N-[5-[1-hydroxy-l-metyletyl]tiazol-2-yImetyl]nikotínamid
í 7
N
CH,
(5.5.44)
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[6-[l-hydroxy-l-metyletyl]pyridin-3-ylmetyl]nikotínamid (5.5.45)
2-[benzo[2,l,3]oxadiazol-5-yloxy ] -N-[5-(1-hydroxycyklopropyl)pyridin-2-yImetylJnikotínamid
(5.5.46)
2-[benzo[2,1,3)oxadiazol-5-yloxy]-N-[5-(1-hydroxy-l,2-dimetylpropyl )oxa zo 1-2 -ylmetyl ]níkotínamid (5.5.47)
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[5-(l-kyano-l-metyletyl)tiazol-2-ylmetyl]nikotínamid (5.5.48)
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yltio]-N-[2-fluór-4-[1-hydroxy-l-metyletyl]benzyl]nikotínamid
O'
(5.5.49)
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yltio]-N-[2-fluór-4-[1-hydroxy-1-metylety1]benzyl]nikotínamid (5.5.50) (±)-2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yltio]-N-{1—[2-fluór-4-(1-hydroxy-1-metyletyl)fenyl]etyl}nikotínamid
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yltio]-N-[2-fluór-4-(1-hydroxycyklopropyl)benzyl]nikotínamid
(5.5.51) (5.5.52)
2-[benzo[2,1,3]tiadiazol-5-y1tio]-N-[4-[1-hydroxy-l-metylety1]benzyl]nikotínamid (5.5.53)
2-[2-metylbenzo[1,2,3]triazol-5-yltio]-N-[2-fluór-4-[l-hydroxy-1-metylety1]benzyl]nikotínamid (5.5.54)
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yltio]-N-[4-[1-hydroxy-l-metyletyl]cyklopent-l-enylmetyl]nikotínamid (5.5.55)
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yltio]—N—[3-[l-hydroxy-l-metyletyl]-7-fluórnorborn-5-en-6-ylmetyl]nikotínamid
Ίι N
N(5.5.56) (±)-2-[benzo[2,1,3]oxadiažol-5-yl tio]-N-[5-[1-hydroxyetyl]furan-2-ylmetyl]nikotínamid (5.5.57)
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yltio]-N-[5-[1-hydroxy-l-metylety1]pyridin-2-ylmetyl]nikotínamid (5.5.58)
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yltio]-N-[5-(1-hydroxy-l-metyletyl]oxazol-2-ylmetyl]nikotínamid
(5.5.59)
2-[benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy]-N-[4-[l-hydroxy-l-metyletyl]cyklopent-l-enylmetyl]nikotínamid
(5.5.60)
2-[2-metylbenzo[1,2,3]triazol-5-yloxy]-N-[3-(l-hydroxy-l-metyletyl]norbornan-6-ylmetyl]nikotínamid
2-[benzo[l,2,3]tiadiazol-5-yltio]-N-[3-(1-hydroxy-1-metylety1]-7-fluórnorborn-5-en-6-y1metyl]nikotínamid
(5.5.61) (5.5.62) 2-[2-metylbenzo[1,2,3]triazol-5-yloxy]-N-[3-acetylbicyklo[2,2,2]okt-7-en-5-ylmetyl]nikotínamid (5.5.63) (±)-2-benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy]-N-[5-[1-hydroxyetyl]f urán-2-yImety1]nikotínamid (5.5.64) 2-[2-metylbenzo[1,2,3]triazol-5-yloxy]-N-[5-[1-hydroxy-l-metyletyl]pyridin-2-yImety1]nikotínamid
6.0 Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0
Spôsob, ktorý je vhodný na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, kde zvyšok Q predstavuje najmä fenylskupinu a R5 a R6 sú brané dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 1.1.1, 1.1.4 alebo 1.1.5
N-O R8
{1-1.1) (1-1-4) (1-1.5) je znázornený nasledujúcou schémou syntézy 10.0.0.
kde R predstavuje chrániacu skupinu karboxyskupiny, predovšetkým nižšiu alkylesterovú skupinu; Q1 predstavuje -0-,
-S- alebo -N(R7)-, RA, RB, RC, R°, R1, R2, R4, Z, m a n majú hore uvedený význam, THF znamená tetrahydrofurán, DMF znamená dimetylformamid, EDCI znamená hydrochlorid l-[3-dimetyl amino)propyl]-3-etylkarbodiimidu a HOBT znamená hydrát 1-hydroxybenzotriazolu.
V stupni 1 postupu podlá schémy syntézy 10.0.Ó sa chránená 2-chlórnikotínová kyselina za účelom výroby zlúčeniny, kde Q1 predstavuje skupinu -0-, nechá reagovať s
5-hydroxybenzofurazánom, tzn. 5-hydroxybenzo[2,1,3Joxadiazolom. Analogicky sa za účelom výroby zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -S- použije 5-hydroxybenzo[l,3,2]tiadiazol a za účelom výroby zlúčeniny, kde Q1 predstavuje skupinu -N(R7)- a R7 predstavuje H, použije 5-hydroxybenzo[1,2,3]triazol. Karboxyskupina východiskovej 2-chlórnikotínovej kyseliny je chránená, napríklad vo forme jedného zo svojich alkylesterov, prednostne etylesteru. Iné zvyčajne používané chrániace skupiny karboxyskupiny sú tiež vhodné.
V stupni 1 sa reakcia chránenej 2-chlórnikotínovej kyseliny a 5-hydroxybenzofurazánu vykonáva v prítomnosti uhličitanu cézneho, Cs2CO3, pri použití suchého N,N-dimetylformamidu (DMF) ako rozpúšťadla. Táto reakcia je dobre známym spôsobom výroby asymetrických éterov využívajúcim mechanizmus vytesnenia halogénu aryloxyskupinou. Namiesto uhličitanu cézneho je možné použiť iné silné bázy, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný, terc-butoxid draselný alebo uhličitan draselný. Namiesto dimetylformamidu, je možné použiť iné aprotické polárne rozpúšťadlá, napríklad acetón, nitrometán, acetonitril, sulfolán, dimetylsulfoxid (DMSO), N-metylpyrolidinón (NMP), metyletylketónu (2-butanón) alebo tetrahydrofurán (THF). Najväčšiu prednosť má dimetylformamid (DMF).
Vzniknutá reakčná zmes sa zahrieva na 70 až 110°C, zvyčajne na 80 až 100°C, a naj zvyčajnejšie na 90°C. Zahrievanie reakčnej zmesi na nižšie teploty z hore uvedeného rozmedzia je potrebné vykonávať značne dlhý čas, 1 až 6 dní, prednostne 2 až 5 dní, a najvýhodnejšie 3 alebo 4 dni. Pri vyšších teplotách z hore uvedeného rozmedzia reakcia prebieha rýchlejšie, tzn. že vyžaduje kratší čas, 0,5 dňa až 5 dní, zvyčajne 3/4 dne až 3 dni, najtypickejšie 1 alebo 2 dni.
V stupni 2 postupu podlá schémy syntézy 10.0.0 sa chránená 2-(benzot2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)nikotínová kyselina, napríklad etylester pripravený v stupni 1, podrobí deprotekcii reakciou so slabou bázou, ako hydroxidom lítnym, LiOH, v aprotickom rozpúšťadle, napríklad 1,4-dioxánu, dimetoxyetánu (DME) alebo tetrahydrofuránu (THF), prednostne tetrahydrofuránu (THF). Reakciu je možné vykonávať pri teplote miestnosti počas 8 až 24 hodín, zvyčajne 10 až 20 hodín, zvyčajnejšie 12 hodín.
V stupni 3 postupu podlá schémy syntézy 10.0.0 sa
2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)nikotínová kyselina pripravená v stupni 2, ktorá tvorí lavú stranu zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, nechá reagovať so zlúčeninou, ktorá tvorí pravú stranu zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0. Táto zlúčenina má formu amínu a vedie k amidovej väzbe, ktorá spojuje dve poloviny zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0. Táto reakcia sa vykonáva pri použití zmesi kopulačných činidiel, hydrochloridu l-[3-(dimetylamíno)propyl]-3-etylkarbodiimidu (EDCI) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT). Ako iné vhodné kopulačné činidlá je možné uviesť napríklad dicyklohexy lkarbodiimid (DCCI), Ν,Ν'-karbonyldiimidazol a benzotriazol-l-yldietylfosfát.
Kopulačná reakcia sa vykonáva v aprotickom polárnom rozpúšťadle, napríklad acetóne, nitrometáne, N,N-dimetylformamide (DMF), acetonitrile, sulfoláne, dimetylsulfoxide (DMSO), N-metylpyrolidinóne (NMP) alebo metyletylketóne (2-butanóne). Prednosť má Ν,Ν-dimetylformamid (DMF). Reakcia sa uskutočňuje pri teplote miestnosti až mierne zvýšenej teplote počas 8 až 24 hodín, zvyčajne 10 až 20 hodín, najzvyčajnejšie počas 12 hodín.
7.0 Farmaceutické soli a iné formy
Hore opísané zlúčeniny pódia vynálezu je možné používať vo forme kyselín, esterov alebo iných chemických tried zlúčenín, ku ktorým opísané zlúčeniny patria. Do rozsahu vynálezu spadá použitie zlúčenín vo forme farmaceutický vhodných solí odvodených od rôznych organických a anorganických kyselín a báz pri použití známych spôsobov.
Farmaceutický vhodné soíné formy zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 sa väčšinou pripravujú obvyklými spôsobmi.
V prípade, že zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 obsahuje skupinu karboxylovej kyseliny, je možné jej vhodnú soí získať tak, že sa zlúčenina nechá reagovať s vhodnou bázou za vzniku zodpovedajúcej adičnej soli s bázou. Ako príklady takých báz je možné uviesť hydroxidy alkalických kovov, ako hydroxid draselný, hydroxid sodný a hydroxid lítny; hydroxidy kovov alkalických zemín, ako hydroxid bárnatý alebo hydroxid vápenatý; alkoxidy alkalických kovov, napríklad etoxid draselný a propoxid sodný; a rôzne organické bázy, ako piperidín, dietanolamín a N-metylglukamín, a tiež soli s hliníkom.
Adičné soli niektorých zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 s kyselinami je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina nechá reagovať s farmaceutický vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, napríklad za vzniku hydrohalogenidu, ako hydrochloridu, hydrobromidu alebo hydrojodidu. Ako príklady ďalších solí je možné uviesť zodpovedajúce soli s inými minerálnymi kyselinami, ako sulfáty, nitráty, fosfáty apod., alkyl- a monoarylsulfonáty, ako etánsulfonáty, toluénsulfonáty a benzénsulfonáty, a ďalej soli s inými organickými kyselinami, ako acetáty, tartráty, maleáty, sukcináty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty apod.
Ako neobmedzujúce príklady adičných solí zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 s kyselinami je teda možné uviesť acetáty, adipáty, algináty, argináty, aspartáty, benzoáty, benzénsulfonáty (bezyláty), hydrogensulfáty, bisulfity, bro midy, butyráty, gafráty, gáforsulfonáty, kaprylaty, chloridy, chlórbenzoáty, citráty, cyklopentánpropionáty, diglukonáty, dihydrogenfosfáty, dinitrobenzoáty, dodecylsulfáty, etánsulfonáty, fumaráty, galaktaráty (od kyseliny slížovej) galakturonáty, glukoheptanoáty, glukonáty, glutamáty, glyce rofosfáty, hemisukcináty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hipuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy,
2-hydroxyetánsulfonáty, jodidy, izotionáty, izobutyráty, laktáty, laktobionáty, maláty, maleáty, malonáty, mandeláty metafosfonáty, metánsulfonáty, metylbenzoáty, monohydrogenfosfonáty, 2-naftalénsulfonáty, nikotináty, nitráty, oxaláty, oleáty, pamoáty, pektináty, persulfáty, fenylacetáty, 3-fenylpropionáty, fosfáty, fosfonáty, ftaláty.
Ako neobmedzujúce príklady solí, ktoré zlúčeniny podľa vynálezu tvoria s bázami, je možné uviesť soli hlinité, amónne, vápenaté, medi, železnaté, železité, lítne, horečnaté, mangánaté, manganičité, draselné, sodné a zinočnaté. Z hore uvedených solí sa prednosť venuje soliam amón nym, soliam s alkalickými kovmi sodíkom a draslíkom, a soliam s kovmi alkalických zemín vápnikom a horčíkom. Ako neobmedzujúce príklady solí zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 odvodených od farmaceutický vhodných netoxických báz, je možné uviesť prirodzené substituované amíny, cyklické amíny a bázické ionexy, napríklad soli s arginínom, betaínom, kofeínom, chlórprokaínom, cholínom, N,N’-dibenzyletyléndiamínom (benzatínom), dicyklohexylamínom, dietanolamínom, di etylamínom, 2-dietylaminoetanolom, 2-dimetylaminoetanolom, etanolamínom, etyléndiamínom, N-etylmorfolínom, N-etylpiperidínom, glukamínom, glukózamínom, histidínom, hydrabamínom, izopropylamínom, lidokaínom, lyžínom, meglumínom,
100
N-metyl-D-glukamínom, morfolínom, piperazínom, piperidínom, polyamínovými živicami, prokaínom, purínmi, teobromínom, trietanolamínom, trietylamínom, trimetylamínom, tripropylamínom a tris(hydroxymety1)metylamínom (trometamínom) .
Zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré obsahujú skupiny s bázickým dusíkom, môžu byť kvarternizované takými činidlami, ako sú alkylhalogenidy s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metyl-, etyl-, izopropyl- a terc-butylchloridy, -bromidy a -jodidy; dialkylsulfáty s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, napríklad dimetyl-, dietyla diamylsulfáty; alkylhalogenidy s 10 až 18 atómami uhlíka, napríklad decyl-, dodecyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy; a arylalkylhalogenidy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad benzylchloridom alebo fenetylbromidom. Také soli umožňujú prípravu zlúčenín podlá vynálezu, ktoré sú rozpustné ako vo vode, tak v oleji.
Z hore uvedených farmaceutický vhodných solí, je možné ako neobmedzujúce príklady prednostných solí uviesť acetáty, benzénsulfonáty, citráty, fumaráty, glukonáty, hernisukcináty, hipuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, izotionáty, mandeláty, meglumínové soli, nitráty, oleáty, fosfonáty, pivaláty, nátriumfosfátové, stearátové, sulfátové, sulfosalicylátové, tartrátové, tiomalátové, toluénsulfonátové a trometamínové soli.
101
Adičné soli bázických zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 s kyselinami sa pripravujú tak, že sa bázická zlúčenina obvyklým spôsobom uvedie do styku so zodpovedajúcou kyselinou v množstve dostatočnom na vznik soli. Voľnú bázu je možné opäť získať tak, že sa soľná forma uvedie do styku s bázou a voľná báza sa obvyklým spôsobom izoluje. Voľné bázy sa od svojich soľných foriem trocha líšia niektorými fyzikálnymi vlastnosťami, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale inak sú na účely tohto vynálezu ekvivalentné .
Ako už bolo naznačené hore, zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 tvoria farmaceutický vhodné adičné soli s bázami, ako kovmi alebo amínmi, ako alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín alebo organickými amínmi. Ako prednostné kovy je možné uviesť sodík, draslík, horčík a vápnik, a ako prednostné amíny Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, etyléndiamín, N-metyl-D-glukamín a prokaín.
Adičné soli kyslých zlúčenín podľa vynálezu s bázami sa zvyčajne pripravujú tak, že sa voľná kyselina uvedie do styku so zodpovedajúcou bázou v množstve, ktoré je dostatočné pre vznik soli. Voľnú kyselinu je spätne možné získať tak, že sa sol uvedie do styku s kyselinou a obvyklým spôsobom sa izoluje soľná forma. Voľné kyseliny sa od svojich soľných foriem trocha líšia niektorými fyzikálnymi vlastnosťami, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách,' ale inak sú na účely tohto vynálezu ekvivalentné.
V prípade, že zlúčenina podľa vynálezu obsahuje viac ako jednu skupinu schopnú tvoriť farmaceutický vhodné soli, do rozsahu vynálezu tiež spadajú niekoľkonásobné soľné formy. Ako neobmedzujúce príklady takých niekoľkonásobných soľných foriem je možné uviesť bitartráty, diacetáty, difuma102 ráty, dimeglumínové soli, difosfáty, dvoj sodné soli a trihydrochloridy.
Výraz farmaceutický vhodná so]?' je možné teda v svetle hore uvedeného textu chápať ako účinnú prísadu zahŕňajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0 vo forme soli, najmä pokial táto solná forma účinnej prísade prepožičiava zlepšené farmakokinetické vlastnosti oproti volnej forme tejto aktívnej prísady alebo inej skôr použitej solnej forme. Forma farmaceutický vhodnej soli tiež môže pôvodne prepožičiavať žiadúcu farmakokinetickú vlastnosť aktívnej prísade, ktorá ju skôr nevykazovala, a môže dokonca kladne ovplyvniť farmakodynamické vlastnosti aktívnej prísady, čo sa týka jej terapeutickej aktivity v organizmu.
Medzi farmakokinetické vlastnosti aktívnej prísady, ktoré je možné kladne ovplyvniť, napríklad patrí spôsob, akým je transportovaná cez bunkové membrány, čo následne môže priamo a kladne ovplyvniť jej absorpciu, distribúciu, biotransformáciu alebo vylučovanie. Hoci je dôležitý spôsob podávania farmaceutickej kompozície a biodostupnosť môže byt kriticky ovplyvnená rôznymi anatomickými, fyziologickými a patologickými faktormi, rozpustnosť účinnej prísady zvyčajne závisí od povahy konkrétnej solnej formy. Ďalej, pri použití vodných roztokov sa môže dosiahnuť rýchlejšia absorpcia účinnej prísady v organizmu liečeného pacienta, zatial čo roztoky a suspenzie v tukoch, ako tiež pevné dávkovacie formy, môžu viesť k menej rýchlej absorpcii.
Z dôvodov bezpečnosti, komfortu a hospodárnosti je najvýhodnejším spôsobom podávania účinnej prísady všeobecného vzorca 1.0.0 podávanie perorálne. Absorpcia takých perorálnych dávkovacích foriem však môže byť negatívne ovplyvnená fyzikálnymi .vlastnosťami, ako je polarita, vra103 caním vyvolaným podráždením gastrointestinálnej sliznice, rozkladom pôsobením tráviacich enzýmov a nízkeho pH, nerovnomernou absorpciou alebo propulziou v prítomnosti potravy alebo iných liečiv, a štiepením enzýmami sliznice, intestinálnej flóry alebo pečene. Formulácia účinnej prísady na rôzne farmaceutický vhodné soíné formy môže byť účinná pri prekonávaní alebo zmierňovaní jedného alebo väčšieho počtu hore uvedených problémov s absorpciou peroráIných dávkovacích foriem.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 pripravené spôsobmi opísanými v tomto texte, je z reakčnej zmesi, v ktorej sú ako konečné produkty obsiahnuté, možné izolovať pri použití všetkých spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe. Po izolácii je zlúčeninu možné purifikovať pri použití známych spôsobov. Ako rôzne spôsoby a postupy, ktoré je možné použiť na izoláciu a purifikáciu zlúčenín podlá vynálezu, je možné uviesť napríklad destiláciu, prekryštalizovanie, stĺpcovú chromatografiu, ionexovú chromatografiu, gélovú chromatografiu, afinitnú chromatografiu, preparatívnu chromatografiu na tenkej vrstve a extrakciu rozpúšťadlom.
7.1 Stereoizoméry
Zlúčenina spadajúca do rozsahu všeobecného vzorca 1.0.0 môže mať taký charakter, že atómy, ktoré ju tvoria, môžu byt v priestore usporiadané dvoma alebo viacerými rôznymi spôsobmi, hoci ich konektivita zostáva rovnaká.
Tieto zlúčeniny sa teda vyskytujú vo forme stereoizomérov. Cis-trans izoméria je však iba jedným typom stereoizomérie. Pokiaí stereoizoméry predstavujú zrkadlové obrazy, ktoré nie je možné uviesť do zákrytu, ide o enantioméry, ktoré vykazujú chiralitu, majú sa k sebe ako pravá a íavá ruka, pretože v svojej štruktúre obsahujú jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka.· Enantioméry sú opticky aktívne, a
104 teda rozlíšitelné, pretože otáčajú rovinu polarizovaného svetla v rovnakej miere, ale v obrátenom smere.
Pokial zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 obsahuje dva alebo viac asymetrických atómov uhlíka, každý z nich môže byť v dvoch možných konfiguráciách: napríklad v prípade dvoch prítomných asymetrických uhlíkov existujú štyri možné stereoizoméry. Ďalej je tieto štyri možné stereoizoméry možné usporiadať do šiestich možných párov stereoizomérov, ktoré sa budú vzájomne líšiť. Aby molekuly v páre, ktoré obsahujú viac ako jeden asymetrický uhlík, boli enantioméry, musia mať rozdielnu konfiguráciu na každom asymetrickom uhlíku. V pároch, ktoré nie sú enantiomérne, existuje iný stereochemický vzťah, označovaný ako diastereomérny. Stereoizoméry, ktoré nie sú enantioméry, sa označujú ako diastereoizoméry, alebo zvyčajnejšie ako diastereoméry.
Všetky tieto dobre známe aspekty stereochémie zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 tvoria súčasť tohto vynálezu. Do rozsahu vynálezu teda spadajú zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, ktoré sú stereoizoméry, a v prípade enantiomérov, jednotlivé enantioméry, racemické zmesi enantiomérov a umelé, tzn. vyrobené zmesi, ktoré obsahujú enantioméry v pomere, ktorý sa líši od pomeru enantiomérov v racemickej zmesi. V prípade, že zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 tvorí stereoizoméry, ktoré sú diastereoméry, do rozsahu vynálezu spadajú jednotlivé diastereoméry tejto zlúčeniny i zmesi dvoch alebo viacerých takých diastereomérov v akomkoľvek pomere.
Napríklad v prípade, že v zlúčenine všeobecného vzorca 1.0.0 je jediný asymetrický atóm uhlíka, čo vedie k (-)(R) a (+)(S) enantiomérom, do rozsahu tejto zlúčeniny spadajú všetky farmaceutický vhodné soíné formy, proliečivá a metabolity týchto entít, ktoré sú terapeuticky účinné a
105 užitočné pri liečení alebo prevencii uvedených chorôb a stavov. Pokiai sa zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 vyskytuje vo forme (—)(R) a (+)(S) enantiomérov, do jej rozsahu tiež spadá samotný (+)(S) enantiomér alebo samotný (-)(R) enantiomér, v prípade že celá alebo v podstate celá terapeutická aktivita alebo jej prevážna časť prísluší iba jednému z týchto enantiomérov a/alebo nežiadúce vediajšie účinky príslušia iba jednému z týchto enantiomérov. Pokiai medzi biologickými aktivitami obidvoch enantiomérov nie je v podstate žiadny rozdiel, do rozsahu zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 spadá (+)(S) enantiomér a (—)(R) enantiomér dohromady ako racemická zmes alebo ako neracemická zmes, ktorá ich obsahuje v akomkoivek pomere.
Napríklad konkrétna biologická aktivita a/alebo fyzikálne a chemické vlastnosti páru alebo sady enantiomérov zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, pokiai existuje, môže naznačiť, aké určité pomery použiť pri vytváraní konečného terapeutického produktu. Napríklad v prípade páru enantiomérov je možné ich použiť v pomeroch, ako 90 % (R) - 10 % (S), 80 % (R) - 20 % (S), 70 % (R) - 30 % (S), 60 % (R)
- 40 % (S), 50 % (R) - 50 % (S), 40 % (R) - 60 % (S), 30 % (R) - 70 % (S), 20 % (R) - 80 % (S) a 10 % (R) - 90 % (S).
Po vyhodnotení vlastností rôznych enantiomérov zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, pokiai existujú, je možné priamo stanoviť pomerné množstvá jedného alebo viacerých takých enantiomérov s požadovanými vlastnosťami, ktoré budú tvoriť konečný terapeutický produkt.
7.2 Izotopy
Do rozsahu vynálezu tiež spadajú zlúčeniny značené izotopmi, ktoré sú identické so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 až na to, že v nich je jeden atóm alebo viac atómov nahradených atómom alebo atómami s atómovou hmotno106 stou alebo hmotnostným číslom odlišným od atómovej hmotnosti alebo hmotnostného čísla s akým sa zvyčajne nachádzajú v prírode. Ako príklady izotopov, ktoré sú dostupné na trhu a je možné je pri použití zavedených postupov začleniť do zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 je možné uviesť izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru a chlóru, ako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F o z:
a JOC1. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, ich proliečivá a farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín a ich proliečiv, ktoré obsahujú jeden alebo viac z hore uvedených izotopov a/alebo iných izotopov iných atómov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 značené izotopmi sú užitočné v rade ohľadov. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 značené izotopmi, napríklad zlúčeniny značené rádioaktívnymi izotopmi, ako 3H alebo 14C, sú užitočné pri skúškach distribúcie liečiva alebo substrátu v tkanivách. Osobitná prednosť sa venuje trítiovaným izotopom tzn. 3H, a 14C izotopom, pretože je možné ich ľahko pripravovať a detekovať. Zavedením ťažších izotopov, ako deutéria, tzn.
2H, do zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 je možné dosiahnuť určité terapeutické výhody vyplývajúce z vyššej metabolickej stability. Vyššia metabolická stabilita sa priamo odrazí v predĺžení polčasu in vivo alebo znížení potrebných dávok, čemu sa za určitých okolností venuje prednosť, zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 značené izotopmi je možné zvyčajne pripravovať spôsobmi znázornenými v schémach alebo opísaných v príkladoch uskutočnenia alebo preparatívnych postupoch, pri ktorých sa reagensy neznačené izotopmi nahradia ľahko dostupnými reagensmi značenými izotopmi.
Do zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 je tiež za účelom ovplyvnenia oxidačného metabolizmu tejto zlúčeniny primárnym kinetickým izotopovým efektom možné zavádzať deu107 „ y terium, H. Primárny kinetický izotopový efekt je zmena rýchlosti chemickej reakcie vyvolaná substitúciou izotopového jadra, ktorá je ďalej vyvolaná zmenou energií základného stavu potrebných na tvorbu kovalentnej väzby po izotopovej substitúcii. Nahradenie ťažším iztopom zvyčajne vedie k zníženiu energie základného stavu pre chemickú väzbu, čím dôjde k zníženiu rýchlosti stupňa, v ktorom dochádza k štiepeniu väzby, limitujúceho rýchlosť. Pokial k štiepeniu väzby dochádza v oblasti sedlového bodu pozdĺž osy multiproduktovej reakcie alebo blízko nej, distribučné pomery produktu môžu byť významne zmenené. Napríklad keď sa deutérium naviaže k atómu uhlíka na nemenítelno mieste, je rýchlostný pomer km/kD typicky 2 až 7. Tento rýchlostný pomer, úspešne aplikovaný na oxidačné nestále zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, môže dramaticky ovplyvniť profil takej zlúčeniny in vivo a môže viesť k zlepšeným farmakokinetickým vlastnostiam
Pri vývoji terapeutických činidiel sa odborník snaží optimalizovať farmakokinetické parametre a súčasne zachovať žiadúce vlastnosti in vitro. Existuje dôvodné podozrenie že rad zlúčenín so špatným farmakokinetickým profilom trpí nestabilitou voči oxidačnému metabolizmu. In vitro stanovenie s pečeňovými mikrozómami, ktoré je teraz dostupné, poskytuje cenné informácie o priebehu tohto oxidačného metabolizmu, čo ďalej umožňuje racionálnu tvorbu déutériovaných zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 so stabilitou zlepšenou vďaka odolnosti voči takému oxidačnému metabolizmu. Bolo teda dosiahnuté významné zlepšenie farmakokinetického profilu zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, čo je možné kvantitatívne vyjadriť pomocou zvýšenia polčasu in vivo (t/2), koncentrácie pri maximálnom terapeutickom účinku (Cmax), plochy pod krivkou závislosti odpovedi od dávky (AUC) a F; a pomocou zníženia clearance, dávky a nákladov na tovar.
108
Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0, ktorá má niekoíko potenciálnych miest pre oxidačný metabolizmus, napríklad benzylové atómy vodíka a atómy vodíka v polohe a vzhíadom k dusíkovému atómu, sa pripraví ako rad analógov, v ktorých sú rôzne kombinácie vodíkových atómov nahradených atómami deutéria tak, že atómy deutéria nahradzujú niektoré, väčšinu alebo všetky z týchto atómov vodíka. Stanovenie polčasu predstavuje účelné a presné stanovenie miery zlepšenia odolnosti voči oxidačnému metabolizmu. Týmto spôsobom sa zistí, že polčas rodičovskej zlúčeniny sa vďaka takému nahradeniu vodíka deutériom môže predĺžiť až o 100 %.
Nahradenie vodíka deutériom v zlúčeninách všeobecného vzorca 1.0.0 sa tiež môže použiť na dosiahnutie priaznivej zmeny profilu metabolitov rodičovskej zlúčeniny, ako spôsobu znižovania alebo eliminácie nežiadúcich toxických me tabolitov. Napríklad v prípade toxického metabolitu, ktorý vzniká oxidačným štiepením väzby uhlík vodík, C-H, sa dôvodne predpokladá, že deutériovaný analóg bude výrazne znižovať alebo eliminovať tvorbu nežiadúceho metabolitu, dokonca aj keď táto konkrétna oxidácia nie je stupňom určujúcim rýchlosť.
Ďalšie informácie o stave techniky, pokiaí ide o nahradzovanie vodíka deutériom je možné nájsť napríklad v publikáciách Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992 až 3997, 1990; Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326 až 3334, 1987; Foster, Adv. Drug. Res. 14, 1 až 40, 1985; Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927 až 2937, 1994 a Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683 až 688, 1993.
8.0 Terapeutické aplikácie a klinické výsledky
Ďalší opis sa týka terapeutických aplikácií, ktoré prichádzajú do úvahy pre zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0
109 a prípadných klinických výsledkov, ktoré s nimi súvisia.
Tiež je tu uvedený opis rôznych in vitro stanovení a skúšok na zvieracích modeloch, ktoré môžu poskytnúť dostatočné údaje na definíciu a doloženie terapeutickej užitočnosti zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0.
Terapeutická užitočnosť zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 sa vzťahuje k pacientom alebo subjektom postihnutým hore uvedenými chorobami alebo stavmi, ktorí teda také liečenie potrebujú. Kladné výsledky sú terapeutické bez ohladu na to, či sa zlúčeniny podávajú zvieratám alebo luďom. Pojmy zviera a zvieratá sa používajú čisté za účelom zdôraznenia človeka voči iným príslušníkom živočíšnej ríše. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 je možné používať pri liečení cicavcov, a najmä ludí. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky ďalšie delenia triedy cicavcov (Mammalia) vzhladom na to, že sú recipientmi tu opísaného terapeutického liečenia. Cicavce majú pre človeka hodnotu ako domácke zvieratá, a sú teda pravdepodobnými liečenými subjekty. To sa vzťahuje predovšetkým na psi a mačky. Iné cicavce sú hodnotné ako domestikované zvieratá, a ich liečenie podlá vynálezu je pravdepodobné vzhladom na negatívny ekonomický dopad neliečených chorôb a stavov. To sa týka predovšetkým koní, hovädzieho dobytka, ošípaných a oviec.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 inhibujú izozym PDE4. Ich terapeutické aplikačné rozmedzie je teda široké, ako je uvedené dalej, vzhladom k základnej úlohe, ktorú rodina izozymov PDE4 hrá vo fyziológii všetkých cicavcov. Enzymatickou úlohou izozymov PDE4 je intracelulárna hydrolýza adenozín 35'-monofosfátu (cAMP) v prozápalových leukocytoch. cAMP je ďalej v organizmu zodpovedný za sprostredkovanie účinkov radu hormónov, a inhibícia PDE4 následkom toho hrá významnú úlohu pri rôznych fyziologických procesoch. Účinky inhibítorov PDE na rôzne odpovedi zápalových
110 buniek, medzi ktorých okrem zvýšenia cAMP patrí inhibícia produkcie hyperoxidu, degranulácia, chemotaxia a uvoľňovanie faktoru nekrózy nádorov alfa (TNFa) pri eosinofiloch, neutrofíloch a monocytoch.
PDE4 bola po prvý raz identifikovaná v roku 1985 (Nemoz et al. Biochem. Pharmacol. 34, 2997 až 3000, 1985) a rýchlo boli klinickým skúškam na CNS indikácie, ako depresie, podrobené inhibítory PDE4 rolipram a denbufylin. Následne sa zistilo, že PDE4 je hlavnou fosfodiesterázou v zápalových leukocytoch. V íudských tkanivách sú široko distribuované štyri podtypy PDE4, tzn. PDE4A, PDE4B, PDE4C a PDE4D, podía stanovenia prítomnosti ich mRNA. PDE4D je exprimovaná v tkanive obličiek, nadobličkovej žíazy, tenkého čreva a leukocytoch v periférnej krvi (PBL). Iba slabo je exprimovaná v tkanive srdca, placenty, pečene, slinivky, sleziny, vajiec a vaječníkov. PDE4A a PDE4B sú tiež silne exprimované v tkanive mozgu a kostrového svalstva a len slabo v tkanive placenty, pečene a vaječníkov. PDE4C je rovnako silne exprimovaná v tkanive kostrového svalstva a slabo v tkanive vaječníkov. PDE4C vo väčšine uvedených tkanív zvyčajne nie je detekovateíná.
Rodina izozymov PDE4 je prevládajúcou formou fosfodiesterázy, ktorá sa nachádza v typoch buniek podieíajúcich sa na chronických zápalových chorobách, a z všetkých typov buniek pochádzajúcich z kosťovej drene PDE neexprimujú iba doštičky. PDE4 je hlavný enzým metabolizujúci cAMP v imunitných a zápalových bunkách a je jedným z dvoch hlavných enzýmov metabolizujúcich cAMP v hladkom svalstve dýchacích ciest. PDE4 je výlučne prítomná v neutrofiloch, eosinofiloch, bazofiloch a monocytoch, zatiaí čo pri makrofágoch je možné preukázať aktivitu PDE3 a PDE1 a pri T lymfocytoch aktivitu PDE7. Kladné protipalové účinky inhibítorov PDE boli skôr preukázané pri použití in vitro skúšok, pri kto111 rých sa zistilo, že také zlúčeniny inhibujú tvorbu hyperoxidu v ľudských monocytoch, eosinofiloch a neutrofiloch, uvoľňovanie mediátoru v bazofiloch, makrofágoch a neutrofiloch a uvoľňovanie TNFa v monocytoch a makrofágoch. Inhibítory PDE tiež inhibujú uvoľňovanie mediátoru zápalových buniek typu monocytov a makrofágov pochádzajúcich z monocytov, plúcnych žírnych buniek, T lymfocytov, B lymfocytov, alveolárnych makrofágov a eosinofilov.
Skôr boli tiež pozorované kladné protizápalové účinky in vivo, ako je inhibícia mikrovaskulárneho presakovania do plúc senzitizovaných morčiat a zníženie bronchiálnej hyperreaktivity a eosinofílie opíc kmeňa cynomolgus po opakovanej provokácii antigénom. Tiež sa ukázalo, že inhibítory PDE4 účinne potlačujú uvoľňovanie TNFa z mononukleárnych fagocytov.
8.1 Astma
Jednou z najvýznamnejších chorôb, ktorú je možné liečiť inhibítormi PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 podľa vynálezu, je astma - chronická, stále častejšia choroba, s ktorou je možné sa stretnúť na celom svete, pre ktorú je charakteristická intermitentná reverzibilná obštrukcia dýchacích ciest, hyperreaktivita dýchacích ciest a zápal. Príčina vyvolávajúca astmu ešte nebola zistená, ale najobvyklejším patologickým vyjadrením astmy je zápal dýchacích ciest, ktorý môže byť značný dokonca i v dýchacích cestách pacientov s miernou formou astmy. Skúškami s biopsiou a lavážou priedušiek sa jasne ukázalo, že astma zahŕňa infiltráciu žírnych buniek, eosifofilov a T-lymfocytov do dýchacích ciest pacienta. Bronchoalveolárna laváž (BAL) pri atopických astmatikoch vykazuje aktiváciu interleukinu (IL)-3, IL-4, IL-5 a faktoru stimulujúceho kolónie granulocytov/
112 makrofátov (GM-CSF), čo ukazuje na prítomnosť populácie T-buniek typu T pomocných buniek 2 (Th-2).
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 inhibujú PDE4 v ludských eosinofíloch, a sú teda užitočné pri liečení atopickej alebo neatopickej astmy. Pod pojmom atopia sa rozumie predispozícia k rozvoju hypersenzitívnych reakcií typu I (okamžitých) na zvyčajné vonkajšie antigény. Najčastejšou klinickou manifestáciou je alergická rinitída, zatial čo priedušková astma, atopická dermatitída a potravinová alergia sa vyskytujú menej často. Pojem atopická astma je teda považovaný za synonymum pojmu alergická astma, tzn. astma bronchiale, ktorá je prejavom alergie pri senzitizovanej osobe. Pod pojmom neatopická astma sa rozumejú všetky ostatné druhy astmy, predovšetkým esenciálna alebo pravá astma, ktorá je vyprovokovaná radom rôznych faktorov, ako sú intenzívna námaha, dráždivé častice, psychologické stresy apod.
Použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 na liečenie atopickej astmy a neatopickej astmy je možné preukázať a demonštrovať ďalej opísanými modelovými skúškami inhibície PDE, inhibície aktivácie eosinofilov a bronchodilatácie.
Inhibícia izozymu PDE
I
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 selektívne inhibovať PDE4 je možné demonštrovať stanovením inhibície PDE. Všetky izoenzymatické prípravky, ktorých sa pri tejto skúške používajú, pochádzajú z ludských zdrojov. Pri získaní PDE3 a PDE4 prípravkov sa s výhodou využije prevaha izozymov PDE3 v doštičkách a izozymov PDE4 v neutrofíloch. Postupuje sa následovne: Citrátovaná ludská krv sa zhromaždí a neutrofily sa oddelia sedimentáciou v dextráne, gradien113 tnou hustotnou centrifugáciou a hypotonickou lýzou erytrocytov. iAidské doštičky sa premyjú PBS (140mM chlorid sodný, 2,7mM chlorid draselný, l,5mM dihydrogenfosforečnan draselný, 8,lmM dihydrogenfosforečnan sodný, pH 7,4). Neutrofily a doštičky sa suspendujú v 10 ml tlmivého roztoku (0,24M sacharóza, lmM EDTA, lmM ditiotreitol, lOmM tris HCl, pH 7,4) obsahujúcom nasledujúce roztoky inhibítoru proteázy:
μΐ/ml fenylmetylsulfonylfluoridu (7 mg/ml v 2-propanole), μΐ/ml leupeptínu a pepstatínu A (vždy 1 mg/ml, v etanole). Po 15sekundovej sonikácii pri 4°C sa homogenáty centrifugujú (2200 x g). Peleta sa resuspenduje v 10 ml tlmivého roztoku a sonikácia sa opakuje. Zhromaždené supernatanty sa skladujú pri -20°C.
Iné izoenzýmy sa čiastočne purifikujú pri použití chromatografických postupov známych z doterajšieho stavu techniky, pričom PDE1 a PDE5 sa získajú z ludských plúc a PDE2 z ludských doštičiek. Aktivita PDE sa skúša v neprítomnosti a v prítomnosti skúšanej látky všeobecného vzorca 1.0.0 v rôznych koncentráciách spôsobom s ionexovým stĺpcom opísaným v Thompson et al., Nucleotide Res., 10, 69 až 92, 1979, pri použití ΙμΜ [3H]-cyklického AMP ako substrátu (PDE3 a PDE4) alebo 0,5μΜ vápnika, 0,125μΜ kalmodulinu a Ι,ΟμΜ [3H]-cyklického AMP (PDE1) alebo 100μΜ [3H]-cyklického AMP (PDE2) alebo Ι,ΟμΜ [3H]-cyklického GMP (PDE5).
Pri tejto skúške zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 prevážne inhibujú izozym PDE4 a majú relatívne malý inhibičný účinok na PDE1, PDE2, PDE3 a PDE5.
Selektívnu PDE4 inhibičnú aktivitu zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 je možné tiež stanoviť známymi spôsobmi pri použití skupiny piatich odlišných izozymov PDE.
Ako zdroje rôznych izozymov sa použijú nasledujúce tkanivá: PDE1B - aorta ošípaných, PDE1C - srdca morčaťa, PDE3 - srdca
114 morčaťa, PDE4 - ludské monocyty a PDE5 - tracheola psa. PDE IB, IC, 3 a 5 sa pri použití obvyklých chromatografíckých postupov čiastočne purifikujú; Torphy a Cieslinski, Mol. Pharmacol. 37, 206 až 214, 1990. PDE4 sa purifikuje postupným použitím chromatografie na anexe a potom heparín-Sepharose až do kinetickej homogenickosti; Torphy a Cieslinski,
J. Biol. Chem. 267, 1798 až 1804, 1992. Aktivita PDE sa skúša pri použití protokolu opísaného v hore uvedených publikáciách Torphy a Cieslinski.
