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DE60110205T2 - Nicotinamide benzoanellierte-heterocyclische derivate als selektive inhibitoren der pde4 isoenzyme - Google Patents

Nicotinamide benzoanellierte-heterocyclische derivate als selektive inhibitoren der pde4 isoenzyme Download PDF

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DE60110205T2
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oxy
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benzo
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Robert James Chamber
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Pfizer Products Inc
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die 3',5'-cyclischen Nukleotidphosphordiesterasen (PDEs) umfassen eine große Klasse von Enzymen, die in mindestens elf verschiedene Familien eingeteilt werden, die sich strukturell, biochemisch und pharmakologisch voneinander unterscheiden. Die Enzyme innerhalb jeder Familie werden üblicherweise als Isoenzyme oder Isozyme bezeichnet. Insgesamt mehr als 15 Genprodukte sind in dieser Klasse enthalten und eine weitere Vielfalt resultiert aus verschiedenen Splicing- und posttranslationalen Vorgängen (processing) von jenen Genprodukten. Die vorliegende Erfindung betrifft vier Genprodukte der vierten Familie von PDEs, d.h. PDE4A, PDE4B, PDE4C und PDE4D, und deren Inhibierung, einschließlich selektiver Inhibierung von PDE4D. Diese Enzyme werden insgesamt als Isoformen oder Untertypen der PDE4-Isoenzymfamilie bezeichnet. Weiterhin findet man nachstehend eine genauere Erörterung der genomischen Organisation, Molekülstruktur und enzymatischen Aktivität, des Differenzialsplicing, transkriptioneller Regulation und Phosphorylierung, Verteilung und Extraktion und selektiver Inhibierung an den PDE4-Isoenzymuntertypen.
  • Die PDE4 zeichnen sich durch selektiven, hoch affinen hydrolytischen Abbau des zweiten cyclischen Botennukleotids, Adenosin-3',5'-cyclisches Monophosphat (cAMP), und durch Empfindlichkeit auf Inhibierung durch Rolipram aus. Eine Vielzahl von selektiven Inhibitoren von PDE4 wurde in den letzten Jahren gefunden und vorteilhafte pharmakologische Wirkungen, die sich aus der Inhibierung ergeben, wurden in einer Vielzahl von Krankheitsmodellen dargestellt. Siehe beispielsweise Torphy et al., Environ. Health Perspect. 102 Ergänzung 10, 79-84, 1994; Duplantier et al., J. Med. Chem. 39 120-125, 1996; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 50 211-217, 1995; Banner und Page, Br. J. Pharmacol. 114 93-98, 1995; Barnette et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 273 674-679, 1995; Wright et al. "Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities of CP-80633, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor," Can. J. Physiol. Pharmacol. 75 1001-1008, 1997; Manabe et al. "Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor", Eur. J. Pharmacol. 332 97-107, 1997 und Ukita et al. "Novel, potent, and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents: synthesis and biological activities of a series of 1-pyridylnaphthalene derivatives", J. Med. Chem. 42 1088-1099, 1999. Folglich gibt es ein fortwährendes starkes Interesse auf dem Fachgebiet bezüglich des Auffindens weiterer selektiver PDE4-Inhibitoren.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von selektiven PDE4-Inhibitoren für die verbesserte therapeutische Behandlung einer Vielzahl von entzündlichen, respiratorischen und allergischen Erkrankungen und Zuständen, jedoch insbesondere für die Behandlung von Asthma, chronischer obstruktiver Luftwegserkrankung (COPD), einschließlich chronischer Bronchitis, Emphysem und Bronchiectasis, chronischem Schnupfen und chronischer Sinusitis. Bislang war die Therapie für die Behandlung von Asthma und anderen obstruktiven Luftwegserkrankungen in erster Linie das nicht selektive PDE-Inhibitortheophyllin sowie Pentoxifyllin und IBMX, die durch die Formeln (0.0.1), (0.0.2) bzw. (0.0.3) wiedergegeben werden können.
  • Figure 00020001
  • Figure 00030001
  • Theophyllin, das zusätzlich zu seiner gut charakterisierten bronchodilatatorischen Wirksamkeit die PDE als eines von seinen biologischen Zielen hat, beeinflusst die Vaskulatur von Patienten mit erhöhtem pulmonarem Arteriendruck, unterdrückt entzündliche Zellreaktionen und induziert Apoptosis von Eosinophilen. Die nachteiligen Wirkungen von Theophyllin, im Allgemeinen Herzarrhythmie und Nausea, werden auch durch die PDE-Inhibierung vermittelt, was jedoch zur Suche nach selektiveren Inhibitoren von PDE führt, die in der Lage sind, sowohl Immunzellenfunktionen in vitro und allergische Lungenentzündung in vivo zu unterdrücken, bei gleichzeitigem verbessertem Nebenwirkungsprofil. Innerhalb der Luftwege von Patienten, die unter Asthma und anderen obstruktiven Luftwegserkrankungen leiden, ist PDE4 das wichtigste der PDE-Isoenzyme als Ziel zur Arzneistoffentwicklung aufgrund seiner Verteilung im Luftwegsglattmuskel und in entzündlichen Zellen. Verschiedene PDE4-Inhibitoren, die bislang auf dem Fachgebiet eingeführt wurden, waren so ausgelegt, dass sie einen verbesserten therapeutischen Index bezüglich den cardiovaskulären, gastrointestinalen und zentralen Nervensystem-Nebenwirkungen von den vorstehend erwähnten nicht selektiven Xanthinen aufweisen.
  • Expirationsstromobstruktion und Luftwegsentzündung sind Merkmale von Asthma sowie COPD. Während Bronchialasthma vorwiegend durch eine eosinophile Entzündung charakterisiert ist, scheinen Neutrophile eine Hauptrolle in der Pathogenese von COPD zu spielen. Somit machen PDE, die in die Glattmuskelrelaxation einbezogen sind und in Eosinophilen sowie Neutrophilen gefunden werden, möglicherweise ein wesentliches Element beim Fortschritt von beiden Erkrankungen aus. Die einbezogenen PDEs schließen PDE3 sowie PDE4 ein, und bronchodilatatierende Inhibitoren wurden aufgefunden, die selektive PDE3-Inhibitoren und duale PDE3/4-selektive Inhibitoren darstellen. Beispiele von diesen sind Milrinon, ein selektiver PDE3-Inhibitor, sowie Zardaverin und Benafentrin, beide duale PDE3/4-selektive Inhibitoren, die durch Formeln (0.0.4), (0.0.5) bzw. (0.0.6) wiedergegeben werden können:
    Figure 00040001
  • Jedoch ergibt Benafentrin Bronchodilatation nur, wenn es durch Inhalation verabreicht wird, und Zardaverin erzeugt nur eine mäßige und kurzlebige Bronchodilatation. Milrinon, ein cardiotonisches Mittel, schließt kurzlebige Bronchodilatation und einen geringen Grad an Schutz gegen induzierte Bronchokonstriktion ein, hat jedoch bemerkenswerte Nebenereignisse, beispielsweise Tachykardie und Hypotension. Unbefriedigende Ergebnisse wurden auch mit einem schwachen selektiven PDE4-Inhibitor, Tibenelast, und einem selektiven PDE5-Inhibitor, Zaprinast, die durch die Formeln (0.0.7) und (0.0.8) wiedergegeben werden können, erhalten:
    Figure 00040002
  • Ein relativ größerer Erfolg wurde auf dem Fachgebiet mit der Auffindung und Entwicklung von selektiven PDE4-Inhibitoren erzielt.
  • In vivo vermindern PDE4-Inhibitoren den Einfluss von Eosinophilen auf die Lungen von allergenexponierten Tieren, während auch die Bronchokonstriktion und erhöhte bronchiale Reaktivität, die nach einer Allergenexposition stattfindet, vermindert wird. PDE4-Inhibitoren unterdrücken auch die Aktivität von Immunzellen, einschließlich CD4+-T-Lymphozyten, Monozyten, Mastzellen, und Basophile; vermindern pulmonares Ödem; inhibieren excitatorische nicht-adrenerge nichtcholinerge Neurotransmission (eNANC); potenzieren inhibitorische nicht-adrenerge, nicht-cholinerge Neurotransmission (iNANC); vermindern Luftwegsglattmuskelmitogenese und induzieren Bronchodilatation. PDE4-Inhibitoren unterdrücken auch die Aktivität einer Vielzahl von entzündlichen Zellen, die mit der Pathophysiologie von COPD verbunden sind, einschließlich Monozyten/Makrophagen, CD8+-T-Lymphozyten und Neutrophilen. PDE4-Inhibitoren vermindern auch vaskuläre Glattmuskelmitogenese und stören potenziell die Fähigkeit von epithelialen Luftwegszellen zur Erzeugung von proentzündlichen Mediatoren. Durch die Freisetzung von neutralen Proteasen und Säurehydrolasen aus deren Granulaten und die Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies tragen Neutrophile zu der Gewebszerstörung bei, die mit einer chronischen Entzündung verbunden ist, und sind außerdem in die Pathologie von Zuständen, wie Emphysem, einbezogen.
  • Selektive PDE4-Inhibitoren, die bislang gefunden wurden, welche therapeutische Vorteile bereitstellen, schließen SB-207499, bezeichnet als ARIFLO®, ein, das durch Formel (0.1.9) wiedergegeben werden kann:
    Figure 00050001
  • SB-207499, oral bei Dosen von 5, 10 und 15 mg b.i.d. verabreicht, hat signifikante Erhöhungen bei Trog-FEV1 (erzwungenes expiratorisches Volumen in 1 Sekunde) von Placebo, bei Woche 2 einer Studie unter Einbeziehung einer großen Anzahl von Patienten, erzeugt. Ein weiterer starker selektiver PDE4-Inhibitor, CDP840, hat Unterdrückung von späten Reaktionen auf inhaliertes Allergen nach 9,5 Tagen oraler Verabreichung bei Dosen von 15 und 30 mg in einer Gruppe von Patienten mit Bronchialasthma gezeigt. CDP840 kann durch Formel (0.0.9) wiedergegeben werden:
    Figure 00060001
  • PDE wurden auch als potenzielle Therapie für obstruktive Lungenerkrankung, einschließlich COPD, untersucht. In einer großen Studie von SB-207499 bei Patienten mit COPD hat die Gruppe von Patienten, die 15 mg b.i.d. empfingen, eine fortschreitende Verbesserung von Sulcus-FEV1 erfahren, unter Erreichen einer maximalen mittleren Differenz, verglichen mit Placebo von 160 mg bei Woche 6, was eine 11%ige Verbesserung ergibt. Siehe Compton et al., "The efficacy of Ariflo (SB207499), a second generation, oral PDE4 inhibitor, in patients with COPD", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1999. Es wurde beobachtet, dass Patienten mit schwerem COPD, pulmonare Hypertension aufweisen, und Absenkungen im mittleren pulmonaren arteriellen Druck unter klinischen Bedingungen wurde durch orale Verabreichung der selektiven PDE3-Inhibitoren Milrinon und Enoximon erreicht. Enoximon verminderte auch den Luftwegswiderstand bei stationären Patienten mit dekompensiertem COPD. Siehe Leeman et al., Chest 91 662-6, 1987. Unter Verwendung von selektiver PDE3-Inhibierung durch Motapizon und selektive PDE5-Inhibierung durch Zaprinast wurde gezeigt, dass kombinierte Inhibierung von PDE3 und 5 eine Relaxation der pulmonären Arterienringe hervorruft, die weitgehend dem Muster von PDE-Isozymen entspricht, welche man in dem pulmonaren Arterienglattmuskel findet. Siehe Rabe et al., Am. J. Physio. 266 (LCMP 10): L536-L543, 1994. Die Strukturen von Milrinon und Zaprinast werden vorstehend als Formeln (0.0.4) bzw. (0.0.8) gezeigt. Die Strukturen von Enoximon und Motapizon können durch Formeln (0.0.10) bzw. (0.0.11) wiedergegeben werden:
    Figure 00070001
  • Die Wirkungen von PDE4-Inhibitoren auf verschiedene entzündliche Zellreaktionen können als Basis zum Profilieren und Auswählen von Inhibitoren für eine weitere Studie verwendet werden. Diese Wirkungen schließen Erhöhung von cAMP und Inhibierung von Superoxiderzeugung, Degranulierung, Chemotaxis und Tumornekrosefaktor Alpha (TNFα)-Freisetzung in Eosinophilen, Neutrophilen und Monozyten ein. PDE4-Inhibitoren können Emesis, d.h. Nausea und Erbrechen, induzieren, was, wie erwartet, eine nachteilige Wirkung ist. Der nachteilige Emesis-Effekt wurde deutlich, wenn PDE4-Inhibitoren zuerst für ZNS-Indikationen, wie Depression, untersucht wurden, wenn Rolipram und Denbufyllin in klinischen Versuchen eingesetzt wurden. Rolipram und Denbufyllin können durch Formeln (0.0.12) bzw. (0.0.13) wiedergegeben werden:
    Figure 00070002
  • Der/Die Mechanismus(en), durch den/die PDE4-Inhibitoren potenziell Emesis induzieren kann/können, ist/sind unbestimmt, jedoch lässt eine Studie von PDE4-Inhibitor Ro-20-1724 vermuten, dass Nausea und Erbrechen mindestens teilweise durch die Emesiszentren im Hirn vermittelt werden. Gastrointestinale negative Ereignisse können durch lokale Effekte verursacht werden, beispielsweise ist Rolipram ein sehr starker Stimulator der Säuresekretion aus gastrischen parietalen Zellen, und die sich ergebende überschüssige Säure kann durch Erzeugung lokaler Reizung Gastrointestinalstörungen verschlimmern. Ro-20-1724 kann durch Formel (0.0.14) wiedergegeben werden:
    Figure 00080001
  • Bemühungen zum Minimieren oder Beseitigen der vorstehend erwähnten negativen Ereignisse, die manchmal mit PDE4-Inhibitoren verbunden sind, bezogen Erzeugen von Inhibitoren, die nicht in das zentrale Nervensystem eindringen, und Verabreichen von PDE4-Inhibitoren durch Inhalation anstatt oral, ein.
  • Bezüglich der PDE4-Untertypen A, B, C und D wurde gefunden, dass PDE4C gewöhnlich weniger empfindlich auf alle Inhibitoren ist; wohingegen bezüglich der Untertypen A, B und D es noch keinen deutlichen Hinweis auf Inhibitorspezifität gibt, die als ein 10facher Unterschied der IC50-Werte definiert ist. Obwohl die meisten Inhibitoren, insbesondere RS-25344, stärker gegen PDE4D sind, trägt dies nicht zur Selektivität bei. RS-25344 kann wiedergegeben werden durch Formel (0.0.15):
    Figure 00080002
  • Andererseits gibt es einen stereoselektiven Effekt hinsichtlich der Erhöhung von cAMP im Bereich von Zelltypen, welcher sich im Ergebnis einer Untersuchung von CDP840, vorstehend dargestellt als Formel (0.0.9), und seinem weniger aktiven Enantiomer CT-1731, das durch Formel (0.0.16) wiedergegeben wird, äußert:
    Figure 00090001
  • Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass Rolipram die Fähigkeit hat, mit einer Hochaffinitätsbindungsstelle an Hirnmembranen in Wechselwirkung zu treten, und es wurde später auf dem Fachgebiet bekannt, dass diese Hochaffinitäts-Rolipram-Bindungsstelle (Sr), die sich von der katalytischen Stelle (Sc) unterscheidet, in einer trunkierten rekombinanten PDE4A und einer rekombinanten PDE4B voller Länge vorliegt. Kürzlich wurde Sr an allen vier PDE4-Untertypen festgestellt. Siehe Hughes et al., Drug Discovery Today 2(3) 89-101, 1997. Das Vorliegen von Sr scheint eine profunde Wirkung auf die Fähigkeit von bestimmten Inhibitoren, wie Rolipram und RS-25344, zum Inhibieren der katalytischen Aktivität von PDE4-Isoenzymen zu haben.
  • Der Einfluss von Resten auf das Inhibitorbinden ist auch wesentlich. Eine einzelne Aminosäuresubstitution (Alanin für Aspartat) in dem katalytischen Bereich von PDE4B hat sich als kritisch für die Inhibierung von Rolipram erwiesen, und dies scheint ein Klasseneffekt zu sein, weil verwandte Inhibitoren RP-73401 und Ro-20-1724 eben die Wirkung an dem mutanten Enzym verloren haben. Die Rolle des Bindens von Inhibitoren an das Sc oder an das Sr bezüglich der Erhöhung von cAMP und Inhibierung von Zellreaktionen wird gegenwärtig allerdings nicht vollständig verstanden.
  • Es wurde bei Meerschweinchenstudien gefunden, dass RP-73401 bei (1) der Inhibierung von Antigen-induzierter Lungeneosinophilie und eosinophiler Peroxidase (EPO), Banner, K. H., "The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways," Pulm. Pharmacol. 8 37-42, 1995; (2) Antigen-induzierter bronchoalveolarer Spülungs(BAL)eosinophilie, Raeburn et al., "Anti-inflammatory and bronchodilator properties of RP73401, a novel and selective phosphodiesterase Type IV inhibitor", Br. J. Pharmacol. 113 1423-1431, 1994; (3) Antigen-induzierter Luftwegseosinophilie und Thrombozyten-aktivierendem Faktor (PAF)- und Ozoninduzierter Luftwegshyperreaktivität (AHR), Karlsson et al., "Anti-inflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitor RP73401," Int. Arch. Allergy Immunol. 107 425-426, 1995; und (4) IL-S-induzierter pleuraler Eosinophilie aktiv ist. Die Entwicklung von RP-73401, Piclamilast, wurde gestoppt. Piclamilast kann durch die Formel (0.0.17) wiedergegeben werden:
    Figure 00100001
  • Eine verwandte Reihe von Verbindungen wird durch RPR-132294 und APR-132703 wiedergegeben, von denen in Rattenstudien gezeigt wurde, dass sie Aktivität bei der Inhibierung von Antigen-induziertem Bronchospasmus aufweisen, Escott et al., "Pharmacological profiling of phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors and analysis of the therapeutic ratio in rats and dogs", Br. J. Pharmacol. 123 (Proc. Suppl.) 40P, 1998 und Thurairatnam et al., "Biological activity and side effect profile of APR-132294 and APR-132703-novel PDE4 inhibitors", XTth EFMC Int. Symp. Med. Chem., 1998. Die Struktur von RPR-132294 kann durch Formel (0.0.18) wiedergegeben werden:
    Figure 00100002
  • Eine weitere Verbindung, deren Entwicklung gestoppt wurde, ist WAY-PDA-641, Filaminast, die sich bei Studien am Hund als Inhibitor von Seratonin-induzierter Bronchokonstriktion erwies. Filaminast kann durch Formel (0.0.19) wiedergegeben werden:
    Figure 00110001
  • Es wurde auf dem Fachgebiet vermutet, dass PDE4-Inhibitoren, die eine hohe Affinität an dem Sr aufweisen, mit Emesis und erhöhter Magensäuresekretion korrelieren können. RS-23544, RP-73401 und CP-80633 rufen Emesis hervor und haben eine hohe Affinität an dem Sr. CDP840 und SB-207499 haben eine vergleichsweise niedrige Affinität an dem Sr, jedoch hat CDP840 eine wesentlich höhere Stärke an dem Sc, als SB-207499. Von CDP840 wurde gezeigt, dass es eine wesentliche Inhibierung der Spätphasenreaktion bei der Behandlung von Asthma ohne beliebige Nebenereignisse von Nausea und Kopfschmerz bereitstellt. Ein weiterer PDE4-Inhibitor, von dem gezeigt wurde, dass er negative Ereignisse von Nausea und Erbrechen hervorruft, ist BRL-61063, auch bezeichnet als Cipamfyllin, welches weiter nachstehend beschrieben wird. Die Entwicklung von CDP840 wurde gestoppt, während CP-80633, Atizoram, in der Entwicklung weiter verfolgt wird. CP-80633 und BRL-61063 können durch Formeln (0.0.20) bzw. (0.0.12) wiedergegeben werden:
    Figure 00110002
  • Eine weitere Verbindung, die in der Entwicklung ist, ist LAS-31025, Arofyllin, von dem in Meerschweinchenstudien gefunden wurde, dass es bei der Inhibierung von Antigeninduzierter Bronchokonstriktion aktiv ist; Beleta, B. J., "Characterization of LAS31025: a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma", Third Int. Conf. On Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase: From Genes to Therapies, Glasgow, UK, 1996, Abstract 73. LAS-31025, Arofyllin, kann durch Formel (0.0.21) wiedergegeben werden:
    Figure 00120001
  • Eine Vielzahl von PDE4-Inhibitoren wurde in der Entwicklung vorangetrieben. Beispielsweise wurden die Wirkungen von V-11294A auf LPS-stimulierte Ex-Vivo-TNF-Freisetzung und PHA-induzierte Lymphozytenproliferation in einer statistischen Doppelbindungs-, Placebo-gesteuerten Studie bestimmt, welche festgestellt hat, dass eine orale Dosis von 300 mg beim Vermindern von TNF-Spiegeln und Lymphozytenproliferation wirksam ist; Landells et al., "Oral administration of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A inhibits ex-vivo agonist-induced cell activation", Eur. Resp. J. 12 (Ergänzung 28) 362s, 1998 und Gale et al., "Pharmacodynamic-pharmacokinetic (PD/PK) profile of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A, in human volunteers", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A611, 1999.