Tiež je možné hodnotiť schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 inhibujúcich PDE4 zvyšovať akumuláciu cAMP v intaktných tkanivách pri požití buniek U-937, bunkovej línie ludských monocytov, o ktorej sa ukázalo, že obsahuje velké množstvo PDE4. Za účelom stanovenia úrovne PDE4 inhibičnej aktivity v intaktných bunkách sa nediferencované bunky U-937 (asi 105 buniek/reakčná skúmavka) počas 1 minúty inkubujú s rôznymi koncentráciami (0,1 až 1000μΜ) a počas dalších 4 minút s ΙμΜ prostaglandínom E2· 5 minút po zahájení reakcie sa bunky lyžujú prídavkom 17,5% kyseliny chloristej. Zmes sa zneutralizuje prídavkom IM uhličitanu draselného a rádioimunologickým stanovením sa zistí obsah cAMP. Všeobecný protokol tohto stanovenia je opísaný v Brooker et al., Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP, Adv. Cyclic Nucleotide res. 10, 1 až 33, 1979.
Bronchodilatačná aktivita
Boli identifikované rôzne inhibítory so selektivitou voči rôznym izozymom PDE, ktoré vyvolávajú efektívnu relaxáciu hladkého svalstva dýchacích ciest u človeka, pričom v týchto tkanivách a bunkách bola identifikovaná prítomnosť enzymatickej aktivity PDE 1, 2, 3, 4 a 5. Ukázalo sa, že selektívne inhibítory PDE3 a PDE4 za rôznych podmienok vyvolávajú relaxáciu bronchiálnych prstencov. Ďalej, cAMP
115 sa nepodiela iba na relaxácii hladkého svalstva, ale tiež vykazuje celkový inhibičný účinok na proliferáciu hladkého svalstva dýchacích ciest. Hypertrofiu a hyperpláziu hladkého svalstva dýchacích ciest je možné modulovat prostredníctvom cAMP, a tieto stavy sú obvyklými morfologickými znakmi chronickej astmy. Ukázalo sa, že kombinácia inhibítoru PDE3 a PDE4 má značný inhibičný účinok na proliferáciu. V ludských pulmonárnych artériách bolo nájdených niekolko rodín izozymov PDE a ukázalo sa, že selektívne inhibítory PDE ovplyvňujú relaxáciu krúžkov pulmonárnej artérie.
Relaxácia ludského bronchu
Vzorky ludských plúc odobrané počas chirurgického výkonu uskutočneného kvôli rakovine boli získané 3 dni po odobraní. Malé priedušky (vnútorný priemer 2 až 5 mm) sa vyberú, narežú na diely a umiestnia do 2ml ampúl na uchovávanie v kvapalnom dusíku obsahujúcich fetálne telacie sérum (FCS), ktoré obsahuje 1,8M dimetylsulfoxid (DMSO) a O,1M sacharózu ako kryoprotektívne činidlá. Ampulky sa vložia do polystyrénového kontejneru (11 x 11 x 22 cm) a v mraziacom boxe udržovanom na -70’C pomaly zmrazia pri strednej rýchlosti chladenia 0,6’C/min. Po 3 až 15 hodinách sa ampulky umiestnia do kvapalného dusíka (-196’C), v ktorom sa uchovávajú až do použitia. Pred použitím sa tkanivá na 30 až 60 minút vystavia -70°C a potom nechajú roztopiť; tak, že sa na
2,5 minúty ponoria do vodného kúpela s teplotou 37°C. časti priedušiek sa pri 37’C premyjú v miske obsahujúcej KrebsovHenseleitov roztok (118μΜ chlorid sodný, 4,7μΜ chlorid draselný, 1,2μΜ síran horečnatý, 1,2μΜ chlorid vápenatý, ΐ,2μΜ dihydrogenfosforečnan draselný, 25μΜ hydrogenuhličitan sodný, ΙΙμΜ glukóza, 0,03μΜ EDTA), narežú na krúžky a zavesia do 10 ml kúpela pre orgány na meranie izometrického napätia pri predpätí 1 g. Na základe kumulatívnych prírastkov sa získajú krivky závislosti odpovedi od koncentrácie, pričom skúšaná
116 zlúčenina sa v čfalšej koncentrácii pridáva až potom, čo sa pri použití predchádzajúcej koncentrácie dosiahol maximálny účinok. Na záver sa pridá papaverín (300μΜ), aby sa indukovala plná relaxácia bronchiálnych krúžkov, ktorá sa považuje za 100% relaxáciu.
Pri použití hore uvedeného skúšobného modelu zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 vyvoláva relaxáciu krúžkov preparátov z ludských priedušiek v koncentráciách v rozmedzí od 0,001 do Ι,ΟμΜ, pričom prednostné uskutočnenia sú účinné v koncentráciách v rozmedzí od 5,0 do 50nM.
Potlačenie bronchokonstrikcie indukovanej bombesinom
Samci morčiat Dunkin Hartley (400 až 800 g), ktorým sa pred vykonaním skúšky nechá volný prístup k potrave a vode, sa anestetizujú fenobarbitalom sodným (100 mg/kg i.p.) a pentobarbitalom sodným (30 mg/kg i.p.) a potom paralyzujú galamínom (10 mg/kg i.m.). Pri zvieratách sa použitím vyhrievacej podložky udržuje teplota 37°C, čo sa sleduje rektálnym teplomerom, a zvieratá sa ventilujú tracheálnou kanylou (asi 8 ml/kg, 1 Hz) zmesou vzduchu a kyslíka (45 : 55 objemovo). Ventilácia sa sleduje tracheálnym pneumotachografom pripojeným k diferenciálnemu snímači tlaku paralelne s respiračnou pumpou. Zmeny tlaku v hrudníku sa sledujú priamo vnútrohrudnou kanylou pri použití diferenciálneho snímača tlaku tak, že je možné merať a zobrazovať zmenu tlaku medzi tracheou a hrudníkom. Z týchto meraní prietoku vzduchu a transpulmonárneho tlaku sa pri použití digitálneho elektronického respiračného analyzátoru pre každý respiračný cyklus vyráta ako odpor dýchacích ciest (Rj, cmH20/l/s), tak poddajnosť (Cdjyn). Krvný tlak a srdcové frekvencie v karotide sa zaznamenávajú pri použití snímača tlaku.
117
Keď sú hodnoty bazálneho odporu a poddajnosti stále, kontinuálnou intravenóznou infúziou bombesinu (100 ng/kg/min) sa indukuje trvalá bronchokonstrikcia. Bombesin je vo forme roztoku v 100% etanole zriedeného fosfátom tlmeným soľným roztokom. Skúšané zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sa podávajú v čase, keď je odpoveď na bombesin maximálna a stabilná, podľa vyratúvania 2 minúty po zahájení infúzie bombesinu. Obrat bronchokonstrikcie sa dosiahne počas 1 hodiny po intratracheálnej alebo intraduodenálnej instilácii alebo intravenóznej injekcii bolu. Bronchospasmolytická účinnosť sa vyjadrí ako % inhibície počiatočného, maximálneho odporu (RD) po infúzii bombesinu. Hodnoty ED50 predstavujú dávku, ktorá vyvoláva 50% pokles zvýšenia odporu indukovaného bombesinom. Trvanie účinku je definované ako čas (min), v ktorom je bronchokonstrikcia znížená o 50 % alebo viac. Účinky na krvný tlak (BP) a srdcovú frekvenciu (HR) sa vyjadria pomocou hodnôt ED20, tzn. ako dávok, ktoré znižujú krvný tlak alebo srdcovú frekvenciu o 20 %, merané 5 minút po podaní.
Skúšané zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sa podávajú buď ako roztoky alebo, v prípade intratracheálnej alebo intraduodenálnej inštilácie, tiež ako vodné suspenzie obsahu júce 0,5 % tragantu, pokiaľ zlúčenina nie je dostatočne rozpustná. Každá zo zlúčenín sa skúša v 2 až 4 dávkach (n = 3 až 4/dávka). Použije sa zodpovedajúci počet kontrol (5 až 6).
Pri hore opísanom skúšobnom modele zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 vykazujú bronchodilatačnú účinnosť v dávkach v rozmedzí od 0,001 do 0,1 mg/kg i.v. alebo 0,1 až 5,0 mg/kg i.d.
118
Skúška na astmatických potkanoch
Pri skúške hodnotiacej terapeutický účinok zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 na symptóm dyspnoe, tzn. ťažké alebo prácne dýchanie, sa používajú potkany pochádzajúce z imbrednej línie astmatických potkanov. Používajú sa ako samice (190 až 250 g), tak samci (260 až 400 g).
Vaječný albumín (EA) v kvalite V, kryštalizovaný a lyofilizovaný, hydroxid hlinitý a metysergid bimaleát, ktoré sa pri tejto skúške používajú, sú dostupné na trhu. Provokácia a následné odčítanie hodnôt sa vykonávajú v čírom plastovom kontejnere s vnútornými rozmermi 26,4 x 12,7 x x 10,16 cm. Horná strana kontejneru je odnímatelná a pri používaní je na mieste pevne udržovaná štyrmi svorkami. Vzduchotesnosť sa dosiahne pri použití plochého tesnenia z mäkkej gumy. Stredom každej strany komory sa cez nepriedyšné tesnenie zavedie rozprašovač. Každá zo strán kontejneru je tiež opatrená vývodom. Do jednej zo strán kontejneru sa zapojí pneumotachograf a spojí sa z volumetrickým snímačom tlaku, ktorý sa potom pri použití vhodných spojok prepojí s dynografom. Pri rozprašovaní antigénu vo forme aerosólu sú vývody otvorené a pneumotachograf je od komory oddelený. Potom sa vývody uzatvoria a počas zaznamenávania respiračného profilu sa pneumotachograf a komora prepoja. Za účelom provokácie sa do každého rozprašovača umiestnia 2 ml 3% roztoku antigénu v solnom roztoku. Aerosol sa rozprašuje vzduchom z malého membránového čerpadla pracujúceho pri 68,7 kPa a prietoku 8 litrov/min.
Potkania sa senzitizujú subkutánnou injekciou 1 ml suspenzie obsahujúcou 1 mg EA a 200 mg hydroxidu hlinitého v solnom roztoku. Použijú sa v čase od 12. do 14. dňa po senzitizácii. Serotonínová zložka odpovedi sa eliminuje tak, že sa potkanom vopred,· 5 minút pred provokáciou aerosolom,
119 intravenózne podá metysergid (3,0 mg/kg). Potom sa potkania počas presne 1 minúty exponujú aerosólu 3% EA v soťnom roztoku. Ďalších 30 minút sa zaznamenávajú respiračné profily.
Z respiračných záznamov sa stanoví čas trvania dyspnoe.
Skúšané zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sa zvyčajne podajú perorálne 1 až 4 hodiny pred provokáciou, alebo intravenózne 2 minúty pred provokáciou, buď vo forme roztoku v solnom roztoku alebo 1% metocelu, alebo ako suspenzie v 1% metocelu. Podávaný objem je v prípade intravenóznych injekcií 1 ml/kg a v prípade perorálneho podávania 10 ml/kg. Pred perorálnym podaním sa potkania nechajú cez noc hladovať. Aktivita zlúčenín sa stanoví na základe ich schopnosti skracovať čas trvania dyspnoických symptómov v porovnaní s kontrolnou skupinou, ktorej bolo podávané vehikulum. Skúšaná zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 sa hodnotí v radu dávok a odvodí sa hodnota ED50, ktorá je definovaná ako dávka (mg/kg), ktorá čas trvania symptómov zkracuje o 50 %.
Pulmonárna mechanika pri cvičených saimiru vevericovitých pri vedomí
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 inhibovať zmeny respiračných parametrov, napríklad odporu dýchacích ciest, indukované antigénom Ascaris, sa hodnotí na saimiru vevericovitých. Pri tejto skúške sa saimiru umiestnia na miesta v komorách na expozíciu aerosólu. Pre účely kontroly sa počas asi 30 minút zaznamenávajú ich respiračné parametre, aby sa zistili normálne kontrolné hodnoty pre tento deň. Za účelom perorálneho podávania sa zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 rozpustia alebo suspendujú v 1% roztoku metocelu (metylcelulóza, 65HG, 400 cps) a podajú sa v objeme 1 ml/kg telesnej hmotnosti. Podávanie zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 vo forme aerosólu sa vykonáva pri použití ultra
120 zvukového rozprašovača. Predbežné ošetrenie trvá asi 5 minút až 4 hodiny a po ňom sa saimiru provokujú dávkami antigénu Ascaris vo forme aerosólu.
Po provokácii sa každú minútu údaje pre každý respirační parameter, ako je odpor (RL) a poddajnosť (c<jyn) dýchacích ciest, vyjadria ako percentuálna zmena vzhľadom ku kontrolnej hodnote. Výsledky pre každú skúšanú zlúčeninu získané za čas minimálne 60 minút po provokácii sa potom porovnajú so skôr získanými kontrolnými hodnotami historickej základnej línie pri konkrétnom saimiru. Ďalej sa pri každom saimiru všetky hodnoty pre 60minútové obdobie po provokácii, tzn. hodnoty historickej základnej línie a hodnoty pri skúške, oddelene priemerujú. Vyrátané priemerné hodnoty sa použijú na vyratúvanie celkového percenta inhibície odpovedi na antigén Ascaris skúšanou zlúčeninou. Pri štatistickej analýze výsledkov sa použije párový t-test.
Prevencia indukovanej bronchokonstrikcie pri alergických ovciach
Postup skúšania terapeutickej účinnosti zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 pri prevencii bronchokonstrikcie je opísaný dalej. Je založený na nájdení určitej línie alergických oviec so známou citlivosťou na špecifický antigén, Ascaris suum, ktoré po inhalačnej provokácii vykazujú ako akútnu, tak oneskorenú bronchiálnu odpoveď. Priebeh akútnej aj oneskorenej bronchiálnej odpovedi v čase približne zodpovedá časovému priebehu u ľudí s astmou. Okrem toho je farmakologická modifikácia akútnej i oneskorenej odpovedi podobná ako u človeka. K reakciám na provokáciu antigénom pri týchto ovciach dochádza predovšetkým v hlavných cestách dýchacích, čo umožňuje sledovať účinky ako zmeny odporu pľúc, tzn. merný odpor pľúc.
121
Na skúšku sa použijú dospelé ovce so strednou hmotnosťou 35 kg (rozmedzie 18 až 50 kg). Všetky použité zvieratá splňujú dve kritériá: 1) majú prirodzenú kutánnu reakciu na extrakt z Ascaris suum v zriedení 1 : 1000 alebo 1 : 10 000 a 2) skôr reagovali na inhalačnú provokáciu Ascaris suum ako akútnou bronchokonstrikciou, tak neskorou bronchiálnou obštrukciou. Pozri Abraham et al., Am. Rev.
Resp. Dis. 128, 839 až 844, 1983.
Nesedatované ovce sa zadržia vo vozíku v ležiacej polohe so znehybnenou hlavou. Po topickom anestetizovaní nosových pasáží 2% roztokom lidokainu sa im jednou nozdrou zavedie balónový katéter do spodného esofágu. Zvieratá sa intubujú endotracheálnou kanylou s manžetou vedenou druhou nozdrou pri použití ohybného bronchoskopu s optickými vláknami ako vodiaceho zariadenia. Pleurálny tlak sa odhadne pri použití balónového katétru (naplneného 1 ml vzduchu), ktorý sa umiestni tak, aby podtlak pri nádychu vyvolal deformáciu s jasne rozlíšiteľnými kardiogénnymi osciláciami. Laterálny tlak v priedušnici sa mieri pri použití katétru s postrannými otvormi (vnútorné rozmery 2,5 mm) pretiahnutého priedušnicou a umiestneného distálne vzhíadom na špičku nazotracheálnej rúrky. Transpulmonárny tlak, tzn. rozdiel medzi tracheálnym a pleurálnym tlakom, sa mieri diferenciálnym snímačom tlaku. Skúšanie systému snímač tlaku-katéter nevykazuje žiadny fázový posun medzi tlakom a prietokom do frekvencie 9 Hz. Za účelom merania odporu pľúc (RL) sa k najvyššiemu koncu nazotracheálnej rúrky pripojí pneumotachograf. Signály prietoku a transpulmonárneho tlaku sa zaznamenávajú na osciloskope, ktorý je spojený s počítačom na on-line vyratúvania odporu pľúc z transpulmonárneho tlaku, respiračného objemu získaného integráciou a prietoku. Na stanovenie R^ sa použije analýza 10 až 15 dychov. Objem plynu v hrudníku (V^.g) sa mieri pletysmografom. Odpor pľúc (SRjj) sa stanoví ako SR-^ = R^ . V^g.
122
Aerosol extraktu Ascaris suum (1 : 20) sa vytvorí pri použití jednorázového lekárskeho rozprašovača, ktorý vytvára aerosol s hmotnostným mediánom aerodynamického priemeru
6,2 μπι (geometrická odchýlka 2,1), stanovené pri použití elektrického analyzátoru velkosti. Vývod z rozprašovača sa pripojí k plastovej T-spojke. Jeden koniec T-spojky sa pripojí k nazotracheálnej rúrke a druhý koniec sa napojí na nasávací diel obvyklého respirátoru. Aerosol sa aplikuje v celkovom objeme 500 ml rýchlosťou 20 ml/min. Každá z oviec, bez ohladu, či bola ošetrená placebom alebo skúšanou zlúčeninou, teda obdrží ekvivalentnú dávku antigénu.
Pred provokáciou antigénom sa stanoví základná línia merania SR^, 1 hodinu po provokácii sa zaháji infúzia skúšanej zlúčeniny, meranie SRL sa zopakuje a ovce sa podrobia inhalačnej provokácii antigénom Ascaris suum. SRL sa mieri ihneď po provokácii antigénom al, 2, 3, 4, 5, 6,
6,5, 7, 7,5 a 8 hodín po provokácii. Medzi skúškami s placebom a skúškami s liečivom sa ponechá odstup aspoň 14 dní.
Pri ďalšej skúške sa ovciam skúšaná zlúčenina podá vo forme bolu a potom vo forme infúzie (počas 0,5 až 1 hodiny) pred provokáciou antigénom Ascaris a 8 hodín po provokácii. Na porovnanie akútnej okamžitej reakcie na antigén a piku neskorej reakcie pri kontrolných zvieratách a zvieratách ošetrených liečivom sa použije Kruskal-Wallisov jednosmerný test ANOVA.
Protizápalová účinnosť
Protizápalová účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca
1.0.0 sa demonštruje prostredníctvom inhibície aktivácie eosinofilov. Pri tejto skúške sa neatopickým dobrovolníkom s počtom eosinofilov v rozmedzí od 0,06 do 0,47 x 109/liter odoberú vzorky krvi (50 ml). Žilná krv sa zhromaždí v cen123 trifugačných skúmavkách obsahujúcich 5 ml citranu trojsodného (3,8%, pH 7,4).
Krv ošetrená antikoagulantom sa zriedi (1 : 1 objemovo) fosfátom tlmeným solným roztokom (PBS, bez obsahu vápnika a horčíka) a navrství na 15 ml izotonického média Percoll (hustota 1,082 až 1,085 g/ml, pH 7,4) v 50ml centrif ugačne j skúmavke. Po centrifugácii (30 minút pri 100 x g, 20°C) sa mononukleárne bunky na rozhraní plazma/Percoll opatrne odsajú a odložia.
Peleta neutrofilov/eosinofilov/erytrocytov (objem asi 5 ml) sa opatrne resuspenduje v 35 ml izotonického roztoku obsahujúceho chlorid amónny (155mM chlorid amónny, lOmM hydrogenuhličitan draselný, 0,lmM EDTA, 0 až 4°C). Po 15 minútach sa bunky dvakrát premyjú (10 minút, 400 x g, 4°C) v PBS obsahujúcom fetálne telacie sérum (2%, FCS).
Eosinofily a neutrofily sa oddelia pri použití systému pre magnetickú separáciu buniek. Tento systém, ktorý je schopný separovať bunky v suspenzii podlá povrchových markérov, zahŕňa permanentný magnet, do ktorého sa vloží stĺpec obsahujúci magnetizovatelnú ocelovú matricu. Pred použitím sa stĺpec 1 hodinu ekvilibruje PBS/FCS a potom retrográdne prepláchne ladovo chladným PBS/FCS pri použití 20ml injekčnej striekačky. K základne stĺpca sa pripojí hypodermická ihla 21G a 1 až 2 ml íadovo chladného tlmivého roztoku sa nechajú odtiecť.
Po centrifugácii granulocytov sa supernatant odsaje a bunky sa opatrne resuspendujú v 100 μΐ magnetických častíc (anti-CD16 monoklonálna protilátka konjugovaná k superparamagnetickým časticiam). Zmes eosinofilov, neutrofilov a anti-CD16 magnetických častíc sa 40 minú inkubuje na lade a potom zriedi 5 ml ladovo chladného PBS/FCS. Suspenzia buniek
124 sa pomaly uvedie do hornej časti stĺpca. Otvorí sa kohútik, aby bunky mohli pomaly vniknúť do oceíovej matrice. Stĺpec sa potom premyje PBS/FCS (35 ml), ktorý sa opatrne pridá do hornej časti stĺpca, aby nedošlo k rozvíreniu magneticky značených neutrofilov, ktoré sú už zachytené v oceíovej matrici. Neznačené eosinofily sa zhromaždia v 50ml centrifugačnej skúmavke a premyjú (10 minút, 400 x g, 4°C). Získaná peleta sa resuspenduje v 5 ml Hankovho vyváženého solného roztoku (HBSS) tak, aby pred použitím bolo možné stanoviť počet buniek a čistotu. Separačný stĺpec sa vyberie z magnetu a eluuje sa frakcia neutrofilov. Stĺpec sa premyje PBS (50 ml) a etanolom (absolútnym) a udržuje pri 4°C.
Pri použití mikropočítača buniek sa stanoví počet buniek. K vzorke sa pridá jedna kvapka lyzogénneho roztoku a po 30 s sa vzorka prepočíta, aby sa stanovila kontaminácia erytrocytmi. Na zariadení Sandon cytospin 2 sa pripravia cytospinové nátery (100μ1 vzorky, 3 minúty, 500 min-1). Tieto prípravky sa farbia a svetelnou mikroskopiou (skúma sa aspoň 500 buniek) sa stanovia diferenciálne počty buniek. Životaschopnosť buniek sa stanoví vylúčením trypánovej modrosti.
Eosinofily sa zriedia HBSS a napipetujú na 96jamkové mikrotitračné doštičky (MTP) v počte 1 až 10 x 10 3 buniek/jamka. Každá jamka obsahuje 200 μΐ vzorky obsahujúcej 100 μΐ suspenzie eosinofilov, 50 μΐ HBSS, 10 μΐ lucigenínu, 20 μΐ aktivačného stimulu a 20 μΐ skúšanej zlúčeniny.
Vzorky sa pred prídavkom aktivačného stimulu fMLP (10μΜ) rozpusteného v dimetylsulfoxide 10 minút inkubujú, potom zriedia tlmivým roztokom tak, že najvyššia použitá koncentrácia je 1% (pri 100μΜ skúšanej zlúčenine). MTP sa trepú, aby sa uíahčilo premiešanie buniek a média a potom umiestnia do luminometru. Počas 20 minút sa súčasne mieri celková chemoluminiscencia a časový profil každej jamky.
125
Výsledky sa vyjadria v dohodnutých jednotkách alebo ako percento chemoluminiscencie indukovanej fMLP v neprítomnosti skúšanej zlúčeniny. Výsledky sa dosadí do Hillovej rovnice a automaticky sa vyrátajú hodnoty IC5Q.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú pri hore uvedenej skúške účinné pri koncentrácii v rozmedzí od Ο,ΟΟΟΙμΜ do 20,0μΜ, prednostne od 0,5nM do lOOOnM.
Z hore uvedeného vyplýva, že zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú užitočné pri liečení zápalovej alebo obštrukčnej choroby dýchacích ciest alebo iných stavov zahŕňajúcich obštrukciu dýchacích ciest. Osobitne sú užitočné pri liečení astmy bronchiale.
Vzhľadom na svoje protizápalové účinnosti, účinku na hyperreaktivitu dýchacích ciest a profilu vo vzťahu k inhibícii izoenzýmu PDE, predovšetkým ako selektívne inhibítory PDE4, sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 užitočné pri liečení, najmä profylaktickom liečení, obštrukčnej alebo zápalovej choroby dýchacích ciest. Pri trvalom a pravidelnom podávaní v predĺženom čase ich užitočnosť spočíva v tom, že poskytujú predbežnú ochranu proti recidíve bronchokonstrikcie alebo iného symptomatického ataku súvisiaceho s obštrukčnými alebo zápalovými chorobami dýchacích ciest. Zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 je tiež užitočná pri potlačovaní, zmierňovaní alebo reverzovaní základného stavu takej choroby.
S ohľadom na bronchodilatačnú účinnosť sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 užitočné ako bronchodilatancia, napríklad pri liečení chronickej alebo akútnej bronchokonstrikce a pri symptomatickom liečení obštrukčných a zápalových chorôb dýchacích ciest.
126
Do rozsahu pojmu liečenie, ako sa používa v tomto opise a patentových nárokoch v súvislosti s obštrukčnými a zápalovými chorobami dýchacích ciest, teda tiež spadá ako profylaktické, tak symptomatické liečenie.
V svetle tohto opisu je zjavné, že predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia hyperreaktivity dýchacích ciest u cicavcov, spôsob ovplyvňovania bronchodilatácie u cicavcov, a najmä spôsob liečenia obštrukčných alebo zápalových chorôb dýchacích ciest, predovšetkým astmy, u cicavčieho subjektu, ktorý také liečenie potrebuje, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0.
Ako obštrukčné alebo zápalové choroby dýchacích ciest je možné na účely tohto vynálezu uviest najmä astmu; pneumokoniózu; chronickú eosinofilnú pneumóniu; chronickú obštrukčnú chorobu dýchacích ciest alebo plúc (COAD alebo COPD); syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS); ako tiež exacerbácie hyperreaktivity dýchacích ciest následkom liečenia iným liečivom, napríklad aspirínom alebo β-agonistom.
Zlúčeniny podlá vynálezu sú užitočné pri liečení astmy akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; ako astmy z vnútorných príčin vyvolanej patofyziologickými príčinami; astmy vyvolanej vonkajšími faktormi; a esenciálnej astmy s neznámou alebo nejasnou príčinou. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú užitočné pri liečení alergickej (atopickej, bronchiálnej, sprostredkovanej IgE) astmy, ako tiež neatopickej astmy; ako bronchitickej astmy; emfyzemoidnej astmy; námahovej astmy; profesionálnej astmy; infekčnej astmy vyvolanej mikrobiálnymi, najmä bakteriálnymi, fungálnymi, protozoálnymi alebo vírusovými infekciami; a inej nealergickej astmy, ako incipientnej astmy (syndrómu sipivosti u detí);
127
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú ďalej užitočné pri liečení pneumokoniózy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; napríklad aluminiózy alebo choroby pracovníkov prichádzajúcich do styku s bauxitom; antrakózy alebo astmy spojenej s dobývaním uhlia; azbestózy alebo astmy montérov izolácií; chalikózy alebo choroby brusičov skla; ptilózy vyvolanej inhaláciou prachu z pštrosieho peria; siderózy vyvolanej inhaláciou železného prachu; silikózy alebo choroby brusičov kameňa; bysinóz alebo astmy z bavlneného prachu a mastencovej pneumokoniózy.
8.2 Chronická obštrukčná choroba plúc (COPD)
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú ďalej užitočné pri liečení COPD alebo COAD, ako je chronická bronchitída, plúcny emfyzém alebo s nimi spojená dyspnoe. Pre COPD je charakteristická nezvratná progresívna obštrukcia dýchacích ciest. Chronická bronchitída je spojená s hyperpláziou a hypertrofiou žliaz vylučujúcich hlien v submukóze velkých chrupkovitých dýchacích ciest. V terminálnych a respiračných priedušinkách dochádza k hyperplázii pohárkových buniek, infiltrácii mukózy a submukózy zápalovými bunkami, otoku, fibróze, tvorbe hlienových zátok a rastu hladkého svalstva. Je známe, že malé cesty dýchacie sú hlavným miestom obštrukcie dýchacích ciest. Emfyzém je charakteristický deštrukciou alveolárnej steny a stratou elastickosti plúc.
Bol identifikovaný rad faktorov súvisiacich s incidenciou COPD. Dobre známa je súvislosť medzi fajčením tabaku a COPD. Ako iné rizikové faktory je možné uviesť expozíciu uholnému prachu a rôzne genetické faktory. Pozri Sandford et al., Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease, Eur. Respir. J. 10, 1380 až 1391, 1997. Incidencia COPD rastie a predstavuje významnú ekonomickú záťaž pre celé populácie industrializovaných štátov. COPD samotná má rôzno128 rodé klinické prejavy od prostej chronickej bronchitídy po invaliditu pacientov ťažko postihnutých chronickým respiračným zlyhaním.
Pre COPD je rovnako ako v prípade astmy charakteristický zápal, ale zápalové bunky, ktoré sa nachádzajú v kvapaline bronchoalveolárnej laváže a spute pacientov, sú neutrofily, a nie eosinofily. Pri pacientoch s COPD sú tiež zisťované zvýšené hladiny zápalových mediátorov, ako IL-8, LTB4 a TNF-α a infiltrácia T-lymfocytov a makrofágov do bronchiálneho epitelu a subepitelu. Symptomatické úlavy pacientov s COPD je možné dosiahnuť pri použití β-agonistov a anticholínergických bronchodilatancií, ale progresia choroby zostáva nezmenená. COPD bola liečená teofilínom, ale bez valného úspechu, napriek tomu, že došlo k zníženiu počtu neutrofilov v spute pacientov s COPD. Steroidy príslub stáť sa úspešnými činidlami pri liečení COPD sa tiež nenaplnili.
Použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 pri liečení COPD a s ňou spojené obštrukčné choroby dýchacích ciest teda predstavuje v tomto odbore významný pokrok. Tento vynález sa neviaže na žiadny konkrétny spôsob pôsobenia alebo hypotézu o spôsobe, akým sa pri použití zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 dosahujú požadované terapeutické ciele. Bolo však zistené, že PDE4 je prevládajúcou fosfodiesterázou v neutrofíloch a makrofágoch; Cheng et al., Synthesis and in vitro profile of a novel šerieš of katechol benžimidazoles. The discovery of potent, selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatly attenuated affinity for the [3H]rolipram binding site, Bioorg. Med. Chem. Lett. 5,
1969 až 1972, 1995; Wright et al., Differential inhibition of human neutrophil functions: role of cyclic AMP-specific, cyclic GMP-insensitive phosphodiesterase, Biochem. Pharmacol. 40, 699 až 707, 1990; Schudt et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil
129 functions and levels of cAMP and Cai, Naunyn Schmiedebergs Árch. Pharmacol. 344, 682 až 690, 1991; a Tenor et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzyme activities in human alveolar macrophages, Clin. Exp. Allergy 25, 625 až 633, 1995.
Za účelom lepšieho porozumenia tomuto vynálezu je možné uviesť hypotézu, že zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 inhibujú PDE4 v neutrofiloch, čo vedie k zníženej chemotaxii, aktivácii, adherencii a degranulácii; Schudt et al., tamtéž; Nelson et al., Effect on selective phosphodiesterase inhibitors on the polymorphonuclear leukocyte respirátory burst, J. Allergy Clin. Immunol. 86, 801 až 808, 1990) a Bloeman et al., Increased cAMP levels in stimulated neutrophils inhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells, Am. J. Physiol. 272, L580 až 587,
1997.
Je možné tiež vysloviť hypotézu, že zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 v neutrofiloch periférnej krvi znižujú produkciu hyperoxidového aniónu sprostredkovanú PDE4 a regulujú syntézu leukotriénov sprostredkovanú PDE4; Wright et al., tamtiež; Schudt et al., tamtiež; Bloeman et al., tamtiež; Al Essa et al., Heterogenity of circulating and exudated polymorphonuclear leukocytes in superoxide-generating respose to cyclic AMP and cyclic AMP-elevating agents: investigation of te underlying mechanism, Biochem. Pharmacol. 49, 315 až 322, 1995; Ottonello et al., Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced by granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in adherent neutrophils, Clin. Exp. Immunol. 101, 502 až 506, 1995; a Ottonello et al., Tumor necrosis factor alphainduced oxidative burst in neutrophils adherent to fibronectin: effect of cyclic AMP-elevating agents, thol. 91, 566 až 570, 1995.
Br. J. Heama130
Ďalej je možné usúdiť, že zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 inhibujú expresiu CDllb/CD18; Berends et al., Inhi- bition of PAF-induced expression of CD11B and shedding of L-selectin on human neutrophils and oesinophils by the type IV selective PDE inhibítor, rolipram, Eur. Respir. J. 10, 1000 až 1007, 1997 a Derian et al., Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulátors, J. Immunol. 154, 308 až 317, 1995.
Tiež je možné usúdit, že zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 inhibujú alveolárne makrofágové PDE4, čím znižujú uvolňovanie chemotaktických faktorov a TNF-α, a že zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 zvyšujú syntézu a ulahčujú uvolňovanie protizápalového cytokinu IL-10 z monocytov, ktorým je možné ďalej znížit produkciu TNF-a, IL-Ιβ a GM-CSF mononukleárnymi bunkami sinoviálnej kvapaliny, čím sa posilní celkový protizápalový profil inhibítorov PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0; Schudt et al., PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs, Eur. Respir. J. 8, 1179 až 1183, 1995 a Kambayashi et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterase Type IV participates in the regulation of IL-10 and the subsequent inhibition of TNF-alpha and IL-6 release by endotoxin-stimulated macrophages, J. Immunol. 155, 4909 až 4916, 1995.
Použitie inhibítorov PDE4 pri liečení COPD u humánnych pacientov bolo demonštrované pri klinických skúškach. Ukázalo sa, že liečenie pri použití SB-207 499, tiež známeho ako ariflo, vzorca 0.1.9 uvedeného hore a ďalej, v dávkach 15 mg podávaných dvakrát denne počas šiestich týždňov vedie k zvýšeniu FEV^ a forsírovanej vitálnej kapacity (FVC); Brown, W. M., SB-207499, Anti-inflamm. Immunomodulatory Invest. Drugs 1, 39 až·47, 1999. Klinická účinnost SB-207
131
499 bola rovnako doložená pri štvortýždennej skúške, ktorá poskytla dôkaz o zlepšení FEV-^ a pri šesťtýždennej skúške pri pacientoch s COPD (15 mg dvakrát denne), ktorá tiež poskytla dôkaz o zlepšení FEV^; Brown, tamtiež. Zlúčeninu SB-207 499 čiže ariflo, ktorá už bola opísaná hore, je možné znázorniť vzorcom 0.1.9
SB-207,499
8.3 Bronchitída a bronchiektáza
Vzhíadom k svojim rozmanitým inhibičným aktivitám opísaným hore sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 užitočné pri liečení bronchitídy akéhokoívek typu, etiológie alebo patogenézy, ako je napríklad akútna bronchitída, ktorá má krátkodobý, ale ťažký priebeh a je vyvolaná expozíciou chladu, dýchaním dráždivých látok alebo akútnou infekciou; akútna laryngotracheálna bronchitída, ktorá je formou nedifterického krupu; arašidová bronchitída, ktorá je vyvolaná prítomnosťou jadra podzemnice v bronche; katarálna bronchitída, ktorá je formou akútnej bronchitídy s hojnou exkréciou hlenohnisu; chronická bronchitída, ktorá je dlhodobou formou bronchitídy s viac alebo menej znateínou tendenciou k rekurencii po pokojovom štádiu, čo je spôsobené opakovanými atakmi akútnej bronchitídy alebo chronickou celkovou chorobou, ktorými príznakmi sú záchvaty kašía, slabá alebo hojná expektorácia a sekundárne zmeny v píúcnom tkanive; krupózna bronchitída, ktorými príznakmi sú prudký kašeľ a záchvatovitá dyspnoe; suchá bronchitída, pre ktorú je charakteristická slabá sekrécia hustého spúta; infekčná astmatická bronchitída, čo je syndróm, pre ktorý je pri osobách trpiacich astmou
132 typický rozvoj symptómov bronchospazmu po infekcii dýchacieho traktu; produktívna bronchitída, čo je bronchitída spojená s produktívnym kašlom; stafylokoková alebo streptokoková bronchitída, ktorá je vyvolaná stafylokokmi alebo streptokokmi; a komôrková bronchitída, pri ktorej sa zápal rozšíri do alveol, čo je možné niekedy vidiet pod pleurou ako belasto žlté granulácie podobné zrnkom prosa.
Bronchiektáza je chronická dilatácia priedušiek, pre ktorú je príznačný zapáchajúci dych a záchvatovitý kaše! s expektoráciou hlienohnisu. Môže postihovať celú trubicu, a potom je označovaná ako cylindrická, alebo tvorí nepravidelné vaky, a potom je označovaná ako vakovitá. Pokial dilatovaná priedušková trubica má terminálne bulbózne rozšírenie, používa sa pojem fusiformná bronchiektáza. Pokial dilatácia zasahuje i priedušinky, ide o kapilárnu bronchiektázu. V prípade, že dilatácia bronchu má gulovitý tvar, hovorí sa o cystickej bronchiektáze. 0 suchú bronchiektázu ide v prípade, že infekcia je epizodická a môže byt sprevádzaná hemoptýzou, expektoráciou krvi alebo krvou zafarbeného spúta. V priebehu pokojového obdobia bronchiektázy je kaše! neproduktívny. Folikulárna bronchiektáza je typom bronchiektáze, pri ktorej sa výrazne zväčšuje lymfoidné tkanivo v postihnutej oblasti a vybiehaním do bronchiálneho lúmenu môže spôsobiť závažnú deformáciu a obštrukciu bronchu. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri prospešnom liečení rôznych typov bronchiektázy opísaných hore, čo je priamym následkom inhibície izozymov PDE4 ich prostredníctvom.
Užitočnosť zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 ako bronchodilatancií alebo bronchospazmolytických činidiel pri liečení prieduškovej astmy, chronickej bronchitídy a uvedených príbuzných chorôb a porúch, je možné preukázať známymi
133 skúškami in vivo na radu rôznych zvieracích modelov, ako sú skúšky uvedené v nasledujúcich odsekoch.
Bronchospazmolytická účinnosť in vitro
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 vyvolať relaxáciu hladkého svalstva trachey morčaťa je možné preukázať pri použití nasledujúceho skúšobného postupu. Morčatá (350 až 500 g) sa usmrtia pentotalom sodným (100 mg/kg i.p.). Trachea sa oddelí a 2 až 3cm úsek sa odreže. Trachea sa pretne pri každej druhej chrupke, takže sa získajú krúžky s hrúbkou 3 až 5 mm. Proximálny a distálny krúžok sa odloží stranou. Jednotlivé krúžky sa vertikálne nasadia na nehrdzavejúce držiaky, z ktorých jeden je upevnený k dnu kúpeľa pre orgány a druhý je pripojený k izometrickému snímači. Krúžky sa ponoria do Krebsovho roztoku (25μΜ hydrogenuhličitan sodný, 113μΜ chlorid sodný, 4,7μΜ chlorid draselný, 1,2μΜ síran horečnatý hydrátovaný 7 molekulami vody; 1,2μΜ dihydrogénfosforečnan draselný, 2,5μΜ chlorid vápenatý a 11,7μΜ glukóza) pri 37°C a aerujú zmesou kyslíka a oxidu uhličitého (95 : 5, objemovo). Takto pripravené krúžky sa vopred zaťažia 1 g, generujú spontánny tonus a po ekvilibrácii (45 až 60 min) relaxujú v zhode s prídavkom spazmolytických liečiv. Za účelom stanovenia spazmolytickej účinnosť sa skúšaná zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 rozpustí vo fyziologickom soľnom roztoku a v zvyšujúcich sa množstvách v Sminútovom intervale pridáva do kúpeľa pre orgány. Tak je možné získať krivku závislosti účinku od kumulatívnej koncentrácie.
Pri hore opísanej modelovej skúške sa pri použití zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 dosahovala relaxácia krúžkov z trachey morčaťa v závislosti od koncentrácie v rozmedzí od 0,001 do Ι,ΟμΜ.
134
Potlačenie hyperreaktivity dýchacích ciest u zvierat ošetrených faktorom aktivujúcim doštičky (PAF)
Morčatá sa anestetizujú a pripravia na záznam funkcie plúc spôsobom opísaným hore v súvislosti so skúškou potlačenia bronchokonstrikcie indukovanej bombesinom. Intravenóznou injekciou nízkej dávky histamínu (1,0 až 1,8 Ag/kg) sa vyvolá citlivosť dýchacích ciest na spazmogény. Po jednohodinovej infúzii PAF (celková dávka 600 ng/kg), injekcia bombesinu 20 minút po ukončení infúzie ukáže hyperreaktivitu dýchacích ciest, čo sa vyjadrí ako párový rozdiel medzi amplitúdou maximálnej odpovedi pred a po expozícii PAF. Po infúznom podaní zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 v dávkach 0,01 až 0,1 mg/g počas expozície PAF dôjde k potlačeniu hyperreaktivity dýchacích ciest indukovanej PAF a bombesinom.