  • Die Verbindung D4418 wurde gesunden Probanden in einer einzelnen Phase I-Studie mit eskalierender Dosis, randomisiert und Placebo-kontrolliert, verabreicht; Montana et al., "Activity of D4418, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, effects in cellular and animal models of asthma and early clinical studies", Am. J. Respir. Crit. Care Med.
  • 159 A108, 1999. D4418 ist ein mittelstarker PDE4-Inhibitor mit einem IC50 von 200 nm. Es hat gute orale Absorption, eine 200-mg-Dosis liefert ein Plasma-Cmax von 1,4 μg/ml. Die Entwicklung von D4418 wurde aufgrund seiner mäßigen Stärke gestoppt und wurde durch den vorklinischen Entwicklungskandidaten D4396 ersetzt.
  • V-11294 und D4418 können durch Formeln (0.0.22) bzw. (0.0.23) wiedergegeben werden:
    Figure 00130001
  • Eine weitere Verbindung, CI-1018, wurde an 54 Probanden bewertet und keine negativen Ereignisse werden bei Dosen bis zu 400 mg mitgeteilt; Pruniaux et al., "The novel phosphodiesterase inhibitor CI-1018 inhibits antigen-induced lung eosinophilia in sensitized brown-norway rats comparison with rolipram", Inflammation 5-04-6, 1999. CI-1018 zeigt als gute orale Bioverfügbarkeit (57 % bei der Ratte) und gute orale Stärke mit einer ED50 von 5 mg/kg bei der gleichen Spezies. CI-1018 ist ein relativ schwacher PDE4-Inhibitor mit einem IC50 von 1,1 μM in U937-Zellen. Es wurde auch festgestellt, dass CI-1018 eng in der Struktur mit PD-168787 verwandt ist, von welchem in Rattenstudien gezeigt wurde, dass es Aktivität bei der Inhibierung von Antigen-induzierter Eosionophilie aufweist; Pascal et al., "Synthesis and structure-activity relationships of 4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydro-[1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indolines: novel PDE4 inhibitors", 215th ACS, Dallas, USA, MEDI 50, 1998. Abstrahierte Strukturen für CI-1018 und PD-168787 gehören zu einer Diazepinonklasse, deren Kern durch Formel (0.0.24) wiedergegeben werden kann:
    Figure 00140001
  • Die vorstehend erwähnten Verbindungen wurden auch in Tiermodellen bewertet, die deren PDE4-Inhibierungsaktivität zeigen. Beispielsweise wurde in Meerschweinchenstudien gefunden, dass sie bei der Inhibierung von Antigen-induzierter Bronchokonstriktion aktiv sind; Cavalla et al., "Activity of V11294A, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in cellular and animal models of asthma", Amer. J. Respir. Crit. Care Med, 155 A660, 1997. Von D4418 wurde in Meerschweinchenstudien gefunden, dass es aktiv bei der Inhibierung von Antigen-induzierter Früh- und Spätphasenbronchokonstriktion und BAL-Eosinophilie ist; Montana, et al., ebenda. Von CI-1018 wurde in Rattenstudien gefunden, dass es aktiv bei der Inhibierung von Antigen-induzierter Eosinophilie ist; Burnouf, et al., "Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4 inhibitor, CI-1018", 215th ACS Nat. Meeting, MEDI 008, 1998.
  • Andere Verbindungen, die in der Entwicklung vorangeführt wurden, schließen CDC-3052, D-22888, YM-58997 und Roflumilast ein, die durch Formeln (0.0.27), (0.0.28), (0.0.29) bzw. (0.0.30) wiedergegeben werden können:
    Figure 00140002
  • CDC-3052 wurde in der Entwicklung gestoppt, wurde jedoch von sehr starken Inhibitoren von PDE4 übertroffen, wie die durch Formel (0.0.31) wiedergegebene Verbindung bzw. die durch Formel (0.0.32) wiedergegebene entzündungshemmende Verbindung CDC-801:
    Figure 00150001
  • Es wurde mitgeteilt, dass die Verbindung der Formel (0.0.32) IC50-Werte von 42 pM und 130 nM als Inhibitor der PDE4- bzw. TNF-Erzeugung aufweist; Muller et al., "N-Phthaloyl beta-aryl-beta-amino derivatives: Potent TNF-alpha and PDE4 inhibitors", 217th American Chemical Society, Annheim, Germany, MEDI 200, 1999 und Muller et al., "Thalidomide analogs and PDE4 inhibition", Bioorg. Med. Chem. Letts. 8 2669-2674, 1998.
  • CDC-801 ist von einer Reihe von Verbindungen, die auf Thalidomid basieren, und wurden primär entwickelt, um die TNF-α-Inhibitorwirksamkeit von Thalidomid für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen zu verbessern. Thalidomid kann durch die Formel (0.0.33) wiedergegeben werden:
    Figure 00150002
  • CDC-801 wurde auch für die Behandlung von Crohn'scher Krankheit untersucht, einer chronischen granulomatösen Entzündungskrankheit von unbekannter Ätiologie, die üblicherweise das terminale Ileum einbezieht, unter Narbenbildung und Verdicken der Darmwand, was häufig zu Intestinalobstruktion und Fistel- und Abszessbildung führt. Crohn'sche Krankheit hat eine hohe Rate von Wiederauftreten nach Behandlung.
  • YM-58997 hat einen IC50-Wert von 1,2 nM gegen PDE4; Takayama et al., "Synthetic studies on selective Type IV phosphodiesterase (PDE IV) inhibitors", 214th American Chemical Society, Las Vegas, USA, MEDI 245, 1997. YM-58997 hat eine 1,8-Naphthyridin-2-on-Struktur, wie YM-976.
  • Roflumilast wurde hinsichtlich der Behandlung von sowohl COPD als auch Asthma untersucht und hat einen IC50-Wert von 3,5 nM in Standard-in-vitro-Meerschweinchenmodellen von Asthma. Die Anwendung von Roflumilast in einem Tensid für die Behandlung von erwachsenem Atemwegsdistresssyndrom (ARDS) wurde auch beschrieben.
  • AWD-12281, welches nun als Ioteprednol bezeichnet wird, erwies sich bei einem Rattenmodell von allergischem Schnupfen, wie nachstehend in einem Abschnitt weiter beschrieben, welches allergischen Schnupfen betrifft, und der Verwendung von PDE4-Inhibitoren zum Behandeln desselben, als aktiv. AWD-12281 kann durch Formel (0.0.34) wiedergegeben werden:
    Figure 00160001
  • Verbindungen, die die Struktur CDP840 betreffen, weiter oben als Formel (0.0.9) gezeigt, schließen L-826141 ein, von dem berichtet wurde, dass es Aktivität in einem Rattenmodell von Bronchitis aufweist; Gordon et al., "Anti-inflammatory effects of a PDE4 inhibitor in a rat model of chronic Bronchitis", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A33, 1999. Eine weitere solche Verbindung ist in der Struktur verwandt zu jener, die in Perrier et al., "Substituted furans as inhibitors of the PDE4 enzyme", Bioorg. Med. Chem. Letts. 9 323- 326, 1999, angeführt wird, und sie wird durch Formel (0.0.35) wiedergegeben:
    Figure 00170001
  • Weitere Verbindungen, von denen gefunden wurde, dass sie starke PDE4-Inhibitoren sind, sind jene, die durch Formel (0.0.36), (0.0.37) und (0.0.38) wiedergegeben werden:
    Figure 00170002
  • Verbindungen wurden erzeugt, die PDE4-Matrixmetallproteinase(MMP)inhibitoraktivität in einem einzelnen Molekül kombinieren; Groneberg et al., "Dual inhibition of phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteinases by an (arylsulfonyl) hydroxamic acid template", J. Med. Chem. 42 (4) 541-544, 1999. Zwei Beispiele für solche Verbindungen werden durch Formeln (0.0.39) und (0.0.40) wiedergegeben:
    Figure 00170003
  • Die jeweiligen IC50-Werte für die Verbindungen der Formeln (0.1.36) und (0.1.37) unter Verwendung eines Meerschweinchenmakrophagen-PDE4-Assays waren 1 nM und 30 nM.
  • Die als KF19514 und KF17625 bezeichneten Verbindungen zeigten in Meerschweinchenstudien Aktivität bei der Inhibierung der nachstehenden: Histamin-induzierte und Antigen-induzierte Bronchokonstriktion, PAF-induzierte Lungeneosinophilie und Antigen-induzierte BAL-Eosinophilie, Acetylcholin(ACh)-induzierte AHR, PAF-induzierte BAL-Eosinophilie und Neutrophilie und AHR; Antigen-induzierter Bronchospasmus und anaphylaktische Bronchokonstriktion; Fujimura et al., "Bronchoprotective effects of KF-19514 and cilostazol in guineapigs in vivo", Eur. J. Pharmacol. 327 57-63, 1997; Manabe et al., ebenda; Manabe et al., "KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor, inhibits PAF-induced lung inflammatory responses by inhaled administration in guinea-pigs", Int. Arch. Allergy Immunol. 114 389-399, 1997; Suzuki et al., "New bronchodilators. 3. Imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4(5H)-ones", J. Med. Chem. 35 4866-4874, 1992; Matsuura et al., "Substituted 1,8-naphthyridin-2(1H)-ones as selective phosphodiesterase IV inhibitors", Biol. Pharm. Bull. 17 (4) 498-503, 1994 und Manabe et al., "Pharmacological properties of a new bronchodilator, KF17625", Jpn. J. Pharmacol. 58 (Ergänzung 1) 238P, 1992. KF19514 und KF17625 können durch Formeln (0.0.41) und (0.0.42) wiedergegeben werden:
    Figure 00180001
  • Die mitgeteilte Stärke und Fehlen von Emesis bei einer Reihe von Indandionen lassen vermuten, dass die Hypothese, dass die diesbezüglichen Nebenwirkungen, wie Emesis, zu dem Anteil an Affinität für das PDE4-Enzym bezüglich zu jenen, für die hoch affine Rolipram-Bindungsstelle (HARBS) feh lerhaft ist. Solche Indandione können wiedergegeben werden durch Formeln (0.0.43) und (0.0.44):
    Figure 00190001
  • Die PDE4-Inhibitoren, die bis jetzt erzeugt wurden, fallen in eine wesentliche Anzahl von verschiedenen Klassen bezüglich ihrer chemischen Strukturen. Solche Klassen waren verschiedene, wie Phenanthridine und Naphthyridine. Eine Klasse von PDE4-Inhibitoren sind Liganden, wie T440, von dem gezeigt wurde, dass es Aktivität bei der Inhibierung der nachstehenden aufweist: Frühphasenbronchokonstriktion, induziert durch Antigenhistamin LTD4, U-46619, Ach, Neurokinin A und Endothelin-1; Allergen-induzierte Frühphasen- und Spätphasenbronchokonstriktion und BAL-Eosinophilie und Ozoninduzierte AHR und Luftwegsepithelialschädigung. Optimierung der PDE4-Inhibitorstärke von solchen Verbindungen hat zu der Auffindung von T-2585, einem der stärksten PDE4-Inhibitoren, geführt, die bis jetzt mit einem IC50-Wert von 0,13 nM gegen Meerschweinchenlungen-PDE4 beschrieben wurden. T-440 und T-2585 können durch Formeln (0.0.45) und (0.0.46) wiedergegeben werden:
    Figure 00190002
  • Eine weitere Klasse von PDE4-Inhibitoren besteht aus Benzofuranen und Benzothiophenen. Insbesondere wurden Furan- und Chromanringe als Surrogate für den Cyclopentylether von dem Rolipram-Pharmacophor verwendet. Ein Beispiel für eine solche Verbindung ist jene, die in der Struktur mit BAY 19-8004 scheinbar verwandt ist, und die durch die Formel (0.0.47) wiedergegeben werden kann:
    Figure 00200001
  • Eine weitere Verbindung vom Benzofurantyp wurde angeführt, die einen IC50-Wert von 2,5 nM aufweist, und durch Formel (0.0.48) wiedergegeben werden kann:
    Figure 00200002
  • Eine Verbindung mit einer verwandten Struktur, die jedoch kein Benzofuran darstellt, wird durch einen kondensierten Dioxycinring charakterisiert und es wird mitgeteilt, dass sie eine fast vollständige Inhibierung von Hunde-Tracheal-PDE4 bei 100 nm erzeugt. Diese Verbindung kann durch Formel (0.0.49) wiedergegeben werden:
    Figure 00200003
  • Chinoline und Chinolone sind eine weitere Klasse von PDE4-Inhibitorstrukturen und sie können als Surrogate für die Katechineinheit von Rolipram dienen. Diese Verbindung und zwei Verbindungen von ähnlicher Struktur können durch Formeln (0.0.50), (0.0.51) und (0.0.52) wiedergegeben werden:
    Figure 00210001
  • Purine, Xanthine und Pteridine geben noch eine weitere Klasse von chemischen Verbindungen wieder, zu denen PDE4-Inhibitoren, die bis jetzt auf dem Fachgebiet beschrieben wurden, gehören. Die Verbindung V-11294A, weiter oben beschrieben und durch Formel (0.0.22) wiedergegeben, ist ein Purin. Ein PDE4-Inhibitor, der eine Xanthin-Verbindung darstellt, die Klasse von Verbindungen, zu der Theophyllin gehört, wurde auf dem Fachgebiet beschrieben; Montana et al., "PDE4 inhibitors, new xanthine analogues", Bioorg. Med. Chem. Letts. 8 2925-2930, 1998. Die Xanthinverbindung kann wiedergegeben werden durch Formel (0.0.54):
    Figure 00210002
  • Von einem starken PDE4-Inhibitor, der zu der Pteridinklasse von Verbindungen gehört, wurde gezeigt, dass er einen IC50-Wert von 16 nM gegen PDE4, abgeleitet von Tumorzellen und zum Inhibieren des Wachstums von Tumorzellen bei mi kromolaren Konzentrationen, aufweist; Merz et al., "Synthesis of 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and novel derivatives free of positional isomers. Potent inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant tumor cell growth", J. Med. Chem. 41 (24) 4733-4743, 1998. Der Pteridin-PDE4-Inhibitor kann wiedergegeben werden durch Formel (0.0.55):
    Figure 00220001
  • Triazine stellen eine weitere Klasse von chemischen Verbindungen dar, zu denen PDE4-Inhibitoren gehören, die auf dem Fachgebiet bislang beschrieben wurden. Zwei solche Triazine wurden beschrieben, die Bronchodilatatoraktivität aufzeigen, und starke Relaxationsmittel in einem Meerschweinchentracheamodell darstellen. Diese Verbindungen, die durch nachstehende Formeln (0.0.56) und (0.0.57) wiedergegeben werden können, sind auch mittelstarke PDE4-Inhibitoren mit IC50-Werten von 150 bzw. 140 nm:
    Figure 00220002
  • Ein Triazinring mit einer nahe verwandt angenommenen Struktur zu jener der Verbindungen der Formel (0.0.56) und (0.0.57) ist UCB-29936, von welchem gezeigt wurde, dass es eine Aktivität in einem Mausmodell von septischem Schock aufweist; Danhaive et al., "UCB29936, a selective phosphodiesterase Type IV inhibitor: therapeutic potential in endotoxic shock", Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 159 A611, 1999.
  • Bemühungen wurden auch auf dem Fachgebiet gemacht, um die Selektivität von PDE4-Inhibitoren bezüglich der A- bis D-Untertypen, die vorstehend beschrieben wurden, zu verbessern. Es gibt gegenwärtig vier bekannte Isoformen (Untertypen) des PDE4-Enzyms, die sieben Spaltvarianten, auch vorstehend weiter beschrieben, umfassen. Die PDE4D-Isoform mRNA wird in Entzündungszellen, wie Neutrophilen und Eosinophilen, exprimiert, und es wurde auf dem Fachgebiet vorgeschlagen, dass D-selektive Inhibitoren von PDE4 gute klinische Wirksamkeit mit verminderten Nebenwirkungen bereitstellen werden. Ein Nicotinamidderivat, das Selektivität für die Inhibierung von PDE4D-Isoform zeigt, wurde beschrieben, WO 98/45268, sowie ein Naphthyridinderivat als ein selektiver PDE4D-Inhibitor angeführt; WO 98/18796. Diese Verbindungen können durch Formeln (0.0.58) bzw. (0.0.59) wiedergegeben werden:
    Figure 00230001
  • Eine weitere Nicotinamidverbindung wurde auf dem Fachgebiet beschrieben, die bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen, wie Multiple Sklerose, nützlich sein kann; GB-2327675; und ein Rolipram-Derivat wurde auf dem Fachgebiet beschrieben, welches einen PDE4-Inhibitor darstellt, der mit gleicher Affinität an sowohl die katalytischen als auch HARB-Stellen an humanem PDE4B2B bindet; Tian et al., "Dual inhibition of human Type 4 phosphodiesterase isostates by (R,R)(+/-)-methyl-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyp-henyl]-3-methyl-1-pyrrolidine carboxylate", Biochemistry 37 (19) 6894-6904, 1998. Das Nicotinamidderivat und das Rolipramderivat können durch Formeln (0.0.60) bzw. (0.0.61) wiedergegeben werden:
    Figure 00240001
  • Weitere Hintergrundinformation bezüglich selektiver PDE4-Isoenzyme kann in Veröffentlichungen auf dem Fachgebiet gefunden werden, beispielsweise Norman, "PDE4 inhibitors 1999", Exp. Opin. Ther. Patents 9(8) 1101-1118, 1999 (Ashley Publications Ltd.) und Dyke und Montana, "The therapeutic potential of PDE4 inhibitors", Exp. Opin. Invest. Drugs 8(9) 1301-1325, 1999 (Ashley Publications Ltd.).
  • BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • WO 98/45268 (Marfat et al.), veröffentlicht am 15. Oktober 1991, offenbart Nicotinamidderivate mit einer Aktivität als selektive Inhibitoren von PDE4D-Isoenzym. Diese selektiven Inhibitoren werden durch Formel (0.1.1) wiedergegeben:
    Figure 00240002
  • US 4861891 (Saccomano et al.), herausgegeben am 29. August 1989, offenbart Nicotinamidverbindungen, die als Calcium-unabhängige c-AMP-Phosphodiesteraseinhibitoren wirken, welche als Antidepressiva nützlich sind, der Formel (0.1.2):
    Figure 00240003
  • Der Nicotinamidkern einer typischen Verbindung, die in diesem Patent offenbart wird, wird direkt an die Gruppe R1 gebunden, die definiert ist als 1-Piperidyl, 1-(3-Indolyl)-ethyl, C1-C4-Alkyl, Phenyl, 1-(1-Phenylethyl) oder Benzyl, gegebenenfalls mono-substituiert mit Methyl, Methoxy, Chlor oder Fluor. Der Substituent R2 ist Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl
    Figure 00250001
    worin Y H, F oder Cl darstellt und X H, F, Cl, OCH3, CF3, CN, COOH, -C(=O)(C1-C4)-Alkoxy, NH(CH3)C(=O)-(Methylcarbamoyl) oder N(CH3)2C(=O)-(Dimethylcarbamoyl) darstellt.
  • Vinick et al. (J. Med. Chem., Band 34, 1991) offenbart Nicotinamidether der Formel:
    Figure 00250002
    die als Antipressant-artige Substanzen verwendbar sind.
  • EP 0773024 offenbart die Verwendung von Verbindungen der Formel
    Figure 00250003
    für die Herstellung eines Arzneimittels zum Inhibieren von PDE4 oder der Erzeugung von TNF.
  • US 4692185 (Michaely et al.) offenbart Herbizide wie jene der Formel (0.1.3):
    Figure 00250004
    worin R (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Halogenalkyl oder Halogen darstellt.
  • EP 550900 (Jeschke et al.) offenbart Herbizide und Pflanzennematizide der Formel (0.1.4):
    Figure 00260001
    worin n 0 bis 3 ist; R1 aus zahlreichen Gruppen ausgewählt ist, jedoch gewöhnlich H, 6-CH3 oder 5-Cl ist; R2 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl ist; R1 und R2 Halogen, CN, NO2, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy oder Arylthio sind und R4 Alkyl ist.
  • EP 500989 (Mollner et al.) offenbart ACE-Inhibitoren der Formel (0.1.5):
    Figure 00260002
    worin n 0 bis 3 ist, R OH, SH, COOH, NH2, Halogen, OR4, SR4, COOR4, NHR4 oder N(R4)2 ist, worin R4 Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Acyl darstellt; R1 OH, Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkoxy, Aryloxy oder disubstituiertes Amino ist; R2 Niederalkyl oder Aminoniederalkyl ist und R1 und R2 Halogen, NO2, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Arylniederalkyl oder Aryl sind. Spezielle offenbarte Ausführungsformen schließen Verbindungen, wie jene der Formel (0.1.6) ein:
    Figure 00260003
  • FR 2140772 (Aries) offenbart Verbindungen, die Nutzen als Analgetika, Tranquilizer, Antipyretika, entzündungshemmende Mittel und Antirheumatika besitzen, der Formel (0.1.7):
    Figure 00270001
    worin R 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Trihalogenmethyl, Alkoxy und Halogen, darstellt; R' H oder Alkyl darstellt und R " Wasserstoff oder Alkyl darstellt.
  • JP 07304775 (Otsuka et al.) offenbart Naphthyridin- und Pyridopyrazinderivate, die entzündungshemmende, immunomodulierende, analgetische, antipyretische, antiallergische und antidepressive Wirkung aufweisen. Auch offenbart werden Zwischenprodukte der Formel (0.1.8):
    Figure 00270002
    worin X CH sein kann und R und R' jeweils Niederalkyl darstellen.
  • Bezüglich der Offenbarungen von den vorstehend ausgewiesenen Patenten und veröffentlichten Patentanmeldungen wird eingeschätzt, dass nur die Offenbarung von WO 98/45268 (Marfat et al.) die Inhibierung von PDE4-Isoenzymen betrifft. Der Stand der Technik enthält auch Informationen bezüglich Verbindungen, die in der chemischen Struktur zu jenen der Formel (1.0.0) der vorliegenden Erfindung vollständig unähnlich sind, die jedoch andererseits biologische Aktivität ähnlich zu jener der Verbindungen der Formel (1.0.0) besitzen. Repräsentative Patente und veröffentlichte Patentanmeldungen, die die Information offenbaren, werden nachstehend weiter erläutert.
  • US 5552438 ; US 5602157 und US 5614540 (alle Christensen), die alle den gleichen 2. April 1992 als Prioritätsdatum teilen, betreffen ein therapeutisches Mittel, das als ARIFLO® ausgewiesen ist, welches eine Verbindung der Formel (0.1.9) darstellt und wie nachstehend ausgewiesen benannt ist:
    Figure 00280001
    cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyl-oxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure
  • Die Verbindung der Formel (0.1.9) fällt in den Umfang von US 5552438 , welche eine Gattung der Verbindungen der Formel 0.1.10 offenbart:
    Figure 00280002
    worin R1 = (CR4R5)rR6, worin r = 0 und R6 = C3-6-Cycloalkyl; X = YR2, worin Y = 0 und R2 = -CH3, X2 = O, X3 = H und X4 = eine Einheit der Teilformel (0.1.10.1):
    Figure 00280003
    worin X5 = H; s = 0; R1 und R2 = CN und Z = C (O)OR14, worin R14 = H. Die Offenbarungen von US 5602157 und US 5614540 unterscheiden sich von jener von US 5552438 und jeder anderen als der Definition der Gruppe R3, die im Fall der Verbindung ARIFLO® CN ist. Eine bevorzugte Salzform der Verbindung ARIFLO® wird als das Tris(hydroxymethyl)ammoniummethansalz offenbart.
  • US 5863926 (Christensen et al.) offenbart Analoge der Verbindung ARIFLO®, beispielsweise jene der Formel (0.1.11):
    Figure 00290001
    WO 99/18793 (Webb et al.) offenbart ein Verfahren zur Herstellung von ARIFLO® und verwandten Verbindungen. WO 95/00139 (Barnette et al.) beansprucht eine Verbindung, die ein IC50-Verhältnis von etwa 0,1 oder größer bezüglich des IC50 für die PDE-IV-katalytische Form, die Rolipram mit hoher Affinität bindet, geteilt durch den IC50 für die Form, die Rolipram mit einer niedrigen Affinität bindet, aufweist, schränkt jedoch in einem abhängigen Anspruch den Umfang davon auf eine Verbindung, die vor dem 21. Juni 1993 nicht als PDE4-Inhibitor bekannt ist, ein.
  • WO 99/20625 (Eggleston) offenbart kristalline polymorphe Formen von Cipamfyllin für die Behandlung von PDE4- und TNF-vermittelten Erkrankungen der Formel (0.1.12):
    Figure 00290002
  • WO 99/20280 (Griswold et al.) offenbart ein Verfahren zum Behandeln von Puritis durch Verabreichen einer wirksamen Menge eines PDE4-Inhibitors, beispielsweise einer Verbindung
    Figure 00290003
  • US 5922557 (Pon) offenbart eine CHO-K1-Zelllinie, die stabil hohe Spiegel von einem Volllängen-niedriger Km-cAMPspezifischen PDE4A-Enzym exprimiert, welches wiederum verwendet wurde, um starke PDE4-Enzyminhibitoren zu prüfen und die Rangfolge ihrer Stärken beim Bewerten von cAMP in einer Ganzzellenpräparation mit deren Fähigkeit zum Inhibieren von Phosphodiesteraseaktivität in einer Präparation von aufgebrochenen Zellen zu vergleichen. Es wird weiter angegeben, dass gefunden wurde, dass das lösliche Enzyminhibierungsassay, das im Stand der Technik beschrieben wurde, kein Verhalten der Inhibitoren reflektiert, die in vivo wirken. Ein verbessertes lösliches Enzymganzzellenassay wird dann offenbart, von dem angeführt wird, dass es das Verhalten von Inhibitoren, in vivo zu wirken, reflektiert. Es wird weiterhin offenbart, dass es mindestens vier verschiedene PDE4-Isoformen oder -Untertypen gibt und dass von jedem Untertyp gezeigt wurde, dass er eine Anzahl von Splicevarianten hervorbringt, welche selbst verschiedene zelluläre Lokalisation und Affinitäten für Inhibitoren zeigen können.
  • Bezüglich der Offenbarungen der vorstehend ausgewiesenen Patente und veröffentlichten Patentanmeldungen wird eingeschätzt, dass die einbezogenen Verbindungen die gleiche biologische Aktivität wie die Verbindungen der Formel (1.0.0) besitzen. Gleichzeitig jedoch wird der Fachmann beobachten, dass die chemischen Strukturen der Verbindungen, die im Stand der Technik offenbart wurden, nicht mehr von jeder anderen verschieden sind, sondern auch zu jener der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls verschieden sind. Der Stand der Technik enthält noch weitere Information bezüglich Verbindungen, die zu der chemischen Struktur zu jenen der Formel (1.0.0) nicht ähnlich sind und die darüber hinaus keine PDE4-Inhibitoraktivität, die zu jener der Verbindungen der Formel (1.0.0) ähnlich ist, besitzt. Solche im Stand der Technik offenbarten Verbindungen haben trotzdem therapeutische Verwendbarkeit ähnlich zu jener, die die Verbindungen der Formel (1.0.0) besitzen, d.h. bei der Behandlung von entzündlichen, respiratorischen und allergischen Erkrankungen und Zuständen. Insbesondere ist dies auf bestimmte Inhibitoren von Enzymen und Antagonisten von Rezeptoren im sogenannten Leukotrienpathway anwendbar. Dies ist besonders der Fall bezüglich Leukotrienen LTB4 und LTD4. Folglich werden nachstehend repräsentative Patente und veröffentlichte Patentanmeldungen, die weitere Informationen zu diesem Typ offenbaren, beschrieben.
  • Arachidonsäure wird durch Cyclooxygenase-1 und durch 5-Lipoxygenase metabolisiert. Der 5-Lipoxygenasepathway führt zur Erzeugung von Leukotrienen (LTs), die zu der entzündlichen Reaktion durch deren Effekt auf Neutrophilenaggregation, Degranulierung und Chemotaxis, vaskulärer Permeabilität, Glattmuskelkontraktilität und Lymphozyten beitragen. Die Cysteinleukotriene LTC4, LTD4 und LTE4 spielen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Asthma. Die Komponenten des Leukotrienpathways, die viele der Erfindung bereitstellen, werden in dem nachstehenden Diagramm erläutert:
    Figure 00310001
  • Folglich liefern Mittel, die in der Lage sind, in jedem der Schritte des 5-Lipoxygenasepathways einzugreifen, eine Gelegenheit für eine therapeutische Behandlung. Ein Beispiel für ein solches Mittel ist der 5-Lipoxygenase-Inhibitor Zileuton, ein therapeutisches Mittel, bezeichnet als ZYFLO®, das wiedergegeben werden kann durch Formel (0.1.14):
    Figure 00320001
  • Ein weiteres solches Mittel ist der LTD4-Rezeptor-Antagonist Zafirlukast, ein therapeutisches Mittel, das als ACCOLATE® bezeichnet wird, welches wiedergegeben werden kann durch Formel (0.1.15):
    Figure 00320002
  • Ein weiterer solcher LTD4-Rezeptorantagonist ist Montelukast, ein therapeutisches Mittel, das als SINGULAIR® bezeichnet wird, welches wiedergegeben werden kann durch Formel (0.1.16):
    Figure 00320003
  • Eine weitere Art der vorstehend erwähnten therapeutischen Ziele ist der LTD4-Rezeptor, und ein Beispiel eines Antagonisten für den Rezeptor ist BIIL-260, ein therapeutisches Mittel, das wiedergegeben werden kann durch Formel (0.1.17):
    Figure 00330001
  • Ein weiteres Beispiel eines therapeutischen Mittels, das einen LTB4-Rezeptorantagonisten darstellt, ist CGS-25019c, das wiedergegeben werden kann durch Formel (0.1.18):
    Figure 00330002
  • Nichts im vorstehend beschriebenen Stand der Technik offenbart die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren PDE4-Inhibitoraktivität und die erhaltene wesentliche Verbesserung der therapeutischen Anwendbarkeit und den therapeutischen Index bei der Behandlung von entzündlichen, respiratorischen und allergischen Erkrankungen und Zuständen oder würde dem Fachmann dies anregen.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die biologische Aktivität als Inhibitoren von dem Phosphodiesterase so genannten "Typ IV"-Isoenzym ("PDE4-Isozym") aufweisen. Ausführungsformen der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als nicht selektive Inhibitoren des PDE4-Enzyms aktiv. Andere Ausführungsformen der neuen Verbindungen haben PDE4-Isoenzymsubstratspezifität, insbesondere für den D-Untertyp. Die neuen Verbindungen mit nicht selektiver oder D-selektiver PDE4-Inhibitoraktivität sind im Allgemeinen bei der therapeutischen Behandlung von verschiedenen Entzündungs-, allergischen und respiratorischen Erkrankungen und Zuständen verwendbar und sie liefern insbesondere eine wesentliche Verbesserung bei der therapeutischen Behandlung von obstruktiven respiratorischen Erkrankungen, insbesondere Asthma und chronischer obstruktiver pulmonarer Erkrankung (COPD).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (1.0.0):
    Figure 00340001
    worin
    • • m 1 ist;
    • • n 1 ist;
    • • W -O- darstellt;
    • • Y =C(RE)- darstellt,
    • • worin RE -H, -F, -Cl, -CN, -CH3 oder -OCH3 darstellt;
    • • RA und RB -H, -CF3, -(C1-C6) -Alkyl, substituiert mit 0 oder 1 von -F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2 oder -CONH2, darstellen, oder beide RA und RB zusammengenommen Spiro- (C3-C6) -cycloalkyl-, substituiert mit 0 oder 1 von -F, -Cl, -CF3 oder -CN, darstellen;
    • • einer von RC und RD -H darstellt und der andere -H, -(C1-C4)-Alkyl oder Phenyl, jeweils substituiert mit 0 oder 1 -F, -Cl oder -CN, darstellt;
    • • Q Phenyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Cyclohexyl, Cyclodecanyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Norbornanyl, Norbornenyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[3.2.1]octanyl, Bicyclo[3.3.0]octanyl, Bicyc-lo[2.2.2]oct-5-enyl, Bicyclo[2.2.2]oct-7-enyl, Bicyclo[3.3.1]nonanyl oder Adamantanyl darstellt;
    • • R1 und R2 -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -OH, -CH3, -OCH3, -OCHF2 oder -OCF3 darstellen;
    • • R3 -H oder -CH3 darstellt;
    • • R4 -H, -F, -CN, -NO2, -OH, -CH3 oder -OCH3 darstellt;
    • • R5 und R6 zusammengenommen werden, unter Bildung einer Einheit der Teilformel (1.1.1), (1.1.4) oder (1.1.5):
      Figure 00350001
    • • R7 und R8 entweder in jeder der Teilformel nicht vorliegen oder unabhängig voneinander -H oder -CH3 wiedergeben; und
    • • Z -OR12, -C(=O)R12 oder -CN darstellt, worin R12 -H, -CH3, -CH2CH3 oder -C(CH3)3 darstellt;
    und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zum Behandeln eines Patienten, der unter einer Erkrankung oder einem Zustand, vermittelt durch das PDE4-Isoenzym in seiner Rolle des Regulierens der Aktivierung und Degranulierung von humanen Eosinophilen, leidet, umfassend Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der wie vorstehend beschriebenen Formel (1.0.0) bei Bedarf der Behandlung an den Patienten. In ähnlicher Weise betrifft die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in einer solchen therapeutischen Behandlung, umfassend eine Verbindung der wie vorstehend beschriebenen Formel (1.0.0) zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft PDE4-Isoenzyminhibitoren, umfassend eine Verbindung der wie vorstehend beschriebenen Formel (1.0.0), die verwendbar ist bei der Behandlung oder Prävention von einer Erkrankung oder Mitgliedern, ausgewählt aus der Gruppe von Erkrankungen, Störungen und Zuständen, bestehend aus:
    • – Asthma jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Asthma, das ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus atopischem Asthma; nicht-atopischem Asthma; allergischem Asthma; atopischem, bronchialem, IgE-bedingtem Asthma; bronchialem Asthma; essentiellem Asthma; wirklichem Asthma; intrinsischem Asthma, verursacht durch pathophysiologische Störungen; extrinsischem Asthma, verursacht durch Umweltfaktoren; essentiellem Asthma von unbekannter oder unscheinbarer Ursache; nicht-atopischem Asthma; bronchitischem Asthma; emphysematösem Asthma; Bewegungs-induziertem Asthma; occupationalem Asthma; infektiösem Asthma, verursacht durch bakterielle, pilzliche, Protozoen- oder virale Infektion; nicht-allergischem Asthma; inzipientem Asthma; keuchendem Kindheitssyndrom;
    • – chronischer oder akuter Bronchoconstriction; chronischer Bronchitis; kleiner Luftwegsobstruktion; und Emphysem;
    • – obstructiven oder entzündlichen Luftwegserkrankungen jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder einer obstructiven oder entzündlichen Luftwegserkrankung, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Asthma; Pneumoconiosis; chronischer eosinophiler Pneumonie; chronischer obstruktiver Luftwegserkrankung (COPD); COPD, die chronische Bronchitis, pulmonares Emphysem oder damit verbundene Dyspnea einschließt; COPD, die durch irreversible, fortschreitende Luftwegsobstruktion charakterisiert ist; Atemwegs distresssyndrom Erwachsener (ARDS), und Verschlimmerung von Luftwegshyperreaktivität als Folge von anderer Arzneimitteltherapie;
    • – Pneumoconiosis jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Pneumoconiosis, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aluminosis oder Bauxit-Arbeiter-Krankheit; Anthracosis oder Bergarbeiter-Asthma; Asbestose oder Isolierer-Asthma; Chalicose oder Steinerkrankung; Ptilose, verursacht durch Inhalieren von Staub von Straußenfedern; Siderose, verursacht durch Inhalation von Eisenpartikeln; Silicose oder Schleiferkrankheit; Byssinosis oder Baumwollestaubasthma; und Talkumpneumoconiosis;
    • – Bronchitis jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Bronchitis, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus akuter Bronchitis; akuter laryngotrachealer Bronchitis; arachidischer Bronchitis; katarrhaler Bronchitis; Croup-Bronchitis; trockener Bronchitis; infektiöser asthmatischer Bronchitis; produktiver Bronchitis; Staphylococcus- oder Streptococcus-Bronchitis; und vesikulärer Bronchitis;
    • – Bronchiectase jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Bronchiectase, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus zylindrischer Bronchiectase; sacculierter Bronchiectase; Fusiformbronchiectase; kapillarer Bronchiectase; cystischer Bronchiectase; trockener Bronchiectase; und follikulärer Bronchiectase;
    • – saisonalem allergischem Schnupfen; oder wiederkehrendem allergischem Schnupfen; oder Sinusitis jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Sinusitis, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus purulenter oder nichtpurulenter Sinusitis; akuter oder chronischer Sinusi tis; und ethmoider, Stirnhöhlen-, maxilliärer oder sphenoider Sinusitis;
    • – rheumatischer Arthritis jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder rheumatischer Arthritis, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus akuter Arthritis; akuter Gichtarthritis; chronischer entzündlicher Arthritis; degenerativer Arthritis; infektiöser Arthritis; Lymearthritis; proliferativer Arthritis; psoriatischer Arthritis; und vertebraler Arthritis;
    • – Gicht, und Fieber und Schmerz, verbunden mit Entzündung;
    • – einer eosinophil bedingten Störung jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder einer eosinophil bedingten Störung, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Eosinophilie; pulmonärer Infiltrationseosinophilie; Löffler-Syndrom; chronischer eosinophiler Pneumonie; tropischer pulmonarer Eosinophilie; Bronchopneumonie'scher Aspergillosis; Aspergillom; Granulomas, die Eosinophile enthalten; allergischer granulomatöser Angitis oder Churg-Strauss-Syndrom; Polyarteritis nodosa (PAN); und systemischer necrotisierender Vasculitis;
    • – atopischer Dermatitis; oder allergischer Dermatitits; oder allergischem oder atopischem Ekzem;
    • – Urticaria jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Urticaria, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Immunvermittelter Urticaria; Komplement-vermittelter Urticaria; durch urticariogenes Material induzierter Urticaria; durch physikalische Mittel induzierter Urticaria; durch Stress induzierter Urticaria; idiopathischer Urticaria; akuter Urticaria; chronischer Urticaria; Angioödem; cholinerger Urticaria; Kälte-Urticaria in der autosomalen dominanten Form oder in der angenommenen Form; Kontakturticaria; großer Urticaria; und papulärer Urticaria;
    • – Conjunctivitis jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Conjunctivitis, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus actinischer Conjunctivitis; akuter Katarrhconjunctivitis; akuter contagiöser Conjunctivitis; allergischer Conjunctivitis; atopischer Conjunctivitis; chronischer Katarrhconjunctivitis; purulenter Conjunctivitis; und vernaler Conjunctivitis;
    • – Uveitis jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Uveitis, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Entzündung von allem oder einem Teil der Uvea; arterieller Uveitis; Iritis; Cyclitis; Iridocyclitis; granulomatöser Uveitis; nichtgranulomatöser Uveitis; phacoantigener Uveitis; nachträglicher Uveitis; Choroiditis; und Chorioretinitis;
    • – Psoriasis;
    • – multipler Sklerose jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder multipler Sklerose, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus primärer fortschreitender multipler Sklerose; und rezidivierender nachlassender multipler Sklerose;
    • – Autoimmun-/entzündlichen Erkrankungen jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder einer Autoimmun-/Entzündungserkrankung, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Autoimmun-hämatologischen Störungen; hämolytischer Anämie; aplastischer Anämie; reiner roter Zellenanämie; idiopathischer thrombozytopener Purpura; systemischem Lupus erythematosus; Polychondritis; Skleroderma; Wegener's Granulomatose; Dermatomyositis; chronischer aktiver Hepatitis; Myasthenia gravis; Stevens-Johnson-Syndrom; idiopathischer Sprue; Autoimmun-entzündlichen Darmerkrankungen; ulcerativer Colitis; Crohn'scher Krankheit; endokriner Ophthamopathie; Grave'scher Krankheit; Sarcoidose; Alveolitis; chronischer Hypersensitivitäts-Pneumonitis; primärer biliärer Zirrhose; juveniler Diabetes oder Diabetes mellitus Typ I; vorderer Uveitis; granulomatöser oder hinterer Uveitis; Keratoconjunctivitis sicca; epidemischer Keratoconjunctivitis; diffuser interstitialer pulmonärer Fibrose oder interstitialer Lungenfibrose; idiopathischer pulmonärer Fibrose; zystischer Fibrose; psoriatischer Arthritis; Glomerulonephritis mit und ohne nephrotisches Syndrom; akuter Glomerulonephritis; idiopathischem nephrotischem Syndrom; minimaler Änderungsnephropathie; entzündlicher/hyperproliferativer Hauterkrankungen; Psoriasis; atopischer Dermatitis; Kontaktdermatitis; allergischer Kontaktdermatitis; gutartigem familiärem Pemphigus; Pemphigus erythematosus; Pemphigus foliaceus; und Pemphigus vulgaris;
    • – Verhinderung von allogener Transplantatwiederabstoßung nach Organtransplantation;
    • – entzündlicher Darmkrankheit (IBD) jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder entzündliche Darmkrankheit, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ulcerativer Colitis (UC); kollagenöser Colitis; Colitis polyposa; transmuraler Colitis; und Crohn'scher Krankheit (CD);
    • – septischem Schock jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder septischem Schock, der ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nierenversagen; akutem Nierenversagen; Kachexie; malarieller Kachexie; hypophysialer Kachexie; uremischer Kachexie; Herzkachexie; Cachexia suprarenalis oder Addison-Krankheit; krebsartiger Kachexie; und Kachexie als eine Folge von Infektion durch den humanen Immunmangelvirus (HIV);
    • – Leberschädigung;
    • – pulmonarer Hypertension; und Hypoxie-induzierter pulmonarer Hypertension;
    • – Knochenverlusterkrankungen; primärer Osteoporose; und sekundärer Osteoporose;
    • – Störungen des zentralen Nervensystems jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder einer Störung des zentralen Nervensystems, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Depression; Parkinson-Krankheit; Lern- und Gedächtnisbeeinträchtigung; tardiver Dyskinesie; Arzneimittelabhängigkeit; arteriosklerotischer Demenz; und Demenz, die Huntington Chorea, Wilson-Erkrankung, Paralyse agitans und thalamische Atrophien begleiten;
    • – Infektion, insbesondere Infektion durch Viren, worin solche Viren die Erzeugung von TNF-α in ihrem Wirt erhöhen, oder worin solche Viren empfindlich sind zu der Aufregulierung von TNF-α in ihrem Wirt, sodass deren Replikation oder andere vitale Aktivitäten negativ beeinflusst werden, einschließlich ein Virus, der ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus HIV-1, HIV-2 und HIV-3; Cytomegalovirus, CMV; Influenza; Adenoviren; und Herpesviren; einschließlich Herpes zoster und Herpes simplex;
    • – Hefe- und Pilzinfektionen, wobei die Hefe und Pilze empfindlich sind gegen die Aufregulierung von TNF-α- oder hervorgebrachte TNF-α-Erzeugung in deren Wirt, wenn in Verbindung mit anderen Arzneimitteln der Wahl für die Behandlung von systemischen Hefe- und Pilzinfektionen verabreicht, einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, Polymixine, Polymycin B; Imidazole; Clotrimazol, Econazol, Miconazol und Ketoconazol; Triazole, Fluconazol und Itranazol; und Amphotericine, Amphotericin B und liposomales Amphotericin B; und
    • – Ischämie-Reperfusionsschädigung; Autoimmun-Diabetes; retinaler Autoimmunizität; chronischer lymphozytischer Leukämie; HIV-Infektionen; Lupus erythematosus; Nieren- und Harnleitererkrankung; Urogenital- und Gastrointestinalstörungen; und Prostataerkrankungen.