8.4 Alergická rinitída a iné typy rinitíd; sinusitída
Alergická rinitída sa prejavuje ako nosová obštrukcia, svrbenie, vodnatý výtok z nosa, kýchanie a občasná anosmia. Alergická rinitída sa delí do dvoch kategórií, na sezónnu a trvalú, pričom prvá sa pričíta pelu alebo okolitým spóram plesní, zatial čo druhá sa pričíta obvyklým alergénom, ako sú roztoči v domácom prachu, zvieracie chlpy a spóry plesní. Alergická rinitída zvyčajne vykazuje časnú a neskorú fázu reakcie, časná fáza je spojená s degranuláciou žírnych buniek, zatial čo neskorá fáza je charakterizovaná infiltráciou eosinofilov, bazofilov, monocytov a T-lymfocytov. Tieto bunky tiež uvolňujú rôzne zápalové mediátory, ktoré sa všetky môžu podielat na zápale v neskorej fáze.
Osobitne prevalentnou formou sezónnej rinitídy je senná nádcha, ktorá sa prejavuje akútnou konjunktivitídou so slzením a svrbením, zväčšením nosovej sliznice, nosovým katarom, náhlymi záchvatmi kýchania a často tiež astmatickými
135 symptómami. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú osobitne užitočné pri prospešnom liečení sennej nádchy.
Ako iné typy rinitídy, pri ktorých je možné ako terapeutické činidlá použiť zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, je možné uviesť akútnu katarálnu rinitídu, nachladnutie hlavy, pri ktorom dochádza k akútnej nepriechodnosti membrány nosovej sliznice, pre ktorú je charakteristická suchosť a následná zvýšená sekrécia hlienu z membrány, sťažené dýchanie nosom a určitá bolesť; atrofickú rinitídu, čo je chronická rinitída, pri ktorej dochádza k úbytku slizničnej membrány a žliaz; hnisavú rinitídu, čo je chronická rinitída sprevádzaná tvorbou hnisu; a vazomotorickú rinitídu, čo je nealergická rinitída, pri ktorej dochádza k prechodným zmenám vaskulárneho tonusu a permeability s rovnakými symptómami ako pri alergickej rinitíde, ktoré sú však vyvolané takými stimulmi, ako je mierne ochladenie, únava, hnev a úzkosť.
Medzi alergickou rinitídou a astmou existuje uznávaná súvislosť. Alergická rinitída astmu často sprevádza, a je preukázané, že liečenie alergickej rinitídy zlepší astmu. Ako dôkaz pre súvislosť medzi ťažkou rinitídou a menej závažnou astmou slúžia tiež epidemiologické údaje. Napríklad o zlúčenine D-22888, ktorá je v štádiu predklininického výskumu na liečenie alergickej rinitídy, sa zistilo, že pri ošípaných provokovaných antigénom vykazuje silnú antialergickú účinnosť a inhibujé rinoragiu; pozri Marx et al., D-22888 - a new PDE4 inhibítor for the treatment of allergic rhinitis and other allergic disorders, J. Allergy Clin. Immunol. 99, S444, 1997. Ďalšia experimentálna zlúčenina, ÄWD-12 281, sa ukázala ako účinná pri modelovej skúške alergickej rinitídy na potkanoch; pozri Poppe et al., Effect of AWD 12-281, a new selective PDE-4 inhibítor, loteprednol and beclomethasone in models of allergic rhinitis
136 and airway inflammation in brown norway-rats, Am. J. Respir. Crit. Čare Med., A95, 1999. Zlúčeniny D-22888 a AWD12 281 už boli opísané hore a je možné ich znázorniť vzorcami 0.0.28 a 0.0.34
D-22888 Loteprednol (AWD - 12,281) (0-0-28) (0.0.34)
Sinusitída je s rinitídou spriaznená po stránke anatomickej blízkosti a v niektorých prípadoch tiež společnou etiológiou a patogenézou. Sinusitída je zápal dutín, pričom tento stav môže byť hnisavý alebo nehnisavý, akútny alebo chronický. Podía dutiny, ktorá je zápalom postihnutá, sa tento stav označuje ako zápal čuchovej dutiny, čelnej . dutiny, čelistovej dutiny alebo klinovej dutiny. Čuchová dutina je typ paranazálnej dutiny, umiestnenej v čuchovej kosti. Čelná dutina je jedna z párových paranazálnych dutín v čelnej kosti, čelistova dutina je jednou z párových paranazálnych dutín v čelistovej kosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú preto užitočné pri prospešnom liečení akútnej alebo chronickej sinusitídy, ale predovšetkým chronickej sinusitídy.
8.5 Reumatoidná artritída, osteoartritída, bolesť, horúčka a dna
Artritída je definovaná ako zápal kĺbov, reumatoidná artritída je chronická systemická choroba postihujúca primárne kĺby, je zvyčajne polyartikulárna a prejavuje sa zápalovými zmenami v synoviálnych membránach a štruktúre kĺbov, svalovou atrofiou a prerednutím kostí. V neskorých
137 štádiách reumatoidnej artritídy dochádza k ankylóze a deformitám. Reumatoidná artritída je invalidizujúca autoimunitná choroba neznámej etiológie, ktorá postihuje cez 1 % populácie.
Pod pojmom reumaotidná artritída sa v tomto texte rozumejú všetky formy artritídy, ktoré sú s ňou združené a ktoré s ňou súvisia, pretože je možné ich tiež liečiť zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0. Do rozsahu pojmu reumatoidná artritída čiže spadá akútna artritída, čo je artritída sprevádzaná bolesťou, horúčkou, červenaním a zväčšením, vyvolaná zápalom, infekciou alebo traumou; akútna dnavá artritída, čo je akútna artritída súvisiaca s dnou; chronická zápalová artritída, čo je zápal kĺbu pri chronických poruchách, ako reumatoidnej artritíde; degeneratívna artritída, čo je osteoartritída; infekčná artritída, čo je artritída vyvolaná baktériami, rickettsiami, mykoplazmou, vírusmi, hubami alebo parazitmi; Lymeská artritída, čo je artritída veíkých kĺbov spojená s Lymeskou chorobou; proliferačná artritída, čo je zápal kĺbov s proliferáciou synovia, ktorý je možné nájsť pri reumatoidnej artritíde; psoriatická artritída, čo je syndróm, ktorým sa prejavuje psoriáza v spojení so zápalovou artritídou; a vertebrálna artritída, čo je zápal postihujúci medziobratlové platničky.
Za deštrukciu kíubu sú zodpovedné tri hlavné patologické príznaky reumatoidnej artritídy, a to zápal, abnormálne bunkové a humorálne reakcie a hyperplázia synovia. Osobitná bunková patológia reumatoidnej artritídy zahŕňa prítomnosť T-buniek a monocytov. T-bunky, ktoré sú prevážne pamäťovými T-bunkami, tvoria až 50% buniek izolovaných zo synoviálneho tkaniva pacientov trpiacich reumatoidnou artritídiu; a z monocytov, ktoré sa nachádzajú v rovnakom tkanive, je 30 až 50 % buniek prezentujúcich antigén, čo svedčí o autoimunitnom charaktere tejto choroby. Prozápalové cy138 tokiny, napríklad IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 a TNF-α, sú hlavnými látkami, ktoré sa podieíajú na poškodení kĺbového tkaniva, zápalu, hyperplázii, tvorbe pánu a resorpcii kosti; pozri Firestein, G. S. a Zvaifier, W. J., How important are T-cells in chronic rheumaotid synovitis?, Art. Rheum. 33, 768 až 773, 1990. To sa preukázalo, napríklad na základe skutočnosti, že monoklonálne protilátky (Mabs) proti TNF-α sa pri klinických skúškach ukázali ako síubne činidlá na liečenie RA; Maini et al., Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α blockade in rheumatoid arthritis (RA), Clin. Exp. Immunol. 101, 207 až 212, 1995.
Inhibitory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú užitočné pri liečení reumatoidnej artritídy, vďaka svojej schopnosti potlačovať aktivitu rôznych zápalových buniek, ako bazofilov, eosinofilov a žírnych buniek. Tieto inhibičné aktivity zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 už boli opísané hore, v súvislosti s širokým rozmedzím ich protizápalového účinku in vitro prostredníctvom uvoíňovaní reaktívnych kyslíkatých zlúčenín, prostaglandínov a zápalových cytokinov, napríklad IL-5, IFN-gama a TNF-alfa. Ďalej pozri Cohan et al., In vitro pharmacology of the novel phosphodiesterase Type IV inhibítor, CP-80,633, J. Pharm. Exp. Ther. 278, 1356 až 1361,
1996 a Barnette et al., SB207499 (ARIFLO), a potent and selective second generation phosphodiesterase 4 inhibitor: in vitro anti-inflammatory actions, J. Pharm. Exp. Ther. 284, 420 až 426, 1998. Inhibitory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú účinné pri liečení reumatoidnej artritídy tiež vďaka svojej preukázanej účinnosti pri inhibovaní proliferácie T-buniek sprostredkovanej radom rôznych činiteíov, ako sú antigény, ako roztoči domáceho prachu; pozri Barnette et al., tamtiež. Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 uíahčovať uvoíňovanie cytokinu IL-10 z monocytov, umožňujúce ďalej zvýšenie tvorby TNF-α, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9,
139 i GM-CSF mononukleárnymi bunkami sinoviálnej tekutiny, obohacuje celkový protizápalový profil inhibítorov eobecného vzorca 1.0.0; Kambayashi et al., tamtiež. □st zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 inhibovat uvol3 TNF-α zo stimulovaných monocytov môže byt porovnaná i .dkami skúšania na zvieracích modeloch zápalu, ktorými né preukázat, že protizápalové účinky zodpovedajú eniu akumulácie TNF-α. Jeden z takých zvieracích modehŕňa inhibíciu uvolňovania TNF-α indukovaného LPS . perorálnym podávaním inhibítoru PDE4; Cheng et al., Phosphodiesterase Type 4 (PDE4) inhibítor CP-80 633 es cyclic AMP levels and decreases TNF-α production .e: effect of adrenalectomy, J. Pharm. Exp. Ther. 280, ž 226, 1997. Ďalší taký model zahŕňa inhibíciu opuchu potkana indukovaného karagenanom perorálnym podávaolipramu; Singh et al., Sinovial fluid levels of tumor sis factor a in te inflamed rat knee: Modulation by .ethasone and inhibitors of matrix metalloproteinases >hosphodiesterases, Inflamm. Res. 46 (supí. 2), S153 54, 1997.
Za účelom preukázania korelácie medzi in vivo moduu TNF-α inhibítormi PDE4 a ich užitoónostou pri liečení .toidnej artritídy tiež bolo použitie zvieracích modelov toidnej artritídy. Tiež bola preukázaná účinnost roliet na zvieracích modeloch akútneho zápalu, ako modelu vansovej artritídy u myší; Sekut et al., Anti-inflaory activity of phosphodiesterase (PDE) IV inhibitors in i and chronic models of inflammation, Olin. Exp. Immu100(1), 126 až 132, 1995. Preukázala sa schopnost ro•amu znižovat závažnost choroby pri modelovej skúške .tídy indukovanej kolagénom II (CIA) po subkutánnom ό injekčnom podaní; Nyman et al., Amelioration of agen II induced arthritis in rats by Type IV phosphosterase inhibítor rolipram, Olin. Exp. Immunol. 108,
140
415 až 419, 1997. Pri tejto skúške sa pri použití rolipramu v dávkovacom režime 2 mg/kg dvakrát za deň počas piatich dní pred nástupom artritídy dosiahlo výrazné oneskorenie prejavu artritických symptómov. Po ukončení liečenia sa pri skúšobných zvieratách vyvinula artritída, ktorá dosiahla rovnaké maximálne bodové ohodnotenie artritídy ako pri kontrolnej skupine. Pri rovnakej skúške bol rolipram tiež podávaný v dávke 3 mg/kg dvakrát za deň v čase, keď už bola artritída zjavná. Toto liečenie drasticky zmenilo vývoj ochorenia - progresia závažnosti choroby sa zastavila, a po ukončení liečenia bodové ohodnotenie artritídy dokonca nedosiahlo úroveň pozorovanú pri neliečených zvieratách. Výskumníci tiež boli schopní preukázať silnú negatívnu reguláciu expresie mRNA TNF-α a IFN7 v regionálnych lymfatických uzlinách, čo svedčí o tom, že hlavný účinok rolipramu sa uplatňuje v efektorovej fáze zápalového procesu; Nyman et al., tamtiež.
Inhibícia produkcie TNF-α íudskými monocytmi in vitro - Inhibičný účinok zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 na produkciu TNF-α íudskými monocytmi je možné stanoviť pri použití protokolu opísaného v EP 411 754 (Badger et al.) a WO 90/15534 (Hanna). V týchto dokumentoch sú tiež opísané dva modely endotoxického šoku, ktoré je možné použiť pri stanovení inhibičnej aktivity zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 in vivo. Protokoly, ktoré sa používajú pri týchto modelových skúškach sú podrobné, a skúšané zlúčeniny vykazujú pozitívny výsledok spočívajúci v znížení sérových hladín TNF-α indukovaných injekciou endotoxínu.
Ukázalo sa, že selektívne inhibítory PDE4, ako RP73401 sú schopné výrazne zmierniť chorobu, predovšetkým deštrukciu kĺbu, synovitídu a fibrózu pri modelových skúškach na zvieratách, ako sú skúšky s artritídou indukovanou bunkovými stenami streptokokov (SCW); Souness et al., Poten
141 tial of phosphodiesterase Type IV inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis, Drugs 1, 541 až 553, 1998.
Z hladiska liečenia reumatoidnej artritídy je osobitne zaujímavé zistenie, že inhibítory PDE4 pozitívne účinkujú v mieste pôsobenia tejto choroby. Napríklad sa ukázalo, že látka RP73401 znižuje expresiu mRNA TNF-α na rozhraní panus/chrupka v kĺboch labky myší ošetrených kolagénom II.
V publikácii Souness et al., pozri hore, je tiež opísaná klinická štúdia reumatoidnej artritídy (dvojito slepá, kontrolovaná placebom, fáza II) na 35 pacientoch s reumatoidnou artritídou, ktorým bolo podávaných 400 pg zlúčeniny trikrát za deň. Zlúčeniny boli schopné indukovať pozitívny trend smerujúci ku klinickému zlepšeniu spojenému so znížením hladín C-reaktívneho proteínu a IL-6; Chikanza et al., The clinical effects of RP73401 phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patients with rheumatoid arthritis, Br. J. Rheumatol. 36, abstr. supí. I, 186, 1997.
Stanovenie zvýšenej akumulácie cAMP v intaktných tkanivách pri použití buniek U-937 - Ďalšou skúškou, ktorá je vhodná na demonštráciu PDE4 inhibičnej aktivity zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, je skúška využívajúca bunky U-937 z bunkovej línie ludských monocytov, o ktorej sa ukázalo, že obsahuje velké množstvo PDE4. Za účelom stanovenia PDE4 inhibičnej aktivity v intaktných bunkách sa nediferencované bunky U-937 v hustote asi 105 buniek na reakčnú skúmavku 1 minútu inkubujú s rôznymi koncentráciami skúšanej zlúčeniny v rozmedzí od 0,01 do lOOOpM, a ďalšie 4 minúty s ΐμΜ prostaglandínom E2. Päť minút po zahájení reakcie sa bunky lyžujú prídavkom 17,5% kyseliny chloristej. Vzniknutá zmes sa potom zneutralizuje prídavkom IM uhličitanu draselného. Obsah cAMP v reakčnej skúmavke sa mieri pri použití rádioimunostanovenia. Podrobný opis tejto skúšky je uvedený v publikácii Brooker et al., Radioimmunoassay of cyclic AMP
142 and cyclic GMP, Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10, 1 až 33, 1979.
Ako dna sa označujú poruchy metabolizmu purínov, pričom celkom rozvinutá dna sa manifestuje rôznymi kombináciami hyperurikémie, rekurentnosti, charakteristickou akútnou zápalovou artritídou, ktorú vyvolávajú kryštály monohydrátu monosodnej soli kyseliny močovej, tofy - ložiskovými usadeninami týchto kryštálov v okolí kĺbov končatín, ktoré môžu viesť k deštrukcii kĺbov a závažnému postihnutiu, a urolitiázou kyseliny močovej. Reumatická dna je iné označenie pre reumatoidnú artritídu. Tofózna dna, pri ktorej dochádza k tvorbe tofov alebo kriedovitých usadenín sodnej soli kyseliny močovej. Niektoré terapeutické činidlá sú užitočné pri liečení ako dny, tak aj pridruženého zápalu, ako napríklad fenylbutazon a kolchicín, zatial čo iné vykazujú iba urikosurické vlastnosti, napríklad sulfinpyrazon a benzbromaron.
Horúčka alebo pyrexia môže byť vyvolaná celým radom rôznych faktorov, ale v súvislosti s týmto vynálezom sa pod týmto pojmom rozumie horúčka, ktorá sa manifestuje pri faryn gokonjunktiviálnej horúčke alebo reumatickej horúčke a horúčka manifestujúca sa počas zápalu. Zápal je sprevádzaný bolesťou, najmä v kĺboch a spojivovom tkanive osôb trpiacich reumatoidnou artritídou a dnou.
Inhibítory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri liečení dny a horúčky a bolesti spojenej so zápalom.
8.6 Poruchy súvisiace s eosinofilmi
Schopnosť inhibítorov PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 inhibovať aktiváciu eosinofilov bola opísaná hore ako súčasť
143 ich celkovej protizápalovej účinnosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri terapeutickom liečení porúch súvisiacich s eosinofilmi. Ako príklady takých porúch je možné uviesť eosinofíliu, čo je tvorba a akumulácia abnormálne vysokého počtu eosinofilov v krvi. Názov tejto poruchy je odvodený od eosinu, červeného farbiaceho činidla obsahujúceho brómový derivát fluoresceínu, ktoré lahko farbia eosinofilné leukocyty v krvi pacientov, ktoré je tak možné lahko identifikovať. Ako konkrétny príklad eosinofilnej poruchy, ktorú je možné liečiť podlá tohto vynálezu, je možné uviesť pulmonárnu infiltračnú eosinofíliu, pre ktorú je charakteristická infiltrácia plúcneho parenchýmu eosinofilmi. Touto poruchou je najmä Lofflerov syndróm, stav, pri ktorom dochádza k prechodným infiltráciám plúc sprevádzaným kašlom, horúčkou, dyspnoí a eosinofíliou.
Ako iné eosinofilné poruchy je možné uviesť chronickú eosinofilnú pneumóniu, čo je chronická intersticiálna choroba plúc prejavujúca sa kašlom, dyspnoí, malátnosťou, horúčkou, nočným potením, úbytkom hmotnosti a nesegmentovanými nemigrujúcimi infiltrátmi na periférii plúc patrnými na snímku hrudi; tropická plúcna eosinofília, čo je subakútna alebo chronická forma okultnej filariázy, na ktorej sa zvyčajne podiela Brugia malayi, Wuchereria bankrofti alebo filaria infikujúca zvieratá, ktorá sa vyskytuje v trópoch a prejavuje sa epizodický nočným sipením a kašlom, nárazovo zvýšená eosinofília a difúzna retikulonodulárna infiltrácia plúc; bronchopneumonická aspergilóza, čo je priedušková a plúcna infekcia hubou Aspergillus, ktorá vedie k chorobnému stavu vyznačujúcemu sa zápalovými granulomatóznymi léziami v nosových dutinách a plúcach, ale tiež na kože, v uchách, orbite a niekedy i kostiach a mozgomiešnych blanách, vyúsťujúca v aspergilóm, naj zvyčajnej ši typ gulovitého útvaru vytvoreného kolonizáciou bronchu alebo plúcnej dutiny hubou Aspergillus.
144
Pod pojmom granulomatózna sa rozumie obsahujúca granulómy, pričom pod pojmom granulóm sa rozumie akákolvek malá nodulárna ohraničená agregácia mononukleárnych zápalových buniek alebo také nahromadenie modifikovaných makrofágov podobajúce sa epiteliálnym bunkám, zvyčajne obklopené lemom lymfocytov, s fibrózou dookola lézie. Niektoré granulómy obsahujú eosinofily. Tvorba granulómov predstavuje chronickú zápalovú odpoveď iniciovanú rôznymi infekčnými a neinfekčnými agensmi. Rad takých granulomatóznych stavov je možné liečiť pri použití zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), napríklad alergickú granulomatóznu angiitídu, tiež označovanú ako Churg-Straussov syndróm, ktorá je formou systemickej nekrotižujúcej vaskulitídy s prominujúcim poškodením plúc, zvyčajne sa manifestujúci eosinofíliou, granulomatóznymi reakciami a často závažnou astmou. Podobnou poruchou je polyartritída nodóza (PAN), pri ktorej dochádza k tvorbe mnohopočetných zápalových a deštruktívnych arteriálnych lézií, ktorá je formou systemickej nekrotižujúcej vaskulitídy postihujúcej malé a stredné tepny, s príznakmi a symptómami spôsobenými infarktom a zajazvením postihnutého orgánového systému, predovšetkým plúc. Inými poruchami súvisiacimi s eosinofilmi, ktoré je možné liečiť podlá vynálezu, sú poruchy postihujúce dýchacie cesty vyvolané alebo spôsobené reakciou na terapeutické činidlo, ktoré nesúvisí s žiadnou zlúčeninou všeobecného vzorca 1.0.0.
8.7 Atopická dermatitída, žihlavka, konjunktivitída a uveitída
Atopická dermatitída je chronickou zápalovou poruchou kože u jedincov, u ktorých je na základe dedičnej predispozície znížený prah pre pruritus, ktorá je často sprevádzaná alergickou rinitídou, sennou nádchou a astmou, a väčšinou sprevádzaná extrémnym svrbením. Atopická dermati145 tída je tiež označovaná ako alergická dermatitída alebo ako alergický alebo atopický ekzém.
Atopická dermatitída (AD) je najčastejšou chronickou zápalovou chorobou kože u malých detí, ktorá počas detstva postihuje 10 až 15 % populácie. Atopická dermatitída je často spojená s astmou a alergiami, a stala sa tak známa ako zložka tzv. atopickej triády, pretože sa často vyskytuje pri jedincoch s astmou a/alebo alergickou rinitídou. Pozri Leung Dym, Atopic Dermatitis: From Pathogenesis To Treatment, R. G. Landes Co., Austin, Texas, 1 až 226, 1996. Imunitnú dysfunkciu súvisiacu s atopickou dermatitídou je teda možné liečiť pri použití terapeutických činidiel, ktoré sú inhibítormi PDE4. Napríklad sa uvádza, že rolipram, Ro-201724, a denbufilin v závislosti od koncentrácie dosahujú inhibície proliferácie mononukleárnych buniek ľudskej periférnej krvi (HPBM) od normálnych pacientov i od subjektov s atopickou dermatitídou. Pozri Trophy et al., Drugs and the Lungs, Ed. Page a Metzger, Raven Press, New York, 1994 a O’Brien, Mol. Medicíne Today, 369, 1997. V rámci týchto štúdií sa tiež zistilo, že proliferačná odpoveď HPBM pacientov s atopickou dermatitídou je citlivejšia na inhibíciu PDE4 ako proliferácia pozorovaná pri HPBM normálnych subjektov.
T-Bunky vylučujúce cytokin typu Th2 exprimujúce antigén spriahnutý s kutánnymi lýmfocytmi hrajú pri tejto chorobe ústrednú úlohu pri indukcii miestnych IgE odpovedí a vcestovaní eosinofilov. Chronický zápal je pri atopickej dermatitíde považovaný za následok pôsobenia niekolkých vzájomne závislých faktorov, ako je opakovaná alebo trvalá expozícia alergénu, ktorá môže viesť k prírastku buniek Th2. V krvi pacientov s atopickou dermatitídou bola preukázaná zvýšená početnosť alergénovo špecifických T-buniek produkujúcich zvýšené hladiny IL-4, IL-5 a IL-3; pozri Leung Dym et al., Allergic and immunological skin dis146 order, JAMA 278 (22), 1914 až 1923, 1997. To je významné, pretože IL-4 a IL-3 indukujú expresiu molekuly-1 vaskulárnej adhézie (VCAM-1), adhézne molekuly podieľajúce sa na migrácii mononukleárnych buniek a eosinofilov do miest zápalu tkaniva. IL-5 je kľúčovým mediátorom aktivácie eosinofilov, čo je obvyklý znak atopickej choroby.
Zvýšená koncentrácia cAMP v lymfocytoch a bazofiloch bola dlhý čas dávaná do súvislosti so zníženým uvoľňovaním mediátoru z týchto buniek. Neskoršie sa zistilo, že pôsobenie histamínu na receptoroch H2 zvyšuje hladiny cAMP a inhibuje produkciu IL-4 myších buniek Th2. Je preto možné sa nazdávať, že pri atopických chorobách, ako je atopická dermatitída, sú porušené β-adrenergické odpovedi alebo je zvýšená aktivita PDE4 pri zápalovej odpovedi leukocytov. Oslabená cAMP odpovedí môže byť následkom zvýšenej aktivity PDE4, ktorá môže mať genetický základ alebo môže byť získaná .
Pri skúškach, pri ktorých boli porovnávané rôzne typy buniek od atopických pacientov s bunkami zdravých dobrovoľníkov, sa zistilo, že zvýšená aktivita cAMP-PDE pri atopických bunkách koreluje s abnormálnym fungovaním zápalových a imunitných buniek pri atopickej dermatitíde, a ďalej, že enzým PDE4 z atopických leukocytov je citlivejší na inhibítory PDE4 ako PDE4 z normálnych leukocytov, a to až štrnásťnásobne; pozri Chán a Hanifin, Differential inhibitory effects of cAMP phosphodiesterase isoforms in atopic and normál leukocytes, J. Lab. Clin. Med., 121(1), 44 až 51, 1993. Zvýšenú citlivosť na liečenie inhibítormi PDE4 je možné tiež pozorovať pri inhibícii proliferácie mononukleárnych buniek z periférnej krvi atopických darcov. Napríklad sa zistilo, že rolipram je účinnejší pri inhibícii proliferácie PBMC stimulovanej PHA pri atopickej dermatitíde ako
147 pri inhibícii normálnej proliferácie PBMC stimulovanej PHA (IC5Q = 280nM oproti IC5Q = 2600nM).
Ďalej sa zistilo, že pri znižovaní eosinofílie kože morčiat sprostredkovanej rôznymi činidlami, ako PAF, arachidónovou kyselinou, plazmou aktivovanou zymosanom a proteínom kutánnej anafylaxie, je účinný štruktúrne rôznorodý rad selektívnych inhibítorov PDE4; pozri Beasley et al., Synthesis and evaluation of a novel šerieš of phosphodiesterase 4 inhibitors. A potential treatment for asthma, Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2629 až 2634, 1998. Také údaje svedčia o užitočnosti inhibítorov PDE4 pri liečení chorôb kože vyvolaných eosinofilmi. Toto liečenie sa vykonáva topickým podávaním. Napríklad sa zistilo, že atizoram, podávaný topicky obojstranne počas 8 dní 20 pacientom pri klinickej skúške, efektívne inhiboval všetky sledované parametre zápalu, pričom došlo ku kvalitatívnemu i kvantitatívnemu zlepšeniu bez nežiadúcich účinkov; pozri Kanifin et al., Type 4 phosphodiesterase inhibitors háve clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis, J. Invest. Dermatol. 107, 51 až 56, 1996.
Inhibítory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri prospešnom liečení atopickej dermatitídy, ako je uvedené hore. Súvisiacou oblasťou terapeutickej aplikácie, kde sa tiež dosahujú dobré výsledky pri použití zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, je liečenie žihlavky. Žihľavka je vaskulárnou reakciou, zvyčajne prechodnou, vo vrchnej dermis, predstavujúca miestny opuch vyvolaný dilatáciou a zvýšením permeability kapilár, ktorá sa prejavuje tvorbou pupienkov alebo vyrážkou. Túto reakciu môže vyvolať rad stimulov, a je možné ju klasifikovať na základe vyvolávajúcich faktorov ako: sprostredkovanú imunitné, sprostredkovanú komplementom, na ktorej sa môžu podielať imunologické alebo neimunologické mechanizmy, indukovanú urtikariogénnymi
148 látkami, indukovanú fyzikálnymi činidlami, indukovanú stresom alebo idiopatickú. Tento stav je možné tiež v závislosti od času trvania ataku označiť za akútny alebo chronický. Angioedém je rovnakou reakciou, ku ktorej však dochádza v hlbokej dermis alebo subkutánnom alebo submukozálnom tkanive.
Naj zvyčajnejsírni typmi urtikárie, ktoré je možné liečiť zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0, je cholínergická urtikária, pre ktorú sú charakteristické príznačné bodkovité pupienky lemované oblasťami erytému, ktorá je prisudzovaná neimunitnej hypersenzitívnej reakcii, pri ktorej acetylcholín uvolnený zo zakončení parasympatických alebo motorických nervov indukuje uvoľňovanie mediátorov z žírnych buniek, a je vyvolaná stavmi námahy, stresu alebo zvýšenou okolitou teplotou; chladová urtikária je žihlavka vyvolaná chladným vzduchom, vodou alebo chladnými predmetmi, vyskytujúca sa v dvoch formách, ako autozomálne dominantná forma spojená s horúčkami atralgiami a leukocytózou, eryternatóznymi páliacimi papulami a makulami; a ako obvyklejšia získaná forma, ktorá je väčšinou idiopatická a autolimitovaná; kontaktná urtikária, čo je lokalizovaná alebo generalizovaná prechodná odpoveď prejavujúca sa urtikou a ruborom, vyvolaná expozíciou rýchlo vstrebatelným urtikariogénnym činidlom; angioedém; a papulózna urtikária, čo je perzistujúca kožná vyrážka, ktorá je prejavom hypersenzitívnej reakcie na bodnutie hmyzom.
Inhibítory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri prospešnom liečení rôznych typov urtikárie opísaných hore. Podobnou oblasťou, v ktorej je možné pri použití zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 dosiahnuť pozitívne výsledky, sú rôzne oftalmické aplikácie, predovšetkým liečenie konjuktivitídy a uveitídy.
149
Spojivka je jemnou membránou, ktorá lemuje očné viečka a pokrýva exponovaný povrch skléry. Konjunktivitída je zápalom spojivky, ktorý sa zvyčajne prejavuje prekrvením a výtokom. Najobvyklejšími typmi konjunktivitídy, ktoré je možné liečiť pri použití zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, sú aktinická konjunktivitída vyvolaná ultrafialovým svetlom; akútna katarálna konjunktivitída, čo je akútna infekčná konjunktivitída súvisiaca s nachladením alebo katarom, prejavujúca sa výraznou hyperémiou, opuchom, stratou priehľadnosti a mukóznou alebo mukopurulentnou sekréciou; akútna infekčná konjunktivitída, čo je mukopurulentná epidemická konjunktivitída vyvolaná Haemophilus aegyptius, ktorá má rovnaké symptómy ako akútna katarálna konjunktivitída a je tiež označovaná ako ružové oko; alergická konjunktivitída, ktorá je súčasťou sennej nádchy; atopická konjunktivitída, čo je alergická konjunktivitída bezprostredného typu vyvolaná alergénmi zo vzduchu, napríklad pelmi, prachom, spórami a zvieracími chlpmi; chronická katarálna konjunktivitída, čo je mierna chronická konjunktivitída so slabou hyperémiou a mukóznou sekréciou; hnisavá konjunktivitída, čo je akútna konjunktivitída vyvolaná baktériami alebo vírusmi, predovšetkým gonokokmi, meningokokmi, pneumokokmi a streptokokmi, prejavujúca sa závažným zápalom spojivky a hojnou sekréciou hnisu; jarná konjuntivitída, čo je obojstranná konjunktivitída so sezónnym výskytom, s neznámou príčinou, postihujúca deti, najmä chlapcov, charakteristická sploštenými papulami a hustým gélovitým exsudátom. Inhibítory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri prospešnom liečení rôznych typov konjunktivitídy opísaných hore. Podobnou oblasťou terapeutickej aplikácie, kde je možné pri použití zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 tiež dosiahnuť pozitívne výsledky, je tiež liečenie uveitídy.
Uvea, živnatka, je cievnatý stredný obal oka zahŕňajúci iris (dúhovku),· riasnaté teleso a choroideu (ciev150 natku). Uveitída je zápal všetkých častí živnatky a zvyčajne postihuje aj ostatné obaly oka, tzn. belimu, sietnici i rohovku. Najobvyklejšími typmi uveitída, ktoré je možné liečit pri použití zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, sú predná uveitída, ktorá postihuje štruktúry dúhovky a riasnatého telesa, ako je iritída, cyklitída a iridocyklitída; granulomatózna uveitída postihujúca ktorúkolvek čast uveálneho traktu, ale najmä čast zadnú, charakterizovaná nodulárnymi ložiskami epitelioidných buniek a obrovských buniek obklopenými lýmfocytmi; negranulomatózna uveitída, čo je zápal prednej časti uveálneho traktu, tzn. dúhovky a riasnatého telesa; fakoantigénna uveitída, čo je jedna z uveitíd indukovaných šošovkou, predná uveitída podobná sympatickej oftalmii, pozorovanej týždne alebo dokonca mesiace po extrakapsulárnej operácii šošoviek alebo inej traume obalu; a zadná uveitída, čo je uveitída postihujúca zadnú čast oka, zahŕňajúca choroiditídu a chorioretinitídu. Inhibítory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri prospešnom liečení rôznych typov uveitíd opísaných hore.
8.8. Psoriáza
Psoriáza je obvyklou chronickou skvamóznou dermatézou s polygénnou dedičnostou a fluktuujúcim priebehom, pre ktorú sú charakteristické mikroabscesy a spongiformné pustuly a erytematózne, suché a olupujúce sa škvrny rôznej velkosti. Psoriáza je častá choroba kože, ktorá postihuje približne 2% populácie a v USA ročne 1,5 miliónu pacientov žiada praktické lekára o radu ako ju liečit. Psoriáza je zvyčajne rekurentná a v niektorých prípadoch silne invalidizujúca. Etiológia psoriázy nie je známa, ale zdá sa, že ide o autoimunitnú chorobu s genetickou predispozíciou.
Psoriáza zahŕňa hojnú infiltráciu T-buniek do postihnutých oblastí kože, CD4+ lymfocytov do dermis a CD8+
151 lymfocytov do epidermis. Tieto lymfocyty vylučujú IL-2, IFN-gama a TNF-alfa, ktoré menia proliferáciu a diferenciáciu keratinocytov. Pri 5 až 10% psoriatických pacientov sa vyvinie psoriatická artritída, ktorej symptómy sú velmi podobné symptómom reumatoidnej artritídy. Široké spektrum protizápalovej účinnosti, ktorú vykazujú inhibítory PDE4, tieto inhibítory kvalifikuje na použitie pri liečení psoriázy.
Pri ošetrení epidermálnych bazálnych buniek v primárnej kultúre inhibítorom PDE4, Ro 20-1724, došlo k trojnásobnému zvýšeniu koncentrácií cAMP. Takisto sa ukázalo, že pri ošetrení rezov zrohovatenej psoriatickej epidermis látkou Ro 20-1724 vedie k velkému zvýšeniu koncentrácií cAMP oproti kontrole. Konkrétne bolo pozorované 1395% zvýšenie koncentrácie cAMP v zrohovatenej psoriatickej epidermis. Rovnako sa ukázalo, že inhibítory PDE4 inhibujú zápalovú odpoveď radu mediátorov pri topickom alebo systemickom podávaní. Napríklad rolipram u myší inhiboval zápal ucha indukovaný krotónovým olejom pri tak nízkych topických dávkach, ako je 0,03 mg/ucho. Selektívny inhibítor PDE4, Ro 20-1724, bol rovnako skúmaný pri dvojito slepej skúške porovnávajúcej jeho účinnosť s vehikulom, pri ktorej zlepšoval psoriatické lézie bez nežiadúcich systemických alebo kutánnych účinkov.
8.9 Roztrúsená skleróza a iné zápalové autoimunitné choroby
Skleróza znamená induráciu alebo stvrdnutie, najmä induráciu zápalového pôvodu, induráciu vyvolanú zvýšenou tvorbou spojivového tkaniva a induráciu pri chorobách intersticiálnej matérie. Pojem skleróza sa používa predovšetkým na stvrdnutie nervového systému vplyvom ukladania spojivového tkaniva alebo na označenie kôrnatenia ciev. Roztrúsená skleróza (MS) je choroba, pri ktorej sa v bielom tkanive centrálneho nervového systému tvoria ložiska demyeli152 nizácie rôznych veľkostí, ktoré sa niekdy rozširujú do šedej hmoty, čo vedie k slabosti, zníženej koordinácii, parestéziám, poruchám reči a poruchám videnia. Roztrúsená skleróza je choroba s neznámou etiológiou s prolongovaným priebehom zahŕňajúcim rad remisií a relapsov.
Roztrúsená skleróza je autoimunitná choroba, pri ktorej okrom chronického zápalu a demyelinizácie dochádza tiež ku glióze, ložiskovému zmnoženiu gliového tkaniva. Ako závažné podtypy tejto choroby je možné uviesť primárnu progresívnu roztrúsenú sklerózu a relabujúcu remitujúcu roztrúsenú sklerózu. Tieto subtypy je možné navzájom odlíšiť na základe ich priebehu, typu zápalu a magnetického rezonančného zobrazovania (MRI). Základný mechanizmus choroby sa tiež v priebehu choroby môže zmeniť tak, že proces založený na zápalu neskoršie prejde v proces zahŕňajúci demyelinizáciu a poškodenie axónov; Pozri Weilbach a Gold, Disease modifying treatments for multiple sclerosis. What is on the horizon?, CNS Drugs 11, 133 až 157, 1999.
Zápalové lézie sú pri roztrúsenej skleróze lokalizované na biele tkanivo, prevážne na celé biele tkanivo centrálneho nervového systému, hoci charakteristickým znakom tejto choroby sú sklerotické demyelinizačné povlaky. Rozvoj demyelinizácie je vyvolaný nekrózou oligodendrocytov a demyelinizácia je spojená s infiltrátom zloženým prevážne z T-buniek a makrofágov, ktoré spolu s lokálnymi bunkami, ako astrocytmi, mikrogliami a bunkami endotelu mozgovej mikrovaskulatúry, exprimujú hlavný histokompatibilný komplex (MHC) triedy II. Tieto bunky sa teda podieľajú na prezentácii antigénu a zápalovej odpovedi; v mozgovom tkanive pacientov s roztrúsenou sklerózou bol identifikovaný rad prozápalových cytokinov, ako TNF-a, TNF-β, IL-6 a IFN-gama, ktorých prítomnosť je zvyčajne spojená s aktívnymi léziami. V ohnisku pozornosti sa ocitol najmä TNF-α, pretože in vitro vy153 voláva poškodenie myelinu a oligodendrocytov, pri astrocytoch indukuje expresiu molekúl povrchovej adhézie a je a dávaný do súvislosti s porušením hematoencefalickej bariéry.
Úloha TNF-α pri roztrúsenej skleróza bola demonštrovaná na zvieracích modeloch: napríklad pri experimentálnej alergickej encefalomyelitíde (EAE) sa ukázalo, že podávanie anti-TNF protilátok alebo receptorov rozpustného TNF poskytuje ochranný účinok; pozri Selmaj et al., Prevention of chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor, J. Neuroimmunol. 56, 135 až 141, 1995. Takisto bola zaznamenaná priama korelácia medzi hladinou mRNA TNF-α a progresiou EAE; pozri Reeno et al., TNF-alpha expression by resident microglia and infiltrating leukocytes in the centrál nervous systém of mice with experimental allergic encephalomyelitis: regulation by the Thl cytokines, J. Immunol. 154, 944 až 953, 1995. Ďalším dôkazom svedčiacom o tom, že TNF-α je médiátorom roztrúsenej sklerózy, je zvýšená koncentrácia TNF-α v cerebrospinálnom likvore pacientov s roztrúsenou sklerózou v priebehu choroby. Ďalej, centrálny nervový systém transgénnych myší nadexprimujúcich TNF-α rovnako vykazuje znaky spontánnej demyelinizácie, zatial čo vyradenie TNF-α u transgénnych myší poskytuje ochranný účinok; pozri Probert et al., Spontaneous inflammatory demyelinating disease in transgenic mice showing centrál nervous system-specific expression of tumor necrosis factor alpha, Proc. Natl. Sci. USA 92,
11294 až 11298, 1995; a Liu et al., TNF ls a potent antiinflammatory cytokine in autoimmune-mediated demyelination, Náture Med. 4, 78 až 83, 1998.