  • Insbesondere sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) nützlich bei der Behandlung von (1) entzündlichen Erkrankungen und Zuständen, umfassend: Gelenksentzündung, rheumatische Arthritis, rheumatische Spondylitis, Osteoarthritis, entzündliche Darmerkrankung, ulcerative Colitis, chronische Glomerulonephritis, Dermatitis und Crohn'sche Krankheit; (2) Atemwegserkrankungen und Zustände, umfassend: Asthma, akutes Atemwegsdistresssyndrom, chronische pulmonare entzündliche Erkrankung, Bronchitis, chronische obstructive Luftwegserkrankung und Silicosis; (3) infektiöse Erkrankungen und Zustände, umfassend: Sepsis, septischen Schock, endotoxischen Schock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Fieber und Myalgien aufgrund bakterieller, viraler oder pilzlicher Infektion, und Influenza; (4) Immunerkrankungen und Zustände, umfassend: Autoimmundiabetes, systemischen Lupus erythematosis, Transplantat gegen Wirtsreaktion, Allotransplantatwiederabstoßungen, multiple Sklerose, Psoriasis und allergischen Schnupfen; und (5) andere Erkrankungen und Zustände, umfassend: Knochenresorptionserkrankungen; Reperfusionsschädigung, Kachexie sekundär zur Infektion oder Malignität; Kachexie sekundär zu human erworbenem Immunmangelsyndrom (AIDS), Human-Immunmangelvirus-(HIV)-Infektion, oder AIDS-bedingten Komplex (ARC); Keloidbildung; Narbengewebsbildung; Diabetes mellitus Typ 1 und Leukämie.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft noch weiterhin die Kombination einer Verbindung der Formel (1.0.0), zusammen mit einem oder mehreren Mitgliedern, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehenden: (a) Leukotrien-Biosynthese-Inhibitoren: 5-Lipoxygenase-(5-LO)-Inhibitoren und 5-Lipoxygenase-Aktivierungs-Protein-(FLAP)-Antagonisten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Zileuton; ABT-761; Fenleuton; Tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-substituierten)-Thiophen-2-alkylsulfonamiden der Formel (5.2.8); 2,6-Di-tert-butylphenolhydrazonen der Formel (5.2.10); der Klasse von Methoxytetrahydropyranen, die Zeneca ZD-2138 der Formel (5.2.11) einschließt; der Verbindung SB-210661 der Formel (5.2.12) und der Klasse, zu der sie gehört; der Klasse von Pyridinyl-substituierten 2-Cyanonaphthalinverbindungen, zu der L-739 010 gehört; der Klasse von 2-Cyanochinolinverbindungen, zu der L-746 530 gehört; den Klassen von Indol- und Chinolinverbindungen, zu denen MK-591, MK-886 und BAY x 1005 gehören; (b) Rezeptorantagonisten für Leukotriene LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus der Phenothiazin-3-on-Klasse von Verbindungen, zu denen L-651 392 gehört; der Klasse von Amidinoverbindungen, zu denen CGS-25019c gehört; der Klasse von Benzoxazolaminen, zu denen Ontazolast gehört; der Klasse von Benzolcarboximidamiden, zu denen BIIL 284/260 gehört; und den Klassen von Verbindungen, zu denen Zafirlukast, Ablukast, Montelukast, Pranlukast, Verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, Iralukast (CGP 45715A) und BAY x 7195 gehören; (c) PDE4-Inhibitoren, einschließlich Inhibitoren der Isoform PDE4D; (d) 5-Lipoxygenase-(5-LO)-Inhibitoren; oder 5-Lipoxygenase-aktivierenden Protein(FLAP)-Antagonisten; (e) dualen Inhibitoren von 5-Lipoxygenase-(5-LO) und Antagonisten von Thrombozyten-aktivierendem Faktor (PAF); (f) Leukotrien-Antagonisten (LTRA), einschließlich Antagonisten von LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4; (g) antihistaminischen H1-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Cetirizin, Loratadin, Desloratadin, Fexofenadin, Astemizol, Azelastin und Chlorpheniramin; (h) gastro-protektiven H2-Rezeptor-Antagonisten; (i) α1- und α2-Adrenozeptoragonisten Vasoconstrictor-sympathomimetrischen Mitteln, verabreicht oral oder örtlich zur dekongestanten Verwendung, einschließlich Propylhexedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, Naphazolinhydrochlorid, Oxymetazolinhydrochlorid, Tetrahydrozolinhydrochlorid, Xylometazolinhydrochlorid und Ethylnorepinephrinhydrochlorid; (j) α1- und α2-Adrenozeptoragonisten in Kombination mit Inhibitoren von 5-Lipoxygenase (5-LO); (k) anticholinergen Mitteln, einschließlich Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Perenzepin und Telenzepin; (l) β1- bis β4-Adrenozeptoragonisten, einschließlich Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenalin, Bitolterolmesylat und Pirbuterol; (m) Theophyllin und Aminophyllin; (n) Natriumcromoglycat; (o) Muscarinrezeptor-(M1-, M2- und M3-)-Antagonisten; (p) COX-1-Inhibitoren (NSAID); COX-2-selektiven Inhibitoren, einschließlich Rofecoxib; und Stickoxid-NSAID; (q) Insulin-artigem Wachstumsfaktor-Typ I-(IGF-1)-Nachahmer; (r) Ciclesonid; (s) inhalierten Glucocorticoiden mit verminderten systemischen Nebenwirkungen, einschließlich Prednison, Prednisolon, Flunisolid, Triamcinolonacetonid, Beclomethasondipropionat, Budesonid, Fluticasonpropionat und Mometasonfuroat; (t) Tryptase-Inhibitoren; (u) Thrombozyten-aktivierenden Faktor-(PAF)-Antagonisten; (v) monoklonalen Antikörpern, die gegen endogene entzündliche Einheiten wirksam sind; (w) IPL 576; (x) Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-(TNF-α)-Mittel, einschließlich Etanercept, Infliximab und D2E7; (y) DMARD's, einschließlich Leflunomid; (z) TCR-Peptiden; (aa) Interleukin-umwandelnden-Enzym-(ICE)-Inhibitoren; (bb) IMPDH-Inhibitoren; (cc) Anhaftungsmolekülinhibitoren, einschließlich VLA-4-Antagonisten; (dd) Cathepsinen; (ee) MAP-Kinaseinhibitoren; (ff) Glucose-6-phosphat-Dehydrogenaseinhibitoren; (gg) Kinin-B1- und -B2-Rezeptorantagonisten; (hh) Gold in Form einer Aurothiogruppe, zusammen mit verschiedenen hydrophilen Gruppen; (ii) immunosuppressiven Mitteln; beispielsweise Cyclosporin, Azathioprin und Methotrexat; (jj) Anti-Gicht-Mittel; beispielsweise Colchicin; (kk) Xanthinoxidaseinhibitoren; beispielsweise Allo purinol; (ll) uricosurischen Mitteln; beispielsweise Probenecid, Sulfinpyrazon und Benzbromaron; (mm) antineoplastischen Mitteln, insbesondere antimitotische Arzneimittel, einschließlich die Vincaalkaloide, wie Vinblastin und Vincristin; (nn) Wachstumshormonsekretagogen; (oo) Inhibitoren von Matrixmetalloproteasen (MMP); d.h. die Stromelysine, die Collagenasen und die Gelatinasen sowie Aggrecanase; insbesondere Collagenase-1 (MMP-1), Collagenase-2 (MMP-8), Collagenase-3 (MMP-13), Stromelysin-1 (MMP-3), Stromelysin-2 (MMP-10) und Stromelysin-3 (MMP-11); (pp) transformierendem Wachstumsfaktor (TGFβ); (qq) Thrombozyten-abgeleitetem Wachstumsfaktor (PDGF); (rr) Fibroblastenwachstumsfaktor; beispielsweise basischer Fibroblastenwachstumsfaktor (bFGF); (ss) Granulozytenmakrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF); (tt) Capsaicincreme; (uu) Tachykinin-NK-1-, -NK-1/NK-2-, -NK-2- und -NK-3-Rezeptorantagonisten, einschließlich NKP-608C, SB-233412 (Talnetant) und D-4418; (vv) Elastaseinhibitoren, einschließlich UT-77 und ZD-0892; und (ww) Adenosin-A2a-Rezeptor-Agonisten.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
  • Verbindungen
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (1.0.0):
    Figure 00450001
  • Der breiteste Umfang der erfindungsgemäßen Verbindungen wird unter Abschnitt 4.0 bezüglich der Kurzdarstellung der Erfindung umschrieben. Eine weitere Beschreibung der Verbindungen wird anschließend bezüglich eines Bereichs von verschiedenen Arten und Gruppen von Ausführungsformen sowie spe zifischen Ausführungsformen, die die Verbindungen der Formel (1.0.0) charakterisieren und beispielhaft angeben, bereitgestellt. Bevorzugte und bevorzugtere Ausführungsformen der Verbindungen werden auch angeführt, jedoch wird es selbstverständlich sein, dass die Schilderung von solchen Bevorzugungen in keiner Weise vorgesehen ist, den Umfang der vorliegenden Erfindung bezüglich der Verbindungen zu beschränken.
  • Wie hierin verwendet, sind die Begriffe "-(C1-C3)-Alkyl", "-(C1-C4)-Alkyl" und "-(C1-C6)-Alkyl" sowie äquivalente Variationen derselben vorgesehen, verzweigte sowie geradkettige Konformationen von diesen aliphatischen Gruppen einzuschließen. Somit schließen die vorstehend angeführten Begriffe zusätzlich zu den geraden Ketteneinheiten Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl, die verzweigten Ketteneinheiten Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Isopentan (2-Methylbutan), 2-Methylpentan, 3-Methylpentan, 1-Ethylpropan und 1-Ethylbutan ein. Die Bedeutungen der vorstehend angeführten Begriffe sollen auch für diese Begriffe gelten, ob sie substituiert sind oder nicht. Somit ist der Begriff "fluoriertes (C1-C3)-Alkyl" vorgesehen, die verschiedenen fluorierten Spezies von den aliphatischen n-Propyl- und Isopropylgruppen zu umfassen.
  • Wie hierin bezüglich der Verbindungen der Formel (1.0.0) sowie anderen Formeln und Teilformeln, die diese betreffen, verwendet, umfasst/umfassen diese oder sie, wenn ein oder mehrere Stickstoffatomkomponenten davon als N[=(O)] wiedergegeben wird oder werden, eine wahlweise Stickoxidform von dem/den Stickstoffatom(en). Wenn es nicht mehr als eine solche Stickstoffoxidform gibt, sind sie unabhängig voneinander ausgewählt. Weiterhin wird deutlich, dass die Stickstoffoxidform(en) auch wiedergegeben werden kann/können als "[N=(O)u]", worin u 0 oder 1 ist.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung schließen jene ein, worin RA und RB beide -CH3 darstellen oder einer -CH3 darstellt und der andere -CH(CH3)2 oder -C(CH3)3 darstellt, oder einer -H darstellt und der andere -CH3 oder -CF3 darstellt, oder beide zusammengenommen Spirocyclopropyl oder Spirocyclobutyl darstellen; einer von RC und RD -H darstellt und der andere -H oder -CH3 darstellt; Y =C(RE)- darstellt, worin RE -H, -F oder -Cl darstellt; R1 und R2 -H, -F oder -Cl darstellen; R3 -H darstellt; R4 -H darstellt; R5 und R6 zusammengenommen werden, unter Bildung einer Einheit der Teilformel (1.1.1) oder (1.1.4), worin R7 und R8 beide nicht vorliegen; Q Phenyl, Thienyl, Cyclohexenyl oder Cyclohexyl darstellt; und Z -OR12 darstellt, worin R12 -H darstellt oder Z -C(=O)R12 darstellt, worin R12 -H oder -CH3 darstellt oder Z -CN darstellt.
  • Von diesen bevorzugten Ausführungsformen sind weiterhin besonders jene eingeschlossen, worin RA und RB beide – CH3 darstellen, oder beide zusammen Spirocyclopropyl darstellen; einer von RC und RD -H darstellt und der andere -H oder -CH3 darstellt; Y =C (RE) – darstellt, worin RE -H oder -F darstellt; R1 und R2 -H, -F oder Cl darstellen; R3 -H darstellt; R4 -H darstellt; R5 und R6 zusammengenommen werden unter Bildung einer Einheit der Teilformel (1.1.1), worin R7 und R8 beide nicht vorliegen und Z-OR12 darstellt, worin R12 -H darstellt.
  • Weitere bevorzugten Ausführungsformen des gerade angeführten Typs umfassen jene, worin RA und RB beide -CH3 darstellen; RC und RD beide -H darstellen; Y =C(RE)- darstellt, worin RE -H darstellt; und einer von R1 und R2 -H darstellt und der andere -F darstellt.
  • Noch weiterhin bevorzugte Ausführungsformen des gerade angeführten Typs sind jene, worin Y =C(RE)- darstellt, worin RE -F darstellt; und R1 und R2 beide -H darstellen.
  • Von den bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) sind insbesondere jene eingeschlossen, worin R5 und R6 zusammengenommen werden unter Bildung einer Einheit der Teilformel (1.1.4) und weiterhin worin RA und RB beide -CH3 darstellen oder einer -H darstellt und der andere -CH3 darstellt oder beide zusammen Spirocyclopropyl darstellen, einer von RC und RD -H darstellt und der andere -H oder -CH3 darstellt, Y =C(RE)- darstellt, worin RE -H oder -F darstellt; R1 und R2 -H, -F oder Cl darstellen; R3 -H darstellt; R4 -H darstellt; R7 und R8 beide nicht vorliegen; Q Phenyl, Norbornanyl, Furanyl, Thienyl, Pyrimidinyl oder Cyclohexyl darstellt und Z -OR12 darstellt, worin R12 -H darstellt.
  • Besonders bevorzugte Ausführungsformen des gerade angeführten Typs sind jene, worin RA und RB beide -CH3 darstellen, einer von RC und RD -H darstellt und der andere -CH3 darstellt, Y =C(RE) – darstellt, worin RE -H darstellt, R1 und R2 beide -H darstellen, R3 -H darstellt, R4 -H darstellt, Q Phenyl, Thienyl oder Cyclohexyl darstellt und Z -OR12 darstellt, worin R12 -H darstellt.
  • Eine weitere Klasse von bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) sind jene, worin m 1 und n 1 ist; RA und RB -H, -CH3 oder -(C1-C6)-Alkyl, substituiert mit 0 oder 1 von -F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2 oder -C(=O)NH2, oder beide zusammengenommen Spiro-(C3-C6)-Cycloalkyl-, substituiert mit 0 oder 1 -F, -Cl, -CF3 oder -CN, darstellen, einer von RC und RD -H darstellt und der andere -H, -(C1-C4)-Alkyl oder -Phenyl, jeweils substituiert mit 0 oder 1 von -F, -Cl oder -CN, darstellt; W -O- darstellt; Y = C(RE)- darstellt, worin RE -H, -F, -Cl, -CN, -CH3 oder -OCH3 darstellt; R1 und R2 -H, -F, -Cl, CN, -NO2, -OH, -CH3, -OCH3, -OCHF2 oder -OCF3 darstellen; R3 -H darstellt; R4 -H, -F, -CN, -NO2, -OH, -CH3 oder -OCH3 darstellt; R5 und R6 zusammengenommen werden unter Bildung einer Einheit der Teilformel (1.1.5), worin R7 -H oder -CH3 darstellt; Q Phenyl, Norbornanyl, Furanyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Cyclohexenyl oder Cyclohexyl darstellt und Z -OR12 darstellt, worin R12 -H, -CH3, -CH2CH3 oder -C(CH3)3 darstellt oder Z-CN darstellt.
  • Von diesen bevorzugten Verbindungen sind insbesondere jene eingeschlossen, worin RA und RB beide CH3 darstellen oder einer -CH3 darstellt und der andere -CH(CH3)2 oder -C(CH3)3 darstellt oder einer -H darstellt und der andere -CH3 oder -CF3 darstellt oder beide zusammengenommen Spirocyclopropyl oder Spirocyclobutyl darstellen; einer von RC und RD -H ist und der andere -H oder -CH3 darstellt; Y =C(RE)-, worin RE -H, -F oder -Cl darstellt; R1 und R2 -H, -F oder Cl darstellen; R3 -H darstellt; R4 -H darstellt; Q Phenyl, Thienyl, Cyclohexenyl oder Cyclohexyl darstellt und Z-OR12 darstellt, worin R12 -H darstellt oder Z-C(=O)R12 darstellt, worin R12 -H oder -CH3 darstellt oder Z-CN darstellt.
  • Der Kernnukleus der Verbindungen der Formel (1.0.0) ist jener von Nicotinamid der Teilformel (1.0.1):
    Figure 00490001
    abgeleitet von Nicotinsäure. Der Kernnukleus wird dann durch Definieren der Einheit Y als =C(RE)- herausgearbeitet. Es ist bevorzugt, dass Verbindungen der Formel (1.0.0) die Einheit Y enthalten, definiert als =C(RE)-, worin der Substituent RE zusätzlich zu -H als ein Mitglied definiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -F, -Cl, -CN, -CH3 oder -OCH3, und bevorzugter ist RE -F oder -H, d. h. in jenen Ausführungsformen, worin RE-H darstellt, gibt es keinen Substituenten an der 5-Position der Nicotinamidgruppe, die durch die Einheit Y eingenommen wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0), worin Y =C(RE)- darstellt und die Einheit Q Phenyl darstellt, sind die Substituenten an der 5-Position des Nicotinamidkernnukleus und an der 2'-Position der Phenylgruppe an den Amidteil davon gebunden, ausgewählt aus der gleichen Gruppe von Definitionen, obwohl auf einer unabhängigen Basis. Die einbezogenen Substituenten können durch Formel (1.0.2) wie nachstehend erläutert werden:
    Figure 00500001
  • Die 5-Positions- und 2'-Positionssubstituenten RE bzw. R1 dienen der gleichen Funktion des Modulierens der Eigenschaften der Gesamtverbindung der Formel (1.0.0) bezüglich ihrer pharmakologischen und pharmakokinetischen Eigenschaften, wie Stärke und Substratspezifität (Selektivität), sowie physiko-chemische Eigenschaften. In bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen dieses Typs haben die Substituenten RE und R1 die nachstehenden Bedeutungen: -H und -H; -H und -F; -F und -H und -F bzw. -F.
  • Bindung (W) und R4-substituierte R5/R6-Benzo-kondensierte bicyclische Heterocyclen
  • Der Nicotinamidkernnukleus wird weiter bearbeitet durch Bearbeiten lassen des Kohlenstoffatoms in 2-Position in dem Pyridylring des Kerns der Formel (1.0.1) unter Bildung eines Ethers, der an einen Phenylring bindet, der durch eine Einheit R4 substituiert ist. Der Substituent R4 kann an jedes verfügbare Kohlenstoffatom gebunden sein und hat die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert. Insbesondere bildet dieser Phenylring zusammen mit seinen Substituenten R5 und R6 einen Benzo-kondensierten bicyclischen Heterocyclus. Dieser ergibt sich direkt aus der Definition von R5 und R6 wie zusammengenommen unter Bildung einer Einheit, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Teilformeln (1.1.1), (1.1.4) oder (1.1.5):
    Figure 00500002
  • Folglich ergeben sich weiterhin Einheiten der Teilformeln (1.0.3), (1.0.6) und (1.0.7):
    Figure 00510001
    worin W die Bedeutung von -O- aufweist.
  • In anderen bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) liegen R7 und R8 beide nicht vor. Es wird erkannt, dass wenn R7 und R8 beide nicht vorliegen und die Strichlinien – – – deshalb Doppelbindungen darstellen, der Phenylteil der erhaltenen Benzo-kondensierten bicyclischen Heterocyclen, die in Teilformeln (1.0.3), (1.0.6) und (1.0.7) angegeben sind, nicht alle die in den Teilformeln angeführten Doppelbindungen aufweisen kann, da das Ergebnis wegen fünfwertiger Kohlenstoffatome in dem Phenylteil verboten sein würde.
  • Wenn folglich R7 und R8 beide nicht vorliegen, werden die erhaltenen Verbindungen durch Strukturen gekennzeichnet, wie jene, die in Teilformeln (1.0.8) und (1.0.9) gezeigt werden:
    Figure 00520001
  • In anderen bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) hat der Benzo-kondensierte bicyclische Heterocyclus die Bedeutung einer Einheit der Teilformel (1.0.3). Wo diese und andere bevorzugte Aspekte der Verbindungen der Formel (1.0.0) gleichzeitig ausgewählt sind, ist das Ergebnis einer Einheit der Teilformel (1.0.10):
    Figure 00520002
  • Der medizinische Chemiker wird einschätzen, dass die Auswahl von Substituenten aus jenen vorstehend beschriebenen durch die Wirkung, die solche Substituenten wiederum auf die Lipophilizität und die physiko-chemischen Eigenschaften der Gesamtmoleküle, die sich ergeben, ausüben, beeinflusst wird. Der vorliegende Stand der Technik stellt die Fähigkeit von schnellem und leichtem Synthetisieren einer großen Vielzahl von chemisch sehr ähnlichen Verbindungen, die auf den Substituentenauswahlen, die vorstehend ausgewiesen sind, basieren, und anschließendem Testen der relativen Wirksamkeit der erhaltenen Moleküle in schnellen In-vitro-Testverfahren bereit. Kombinatorische chemische Synthese- und Testverfahren, die gegenwärtig auf dem Fachgebiet verfügbar sind, haben die Anzahl von Substituentenkombinationen auch beträchtlich erweitert, die leicht ausgewertet werden können. Die Information, die dabei durch die Anwendung von diesen Techniken erzeugt wurde, erlaubt eine angemessene Vorhersage darin von bestimmten Bevorzugungen, die zu verschiedenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung vorliegen. Solche Ausführungsformen werden hierin im Einzelnen beschrieben.
  • Wenn R5 und R6 zusammengenommen werden unter Bildung der Einheiten der Teilformeln (1.1.1), (1.1.4) und (1.1.5) und R7 und R8 wie definiert sind, werden Benzofurazane und analoge Gruppen und substituierte Derivate davon gebildet, einschließlich unter anderem die nachstehenden Einheiten der Teilformeln (2.1.1) bis (2.1.23):
    Figure 00530001
    worin die Strichlinie – – – in Teilformeln (2.1.3), (2.1.4), (2.1.5), (2.1.7), (2.1.21) und (2.1.22) eine Doppelbindung wiedergibt, wobei wenn kein Sauerstoffatom an das entsprechende Stickstoffatom gebunden ist und eine Einfachbindung wiedergibt, wenn ein Sauerstoffatom an das entsprechende Stickstoffatom gebunden ist.
  • Die Einheit RC/RD
  • Die Einheit – [RA-C-RB]m-, die nahe dem rechten Terminus der Formel (1.0.0) erscheint, wird nachstehend weiter beschrieben nach der Beschreibung der Einheit Q. Diese Stelle stimmt mit der genaueren Beschreibung der Verbindungen der Formel (1.0.0) insoweit überein, die von links nach rechts verlaufen. Die Einheiten -[RC-C-RD]n- und -[RA-C-RB]m- wurden hierin in einer ähnlichen Weise beschrieben, jedoch ist dies in keiner Weise zum Begrenzen der unabhängigen Auswahl von Bedeutungen dieser zwei Einheiten vorgesehen. Die Beschreibung der Einheit -[RC-C-RD]n- wird in den nachstehend unmittelbar ausgewiesenen Absätzen angegeben.
  • Die Ether-gebundene Nicotinamideinheit, die die linke Seite des Moleküls von Verbindungen der vorstehend beschriebenen Formel (1.0.0) kennzeichnet, wird mit der Einheit Q verbunden, die durch R1 und R2 substituiert ist, mithilfe der Bindungsgruppe, die durch die Teilformel (1.1.9) wiedergegeben werden kann:
    Figure 00540001
    wenn n 1 ist. Wenn n 1 ist, liegt die Einheit -[RC-C-RD]- vor, worin RC und RD jeweils ein Mitglied, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -H, -(C1-C4)-Alkyl oder Phenyl, jeweils substituiert mit 0 oder 1, F, Cl oder CN, darstellen. Es gibt eine Maßgabe, dass mindestens einer von RC oder RD Wasserstoff sein muss.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) bestehen häufig aus jenen, worin RC und RD beide Wasserstoff darstellen.
  • In einigen bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung haben RC und RD beide die Bedeutung von -H, sodass sich ein Methylenbrückenelement ergibt, welches die Einheit Q, substituiert mit R1 und R2, aus dem Rest der linken Seite der Verbindungen der Formel (1.0.0) abtrennt. In anderen bevorzugten Ausführungsformen ist entweder RC oder RD -H, falls erforderlich, während der andere Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isopropyl, Cyclobutyl, Pentyl darstellt, wobei jeder davon gegebenenfalls mit F, Cl oder CN substituiert ist.
  • Somit schließen gemäß der vorstehenden Beschreibung repräsentative Ausführungsformen der Bindungsgruppe der Teilformel (1.1.9):
    Figure 00550001
    ein, sind jedoch nicht auf die Einheiten von Teilformeln (2.2.1) bis (2.2.41) begrenzt:
    Figure 00550002
  • Die Einheit RA/RB
  • Die Bindungsgruppe, die zusammen die Einheit Q, substituiert mit R1 und R2, einschließt und die Einheit Z der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die Teilformel (1.1.10) wiedergegeben werden:
    Figure 00550003
    worin RA, RB und m die weiter nachstehend beschriebenen Bedeutungen aufweisen. Wie bereits ausgewiesen, wird die Auswahl an einigen besonderen Bedeutungen von RC oder RD, wie vorstehend erörtert, nicht notwendigerweise ein Faktor sein, d.h. wird kein vorbestimmter Faktor bei der Auswahl der Bedeutung von RA oder RB sein.
  • Für die Einheit -[RA-C-RB]m- ist das tiefgestellte Zeichen m 1.
  • Sowohl RA als auch RB können die Bedeutung von -H aufweisen, wobei sich eine Methylenbrückengruppe ergibt. In den meisten der bevorzugten Verbindungen der Formel (1.0.0) ist m 1 und RA und RB sind beide Methyl. Wenn m 1 ist, ist es auch bevorzugt, wenn einer von RA und RB -H darstellt und dass der andere -CH3 ist. In anderen Ausführungsformen ist einer von RA und RB -H, während der andere von RA und RB ausgewählt ist aus deren anderen Bedeutungen, die -(C1-C8)-Alkyl einschließen. Wie mit anderen Substituentendefinitionen hierin, die eine Alkyleinheit einschließen, kann es eine gerade oder verzweigtkettige aliphatische Gruppe sein. Wenn die -(C1-C4)-Alkyleinheit verzweigt ist, sind folglich Isopropyl, sec-Butyl und tert-Butyl Bedeutungen von RA und RB. Wenn m 1 ist, ist die bevorzugte Bedeutung für RA und RB -H oder Methyl oder sowohl RA als auch RB können -H oder Methyl gleichzeitig sein. Es ist besonders bevorzugt, dass RA und RB beide die Bedeutung von -CH3 aufweisen.
  • Wenn RA und RB die Bedeutung von -(C1-C6)-Alkyl aufweisen, kann die Alkyleinheit mit 0 oder 1 Substituenten von -F, -Cl, -CF3, -CN, NH2 oder -C(=O)NH2 substituiert sein.
  • In jenen bevorzugten Ausführungsformen, die einen Substituenten an der -(C1-C4)-Alkyleinheit, der RA und RB definiert, aufweisen, ist es bevorzugt, dass dieser Substituent einfach ist und dass dieser einfache Substituent -F, Cl oder -CF3 darstellt.
  • Die besonders bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) sind jene, worin sowohl RA als auch RB die Bedeutung von -CH3 aufweisen und worin sowohl RC als auch RD die Bedeutung von -H aufweisen.
  • RA und RB haben die weitere Bedeutung, zusammengenommen zu werden unter Bildung einer Spiro-(C3-C6)-cycloalkyleinheit.
  • Zusammengenommen mit den bevorzugten Bedeutungen von R und S wird ersichtlich, dass es eine Spirocycloalkylgruppe gibt, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl darstellt. Die Spirogruppe ist vorzugsweise mit 0 oder 1 substituiert.
  • Weiter vorstehend wurde eine Vielzahl von bevorzugten speziellen Bedeutungen von RC und RD beschrieben und angeführt, und diese Bedeutungen sind vorgesehen, dass sie bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bezüglich RA sowie RB umfassen. Folglich werden diese Bedeutungen hier nicht wiederholt, sind jedoch hierin durch diesen Hinweis einbezogen, wodurch sie somit hierin insgesamt wiederholt werden. Bevorzugte Bedeutungen der Einheiten RA und RB werden in den nachstehenden Teilformeln (2.6.3) bis (2.6.22) angeführt:
    Figure 00570001
  • Die Einheit Q
  • Die Einheit Q umfasst Phenyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl; Norbornanyl, Norbornenyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[3.2.1]octanyl, Bicyclo[3.3.0]octanyl, Bicyclo[2.2.2]oct-5-enyl, Bicyclo[2.2.2]oct-7-enyl, Bicyclo[3.3.1]nonanyl, Cyclodecanyl und Adamantanyl. Alle von diesen Bedeutungen von Q sind mit R1 und R2 wie weiter unten genauer beschrieben substituiert. Die bevorzugten Bedeutungen von Q sind Phenyl, Norbornanyl, Thienyl und Cyclohexyl, jedoch andere wichtige Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) schließen jene ein, worin Q die Bedeutung von Pyrrolyl, Furanyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl und Cyclohexenyl aufweist.
  • Die Einheit Q ist natürlich eine zweiwertige Gruppe und die Bindungspunkte an die Bindungseinheiten RA/RB und RC/RD können bezüglich einander variieren. Somit wo beispielsweise Q Phenyl darstellt, können die Bindungspunkte in einer ortho-, meta- oder para-Beziehung zueinander sein, obwohl die para-Beziehung bevorzugt ist.
  • Die vorstehend beschriebenen Bedeutungen von Q können durch Teilformeln (1.1.11) bis (1.1.21) wiedergegeben werden:
    Figure 00580001
  • Von den vorstehend beschriebenen monocyclischen -(C5-C7)-Cycloalkenylgruppen ist jene der Teilformel (1.1.12), d.h. Cyclohexen, in den Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0.) bevorzugt.
  • Die Substituenten R1 und R2
  • Die Einheit Q liegt zwischen den Bindungsgruppen -[RC-C-RD]D- und -[RA-C-RB]m-, wie vorstehend im Einzelnen beschrieben, und die Einheit Q ist mit Substituenten R1 und R2 substituiert.
  • Die Substituenten R1 und R2 sind jeweils ein Mitglied, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, OH, CH3, OCH3, OCHF2, OCF3.
  • Insbesondere werden die erfindungsgemäßen Ausführungsformen einen einzigen Substituenten aufweisen, d.h., einer von R1 und R2 wird -H sein, während die Bedeutung des anderen wie vorstehend definiert sein wird. Jene erfindungsgemäßen Verbindungen, die einen einzigen Substituenten R1 oder R2 aufweisen, werden vorzugsweise einen Substituenten an der 2-Position, d.h. ortho- zu dem Punkt der Bindung der Q-Einheit an der Bindungsgruppe -[RC-C-RD]n-, aufweisen. Dies gilt insbesondere, wenn die Einheit Q Phenyl darstellt. In bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) ist die Bedeutung von R1 oder R2 definiert als -F, OCHF2 oder OCF3. Unter solchen bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) sind jene, worin R1 und R2 die Bedeutung von -F aufweisen, besonders bevorzugt.
  • Wenn R1 oder R2 von -H verschieden ist, ist es bevorzugt, dass eine Halogengruppe an der 2'-Position einer Phenylgruppe mit der Bedeutung der substituierten Einheit Q in Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.2) vorliegt. Es ist denkbar, dass R1 oder R2 vorzugsweise eine kleine lipophile Gruppe darstellt, beispielsweise -F, OCHF2 oder OCF3.
  • Die Selektivität des gesamten Moleküls, die durch Nutzen der Tatsache, dass eine Einheit dieses Typs der R1- oder R2-Substituent ist, erreicht wird, kann aufgrund der Konformationsausrichtung der lipophilen Einheit mit einer entsprechenden lipophilen Zone in dem PDE4-Enzymsubstrat oder aufgrund der Veränderung in der Lipophilizität des sich ergebenden Gesamtmoleküls vorliegen. Was immer der tatsächliche Mechanismus ist, durch den solche Selektivität erreicht wird, es sind alle solche Ausführungsformen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung denkbar.
  • Die Gruppe Z und ihre Beziehung zu der Einheit -[RA-C-RB]m-
  • Wie bereits beschrieben, ist die Einheit -[RA-C-RB]meine Bindungsgruppe, die die Einheiten Q und Z in den erfindungsgemäßen Verbindungen zusammenhält. Z ist somit benachbart zu der Einheit -[RA-C-RB)m-. Es ist möglich, diese Beziehung durch Teilformel (1.1.7) wiederzugeben:
    Figure 00590001
    worin "." ein Symbol darstellt, das den Bindungspunkt der Gruppe der Teilformel (1.1.7) an die Einheit Q in dem verbleibenden Teil einer Verbindung der Formel (1.0.0) wiedergibt.
  • Die endständige Einheit Z
  • Z ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OR12, -C (=O)R12 und -CN, worin R12 H, -CH3, -CH2CH3 oder -C(CH3)3 darstellt.
  • Um die weiteren Bedeutungen. von Z zu erläutern, die andere Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) charakterisieren, werden nachstehend Einheiten der Teilformeln (3.0.1) bis (3.0.23) angeführt, die verschiedene Bedeutungen wiedergeben, die in den Umfang von Teilformel (1.1.7) fallen:
    Figure 00600001
  • Wenn RA und RB die Bedeutung von -(C1-C6)-Alkyl, substituiert mit einem von F, Cl, CF3, CN, NH2 oder CONH2, aufweisen und Z -OR12, -C(=O)R12 oder -CN darstellt, worin R12 -H, -CH3, -CH2CH3 oder -C(CH3)3 darstellt, fallen die sich ergebenden Gruppen in den Umfang von Teilformel (1.1.7) und umfassen weitere Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0), wie durch Teilformeln (3.0.20) bis (3.0.23) nachstehend ausgewiesen erläutert:
    Figure 00610001
  • RA und RB werden auch zusammengenommen und haben die Bedeutung einer Spiro-(C3-C6)-cycloalkylstruktur, substituiert mit 0 oder einem von F, Cl, CF3 oder CN.
  • Die erhaltenen Gruppen fallen in den Umfang von vorstehender Teilformel (1.1.7) und umfassen weitere Ausführungsformen der Verbindungen der Formeln (1.0.0), wie durch Teilformeln (4.0.1) bis (4.0.29) erläutert:
    Figure 00610002
  • In der vorstehenden Beschreibung wurden verschiedene bevorzugte Aspekte der Verbindungen der Formel (1.0.0) angeführt. Als eine weitere Demonstration von Umfang und Inhalt der vorliegenden Erfindung werden spezielle Verbindungen, die die Ausführungsformen der Formel (1.0.0) umfassen, wiedergegeben. Solche Spezies der Formel (1.0.0) schließen die nachstehenden Verbindungen der Formeln (5.5.1) bis (5.5.64) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt:
    Figure 00610003
    Figure 00620001
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    Figure 00680001
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1.0.0)
  • Ein zum Herstellen der Verbindungen der Formel (1.0.0) geeignetes Verfahren, worin die Einheit Q insbesondere Phenyl darstellt und R5 und R6 unter Bildung einer Einheit der Teilformel (1.1.1), Teilformel (1.1.4) oder Teilformel (1.1.5) zusammengenommen werden:
    Figure 00690001
    wird nachstehend in Syntheseschema (10.0.0) erläutert. SYNTHESESCHEMA (10.0.0)
    Figure 00690002
    worin R eine Carbonylschutzgruppe, insbesondere eine Niederalkylestergruppe darstellt, Q1 -O-, -S- oder -N(R7)-darstellt, RA, RB, RC, RD, R1, R2, R4, Z, m und n die gleiche Bedeutung wie hierin definiert aufweisen, THF Tetrahydrofuran darstellt, DMF Dimethylformamid darstellt, EDCI 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid darstellt und HOBT 1-Hydroxybenzotriazolhydrat darstellt.
  • In Schritt 1 von Syntheseschema (10.0.0) wird eine geschützte 2-Chlornicotinsäure mit 5-Hydroxybenzofurazan, d.h. 5-Hydroxybenzo[2,1,3]oxadiazol, behandelt, um eine Verbindung, worin Q1 -O- darstellt, herzustellen. Um demgemäß eine Verbindung, worin Q1 -S- darstellt, herzustellen, wird 5-Hydroxybenzo[1,3,2]thiadiazol eingesetzt und 5-Hydroxybenzo[1,2,3]triazol wird angewendet, eine Verbindung, worin Q1 -N(R7)- darstellt und R7 -H darstellt. Die Carbonylgruppe des 2-Chlornicotinsäureausgangsmaterials ist geschützt, beispielsweise unter Verwendung derselben in Form von einem seiner Alkylester, vorzugsweise dem Ethylester. Andere üblicherweise verwendete Carboxylschutzgruppen sind auch geeignet.