Pretože inhibítory PDE4 tiež znižujú TNF-α, sú užitočné pri liečení roztrúsenej sklerózy - vzhladom ku klúčovej úlohe, ktorú TNF-α hrá pri jej sprostredkovaní. Napríklad pri modelovej skúške experimentálnej alergickej
154 encefalomyelitídy na kosmáčoch sa ukázalo, že rolipram potlačuje klinické príznaky a odstraňuje abnormality v MRI obraze. Pri inej skúške účinnosti rolipramu na chronickú relabujúcu experimentálnu alergickú encefalomyelitídu pri SJL myší sa ukázalo, že rolipram zmierňuje klinické príznaky a patologické zmeny. Pozri Genain et al., Prevention of autoimmune demyelination in non-human primates by cAMPspecific phosphodiesterase, Proc. Natr. Acad. Sci. USA,
92, 3602 až 3605, 1995; a Sommer et al., Therapeutic potential of phosphodiesterase Type 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease, J. Neuroimmunol. 79, 54 až 61, 1997.
Okrem toho, že zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 inhibujú aktivitu PDE4 a produkciu TNF-α, pôsobia tiež ako imunosupresívne činidlá, a sú teda osobitne užitočné pri liečení autoimunitných chorôb, pri ktorých zápal tvorí súčasť choroby, podieía sa na jej etiológii alebo sa autoimunitnej choroby účastní inak. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú tiež protizápalovými činidlami, ktoré sú užitočné pri liečení zápalových chorôb, pri ktorých autoimunitná reakcia tvorí súčasť choroby, podiela na na jej etiológii alebo sa zápalovej choroby účastní inak. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri liečení roztrúsenej sklerózy podrobne diskutovanej hore.
Ako neobmedzujúce príklady autoimunitných/zápalových chorôb, ktoré je možné liečiť pri použití terapeutických činidiel zahŕňajúcich zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, je možné uviesť autoimunitné hematologické poruchy, ako hemolytickú anémiu, aplastickú anémiu, prostú anémiu z nedostatku erytrocytov a idiopatickú trombocytopenickú purpuru; systemický lupus erythematosus; polychondritídu; sklerodermiu; Wegnerovu granulomatózu; dermatomyositídu; chronickú aktívnu hepatitídu; myasténiu gravis; Stevens155
Johnsonovov syndróm; idiopatickú sprue; autoimunitnú zápalovú chorobu čriev, ako ulceróznu kolitídu a Crohnovu chorobu; endokrinnú oftalmopatiu; Graveho chorobu; sarkoidózu; alveolitídu;. chronickú hypersensitívnu pneumonitídu; primárnu biliárnu cirhózu? juvenilný diabetes (diabetes mellitus typu I); uveitídu anterior; granulomatóznu uveitídu alebo uveitis posterior; keratokonjunktivitis sicca a epidemickú keratokonjunktivitidu; difúznu intersticiálnu plúcnu fibrózu alebo intersticiálnu plúcnu fibrózu; idiopatickú plúcnu fibrózu; cystickú fibrózu; psoriatickú artritídu; glomerulonefritídu prípadne sprevádzanú nefrotickým syndrómom, ako akútnu glomerulonefritídu, idiopatický nefrotický syndróm a nefropatiu s minimálnymi zmenami; zápalové/hyperproliferačné choroby kože, ako psoriázu a atopickú dermatitídu, ktoré sú podrobnejšie diskutované hore, kontaktnú dermatitídu, alergickú kontaktnú dermatitídu, benígny familiárny pemfigus; pemfigus erytematosus; pemfigus foliaceus a pemfigus vulgaris.
Ďalej je zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 možné použiť ako imunosupresívne činidlá pri prevencii odmietnutia aloštepu po transplantácii orgánov, pričom takým orgánom je typicky tkanivo kosťovej drene, čreva, srdca, obličiek, pečene, plúc, slinivky, kože a rohovky.
8.10 Zápalová choroba čriev
Ulcerózna kolitída (UC) je chronická rekurentná ulcerácia hrubého čreva, prevážne mukózy a submukózy, s neznámou etiológiou, ktorá sa klinicky manifestuje zvieravou abdominálnou bolesťou, krvácaním z konečníka, stratou krvi a exkréciou hnisu a hlienu s malými čiastočkami stolice. Príbuznou črevovou chorobou je kolagenózna kolitída, čo je typ kolitídy s neznámou etiológiou, pri ktorej dochádza k ukladaniu kolagénnej· hmoty pod črevovou výstelkou, preja156 vujúca sa zvieravými bolesťami brucha a výrazným znížením absorpcie kvapalín a elektrolytov, ktoré vedie k vodnatým hnačkám; polypózna kolitída, čo je ulcerózna kolitída spojená s tvorbou pseudopolypov, tzn. edematóznych zapálených ostrovčekov mukózy medzi plochami ulcerácie; a transmurálna kolitída, pri ktorej zápal postihuje črevovú stenu v plnej hrúbke, a nielen mukózu a submukózu, a dochádza k tvorbe nekaseujúcich granulómov, ktorá sa klinicky podobá ulceróznej kolitíde, avšak vredy sú často pozdĺžne alebo hlboké, pričom choroba je segmentárna a jej častou komplikáciou je tvorba striktúr a fistúl, predovšetkým v perineu.
Crohnova choroba je chronická gralumatózna zápalová choroba s neznámou etiológiou, ktorá postihuje ktorúkoívek čast gastrointestinálneho traktu, ale zvyčajne je lokalizovaná na terminálnom ileu, na ktorého stene sa tvoria jazvy a zväčšeniny, často vedúce k obštrukcii, a fistuly a abscesy. Rekurencia tejto choroby po vyliečení je vysoká. Ulcerózna kolitída, Crohnova choroba a príbuzné choroby diskutované hore sa súhrnne označujú ako zápalové choroby čriev (IBD). Tieto choroby sú chronické, spontánne relabujúce, s neznámou etiológiou, ktoré sú sprostredkované imunologický a ich patogenéza bola stanovená pri použití modelových skúšok na zvieratách a moderných imunologických postupov. Pozri Bickston a Caminelli, Recent developments in the medical therapy of IBD, Curr. Opin. Gastroenterol. 14, 6 až 10, 1998 a Murty et al., Inflammatory bowel disease: A new wave of therapy, Exp. Opin. Ther. Patents 8(7), 875 až 818. Zatial čo incidencia ulceróznej kolitídy je relatívne stabilná, incidencia Crohnovej choroby výrazne raste.
Zápalová choroba čriev sa v súčasnosti lieči podávaním 5-aminosalicylovej kyseliny, kortikosteroidov a imunomodulačných činidiel, ako azatioprinu, 6-merkaptopurínu a metotrexatu. Tieto činidlá majú najrôznejšie nežiadúce
157 účinky a samotnú chorobu nemodifikujú. Stále teda existuje potreba vyvinúť účinnejšie terapeutické činidlá. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú schopné liečiť zápalovú chorobu čriev vďaka svojej schopnosti inhibovať produkciu TNF-a, pretože TNF-α vyvoláva aktiváciu a proliferáciu imunitných buniek a uvolňovanie mediátorov pri zápalovej chorobe čriev. Pozri Radford-Smith a Jewell, Cytokine and inflammatory bowel disease, Baillieres Clin. Gastroenterol. 10, 151 až 164, 1996. TNF-α bol tiež detekovaný v stolici a intestinálnej mukóze pacientov trpiacich zápalovou chorobou čriev. Úvodné klinické skúšky s TNF monoklonálnou protilátkou pri Crohnovej chorobe sú velmi nádejné.
Ako už bolo uvedené hore, selektívne inhibítory PDE4 výrazne ovplyvňujú uvolňovanie TNF-α z mononukleárnych buniek periférnej krve po ich stimulácii najrôznejšími mediátormi ako in vitro, tak in vivo. Ukázalo sa, že selektívny inhibítor PDE4, arofylin, vykazuje pozitívne účinky pri modelovej štúdii kolitídy na potkanoch. Iný selektívny inhibítor PDE4, LAS31025, pri skúškach na potkanoch s kolitídou indukovanou dextransulfátom, vykázal pozitívne účinky porovnatelné s prednízolonom. Obidve zlúčeniny zmierňovali krvácanie a príznaky zápalu. Pozri Puig et al., Curative effects of phosphodiesterase 4 inhibitors in dextran sulfate sodium induced colitis in the rat, Gastroenterology 114(4), A1064, 1998. Iní pracovníci na doloženie schopnosti selektívnych inhibítorov PDE4 poskytovať gastrointestinálnu ochranu použili iné modely. Napríklad sa ukázalo, že extravazáciu erytrocytov indukovanú lipopolysacharidmi pri potkanoch a intestinálnu hypoperfúziu pri psoch je možné zmierniť pri použití selektívnych inhibítorov PDE4, rolipramu a denbufylinu. Pozri Cardelus et al., Inhibiting LPS induced bowel erythrocyte extravasation in rats and of mesenteric hypoperfusion in dogs, by phosphodiesterase inhibitors, Eur. J. Pharmacol. 299, 153 až 159, 1996, a Car158 delus et al., Protective effects of denbufylline against endotoxin induced bowel hyperplasia, Met. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 17 (supí. A) 142, 1995.
8.11 Septický šok, zlyhanie obličiek, kachexia a infekcia
Septický šok je šok súvisiaci s prevládajúcou infekciou, najčastejšie infekciou gram-negatívnymi baktériami, i keď môže byť vyvolaný aj inými baktériami, vírusmi, hubami a prvokmi. Je považovaný za následok pôsobenia endotoxínov alebo iných produktov infekčného agens na vaskulárny systém, vyvolávajúci sekvestráciu velkých objemov krvi v kapilárach a žilách. Na šoku sa tiež podiela aktivácia komplementu a kinínového systému a uvolňovanie histamínu, cytokinov, prostaglandínov a iných mediátorov.
Pri modelovej skúške renálneho zlyhania u potkanov indukovaného endotoxínom sa ukázalo, že selektívny inhibitor PDE4, Ro-201 724, podávaný následne v dávke 10 gg/kg/min, výrazne znižuje vylučovanie cAMP v moču, nárast renálnej vaskulárnej rezistencie indukovaný endotoxínom, renálne prekrvenie a rýchlosť glomerulárnej filtrácie. Tiež bolo zistené, že Ro-201 724 zvyšuje pomer prežívajúcich potkanov, ktorým bol podaný endotoxin. Pozri Carcillo et al., Pharmacol. Exp. Ther. 279, 1197, 1996. Pri pacientoch trpiacich septickým šokom tiež bolo študované pôsobenie pentoxifylínu. V rámci tejto skúšky bolo vybraných 24 jednotlivcov splňujúcich kritériá septického šoku, z ktorých 12 bol počas 24 hodín podávaný pentoxifylín (1 mg/kg/h) a zostávajúcich 12 tvorilo kontrolnú skupinu. Po 24 hodinách bolo zistené, že pri skupine ošetrenej liečivom došlo k značnému zníženiu hladiny TNF-α a zvýšeniu hladiny IL-6.
Pri inej skúške sa zistilo, že predbežné podanie pentoxifylínu v dávkach 5 až 50 mg/kg i.p. 3x alebo selek159 tívnych inhibítorov PDE4, rolipramu, v dávkach 10 až 30 mg/kg i.p. 3x a debufylínu, v dávkach 0,1 až 3 mg/kg i.p.
3x, pri potkanoch znižuje extravazáciu črevových erytrocytov indukovanú lipopolysacharidom, a že denbufylín je stokrát účinnejší ako pentoxylín pri inhibícii poklesu prekrvenia mezentéria indukovaného lipopolysacharidom, bez toho aby ovplyvňoval renálne prekrvenie alebo srdcový index. Pozri Cardelus et al., tamtiež, Eur. J. Pharmacol.
Zlyhanie obličiek je neschopnosť obličiek vylučovať metabolity pri normálnych plazmatických hladinách za podmienok normálnej záťaže, alebo neschopnosť zadržať elektrolyty za podmienok normálneho príjmu. V akútnej forme sa prejavuje urémiou a zvyčajne oligouriou alebo anúriou spojenou s hyperkalémiou a plúcnym edémom. Na základe hore opísaných aktivít selektívnych inhibítorov PDE4 sa preukázalo, že selektívne inhibítory PDE4 sú užitočné pri liečení zlyhania obličiek, predovšetkým akútneho. Pozri Begany et al., Inhibition of Type IV phosphodiesterase by Ro-20-1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure, J. Pharmacol. Exp. Ther. 278, 37 až 41, 1996 a tiež WO 98/00135 (majitel Univerzita Pittsburgh). Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri liečení zlyhania obličiek, osobitne akútneho.
Kachexia je hlboký a markantný stav poruchy telesného stavu. Prejavuje sa špatným zdravotným stavom a malnutrίσιου. Môže byť konečným následkom radu kauzatívnych faktorov, napríklad infekciou vyvolanou ktorýmkoľvek z radu rôznych jednobunkových organizmov alebo mikroorganizmov, ako sú baktérie, vírusy, plesne a prvoky. Ako reprezentatívny príklad je možné uviesť malarickú kachexiu, ktorá má rad príznakov chronickej povahy a je vyvolaná predchádzajúcimi atakmi ťažkej malárie. Jej hlavnými príznakmi sú anémia, sinavá pokožka, žltá belima, splenomegália a hepatomegália.
160
Inou príčinou kachexie je strata alebo porucha humorálnych alebo iných organických funkcií, napríklad hypofyzárna kachexia má rad symptómov vyvolaných úplnou stratou funkcie podmozgovej žlazy, ako je atrofia, strata sexuálnej funkcie, atrofia cieľových žliaz podmozgovej žľazy, bradykardia, hypotermia, apatie a kóma. Uremická kachexia je spojená s inými systemickými symptómami pokročilého zlyhania obličiek. Kardiálna kachexia je chradnutie vyvolané srdcovou chorobou. Nadobličková kachexia, alebo Addisonova choroba, je porucha prejavujúca sa hypotenziou, stratou hmotnosti, anorexiou a slabosťou, ktorá je vyvolaná deficitom adrenokortikálnych hormónov. Dochádza k nej pri deštrukcii kôry nadobličiek, ktorá je indukovaná tuberkulózou alebo na autoimunitnom základe, a vedie k nedostatku aldosterónu a kortizolu.
Ku kachexii tiež môžu viesť chorobné stavy rôznych typov. Kachexia pri rakovine je stave slabosti a chradnutia, ku ktorému dochádza v prípade zhubných nádorov. Kachexia tiež môže byt následkom infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), a prejavuje sa symptómami, ktoré sa zvyčajne označujú ako syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS). Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú užitočné pri liečení rôznych kachektických stavov opísaných hore na základe svojej schopnosti negatívne regulovať alebo inhibovať uvolňovanie TNF-α. Selektívne inhibítory PDE4 podlá vynálezu vykazujú osobitne silný inhibičný účinok na uvolňovanie TNF-α z mononukleárnych buniek periférnej krvi po ich stimulácii najrôznejšími mediátormi. Uvolňovanie TNF-a sa účastní, alebo hrá sprostredkujúcu úlohu pri chorobách alebo stavoch, na ktorých etiológii sa podieľa morbidné, tzn. nezdravé, nadmerné alebo neregulované uvolňovanie
TNF-a.
161
Inhibítory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú ďalej užitočné pri liečení infekcií, najmä vírusových infekcií, pri ktorých vírusy v svojom hostiteľovi zvyšujú produkciu TNF-α alebo sú citlivé na pozitívnu reguláciu TNF-α v svojom hostiteľovi takým spôsobom, že dochádza k porušeniu ich repli kácie alebo iných vitálnych funkcií. Ako príklady takých vírusov je možné uviesť HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegalovírus, CMV; chrípkové vírusy; adenovírusy; a herpes vírusy, najmä Herpes zoster a Herpes simplex.
Inhibítory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú ďalej užitočné pri liečení fungálnych infekcií vyvolaných kvasinkami alebo plesňami, ktoré sú citlivé na pozitívnu reguláciu TNF-α alebo vyvolávajú produkciu TNF-α v svojom hostiteľovi. Jednou z chorôb, ktorú je možné liečiť týmto spôsobom, je fungálna meningitída. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú tiež užitočné pri kombinovanom liečení, tzn. keď sú podávané spolu s inými liečivami zvolenými za účelom liečenia systemických kvasinkových alebo fungálnych infekcií. Ako neomedzujúce príklady takých liečiv je možné uviesť polymiciny, napríklad Polymycin B; imidazoly, napríklad klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triazoly, napríklad flukonazol a itranazol; a afmotericiny, ako Amfotericin B a lipozomálny Amfotericin B. Za spoločné podávanie sa v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 a zvolenými liečivami na liečenie systemických kvasinkových a fungálnych infekcií považuje (a) súčasné podávanie takých zlúčenín a liečiv, ktoré sú spoločne v jednej dávkovacej forme;
(b) v podstate súčasné podávanie takých zlúčenín a liečiv, ktoré sú v oddelených dávkovacích formách a (c) následné podávanie takých zlúčenín a liečiv, ktoré sú formulované nezávisle a sú podávané postupne, pričom medzi podaním jednej a ďalšej zložky kombinácie je určitý významný časový interval .
162
8.12 Poškodenie pečene
Okrem hore opísaných škodlivých účinkov TNF-α tiež vyvoláva zlyhanie pečene u ludí, fenomén, ktorý bol preukázaný na rade zvieracích modelov. Napríklad pri akútnom modele zlyhania pečene sprostredkovanom T-bunkami rolipram, podaný v dávkach 0,1 až 10 mg/kg i.p. 30 minút pred provokáciou konkavalinom A alebo stafylokokovým enterotoxínom B, výrazne znižoval hladinu TNF-α a INF-gama v plazme a súčasne značne zvyšoval hladiny IL-10. Pozri Ganter et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280, 53, 1997. Pri rovnakej skúške rolipram potlačoval uvolňovanie IL-4 indukované konkavalinom A. Pri tejto skúške tiež bola sledovaná plazmatická aktivita pečeňových špecifických enzýmov, ALT, AST a SDH, pretože akékoívek zvýšenie ich hladiny svedčí o masívnej deštrukcii pečeňových buniek. Zistilo sa, že pri naivných myšiach provokovaných konkavalinom A alebo senzitizovaných galaktózamínom, ktorým bol podaný galaktózamín/stafylokokový enterotoxín B, po predbežnom ošetrení rolipramom v dávkach 0,1 až 10 mg/kg i.p. dochádza k inhibícii aktivity hore uvedených enzýmov v závislosti od dávky. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri liečení T-bunkových porúch, ako je zlyhanie pečene.
8.13 Plúcna hypertenzia
Je známe, že aktivita fosfodiesteráz, ktorej prostredníctvom dochádza k hydrolýze vazodilatačných druhých poslov cAMP a cGMP, je možné zvýšiť pXúcnu hypertenziu indukovanú hypoxiou (HPH). Hypoxia je zníženie dodávky kyslíka do tkanív pod fyziologickú hladinu cez zodpovedajúce prekrvenie tkanív. Výsledná plúcna hypertenzia je charakterizovaná zvýšeným tlakom, tzn. systolickým tlakom nad 4000 Pa a diastolickým tlakom nad 1600 Pa, v plúcnici. Pri modelovej skúške pri použití izolovaných krúžkov plúcnice nor163 málnych potkanov a potkanov s plúcnou hypertenziou indukovanou hypoxiou sa zistilo, že selektívny inhibítor PDE4, rolipram, potencuje relaxačné účinky izoproterenolu a forskolínu. Rovnaký účinok bol pozorovaný pri milrinone, čo je selektívny inhibítor PDE3. V tomto prípade došlo k inhibícii ako PDE3, tak i PDE4, a tým významnému zlepšeniu relaxácie plúcnice pri píúcnej hypertenzii indukovanej hypoxiou. Pozri Wagner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 1650, 1997. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri liečení plúcnej hypertenzie, najmä píúcnej hypertenzie indukovanej hypoxiou.
8.14 Choroba spojená so stratou kosťovej hmoty
Choroba spojená so stratou kostovej hmoty je najčas tejšie označovaná ako osteoporóza, čo je stav prejavujúci sa nízkou kosťovou hmotou a poruchou mikroarchitektúry kosti, ktorý pri minimálnej traume vedie k zlomeninám. Sekundárna osteoporóza je vyvolaná systemickým ochorením alebo liečivami, ako glukokortikoidmi. Uvádza sa, že na primárnu osteoporózu je potrebné pozerať ako na súbor dvoch stavov: osteoporóza typu I je úbytok trabekulárnej kosti vyvolaný nedostatkom estrogénov v menopauze a osteoporóza typu II je úbytok kortikálnej a trabekulárnej kosti vyvolaný dlhodobou nevýkonnou prestavbou, nevhodnou stravou a aktiváciou paratyroidnej osy súvisiacej s vekom. Ako primárne regulátory kostovej hmoty u dospelých je možné uviesť fyzickú aktivitu, reprodukčný endokrinný stav a prívod vápnika, pričom na optimálnu stabilitu kosti je potrebná dostatočná úroveň vo všetkých týchto oblastiach.
Preukázalo sa, že selektívne inhibitory PDE4 sú užitočné pri liečení chorôb spojených so stratou kosťovej hmoty, najmä osteoporózy. Účinok denbufylínu na stratu kostovej hmoty u potkanov nesúcich Walker 256/S a na tvorbu
164 mineralizovaných nodulov a tvorbu buniek typu osteoklastov v kultivačných systémoch kostovej drene. Zistilo sa, že sériové podávanie denbufylínu inhibuje pokles minerálnej hustoty femorálnych kostí potkanov nesúcich Walker 256/S a obnovujú kosťovú hmotu a počet osteoklastov vztiahnutý na povrch trabekulárnej kosti v metafýze femuru. Takisto sa zistilo, že podávanie denbufylínu vedie k zvýšeniu počtu mineralizovaných nodulov a zníženiu počtu buniek typu osteoklastov in vitro v kultivačnom systému kostovej drene. Tieto pozitívne výsledky sú špecifické pre inhibíciu PDE4 a napodobované dibutyryl cAMP, čo ukazuje, že izozym PDE4 prostredníctvom cAMP hrá dôležitú úlohu v obrate kosti. Pozri Miyamoto et al., Biochem. Pharmacol. 54, 613, 1997, Waki et al., Effect of XT-44, a phosphodiesterase 4 inhibítor, in osteoblastgenesis and osteoclastgenesis in culture and its terapeutic effects in rat osteopenia models, Jpn. J. Pharmacol. 79, 477 až 483, 199; a JP 9169665 (Miyamoto, 1997). Selektívne inhibítory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri liečení chorôb zahŕňajúcich stratu kosti, osobitne osteoporózy.
8.15 Poruchy CNS
Selektívny inhibítor PDE4 rolipram bol pôvodne vyvíjaný ako antidepresívum, a klinické skúšky pre túto indikáciu stále prebiehajú. Ďalej sa zistilo, že selektívne inhibítory PDE4 majú pozitívne účinky na iné poruchy centrálneho nervového systému, ako je Parkinsonova choroba (Hulley et al., Inhibitors of Type IV phosphodiesterase reduce the toxicity MPTP in substantia nigra neurons in vivo, Eur. J. Neurosci. 7, 2431 až 2440, 1995), na poruchy učenia a pamäti (Egawa et al., Rolipram and its optical isomers, phosphodiesterase 4 inhibitors, attenuate the scopolamine-induced impairments of learning and memory in rats, Jpn. J. Pharmacol. 75, 275 až 281, 1997, Imanishi et
165 al., Ameliorating effects of rolipram on experimentally induced impairments of learning and memory in rodents, Eur. J. Pharmacol. 321, 273 až 278, 1997 a Barad et al., Rolipram, a Type IV-specific phosphodiesterase inhibítor, facilitates the establishment of long-lasting long-term potentiation and improves memory, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 95, 15020 až 15025, 1998).
Uvádza sa tiež použitie inhibítorov PDE4 pri liečení tardívnej dyskinézy a závislosti na drogách, pozri WO 95/28177 a JP 92221423, 1997 (v obidvoch prípadoch Meiji Seika Kaisha Ltd.). Zistilo sa, že izozym PDE4 hrá hlavnú úlohu pri riadení syntézy dopamínu v neurónoch stredného mozgu, a že inhibítory PDE4 sú teda užitočné pri liečení porúch a chorôb, ktoré súvisia s dopamínom alebo sú dopa- . mínom sprostredkované v neurónoch stredného mozgu alebo ich okolí; Yamashita et al., Rolipram, a selective inhibitor of phosphodiesterase Type 4, pronouncedly enhances the forskolin-induced promotion of dopamine biosynthesis in primary cultured rat mesencephalic neurons, Jpn. J. Pharmacol. 75, 91 až 95, 1997.
Inhibítory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú ďalej užitočné pri liečení artériosklerotickej demencie a subkortikálnej demencie. Artériosklerotická demencia, tiež označovaná ako vaskulárna demencia a multiinfarktová demencia, je demencia, ktorej priebeh sa postupne zhoršuje radom malých infarktov, s nepravidelným rozložením neurologických deficitov vyvolaných cerebrovaskulárnou chorobou. Subkortikálna demencia je vyvolaná léziami postihujúcimi podkôru mozgu a prejavuje sa stratou pamäti, spomalením spracovania informácií alebo duševných reakcií. Do tohto vyratúvania tiež spadajú demencie sprevádzajúce Huntingtonovu choreu, Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofie talamu.
166
8.16 Iné terapeutické aplikácie
Ukázalo sa, že inhibítory PDE4 sú užitočné pri liečení ischemického reperfúzneho poškodenia (Block et al., Delayed treatment with rolipram protects against neuronal damage following global ischemia in rats, NeuroReport 8,
3829 až 3832, 1997 a Belayev et al., Protection against blood-brain barrier disruption in focal cerebral ischemia by the Type IV phosphodiesterase inhibitor BBB022: a quantitative study, Brain Res. 878, 277 až 285, 1998); pri liečení autoimunitného diabetes (Liang et al., The phosphodiesterase inhibitors pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NOD mice, Diabetes 47, 570 až 575, 1998; retinálnej autoimunity (Xu et al., Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram in EAU: protection is independent of the IL-10-inducing activity, Invest. Ophtalmol. Visual Sic. 40, 942 až 950, 199), chronickej lymfocytovej leukémie (Kim a Lerner, Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeutic agent in chronic lymphocytic leukémia, Blood 92, 2484 až 2494, 1998), infekcií HIV (Angel et al., Rolipram, a specific Type IV phosphodiesterase inhibitor, is a potent inhibitor of HIV-1 replication, AIDS 9, 1137 až 1144, 1995 a Navarro et al., Inhibition of phosphodiesterase Type IV suppresses human immunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in primary T cells; involvement of NF-kappaB and NFAT, J. Virol. 72, 4712 až 4720, 1998), lupus erythematosus (JP 10067682, 1998, Fijisawa Pharm. Co. Ltd.), chorôb obličiek a močovodov (DE 4 230 755, 1994, Schering AG), urogenitálnych a gastrointestinálnych porúch (WO 94/06423, Schering AG) a chorôb prostaty (WO 99/02161, Porssmann, a WO 99/02161, Stief).
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné
167 pri liečení ktoréhokoľvek jedného alebo väčšieho počtu chorôb porúch a stavov zvolených zo súboru skladajúceho sa z
- astmy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo astmy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z atopickej astmy; neatopickej astmy; alergickej astmy; atopickej prieduškovej astmy sprostredkovanej IgE; prieduškovej astmy; esenciálnej astmy; pravej astmy; astmy z vnútorných príčin vyvolanej patofyziologickými poruchami; astmy z vonkajších príčin; esenciálnej astmy s neznámou alebo nejasnou príčinou; neatopickej astmy; bronchitickej astmy; emfyzemoidnej astmy; námahovej astmy; profesionálnej astmy; infekčnej astmy vyvolanej bakteriálnymi, fungálnymi, protozoálnymi a vírusovými infekciami; nealergickej astmy; počínajúcej astmy a syndrómu sipivosti u detí;
- chronickej alebo akútnej bonchokonstrikcie; chronickej bronchitídy; obštrukcie malých ciest dýchacích; a emfyzému;
- obštrukčných alebo zápalových chorôb dýchacích ciest akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo obštrukčnej alebo zápalovej choroby dýchacích ciest, ktorá je zvolená zo súboru skladajúceho sa z astmy; pneumokoniózy; chronickej eosinofilnej pneumónie; chronickej obštrukčnej choroby plúc (COPD); COPD, ktorá zahŕňa chronickú bronchitídu, plúcny emfyzém alebo dusnosť, ktoré sú s ňou spojené; COPD, ktorá je charakteristická nezvratnou, progresívnou obštrukciou dýchacích ciest; syndrómu dychovej tiesne u dospelých (ARDS) a exacerbácie hyperreaktivity dýchacích ciest následkom liečenia iným liečivom;
- pneumokoniózy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo pneumokoniózy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z aluminiózy alebo choroby pracovníkov prichádzajú168 cich do styku s bauxitom; antrakózy alebo choroby spojenej s dobývaním uhlia; azbestózy alebo astmy montérov vykurovania; chalikózy alebo choroby brusičov skla; ptilózy vyvolanej inhaláciou prachu z pštrosieho peria; siderózy vyvolanej inhaláciou čiastočiek železa; silikózy alebo choroby brusičov kameňa; bysinózy alebo astmy z bavlneného prachu a mastencovej pneumokoniózy;
- bronchitídy akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo bronchitídy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z akútnej bronchitídy; akútnej laryngotracheálnej bronchitídy; arašidovej bronchitídy; katarálnej bronchitídy; krupóznej bronchitídy; suchej bronchitídy; infekčnej astmatickej bronchitídy; produktívnej bronchitídy; stafylokokovej alebo streptokokovej bronchitídy; a vezikulárnej bronchitídy;
- bronchiektázy akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo bronchiektázy, ktorá je zvolená z cylindrickej bronchiektázy; vakovitej bronchiektázy; fuziformnej bronchiektázy; kapilárnej bronchiektázy; cystickej bronchiektázy; suchej bronchiektázy; a folikulárnej bronchiektázy;
- sezónnej alergickej rinitídy; a celoročnej alergickej rinitídy; a sinusitídy akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo sinusitídy, ktorá je zvolená zo súboru skladajúceho sa z hnisavej sinusitídy a nehnisavej sinusitídy; akútnej a chronickej sinusitídy; etmoidálnej sinusitídy, frontálnej sinusitídy, maxilárnej sinusitídy a sfenoidnej sinusitídy;
- reumatoidnej artritídy akéhokolvek typu, etiológie a patogenézy; alebo reumatoidnej artritídy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z akútnej artritídy; akútnej dnavej artritídy; chronickej zápalovej artritídy; degene169 ratívnej artritídy; infekčnej artritídy; Lymeskej artritídy; proliferačnej artritídy; psoriatickej artritídy; a vertebrálnej artritídy;
- dny a horúčky a bolesti spojenej so zápalom;
- chorôb súvisiacich s eosinofilmi akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo chorôb súvisiacich s eosinofilmi zvolených zo súboru skladajúceho sa z eosinofílie; pľúcnej infiltračnej eosinofílie; Lofflerovho syndrómu; chronickej eosinofilnej pneumónie; tropickej pľúcnej eosinofílie; bronchopneumonickej aspergilózy; aspergilómu; granulómov obsahujúcich eosinofily; alergickej granulomatóznej angiitídy alebo Churg-Straussovho syndrómu; nodóznej polyartritídy (PAN); a systemickej nekrotižujúcej vaskulitídy;
- atopickej dermatitídy; alebo alergickej dermatitídy; alebo alergického alebo atopického ekzému;
- žihlavky akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo žihlavky, ktorá je zvolená zo súboru skladajúceho sa z žihľavky na imunitnom základe; žihľavky sprostredkovanej komplementom; žihlavky indukovanej urtikagénnymi látkami; žihľavky indukovanej fyzikálnymi faktormi; žihľavky indukovanej stresom; idiopatickej žihľavky; akútnej žihľavky; chronickej žihlavky; angioedému; cholínergickej žihľavky; chladovej žihľavky v autozomálne dominantnej forme alebo v získanej forme; kontaktnej žihľavky; Quinckeho edému a papulóznej žihľavky;
- konjunktivitídy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo konjunktivitídy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z fotochemickej konjunktivitídy; akútnej katarálnej konjunktivitídy; akútnej infekčnej konjunktivitídy; aler170 gickej konjunktivitídy; atopickej konkunktivitídy; chronickej katarálnej konjunktivitídy; hnisavej konjunktivitídy; a jarnej konjunktivitídy;
- uveitídy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo uveitídy zvolenej zo súboru skladajúceho sa zo zápalu celej uvey alebo jej časti; uveitis anterior; iritídy; cyklitídy; iridocyklitídy; granulomatóznej uveitídy; negranulomatóznej uveitídy; fakoantigénnej uveitídy; uveitis posterior; choroiditídy a chorioretinitídy;
- psoriázy;
- roztrúsenej sklerózy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo roztrúsenej sklerózy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z primárnej progresívnej roztrúsenej sklerózy; a relabujúcej remitentnej roztrúsenej sklerózy;
- autoimunitných/zápalových chorôb akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo autoimunitných/zápalových chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa z autoimunitných hematologických porúch; hemolytickej anémie; aplastickej anémie; prostej anémie z nedostatku erytrocytov; idiopatickej trombocytopenickej purpury; systemického lupus erythematosus; polychondritídy; sklerodermy; Wegnerovej granulomatózy; dermatomyositídy; chronickej aktívnej hepatitídy; myasténie gravis; Stevens-Johnsonovho syndrómu; idiopatickej sprue; autoimunitnej zápalovej choroby čriev; ulceróznej kolitídy; Crohnovej choroby; endokrinnej oftalmopatie; Graveho choroby; sarkoidózy; alveolitídy; chronickej hypersenzitívnej pneumonitídy; primárnej biliárnej cirhózy; juvenilného diabetes alebo diabetes melitus typu I; uveitis anterior; granulomatóznej uveitídy alebo uveitídy posterior; keratokonjunktivitis sicca; epidemickej keratokonjunktivitídy; difúznej intersticiálnej pľúcnej fibrózy alebo inter171 sticiálnej píúcnej fibrózy; idiopatickej píúcnej fibrózy; cystickej fibrózy; psoriatickej artritídy; glomerulonefritídy prípadne sprevádzanej nefrotickým syndrómom; akútnej glomerulonefritídy; idiopatického nefrotického syndrómu; nefropatie s minimálnymi zmenami; zápalových/hyperproliferačných chorôb kože; psoriázy; atopickej dermatitídy; kontaktnej dermatitídy; alergickej kontaktnej dermatitídy; benígneho familiárneho pemfigu; pemfigu erythematosus; pemfigu foliaceus a pemfigu vulgaris;
- prevencie odmietnutia aloštepu po transplantácii orgánu;
- zápalovej choroby čriev (IBD) akéhokoívek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo zápalovej choroby čriev zvolenej zo súboru skladajúceho sa z ulceróznej kolitídy (UC); kolagénovej kolitídy; kolitis polyposa; transmurálnej kolitídy a Crohnovej choroby (CD);
- septického šoku akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo septického šoku zvoleného zo súboru skladajúceho sa zo zlyhania obličiek; akútneho zlyhania obličiek; kachexie; malarickej kachexie; hypofyzálnej kachexie; uremickej kachexie; srdcovej kachexie; kachexie suprarenalis alebo Addisonovej choroby; kachexie pri nádorových ochoreniach; a kachexie následkom infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti;
- poškodenia pečene;
- pľúcnej hypertenzie; a pľúcnej hypertenzie indukovanej hypoxiou;
- chorôb s úbytkom hmoty kostí; primárnej osteoporózy a sekundárnej osteoporózy;
172
- porúch centrálneho nervového systému akéhokolvek typu, etiológie a patogenézy; alebo poruchy centrálneho nervového systému zvolenej zo súboru skladajúceho sa z depresie; Parkinsonovej choroby; porúch učenia a pamäti; tardívnej dyskinézy; závislosti na drogách; artériosklerotickej demencie a demencií sprevádzajúcich Huntingtonovu choreu; Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofie talamu;
- infekcií, najmä infekcií vírusmi, pri ktorých vírusy v svojom hostitelovi zvyšujú produkciu TNF-α, alebo vírusmi, ktoré sú citlivé na pozitívnu reguláciu TNFa v svojom hostitelovi, takže sa poruší ich replikácia alebo iná životná aktivita, ako sú vírusy zvolené zo súboru skladajúceho sa z HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegalovírusu, CMV; chrípkových vírusov; adenovírusov, Herpes vírusov, ako Herpes zos ter a Herpes simplex·,
- kvasinkových a fungálnych infekcií, kde kvasinky a plesne sú citlivé na pozitívnu reguláciu prostredníctvom TNF-α alebo v svojom hostitelovi zvyšujú produkciu TNF-a, napríklad fungálna meningitída; najmä keď je podávaná spolu s inými liečivami na liečenie systemických kvasinkových alebo fungálnych infekcií, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú polimixiny, napríklad Polymycin B; imidazoly, napríklad klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triazoly, napríklad flukonazol a itranazol; a afmotericiny, napríklad Amfotericin B a lipozomálny Amfotericin B;
- ischemického-reperfúzneho poškodenia; autoimunitného diabetes; retinálnej autoimunity; chronickej lymfocytovej leukémie; infekcií HIV; lupus erythematosus; chorôb obličiek a močovodov; porúch urogenitálneho a gastrointestinálneho traktu; a chorôb prostaty.
173
9.0 Kombinácie s inými liečivami a terapiami
Tento vynález predpokladá rozpracovania, podía ktorých je zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 jediným terapeutickým činidlom, ktoré sa používa pri spôsoboch liečenia opísaných v tomto texte, a to činidlom samotným alebo - zvyčajnej šie - činidlom podávaným spolu s farmaceutický vhodným nosičom za účelom získania dávkovacej formy vhodnej na podávanie pacientovi. Do rozsahu vynálezu však tiež spadajú rozpracovania, podía ktorých sa zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 podáva spolu s aspoň jedným prídavným terapeutickým činidlom, pričom dôvodom pre toto spoločné podávanie je dosiahnutie dajakého osobitne žiadúceho terapeutického konečného výsledku. Takým druhým a ďalším terapeutickým činidlom tiež môže byť jedna alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 alebo jeden alebo viac inhibítorov PDE4 známych z doterajšieho stavu techniky a podrobne opísaných v tomto texte Zvyčajne je však druhé a ďalšie terapeutické činidlo zvolené z inej triedy terapeutických činidiel. Tieto výbery sú podro bnejšie opísané ďalej.
Pod pojmom spoločné podávanie alebo spolupodávanie alebo v kombinácii s sa v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 a jedným alebo viacerými inými terapeutickými činidlami rozumie (a) súčasné podávanie takej kombinácie zlúčeniny alebo zlúčenín a terapeutického činidla alebo činidiel pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, pričom zložky tejto kombinácie sú spracované do jednej dávkovacej formy, ktorá tieto zložky pacientovi uvoíňuje v podstate v rovnaký čas; (b) v podstate súčasné podávanie takej kombinácie zlúčeniny alebo zlúčenín a terapeutického činidla alebo činidiel pacientovi, ktorý také liečení potrebuje, pričom zložky tejto kombinácie sú nezávisle spracované v oddelených dávkovacích formách, ktoré sa pacientovi podajú v podstate v rovnaký čas a po podaní dôjde k uvoíneniu tých174 to zložiek v podstate v rovnaký čas; (c) postupné podávanie takej kombinácie zlúčeniny alebo zlúčenín a terapeutického činidla alebo činidiel pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, pričom zložky tejto kombinácie sú nezávisle spracované v oddelených dávkovacích formách, ktoré sa pacientovi podajú postupne jedna po druhej alebo ďalšej tak, že medzi podaním jednej formy a druhej alebo ďalšej formy uplynie významný časový interval a po takom podaní dôjde k uvoíneniu týchto zložiek v podstate v rôzny čas; a (d) postupné podávanie takej kombinácie zlúčeniny alebo zlúčenín a terapeutického činidla alebo činidiel pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, pričom zložky tejto kombinácie sú spracované do jednej dávkovacej formy, ktorá po podaní pacientovi tieto zložky riadene uvoíňuje tak, že dochádza k ich súčasnému uvolneniu alebo sa najskôr uvoíní zložka prvá a potom ďalšie alebo sa uvoíňovanie jednotlivých zložiek prekrýva.