  • In Schritt 1 werden eine geschützte 2-Chlornicotinsäure und 5-Hydroxybenzofurazan in Gegenwart von Cäsiumcarbonat, Cs2CO3, unter Verwendung von trockenem N,N-Dimethylformamid (DMF) als ein Lösungsmittel umgesetzt. Diese Reaktion ist ein gut bekanntes Verfahren zur Herstellung von asymmetrischen Ethern durch einen Aryloxyhalogenverdrängungsmechanismus. Andere starke Basen, beispielsweise NaOH, KOH, NaH, tBuOK (Kalium-tert-butoxid) oder K2CO3, können anstatt von Cs2O3 verwendet werden. Andere aprotische polare Lösungsmittel können anstatt von Dimethylformamid, beispielsweise Aceton, Nitromethan, Acetonitril, Sulfolan, Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (NMP), Methylethylketon (2-Butanon) oder Tetrahydrofuran (THF), verwendet werden. Das besonders bevorzugte Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid (DMF).
  • Nachdem das vorstehend beschriebene Reaktionsgemisch gebildet ist, wird es auf 70° bis 110°C, gewöhnlich 80° bis 100°C und vor allem 90°C erhitzt. Es ist notwendig, das Reaktionsgemisch auf die untere der vorstehend angeführten Temperaturen für einen beträchtlichen Zeitraum von 1 bis 6 Tagen, vorzugsweise 2 bis 5 Tagen, besonders bevorzugt 3 oder 4 Tagen, zu erhitzen. Je höher die vorstehend angeführten Temperaturen, umso schneller verläuft die Reaktion, und kürzere Zeiträume sind erforderlich von einem halben bis fünf Tage, gewöhnlich dreiviertel bis drei Tage und besonders typisch ein bis zwei Tage.
  • In Schritt 2 von Syntheseschema (10.0.0) wird die geschützte 2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)nicotinsäure, beispielsweise der Ethylester, hergestellt in Schritt 1 durch Behandeln desselben mit einer milden Base, wie Lithiumhydroxid, LiOH, in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise 1,4-Dioxan, Dimethoxyethan (DME) oder Tetrahydrofuran (TqHF), vorzugsweise Tetrahydrofuran (THF), von den Schutzgruppen befreit. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur für 8 bis 24 Stunden, gewöhnlich 10 bis 20 Stunden, üblicher 12 Stunden, ausgeführt werden.
  • In Schritt 3 von Syntheseschema (10.0.0) wird die 2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy)nicotinsäure, hergestellt in Schritt 2, die die linke Seite einer Verbindung der Formel (1.0.0) bildet, mit einer Verbindung umgesetzt, welche die rechte Seite einer Verbindung der Formel (1.0.0) bildet. Diese Verbindung liegt in Form eines Amins vor und das Ergebnis ist eine Aminbindung, die die zwei Hälften einer Verbindung der Formel (1.0.0) verbindet. Die Reaktion wird unter Verwendung eines Gemisches der Kupplungsreagenzien 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDCI) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT) ausgeführt. Andere Kupplungsreagenzien, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI), N,N'-Carbonyldiimidazol und Benzotriazol-1-yldiethylphosphat, können auch verwendet werden.
  • Die Kupplungsreaktion wird in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Nitromethan, N,N-Dimethylformamid (DMF), Acetonitril, Sulfolan, Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (NMP) oder Methylethylketon (2-Butanon), ausgeführt. N,N-Dimethylformamid (DMF) ist bevorzugt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur bis etwas oberhalb Raumtemperatur und für einen Zeitraum von 8 bis 24 Stunden, gewöhnlich 10 bis 20 Stunden, üblicher 12 Stunden, ausgeführt.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
  • Pharmazeutische Salze und andere Formen
  • Die vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Säuren, Estern oder anderen chemischen Klassen von Verbindungen angewendet werden, zu denen die beschriebenen Verbindungen gehören. Es ist ebenfalls innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, jene Verbindungen in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen anzuwenden, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen gemäß auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren abgeleitet sind.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salzformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) werden meistens durch herkömmliche Mittel hergestellt. Wenn die Verbindung der Formel (1.0.0) eine Carbonsäuregruppe enthält, kann ein geeignetes Salz davon durch Umsetzen der Verbindung mit einer geeigneten Base unter Bereitstellung des entsprechenden Basenadditionssalzes gebildet werden. Beispiele für solche Basen sind Alkalimetallhydroxide, einschließlich Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid. Erdalkalimetallhydroxide, wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid, Alkalimetallalkoxide, beispielsweise Kaliumethanolat und Natriumpropanolat, und verschiedene organische Basen, wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Auch eingeschlossen sind die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel (1.0.0).
  • Für bestimmte Verbindungen der Formel (1.0.0) können Säureadditionssalze durch Behandeln der Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffen, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid; anderen Mineralsäuren und deren entsprechenden Salzen, wie Sulfat, Nitrat, Phosphat usw., und Alkyl- und Monoarylsulfonate, wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat; und anderen organischen Säuren und deren entsprechenden Salzen, wie Acetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat usw., gebildet werden.
  • Folglich schließen die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (1.0.0) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Campferat, Campfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (von Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Jodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat.
  • Weiterhin schließen Basensalze der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen-II-, Eisen-III-, Lithium-, Magnesium-, Mangan-II-, Mangan-III-, Kalium-, Natrium- und Zinksalze ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Bevorzugt unter den vorstehend angeführten Salzen sind Ammonium, die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium und die Erdalkalimetallsalze Calcium und Magnesium. Salze der Verbindungen der Formel (1.0.0), die von pharmazeutisch verträglichen organischen nicht toxischen Basen abgeleitet werden, schließen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauschharzen, beispielsweise Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin und Tris(hydroxymethyl)methylamin (Tromethamin) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die basische Stickstoff-enthaltende Gruppen umfassen, können durch solche Mittel, wie (C1-C4)-Alkylhalogenide, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert-Butylchloride, -bromide und -jodide, Di(C1-C4)alkylsulfat, beispielsweise Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfate; (C10-C18) -Alkylhalogenide, beispielsweise Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, -bromide und -jodide, und Aryl-(C1-C4)alkylhalogenide, beispielsweise Benzylchlorid und Phenethylbromid, umfassen. Solche Salze erlauben die Herstellung von sowohl in Wasser löslichen als auch in Öl löslichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Unter den vorstehend angeführten pharmazeutischen Salzen schließen jene, die bevorzugt sind, Acetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Die Säureadditionssalze von basischen Verbindungen der Formel (1.0.0) werden durch In-Kontakt-Bringen der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure zur Herstellung des Salzes in einer herkömmlichen Weise hergestellt. Die freie Base kann durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base in der herkömmlichen Weise regeneriert werden. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, jedoch andererseits sind die Salze äquivalent ihrer entsprechenden freien Basenformen für Zwecke der vorliegenden Erfindung.
  • Wie ausgewiesen, werden die pharmazeutisch verträglichen Baseadditionssalze der Verbindungen der Formel (1.0.0) mit Metallen oder Aminen, wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte orga nische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
  • Die basischen Additionssalze von sauren Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch In-Kontakt-Bringen der freien Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base zur Herstellung des Basensalzes in einer herkömmlichen Weise hergestellt. Die freie Säureform kann durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säureform in herkömmlicher Weise regeneriert werden. Die freie Säureform unterscheidet sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas in den physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, jedoch andererseits sind die Salze äquivalent ihrer entsprechenden freien Säureformen für die erfindungsgemäßen Zwecke.
  • Mehrfachsalzformen sind in den Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen, wenn die erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe enthält, die solche pharmazeutisch verträglichen Salze bilden kann. Beispiele für Mehrfachsalzformen schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid.
  • Im Lichte des Vorstehenden wird ersichtlich, dass der wie hierin verwendete Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" in der Bedeutung eines Wirkstoffs, der eine Verbindung der Formel (1.0.0) umfasst, die in Form eines Salzes davon angewendet wird, vorgesehen ist, insbesondere wenn die Salzform einem Wirkstoff verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht, verglichen mit der freien Form des Wirkstoffs oder anderen Salzformen des Wirkstoffs, die vorstehend eingesetzt wurden. Die pharmazeutisch verträgliche Salzform des Wirkstoffs kann dem Wirkstoff anfänglich auch eine erwünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, die er vorher nicht besessen hat, und kann die Pharmakokinetik des Wirkstoffs entsprechend seiner therapeutischen Aktivität im Körper auch positiv beeinflussen.
  • Die pharmakokinetischen Eigenschaften des Wirkstoffs, die vorzugsweise beeinflusst werden können, schließen beispielsweise die Art ein, in der der Wirkstoff über die Zellmembranen transportiert wird, welche wiederum direkt und positiv die Absorption, Bioverteilung, Biotransformation und Ausscheidung des Wirkstoffs beeinflussen kann. Während der Verabreichungsweg der pharmazeutischen Zusammensetzung wichtig ist und verschiedene anatomische, physiologische und pathologische Faktoren die Bioverfügbarkeit kritisch beeinflussen können, ist die Löslichkeit des Wirkstoffs gewöhnlich abhängig von dem Charakter der jeweiligen eingesetzten Salzform davon. Weiterhin wird, wie der Fachmann einschätzen wird, eine wässrige Lösung des Wirkstoffs, die schnellste Absorption des Wirkstoffs in den Körper eines Patienten, der behandelt wird, bereitstellen, während Lipidlösungen und Suspensionen sowie feste Dosierungsformen weniger schnelle Absorption des Wirkstoffs ergeben werden.
  • Orale Einnahme eines Wirkstoffs der Formel (1.0.0) ist der bevorzugteste Verabreichungsweg aus Gründen der Sicherheit, Zweckmäßigkeit und Ökonomie, jedoch kann die Absorption einer solchen oralen Dosierungsform durch physikalische Eigenschaften, wie Polarität, Emesis, verursacht durch Reizung der Magenschleimhaut, Zerstörung durch Verdauungsenzyme und niedrigen pH-Wert, unregelmäßige Absorption oder Propulsion bei Vorliegen von Nahrung und anderen Arzneistoffen, und Metabolismus durch Enzyme der Schleimhaut, der Intestinalflora und der Leber negativ beeinflusst werden. Formulierung des Wirkstoffs in verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Salzformen kann beim Überwinden oder Lindern von einem oder mehreren der vorstehend angeführten Probleme wirksam sein, denen man bei der Absorption von oralen Dosierungsformen begegnet.
  • Eine Verbindung der Formel (1.0.0), hergestellt gemäß den hierin beschriebenen Verfahren, kann aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, worin sie schließlich durch jedes gewöhnliche Mittel, das dem für die Herstellung von organi schen Verbindungen ausgebildeten Chemiker bekannt ist, hergestellt wurde. Einmal abgetrennt, kann die Verbindung durch bekannte Verfahren gereinigt werden. Verschiedene Verfahren und Techniken können als Mittel zur Abtrennung und Reinigung verwendet werden und schließen beispielsweise Destillation, Umkristallisation, Säulenchromatographie, Ionenaustauschchromatographie, Gelchromatographie, Affinitätschromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie und Lösungsmittelextraktion ein.
  • Stereoisomere
  • Eine Verbindung innerhalb des Umfangs der Formel (1.0.0) kann dergestalt sein, dass ihre sie aufbauenden Atome in der Lage sind, im Raum in zwei oder mehreren verschiedenen Wegen, trotz identischen Bindungen, angeordnet sein zu können. Als eine Folge liegen die Verbindungen in Form von Stereoisomeren vor. Cis-trans-Isomerie ist jedoch eine Art von Stereoisomeree. Wenn die Stereoisomeren keine übereinander legbaren Spiegelbilder zueinander sind, sind sie Enantiomere, die Chiralität und Händigkeit aufgrund des Vorliegens von einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen in ihrer Bestandteilsstruktur aufweisen. Enantiomere sind optisch aktiv und deshalb unterscheidbar, weil sie die Ebene von polarisiertem Licht im gleichen Grad drehen, jedoch in entgegengesetzte Richtungen.
  • Wenn zwei oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in einer Verbindung der Formel (1.0.0) vorliegen, gibt es zwei mögliche Konfigurationen an jedem der Kohlenstoffatome. Wenn zwei asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen, gibt es beispielsweise vier mögliche Stereoisomeren. Weiterhin können diese vier möglichen Stereoisomeren in 6 möglichen Paaren von Stereoisomeren angeordnet sein, die sich voneinander unterscheiden. Damit ein Molekülpaar mit mehr als einem asymmetrischen Kohlenstoff zu Enantiomeren wird, muss es verschiedene Konfigurationen an jedem asymmetrischen Kohlenstoffatom aufweisen. Jene Paare, die nicht als Enantiomere aufzufassen sind, haben eine andere stereochemische Beziehung, die als eine diastereomere Beziehung bezeichnet wird. Stereoisomere, die keine Enantiomeren darstellen, werden Diastereoisomere genannt oder allgemein, Diastereomere.
  • Alle von diesen gut bekannten Aspekten der Stereochemie der Verbindungen der Formel (1.0.0) werden als Teil der vorliegenden Erfindung angesehen. Innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind somit Verbindungen der Formel (1.0.0) eingeschlossen, die Stereoisomere und wo diese Enantiomere sind, die jeweiligen Enantiomere, racemischen Gemische von Enantiomeren und künstlichen, d.h. hergestellten Gemische, die Anteile der Enantiomeren enthalten, welche von den Anteilen der Enantiomeren, die in einem racemischen Gemisch vorkommen, verschieden sind, darstellen. Wenn eine Verbindung der Formel (1.0.0) Stereoisomere, die Diastereomere darstellen, umfasst, so sind in dem Umfang der Verbindung die einzelnen Diastereomere sowie Gemische von beliebigen zwei oder mehreren der Diastereomeren in jedem Verhältnis davon eingeschlossen.
  • Zur Erläuterung liegen in dem Fall, wenn es ein einziges asymmetrisches Kohlenstoffatom in einer Verbindung der Formel (1.0.0) gibt, das zu den (-)(R)- und (+)(5)-Enantiomeren davon führt, im Umfang der Verbindung alle pharmazeutisch verträglichen Salzformen, Prodrugs und Metaboliten davon, die therapeutisch wirksam sind, und beim Behandeln oder Verhindern von Erkrankungen und Zuständen, die hierin weiter beschrieben werden, verwendbar sind. Wenn eine Verbindung der Formel (1.0.0) in Form von (-)(R)- und (+)(S)-Enantiomeren vorliegt, so liegt innerhalb des Umfangs der Verbindung auch das (+)(S)-Enantiomer allein oder das (-)(R)-Enantiomer allein, wenn die gesamte, im Wesentlichen die gesamte oder ein überwiegender Teil an therapeutischer Wirkung bei nur einem der Enantiomeren vorliegt und/oder unerwünschte Nebenwirkungen in nur einem der Enantiomeren verbleiben. Wenn es im Wesentlichen keinen Unterschied zwischen den biologischen Aktivitäten von beiden Enantiomeren gibt, liegen weiterhin im Um fang der Verbindung der Formel (1.0.0) das (+)(S)-Enantiomer und das (-)(R)-Enantiomer, die zusammen als ein racemisches Gemisch oder als ein nicht racemisches Gemisch in jedem Verhältnis von proportionalen Mengen davon vorliegen, eingeschlossen.
  • Beispielsweise können die einzelnen biologischen Aktivitäten und/oder physikalischen und chemischen Eigenschaften eines Paars oder einer Reihe von Enantiomeren einer Verbindung der Formel (1.0.0), wo solche vorliegen, die Verwendung der Enantiomeren in bestimmten Verhältnissen zum Aufbauen eines letztendlichen therapeutischen Produkts anregen. Wenn es z.B. ein Paar von Enantiomeren gibt, können sie in Verhältnissen angewendet werden, wie 90 % (R) – 10 % (S); 80 (R) – 20 % (S); 70 % (R) – 30 % (S); 60 % (R) – 40 % (S); 50 % (R) – 50 % (S); 40 % (R) – 60 % (S); 30 % (R)–70 (S); 20 % (R) – 80 % (S) und 10 % (R) – 90 % (S). Nach Bewerten der Eigenschaften von verschiedenen Enantiomeren einer Verbindung der Formel (1.0.0), wenn solche vorliegen, kann die proportionale Menge von einem oder mehreren der Enantiomeren mit bestimmten erwünschten Eigenschaften, die das fertige therapeutische Produkt ausmachen werden, in einer einfachen Weise bestimmt werden.
  • Isotope
  • Es ist weiterhin denkbar, dass innerhalb des Umfangs eine Verbindung der Formel (1.0.0) in isotopisch markierten Formen davon eingeschlossen ist. Eine isotopisch markierte Form einer Verbindung der Formel (1.0.0) ist identisch zu der Verbindung, nur dass ein oder mehrere Atome der Verbindung durch ein Atom oder Atome mit einer Atommasse oder Massenzahl, die sich von der Atommasse oder Massenzahl des Atoms, die man gewöhnlich in der Natur findet, unterscheidet, ersetzt wurden. Beispiele für Isotope, die leicht kommerziell verfügbar sind, und die in eine Verbindung der Formel (1.0.0) gemäß gut bekannter Verfahren eingebaut werden können, schließen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, beispielsweise 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16O, 17O, 31P, 32P, 35S 18F bzw. 36Cl, ein. Eine Verbindung der Formel (1.0.0), ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von jeder, die eines oder mehrere der vorstehend erwähnten Isotopen und/oder andere Isotopen von anderen Atomen enthalten, sind innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung denkbar.
  • Eine isotopisch markierte Verbindung der Formel (1.0.0) kann auf einer Vielzahl von vorteilhaften Wegen hergestellt werden. Beispielsweise eine isotopisch markierte Verbindung der Formel (1.0.0), beispielsweise eine, worin ein radioaktives Isotop, wie 3H oder 14C, eingebaut wurde, wird in Arzneistoff- und/oder Substratgewebsverteilungsassays nützlich sein. Diese radioaktiven Isotope, d.h. Tritium, 3H und Kohlenstoff-14, 14C, sind insbesondere wegen ihrer Einfachheit von Herstellung und hervorragender Nachweisbarkeit bevorzugt. Der Einbau von schwereren Isotopen, beispielsweise Deuterium, 2H, in eine Verbindung der Formel (1.0.0) wird therapeutische Vorteile bereitstellen, die auf der größeren metabolischen Stabilität der isotopisch markierten Verbindung basieren. Größere metabolische Stabilität überführt direkt in erhöhte In-vivo-Halbwertszeit oder verminderte Dosierungserfordernisse, die unter den meisten Umständen eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ausmachen würden. Eine isotopisch markierte Verbindung der Formel (1.0.0) kann gewöhnlich durch Ausführen der in den Syntheseschemata und relevanten Beschreibung, Beispielen und Herstellungen hierin offenbarten Verfahren unter Austauschen eines leicht zugänglich isotopisch markierten Reagenz gegen sein entsprechend nicht isotopisch markiertes Reagenz hergestellt werden.
  • Deuterium, 2H, kann auch in eine Verbindung der Formel (1.0.0) zum Manipulieren des oxidativen Metabolismus der Verbindung mithilfe des primären kinetischen Isotopeneffekts eingebaut werden. Der primäre kinetische Isotopeneffekt ist eine Veränderung der Geschwindigkeit für eine chemische Reaktion, die sich aus der Substitution des isotopischen Kerns ergibt, welcher wiederum durch die Veränderung der Grundzustandsenergien verursacht wird, die zur Bildung von kovalenter Bindung anschließend an die isotopische Substitution erforderlich ist. Substitution eines schwereren Isotops wird gewöhnlich ein Sinken der Grundzustandenergie einer chemischen Bindung ergeben unter dabei Verursachen einer Verminderung der Geschwindigkeit für einen geschwindigkeitsbegrenzenden Bindungsspaltungsschritt. Wenn das Bindungsspaltungsereignis an oder nahe einem Sattelpunktbereich entlang der Koordinaten einer Mehrproduktreaktion stattfindet, können die Produktverteilungsverhältnisse wesentlich verändert werden. Wenn, z.B. Deuterium an ein Kohlenstoffatom an einer nicht austauschbaren Stelle gebunden ist, sind Geschwindigkeitsunterschiede von kM/kD = 2-7 typisch. Dieser Unterschied in der Geschwindigkeit, erfolgreich angewendet auf eine oxidativ labile Verbindung der Formel (1.0.0), kann das Profil der Verbindung in vivo stark beeinflussen und verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften ergeben.
  • Beim Auffinden und Entwickeln therapeutischer Mittel sucht der Fachmann nach dem Optimieren von pharmakokinetischen Parametern unter Beibehalten von erwünschten In-vitro-Eigenschaften. Es ist eine angemessene Vermutung, dass viele Verbindungen mit schlechten pharmakokinetischen Profilen unter einer Labilität gegen oxidativen Mechanismus leiden. Nun verfügbare mikrosomale In-vitro-Leberassays stellen wertvolle Informationen über den Verlauf dieses oxidativen Metabolismus bereit, was wiederum die rationale Entwicklung von deuterierten Verbindungen der Formel (1.0.0) mit verbesserter Stabilität durch Resistenz gegen solchen oxidativen Metabolismus erlaubt. Wesentliche Verbesserungen in den pharmakokinetischen Profilen von Verbindungen der Formel (1.0.0) werden dadurch erhalten und können quantitativ bezüglich Erhöhungen in Invivo-Halbwertszeit (t/2), Konzentration bei maximalem therapeutischem Effekt (Cmax), Fläche unter der Dosisreaktionskurve (AUC) und F und bezüglich Verminderung in Clearance, Dosis und Warenkosten ausgedrückt werden.
  • Zur Erläuterung des Vorstehenden wird eine Verbindung der Formel (1.0.0), die mehrfache potenzielle Stellen für oxidativen Metabolismus aufweist, beispielsweise benzylische Wasserstoffatome und Wasserstoffatome -α zu einem Stickstoffatom, als eine Reihe von Analogen hergestellt, worin verschiedene Kombinationen von Wasserstoffatomen durch Deuteriumatome ersetzt sind, sodass einige, die meisten oder alle der Wasserstoffatome durch Deuteriumatome ersetzt sind, hergestellt. Die Halbwertszeitbestimmungen stellen eine zweckmäßige und genaue Bestimmung des Ausmaßes der Verbesserung der Resistenz gegen oxidativen Metabolismus bereit. Auf diese Weise wird bestimmt, dass im Ergebnis von solcher Deuterium-gegen-Wasserstoff-Substitution die Halbwertszeit der Stammverbindung um 100 % ausgedehnt werden kann.
  • Deuterium-gegen-Wasserstoffsubstitution in einer Verbindung der Formel (1.0.0) kann auch verwendet werden, um eine günstige Veränderung im Metabolitenprofil der Stammverbindung als Möglichkeit der Verminderung oder Entfernung von unerwünschten toxischen Metaboliten zu erreichen. Wenn sich beispielsweise ein toxischer Metabolit durch eine oxidative Kohlenstoff-Wasserstoff-, C-H, -Bindungsspaltung ergibt, wird von dem deuterierten Analogen vernünftigerweise erwartet, dass es die Erzeugung des unerwünschten Metaboliten auch im Fall, wenn die teilweise Oxidation kein geschwindigkeitsbestimmender Schritt ist, stark minimiert oder beseitigt.
  • Weitere Informationen bezüglich des Standes der Technik hinsichtlich Deuterium-gegen-Wasserstoff-Substitution findet man beispielsweise in Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55 3992-3997, 1990; Reider et al., J. Org. Chem. 52 3326-3334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14 1-40, 1985; Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994 und Jarman et al. Carcinogenesis 16(4) 683-688, 1993.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
  • Therapeutische Anwendungen und klinische Endpunkte
  • Die nachstehende Beschreibung betrifft die therapeutischen Anwendungen, bei denen die Verbindungen der Formel (1.0.0) eingesetzt werden können und, wenn anwendbar, eine Erläuterung der klinischen Endpunkte, die mit solchen therapeutischen Anwendungen verbunden sind. Es wird auch eine Offenbarung von verschiedenen In-vitro-Assays und Tiermodellversuchen angeführt, die Daten bereitstellen kann, die ausreichend sind, um den therapeutischen Nutzen der Verbindungen der Formel (1.0.0) zu definieren und zu zeigen.
  • Der therapeutische Nutzen der Verbindungen der Formel (1.0.0) ist auf einen Patienten oder eine Person, die von einer Erkrankung oder einem Zustand, wie hierin angeführt und daher mit Bedarf einer solchen Behandlung, betroffen ist, anwendbar. Die vorteilhaften Ergebnisse sind therapeutisch, ob an Tiere oder Menschen verabreicht. Wenn hierin verwendet, werden die Begriffe "tierisch" oder "Tiere" nur für den Zweck des Hinweises auf den Gegensatz von Menschen zu anderen Mitgliedern des Tierreichs verwendet. Die Verbindungen der Formel (1.0.0) haben therapeutische Anwendbarkeit bei der Behandlung von Säugern und insbesondere Menschen. Alle von den Hauptunterteilungen der Klasse von Säugern (Mammilia) sind in den Umfang der vorliegenden Erfindung bezüglich Rezipienten von therapeutischer Behandlung, wie hierin beschrieben, eingeschlossen. Säuger haben Nutzen als Haustiere des Menschen und werden deshalb wahrscheinlich einer Behandlung unterzogen. Dies gilt insbesondere für die Gruppe der Hunde und Katzen von Säugern. Andere Säuger werden als domestizierte Tiere genutzt und deren Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt wahrscheinlich in Hinblick auf den nachteiligen wirtschaftlichen Einfluss der Nichtbehandlung der hierin beschriebenen Erkrankungen und Zustände. Dies gilt insbesondere für die Gruppen von Säugern von Pferden, Rindern, Schweinen und Schafen.
  • Die Verbindungen der Formel (1.0.0) inhibieren das PDE4-Isoenzym und haben dadurch einen breiten Bereich von therapeutischen Anwendungen, wie nachstehend weiter beschrieben, aufgrund der wesentlichen Rolle, die die PDE4-Familie von Isoenzymen in der Physiologie von allen Säugern spielt. Die enzymatische Rolle, die durch die PDE4-Isoenzyme erfolgt, ist die intrazelluläre Hydrolyse von Adenosin-3',5'-monophosphat (CAMP) innerhalb von proentzündlichen Leukozyten. cAMP ist wiederum für das Vermitteln der Wirkungen von zahlreichen Hormonen im Körper. verantwortlich und daher spielt PDE4-Inhibierung eine wesentliche Rolle bei einer Vielzahl von physiologischen Prozessen. Es gibt sehr viel Literatur auf dem Fachgebiet, die die Wirkungen von PDE4-Inhibitoren auf verschiedene entzündliche Zellreaktionen beschreibt, die zusätzlich zu cAMP-Entwicklung Inhibierung von Superoxiderzeugung, Degranulierung, Chemotaxis und Tumornekrosefaktor(TNF)freisetzung in Eosinophilen, Neutrophilen und Monozyten einschließen.
  • PDE4 wurde zuerst 1985, Nemoz et al. Biochem. Pharmacol. 34 2997-3000, 1985, bezeichnet und die PDE4-Inhibitoren Rolipram und Denbufyllin wurden früh an klinischen Versuchen für ZNS-Indikationen, wie Depression, untersucht. Folglich hat es sich erwiesen, dass PDE4 die Hauptphosphordiesterase bei Entzündungsleukozyten darstellt. Die vier Untertypen von PDE4, d.h. PDE4A, PDE4B, PDE4C und PDE4 D, sind in menschlichen Geweben weit verbreitet, wie durch das Vorliegen von deren mRNA bestimmt. PDE4D wird in Nieren-, Thymus-, Dünndarm- und Colongeweben exprimiert und wird in Hirn-, Lunge-, Skelettmuskel-, Prostata- und peripheren Blutleukozyten(PBL)geweben stark exprimiert. Es wird nur schwach in Herz-, Plazenta-, Leber-, Pankreas-, Milz-, Hoden- und Ovariengeweben exprimiert. PDE4A und PDE4B werden in Hirn- und Skelettmuskelgeweben stark exprimiert und nur in Plazenta-, Leber- und Ovariengeweben schwach exprimiert. PDE4C wird ebenfalls in Skelettmuskelgewebe stark exprimiert und wird auch schwach in Ovariengewebe exprimiert. PDE4C ist gewöhnlich in der Mehrheit der vorstehend erwähnten Gewebe nicht nachweisbar.
  • Die PDE4-Familie von Isoenzymen ist die vorherrschende Form von Phosphodiesterase, die in Zelltypen gefunden wird, die in chronische Entzündungserkrankungen verwickelt ist, und unter Knochenmark-abgeleiteten Zelltypen exprimieren nur Thrombozyten kein PDE. PDE4 ist das cAMP-metabolisierende Haupt-Enzym in Immun- und entzündlichen Zellen und ist eines der zwei cAMP-metabolisierenden Haupt-Enzyme im Luftwegsglattmuskel. PDE4 liegt ausschließlich in Neutrophilen, Eosinophilen, Basophilen und Monozyten vor, während in Makrophagen auch PDE3- und PDE1-Aktivität und T-Lymphozyten-PDE7-Aktivität gezeigt wurde. Die vorteilhaften entzündungshemmenden Wirkungen von Inhibitoren von PDE wurden bislang unter Verwendung von In-vitro-Versuchen gezeigt, die gezeigt haben, dass solche Verbindungen Superoxiderzeugung in humanen Monozyten, Eosinophilen und Neutrophilen, Mediatorfreisetzung in Basophilen, Makrophagen und Neutrophilen und TNFα-Freisetzung in Monozyten und Makrophagen inhibieren. PDE-Inhibitoren inhibieren auch Mediatorfreisetzung von Entzündungszellen, wie Monozyten und Monozyten-abgeleiteten Makrophagen, Lungenmastzellen, T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, alveolaren Makrophagen und Eosinophilen.
  • Vorteilhafte entzündungshemmende Wirkungen konnten auch bislang in vivo beobachtet werden, einschließlich Inhibierung von mikrovaskulärer Leckage in die Lungen von sensibilisiertem Meerschweinchen und Verminderung von bronchialer Hyperreaktivität und Eosinophilee in Cynomolgus-Affen nach wiederholter Antigenexposition. Es wurde bis jetzt auch gezeigt, dass PDE4-Inhibitoren potenziell TNFα-Freisetzung von einkernigen Phagozyten unterdrücken.
  • Asthma
  • Eine der wichtigsten Atemerkrankungen, die mit PDE4-Inhibitoren des Typs innerhalb des Umfangs der Verbindungen der Formel (1.0.0) behandelbar ist, ist Asthma, eine weltweit zunehmend übliche, chronische Störung und ist durch schubweise reversible Luftwegsobstruktion, Luftwegshyperreaktivität und Entzündung charakterisiert. Die Ursache für Asthma muss noch ermittelt werden, jedoch ist die üblichste pathologische Expression von Asthma Entzündung der Luftwege, die auch in den Luftwegen von Patienten mit mildem Asthma wesentlich sein kann. Basierend auf Bronchialbiopsie- und Spülungsstudien wurde deutlich gezeigt, dass Asthma Infiltration durch Mastzellen, Eosinophile und T-Lymphozyten in die Luftwege eines Patienten beinhaltet. Bronchoalveolare Spülung (BRL) in atopischen Asthmatikern zeigte Aktivierung von Interleukin (IL)-3, IL-4, IL-5 und Granulozyt-Makrophagenkolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF), was das Vorliegen von T-Helfer 2 (Th-2)-artiger T-Zellenpopulation vermuten lässt.
  • Verbindungen der Formel (1.0.0) inhibieren PDE4 in humanen Eosinophilen und sind deshalb bei der Behandlung von atopischem und nicht atopischem Asthma verwendbar. Der Begriff "Atopie" bezieht sich auf eine genetische Prädisposition gegen die Entwicklung von Typ I-(Zwischen)hypersensibilitätsreaktionen gegen übliche Umweltantigene. Die üblichste klinische Manifestation ist allergischer Schnupfen, während Bronchialasthma, atopische Dermatitis und Nahrungsmittelallergie weniger häufig vorkommen. Folglich ist der wie hierin verwendete Begriff "atopisches Asthma" mit "allergischem Asthma" synonym, d.h. Bronchialasthma, das eine allergische Manifestation in einer sensibilisierten Person darstellt. Der wie hierin verwendete Begriff "nicht atopisches Asthma" ist vorgesehen, alle anderen Asthmas, insbesondere wesentliches oder "wirkliches" Asthma zu bezeichnen, welches durch eine Vielzahl von Faktoren einschließlich starke körperliche Anstrengung, reizende Teilchen, physiologische Belastungen usw. provoziert wird.
  • Die Verwendung der Verbindungen der Formel (1.0.0) zum Behandeln von atopischem Asthma oder nicht atopischem Asthma ist geläufig und wird durch die Modelle von PDE- Inhibierung, Inhibierung von Eosinophilenaktivierung und den nachstehend beschriebenen Bronchodilatatormodellen gezeigt.
  • PDE-Isoenzyminhibierung – Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0), selektiv PDE4 zu inhibieren, wird durch das Human-PDE-Inhibierungsassay gezeigt. In diesem Assay sind alle Isoenzymzubereitungen von humanen Quellen abgeleitet. PDE3- und PDE4-Zubereitungen werden durch Profitieren von der Dominanz von PDE3-Isoenzymen in Thrombozyten und PDE4-Isoenzymen in Neutrophilen erhalten. Die nachstehenden Techniken werden angewendet. Citratisiertes Humanblut wird gesammelt und Neutrophile werden durch Dextran-Sedimentation, Dichtegradientenzentrifugation und hypertonische Lyse von Erythrozyten getrennt. Humanthrombozyten von der gleichen Quelle werden mit PBS (NaCl 140 mM, KCl 2,7 mM, KH2PO4 1,5 mM, Na2HPO4, 8,1 mM, pH 7,4) gewaschen. Neutrophile und Thrombozyten werden in 10 ml Puffer (0,24M Saccharose, 1 mM EDTA, 1 mM Dithiothreitol, 10 mM Tris-HCl, pH 7,4), enthaltend die nachstehenden Proteaseinhibitorlösungen: 5 μl/ml Phenylmethylsulfonylfluorid (7 mg/ml in 2-Propanol), 1 μ/ml Leupeptin und Pepstatin A (1 mg/ml jeweils, in Ethanol), suspendiert. Nach Beschallung für 15 s bei 4°C werden Homogenisate zentrifugiert (2200 g). Das Pellet wird in 10 ml Puffer resuspendiert und die Beschallung wird wiederholt. Vereinigte Überstände werden bei –20°C gelagert.
  • Andere Isoenzyme werden teilweise unter Anwendung von chromatographischen Verfahren, wie auf dem Fachgebiet beschrieben, gereinigt, wobei PDE1 und PDE5 aus humaner Lunge erhalten werden und PDE2 aus humanen Thrombozyten erhalten wird. PDE-Aktivität wird beim Vorliegen und Abwesenheit einer Testsubstanz der Formel (1.0.0) bei variierenden Konzentrationen unter Verwendung des Ionenaustauschsäulenverfahrens, beschrieben von Thompson et al., Nucleotide Res., 10 69-92, 1979, mit 1 μM [3H]-cyclischem AMP als Substrat (PDE3 und PDE4) oder 0,5 μM Calcium, 0,125 M Calmodulin und 0,1 μM[3H]- cyclischem AMP (PDE1) oder 100 μM[3H]-cyclischem AMP (PDE2) oder 1,0 μM[3H]-cyclischem GMP (PDE5) ermittelt.
  • In diesem Testverfahren inhibieren Verbindungen der Formel (1.0.0) vorwiegend PDE4-Isoenzyme mit relativ geringem Inhibitoreffekt auf PDE1, PDE2, PDE3 und PDE5.
  • Die selektive PDE4-Inhibitoraktivität der Verbindungen der Formel (1.0.0) kann auch unter Verwendung einer Batterie von fünf verschiedenen PDE-Isozymen gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren bestimmt werden. Die als Quellen für die verschiedenen Isozyme verwendeten Gewebe können die nachstehenden einschließen: PDE1B-Schweineaorta, PDE1C – Meerschweinchenherz, PDE3-Meerschweinchenherz, PDE4-Humanmonozyt und PDE5-Hundetracheol. PDE1B, 1C, 3 und 5 werden teilweise unter Verwendung von herkömmlichen chromatographischen Techniken gereinigt; Torphy und Cieslinski, Mol. Pharmacol. 37 206-214, 1990. PDE4 wird zur kinetischen Homogenität durch die aufeinander folgende Verwendung von Anionenaustausch, gefolgt von Heparin-Saccharose-Chromatographie gereinigt; Torphy et al., J. Biol. Chem. 267 1798-1804, 1992. Die PDE-Aktivität wird unter Verwendung des Protokolls von Torphy und Cieslinski, beschrieben in dem vorstehend angeführten Artikel, bewertet.
  • Es ist ebenfalls möglich, die Fähigkeit von PDE4-Inhibitorverbindungen der Formel (1.0.0) zum Erhöhen der cAMP-Akkumulation bei intakten Geweben unter Anwendung von U-937-Zellen einer humanen Monozytenzelllinie, von der gezeigt wurde, dass sie eine große Menge PDE4 enthält, zu bewerten. Um den Anteil von PDE4-Inhibitoraktivität in intakten Zellen zu bewerten, werden nicht differenzierte U937-Zellen (ungefähr 105 Zellen/Reagenzglas) mit verschiedenen Konzentrationen (0,01-1000 μM) von PDE-Inhibitoren für 1 min und 1 μM Prostaglandin E2 für weitere 4 min inkubiert. Die Zellen werden 5 min nach Starten der Reaktion durch die Zugabe von 17,5%iger Perchlorsäure lysiert, der pH-Wert wird auf einen neutralen Spiegel durch die Zugabe von 1M KCO3 gebracht und der cAMP-Gehalt wird durch RIA bewertet. Ein allgemeines Ver fahren für dieses Assay wird in Brooker et al., "Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP", Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10 1-33, 1979, beschrieben.
  • Bronchodilatator-Aktivität – Verschiedene Isoenzymselektive PDE-Inhibitoren wurden festgestellt, die wirksame Relaxation von Luftwegsglattmuskel in menschlichen Luftwegen verursachen, obwohl das Vorliegen von Enzymaktivität von PDE 1, 2, 3, 4 und 5 in diesen Geweben und Zellen festgestellt wurde. Selektive Inhibitoren von PDE3 und PDE4 wurden gefunden, die Relaxation von Bronchialringen unter verschiedenen Bedingungen verursachen. Weiterhin ist cAMP nicht nur in Glattmuskelrelaxation einbezogen, sondern übt auch insgesamt einen Inhibitoreinfluss auf Luftwegsglattmuskelproliferation aus. Luftwegsglattmuskelhypertrophie und -hyperplasie können durch cAMP moduliert werden und diese Zustände sind übliche morphologische Merkmale von chronischem Asthma. Es wurde gezeigt, dass die Kombination eines PDE3- und PDE4-Inhibitors einen starken Inhibitoreffekt auf Proliferation ausübt. Verschiedene PDE-Isozymfamilien, einschließlich PDE4, wurden in humanen pulmonaren Arterien gefunden und von selektiven PDE-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie Relaxation von pulmonaren Arterienringen hervorbringen.
  • Relaxation von humanem Bronchos – Proben von humanen Lungen, disseziert während des Krebseingriffs, werden innerhalb 3 Tagen nach Entfernung erhalten. Kleine Bronchi (innerer Durchmesser rund 2 bis 5 mm) werden herausgeschnitten, in Segmente geschnitten und in 2-mm-Flüssigen-Stickstoff-Lagerungsampullen, die mit fötalem Kalbsserum (FCS), enthaltend 1,8M Dimethylsulfoxid (DMSO) und 0,1M Saccharose als Cryo-Schutzmittel gefüllt sind, angeordnet. Die Ampullen werden in eine Polystyrolbox (11 × 11 × 22 cm) gegeben und langsam bei einer mittleren Kühlgeschwindigkeit von etwa 0,6°C/min in einem Gefriergerät, gehalten bei –70°C, gefroren. Nach 3 bis 15 Stunden werden die Ampullen in flüssigen Stickstoff (–196°C) überführt, wo sie vor der Verwendung gelagert werden. Vor dem Anwenden werden die Gewebe 30-60 min –70°C ausgesetzt, bevor sie innerhalb 2,5 min durch Anordnen der Ampullen in einem Wasserbad von 37°C aufgetaut werden. Anschließend werden die Bronchialsegmente gespült, durch Anordnen derselben in einer Krebs-Henseleit-Lösung enthaltenden Schale (μM: NaCl 118, KCl 4,7, MgSO4 1,2, CaCl2 1,2, KH2PO4 1,2, NaHCO3 25, Glukose 11, EDTA 0,03) bei 37°C, Schneiden in Ringe und Hängen in 10-ml-Organbädern für isometrischen Zug zum Aufzeichnen unter einer Vorlast von etwa 1 g. Konzentrationsreaktionskurven werden durch kumulative Zugaben erzeugt, wobei jede Konzentration zugegeben wird, wenn der maximale Effekt durch die vorangehende Konzentration erzeugt wurde. Papaverin (300 μM) wird am Ende der Konzentrationsreaktionskurve zugesetzt unter Einführen von vollständiger Relaxation der Bronchialringe. Diese Wirkung wird als 100 % Relaxation genommen.