9.1 Kombinácie s inhibítormi biosyntézy leukotriénov: inhibítory 5-lipoxygenázy (5-LO) a antagonisty proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu
Použitie jednej alebo viacerých zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 v kombinácii s inhibítormi biosyntézy leukotriénov, tzn. inhibítory 5-lipoxygenázy a/alebo antagonisty proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu, predstavuje ďalšie rozpracovanie tohto vynálezu. Ako už bolo uvedené hore, 5-lipoxygenáza tvorí jednu z dvoch skupín enzýmov, ktoré metabolizujú arachidónovú kyselinu. Druhou skupinou sú cyklooxygenázy, COX-1 a COX-2. Proteín aktivujúci 5-lipoxygenázu je 18kDa proteín viazaný k membráne, viažuci arachidonát, ktorý stimuluje konverziu celulárnej arachidónovej kyseliny 5-lipoxygenázou. Arachidónová kyselina je menená na 5-hydroxy peroxyeikosatetraénovú kyselinu (5-HPETE), a táto dráha nakoniec vedie k produkcii zápalových leukotriénov. Blokovanie proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu alebo samotného enzýmu,
175
5-lipoxygenázy, teda predstavuje žiadúci ciel pre interferenciu s touto dráhou. Jedným takým inhibítorom 5-lipoxygenázy je zileuton vzorca 0.1.14, uvedeného hore a dalej.
Z tried inhibítorov syntézy leukotriénov, ktoré sú užitočné pri tvorbe terapeutických kombinácií so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0, je možné uviesť (a) redox-aktívne činidlá, ako sú N-hydroxymočoviny; N-alkylhydroxámové kyseliny; selenit; hydroxybenzofurány; hydroxylamíny; a katecholy; pozri Ford-Hutchinson et al., 5-Lipoxygenase, Ann. Rev. Biochem. 63, 383 až 417, 1994, Weitzel a Wendel, Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone, J. Biol. Chem. 268, 6288 až 6292, 1993, Bjôrnstedt et al., Selenite incubated with NADPH and maramalian tioredoxin reductase yield selenide, which inhibits lipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active site iron, Biochemistry 35, 8511 až 8516, 1996 a Steward et al., Structure activity relationship of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors, J. Med. Chem. 40, 1955 až 1968, 1997;
(b) alkylačné činidlá a zlúčeniny, ktoré reagujú so skupinou SH, o ktorých sa zistilo, že inhibujú syntézu leukotriénov in vitro; pozri Larsson et al., Effects of l-chloro-2,4,6-trinitrobenzene on 5-lipoxygenase activity and cellular leukotriene synthesis, Biochem. Pharmacol.
55, 863 až 871, 1998 a (c) kompetitívne inhibítory 5-lipoxygenázy, založené na štruktúre tiopyranoindolu a metoxyalkyltiazolu, ktoré môžu pôsobiť ako neredox inhibítory 5-lipoxygenázy; pozri Ford-Hutchinson et al., tamtiež a Hamel et al.,
Substituted (pyridylmethoxy)naphtalenes as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors - synthesis, bio176 logical profile, and pharmacokinetics of L-739 010, J. Med. Chem. 40, 2866 až 2875, 1997.
Zistenie, že arachidonoylhydroxyamát inhibuje 5-lipoxygenázu, viedlo k vývoju klinicky užitočných inhibítorov 5-lipoxygenázy, ako sú deriváty N-hydroxymočoviny, zileuton vzorca 0.1.14 a ABT-761 vzorca 5.2.1
‘3
Zileuton (0.1.14)
Ďalšou N-hydroxymočovinovou zlúčeninou je fenleuton (Abbott-76745) vzorca 5.2.2
(5.2.2)
Zileuton je krytý US patentom 4 873 259 (Summers et al.) majiteía Abbott Laboratories, v ktorom sú opísané inhibítory lipoxygenázy obsahujúce indol, benzofurán a benzotiofén, ktoré je možné znázorniť všeobecným vzorcom 5.2.3 z
(5.2.3) kde
177
R3 predstavuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupinu sa 2 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu NR2R3, kde R2 a R3 predstavuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinu; alebo skupinu NR4, kde R4 predstavuje vodík; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; aroylskupinu alebo alkylsulfonylskupinu;
A predstavuje alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo alkenylén s 2 až 6 atómami uhlíka;
n predstavuje číslo 1 až 5;
Y predstavuje vodík; halogén; hydroxyskupinu; kyanoskupinu; alkylskupinu substituovanú halogénom; alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka; alkenylskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka; alkoxyskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka; tioalkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka; arylskupinu; aryloxyskupinu; aroylskupinu; arylalkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka; arylalkenylskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka; arylalkoxyskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka; aryltioalkoxyskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka; alebo substituovaný derivát arylskupiny; aryloxyskupiny; aroylskupiny; arylalkylskupiny s 1 až 12 atómami uhlíka; arylalkenylskupiny s 2 až 12 atómami uhlíka; arylalkoxyskupiny s 1 až 12 atómami uhlíka; aryltioalkoxyskupiny s 1 až 12 atómami uhlíka; kde substituentom je halogén; N02; CN; alebo alkylskupina, alkoxyskupina alebo alkylskupina substituovaná halogénom vždy s 1 až 12 atómami uhlíka;
Z predstavuje kyslík alebo síru; a
178
M predstavuje vodík; farmaceutický vhodný katión;
aroylskupinu alebo alkanoylskupinu.
Podobné zlúčeniny sú opísané v US 4 769 387 (Summers et al.); US 4 822 811 (Summers); US 4 822 809 (Summers a Steward); US 4 897 422 (Summers); US 4 992 464 (Summers et al.) a US 5 250 565 (Brooks and Summers), ktoré sú citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu.
Kombinácia zileutonu alebo ktoréhokolvek z hore opísaných derivátov so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 predstavuje dalšie rozpracovanie tohto vynálezu.
Fenleuton je 1 opísar íý v ' US 5 432 194, US 5 446 062,
US 5 484 786, US 5 559 144, US 5 616 596, US 5 668 146,
US 5 668 150, US 5 843 968, US 5 407 959, US 5 426 111,
US 446 055, US 5 475 009, US 5 512 581, US 5 516 795,
US 5 476 873, US 5 714 488, US 5 783 586, US 5 399 699, .··'
US 5 420 282, US 5 459 150 a US 5 506 261, ktoré SÚ citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu. Ďalší opis takých N-hydroxymočovín a príbuzných inhibítorov 5-lipoxygenázy a syntézy zápalových leukotriénov je možné nájsť vo WO 95/30671, WO 96/02507, WO 97/12865, WO 97/12866, WO 97/ 12867, WO 98/04555 a WO 98/14429.
Topoxalin je duálny inhibítor COX/5-LO s krátkou aktivitou in vivo, ktorá viedla k vývoju dvoch radov hybridných zlúčenín, H-hydroxymočovín všeobecného vzorca 5.2.4 a hydroxámových kyselín všeobecného vzorca 5.2.5
(5.2.4)
(5.2.5)
179 kde
R1 až R4 predstavuje vždy vodík; chlór; etylskupinu; izopropylskupinu; alebo n-propylskupinu; alebo
R3 a R4 dohromady predstavujú skupinu (CH2)5 alebo (CH2)2O(CH2)2; a
R5 predstavuje metylskupinu; etylskupinu; izopropylskupinu; metoxyskupinu; trifluórmetylskupinu; chlórmetylskupinu; etylpropionátovú skupinu; fenylskupinu; 2-furylskupinu; 3-pyridylskupinu alebo 4-pyridylskupinu.
Pozri Connoly et al., N-Hydroxyurea and hydroxamic acid inhibitors of cykloocygenase and 5-lipoxygenase, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9, 979 až 984, 1999.
Ďalšou N-hydroxymočovinovou zlúčeninou je zlúčenina Abbott-79175 vzorca 5.2.6
(5.2.6) • Abbott-79175 má dlhší čas účinku ako zileuton; Brooks et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. 272, 724, 1995.
Ďalšou N-hydroxymočovinovou zlúčeninou je Abbott-85761 vzorca 5.2.7
180
Abbott-85761 je do plúc dodávaný vo forme aerosólu homogénnej, fyzikálne stabilnej a takmer monodispergovanej formulácie; Gupta et al., Pulmonary delivery of 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761, in beagle dogs, International Journal of Pharmaceutics 147, 207 až 218, 1997.
Kombinácia fenleutonu, zlúčeniny Abbott-79175, Abbott-85761 alebo ktoréhokoľvek z ich derivátov opísaných hore alebo tepoxalinu so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 predstavujú ďalšie rozpracovanie vynálezu.
Od vtedy, keď bola objasnená biosyntetická dráha 5-LO, prebieha diskusia, či je výhodnejšie inhibovať enzým 5-lipoxygenázu alebo antagonizovať receptory leukotriénov, ktoré obsahujú alebo neobsahujú peptidovú zložku. Inhibítory 5-lipoxygenázy sú považované za lepšie ako antagonisty receptorov leukotriénov, pretože blokujú aktivitu celého spektra produktov 5-LO, zatiaí čo pôsobenie LT-antagonistov je užšie. Avšak do realizácií tohto vynálezu spadajú kombinácie zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 s LT-antagonistami i inhibítormi 5-LO. V kombináciách so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 je možné použit tiež inhibítory 5-lipoxygenázy, ktorých chemická štruktúra je odlišná od chemickej štruktúry derivátov N-hydroxymočoviny a hydroxámových kyselín tvoriacich dve hore opísané triedy. Tieto kombinácie tvoria ďalšie rozpracovanie tohto vynálezu. Ako príklad takej odlišnej triedy je možné uviesť N-(5-substituovaný)tiofén-2-alkylsulfónamidy všeobecného vzorca 5.2.8
181
RXNHSO2R' (5.2.8) kde
X predstavuje kyslík alebo síru;
R' predstavuje metyl-, izopropyl-, η-butyl-, n-oktylalebo fenylskupinu; a
R predstavuje η-pentyl-, cyklohexyl-, fenyl-, tetrahydro-l-naftyl-, 1- alebo 2-naftyl- alebo fenylskupinu mono- alebo disubstituovanú chlórom, fluórom, brómom, skupinou CH3, OCH3, SCH3, SC^CH-j, CF3 alebo izopropylskupinou.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca 5.2.8 sa venuje prednosť zlúčenine vzorca 5.2.9
(5.2.9)
Ďalší opis týchto zlúčenín je možné nájsť v publikácii Beers et al., N-(5-substituted)tiophene-2-alkylsulfon amides as potent inhibítor of 5-lipoxygenase, Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4), 779 až 786, 1997.
Ďalšiu osobitnú triedu inhibítorov 5-lipoxygenázy tvoria 2,6-diterc-butylfenolhydrazóny opísané v publikácii Cuadro et al., Synthesis and biological evaluation of 2,6-ditert-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors
182
Bioorganic & Medicinal Chemistry 6, 173 až 180, 1998. Zlúčeniny tohto typu je možné znázorniť všeobecným vzorcom 5.2.10
kde Het predstavuje benzoxazol-2-yl-, benzotiazol-2-yl-, pyridin-2-yl-, pyrazin-2-yl-, pyrimidín-2-yl, 4-fenylpyrimidin-2-yl, 4,6-difenylpyrimidin-2-yl-, 4-metylpyrimidin-2-yl-, 4,6-dimetylpyrimidin-2-yl-, 4-butylpyrimidin-2-yl- alebo 4-metyl-6-fenylpyrimidin-2-ylskupinu.
Kombinácia N-(5-substituovaný)tiofén-2-alkylsulfónamidov všeobecného vzorca 5.2.8 alebo 2,6-diterc-butylfenolhydrazónov všeobecného vzorca 5.2.10 alebo ktoréhokoľvek z ich derivátov opísaných hore so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 tvorí rozpracovanie tohto vynálezu.
Ďalšou osobitnou triedou inhibítorov 5-lipoxygenázy sú metoxytetrahydropyrány, ako je zlúčenina Zeneca ZD-2138. ZD-2138 zodpovedá vzorcu 5.2.11
ZD-2138 je vysoko selektívny a pri perorálnom podávaní velmi účinný pri rade druhov. Jeho vlastnosti pri perorálnom podávaní boli hodnotené pri liečení astmy a reumatoidnej artritídy. Ďalšie podrobnosti o ZD-2138 a jeho derivátoch sú uvedené v'publikáciách Crawley et al., J. Med.
183
Chem. 35, 2600, 1993 a Crawley et al., J. Med. Chem. 36, 295, 1993.
Ďalšiu osobitnú triedu inhibítorov 5-lipoxygenázy tvoria zlúčeniny, ku ktorým patrí zlúčenina SmithKline Beecham SB-210661. SB-210661 zodpovedá vzorcu 5.2.12
Ďalšie dve zvláštne a príbuzné triedy inhibítorov 5-lipoxygenázy tvoria rady pyridinylsubstituovaných 2-kyano naftalénových zlúčenín a rady 2-kyanochinolínových zlúčenín vyvinutých firmou Merck Frosst. Ako príklady týchto dvoch tried inhibítorov 5-lipoxygenázy je možné uviesť zlúčeninu
L-739 010 vzorca 5.2.13 a L-746 vzorca 5.2.14
(5.2.13)
Podrobnosti týkajúce sa zlúčenín L-739 010 a L-746 530 sú uvedené v publikácii Dubé et al., Quinolines as potent 5-lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile of L-746,530, Biootranic & Medicinal Chemistry 8, 1255 až 1260, 1998 a WO 95/03309 (Friesen et al.).
184
Trieda metoxytetrahydropyránov, ako je Zeneca ZD-2138 vzorca 5.2.11; alebo vedúca zlúčenina SB-2100661 vzorca 5.2.12 a trieda ku ktorej táto zlúčenina patrí; alebo rad pyridinylsubstituovaných 2-kyanonaftalénových zlúčenín, ku ktorým patrí L-739 010, alebo rad 2-kyanochinolínových zlúčenín, ku ktorým patrí L-746 530; alebo ktorékoľvek z hore opísaných derivátov ktorejkoľvek z hore uvedených tried, v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 predstavujú rozpracovanie tohto vynálezu.
Okrem enzýmu 5-lipoxygenázy významnú úlohu pri biosyntéze leukotriénov hrá ďalšie endogénne činidlo, proteín aktivujúci 5-lipoxygenázu (FLAP). Jeho úloha je v porovnaní s priamou úlohou enzýmu 5-lipoxygenázy nepriama. Antagonista aktivačného proteínu 5-lipoxygenázy sa však používa za účelom inhibície bunkovej syntézy leukotriénov. Ich kombinácie so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 teda tiež tvoria rozpracovanie tohto vynálezu.
Zlúčeniny, ktoré sa viažu k proteínu aktivujúcemu 5-lipoxygenázu, a tým blokujú utilizáciu endogénnej pohotovosti arachidónovejkyseliny boli odvodené od štruktúr indolu a chinolínu; pozri Ford-Hutchinson et al., tamtiež; Rouzer et al., MK-886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membráne association of 5-lipoxygenase in ionophore-challenged leukocytes, J. Biol. Chem. 265, 1426 až 1442, 1990 a Gorenne et al., {(R)-2-quinolin-2-ylmethoxy)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid} (ΒΑΥ X1005), a potent leukotrienne synthesis inhibitor; effects on anti-IgE challenge in human airways, J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 868 až 872, 1994.
Zlúčenina MK-591, nazvaná chiflipon sodný, zodpovedá vzorcu 5.2.15
185
(5.2.15)
Hore uvedené indo1ové a chinolínové triedy zlúčenín a konkrétne zlúčeniny MK-591, MK-886 a BAY x 1005, ktoré k nim patria, alebo ktorýkoľvek z hore opísaných derivátov ktorejkoľvek z hore uvedených tried v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 tvoria rozpracovanie tohto vynálezu.
9.2 Kombinácie s antagonistami receptorov leukotriénov LTB4, ltc4, ltd4 a lte4
Jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 je možné použiť v kombinácii s antagonistami receptorov leukotriénov LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4. Čo sa týka sprostredkovania zápalovej odpovedi, majú z týchto leukotriénov najväčší význam LTB4 a LTD4· V nasledujúcich odsekoch sú opísané antagonisty receptorov týchto leukotriénov.
4-Bróm-2,7-diemetoxy-3H-fenotiazin-3-ony, ako L-651 392, sú siľnými antagonistami receptoru LTB4. Sú opísané v US patente 4 939 145 (Guindon et al.) a US 4 845 083 (Lau et al.). Zlúčeninu L-651 392 je možné znázorniť vzorcom 5.2.16
L-651,392
186
Trieda amidínových zlúčenín, ako je CGS-25019c, je opísaná v US patentoch 5 451 700 (Morrisey a Suh), 5 488 160 (Morrissey) a 5 639 768 (Morrisey a Suh). Typickým predstaviteľom týchto antagonistov receptoru LTB4 je zlúčenina CGS-25019C vzorca 5.2.17 .......r....
NH (5.2.17)
Ontazolast, zlúčenina, ktorá patrí do triedy benzoxaolamínov, ktoré sú antagonistami receptoru LTB4, je opísaná v EP 535 521 (Anderskewitz et al.) zodpovedá vzorcu 5.2.18
Rovnaká skupina pracovníkov tiež vyvinula triedu benzénkarboximidamidov, ktoré sú antagonistami receptoru LTB4, opísaných vo WO 97/21670 (Anderskewitz et al.) a WO 98/11119 (Anderskewitz et al.), ktorým typickým predstaviteľom je zlúčenina BIIL 284/260 vzorca 5.2.19
BIIL 284/260
187
Zafirlukast je antagonistom receptorov LTC4, LTD4 a LTE4, ktorý je na trhu pod názvom Accolate^R^. Patrí do triedy heterocyklických amidových derivátov opísaných v US 4 859 692 (Bernstein et al.), US 5 319 097 (Holohan a Edwards), US 5 294 636 (Edwards a Sherwood) , US 5 482 963, US 5 583 152 (Bernstein et al.) a US 5 612 367 (Timko et al.). Zafirlukast zodpovedá vzorcu 5.2.20
tí°O
O (5.2.20)
Ablukast je antagonista receptoru LTD4, inak označovaný ako Ro 23-3544/001, vzorca 5.2.21
Montelukast je angatonista receptoru LTD4, na trhu pod názvom Singulair^R\ ktorý je opísaný v US 5 565 473. Montelukast zodpovedá vzorcu 5.2.22
(5.2.22)
188
Ako iné antagonisty receptoru LTD4 je možné uviesť pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) a BAY x 7195.
Hore uvedená trieda fenotiazin-3-onových zlúčenín, ku ktorým sa radí L-651 392; trieda amidínových zlúčenín, ku ktorým sa radí CGS-25019c; trieda benzoxaolamínov, do ktorej patrí Ontazolast; trieda benzénkarboximidamidov, ktorej typickým predstaviteľom je BIIL 284/260; heterocyklické amidové deriváty, ako je Zafírlukast, Ablukast a Montelukast a triedy, do ktorých tieto zlúčeniny patria; alebo ktorýkoľvek z hore opísaných derivátov ktorejkoľvek z hore uvedených tried, v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 predstavujú rozpracovanie tohto vynálezu.
9.3 Kombinácie s inými terapeutickými činidlami
Jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 je možné použiť spolu s inými terapeutickými i neterapeutickými činidlami za vzniku kombinácií, ktoré tvoria ďalšie rozpracovanie tohto vynálezu a sú užitočné pri liečení radu rôznych chorôb, porúch a stavov opísaných v tomto texte.
Tieto rozpracovania zahŕňajú jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 spolu s jedným alebo viacerými činidlami zvolenými zo súboru skladajúceho sa z inhibítorov PDE4, ako inhibítorov izoformy PDE4D;
inhibítorov 5-lipoxygenázy (5-LO) a antagonistov proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu (FLAP);
duálnych inhibítorov 5-lipoxygenázy (5-LO) a antagonistov aktivačného faktoru doštičiek (PAF);
189 antagonistov leukotriénov (LTRA), ako antagonistov ltb4, ltc4, ltd4 a lte4;
antihistamínových antagonistov receptoru Hj, ako cetirizinu, loratadinu, desloratadinu, fexofenadinu, astemizolu, azelastinu a chlórfeniramínu;
gastroprotektívnych antagonistov receptoru H2;
vazokonstrikčných sympatomimetických agonistov aja a2-adrenoceptorov podávaných perorálne alebo topicky za účelom zníženia prekrvenia, ako propylhexedrínu, fenylefrínu, fenylpropanolamínu, pseudoefedrínu, nafazolin hydrochloridu, oxametazolin hydrochloridu, tetrahydrozolin hydrochloridu, xylometazolin hydrochloridu a etylnorepinefrín hydrochloridu;
agonistov aj- a a2-adrenoceptorov v kombinácii s inhibítormi 5-lipoxygenázy (5-LO);
anticholínergických činidiel, ako ipratropium bromidu; tiotropium bromidu; oxitropium bromidu; peŕenzepinu; a telenzepinu;
agonistov Pj- a p2-adrenoceptorov, ako metaproterenolu, izoproterenolu, izoprenalinu, albuterolu, salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalinu, orciprenalínu, bitolterol mezylátu a pirbuterolu;
teofylínu a aminofylínu;
kromoglykánu sodného;
antagonistov muskarínového receptoru (Ml, M2 a M3);
190 inhibítorov COX-1 (NSAID); selektívnych inhibítorov COX-2, ako rofecoxibu;
mimetik inzulin-like rastového faktoru typu I (IGF-l);
ciklesonidu;
inhalačných glukokortikoidov so zníženými systemickými vedľajšími účinkami, ako prednizonu, prednizolonu, flunizolidu, triamcinolon acetonidu, beklometazon dipropionátu, budesonidu, flutikazon propionátu a mometazon furoátu;
inhibítorov tryptázy;
antagonistov aktivačného faktoru doštičiek (PAF);
monoklonáIných protilátok účinných proti endogénnym zápalovým entitám;
IPL 576;
činidiel účinkujúcich proti faktoru nekrózy nádorov (TNF-α), ako etanerceptu, infliximabu a D2E7;
DMARD, ako leflunomidu;
TCR peptidov;
inhibítorov enzýmu konvertujúceho interleukin (ICE);
inhibítorov IMPDH;
inhibítorov molekúl adhézie, ako antagonistov VLA-4;
katepsinu;
191 inhibítorov MAP kinázy;
inhibítorov glukóza-6-fosfát dehydrogenázy;
antagonistov receptorov kinínu-Bj a kinínu-B2;
zlata vo forme aurotioskupiny spolu s rôznymi hydrofilnými skupinami;
imunosupresívnych činidiel, napríklad cyklosporínu, azatioprinu a metotrexatu;
antiuretik, napríklad kolchicínu;
inhibítorov xantín oxidázy, napríklad alopurinolu;
urikosurik, napríklad probenecidu, sulfinpyrazonu a benzbromaronu;
antineoplastických činidiel, najmä antimitotických liečiv, ako alkaloidov Vinea, ako vinblastinu a vinkristinu;
sekretagogov rastového hormónu;
inhibítorov matricových metaloproteináz (MMP), tzn. stromelyzínov, kolagenáz a želatináz a tiež agrekanázy; najmä kolagenázy-1 (MMP-1), kolagenázy-2 (MMP-8), kolagenázy-3 (MMP-13), stromelyzínu-1 (MMP-3), stromelyzínu-2 (MMP-10) a stromelyzínu-3 (MMP-11);
transformačného rastového faktoru (TGFp);
rastového faktoru odvodného od doštičiek (PDGF);
192 fibroblastového rastového faktoru, napríklad základného fibroblastového rastového faktoru (bFGF);
faktoru stimulujúceho granulocytové makrofágové kolónie (GM-CSF);
kapsaicínového krému;
antagonistov receptoru tachykinínu NK-1, NK-l/NK-2, NK-2 a NK-3, jako NKP-608C, SB-233412 (talnetat) a D-4418;
inhibítorov elastázy, ako UT-77 a ZD-0892 a agonistov receptoru adenozínu A2a.
10.0 Farmaceutické kompozície a formulácie
V nasledujúcom texte sú opísané spôsoby, ktorými sa zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 prípadne spolu s inými terapeutickými alebo neterapeutickými činidlami, kombinujú s prevážne obvyklými farmaceutický vhodnými nosičmi za vzniku dávkovacích foriem, ktoré sa hodia na rôzne spôsoby podávania akémukoívek danému pacientovi a ktoré sú vhodné z híadiska choroby, poruchy alebo stavu, kvôli ktorej je akýkoľvek daný pacient liečený.
Farmaceutické kompozície podía vynálezu obsahujú jednu alebo väčší počet z hore opísaných inhibičných zlúčenín podía vynálezu alebo ich farmaceutický vhodných solí, ktoré sú rovnako opísané hore, spolu s farmaceutický vhodným nosičom v súlade s vlastnosťami a predpokladanou funkčnosťou takých nosičov, ktoré sú v tomto odbore dobre známe.
193
Množstvo účinnej prísady, ktoré je možné zmiešať s nosičovou látkou za vzniku jedinej dávkovacej formy bude kolísať v závislosti od liečeného hostiteľa a zvoleného spôsobu podávania. V prípade konkrétneho pacienta však špecifická dávka a liečebný režim budú závisieť od rôznych faktorov, ako je účinnosť danej použitej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie a strava pacienta, čas podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácia liečiv, úvaha ošetrujúceho lekára a závažnosť liečenej choroby. Množstvo účinnej prísady môže tiež prípade závisieť od terapeutického alebo profylaktického činidla, ktoré sa s touto účinnou prísadou spoločne podáva.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné používať vo forme kyselín, esterov alebo iných chemických derivátov. Do rozsahu vynálezu tiež spadá používanie týchto zlúčenín vo forme farmaceutický vhodných solí, ktoré sú odvodené od rôznych organických a anorganických kyselín a báz pri použití známych spôsobov. Účinná prísada zahŕňajúca zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0 sa tiež často používa vo forme soli, najmä pokial táto solná forma účinnej prísade prepožičiava zlepšené farmakokinetické vlastnosti oproti volnej formy tejto aktívnej prísady alebo inej skôr používanej solnej forme tejto účinnej prísady. Forma farmaceutický vhodnej soli tiež môže pôvodne prepožičiavať žiadúcu farmakokinetickú vlastnosť účinnej prísade, ktorá ju skôr nevykazovala, a môže dokonca kladne ovplyvniť farmakodynamické vlastnosti účinnej prísady, čo sa týka jej terapeutickej aktivity v organizmu.
Medzi farmakokinetické vlastnosti účinnej prísady, ktoré je možné kladne ovplyvniť, napríklad patrí spôsob, akým je transportovaná cez bunkové membrány, ktorý následne môže priamo a kladne ovplyvniť jej absorpciu, distribúciu, biotransformáciu alebo vylučovanie. Hoci je dôležitý spôsob podávania farmaceutickej kompozície a biodostupnosť môže
194 byť kriticky ovplyvnená rôznymi anatomickými, fyziologickými a patologickými faktormi, rozpustnosť účinnej prísady zvyčajne závisí od povahy konkrétne použitej soľnej formy. Ďalej, pri použití vodných roztokov sa môže dosiahnuť rýchlejšia absorpcia účinnej prísady v organizmu liečeného pacienta zatiaľ čo roztoky a suspenzie v tukoch, ako tiež pevné dávkovacie formy, môžu viesť k menej rýchlej absorpcii. Z dôvodov bezpečnosti, komfortu a hospodárnosti je najvýhodnejším spôsobom perorálne podávanie. Absorpcia takých perorálnych dávkovacích foriem však môže byť negatívne ovplyvnená fyzikálnymi vlastnosťami, ako je polarita, vracaním vyvolaným podráždením gastrointestinálnej sliznice, rozkladom pôsobením tráviacich enzýmov a nízkeho pH, nerovnomernou absorpciou alebo propulziou v prítomnosti potravy alebo iných liečiv, a štiepením enzýmami sliznice, intestinálnej flóry alebo pečene. Formulácia aktívnej prísady na rôzne farmaceutický vhodné soľné formy môže byť účinná pri prekonávaní alebo zmierňovaní jedného alebo väčšieho počtu hore uvedených problémov s absorpciou perorálnych dávkovacích foriem.
Z hore uvedených farmaceutický vhodných solí, je možné ako neobmedzujúce príklady prednostných solí uviesť acetáty, benzénsulfonáty, citráty, fumaráty, glukonáty, hemisukcináty, hippuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, izotionáty, mandeláty, meglumínové soli, nitráty, oleáty, fosfonáty, pivaláty, nátriumfosfátové, stearátové, sulfátové, sulfosalicylátové, tartrátové, toimalátové, toluénsulfonátové a trometamínové soli.
V prípade, že zlúčenina podľa vynálezu obsahuje viac ako jednu skupinu schopnú tvoriť farmaceutický vhodné soli, do rozsahu vynálezu tiež spadajú niekoľkonásobné soľné formy. Ako neobmedzujúce príklady takých niekoľkonásobných soľných foriem je možné uviesť bitartráty, di195 acetáty, difumaráty, dimeglumínové soli, difosfáty, dvojsodné soli a trihydrochloridy.
Farmaceutické kompozície podlá vynálezu obsahujú jednu alebo väčší počet z hore opísaných inhibičných zlúčenín podlá vynálezu alebo ich farmaceutický vhodných solí, ktoré sú rovnako opísané hore, spolu s farmaceutický vhodným nosičom v súlade s vlastnosťami a predpokladanou funkčnosťou takých nosičov, ktoré sú v tomto odbore dobre známe.
Pod pojmom nosič, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú prijatelné riedidlá, excipienty, adjuvansy vehikulá, solubilizačné činidlá, modifikátory viskozity a konzervačné a iné činidlá známe odborníkom v tomto odbore, ktoré výslednej farmaceutickej kompozícii poskytujú žiadúce vlastnosti. Ďalej je uvedený stručný prehlad farmaceutický vhodných nosičov, ktoré je možné používať vo farmaceutických kompozíciách podlá vynálezu, po ktorom nasleduje podrobnejší opis rôznych typov prísad. Ako neobmedzujúce príklady nosičov, ktoré je možné používať vo farmaceutických kompozíciách podlá tohto vynálezu, je možné uviesť iónomeničové kompozície; aluminu; stearan hlinitý; lecitín; sérové proteíny, napríklad ludský sérový albumín; fosfáty; glycín; kyselinu sorbovú; sorban draselný; zmesi parciálnych glyceridov nasýtených kyselín rastlinných tukov; hydrogénované palmové oleje; vodu; soli alebo elektrolyty, napríklad prolamínsulfát, hydrogenfosforečnan dvojsodný, hydrogénfosforečnan draselný, chlorid sodný a soli zinku; koloidný oxid kremičitý; kremičitan draselný; polyvinylpyrolidón; látky na báze celulózy, napríklad sodnú sol karboxymetylcelulózy; polyetylénglykol; polyakryláty; vosky; blokové polyméry polyetylénu a polyoxypropylénu; a tuk vlny.
196
Nosiče, ktoré sa používajú vo farmaceutických kompozíciách podía vynálezu, zahŕňajú rôzne triedy a druhy prídavných látok, ktoré sú zvolené zo súboru v podstate skladajúceho sa z látok uvedených v nasledujúcich odsekoch.
I ,
Za účelom dosiahnutia požadovaného alebo vopred stanoveného pH sa pridávajú okysíovacie alebo alkalizačné činidlá. Ako príklady okysíovacích činidiel je možné uviesť kyselinu octovú, íadovú kyselinu octovú, kyselinu jablčnú a kyselinu propiónovú. Je možné tiež použiť silnejšie kyseliny, ako kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu dusičnú a kyselinu sírovú, ale dáva sa im menšia prednosť. Ako príklady alkalizačných činidiel je možné uviesť edetol, uhličitan draselný, hydroxid draselný, boritan sodný, uhličitan sodný a hydroxid sodný. Tiež je možné použiť alkalizačné činidlá, ktoré obsahujú aktívne aminoskupiny, ako dietanolamínu a trolamín.
Aerosólové hnacie plyny je potrebné použiť v prípade, že sa farmaceutická kompozícia má podávať vo forme aerosólu pod značným tlakom. Ako príklady takých hnacích plynov je možné uviesť vhodné fluórchlórované uhíovodíky, ako dichlordifluórmetán, dichlórtetrafluóretán a trichlórmonofluórmetán; dusík alebo prchavé uhíovodíky, ako bután, propán, izobután a ich zmesi.
Ako antimikrobiálne činidlá je možné uviesť antibakteriálne, antifungálne a antiprotozoálne činidlá, ktoré sa pridávajú do farmaceutických kompozícií na podávanie na oblasti kože, pri ktorých je pravdepodobné, že budú trpieť škodlivými podmienkami alebo trvalou abráziou alebo poškria baním, ktoré kožu exponujú bakteriálnym, fungálnym alebo protozoálnym infekciám. Antimikrobiálnymi činidlami sú napríklad benzylalkohol, chlórbutanol, fenyletylalkohol, octan fenylortuťnatý, sorban draselný a kyselina sorbová,
197 a antifungálnymi činidlami sú napríklad kyselina benzoová, butylparabén, etylparabén, metylparabén, propylparabén a benzoan sodný.
Antimikrobiálne konzervačné činidlá sa do farmaceutických kompozícií pridávajú za účelom ich ochrany pred potenciálne škodlivými mikroorganizmami, ktoré zvyčajne napadajú vodnú fázu, ale v niektorých prípadoch sa môžu množiť i v olejovej fáze kompozície. Je teda žiadúce, aby konzervačné činidlá boli rozpustné ako vo vode, tak i v tukoch. Ako vhodné antimikrobiálne konzervačné činidlá je možné napríklad uviesť alkylestery p-hydroxybenzoovej kyseliny, propionátové soli, fenoxyetanol, sodnú sol metylparabénu, sodnú sol propylparabénu, dehydroacetát sodný, benzalkóniumchlorid, benzetióniumchlorid, benzylalkohol, deriváty hydantoinu, kvartérne amóniové zlúčeniny a katiónové polyméry, imidazolidinylmočovinu, diazolidinylmočovinu a etyléndiamíntetraacetát trojsodný (EDTA). Konzervačné činidlá sa prednostne používajú v množstvách od asi 0,1 do asi 2,0 %, vztiahnuté na hmotnosť celej kompozície.
Antioxidanty sa pridávajú za účelom ochrany všetkých zložiek farmaceutickej kompozície pred poškodením alebo degra dáciou oxidačnými činidlami, ktoré sú prítomné v kompozícii samotnej, alebo v aplikačnom prostredí, pričom takými antioxidantmi sú napríklad anoxomér, askorbylpalmitát, butylovaný hydroxyanizol, butylovaný hydroxytoluén, kyselina fosforná, disiričitan draselný, propyloktyl a dodecylgalát, disiričitan sodný, oxid siričitý a tokoferoly.
Tlmivé činidlá sa používajú na udržanie nastaveného požadovaného pH kompozície, proti pôsobeniu vonkajších činidiel a posunutiu rovnováhy zložiek kompozície. Tlmivé činidlá je možné voliť z činidiel, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Ako ich príklady je možné uviesť octan
198 vápenatý, metafosforečnan draselný, monobázický fosforečnan draselný a kyselinu vínnu.
Chelatačné činidlá sa používajú na udržanie iónovej sily farmaceutickej kompozície, väzbu k deštruktívnym zlúčeninám a kovom a ich účinné odstraňovanie. Ako ich príklady je možné uviesť edetát dvojdraselný, edetát dvoj sodný a kyselinu edetovú.
K farmaceutickým kompozíciám podľa vynálezu, ktoré sa majú podávať topicky, sa pridávajú dermatologicky aktívne činidlá, napríklad činidlá s hojivým účinkom na rany, ako sú deriváty peptidov, kvasinky, pantenol, hexylrezorcinol, fenol, tetracyklín hydrochlorid, lamín a kinetín, retinoidy na liečenie rakoviny kože, napríklad retinol, tretinoin, izotretinoin, etretinát, acitretin a arotinoid, mierne antibakteriálne činidlá na liečenie infekcií kože, napríklad rezorcinol, kyselina salicylová, benzoylperoxid, erytromycín-benzoylperoxid, erytromycín a klindamycín, antifungálne činidlá na liečenie tinea corporis, tinea pedis, kandidózy a tinea versicolor, napríklad griseofulvin, azoly, ako mikonazol, ekonazol, itrakonazol, flukonazol a ketokonazol a alylamíny, ako naftifin a terfinafin, antivírusové činidlá na liečenie kutánnych prejavov herpes simplex a herpes zoster a planých kiahní, napríklad acyklovir, famciklovir a valacyklovir, antihistaminiká na liečenie pruritu a atopickej a kontaktnej dermatitídy, napríklad difenhydramín, terfenadin, astemizol, loratadin, cetirizin, akrivastin a temelastin, topické anestetiká na zmiernenie bolesti, podráždenia a svrbenia, napríklad benzokain, lidokain, dibukain a pramoxin hydrochlorid, topické analgetiká na zmiernenie bolesti a zápalu, napríklad metylsalycilát, gáfor, mentol a rezorcinol; topické antiseptiká na zabránenie infekciám, napríklad benzalkóniumchlorid a povidón-jód; a vitamíny a ich
199 deriváty, ako je tokoferol, tokoferol acetát, kyselina retínová a retinol.
Je možné použiť dispergačné a suspenzné činidlá, ktoré uíahčujú prípravu stabilných formulácií. Ako ich príklady je možné uviesť poligenan, povidón a oxid kremičitý.
Zmäkčovadlá sú činidlá, prednostne neolejové a vodorozpustné, ktorá zmäkčujú a upokojujú kožu, najmä vysušenú následkom nadmernej straty vody. Také činidlá je možné použiť vo farmaceutických kompozíciách podlá vynálezu, ktoré sú určené na topickú aplikáciu. Ako ich príklady je možné uviesť uhlovodíkové oleje a vosky, triglyceridy, acetylované monoglyceridy, metyl- a iné alkylestery mastných kyselín s 10 až 20 atómami uhlíka, mastné kyseliny s 10 až 20 atómami uhlíka, alifatické alkoholy s 10 až 20 atómami uhlíka, lanolín a jeho deriváty, estery polyfunkčných alkoholov ako je polyetylénglykol (s relatívnou molekulovou hmotnosťou 200 až 600), polyoxyetylénsorbitánové estery mastných kyselín, voskovíté estery, fosfolipidy a steroly. Kompozície podía vynálezu ďalej môžu obsahovať emulgátory, ktoré sa používajú na prípravu emulzií typu olej vo vode; excipienty, napríklad laurokapram a monometyléter polyetylénglykolu; zvlhčovadlá, napríklad sorbitol, glycerol a kyselinu hyalurónovú; masťové základy, napríklad vazelínu, polyetylénglykol, lanolín a poloxamér; látky ulahčujúce penetráciu, napríklad dimetylizosorbid, dietylglykol monoetyléter, l-dodecylazacykloheptan-2-on a dimetylsulfoxid (DMSO); konzervačné činidlá, napríklad benzalkóniumchlorid, benzetóniumchlorld, alkylestery p-hydroxybenzoovej kyseliny, deriváty hydantoinu, cetylpyrinídiumchlorid, propylparabén, kvartérne amóniové zlúčeniny, ako je benzoát draselný a timerosal; sekvestračné činidlá zahŕňajúce cyklodextríny; rozpúšťadlá, napríklad acetón, alkohol, amylén hydrát, bu200 tanol, kukuričný olej, bavlníkový olej, etylacetát, glycerol, hexylénglykol, izopropylalkohol, izostearylalkohol, metanol, metylénchlorid, minerálny olej, arašidový olej, kyselinu fosforečnú, polyetylénglykol, polyoxypropylén-15-stearyléter, propyléng1yko1, propylénglykol diacetát, sezamový olej a purifikovanú vodu; stabilizátory, napríklad sacharát vápenatý a tymol; povrchovo aktívne činidlá, napríklad lapyrium chlorid; lauret 4, tzn. alfa-dodecyl-omega-hydroxypoly(oxy-l,2-etándiyl) alebo polyetylénglykol monododecyléter.
Emulgačné činidlá, ako sú emulgačné a zahusťovacie činidlá, sa používajú na prípravu emulzií typu olej vo vode, ktoré môžu tvoriť základ farmaceutických kompozícií podía vynálezu. Ako príklady takých emulgačných činidiel je možné uviesť neiónové emulgátory, ako alifatické alkoholy s 10 až 20 atómami uhlíka a tieto alkoholy kondenzované s 2 až 20 mol etylénoxidu alebo propylénoxidu, alkylfenoly s 6 až 12 atómami uhlíka v alkylovej časti kondenzované s 2 až 20 mol etylénoxidu, mono- a diestery etylénglykolu a mastných kyselín s 10 až 20 atómami uhlíka, monoglyceridy mastných kyselín s 10 až 20 atómami uhlíka, dietylénglykol, polyetylénglykoly s molekulovou hmotnosťou 200 až 6000, propylénglykoly s molekulovou hmotnosťou 200 až 3000, a najmä sorbitol, sorbitan, polyoxyetylénsorbitol, polyoxyetylénsorbitan, hydrofilné voskové estery, cetostearylalkohol, oleylalkohol, alkoholy lanolínu, cholesterol, mono- a diglyceridy, glycerylmonostearát, polyetylénglykolmonostearát, zmesové monoa diestery kyseliny stearovej a etylénglykolu a polyoxyetylénglykolu, propylénglykolmonostearát a hydroxypropy1celulózu. Je možné tiež použiť emulgačné činidlá, ktoré obsahujú aktívne aminoskupiny, ako sú aniónové emulgačné činidlá, ako mydlá mastných kyselín, napríklad sodné, draselné alebo trietanolamínové mydlá mastných kyselín s 10 až 20 atómami uhlíka; amónium- alebo substituované amónium201 alkylsulfáty s 10 až 30 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonáty s 10 až 30 atómami uhlíka a alkyletoxyétersulfonáty. Ako iné vhodné emulgačné činidlá je možné uviesť ricínový olej, hydrogenovaný ricínový olej, lecitín, a polyméry 2-propénovej kyseliny spolu s polymérmi akrylovej kyseliny, v obidvoch prípadoch zositované alylétermi sacharózy a/alebo penterytritolom, s rôznou viskozitou, ktoré tvoria produkty označované ako karbomér 910, 934, 934P,
940, 941 a 1342. Použiť je možné tiež kationtové emulgátory obsahujúce aktívne aminoskupiny, ako emulgátory na báze kvartérnych amóniových zlúčenín, morfolíniových zlúčenín a pyridíniových zlúčenín, a podobne tiež amfoterné emulgátory s aktívnymi aminoskupinami, ako kokobetaín, lauryldimetylamínoxid a kokoylimidazolín. Ako užitočné emulgátory a zahusťovacie činidlá je možné tiež uviest cetylalkohol a stearan sodný, a prídavné látky, ako kyselinu olejovú, kyselinu stearovú a stearylalkohol.