  • In dem vorstehenden Testmodell erzeugen Verbindungen der Formel (1.0.0) konzentrationsabhängige Relaxation von Zubereitungen des menschlichen Bronchusrings bei Konzentrationen im Bereich von 0,001 bis 1,0 μM, wobei bevorzugtere Ausführungsformen für Konzentrationen im Bereich von 5,0 nM bis 50 nM wirksam sind.
  • Unterdrückung von Bombesin-induzierter Bronchokonstriktion – Männliche Dunkin-Hartley-Meerschweinchen (400-800 g) mit freiem Zugang zu Nahrung und Wasser vor dem Versuch werden durch Natriumphenobarbital (100 mg/kg i.p.) und Natriumpentobarbital (30 mg/kg i.p.) anästhesiert, dann mit Gallamin (10 mg/kg i.m.) paralysiert. Tiere, gehalten bei 37°C mit einem Heizpolster, gesteuert durch ein Rektalthermometer, werden über eine Trachealkanüle (etwa 8 ml/kg, 1 Hz) mit einem Gemisch von Luft und Sauerstoff (45:55 V/V) ventiliert. Die Ventilation wird bei der Trachea durch einen Pneumotachographen, verbunden mit einem Differenzialdruckwandler in Reihe mit einer Beatmungspumpe, verfolgt. Die Druckänderungen innerhalb des Thorax werden direkt über eine intrathoratische Kanüle unter Verwendung eines Druckwandlers verfolgt, sodass der Druckunterschied zwischen der Trachea und Thorax gemessen und aufgezeichnet werden kann. Aus diesen Messungen von Luftstrom und transpulmonarem Druck werden sowohl Luftwegswiderstand (R1 cm H2O/l/s) als auch Befolgung (Cddyn) mit einem elektronischen respiratorischen Digitalanalysator für jeden Atmungszyklus berechnet. Blutdruck und Herzgeschwindigkeit werden von der karotiden Arterie unter Verwendung eines Druckwandlers aufgezeichnet.
  • Wenn Werte für Basalwiderstand und Befolgung stabil sind, wird verzögerte Bronchokonstriktion durch eine kontinuierliche intravenöse Infusion von Bombesin (100 ng/kg/min) induziert. Bombesin wird in 100 % Ethanol gelöst und mit Phosphat-gepufferter Salzlösung verdünnt. Testverbindungen der Formel (1.0.0) werden verabreicht, wenn die Reaktion auf Bombesin maximal und stabil ist, die mit 2 min nach dem Beginn der Bombesin-Infusion berechnet wird. Umkehrung von Bronchokonstriktion wird innerhalb einer Stunde nach entweder intratrachealer oder intraduodenaler Instillation oder intravenöser Bolus-Injektion bewertet. Bronchospasmolytische Aktivität wird als eine Prozent-Inhibierung des anfänglichen maximalen Widerstands (RD) nach der Infusion von Bombesin ausgedrückt. ID50-Werte geben die Dosis wieder, die eine 50%ige Verminderung der Erhöhung des Widerstands, der durch Bombesin induziert wird, verursacht. Die Dauer die Wirkung wird als die Zeit in Minuten definiert, wo Bronchokonstriktion um 50 oder mehr vermindert wird. Die Wirkungen auf Blutdruck (BP) und Herzgeschwindigkeit (HR) werden durch ED20-Werte charakterisiert, d.h. die Dosen, die BP oder HR um 20 % vermindern, gemessen 5 min nach Verabreichung.
  • Die Testverbindungen für Formel (1.0.0) werden entweder als Lösungen oder im Fall von intratrachealer oder intraduodenaler Instillation auch als wässrige Suspensionen, die 0,5 % Tragacanth enthalten, wenn eine Testverbindung nicht ausreichend löslich ist, verabreicht. Suspensionen werden für 5 min ultrabeschallt, um eine kleine Teilchengröße vor der Verabreichung zu erhalten. Jedes Arzneimittel wird in bis 4 Dosen (n = 3-4 pro Dosis) getestet. Eine hinreichende Anzahl von Kontrollen (5-6) wird angewendet.
  • In dem vorstehenden Testmodell zeigen Verbindungen der Formel (1.0.0) Bronchodilatatorwirksamkeit bei Dosierungen im Bereich von 0,001 bis 0,1 mg/kg i.v. oder 0,1 bis 5,0 mg/kg i.d.
  • Asthmatisches Rattenassay – Ein Test zum Bewerten des therapeutischen Einflusses von einer Verbindung der Formel (1.0.0) auf das Symptom Dyspnea, d.h. schweres oder mühsames Atmen, nutzt Ratten, die von einer Inzuchtlinie von asthmatischen Ratten erhalten werden. Sowohl weibliche (190-250 g) als auch männliche (260-400 g) Ratten werden verwendet.
  • Das Eieralbumin (EA), Qualität V, kristallisiert und lyophilisiert, Aluminiumhydroxid und Methysergidbimaleat, die in diesem Test verwendet werden, sind kommerziell erhältlich. Die Exposition und anschließenden Atmungsablesungen werden in einer klaren Kunststoffbox mit Innenabmessungen von 10 x 6 x 4 Inch ausgeführt. Der Deckel der Box ist entfernbar. Bei der Verwendung wird der Deckel durch vier Klammern am Ort festgehalten und ein luftdichter Verschluss wird durch eine weiche Kautschukdichtung gehalten. Durch die Mitte von jedem Ende der Kammer wird ein Sprüher über einen luftdichten Verschluss eingeführt und jedes Ende der Box hat auch einen Ausgang. Ein Pneumotachograph wird an einem Ende der Box eingeführt und wird mit einem volumetrischen Druckwandler gekoppelt, der dann mit einem Dynographen durch geeignete Koppler verbunden ist. Während Aerosolisieren des Antigens werden die Auslässe geöffnet und der Pneumotachograph wird von der Kammer isoliert. Die Ausgänge werden dann verschlossen und der Pneumotachograph und die Kammer werden während des Aufzeichnens des Atmungsmusters verbunden. Für die Reaktion wird 2 ml einer 3%igen Antigenlösung in Salzlösung in jedem Sprüher angeordnet, und das Aerosol wird mit Luft von einer kleinen Diaphragmapumpe unter Arbeiten bei 10 psi und einer Fließgeschwindigkeit von 8 l/min erzeugt.
  • Die Ratten werden durch Einspritzen subkutan von 1 ml einer Suspension, enthaltend 1 mg EA und 200 mg Aluminiumhydroxid in Salzlösung, sensibilisiert. Sie werden zwischen Tagen 12 und 24 nach Sensibilisierung verwendet. Um die Serotoninkomponente der Reaktion zu entfernen, werden die Ratten intravenös 5 min vor der Aerosolreaktion mit 3,0 mg/kg Methysergid vorbehandelt. Die Ratten werden dann einem Aerosol von 3 % EA in Salzlösung von exakt 1 min exponiert, dann Atmungsprofile für weitere 30 min aufgezeichnet. Die Dauer der kontinuierlichen Dyspnea wird aus den Atmungsaufzeichnungen gemessen.
  • Testverbindungen der Formel (1.0.0) werden im Allgemeinen entweder oral 1-4 h vor der Reaktion oder intravenös 2 min vor der Reaktion verabreicht. Die Verbindungen werden entweder in Salzlösung oder 1 % Methocel gelöst oder in 1 Methocel suspendiert. Das Volumen der injizierten Testverbindung ist 1 ml/kg (intravenös) oder 10 ml/kg (oral). Vor der oralen Behandlung werden Ratten über Nacht hungern lassen. Die Aktivität der Ratten wird auf der Grundlage ihrer Fähigkeit, die Dauer der Symptome von Dyspnea im Vergleich zu einer Gruppe von trägerbehandelten Kontrollen zu senken, bestimmt. Eine Testverbindung der Formel (1.0.0) wird über eine Reihe von Dosen bewertet und ein ED50-Wert wird abgeleitet, der als die Dosis (mg/kg) definiert wird, die die Dauer der Symptome um 50 % inhibieren wird.
  • Pulmonare Mechanismen bei abgerichteten Totenkopfäffchen bei Bewusstsein – Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0) Ascaris-Antigen-induzierte Veränderungen von Atmungsparametern, beispielsweise Luftwegswiderstand, von Totenkopfäffchen-Testprobanden zu inhibieren, wird in diesem Verfahren bewertet. Dieses Testverfahren beinhaltet Setzen von abgerichteten Totenkopfäffchen auf Stühlen in Aerosol-Expositionskammern. Für Kontrollzwecke werden Pulmonarmecha nikmessungen von Atmungsparametern für einen Zeitraum von etwa 30 min aufgezeichnet, um von jedem Affen normale Kontrollwerte für den Tag zu erzeugen. Zur oralen Verabreichung werden Verbindungen der Formel (1.0.0) in einer 1%igen Methocellösung (Methylzellulose, 65 HG, 400 cps) gelöst oder suspendiert und in ein Volumen von 1 ml/kg Körpergewicht gegeben. Zur Aerosolverabreichung von Verbindungen der Formel (1.0.0) wird ein Ultraschallsprüher verwendet. Vorbehandlungsperioden variieren von 5 min bis 4 h, bevor die Affen mit Aerosoldosen von Ascaris-Antigen gereizt werden.
  • Nach der Exposition werden jede Minute Daten als eine prozentuale Änderung von Kontrollwerten für jeden Atmungsparameter, einschließlich Luftwegswiderstand (RL) als auch dynamische Befolgung (Cdyn), berechnet. Die Ergebnisse für jede Testverbindung werden anschließend für einen Minimumzeitraum von 60 min nach Dosierung erhalten, welche dann mit vorher erhaltenen historischen Grundlinienkontrollwerten für den einzelnen einbezogenen Affen verglichen werden. Weiterhin werden die Gesamtwerte für 60 min nach Reaktion für jeden Affen, d.h. historische Grundlinienwerte und Testwerte, gemittelt und werden verwendet, um die Inhibierung in Gesamt-% von Ascaris-Antigen-Reaktion durch die Testverbindung zu berechnen. Zur statistischen Analyse der Ergebnisse wird der paarweise t-Test verwendet.
  • Prävention von induzierter Bronchokonstriktion bei allergischen Schafen – Ein Verfahren zum Testen der therapeutischen Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0) beim Verhindern von Bronchokonstriktion wird nachstehend beschrieben. Es basiert auf der Auffindung von einer bestimmten Züchtung von allergischem Schaf mit einer bekannten Empfindlichkeit auf ein spezielles Antigen, Ascaris suum, das der Inhalationsexposition mit akuten sowie späten Bronchialreaktionen entspricht. Der Fortschritt von sowohl den akuten als auch den späten Bronchialreaktionen über die Zeit nähert sich dem Zeitverlauf an, der beim Menschen mit Asthma beobachtet wird; darüber hinaus wird die pharmakologische Modifizierung von sowohl den akuten als auch späten Reaktionen ähnlich zu jenen beim Menschen gefunden. Die Reaktionen von diesen Schafen auf die Antigenexposition wird größtenteils in deren großen Luftwegen beobachtet, was es möglich macht, die Wirkungen als Veränderungen im Lungenwiderstand, d.h. spezifischer Lungenwiderstand, zu verfolgen.
  • Erwachsene Schafe mit einem mittleren Gewicht von 35 kg (Bereich 18-50 kg) werden verwendet. Alle verwendeten Tiere erfüllen zwei Kriterien: 1) sie haben eine natürliche kutane Reaktion auf 1:1000 oder 1:10000 Verdünnungen von Ascaris-suum-Extrakt, und 2) sie wurden vorher durch Inhalationsexposition mit Ascaris suum bei sowohl einer akuten Bronchokonstriktion als auch einer späten Bronchialobstruktion reagieren lassen. Siehe Abraham et al., Am. Rev. Resp. Dis. 128 839-844, 1983.
  • Die nicht sedierten Schafe werden in einen Karren gedrängt, in geneigter Position mit ihren Köpfen befestigt. Nach örtlicher Anästhesie des Nasendurchgangs mit 2 % Lidocainlösung wird ein Ballonkatheter durch ein Nasenloch in den unteren Ösophagus vorangetrieben. Die Tiere werden dann mit einem Manschettenendotrachealrohr durch das andere Nasenloch unter Verwendung eines biegsamen fiberoptischen Bronchoskops als eine Führung intubiert. Der pleurale Druck wird mit dem ösophagialen Ballonkatheter (gefüllt mit 1 ml Luft) geschätzt, welcher derart positioniert ist, dass Einatmung einen negativen Druckabfall mit deutlich wahrnehmbaren kardiogenen Oszillationen erzeugt. Seitlicher Druck in der Trachea wird mit einem Seitenlochkatheter (innere Abmessungen 2,5 mm) fortgeführt durch und positioniert distal zu der Spitze des nasotrachealen Rohrs gemessen. Transpulmonarer Druck, d.h. der Unterschied zwischen Trachealdruck und pleuralem Druck, wird mit einem Differenzialdruckwandler gemessen. Das Testen des Druckwandlerkathetersystems setzt keine Phasenverschiebung zwischen Druck und Fluss zu einer Frequenz von 9 Hz frei. Für die Messung von Lungenwiderstand (RL) wird das ma ximale Ende des nasotrachealen Rohrs mit einem Pneumotachographen verbunden. Die Signale des Stroms und transpulmonaren Drucks werden an einem Oszilloskopen aufgezeichnet, welcher mit einem Computer für Onlineberechnung von RL aus transpulmonarem Druck, Atmungsvolumen, erhalten durch Integration, und Fluss verbunden wird. Analyse für 10-15 Atmungen wird für die Bestimmung von RL verwendet. Thorazisches Gasvolumen (Vrg) wird in einem Körperplethysmographen zur Gewinnung von Lungenwiderstand (SRL = RL·Vrg) gemessen.
  • Aerosole von Ascaris-suum-Extrakt (1:20) werden unter Verwendung eines wegwerfbaren Medikamentensprühers erzeugt, der ein Aerosol mit einem massenmittleren aerodynamischen Durchmesser von 6,2 μm (geometrische Standardabweichung, 2,1), wie durch einen elektrischen Größenanalysator bestimmt, erzeugt. Der Ausstoß von dem Sprüher ist auf ein Kunststoff-T-Stück gerichtet, wobei ein Ende davon an das nasotracheale Rohr angeschlossen ist und das andere davon mit dem Einatmungsteil eines herkömmlichen Beatmungsgerätes verbunden ist. Das Aerosol wird bei einem Gesamtvolumen von 500 ml, einer Geschwindigkeit von 20 ml/min freigesetzt. Somit empfängt jedes Schaf eine äquivalente Dosis Antigen in sowohl Placeboals auch Arzneistoffversuchen.
  • Vor der Antigenreizung werden Grundlinienmessungen von SRL erhalten, Infusion der Testverbindung wird 1 h vor der Reaktion begonnen, die Messung von SRL wird wiederholt und das Schaf wird dann Inhalationsexposition mit Ascarissuum-Antigen ausgesetzt. Messungen von SRL werden sofort nach Antigenreizung und bei 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6,5, 7, 7,5 und 8 Stunden nach Antigenreizung erhalten. Placebo- und Arzneistofftests werden nach mindestens 14 Tagen wiederholt. In einer weiteren Studie wird den Schafen eine Bolusdosis der Testverbindung verabreicht, gefolgt von einer Infusion der Testverbindung von 0,1 bis 1 h vor der Ascaris-Reizung und für 8 h nach Ascaris-Exposition, wie vorstehend beschrieben. Ein Kruskal-Wallis-Einwegs-ANOVA-Test wird verwendet, um die akuten sofortigen Reaktionen auf Antigen und die späte Peak- Reaktion in den Kontrollen und den arzneistoffbehandelten Tieren zu vergleichen.
  • Entzündungshemmende Wirkung – Die entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen der Formel (1.0.0) wird durch die Inhibierung von Eosinophilaktivierung gezeigt. In diesem Assay werden Blutproben (50 ml) von nicht atopischen Probanden mit Eosinophilzahlen im Bereich zwischen 0,06 und 0,47 × 109 L-1 gesammelt. Venöses Blut wird in Zentrifugenröhrchen, enthaltend 5 ml Trinatriumcitrat (3,8 %, pH 7,4), gesammelt.
  • Das gerinnungsgehemmte Blut wird (1:1, V:V), mit Phosphat-gepufferter Salzlösung verdünnt (PBS, die weder Calcium noch Magnesium enthält) und auf 15 ml isotonische Percoll (Dichte 1,082 – 1,085 g/ml, pH 7,4) in einem 50-ml-Zentri-fugenrohr beschichtet. Nach Zentrifugierung (30 Minuten, 1000 × g, 20°C) werden einkernige Zellen bei der Plasma/Per-collgrenzfläche vorsichtig abgesaugt und verworfen.
  • Das Neutrophil/Eosinophil/Erythrozyt-Pellet (ca. 5 ml auf das Volumen) wird in 35 ml isotonischer Ammoniumchloridlösung (NH4Cl, 155 mM, KHCO3, 10 mM, EDTA, 0,1 mM, 0-4 °C) resuspendiert. Nach 15 Minuten werden die Zellen zweimal (10 min, 400 × g, 4°C) in PBS, enthaltend fötales Kalbserum (2 %, FCS), gewaschen.
  • Ein magnetisches Zelltrennsystem wird verwendet, um Eosinophile und Neutrophile zu trennen. Dieses System ist in der Lage, Zellen in Suspension gemäß Oberflächenmarkern zu trennen und umfasst einen Permanentmagneten, in dem eine Säule angeordnet ist, die eine magnetisierbare Stahlmatrix einschließt. Vor der Verwendung wird die Säule mit PBS/FCS eine Stunde äquilibriert und dann mit eiskaltem PBS/FCS auf einer Retrogradbasis über eine 20-ml-Spritze gespült. Eine 21Ghypodermische Nadel wird am Boden der Säule angebracht und 1 bis 2 ml eiskalter Puffer werden durch die Nadel fließen lassen.
  • Nach Zentrifugieren von Granulozyten wird der Überstand belüftet und die Zellen werden schonend in 100 μl mag netischen Teilchen (Anti-CD16 monoklonaler Antikörper, konjugiert auf superparamagnetische Teilchen) resuspendiert. Das Eosinophil/Neutrophil/Anti-CDl6-magnetische Teilchengemisch wird auf Eis für 40 Minuten inkubiert und dann auf 5 ml mit eiskaltem PBS/FCS verdünnt. Die Zellsuspension wird langsam in die Spitze der Säule eingeführt und die Leitung wird geöffnet, um den Zellen zu erlauben, sich langsam in die Stahlmatrix zu bewegen. Die Säule wird dann mit PBS/FCS (35 ml) gewaschen, was vorsichtig zu der Spitze der Säule gegeben wird, um die magnetisch markierten Neutrophile, die bereits in der Stahlmatrix eingefangen sind, nicht zu stören. Nicht markierte Eosinophile werden in einem 50-ml-Zentrifugenrohr gesammelt und gewaschen (10 Minuten, 400 × g, 4°C). Das erhaltene Pellet wird in 5 ml Hank's ausgeglichener Salzlösung (HBSS) resuspendiert, sodass Zellzahlen und Reinheit vor der Verwendung bewertet werden können. Die Trennsäule wird von dem Magneten entfernt und die Neutrophilenfraktion wird eluiert. Die Säule wird dann mit PBS (50 ml) und Ethanol (absolut) gewaschen und bei 4°C gelagert.
  • Die Gesamtzahl der Zellen wird in einem Mikrozellzähler gezählt. Ein Tropfen lysogener Lösung wird zu der Probe gegeben, wonach 30s erneut gezählt wird, um Kontamination von Erythrozyten zu bewerten. Cytospin-Verschmierungen werden auf einem Shandon-Cytospin-2-Cytospinner (100-μl-Proben, 3 Minuten, 500 U/min) hergestellt. Diese Präparationen werden angefärbt und Differenzialzellzählungen werden durch Lichtmikroskopie unter Bestimmung von mindestens 500 Zellen bestimmt. Zelllebensfähigkeit wird durch Ausschluss von Trypan blau bewertet.
  • Eosinophile werden in HBSS verdünnt und in 96-Vertiefungs-Mikrotiterplatten (MTP) bei 1-10 x 103 Zellen/Vertiefung pipettiert. Jede Vertiefung enthält 200 Probe umfassend: 100 μl Eosinophilsuspension, 50 μl HBSS, 10 μl Lucigenin, 20 μl Aktivierungsstimulus und 20 μl Testverbindung.
  • Die Proben werden mit Testverbindung oder Träger für 10 min vor der Zugabe eines Aktivierungsstimulus