Ako excipienty je možné napríklad uviesť laurokapram a polyetylénglykol monometyléter.
Pokial farmaceutická kompozícia podlá vynálezu má byť aplikovaná topicky, je možné použiť látky ulahčujúce penetráciu, napríklad dimetylizosorbid, diétylglykol monoetyléter, l-dodecylazacykloheptan-2-on a dimetylsulfoxid (DMSO). Také kompozície budú zvyčajne obsahovať masťové základy, ako je napríklad vazelína, polyetylénglykol, lanolín a poloxamér, čo je blokový kopolymér polyoxyetylénu a polyoxypropylénu, ktoré môžu slúžiť tiež ako povrchovo aktívne látky alebo emulgačné činidlá.
Konzervačné činidlá sa používajú na ochranu farmaceutických kompozícií podlá vynálezu pred degradačným pôsobením mikroorganizmov. Ako príklady takých látok je možné uviest benzalkóniumchlorid, benzetóniumchlorid, alkylestery
202 p-hydroxybenzoovej kyseliny, deriváty hydantoínu, cetylpyrinídiumchlorid, monotioglycerol, fenol, fenoxyetanol, metylparabén, imidazolidinylmočovinu, dehydroacetát sodný, propylparabén, kvartérne amóniové zlúčeniny, najmä polymérne, ako polixetóniumchlorid; benzoan draselný, formaldehydsulfoxylát sodný a timerosal.
Sekvestračné činidlá sa používajú na zlepšenie stability farmaceutických kompozícií podlá vynálezu. Ako ich príklady je možné uviesť cyklodextríny, čo sú látky z rodiny prírodných cyklických oligosacharidov, ktoré sú s rôznymi látkami schopné tvoriť inklúzne komplexy a majú rôzne velké kruhy. Cyklodextríny s 6, 7 alebo 8 glukózovými zvyškami v kruhu sa zvyčajne označujú ako alfa-cyklodextríny beta-cyklodextríny a gama-cyklodextríny. Ako vhodné cyklodextríny je možné uviesť alfa-cyklodextrín, beta-cyklodextrín, gama-cyklodextrín, delta-cyklodextrín a kationizované cyklodextríny.
Ako rozpúšťadlá, ktoré sa môžu použiť pri výrobe farmaceutických kompozícií podlá vynálezu, je možné napríklad uviesť acetón, alkohol, amylén hydrát, butanol, kukuričný olej, bavlníkový olej, etylacetát, glycerol, hexylénglykol, izopropylalkohol, izostearylalkohol, metanol, metylénchlorid, minerálny olej, arašidový olej, kyselinu fosforečnú, polyetylénglykol, polyoxypropylén-15-stearyléter, propylénglykol, propylénglykol diacetát, sezamový olej a purifikovanú vodu.
Ako vhodné stabilizátory je možné uviesť napríklad sacharát vápenatý a tymol.
Zahusťovacie činidlá sa zvyčajne používajú vo formuláciách určených na topické podávanie, pri ktorých je potrebné dosiahnuť požadovanú viskozitu a spracovatelské
203 vlastnosti. Ako ich príklady je možné uviest cetylesterový vosk, myristylalkohol, parafín, syntetický parafín, emulgačný vosk, mikrokryštalický vosk, biely vosk a žltý vosk.
Farmaceutickým kompozíciám pódia vynálezu je možné často dodať požadované vlastnosti pri použití cukrov, ktoré tiež môžu zlepšiť dosiahnuté výsledky. Ako príklady cukrov je možné uviesť monosacharidy, disacharidy a polysacharidy, ako glukózu, xylózu, fruktózu, reózu, ribózu, pentózu, arabinózu, alózu, talózu, altrózu, manózu, galaktózu, laktózu, sacharózu, erytrózu, glyceraldehyd a akékolvek ich zmesi.
Na zlepšenie stability viaczložkových farmaceutických kompozícií podlá vynálezu, na posilnenie ich stávajúcich alebo získania nových vlastností sa používajú povrchovo aktívne látky. Povrchovo aktívne látky sa používajú ako namáčadlá, odpeňovacie látky, na zníženie povrchového napätia vody, alebo ako emulgátory, disperzné činidlá a penetračné činidlá. Ako ich príklady je možné uviesť lapyriumchlorid; lauret 4, tzn. alfa-dodecyl-omega-hydroxypoly(oxy-l,2-eténdiyl) alebo polyetylénglykol monododecyléter; lauret 9, tzn. zmes polyetylénglykol monododecyléterov obsahujúcich v priemere 9 etylénoxidových skupín na molekulu; monoetanolamín; nonoxynol 4, 9 a 10, tzn. polyetylénglykol mono(p-nonylfenyl)éter; nonoxynol 15, tzn. alfa-(p-nonylfenyl)-omega-hydroxypentadeka(oxyetylén); nonoxynol 30, tzn. alfa-(p-nonylfenyl)-omega-hydroxytriakonta(oxyetylén); poloxalén, tzn. neiónový polymér typu polyetylénpolypropylénglykolu s molekulovou hmotnosťou asi 3000; poloxamér, uvedený hore v súvislosti s mastovými základmi; polyoxyl 8, a 50 stearát, tzn. poly(oxy-1,2-etándiyl), alfa hydro-omega-hydroxy-; oktadekanoát; polyoxyl 10 oleyl éter, tzn.
poly(oxy-1,2-etándiyl), alfa-[(7)-9-oktadecenyl-omega-hydroxy polysorbate 40, tzn. sorbitan, monohexadekanoát, poly(oxy-1,2-etándiyl); polysorbate 60, tzn. sorbitan, monooktadeka204 noát, poly(oxy-1,2-etándiyl); polysorbate 65, tzn. sorbitan, trioktadekanoát, poly(oxy-l,2-etándiyl); polysorbate 80, tzn. sorbitan, mono-9-monodecenoát, poly(oxy-1,2-etándiyl); polysorbate 85, tzn. sorbitan, tri-9-oktadecenoát, poly(oxy-l,2-etándiyl); laurylsulfát sodný; sorbitanmonolaurát; sorbitan monooleát; sorbitan monopalmitát; sorbitan monostearát; sorbitan seskvioleát; sorbitan trioleát a sorbitan tristearát.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu je možné pripravovať pri použití veľmi priamych spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Pokiaľ sú tieto kompozície vo forme prostých vodných roztokov a/alebo roztokov v iných rozpúšťadlách, rôzne zložky celkovej kompozície sa vzájomne uvádzajú do styku v akomkoľvek praktickom poradí, čo je do značnej miery dané účelnosťou. Zložky so zníženou rozpustnostou vo vode, ktoré sa však dostatočne rozpúšťajú v jednom korozpúštadle miešateľnom s vodou, je možné všetky rozpustiť v tomto korozpúštadle a výsledný korozpúštadlový roztok potom pridať k vodnej časti nosiča, čím sa dosiahne ich rozpustenie vo vode. Na uľahčenie tohto dispergačného/rozpúštacieho postupu je možné použiť povrchovo aktívne látky.
Pokiaľ tieto kompozície majú mat formu emulzií, ich zložky sa uvádzajú do styku pri použití nasledujúcich postupov. Spojitá vodná fáza sa najskôr zahreje na teplotu od asi 60 do asi 95°C, prednostne od asi 70 do asi 85’C, zvolenú v závislosti od fyzikálnych a chemických vlastností zložiek, ktoré dotvárajú emulziu typu olej vo vode. Potom, čo spojitá vodná fáza dosiahne zvolenú teplotu, sa zložky, ktoré sa majú v tejto fáze pridať, zmiešajú s vodou a dispergujú pri velmi rýchlom miešaní. Potom sa teplota vody upraví približne na východiskovú úroveň, a za mierneho miešania sa pridajú zložky kompozície (druhá fáza). V miešaní sa pokračuje počas asi
205 až asi 60 minút, prednostne asi 10 až asi 30 minút, v závislosti od zložiek pridaných v prvých dvoch fázach. Potom sa kompozícia pasívne alebo aktívne ochladí na asi 20 až asi 55’C a pridajú sa všetky zložky v zostávajúcich fázach. Potom sa pridá voda v množstve, ktoré je dostatočné na dosiahnutie jej vopred stanovenej koncentrácie v celej kompozícii.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu môžu mať formu sterilných injekčných prípravkov, napríklad sterilných vodných alebo olejových injekčných suspenzií. Tieto suspenzie je možné pripravovať spôsobmi známymi v tomto odbore pri použití vhodných dispergačných činidiel alebo namáčadiel a suspenzných činidiel. Sterilným injekčným prípravkom tiež môže byť sterilný injekčný roztok alebo suspenzia v netoxickom riedidle alebo rozpúšťadle vhodnom na parenterálne podávanie, napríklad vo forme roztoku v 1,3-butándiole. Medzi vhodné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré je možné použiť, patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho sa ako rozpúšťadlá alebo suspenzné médiá používajú sterilné stále oleje. Na tento účel sa používajú akékoľvek stabilizované oleje, vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov. Pri výrobe injekčných prípravkov sú užitočné mastné kyseliny, ako kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, rovnako ako prírodné farmaceutický vhodné oleje, ako je olivový olej alebo ricínový olej, najmä v polyoxyetylovaných verziách. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu rovnako obsahovať alkoholické riedidlá alebo dispergačné činidlá s dlhým reťazcom, ako je Rh, HCIX alebo podobný alkohol.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu je možné podávať perorálne v akejkoľvek dávkovacej forme, ktorá je vhodná na perorálne podávanie. Ako neobmedzujúce príklady takých foriem je možné uviesť tobolky, tablety, vodné suspenzie alebo roztoky. V prípade perorálnych tabliet je možné
206 ako príklady obvyklých riedidiel uviesť laktózu a kukuričný škrob. Zvyčajne sa tiež pridávajú lubrikačné činidlá, ako stearan horečnatý. Ako vhodné riedidlá na použitie v tobolkách je možné uviesť laktózu a sušený kukuričný škrob.
Pokiaľ sú na perorálne použitie potrebné vodné suspenzie, účinná prísada sa zmieša s emulgačnými a suspenznými činidlami. V prípade potreby je možné tiež pridať určité sladidlá, aromatizačné alebo farbiace činidlá. Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu je rovnako možné podávať vo forme rektálnych čapíkov. Čapíky je možné pripraviť tak, že sa činidlo zmieša s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je pri teplote miestnosti tuhý, ale pri teplote v konečníku kvapalný, takže sa v ňom topí za uvoľnenia liečiva. Ako príklady takých excipientov je možné uviesť kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu je tiež možné podávať topicky, najmä pokiaľ cieľ liečenia zahŕňa oblasti alebo orgány, ktoré sú ľahko dostupné pre topickú aplikáciu, ako je to v prípade chorôb očí, kože alebo dolného intestinálneho traktu. Topické prípravky pre všetky tieto oblasti alebo orgány sa pripravujú ľahko.
Topické podávanie do dolnej časti intestinálneho traktu sa môže vykonávať pri použití rektálnych čapíkov, ako je to uvedené hore alebo vhodných črevových nálevov. Je rovnako možné použiť topicky účinné transdermálne náplasti.
Farmaceutické kompozície na topické podávanie môžu byť spracované do formy vhodných mastí, ktoré obsahujú účinnú zložku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo väčšom počtu nosičov. Ako neobmedzujúce príklady nosičov na topické podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu je možné uviesť minerálne oleje, tekutú vazelínu, bielu vazelínu, propylénglykol, polyoxyetylén, polyoxypropylénovú zlúčeninu, emulgačný vosk
207 a vodu. Farmaceutické kompozície tiež môžu byt spracované do formy vhodných lotiónov alebo krémov, ktoré obsahujú účinnú zložku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo väčšom počtu nosičov. Ako neobmedzujúce príklady vhodných nosičov je možné uviesť minerálne oleje, sorbitan monostearát, polysorbát, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a vodu.
Do rozsahu farmaceutických kompozícií podía tohto vynálezu spadajú kompozície obsahujúce terapeutické účinné množstvo účinnej prísady zahŕňajúce zlúčeninu podía vynálezu potrebné na liečenie alebo prevenciu chorôb, porúch a stavov sprostredkovaných alebo súvisiacich s moduláciou aktivity PDE4 opísanou hore v dávkovacej forme vhodnej na systemické podávanie. Tieto farmaceutické kompozície obsahujú účinnú prísadu v kvapalnej forme vhodnej na podávanie prostredníctvom (1) injekcií alebo infúzií, a to intraarteriálnych, intra- alebo transdermáIných, subkutánnych, intramuskulárnych, intraspinálnych, intracekálnych alebo intravenóznych, pričom účinná prísada je (a) obsiahnutá v roztoku ako solut; (b) obsiahnutá v nespojitej fáze emulzie alebo v nespojitej fáze inverznej emulzie, ktorá sa po injekcii alebo infúzii invertuje, pričom také emulzie obsahujú vhodné emulgátory; alebo (c) obsiahnutá v suspenzii ako suspendovaná pevná látka v koloidnej alebo mikročasticovej forme, pričom taká emulzia obsahuje vhodné suspenzné činidlá; (2) injekciou alebo infúziou do vhodných telesných tkanív alebo dutín vo forme depotu, pričom táto kompozícia poskytuje zásobu účinnej zložky a umožňuje jej následné odložené, predĺžené a/alebo riadené uvolňovanie pre systemickú distribúciu; a ďalej na (3) podávanie farmaceutickej kompozície vo vhodnej pevnej forme instiláciou, inhaláciou alebo insufláciou do vhodných telesných tkanív alebo dutín, pričom účinná prísada je (a) obsiahnutá v pevnej implantačnej kompozícii, ktorá umožňuje jej odložené, predĺžené a/alebo
208 riadené uvolňovanie; (b) obsiahnutá v časticovej kompozícii určenej na inhaláciu do plúc; alebo (c) obsiahnutá v časticovej kompozícii, ktorá je určená na vháňanie do vhodného telesného tkaniva alebo dutiny, pričom táto kompozícia umožňuje odložené, predĺžené a/alebo riadené uvolňovanie účinnej prísady; (4) prehltnutie takej farmaceutickej kompozície v pevnej alebo kvapalnej forme vhodnej na perorálnu dodávku účinnej prísady, pričom táto účinná prísada je obsiahnutá v pevnej dávkovacej forme alebo (b) v kvapalnej dávkovacej forme.
Ako osobitné dávkovacie formy hore uvedených farmaceutických kompozícií je možné uviest (1) čapíky, ako špeciálny typ implantátu, ktoré obsahujú základy, ktoré sú pri teplote miestnosti tuhé, ale pri telesnej teplote sa topia a pomaly uvolňujú účinnú prísadu, ktorou sú napustené, do okolitého tkaniva, ktorým je absorbovaná a transportovaná k účinnému systemickému využitiu; (2) pevné perorálne dávkovacie formy zvolené zo súboru skladajúceho sa z (a) perorálnych tabliet, toboliek, oválnych potahovaných tabliet, pastiliek a multičastíc; (b) tabliet a toboliek poťahovaných enterickými povlakmi, ktoré zabraňujú uvolňovaniu a absorpcii v žalúdku, a ulahčujú dodávku liečiva do vzdialenejších miest; (c) perorálnych tabliet, toboliek a mikročastíc s predĺženým uvolňovaním, ktoré umožňujú systemickú dodávku účinnej prísady riadeným spôsobom až 24 hodín; (d) tablety s rýchlym rozpúšťaním; zapuzdrených roztokov; (f) ústnej pasty; (g) granulárnych foriem, ktoré sú prípadne začlenené do potravy liečeného pacienta; a (h) kvapalnej perorálnej dávkovacej formy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z roztokov, suspenzií, emulzií, inverzných emulzií, elixírov, extraktov, tinktúr a koncentrátov.
209
Do rozsahu tohto vynálezu spadajú farmaceutické kompozície, kde terapeuticky účinné množstvo účinnej prísady zahŕňajúúce zlúčeninu podlá vynálezu potrebné na liečenie alebo prevenciu chorôb, porúch a stavov sprostredkovaných alebo súvisiacich s moduláciou aktivity PDE4 opísanou hore je vo forme vhodnej na miestne podávanie liečenému pacientovi, pričom farmaceutická kompozícia obsahuje túto účinnú prísadu vo vhodnej kvapalnej forme na miestnu dodávku prostredníctvom (1) injekcií alebo infúzií na miesto, a to intraarteriálnych, intraartikulárnych, intrachondriálnych, intrakostálnych, intracystických, intra- alebo transdermálnych, intrafazikulárnych, intraligamentóznych, intramedulárnych, intramuskulárnych, intranazálnych, intraneurálnych, intraokulárnych (tzn. oftalmické podávanie), intraosteálnych, intrapelvických, intraperikardálnych, intraspinálnych, intrasternáIných, intrasynoviálnych, intratarzálnych alebo intracekáIných; pričom táto kompozícia obsahuje zložky, ktoré umožňujú odložené uvolňovanie, riadené uvolňovanie a/alebo predĺžené uvolňovanie účinnej prísady na také miesto, a pričom účinná prísada je (a) obsiahnutá v roztoku ako solut; (b) obsiahnutá v nespojitej fáze emulzie alebo v nespojitej fáze inverznej emulzie, ktorá sa po injekcii alebo infúzii invertuje, pričom také emulzie obsahujú vhodné emulgátory; alebo (c) obsiahnutá v suspenzii ako suspendovaná pevná látka v koloidnej alebo mikročasticovej forme, pričom taká emulzia obsahuje vhodné suspenzné činidlá; (2) injekcií alebo infúzií do vhodných telesných tkanív alebo dutín vo forme depotu dodávajúcich účinnú prísadu na miesto, pričom táto kompozícia poskytuje zásobu účinnej zložky a umožňuje jej následné odložené, predĺžené a/alebo riadené uvolňovanie na miestnu dodávku a obsahuje zložky, ktoré zaistujú prevážne miestnu účinnosť účinnej prísady a nízku systemickú účinnosť; alebo vo vhodnej pevnej forme na podávanie tohto inhibítoru prostredníctvom (3) instilácií, inhalácií alebo insufláciído miesta, pričom účinná prísada je
210 (a) obsiahnutá v pevnej implantačnej kompozícii, ktorá sa umiestni na dané miesto; (b) časticovej kompozície určenej na inhaláciu do miesta zahŕňajúceho pľúca; alebo (c) obsiahnutá v časticovej kompozícii, ktorá je určená na vháňanie do vhodného miesta, pričom táto kompozícia obsahuje zložky, ktoré zaisťujú prevážne miestne pôsobenie účinnej prísady a malé systemické pôsobenie a prípadne umožňujú odložené, predĺžené a/alebo riadené uvoľňovanie účinnej prísady na dané miesto. Farmaceutické kompozície na očné podávanie môžu byt pripravované vo forme mikronizovanej suspenzie v izotonickom sterilnom soľnom roztoku s nastaveným pH, alebo prednostne, vo forme roztokov v izotonickom sterilnom soľnom roztoku s nastaveným pH, prípadne v prítomnosti konzervačného činidla, ako je benzylalkóniumchlorid. Farmaceutické kompozície na očné podávanie môžu byt tiež spracované do podoby mastí, ako je napríklad vazelínová masť.
Farmaceutické kompozície podía tohto vynálezu je rovnako možné podávať vo forme nosového spreja alebo inhalácií pri použití rozprašovača, inhalátoru pre suché prášky alebo dávkovacieho inhalátoru. Také kompozície sa pripravujú postupmi dobre známymi v odbore farmácie a môžu mat podobu roztokov v soľnom roztoku, pri použití benzylalkoholu alebo iných vhodných konzervačných činidiel, posilňovačov absorpcie zvyšujúcich biodostupnosť, fluórovaných uhľovodíkov a/alebo iných obvyklých solubilizačných alebo disperzných činidiel.
Ako už bolo uvedené hore, účinné prísady všeobecného vzorca 1.0.0 podľa vynálezu je možné podávať liečenému pacientovi systemicky ako farmaceutické kompozície v kvapalnej forme vhodnej na injekčné alebo infúzne podávanie.
V tele pacienta existuje rad miest a orgánových systémov, ktoré umožňujú formulovať farmaceutické kompozície, ktoré po injekčnom alebo infúznom podaní preniknú do celého tela a celého orgánového systému liečeného pacienta. Injekcia je
211 jednorázová dávka farmaceutickej kompozície vpravovaná, zvyčajne pri použití injekčnej striekačky, do daného tkaniva. Väčšina obvyklých typov injekcií je intramuskulárnych, intravenóznych a subkutánnych. Oproti tomu infúzia je postupné zavádzanie farmaceutickej kompozície do daného tkaniva. Infúzie sú väčšinou intravenózne. Ako iné typy injekcií je možné uviesť injekcie intraarteriálne, intra- alebo transdermálne (vrátane subkutánnych) alebo intraspinálne, najmä intracekálne. V týchto kvapalných farmaceutických kompozíciách môže byť účinná prísada obsiahnutá v roztoku ako solut. To je najobvyklejší a vysoko prednostný typ kompozície, ale vyžaduje, aby účinná prísada bola vo forme soli, ktorá je primerane dobre rozpustná vo vode. zďaleka najvýhodnejším rozpúšťadlom pre také kompozície je voda (alebo solný roztok). Príležitostne je možné použiť tiež presýtené roztoky, ale problémy s ich stabilitou ich robia nepraktické pre každodenné použitie.
Pokial nie je možné získať formu niektorej zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, ktorá by bola v dostatočnej miere rozpustná vo vode, ako sa to občas stáva, prichádzajú do úvahy emulzie. Odborník v tomto odbore bude schopný takú emulziu pripraviť v rámci odbornej rutiny. Emulzie sú disperzie malých globúl, nespojitej alebo vnútornej fázy, v druhej kvapaline, spojitej alebo vonkajšej fázy, s ktorou sú nemiešatelné. Tieto dve kvapaliny sa v stave emulzie udržujú pri použití farmaceutický vhodných emulgátorov. Pokial je teda účinnou prísadou olej nerozpustný vo vode, podáva sa vo forme emulzie, v ktorej tvorí nespojitú fázu. Emulzie je možné tiež použiť v prípade, že je účinná prísada vodorozpustná, ale je možné ju rozpustiť v rozpúšťadle, ktoré je nemiešatelné s vodou. Hoci je účinnú prísadu najčastejšie možné použiť ako nespojité alebo vnútorné fázy emulzií, ktoré sú označované ako emulzie typu olej vo vode, je možné ju tiež použiť ako nespojité alebo vnútorné fázy inverznej
212 emulzie, ktorá je označovaná ako emulzia typu voda v oleji.
V tomto prípade je účinná prísada rozpustná vo vode, a je možné ju teda podávať vo forme prostého vodného roztoku. Inverzná emulzia však po injekčnom alebo infúznom podaní do vodného prostredia, ako je krv, invertujú a oproti vodným roztokom poskytujú výhodu rýchleho a efektívneho dispergovania účinnej prísady v tomto vodnom prostredí. Inverzné emulzie sa pripravujú pri použití zodpovedajúcich farmaceutický vhodných emulgačných činidiel, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Pokiaľ je účinná prísada obmedzene rozpustná vo vode, je možné ju podávať vo forme suspenzie pevnej látky v koloidnej alebo mikročasticovej forme. Tieto suspenzie sa pripravujú pri použití zodpovedajúcich vhodných suspenzných činidiel. Suspendované látky obsahujúce účinnú prísadu je možné tiež formulovať na kompozície s odlo ženým, predĺženým a/alebo riadeným uvoľňovaním.
Hoci sa systemické podávanie najčastejšie uskutočňuje prostredníctvom injekcií alebo infúziou kvapaliny, existuje rad situácií, keď bude výhodné alebo dokonca nezbytné dodať účinnú prísadu vo forme pevnej látky. Pevné látky sa systemicky podávajú instiláciou, inhaláciou alebo insufláciou farmaceutickej kompozície vo vhodnej pevnej forme obsahujúcej účinnú prísadu. Instilácia účinnej prísady môže vyžadovať zavedenie pevnej implantačnej kompozície do vhodného telesného tkaniva alebo dutiny. Implantát môže obsahovať matricu z biokompatibiIných a bioerodovatelných látok, v ktorej sú dispergované častice pevnej účinnej prísady, alebo v ktorej sú zachytené globuly alebo cely kvapalnej účinnej prísady. Je žiadúce, aby matrica bola v tele odbúraná a celkom absorbovaná. Matricové kompozície sa tiež prednostne volia z dôvodu riadeného, predĺženého a/alebo odloženého uvoľňovania účinnej prísady v predĺženom čase, dokonca v čase niekoľkých mesiacov.
213
Pojmom implantát sa často označuje pevná farmaceutická kompozícia obsahujúca účinnú prísadu, zatiaľ čo pod pojmom depot sa zvyčajne rozumie kvapalná farmaceutická kompozícia obsahujúca účinnú prísadu,1 ktorá je uložená vo vhodnom telesnom tkanive alebo dutine za vzniku rezervoáru alebo poolu, ktorý pomaly migruje do okolitých tkanív a orgánov a nakoniec dosiahne systemickú distribúciu. Tieto rozdiely však často nie sú rešpektované, a tak sa predpokladá, že do rozsahu vynálezu spadajú i kvapalné implantáty a pevné depotné formy a dokonca zmesové formy takých pevných a kvapalných foriem. Čapíky je možné považovať za typ implantátu, pretože obsahujú základy, ktoré sú pri teplote miestnosti tuhé, ale pri telesnej teplote sa topia a pomaly uvoľňujú účinnú prísadu, ktorou sú napustené, do okolitého tkaniva, ktorým je absorbovaná a transportovaná k účinnému systemickému využitiu.
Systemické podávanie je možné tiež vykonávať inhaláciou alebo insufláciou prášku, tzn. časticovej kompozície obsahujúcej účinnú prísadu. Napríklad účinnú prísadu vo forme prášku je možné inhalovať do pľúc pri použití obvyklých zariadení vytvárajúcich aerosóly časticových formulácií. Účinná prísada vo forme časticovej formulácie sa tiež môže podávať insufláciou, tzn. vháňaním alebo iným dispergovaním do vhodného telesného tkaniva alebo dutiny, a to jednoduchým rozprášaním alebo pri použití obvyklých zariadení vytvárajúcich aerosóly časticových formulácií. Tieto časticové kompozície tiež môžu byt formulované tak, aby umožňovali odložené, predĺžené a/alebo riadené uvoľňovanie účinnej prísady v súlade s dobre známymi princípmi a materiálmi.
Ako iné prostriedky na systemické podávanie účinných prísad podľa vynálezu v kvapalnej alebo pevnej forme je možné uviesť transdermálne, intranazálne a oftalmické spô214 soby. Predovšetkým je možné pripravovať transdermálne náplasti, ktoré sa aplikujú na kožu liečeného pacienta a potom účinná prísada v dôsledku svojej formulovanej rozpustnosti migruje cez epidermis do dermálnych vrstiev pacientovej kože, kde sa stáva časťou jeho celkového obehu, čím sa nakoniec dosiahne jej systemická distribúcia v požadovanom predĺženom čase. Do rozsahu vynálezu tiež spadajú implantáty, ktoré sa umiestňujú pod epidermálnu vrstvu kože, tzn. medzi epidermis a dermis kože liečeného pacienta. Také implantáty sa formulujú v súlade s dobre známymi princípmi a materiálmi, ktoré sa v tomto odbore zvyčajne používajú, a je možné ich pripravovať tak, aby umožňovali riadené, predĺžené a/alebo odložené uvoíňovanie účinnej prísady do systemického obehu pacienta. Tieto subepidermálne (subkutikulárne) implantáty je možné aplikovať rovnako íahko ako transdermálne náplasti, a dosiahne sa tiež rovnaká efektívnosť dodávky liečiva, avšak bez obmedzenia daných možností degradácie, poškodenia alebo nechceného odstránenia v dôsledku expozície na hornej vrstve pacientovej kože.
Pod pojmom podávanie sa rozumie poskytovanie farmaceutickej kompozície pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, akýmkoívek z hore opísaných spôsobov, pričom účinná prísada je zlúčeninou všeobecného vzorca 1.0.0 alebo jej proliečivom, derivátom alebo metabolitom, užitočným pri liečení choroby, poruchy alebo stavu sprostredkovaného alebo súvisiaceho s moduláciou aktivity PDE pri takom pacientovi. Do rozsahu vynálezu teda spadajú všetky zlúčeniny, ktoré sú po podaní pacientovi schopné priamo alebo nepriamo poskytnúť zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0. Také zlúčeniny sú označované ako proliečivá. Na prípravu takých proliečivových foriem zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 existuje rad dobre zavedených spôsobov.
215
Dávkovanie a početnosť dávok zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 podľa tohto vynálezu, ktoré sú účinné pri liečení choroby, poruchy alebo stavu sprostredkovaného alebo súvisiaceho s moduláciou PDE4, bude závisieť od radu faktorov, ako je povaha ligandu apod., velkost pacienta, liečebný ciel, povaha liečenej choroby, konkrétne použitá farmaceutická kompozícia a pozorovanie a závery ošetrujúceho lekára.
Napríklad v prípade perorálnych dávkovacích foriem, ako tabliet alebo toboliek, bude vhodná úroveň dávky zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 podľa vynálezu ležať v rozmedzí od asi 1,0 μg do asi 50,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, prednostne od asi 5,0 μg do asi 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodnejšie od asi 10,0 μg do asi 1,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, a najvýhodnejšie od asi 20,0 μg do asi 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti za deň.
Pokial sa dávkovacia forma podáva topicky do priedušiek a pľúc, napríklad pomocou inhalátoru pre prášky alebo pomocou rozprašovača, bude vhodná úroveň dávky zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 podľa vynálezu ležať v rozmedzí od asi 0,001 μg do asi 10,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, prednostne od asi 0,5 μg do asi 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodnejšie od asi 1,0 μ9 do asi 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, a najvýhodnejšie od asi 2,0 μg do asi 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti za deň pre účinnú prísadu.
Vhodná úroveň dávkovania zlúčenín všeobecného vzorca 1,0.0 podľa vynálezu pri použití reprezentatívnej telesnej hmotnosti 10 kg a 100 kg, ktorá slúži na ilustráciu rozmedzia denného dávkovania pri topickom podávaní opísanom hore, bude ležať v rozmedzí asi 1,0 až 10,0 μ9 a 500,0 až 5000,0 mg za deň, prednostne asi 50,0 až 500,0 μ9 a 50,0 až 500,0
216 mg za deň, výhodnejšie asi 100,0 až 1000,0 μ9 a 10,0 až 100,0 mg za deň, a najvýhodnejšie asi 200,0 až 2000,0 μ9 a asi 5,0 až 50,0 mg za deň aktívnej zložky zahŕňajúcej zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0. Tieto množstvové rozmedzia dávok predstavujú celkové množstvo účinnej zložky podanej pacientovi za deň. Počet dávok podaných počas dňa závisí na farmakologických a farmakokinetických faktoroch, ako je polčas aktívnej prísady, ktorý odráža rýchlosť jej katabolizmu a clearance, ako tiež minimálnu a optimálnu hladinu aktívnej prísady v plazme alebo iných telesných tekutinách pacienta, ktorá je potrebná na účinnú terapiu.
Pri rozhodovaní o počtu dávok a množstve účinnej prísady podávaných za deň je potrebné brať do úvahy rad ďalších faktorov. Takým faktorom je v neposlednom rade individuálna odpoveď liečeného pacienta. Pokial sa napríklad aktívna zložka používa na topické liečenie alebo prevenciu astmy inhaláciou aerosólu do plúc, budú sa denne podávať jedna až štyri dávky, ktoré vznikajú činnosťou odmeraného zariadenia, čiže obláčkov inhalátoru, pričom každá dávka bude obsahovať od asi 50,0 μ9 do asi 10,0 mg účinnej prísady .
217
Príklady uskutočnenia vynálezu
11.0 Preparatívne a pracovné postupy
Preparatívny postup 1
Etylester 2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]nikotínovej kyseliny vzorca 5.0.1
Zmes 5,5 g (29,4 mmol) etylesteru 2-chlórnikotínovej kyseliny, 4,0 g (29,4 mmol) 5-hydroxýbenzofurazánu a
20,1 g (61,7 mmol) uhličitanu cézneho v 125 ml suchého dimetylformamidu sa 5 dní zahrieva na 90 °C. Výsledná zmes sa naleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etyl acetátové extrakty sa spoja, premyjú postupne roztokom hydr ogenuhlič i tanú sodného, vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom sodným a pri zníženom tlaku skoncentrujú na pevný zvyšok. Po prekryštalizovaní zo zmesi dietyléteru a pentánu sa získa 2,2 g (26 %) pevnej látky.
XH NMR (CDC13): δ 8,3 (m, 2H), 7,8 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,2 (m, 3H), 4,4 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,4 (t, 3H, J = 7 Hz)
GC-MS (m/z) 285 (M+,20), 122 (100).
Preparatívny postup 2
2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]nikotínová kyselina vzorca 5.0.2
218
Zmes 2,2 g (7,7 mmol) etylesteru 2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxylnikotínovej kyseliny a 23,1 ml (23,1 mmol) IM hydroxidu lítneho v 75 ml tetrahydrofuránu sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pri zníženom tlaku odstráni tetrahydrofurán. Vodná zmes sa okyslí IM kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 1,9 g (96 %) pevnej látky.' XH NMR (CH3OD): δ 8,4 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,3 (dd, 1H, J =
2,5 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,2 (dd, 1H, 5, 8 Hz)
MS (m/z): 257 (M+,20), 256 (100).
Preparatívny postup 3
2- [Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[4-[2-metyl[1,3]dioxolan-2-yl]benzyl]nikotínamid vzorca 5.0.3
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1, ale pri použití 4-[2-metyl[1,3]dioxolan-2-yl]benzylamínu (Korytnyk et al., J. Med. Chem. 21, 507, 1978).
219 1H NMR (CDC13): δ 8,6 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 8,2 (dd, 1H, J = 2, 9 Hz), 7,8 (m, 1H), 7,5 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,4 (m, 2H) ,
7,3 (m, 5H), 4,7 (d, 2H, J = 6 Hz), 4,0 (m, 2H), 3,7 (m,
2H), 1,6 (s, 3H).
Preparatívny postup 4 (±)-l-[5-Aminometyltiofen-2-yl]etanol vzorca 5.0.4
K miešanému roztoku 400 mg (2,61 mmol) (±)-l-(5-kyanotiofen-2-yl]etanolu v 20 ml tetrahydrofuránu sa pri 0’C prikvapká 8 ml (8,10 mmol) l,0M lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Výsledná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, ochladí na 0’C a rozloží prikvapkaním metanolu. Vzniknutá zmes sa zriedi chloroformom a premyje vodou. Výsledná emulzia sa prefiltruje cez celit a filtračné vrstvy sa oddelia. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 310 mg (76 %) oleja.
XH NMR (CDC13): δ 6,8 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 5,0 (q, 1H, J =
Hz), 4,0 (s, 2H), 1,6 (d, 3H, J = 6 Hz).
Preparatívny postup 5 (±)-l-[5-Kyanotiofen-2-yl]etanol vzorca 5.0.5
NC /Sx \\ H
PH3
OH (5.0.5)
220
K miešanému roztoku 1,0 g (6,61 mmol) 2-acetyl-5-kyanotiofénu v 20 ml metanolu sa pri O’C pridá 312 mg tetrahydroboritanu sodného. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri O’C, potom rozloží nasýteným roztokom chloridu amónneho a naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, premyjú postupne vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Olejový zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 900 mg (89 %) oleja.
XH NMR (CDC13): δ 7,5 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,9 (dd, 1H, J =
1,4 Hz), 5,1 (q, 1H, J = 6 Hz), 1,6 (d, 1H, J = 6 Hz).
Preparatívny postup 6 (±)-2-[4-[1-Aminoetyl]-3-fluórfenyl]propan-2-ol vzorca 5.0.6
Zmes 158 mg (0,48 mmol) (±)-2-[l-[2-fluór-4-[hydroxy-l-metyletyl]fenyl]etyl]izoindol-1,3-diónu a 0,08 ml (2,4 mmol) hydrátu hydrazínu v 10 ml metanolu sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Výsledná zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje na pevný zvyšok. Tento zvyšok sa trituruje s chloroformom, suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 110 mg (100 %) oleja.
XH NMR (CDC13): 6 7,2 (m, 3H), 4,3 (q, 1H, J = 7 Hz), 1,5 (s, 6H), 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
221
Preparatívny postup 7 (±)-2- [ 1-[2-Fluór—4-[l-hydroxy-l-metyletyl]fenyl]etyl]izoindol-1,3-dión vzorca 5.0.7
K miešanej suspenzii 311 mg (1,0 mmol) (±)-2-[l-[4 -acetyl-2-f luórf enyl) etyl] izoindol-1,3-diónu a 299 mg (1,2 mmol) chloridu ceritého v 20 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri O’C prikvapká 0,4 ml (1,2 mmol) 3,0M metylmagnéziumchloridu v tetrahydrofurane. Vzniknutá zmes sa nechá pomaly počas 4 hodín zahriať na teplotu miestnosti, naleje do vody a vodná zmes sa okyslí 2N kyselinou octovou. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, premyjú postupne vodou a vodným chloridom sodným, vysušia a skoncentrujú pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok. Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 2 sa získa 165 mg (50 %) oleja.
MS (m/z); 327 (M+, 100).
Preparatívny postup 8 (±)-2-[1-[4-Acetyl-2-fluórfenyl]etyl]izoindol-1,3-dión vzorca 5.0.8
(5.0.8)
222
Zmes 1,09 g (3,54 mmol) (±)-2-[l-[4-bróm-2-fluórfenyl]etyl]izoindol-1,3-diónu, 2,3 ml (17,7 mmol) butylvinyléteru, 1,0 g (3,9 mmol) octanu talného, 1 ml (7,1 mmol) trietylamínu, 80 mg (0,195 mmol) 1,3-bis(difenylfosfinopropánu) a 39 mg (0,18 mmol) octanu paladnatého v 40 ml suchého dimetylformamidu sa odvzdušní pod dusíkom, hodín zahrieva na 90°C a naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, premyjú postupne vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú na olejovitý zvyšok. Tento zvyšok sa vyberie do 50 ml tetrahydrofuránu a k tetrahydrofuránovému roztoku sa pridá 0,lM kyselina chlorovodíková. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, premyjú postupne vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku na olej. Chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 2 ako elučného činidla sa získa 330 mg (30 %) pevnej látky.
^H NMR (CDC13): δ 7,7 (m, 6H), 7,5 (d, 1H, J = 11 Hz), 5,8 (q, 1H, 7 Hz), 2,5 (s, 3H), 1,9 (d, 3H, J = 7 Hz).
Preparatívny postup 9 (±)-2-(1-(4-bróm-2-fluórfenyl)etyl)izoindol-1,3-diol vzorca 5.0.9
K miešanému roztoku 1,2 g (5,5 mmol) (±)-l-(4-bróm-2-fluórfenyl)etanolu, 886 mg (6,0 mmol) ftalimidu a 1,6 g (6,0 mmol) trifenylfosf inu v 20 ml suchého tetrahydrofuránu
223 sa pri teplote miestnosti prikvapká 1,0 ml (6,6 mmol) dietyl azodikarboxylátu. Výsledná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom zriedi etylacetátom. Etylacetátová zmes sa premyje postupne vodou a vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje na olej. Chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere l : 4 ako elučného činidla sa získa 1,1 g (58 %) pevnej látky.
MS (m/z) 347/349 (M+, 100).
Preparativny postup 10 (±)-1-(4-Bróm-2-fluórfenyl)etanol vzorca 5.0.10
K miešanému roztoku 5,0 g (0,025 mol) 4-bróm-2-fluórbenzaldehydu v 50 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri 0eC prikvapká 10 ml 3,0M metylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne. Výsledná zmes sa 30 minút mieša pri 0°C, potom 2 hodiny pri teplote miestnosti, ochladí na 0°C a rozloží prikvapkaním metanolu. Metanolická zmes sa naleje do vody, vodná zmes sa okyslí IM kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, postupne premyjú vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a pri zníženom tlaku skoncentrujú na olej. Chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 4 sa získa 3,2 g (58 %) oleja.
1H NMR (CDC13): δ 7,3 (m, 3H), 5,1 (q, 1H, J = 6 Hz), 1,4 (d, 3H, J = 6 Hz).
224
Preparatívny postup 11 (R)-Dialyl-[l-(4-brómfenyl)etyl]amín vzorca 5.0.11
Zmes 2,0 g (10,0 mmol) (R)-l-(4-brómfenyl)etylamínu a 30 ml toluénu (suchého) sa ochladí na 0°C, potom sa k nej prikvapká 5,2 ml (30,0 mmol) diizopropyletylamínu a potom sa pridá 7,4 ml (85 mmol) alylbromidu. Výsledná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 2,5 hodiny zahrieva na 95°C a prefiltruje. Oddelená zrazenina sa premyje toluénom a filtrát a premývacie lúhy sa spoja a skoncentrujú pri zní ženom tlaku na červenohnedý olej. Chromatografiou na silika géli pri použití 15% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla sa získa 2,76 g (99 %) oleja.
1H NMR (CDC13): 5 7,4 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,22 (d, 2H, J =
Hz), 5,79 (m, 2H), 5,10 (m, 4H), 3,83 (q, 1H, J = 7 Hz), 3,03 (m, 4H), 1,27 (d, 3H, J = 7 Hz).
Preparatívny postup 12 (R)-2-[4-(1-Dialylaminoetyl)fenyl]propan-2-ol vzorca 5.0.12
225
2,76 g (9,9 mmol) (R)-dialyl-[l-(4-brómfenyl)etyl]amínu sa pod atmosférou dusíka rozpustí v 30 ml tetrahydrofuránu (suchého). Vzniknutá zmes sa ochladí na -78°C a prikvapká sa k nej 5,0 ml (12 mmol) 2,5M n-butyllítia v hexánoch Výsledná zmes sa ochladí na -90°C a pridá sa k nej acetón.
V miešaní pri -90°C sa pokračuje 10 minút. Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a rozloží metanolom.
K metanolickej zmesi sa pridá voda a vodná zmes sa extrahuje éterom. Éterové extrakty sa spoja, premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Chromatografiou na silikagéli pri použití 15% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla sa získa 1,6 g (64 %) požadovaného konečného produktu.
ΤΗ NMR (CDC13): δ 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,23 (d, 2H, J =
Hz), 5,76 (m, 2H), 5,09 (m, 4H), 3,82 (q, IH, J = 7 Hz), 3,00 (m, 4H), 1,48 (s, 6H), 1,27 (d, 3H, J = 7 Hz)
MS (m/z) 260 (M++l, 100).
Preparatívny postup 13 (R)-2-[4-(l-Aminoetyl)fenyl]propan-2-ol vzorca 5.0.13
Zmes 0,63 g, (0,54 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paládia a 25,3 g (162 mmol) NDMBA sa umiestni pod atmosféru dusíka a potom sa k nej pridá roztok 7,0 g (27 mmol) (R)-2-[4-(l-dialylaminoetyl)fenyl‘]propan-2-olu v 140 ml dichlórmetánu. Výsledná zmes sa 2 hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku. Surová reakčná zmes sa potom nanesie na hrubý silikagél. Chromatografiou na silikagéli pri po226 užití 7,5% metanolu v dichlórmetáne a potom zmesi 2% hydroxid amónny/10% metanol/dichlórmetán ako elučného činidla sa získa 4,5 g (93 %) požadovaného produktu.
1H NMR.(CDC13): S 7,39 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,26 (d, 2H, J =
Hz), 4,11 (q, 1H, J = 7 Hz), 1,52 (s, 6H), 1,42 (d, 3H,
J = 7 Hz).
Preparatívny postup 14 (S)-Dialyl-[l-(4-brómfenyl)etyl]amín vzorca 5.0.14
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 11 pri použití (S)-l-(4-brómfenyl)etylamínu.
XH NMR (CDC13): 8 7,40 (d, 2H, J - 8 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,79 (m, 2H), 5,10 (m, 4H), 3,83 (q, 1H, J = 7 Hz), 3,03 (m, 4H), 1,27 (d, 3H, J = 7 Hz).
Preparatívny postup 15 (S)-2-[4-(1-Dialylaminoetyl)fenyl]propan-2-ol vzorca 5.0.15
(5.0.15)
227
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 12 pri použití (S)-dialyl-[l-(4-brómfenyl)etyl]amínu.
XH NMR (CDC13): S 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,76 (m, 2H), 5,09 (m, 4H), 3,82 (q, IH, J = 7 Hz), 3,00 (m, 4H), 1,48 (S, 6H), 1,27 (d, 3H, J= 7 Hz)
MS (m/z) 260 (M++l, 100).
Preparatívny postup 16 (S)-2-[4-(l-Aminoetyl)fenyl]propan-2-ol vzorca 5.0.16
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 13 pri použití (S)-2-[4-(l-dialylaminoetyl)fenyl]propan-2-olu.
1H NMR (CDC13): δ 7,39 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,11 (q, IH, J = 7 Hz), 1,52 (s, 6HG), 1,42 (d, 3H, J = 7 Hz).
Preparatívny postup 17 (S)-2-[4-(1-Hydroxy-1-metyletyl)cyklohex-l-enyImetyl]izonidol-1,3-dión vzorca 5.0.17
O (5.0.17
228
Zmes 2,2 g (16 mmol) uhličitanu draselného, 1,2 g (8,4 mmol) ftalimidu a 40 ml dimetylformamidu sa 0,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá 1,7 g (7,4 mmol) (S)-2-(4-brómmetylcyklohex-3-enyl)propan-2-onu (Bull et al., Aust. J. Chem., 46, 1869, 1993). Výsledná zmes sä 72 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá voda. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Chromatografiou na silikagéli pri použití 20% etylacetátu v hexánoch sa získa 0,62 g (28 %) požadovaného produktu.
MS (m/z) 300 (M++l,5), 282 (100).
Preparatívny postup 18 (S)-2-(4-Aminometylcyklohex-3-enyl)propan-2-ol vzorca 5.0.18 h2n
(5.0.18)
HO CH3
Zmes 0,62 g (2,1 mmol) (S)-2-[4-(l-hydroxy-l-metyletyl)cyklohex-l-enylmetyl]izoindol-l,3-diónu a 20 ml metanolu sa ochladí na 0°C a potom sa k nej pridá 0,2 ml (6 mmol) hydrátu hydrazínu. Výsledná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, cez noc mieša a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s trichlórmetánom, suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 0,31 g (63 %) pevného produktu.
MS (m/z) 211 (100), 170 (M++l,55).
229
Preparatívny postup 19 (R)-2-[4-Hydroxy-l-metyletyl)cyklohex-l-enylmetyl] izoindol-1,3-dión vzorca 5.0.19
O
(5.0.19)
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 17 pri použití (R)-2-(4-brómmetylcyklohex-3-enyl)propan-2-olu (Bull et al., tamtiež).
MS (m/z) 300 (M++l,5), 282 (100).
Preparatívny postup 20 (R)-2-(4-Aminometylcyklohex-3-enyl)propan-2-ol vzorca 5.0.20
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 18 pri použití (R)-2-[4-(l-hydroxy-l-metyletyl)cyklohex-l-enylmetyl]izoindol-1,3-diónu.
MS (m/z) 211 (100), 170 (M++l,55).
Preparatívny postup 21
4-(l-Hydroxycyklopropyl)benzonitril vzorca 5.0.21 ,NC
OH (5.0.21)
230
Roztok diizopropylamínu (2,9 ml, 2,67 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5,0 ml) sa ochladí na -78°C a zmieša s 8,26 ml n-butyllítia (2,5M, 20,67 mmol). Vzniknutá zmes sa 0,5 hodiny mieša pri -78’C, pri -78°C sa k nej pomocou injekč nej striekačky pridá roztok 2,0 g (13,78 mmol) 4-acetylbenzonitrilu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. K výslednej zmesi sa pridá 8,37 g (0,lM, 20,7 mmol) oxidu samarnatého v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri -78°C, potom sa k nej pridá 10,95 g (41,34 mmol) dijódmetánu. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša, nechá zahriať na teplotu miestnosti a rozloží IM kyselinou chlorovodíkovou. Tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Čierny olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 0,57 g (26 %) svetložltej pevnej látky.
1H NMR (CDC13): δ 7,57 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 9 Hz), 1,37 (m, 2H), 1,09 (m, 2H).
Preparatívny postup 22 l-(4-Aminometylfenyl)cyklopropanol vzorca 5.0.22
(5.0.22)
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 4 pri použití 4-(1-hydroxycyklopropyl) benzonitrilu.
^H NMR (CDC13): δ 7,25 (m, 4H) , 3,83 (s, 2H) , 1,78 (br, 2H) ,
1,24 (m, 2H), 1,01 (m, 2H).
231
Preparatívny postup 23
4-Acetyl-2-fluórbenzonitril vzorca 5.0.23
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 10 pri použití metylesteru 4-kyano-3-fluórbenzoovej kyseliny.
^-H NMR (CDC13): δ 7,78 (m, 3H) , 2,61 (s, 3H) .
Preparatívny postup
2-Fluór-4-(l-hydroxycyklopropyl)benzonitril vzorca 5.0.24
(5.0.24)
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 21 pri použití 4-acetyl-2-fluórbenzonitrilu.
1H NMR (CDC13): δ 7,50 (m, 1H), 7,15 (d, 1Η, J = 10 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8 Hz), 2,60 (s, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,11 ' (m, 2H).
Preparatívny postup 25 l-(4-Aminometyl-3-fluórfenyl)cyklopropanol vzorca 5.0.25
H,N (5.0.25)
OH
232
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 4 pri použití 2-fluór-4-(1-hydroxycyklo propyl)benzonitrilu.
1H NMR (CDC13): δ 7,23 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 3,81 (s, 2H) , 1,22 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Preparatívny postup 26 (±)-Dialyl-[l-(4-brómfenyl)etyl]amín vzorca 5.0.26
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 11 pri použití (+/-)-1-(4-brómfenyl)etylamínu.
1H NMR (CDC13): δ 7,40 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,79 (m, 2H), 5,10 (m, 4H), 3,83 (q, 1H, J = 7Hz), 3,03 (m, 4H), 1,27 (d, 3H, J = 7 Hz).
Preparatívny postup 27 (+) -2-[4-(1-Diallylaminoetyl)fenyl]propan-2-ol vzorca 5.0.27
233
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 12 pri použití (+/-)-dialyl-[l-(4-brómf enyl)etyl]amínu.
ΧΗ NMR (CDC13): 5 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,76 (m, 2H), 5,09 (m, 4H), 3,82 (q, 1H, J = 7 Hz), 3,00 (m, 4H), 1,48 (S, 6H), 1,27 (d, 3H, J = 7 Hz).
Preparatívny postup 28 (±)-2-[4-(l-Aminoetyl)fenyl]propan-2-ol vzorca 5.0.28
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 13 pri použití (+/-)-2-[4-(1-dialylaminoetyl)fenyl]propán-2-olu.
XH NMR (CDC13): δ 7,39 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,11 (q, 1H, J = 7 Hz), 1,52 (s, 6H), 1,42 (d, 3H, J =
Hz) .
Preparatívny postup 29
Benzo[2,l,3]tiadiazol-5-ol vzorca 5.0.29
OH
(5.0.29)
5-Metoxybenzo[2,1,3]tiadiazol (4,09 g, 24,6 mmol) sa 5 dní pri 80°C mieša s kyselinou bromovododíkovou (60 ml,
165 mmol, 30% v kyseline octovej). Výsledná zmes sa ochladí
234 na 10°C a prefiltruje. Pevná látka sa prečistí chromatografiou na krátkom stĺpci pri použití 50% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odoženie pri zníženom tlaku. Získa sa 1,0 g žltej pevnej látky (výťažok 27 %).
Preparatívny postup 30
Etylester 2-(benzot 2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)nikotínovej kyseliny vzorca 5.0.30
Zmes etylesteru 2-chlórnikotínovej kyseliny (0,516 g, 3 mmol), benzo[2,l,3]tiadiazol-5-olu (0,46 g, 3 mmol) a uhličitanu cézneho (2,07 g, 6,3 mmol) v 40 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa 48 hodín mieša pri 80°C. Vzniknutá tmavooranžová zmes sa ochladí a naleje do vody (600 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa 0,74 g žltej pevnej látky (výťažok 82 %).
MS (m/z) 302 (M+,20), 227 (100).
Preparatívny postup 3 1
2-(Benzo[2,l,3]tiadiazol-5-yloxy)nikotínová kyselina vzorca 5.0.31
235
Roztok etylesteru 2-(benzo[2,l,3]tiadiazol-5-yloxy)nikotínovej kyseliny (0,74 g, 2,5 mmol) v tetrahydrofuráne (2,78 ml) a IM hydroxidu lítneho sa cez noc mieša a potom zriedi vodou. Vodná zmes sa 2M kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 1 a prefiltruje. Získa sa svetložltá pevná látka (160 mg).
NMR (CDgOD): δ 8,37 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 2 Hz, 5 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 2 Hz) , 7,50 (t, 1H, J = 2 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8 Hz).
Príklad 1
2-[Benzo[2,3,1]oxadiazol-5-yloxy]-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)benzyl)nikotínamid vzorca 5.5.1
K miešanému roztoku 2,0 g (7,8 mmol) 2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]nikotínovej kyseliny, 1,3 g (7,8 mmol) 2-(4-aminometylfenyl)propán-2-olu a 1,2 g (8,6 mmol) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) v 200 ml dimetylformamidu sa pridá 1,8 g (9,3 mmol) hydrochloridu l-[3(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidu (EDCI). Reakčná
236 zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú postupne IM hydroxidom sodným, vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 ; 1 ako elučného činidla. Získaná pevná látka sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánov Získa sa 2,1 g (68 %) pevnej látky s teplotou topenia 149 až 151°C.
XH NMR (CDC13): δ 8,6 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 8,2 (dd, 1H,
J = 2, 5 Hz), 7,8 (m, 2H), 7,5 (m, 2H) , 7,2 (m, 5H), 4,7 (d, 2H, J = 6 Hz), 1,6 (s, 6H)
MS (m/z) 405 (M+,5, 387 (100).
Príklad 2
2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[2-fluór-4-[1-hydroxy-l-metyletyl]benzyl]nikotínamid vzorca 5.5.2
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití 2-(4-aminometyl-3-fluórf enyl)propán-2-olu.
Teplota topenia 160 až 161°C
MS (m/z) 423 (M++l, 25), 405 (100).
237
Príklad 3
Trans-2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[4-[1-hydroxy-l-metyletyl]cyklohexylmetyl]nikotínamid vzorca 5.5.3
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití 2-(4-aminometylcyklohex-3-enyl)propan-2-olu.
XH NMR (CDC13): δ 8,6 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 8,2 (dd, 1H,
J = 2, 5 Hz), 7,9 (d, 1H, J = 10 Hz), .7,6 (m, 2H), 7,3 (m, 4H), 3,4 (m, 3H), 1,9 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (m, 10H)
MS (m/z) 410 (M+,30), 409 (100).
Príklad 4
2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxycyklobutyljbenzyl]nikotínamid vzorca 5.5.4
O
n-6 (5.5.4)
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití 2-(4-aminometylfenyl)cyklobutanolu.
238 1H NMR (CDC13): δ 8,6 (ddd, IH, J = 2, 4, 8 Hz), 8,2 (ddd, IH, 2, 4, 5 Hz), 7,8 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,3 (m, 4H), 4, (d, 2H, J = 6 Hz), 2,5 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,0 (m, IH) ,
1,7 (m, IH)
MS (m/z) 417 (M++l,20), 399 (100).
Príklad 5 (±) -2- [ Benzo [2,1,3] oxadiazol-5-yloxy]-N- [ 4- [ 2,2,2-trif luór -1-hydroxyetyl]benzyl]nikotínamid vzorca 5.5.5
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití (±)-4-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamínu.
Teplota topenia 164 až 166“C
Analýza pre C21H15N4O4F3; vyrátané: C 56,76, H 3,40, N 12,61, zistené: C 56,66, H 3,47, N 12,51.
Príklad 6 (±) - 2- [ Benzo [2,1,3] oxadiazol-5-yloxy ] -N- [ 5- [ 1-hydroxyetyl ]tiofen-2-ylmetyl] nikotínamid vzorca 5.5.6
239
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití (±)-1-(5-aminometyltiof en-2-y1)etanolu.
Teplota topenia 81 až 83’C
Analýza pre CigH16N4O4S: vyrátané: C 57,57, H 4,07, N 14,13, zistené: 57,74, H 4,00, N 14,15.
Príklad 7
N-[4-Acetylbenzyl]-2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]nikotínamid vzorca 5.5.7
Zmes 466 mg (1,08 mmol) 2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[4-(2-metyl[l,3]dioxolan-2-yl]benzyl]nikotínamidu v 20 ml tetrahydrofuránu a 10 ml l,0M kyseliny chloro vodíkovej sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do vody. Vodná zmes sa zneutralizuje a extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, premyjú postupne vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 2 : 1 ako elučného činidla. Výsledná pevná látka sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánov. Získa sa 340 mg (75 %) pevnej látky.
Teplota topenia 154 až 156’C
Analýza pre c2iHi6N4°4: vyrátané: C 64,94, H 4,15, N 14,43, zistené: C 64,93, H 4,11, N 14,52.
240
Príklad 8 (±)-2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-{1-[2-fluór-4-(1 -hydroxy-1-metyletyl)fenyl]etyl}nikotínamid vzorca 5.5.8
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití (±)-2-[4-(l-aminoetyl)-3-fluórfenyl]propan-2-olu.
Teplota topenia 128 až 130°C
Analýza pre C23H21N4°4F: vyrátané: C 63,30, H 4,85, N 12,84, zistené: C 63,20, H 4,88, N 12,77.
Príklad 9
2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[2-chlór-4-(1-hydroxy -1-metyletyl)benzyl]nikotínamid vzorca 5.5.9
N-ó (5.5.9
241
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití 2-(4-aminometyl-3-chlórfenyl)propan-2-olu.
Teplota topenia 171 až 173°C
MS (m/z) 439 (M++l, 5), 421 (100).
Príklad 10 (±) -2- (Benzo [2,1,3] oxadiazol-5-yloxy) -N- [ 4- (1-hydroxyetyl) benzyl]nikotínamid vzorca 5.5.10
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití l-(4-aminometylfenyl)etanolu.
XH NMR (CDC13): δ 8,65 (dd, 1H,. J = 2 Hz, 8, Hz) , 8,21 (dd, 1H, J = 2 Hz, 5 Hz), 7,84 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,28 (m, 5H), 4,87 (q, 1H, J = 6 Hz), 4,70 (d, 2H, J = 6 Hz), 1,45 (d, 3H, J = 6 Hz)
MS (m/z) 391 (M++l, 5), 373 (100).
Príklad 11 (-)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-{1-[4-(1-hydroxy-lmetyletyl)fenyl]etyl}nikotínamid vzorca 5.5.11
N
(5.5.11)
242
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití (R)-2-[4-(l-aminoetyl)f enyl]propán-2-olu.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 8,57 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,18 (dd, 1H, J = 2 Hz, 5 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 1 Hz, 9 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,22 (m, 2H), 5,31 (m, 1H), 1,56 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,51 (s, 6H) MS (m/z) 417 (M-l, 100) [a]25D = -66,74“ (4,45, CHC13).
Príklad 12 (+) -2- (Benzo [ 2,1,3] oxadiazol-5-yloxy) -N- {1- [ 4- (1-hydroxy-l-metyletyl)fenyl]etyl}nikotínamid vzorca 5.5.12
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití (S)-2-[4-(l-aminoetyl)fenyl]propan-2-olu.
Λη NMR (CDC13): δ 8,57 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,18 (dd, 1H, J = 2 Hz, 5 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 1 Hz, 9 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,22 (m, 2H), 5,31 (m, 1H), 1,56 (d, 3H, J = Hz), 1,51 (s, 6H)
MS (m/z) 417 (M“-l, 100) [a]25D = +67,43“ (5,65, CHC13).
243
Príklad 13 (+)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-metyl etyl)cyklohex-l-enylmetyl]nikotínamid vzorca 5.5.13
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití (R)-2-(4-aminometylcyklohex-3-enyl)propan-2-olu.
MS (m/z) 409 (M++l, 5), 391 (100) [a]25D = +0,45° (0,013, CHC13).
Príklad 14 (-)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)cyklohex-l-enylmetyl]nikotínamid vzorca 5.5.14
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití (S)-2-(4-aminometylcyklohex-3-enyl)propán-2-olu.
244
MS (m/z) 409 (M++l, 5), 391 (100) [a]25D = -1,01° (0,0033, CHC13).
Príklad 15
2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxycyklopropyl)benzyl]nikotínamid. vzorca 5.5.15
(5.5.15)
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití l-(4-aminometylfenyl)cyklopropanolu.
NMR (DMSO-dg): S 8,94 (s, IH), 8,24 (m, IH), 8,13 (d, IH, J = 7 HZ), 8,09 (d, IH, J = 9 Hz), 7,47 (d, IH, J = 2 Hz), 7,31 (t, IH, J = 5 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,83 (s, IH), 4,42 (d, 2H, J = 5 Hz), 1,01 (m, 2H), 0,82 (m, 2H)
MS (m/z) 401 (M~-l, 100).
Príklad 16
2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[2-fluór-4-(1-hydroxycyklopropyl)benzyl]nikotínamid vzorca 5.5.16
Ν-Ό
OH ' (5.5.16)
245
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití l-(4-aminometyl-3-fluórfenyl)cyklopropanolu.
TH NMR (CDC13): S 8,50 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,13 (m, 1H) , 7,94 (m, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,24 (m,
1H), 7,17 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H, J = 12 Hz, 2Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 12 Hz, 2 Hz), 4,61 (d, 2H, J = 6 Hz), 1,17 (d, 2H, J = 2 Hz), 0,87 d, 2H, J = 2 Hz)
Teplota topenia 155 až 156‘C.
Príklad 17 (±)-2-(Benzo [2,1,3] oxadiazol-5-yloxy) -N- {1- [ 4- (1-hydroxy-l-metyletyl)fenyl]etyl}nikotínamid vzorca 5.5.17
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití (+/-)-2-[4-(l-aminoetyl)fenyl]propán-2-olu.
^H NMR (CDC13): S 8,57 (ddd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,18 (dd, 1H, J = 2 Hz, 5 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 1 Hz, 9 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,22 (m, 2H), 5,31 (m, 1H), 1,56 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,51 (s, 6H) , MS (m/z): 417 (M~-l, 100)
Teplota topenia 116 až 117’C.
246
Príklad 18 (± )-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-l,2,2-trimetylpropyl)benzyl]nikotínamid vzorca 5.5.18
5,0 g (34,4 mmol) 4-acetylbenzonitrilu sa rozpustí v suchom tetrahydrofuráne. Tento roztok sa pri O’C pridá k roztoku 60 ml suchého tetrahydrofuránu a 21,0 ml 2M terc-butylmagnéziumchloridu (41,2 mmol). Reakčná zmes sa 0,5 hodiny mieša pri 0°C, rozloží 10 ml metanolu, zriedi vodou a okyslí kyselinou šťavelovou. Výsledná zmes sa extrahuje éterom. Organické vrstvy sa spoja, premyjú vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 20% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 2,60 g (37 %) surového produktu. Surový produkt (12,8 mmol) izolovaný chromatografiou sa rozpustí v suchom tetrahydrofuráne. Tetrahydrofuránový roztok sa ochladí na O’C a prikvapká sa k nemu 38,4 ml l,0M lítiumalumíniumhydridu (38,4 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na O’C a pridá sa k nej 15 ml metanolu. Metanolická zmes sa zriedi trichlórmetánom a vodou a prefiltruje cez celit. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Izoluje sa surový produkt 0,76 g (3,67 mmol), ktorý sa použije ďalej. Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1 sa získa konečný produkt.
247 •’ή NMR (CDC13): δ 8,54 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,20 (dd,
1H, J = 2 HZ, 5 Hz), 7,88 (m, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,20 (m, 3H), 4,63 (d, 2H, J = 5 Hz), 1,50 (s, 3H), 0,82 (s, 9H).
Príklad 19 (+)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-l,2-dimetylpropyl ) benzyl] nikotínamid vzorca 5.5.19
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opi saným v príklade 18 pri použití izopropylmagnéziumchloridu. 1H NMR (CDC13): δ 8,64 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 2 Hz, 5 Hz), 7,82 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,22 (m, 5H), 4,69 (d, 2H, J = 5 Hz), 1,98 (m, 1H), 1,48 (s, 3H) , 0,84 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz)
MS (m/z) 415 (M+-18, 100).
Príklad 20
2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-kyano-l-metyletyl)benzyl]nikotínamid vzorca 5.5.20
(5.5.20)
248
K roztoku 2-(benzo[2,l,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)benzyljnikotínamidu (300 mg, 0,74 mmol) v dichlórmetáne (1,5 ml) ochladenému na 0°C sa pridá trimetylsilylkyanid (1 ml, 7,4 mmol) a potom (pomaly) chlorid ciničitý (7 kvapiek l,0M roztoku v dichlórmetáne). Reakčná zmes sa cez noc nechá zahriať na teplotu miestnosti a pridá sa k nej uhličitan draselný (300 mg, 2,10 mmol) a dihydrát fluoridu draselného (120 mg, 2,10 mmol). K výslednej zmesi sa prikvapká voda. Vodná zmes sa 90 minút intenzívne mieša a potom sa k nej pridá silikagél (600 mg). Vzniknutá zmes sa prefiltruje a dôkladne premyje dichlórmetánom. Filtrát sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranom horečnatým prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 124 mg svetložltej pevnej látky. Tento produkt sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 96 mg (výťažok 31 %) svetložltej pevnej látky.
1H NMR (CDC13): S 8,66 (dd, 1H, J = 8 Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 2 Hz, 4 Hz), 7,87 (dd, 2H, J = 1 Hz, 10 Hz), 7,55 - 7,19 (m, 6H), 4,72 (d, 2H, J = 6 Hz), 1,69 (s, 6H)
MS (m/z) 414 (M++l, 100).
Príklad 21
2- (Benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)-N-[4-[1-hydroxy-l-metylety1]benzyl]nikotínamid vzorca 5.5.21
OH (5.5.21)
N-S
249
2-(Benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)nikotínová kyselina (30,8 mg, 0,11 mmol), 2-(4-aminometylfenyl)propan-2-ol (18,6 mg, 0,11 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (16,8 mg, 0,12 mmol) a hydrochlorid l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidu (25,9 mg, 0,14 mmol) sa rozpustia v N,N-dimetylformamide (10 ml). Výsledná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutý roztok sa naleje do vody (30 ml) a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú postupne IM hydroxidom sodným, vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Jantárovo zafarbený olejovitý produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa pena (29 mg,
0,07 mmol).
MS (m/z) 419 (M, 100)
NMR (cdci3; >; δ 8,66 (d, 1H, J = 8 HZ), 8,19 (dd, 1H,
J = 5, 2 Hz), 7,99 (m, 2H) , 7,70 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,41
(m, 3H) , 7,31 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,23 (m, 1H), 4,70 (d, 2H,
J = 5 Hz), 1,53 (s, 6H).
Príklad 22
2-(Benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)-N-[2-fluór-4-[1-hydroxy-1-metyletyl]benzyl]nikotínamid vzorca 5.5.22
250
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 21 pri použití 2-(4-aminometyl-3-fluórfenyl)propan-2-olu (výťažok 66 %).
Teplota topenia 124 až 125°C 1H NMR (CDC13): 5 8,65 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,21 (m, 2H), 8,03 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 10 Hz), 4,74 (d, 2H, J = 6 Hz), 1,53 (s, 6H).

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0
    - n predstavuje číslo 1 alebo 2;
    - W predstavuje skupinu -O-; -S(=0)^.-, kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; alebo -N(R3)-, kde R3 má ďalej uvedený význam;
    - Y predstavuje skupinu =C(RePsllon)- alebo -[N->(O)]-;
    kde —RePsllon predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín -H; -F; -Cl; -CN; -N02? -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; alkynylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; fluórovanej alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, fluórovanej alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; -OH a -C(=O)NR12R13, kde R12 a R13 majú ďalej uvedený význam;
    Ά H
    - R a R predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín -H; -F; -CF3; -alkyl s 1
    252 až 6 atómami uhlíka; -cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka; fenylskupiny; benzylskupiny a heterocyklického zvyšku zvoleného zo súboru skladajúceho sa z pyrolyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, pyridinyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, oxazolyl-, oxazolidinyl-, izooxazolyl-, tiazolyl-, tiazolidinyl-, izotiazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, oxadiazolyla tiadiazolylskupiny; pričom uvedené alkylové, cykloalkylové, fenylové, benzylové alebo heterocyklické zvyšky sú vždy nezávisle substituované 0 až 3 substituentmi R10;
    pričom pre hore uvedené a všetky ďalšie významy RA a Rb platí, že keď R10 ako substituent zvyšku RA alebo RB predstavuje skupinu -OR12, -O-C(=O)R13 alebo -OC(=O)NR12R13, potom je vzájomná poloha tejto skupiny vzorca -OR12, -O-C(=O)R13 alebo -OC(=O)NR12R13 a skupiny -OR12 vo význame Z iná ako vicinálna;
    kde —R10 predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín -F, -Cl, -CF3, -CN, alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, -OR12, -C(=O)OR12, -O-C(O)R13, -c(=o)nr12r13, -o-c(=o)nr12r13, -nr12r13, -nr12c(=o)r13, -nr12c(=o)or13, nr12s(=o)2r13 a -S(=0)2NR12R13; kde
    --- R12 a R13 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín -H; -alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; fenylskupiny; benzylskupiny a monocyklického heterocyklického zvyšku, ktorý zahŕňa cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, v ktorej je jeden atóm
    253 uhlíka nahradený dusíkovým heteroatómom, pričom, keď ide o cykloalkylskupinu s piatimi alebo šiestimi členmi, je dusíkovým heteroatómom prípadne nahradený tiež druhý atóm uhlíka, a ďalej keď ide o cykloalkylskupinu s piatimi alebo šiestimi členmi, je tretí atóm uhlíka prípadne nahradený kyslíkovým heteroatómom; pričom hore uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, fenylové, benzylové a monocyklické heterocyklické zvyšky sú substituované 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a chlóru;
    RA a Rb, brané dohromady, za podmienky, že m predstavuje číslo 1, tvorí spirocyklický zvyšok všeobecného vzorca 1.1.0 /h2c) ;ch2)s ' x '
    Qa kde · r a s predstavujú nezávisle číslo 0 až 4, s tou podmienkou, že súčet r + s je aspoň 1, ale nie je vyšší ako 5; a
    QÄ je zvolený zo súboru skladajúceho sa z -CH2~, -CHF-, -CF2-, -NR12-, -O- a -S(0)t-, kde t predstavuje číslo 0, i alebo 2; pričom spirocyklický zvyšok je substituovaný na ktoromkolvek svojom jednom alebo viacerých atómoch uhlíka, vrátane atómu uhlíka skupiny -CH2- vo význame QA, 0 až 3 substituentmi R10, kde R10 a R12 majú hore uvedený význam, pričom pre hore uvedené a všetky ďalšie významy RA a RB platí, že keď R10 ako substituent zvyšku RA alebo Rb predstavuje skupinu vzorca -OR12, -O-C(=O)R13
    254 alebo -0C(=O)NR12R13, potom je vzájomná poloha tejto skupiny vzorca -OR12, -O-C(=O)R13 alebo
    -OC(=O)NR12R13 a skupiny -OR12 vo význame Z iná ako vicinálna;
    Rc a Rd majú rovnaký význam, aký je definovaný hore pre RA a RB, s tou výnimkou, že aspoň jeden z Rc a R° musí predstavovať -H, a sú volené nezávisle navzájom i vzhladom na RA a RB;
    Q predstavuje fenylskupinu; pyrolylskupinu; furylskupinu; tienylskupinu; pyridylskupinu; pyrimidinylskupinu; imidazolylskupinu; tiazolylskupinu; oxazolylskupinu; monocyklický -cykloalkylový zvyšok s 5 až 7 atómami uhlíka; monocyklický -cykloalkenylový zvyšok, ktorý je členom nezávisle zvoleným zo súboru skladajúceho sa z cyklopentenylskupiny, cyklohexenylskupiny a cykloheptenylskupiny; alebo bicyklický -cykloalkylový zvyšok so 7 až 10 atómami uhlíka alebo -cykloalkenylový zvyšok so 7 až 10 atómami uhlíka, prednostne zvyšok zvolený zo súboru skladajúceho sa z norbornanyl-, norbornenyl-, bicyklo[2,2,2]oktyl-, bicyklo[3,2,l]oktyl-; bicyklo[3,3,0]oktyl-, bicyklo[2,2,2]okt-5-enyl-, bicyklo[2,2,2]okt-7-enyl-, bicyklo [3,3,1]nonanyla adamantanylskupiny;
    R1 a R2 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H; -F; -Cl; -R12; -OR12; -S(=O)pR12; -C(=O)OR12; -OC(=O)R12; -CN; -NO2; -C(=O)NR12R13; -OC(=O)NR12R13; -NR14C(=O)NR15R12; -NR14C(=NR14)NR15R12; -NR14C(=NCN)NR15R12;
    -NR14C ( =N-NO2 ) ΝΡ1^12 ; -C (=NR14 ) NR15R12 ;
    -0C(=NR14)NR15R12; -OC(=N-NO2)NR15R12; -NR15R12; -CH2NR15R12; -NR14C(=O)R12; -NR14C(=O)OR12;
    255
    -NR14S(=O)pR13 a -S(=O)pNR12R13, kde p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; R12 a R13 majú hore uvedený význam; a R14 a R15 majú dalej uvedený význam;
    R3 predstavuje -H; -alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka;
    -alkoxy s 1 až 3 atómami uhlíka; -OH; fenylskupinu alebo benzylskupinu;
    R4 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo (a) skupín -H; -F; -Cl; -alkynyl s 2 až 4 atómami uhlíka; -R12; -OR12; -S(=O) R12; -C(=O)OR12; -OC(=O)R12;
    -CN; -NO2; -c(=O)NR*5R12; -OC(=O)NR15R12;
    -NR14C(=0)NR^^R12; -NR14C(=NR14)NR15R12;
    -NR14C(=NCN)NR15R12; -NR14C(=N-N02)NR15R12;
    -C(=NR14)NR15R12; -OC(=NR14)NR15R12;
    -oc(=n-no2)nr15r12; -nr15r12; -ch2nr15r12; -NR14C(=0)R12; -NR14C(=O)OR12; -NR14S(=0)pR15;
    -S(=O) NR15R12 a -CH2C(=NR14)NR15R12, kde p & 19, predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; a R ma hore uvedený význam;
    R14 je zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín -H; -CH3 a -CH2CH3;
    Ί R
    R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín -H; -C(=0)0R12; -C(=O)NR12R13; -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; -alkenyl s 2 až 4 atómami uhlíka; -alkoxy s 1 až 2 atómami uhlíka; -cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; kde R12 a R13 majú hore uvedený význam; a uvedené alkylové, alkenylové, alkoxylové, cykloalkylové a fenylové skupiny sú substituované 0 až 2 substituentmi R21; kde
    256 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín -F; -Cl;, -C(=O)OR23,
    -OH; -CN; -C(=O)NR23R24; -NR23R24; -NR23C(=O)R24;
    -NR23C(=O)OR24; -NR23S(=O) R24 a -S(=0) NR23R24, ~ O On kde p má hore uvedený význam a R J a Rz majú ďalej uvedený význam; -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny; a -alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka; pričom uvedené alkylové a alkoxylové skupiny sú vždy nezávisle substituované 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z -F a -Cl; -alkoxykarbonyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; -alkylkarbonyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a -alkylkarbonyloxy s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; kde
    R23 a R24 predstavuje vždy nezávisle -H alebo -alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka;
    a ďalej je R4 (b) nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a -alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina a alkoxyskupina je vždy nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými z -F alebo -Cl; alebo 0 alebo 1 substituentom zvoleným z alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    a ďalej je R4 (c) nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z arylových a heterocyklických zvyškov zvolených zo
    257 súboru skladajúceho sa z fenyl-, benzyl-, furyl-, tetrahydrofuryl-, oxetanyl-, tienyl-, tetrahydrotienyl-, pyrolyl-, pyrolidinyl-, oxazolyl-, oxazolidinyl-, izoxazolyl-, izoxazolidinyl-, tiazolyl-, tiazolidinyl·-, izotiazolyl-, izotiazolidinyl-, pyrazolyl-, pyrazolidinyl-, oxadiazolyl-, tiadiazolyl-, imidazolyl-, imidazolidinyl-, pyridinyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, triazolyl-, triazinyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, azetidinyl-, morfolinyl-, paratiazinyl-, indolyl-, indolinyl-, benzo[b]furyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-,
  2. 2-H-chromenyl-, chromanyl-, benzotienyl-, 1H-indazolyl-, benzimidazolyl-, benzoxazolyl-, benzizoxazolyl-, benztiazolyl-, chinolinyl-, izochinolinyl, ftalazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyla purinylskupiny;
    pričom hore uvedené alkylové, alkoxylové, arylové a heterocyklické zvyšky sú vždy nezávisle substituované 0 až 3 substituentmi R10, kde R10 má hore uvedený význam;
    c zr
    R a R° sú brané dohromady za vzniku zvyšku, ktorý je členom zvoleným zo súboru skladajúceho sa zo skupín parciálnych vzorcov 1.1.1 až 1.1.5 (1-1.1) (1.1.2) (1.1.3) (1-1.4) (1-1.5) kde
    258 — R7 a R8 predstavuje každý nezávisle -H; -CH3; -OR14, kde
    R14 má hore uvedený význam; alebo chýba, a v tomto prípade prerušovaná čara predstavuje dvojnú väzbu; a
    -Z je nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z
    -OR12; -C(=O)R12 a -CN; kde R12 má hore uvedený význam;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
    2. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde m predstavuje číslo 1 a n predstavuje číslo 1; RA a RB predstavujú -H,
    -CF3 alebo -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný 0 alebo 1 substituentom zvoleným z -F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2 alebo -C(=O)NH2, alebo brané dohromady, predstavujú spirocyklický -cykloalkyl- s 3 až 6 atómami uhlíka substituovaný 0 alebo 1 substituentom zvoleným z -F, Cl, -CF3 alebo -CN; jeden z Rc a RD predstavuje -H, a druhý predstavuje -H, -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenyl, z ktorých každý je substituovaný 0 alebo 1 substituentom zvoleným z -F, -Cl alebo -CN; W predstavuje -O-; Y predstavuje =c(RePsllon)-, kde RePsll°n predstavuje -H, -F, -Cl, -CN, -CH3 alebo -OCH3; R1 a R2 predstavujú -H, -F, -Cl, -CN, -N02, -OH, -CH3, -OCH3, -OCHF2 alebo -OCF3; R3 predstavuje -H alebo -CH3; R4 predstavuje -H, -F, -CN, -NO2, -OH, -CH3 alebo -OCH3; R5 a R6 sú brané dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 1.1.1, parciálneho vzorca 1.1.4 alebo parciálneho vzorca 1.1.5, pričom R7 a R8 v každom z týchto parciál nych vzorcov chýba, -H alebo -CH3; Q predstavuje fenyl, nor bornanyl, furyl, tienyl, pyrimidinyl, cyklohexenyl alebo cyklohexyl; a Z predstavuje -OR12 alebo -C(=O)R12, kde R12 predstavuje -H, -CH3, -CH2CH3 alebo -C(CH3)3; alebo Z predstavuje -CN.
    259
  3. 3. Zlúčeniny podlá nároku 2, kde RA a RB obidva predstavujú -CH3 alebo jeden z RA a RB predstavuje -CH3 a druhý -CH(CH3)2 alebo -C(CH3)3, alebo jeden predstavuje
    -H a druhý -CH3 alebo -CF3, alebo obidva, brané dohromady, tvoria spirocyklickú cyklopropylskupinu alebo spirocyklickú cyklobutylskupinu; jeden z Rc a RB predstavuje -H a druhý
    -H alebo -CH3; Y predstavuje =C(RePsllon)-, kde RePsil°n predstavuje -H, -F alebo -Cl; R1 a R2 predstavujú -H, -F alebo -Cl; R3 predstavuje -H; R4 predstavuje -H; R5 a R6 sú brané dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 7 fi
    1.1.1 alebo parciálneho vzorca 1.1.4, kde R a R° chýbajú;
    Q predstavuje fenyl, tienyl, cyklohexenyl alebo cyklohexyl; a Z predstavuje -OR12, kde R12 predstavuje -H, alebo Z predstavuje -C(=O)R12, kde R12 predstavuje -H alebo -CH3, alebo Z predstavuje -CN.
  4. 4. Zlúčeniny podlá nároku 3, kde RA a RB obidva predstavujú -CH3, alebo brané dohromady, tvoria spirocyklickú cyklopropylskupinu; jeden z Rc a RD predstavuje -H a druhý predstavuje -H alebo -CH3; Y predstavuje =C(RePsllon)-, kde Repsil°n predstavuje -H, -F alebo -Cl; R1 a R2 predstavujú -H, -F alebo -Cl; R3 predstavuje -H; R4 predstavuje -H; R5 a R6 sú brané dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 1.1.1, kde R7 a R8 chýbajú; a Z predstavuje -OR12, kde R predstavuje -H.
  5. 5. Zlúčeniny podlá nároku 4, kde RA a RB obidva pred stavujú -CH3; Rc a RD obidva predstavujú -H; Y predstavuje =C(RePsllon)-, kde RePsll°n predstavuje -H; a jeden z R1 a
    R2 predstavuje -H a druhý -F.
  6. 6. Zlúčeniny podlá nároku 2, kde Y predstavuje =C(RePsllon)-, kde Repsil°n predstavuje -F; a R1 a R2 obidva predstavujú -H.
    260
  7. 7. Zlúčeniny podľa nároku 6, kde R5 a R6 sú brané dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 1.1.4, a ďalej kde RA a RB obidva predstavujú -CH3, alebo jeden predstavuje -H a druhý -CH3, alebo obidva dohromady tvoria spirocyklickú cyklopropylskupinu; jeden z Rc a R° predstavuje -H a druhý predstavuje -H alebo -CH3; Y predstavuje =c(Repsilon)-, kde Repsilon predstavuje -H alebo -F; R1 a R2 predstavujú
    -H, -F alebo -Cl; R3 predstavuje -H; R4 predstavuje -H;
    R7 a R8 chýbajú; Q predstavuje fenyl, norbornanyl, furyl, tienyl, pyrimidinyl alebo cyklohexyl; a Z predstavuje -OR12, kde R12 predstavuje -H.
  8. 8. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde m predstavuje číslo lan predstavuje číslo 1; RÄ a RB predstavujú -H,
    -CF3 alebo -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný 0 alebo 1 substituentom zvoleným z -F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2 alebo -C(=O)NH2, alebo brané dohromady predstavujú spirocyklický -cykloalkyl- s 3 až 6 atómami uhlíka substituovaný 0 alebo 1 substituentom zvoleným z -F, Cl, -CF3 alebo -CN; jeden z Rc a RD predstavuje -H, a druhý predstavuje -H,
    -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenyl, z ktorých každý je substituovaný 0 alebo 1 substituentom zvoleným z -F, -Cl alebo -CN; W pred- stavuje -0-; Y predstavuje =C(Repsilon)-, kde Repsil°n predstavuje -H, -F, -Cl, -CN, -CH3 alebo -OCH3; R1 a R2 predstavujú -H, -F, -Cl, -CN, -N02, -OH, -CH3, -OCH3, -OCHF2 alebo -OCF3; R3 predstavuje -H; R4 predstavuje -H,
    -F, -CN, -N02, -OH, -CH3 alebo -OCH3; R5 a R6 sú brané dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 1.1.5, kde R predstavuje -H alebo -CH3; Q predstavuje fenyl, norbornanyl, furyl, tienyl, pyrimidinyl, cyklohexenyl alebo cyklohexyl; a Z predstavuje -OR3·2, kde R12 predstavuje -H, -CH3, -CH2CH3 alebo -C(CH3)3; alebo Z predstavuje -CN.
    261
  9. 9. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde RA a RB obidva predstavujú -CH3 alebo jeden z RA a RB predstavuje -CH3 a druhý -CH(CH3)2 alebo -C(CH3)3, alebo jeden predstavuje -H a druhý -CH3 alebo -CF3, alebo obidva, brané dohromady, tvoria spirocyklickú cyklopropylskupinu alebo spirocyklickú cyklobutylskupinu; jeden z Rc a RB predstavuje -H a druhý -H alebo -CH3; Y predstavuje =C(RePsilon)-, kde RePsilon predstavuje -H, -F alebo -Cl; R1 a R2 predstavujú -H, -F alebo -Cl; R3 predstavuje -H; R4 predstavuje -H; Q predstavuje fenyl, tienyl, cyklohexenyl alebo cyklohexyl; a Z predstavuje -OR12, kde R12 predstavuje -H, alebo Z predstavuje -C(=O)R12, kde R12 predstavuje -H alebo -CH3, alebo Z predstavuje -CN.
  10. 10. Zlúčenina podlá nároku 1 zvolená zo súboru skladajúceho sa z
    2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[4-[1-hydroxy-1-metyletyl]benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.1);
    2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[2-fluór-4-[1-hydroxy-l-metyletyl]benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.2);
    trans-2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[4-[1-hydroxy-lmetyletyl]cyklohexylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.3);
    2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy)-N-[4-(1-hydroxycyklobutyl)benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.4);
    (±)-2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[4-[2,2,2-trifluór-1-hydroxyetyl]benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.5);
    (±)-2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[5-[1-hydroxyetyl]tiofen-2-ylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.6);
    262
    N-[4-acetylbenzyl]—2—[benzo-[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]nikotínamidu vzorca (5.5.7);
    (±)-2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-{l-[2-fluór-4-(l-hydroxy-l-metyletyl)fenyl]etyl}nikotínamidu vzorca (5.5.8);
    2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[2-chlór-4-(1-hydroxy -1-metyletyl)benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.9);
    (±)-2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxyetyl) benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.10);
    (-)-2—(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-{1-[4-(1-bydroxy-l -metyletyl)fenyl]etylJnikotínamidu vzorca (5.5.11);
    (+)-2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-{1-[4-(1-hydroxy-1 -metyletyl)fenyl]etyl}nikotínamidu vzorca (5.5.12);
    (+)-2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)cyklohex-l-enyImetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.13) ;
    (-)-2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)cyklohex-l-enylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.14) ;
    2—(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxycyklopropyl)benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.15);
    2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[2-fluór-4-(1-hydroxycyklopropyl)benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.16) (±)-2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-{1-[4-(1-hydroxy-1-metyletyl)fenyl]etyl}nikotínamidu vzorca (5.5.17);
    263 (±)-2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-l,2,2 -trimetylpropy1)benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.18);
    (±)-2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-1,2-dimetylpropyl)benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.19);
    2- (benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-kyano-l-metyletyl)benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.20);
    2- (benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)-N-[4-[1-hydroxy-l-metyletyl]benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.21);
    2- (benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)-N-[2-fluór-4-[1-hydroxy-1-metyletyl]benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.22);
    2- (benzo [2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxycyklobutyl)benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.23);
    (+)-2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)-N-{1-[4-(1-hydroxy-1-metyletyl)fenyl]etyl}nikotínamidu vzorca (5.5.24);
    (+)-2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl) cyklohex-l-enylmetyl ]nikotínamidu vzorca (5.5.25);
    2-(benzo[2,l,3]tiadiazol-5-yloxy)-N-[2-fluór-4-(l-hydroxy-cyklopropyl)benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.26);
    (±)-2—(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-l,2,2 -trimetylpropyl)benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.27);
    2-[2-metylbenzo[1,2,3]triazol-5-yloxy]-N-[2-fluór-4-[l-hydroxy-l-metyletyl ]benzyl ]nikotínamidu vzorca (5.5.28);
    264 (±)-2-[2-metylbenzo[1,2,3]triazol-5-yloxy]-N-[4-[2,2,2-trifluór-l-hydroxyetyl]benzyljnikotínamidu vzorca (5.5.29);
    (-)-2-[2-metylbenzot1,2,3]triazol-5-yloxy]-N-{l-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)fenyl]etyljnikotínamidu vzorca (5.5.30);
    2-[2-metylbenzo[1,2,3]triazol-5-yloxy]-N-[4-(1-kyano-l-metyletyl)benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.31);
    2-[2-metylbenzo[1,2,3]triazol-5-yloxy]-N-[2-fluór-4-(1-hydroxycyklopropy1)benzyljnikotínamidu vzorca (5.5.32);
    trans-2-[2-metylbenzo[1,2,3]triazol-5-yloxy]-N-[4-[1-hydroxy-l-metyletyl ] cyklohexylmetyl ] nikotínamidu vzorca (5.5.33);
    2 - [ ben z o [ 2,1,3 ] oxad ia zol - 5-y loxy ] -N- [ 4 - [ 1 -hydroxy-1 -metyl etyl]cyklopent-l-enylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.34);
    2- [ benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[3-[1-hydroxy-l-metyletyl ]norbornan-6-ylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.35);
    2— [ benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[3-[1-hydroxy-l-metyletyl]-7-fluórnorborn-5-en-6-ylmetyljnikotínamidu vzorca (5.5.36);
    2- [benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[2-[2,2,2-trifluór-1-hydroxyetyl ] bicyklo [2,2,2] oktan-5-ylmetyl ] nikotínamidu vzorca (5.5.37);
    2- [ benzo [2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[3-acetylbicyklo[2,2,2]okt-7-en-5-ylmetyljnikotínamidu vzorca (5.5.38);
    265
    2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[8-(1-hydroxy-l-metyletyl)bicyklo[3,2,1]oktán-3-ylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.39);
    (±)-2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[5-[1-hydroxyetyl] furan-2-ylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.40);
    2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[5-[1-hydroxy-l-metyletyl]pyridin-2-ylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.41);
    2—[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[5-[1-hydroxy-l-metyletyl]oxazol-2-ylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.42);
    2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[5-[1-hydroxy-l-metyletyl]tiazol-2-ylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.43);
    2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[6-[l-hydroxy-l-metyletyl]pyridin-3-ylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.44);
    2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[5-(1-hydroxycyklopropyl)pyridin-2-ylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.45);
    2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[5-(1-hydroxy-l,2-dimetylpropyl )oxazol-2-ylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.46);
    2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[5-(1-kyano-l-metyletyl)tiazol-2-ylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.47);
    2—[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yltio]-N-[2-fluór-4-[1-hydroxy-1-metyletyl]benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.48);
    2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yltio]-N-[2-fluór-4-[1-hydroxy-1-metyletyl]benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.49);
    266 (±)-2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yltio]-N-{1-[2-fluór-4-(l-hydroxy-l-metyletyl)fenyl]etyl}nikotínamidu vzorca (5.5.50);
    2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yltio]-N-[2-fluór-4-(1-hydroxycyklopropyl)benzyl]nikotínamidu vzorca (5.5.51);
    2-[benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yltio]-N-[4-[1-hydroxy-l-metyletyl]benzyllnikotínamidu vzorca (5.5.52);
    2-[2-metylbenzo[1,2,3]triazol-5-yltio]-N-[2-fluór-4-[1-hydroxy-l-metyletyl]benzyllnikotínamidu vzorca (5.5.53);
    2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yltio]-N-[4-[1-hydroxy-l-metyletyl]cyklopent-l-enylmetyllnikotínamidu vzorca (5.5.54);
    2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yltio]-N-[3-[1-hydroxy-1-metyletyl]-7-fluórnorborn-5-en-6-ylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.55);
    (±)-2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yltio]-N-[5-[1-hydroxyetyl] furan-2-ylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.56);
    2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yltio]-N-[5-[1-hydroxy-l-metyletyl]pyridin-2-ylmetyllnikotínamidu vzorca (5.5.57);
    2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yltio]-N-[5-(1-hydroxy-1-mety1etyl]oxazol-2-ylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.58);
    2-[benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy]-N-[4-[1-hydroxy-1-mety1etyl]cyklopent-l-enylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.59);
    2-[2-metylbenzo[1,2,3]triazol-5-yloxy]-N-[3-(1-hydroxy-l-metyletyl]norbornan-6-ylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.60);
    267
    2—[benzo[1,2,3]tiadiazol-5-yltio]-N-[3-(1-hydroxy-l-metyletyl]-7-fluórnorborn-5-en-6-ylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.61) ;
    2-[2-metylbenzo[1,2,3]triazol-5-yloxy]-N-[3-acetylbicyklo[2,2,2]okt-7-en-5-ylmetylJnikotínamidu vzorca (5.5.62);
    (±)-2-benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy]-N-[5-[1-hydroxyetyl]furán-2-yImety1Jnikotínamidu vzorca (5.5.63) a
    2-[2-metylbenzo[1,2,3]triazol-5-yloxy]-N-[5-[1-hydroxy-l-metyletyl]pyridin-2-ylmetyl]nikotínamidu vzorca (5.5.64).
  11. 11. Spôsob liečenia subjektu, ktorý trpí chorobou, poruchou alebo stavom sprostredkovaným enzýmom PDE4 v rámci regulácie aktivácie a degranulácie ludských eosinofilov, vyznačujúci sa tým, že sa subjektu, ktorý také liečenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 pódia nároku 1.
  12. 12. Farmaceutická kompozícia na použitie pri liečení subjektu, ktorý trpí chorobou, poruchou alebo stavom sprostredkovaným enzýmom PDE4 v rámci regulácie aktivácie a degranulácie ludských eosinofilov, vyznačuj úca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0 podlá nároku 1 spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
  13. 13. Spôsob podlá nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že choroba, porucha alebo stav sú zvolené zo súboru skladajúceho sa z
    - astmy akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo astmy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z ato268 pickej astmy; neatopickej astmy; alergickej astmy; atopickej prieduškovej astmy sprostredkovanej IgE; prieduškovej astmy; esenciálnej astmy; pravej astmy; astmy z vnútorných príčin vyvolanej patofyziologickými poruchami; astmy z vonkajších príčin; esenciálnej astmy s neznámou alebo nejasnou príčinou; neatopickej astmy; bronchitickej astmy; emfyzemoidnej astmy; námahovej astmy; profesionálnej astmy; infekčnej astmy vyvolanej bakteriálnymi, fungálnymi, protozoálnymi a vírusovými infekciami; nealergickej astmy; počínajúcej astmy a syndrómu sipivosti u detí;
    - chronickej alebo akútnej bonchokonstrikcie; chronickej bronchitídy; obštrukcie malých ciest dýchacích; a emfyzému;
    - obštrukčných alebo zápalových chorôb dýchacích ciest akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo obštrukčnej alebo zápalovej choroby dýchacích ciest, ktorá je zvolená zo súboru skladajúceho sa z astmy; pneumokoniózy; chronickej eosinofilnej pneumónie; chronickej obštrukčnej choroby plúc (COPD); COPD, ktorá zahŕňa chronickú bronchitídu, plúcny emfyzém alebo dušnost, ktoré sú s ňou spojené; COPD, ktorá je charakteristická nezvratnou, progresívnou obštrukciou dýchacích ciest; syndrómu dychovej tiesne u dospelých (ARDS) a exacerbácie hyperreaktivity dýchacích ciest následkom liečenia iným liečivom;
    - pneumokoniózy akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo pneumokoniózy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z aluminiózy alebo choroby pracovníkov prichádzajúcich do styku s bauxitom; antrakózy alebo choroby spojenej s dobývaním uhlia; azbestózy alebo astmy montérov vykurovania; chalikózy alebo choroby brusičov skla; ptilózy vyvolanej inhaláciou prachu z pštrosieho peria; siderózy vyvolanej inhaláciou čiastočiek železa; silikózy alebo choroby
    269 brusičov kameňa; bysinózy alebo astmy z bavlneného prachu a mastencovej pneumokoniózy;
    - bronchitídy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo bronchitídy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z akútnej bronchitídy; akútnej laryngotracheálnej bronchitídy; arašidovej bronchitídy; katarálnej bronchitídy; krupóznej bronchitídy; suchej bronchitídy; infekčnej astmatickej bronchitídy; produktívnej bronchitídy; stafylokokovej alebo streptokokovej bronchitídy; a vezikulárnej bronchitídy;
    - bronchiektázy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo bronchiektázy, ktorá je zvolená z cylindrickej bronchiektázy; vakovitej bronchiektázy; fuziformnej bronchiektázy; kapilárnej bronchiektázy; cystickej bronchiektázy; suchej bronchiektázy; a folikulárnej bronchiektázy;
    - sezónnej alergickej rinitídy; a celoročnej alergickej rinitídy; a sinusitídy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo sinusitídy, ktorá je zvolená zo súboru skladajúceho sa z hnisavej sinusitídy a nehnisavej sinusitídy; akútnej a chronickej sinusitídy; etmoidálnej sinusitídy, frontálnej sinusitídy, maxilárnej sinusitídy a sfenoidnej sinusitídy;
    - reumatoidnej artritídy akéhokoľvek typu, etiológie a patogenézy; alebo reumatoidnej artritídy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z akútnej artritídy; akútnej dnavej artritídy; chronickej zápalovej artritídy; degeneratívnej artritídy; infekčnej artritídy; Lymeskej artritídy; proliferačnej artritídy; psoriatickej artritídy; a vertebrálnej artritídy;
    - dny a horúčky a bolesti spojenej so zápalom;
    270
    - chorôb súvisiacich s eosinofilmi akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo chorôb súvisiacich s eosinofilmi zvolených zo súboru skladajúceho sa z eosinofílie; plúcnej infiltračnej eosinofilie; Lofflerovho syndrómu; chronickej eosinofilnej pneumónie; tropickej plúcnej eosinofilie; bronchopneumonickej aspergilózy; aspergilómu; granulómov obsahujúcich eosinofily; alergickej granulomatóznej angiitídy alebo Churg-Straussovho syndrómu; nodóznej polyarteritídy (PAN); a systemickej nekrotizujúcej vaskulitídy;
    - atopickej dermatitídy; alebo alergickej dermatitídy; alebo alergického alebo atopického ekzému;
    - žihlavky akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo žihlavky, ktorá je zvolená zo súboru skladajúceho sa z žihlavky na imunitnom základe; žihlavky sprostredko- vanej komplementom; žihlavky indukovanej urtikagénnymi látkami; žihlavky indukovanej fyzikálnymi faktormi; žihlavky indukovanej stresom; idiopatickej žihlavky; akútnej žihlavky; chronickej žihlavky; angioedému; cholínergickej žihlavky; chladovej žihlavky v autozomálne dominantnej forme alebo v získanej forme; kontaktnej žihlavky; Quinckeho edému a papulóznej žihlavky;
    - konjunktivitídy akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo konjunktivitídy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z fotochemickej konjunktivitídy; akútnej katarálnej konjunktivitídy; akútnej infekčnej konjunktivitídy; alergickej konjunktivitídy; atopickej konkunktivitídy; chronickej katarálnej konjunktivitídy; hnisavej konjunktivitídy;
    a jarnej konjunktivitídy;
    - uveitídy akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo uveitídy zvolenej zo súboru skladajúceho sa zo
    271 zápalu celej uvey alebo jej časti; uveitis anterior; iritídy; cyklitídy; iridocyklitídy; granulomatóznej uveitídy; negranulomatóznej uveitídy; fakoantigénnej uveitídy; uveitis posterior; choroiditídy a chorioretinitídy;
    - psoriázy;
    - roztrúsenej sklerózy akéhokoívek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo roztrúsenej sklerózy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z primárnej progresívnej roztrúsenej sklerózy; a relabujúcej remitentnej roztrúsenej sklerózy;
    - autoimunitných/zápalových chorôb akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo autoimunitných/zápalových chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa z autoimunitných hematologických porúch; hemolytickej anémie; aplastickej anémie; prostej anémie z nedostatku erytrocytov; idiopatickej trombocytopenickej purpúry; systemického lupus eryternatosus; polychondritídy; sklerodermy; Wegnerovej granulomatózy; dermatomyositídy; chronickej aktúvnej hepatitídy; myasténie gravis; Stevens-Johnsonovho syndrómu; idiopatickej sprue; autoimunitnéj zápalovej choroby čriev; ulceróznej kolitídy; Crohnovej choroby; endokrinnej oftalmopatie; Graveho choroby; sarkoidózy; alveolitídy; chronickej hypersenzitívnej pneumonitídy; primárnej biliárnej cirhózy; juvenilného diabetes alebo diabetes melitus typu I; uveitis anterior; granulomatóznej uveitídy alebo uveitídy posterior; keratokonjunktivitis sicca; epidemickej keratokonjunktivitídy; difúznej intersticiálnej pľúcnej fibrózy alebo intersticiálnej pľúcnej fibrózy; idiopatickej pľúcnej fibrózy; cystickej fibrózy; psoriatickej artritídy; glomerulonefritídy prípadne sprevádzanej nefrotickým syndrómom; akútnej glomerulonefritídy; idiopatického nefrotického syndrómu; nefropatie s minimálnymi zmenami; zápalových/hyperproliferačných chorôb kože; psoriázy; atopickej dermatitídy;
    272 kontaktnej dermatitídy; alergickej kontaktnej dermatitídy; benígneho familiárneho pemfigu; pemfigu erythematosus; pemfigu foliaceus a pemfigu vulgaris;
    - prevencie odmietnutia aloštepu po transplantácii orgánu;
    - zápalovej choroby čriev (IBD) akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo zápalovej choroby čriev zvolenej zo súboru skladajúceho sa z ulceróznej kolitídy (UC); kolagénovej kolitídy; kolitis polyposa; transmurálnej kolitídy a Crohnovej choroby (CD);
    - septického šoku akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo septického šoku zvoleného zo súboru skladajúceho sa zo zlyhania obličiek; akútneho zlyhania obličiek; kachexie; malarickej kachexie; hypofyzárnej kachexie; uremickej kachexie; srdcovej kachexie; kachexie suprarenalis alebo Addisonovej choroby; kachexie pri nádorových ochoreniach; a kachexie následkom infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti;
    - poškodenia pečene;
    - pľúcnej hypertenzie; a pľúcnej hypertenzie indukovanej hypoxiou;
    - chorôb s úbytkom hmoty kostí; primárnej osteoporózy a sekundárnej osteoporózy;
    - porúch centrálneho nervového systému akéhokoľvek typu, etiológie a patogenézy; alebo poruchy centrálneho nervového systému zvolenej zo súboru skladajúceho sa z depresie; Parkinsonovej choroby; porúch učenia a pamäti; tardívnej dyskinézy; závislosti na drogách; artériosklerotickej
    273 demencie a demencií sprevádzajúcich Huntingtonovu choreu; Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofie talamu;
    - infekcií, najmä infekcií vírusmi, pri ktorých vírusy v svojom hostitelovi zvyšujú produkciu TNF-α, alebo vírusmi, ktoré sú citlivé na pozitívnu reguláciu TNFa v svojom hostitelovi, takže sa poruší ich replikácia alebo iná životná aktivita, ako sú vírusy zvolené zo súboru skladajúceho sa z HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegalovírusu, CMV; chrípkových vírusov; adenovírusov, Herpes vírusov, ako Herpes zoster a Herpes simplex;
    - kvasinkových a fungálnych infekcií, kde kvasinky a plesne sú citlivé na pozitívnu reguláciu prostredníctvom TNF-α alebo v svojom hostitelovi zvyšujú produkciu TNF-a, napríklad fungálna meningitída; najmä keď je podávaná spolu s inými liečivami na liečenie systemických kvasinkových alebo fungálnych infekcií, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú polimixiny, napríklad Polymycin B; imidazoly, napríklad klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triazoly, napríklad flukonazol a itranazol; a afmotericiny, napríklad Amfotericin B a lipozomálny Amfotericin B;
    - ischemického-reperfúzneho poškodenia; autoimunitného diabetes; retinálnej autoimunity; chronickej lymfocytovej leukémie; infekcií HIV; lupus erythematosus; chorôb obličiek a močovodov; porúch urogenitálneho a gastrointestinálneho traktu; a chorôb prostaty.
  14. 14. Spôsob podlá nároku 13, vyznačujúci sa t ý m , že choroba, porucha alebo stav sú zvolené zo súboru skladajúceho sa zo (1) zápalových chorôb a stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho kĺbový zápal, reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, zápalovú chorobu čriev, ulceróznu kolitídu, chronickú glomerulo274 nefritídu, dermatitídu a Crohnovu chorobu; (2) respiračných chorôb a stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho astmu, syndróm akútnej respiračnej tiesne; chronickú zápalovú chorobu pľúc; bronchitídu; chronickú obštrukčnú chorobu dýchacích ciest; a silikózu; (3) infekčných chorôb a stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho sepsu, septický šok, endotoxický šok, gram-negatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, horúčku a myalgiu vyvolanú bakteriálnou, vírusovou alebo fungálnou infekciou, a chrípku; (4) imunitných chorôb a stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho autoimunitnú diabetes; systemický lupus erythematosus; reakciu graft-versus-host; odmietnutie aloštepu; roztrúsenú sklerózu; psoriázu a alergickú rinitídu; a (5) iných chorôb a stavov, ako sú choroby spojené s resorpciou kostí; reperfúzne poškodenie; sekundárna kachexia po infekcii alebo malignite; sekundárna kachexia pri syndrómu získanej ľudskej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), infekcia vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) alebo syndróm súvisiaci s AIDS (ARC), tvorba keloidov; tvorba jazvového tkaniva; diabetes mellitus typu 1 a leukémia.
  15. 15. Kombinácia zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 podľa nároku 1 s jednou alebo viacerými látkami zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a) inhibítorov biosyntézy leukotriénov: inhibítorov 5-lipoxygenázy (5-LO) a antagonistov proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu (FLAP) zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zileutonu; ABT-761; fenleutonu; tepoxalinu; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-substituovaný)tiofén-2-alkylsulfónamidov všeobecného vzorca 5.2.8; 2,6-diterc-butylfenolhydrazónov všeobecného vzorca 5.2.10; triedy metoxytetrahydropyránov, ako je Zeneca ZD-2138 vzorca 5.2.11; zlúčeniny SB-210661 vzorca 5.2.12 a triedy zlúčenín, ku ktorým táto zlúčenina patrí; triedy pyridinylsubstituovaných 2-kyanonaftalénových zlúčenín, ku ktorým patrí
    275
    L-739 010; triedy 2-kyanochinolínových zlúčenín, ku ktorým patrí L-746 530; tried indolových a chinolínových zlúčenín, ku ktorým patrí MK-591, MK886 a BAYxlOOS;
    (b) antagonistov receptorov leukotriénov LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4 zvolených zo súboru skladajúceho sa z triedy fenotiazin-3-onových zlúčenín, ku ktorým patrí L-651 392; triedy amidínových zlúčenín, ku ktorým patrí CGS-25019c; triedy benzoxaolamínov, ku ktorým patrí ontazolast; triedy benzénkarboximidamidov, ku ktorým patrí BIIL 284/260;
    a tried zlúčenín, ku ktorým patrí zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) a BAYX7195;
    (c) inhibítorov PDE4, ako inhibítorov izoformy
    PDE4D;
    (d) inhibítorov 5-lipoxygenázy (5-LO); alebo antagonistov proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu (FLAP);
    (e) duálnych inhibítorov 5-lipoxygenázy (5-LO) a antagonistov aktivačného faktoru doštičiek (PAF);
    (f) antagonistov leukotriénu (LTRA), ako antagonistov LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4;
    (g) antihistaminických antagonistov receptoru Hlz ako cetirizinu, loratadinu, desloratadinu, fexofenadinu, astemizolu, azelastinu a chlórfeniramínu;
    (h) gastroprotektívnych antagonistov receptoru H2;
    (i) vazokonstrikčných sympatomimetických agonistov al” a a2-adrenoceptorov podávaných perorálne alebo topicky za účelom zníženia prekrvenia, ako propylhexedrínu, fenylefrínu,
    276 fenylpropanolamínu, pseudoefedrínu, nafazolin hydrochloridu, oxymetazolin hydrochloridu, tetrahydrozolin hydrochloridu, xylometazolin hydrochloridu a etylnorepinefrin hydrochloridu;
    (j) agonistov aj- a a2-adrenoceptorov v kombinácii s inhibítormi 5-lipoxygenázy (5-LO);
    (k) anticholínergických činidiel, ako ipratropium bromidu; tiotropium bromidu; oxitropium bromidu; perenzepinu; a telenzepinu;
    (l) agonistov Pj- až p4-adrenoceptorov, ako metaproterenolu, izoproterenolu, izoprenalinu, albuterolu, salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalinu, orciprenalinu, bitolterol mezylátu a pirbuterolu;
    (m) teofylinu a aminofylinu;
    (n) kromoglykánu sodného;
    (o) antagonistov muskarínového receptoru (Ml, M2 a M3);
    (p) inhibítorov COX-1 (NSAID); selektívnych inhibítorov COX-2, ako rofecoxibu; oxid dusnatý NSAID;
    (q) mimetik inzulin-like rastového faktoru typu I (IGF-1);
    (r) ciklesonidu;
    (s) inhalačných glukokortikoidov so zníženými systemickými vedlajšími účinkami, ako prednízónu, prednízolonu, flunisolidu, triamcinolon acetonidu, beklometazon
    277 dipropionátu, budesonidu, flutikazon propionátu a mometazon furoátu;
    (t) inhibítorov tryptázy;
    (u) antagonistov aktivačného faktoru doštičiek (PAF);
    (v) monoklonáIných protilátok účinných proti endogénnym zápalovým entitám;
    (w) (x) etanerceptu, (Y) (z) (aa)
    IPL 576;
    činidiel proti faktoru nekrózy nádorov, ako infliximabu a D2E7;
    DMARD, ako leflunomidu;
    TCR peptidov;
    inhibítorov enzýmu konvertujúceho interleukin (ICE);
    (bb) inhibítorov IMPDH;
    (cc) inhibítorov molekúl adhézie, ako antagonistov
    VLA-4;
    (dd) katepsinu;
    (ee) inhibítorov MAP kinázy;
    (ff) inhibítorov glukóza-6-fosfát dehydrogenázy;
    (gg) antagonistov receptorov kinínu-Bj a kinínu-B2;
    278 (hh) zlata vo forme aurotioskupiny spolu s rôznymi hydrof iInými skupinami;
    (ii) imunosupresívnych činidiel, napríklad cyklospo rinú, azatioprinu a metotrexatu;
    (jj) antiuratik, napríklad kolchicínu;
    (kk) inhibítorov xantin oxidázy, napríklad alopurinolu;
    (11) urikosurik, napríklad probenecidu, sulfinpyrazónu a benzbromaronu;
    (mm) antineoplastických činidiel, najmä antimitotických liečiv, ako alkaloidov Vinea, ako vinblastinu a vinkristinu;
    (nn) sekretagogov rastového hormónu;
    (oo) inhibítorov matricových metaloproteináz (MMP), tzn. stromelyzínov, kolagenáz a želatináz a tiež agrekanázy; predovšetkým kolagenázy-1 (MMP-1), kolagenázy-2 (MMP-8), kolagenázy-3 (MMP-13), stromelyzínu-1 (MMP-3), stromelyzínu-2 (MMP-10) a stromelyzínu-3 (MMP-11);
    (pp) transformačného rsstového faktoru (TGF3);
    (qq) rastového faktoru odvodeného od doštičiek (PDGF);
    (rr) fibroblastového rastového faktoru, napríklad základného fibroblastového rastového faktoru (bFGF);
    279 (ss) faktoru stimulujúceho granulocytové makrofágové kolónie (GM-CSF);
    (tt) kapsaicínového krému;
    (uu) antagonistov receptoru tachykinínu NK-1, NK-l/NK-2, NK-2 a NK-3, ako NKP-608C, SB-233412 (talnetant) a D-4418;
    (w) inhibítorov elastázy, ako UT-77 a ZD-0892 a (ww) agonistov receptoru adenozínu A2a.
SK1014-2002A 2000-01-31 2001-01-30 Benzoanelované heterocyklylové deriváty nikotínamidu užitočné ako selektívne inhibítory izozymov PDE4 SK10142002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17928400P 2000-01-31 2000-01-31
PCT/IB2001/000124 WO2001057036A1 (en) 2000-01-31 2001-01-30 Nicotinamide benzofused-heterocyclyl derivatives useful as selective inhibitors of pde4 isozymes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10142002A3 true SK10142002A3 (sk) 2003-11-04

Family

ID=22655931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1014-2002A SK10142002A3 (sk) 2000-01-31 2001-01-30 Benzoanelované heterocyklylové deriváty nikotínamidu užitočné ako selektívne inhibítory izozymov PDE4

Country Status (40)

Country Link
US (1) US7354941B2 (sk)
EP (1) EP1252158B1 (sk)
JP (1) JP3917863B2 (sk)
KR (1) KR20020072299A (sk)
CN (1) CN1404481A (sk)
AP (1) AP2002002589A0 (sk)
AR (1) AR027337A1 (sk)
AT (1) ATE293624T1 (sk)
AU (1) AU2700201A (sk)
BG (1) BG106852A (sk)
BR (1) BR0107964A (sk)
CA (1) CA2398182C (sk)
CO (1) CO5261634A1 (sk)
CZ (1) CZ20022410A3 (sk)
DE (1) DE60110205T2 (sk)
EA (1) EA004885B1 (sk)
EE (1) EE200200425A (sk)
ES (1) ES2238415T3 (sk)
GE (1) GEP20043302B (sk)
GT (1) GT200100022A (sk)
HN (1) HN2001000019A (sk)
HU (1) HUP0204262A2 (sk)
IL (1) IL150641A0 (sk)
IS (1) IS6421A (sk)
MA (1) MA26870A1 (sk)
MX (1) MXPA02007419A (sk)
NO (1) NO20023613L (sk)
NZ (1) NZ519547A (sk)
OA (1) OA12169A (sk)
PA (1) PA8511201A1 (sk)
PE (1) PE20011058A1 (sk)
PL (1) PL357995A1 (sk)
PT (1) PT1252158E (sk)
SK (1) SK10142002A3 (sk)
SV (1) SV2002000299A (sk)
TN (1) TNSN01020A1 (sk)
TR (1) TR200201880T2 (sk)
UY (1) UY26569A1 (sk)
WO (1) WO2001057036A1 (sk)
ZA (1) ZA200206033B (sk)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE457169T1 (de) * 1998-10-15 2010-02-15 Imp Innovations Ltd Verbindungen für die behandlung von gewichtsverlust
KR20070089761A (ko) * 2000-01-28 2007-08-31 알자 코포레이션 과포화 용액으로 포획된 화합물을 포함하는 리포좀
BR0114122A (pt) 2000-09-18 2003-07-01 Du Pont Composto, composições fungicidas e método de controle de doenças vegetais causadas por patógenos vegetais fúngicos
US7250518B2 (en) 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
BR0116845A (pt) 2001-01-31 2004-02-25 Pfizer Prod Inc Derivados éter úteis como inibidores de isozimas pde4
EP1355884A1 (en) 2001-01-31 2003-10-29 Pfizer Products Inc. Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
OA12542A (en) 2001-01-31 2006-06-05 Pfizer Prod Inc Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4isozymes.
GB0118373D0 (en) * 2001-07-27 2001-09-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method
NZ532278A (en) * 2001-09-19 2006-02-24 Altana Pharma Ag Combination of a PDE inhibitor and an NSAID
HUP0500078A3 (en) * 2001-09-19 2010-07-28 Nycomed Gmbh Pharmaceutical composition containing a combination of a pde inhibitor and a leukotriene receptor antagonist
IS7221A (is) * 2001-11-15 2004-04-15 Memory Pharmaceuticals Corporation Hringlaga adenosínmónófosfat fosfódíesterasa 4D7 ísóform og aðferðir til notkunar þeirra
ES2292988T3 (es) 2002-02-11 2008-03-16 Pfizer Inc. Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de pde4.
US6756392B2 (en) 2002-02-11 2004-06-29 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
PL375631A1 (en) * 2002-11-27 2005-12-12 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
JPWO2004087150A1 (ja) * 2003-03-31 2006-06-29 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物
WO2004087151A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 医薬組成物
EP1616569A1 (en) * 2003-03-31 2006-01-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Medicinal composition
EP1616024A1 (en) * 2003-04-10 2006-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of pde4d in the screening for medicaments against atherosclerosis
WO2004104022A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 The General Hospital Corporation Compositions comprising pathogen elicited epithelial chemoattractant (eicosanoid hepoxilin a3), inhibitors thereof and methods of use thereof
US7153870B2 (en) 2003-07-25 2006-12-26 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317498D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Compounds
GB0317516D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317471D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Novel compounds
US7132435B2 (en) 2003-07-25 2006-11-07 Pfizer Inc. Compounds
GB0317484D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
US20080194635A1 (en) * 2005-01-21 2008-08-14 Pfizer Inc. Crystalline Forms of Cis-5-Fluoro-N-[4-(2-Hydroxy-4-Methylbenzamido) Cyclohexyl]-2-(Tetrahydrothiopyran-4-Yloxy) Nicotinamide
EP1683795A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-26 Pfizer Limited Crystalline forms of cis-5-fluoro-N-¬4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido)cyclohexyl|-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamide
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0624282D0 (en) * 2006-12-05 2007-01-10 Cavalla David Treatment of cachexia
WO2008079328A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Creighton University Omega-5-fatty acids useful in lipoxygenase 5 inhibition and in the treatment of cancer
JP2010523695A (ja) * 2007-04-11 2010-07-15 アルコン リサーチ， リミテッド アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を処置するためのＴＮＦαのインヒビターおよび抗ヒスタミン薬の使用
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
EP2226323A1 (en) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
USRE46608E1 (en) 2009-09-01 2017-11-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
DK2473045T3 (en) 2009-09-01 2016-12-12 Catabasis Pharmaceuticals Inc Niacin-FATTY ACID CONJUGATES AND THEIR USES
EP2380890A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors
EP2386555A1 (en) * 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
TWI663977B (zh) * 2015-03-17 2019-07-01 理筱龍 人蔘皂苷m1用於預防或治療矽肺病之用途
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861891A (en) * 1988-08-31 1989-08-29 Pfizer Inc. Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
TW429148B (en) 1995-10-27 2001-04-11 Pfizer Pharmaceutical agents for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases
TR199902432T2 (xx) 1997-04-04 2000-01-21 Prizer Products Inc. Nikotinamid t�revleri.

Also Published As

Publication number Publication date
PL357995A1 (en) 2004-08-09
SV2002000299A (es) 2002-07-03
OA12169A (en) 2006-05-08
HN2001000019A (es) 2001-09-06
PA8511201A1 (es) 2002-12-11
DE60110205D1 (de) 2005-05-25
ATE293624T1 (de) 2005-05-15
IL150641A0 (en) 2003-02-12
AU2700201A (en) 2001-08-14
GT200100022A (es) 2001-10-19
AR027337A1 (es) 2003-03-26
IS6421A (is) 2002-06-13
EA004885B1 (ru) 2004-08-26
CA2398182C (en) 2007-03-13
NO20023613D0 (no) 2002-07-30
TR200201880T2 (tr) 2002-11-21
EE200200425A (et) 2003-10-15
EA200200662A1 (ru) 2002-12-26
NZ519547A (en) 2004-03-26
CA2398182A1 (en) 2001-08-09
GEP20043302B (en) 2004-02-10
BG106852A (bg) 2003-02-28
BR0107964A (pt) 2002-10-29
CO5261634A1 (es) 2003-03-31
MA26870A1 (fr) 2004-12-20
US7354941B2 (en) 2008-04-08
ES2238415T3 (es) 2005-09-01
ZA200206033B (en) 2003-07-29
JP2003522176A (ja) 2003-07-22
MXPA02007419A (es) 2002-12-09
EP1252158B1 (en) 2005-04-20
UY26569A1 (es) 2001-08-27
TNSN01020A1 (fr) 2005-11-10
US20030186989A1 (en) 2003-10-02
NO20023613L (no) 2002-09-30
PT1252158E (pt) 2005-09-30
DE60110205T2 (de) 2006-01-26
JP3917863B2 (ja) 2007-05-23
PE20011058A1 (es) 2001-10-23
CZ20022410A3 (cs) 2003-08-13
WO2001057036A1 (en) 2001-08-09
AP2002002589A0 (en) 2002-09-30
CN1404481A (zh) 2003-03-19
EP1252158A1 (en) 2002-10-30
HUP0204262A2 (hu) 2003-04-28
KR20020072299A (ko) 2002-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10142002A3 (sk) Benzoanelované heterocyklylové deriváty nikotínamidu užitočné ako selektívne inhibítory izozymov PDE4
SK10342002A3 (sk) Pyrimidínkarboxamidy užitočné ako selektívne inhibítory izozymov PDE4
US6649633B2 (en) Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
US6559168B2 (en) Thiazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
US7183293B2 (en) Ether derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
EP1229034B1 (en) Nicotinamide derivatives and their mimetics as inhibitors of PDE4 isozymes
US20020111495A1 (en) Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
US7250518B2 (en) Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
AU2002222429A1 (en) Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
AU2002220966A1 (en) Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure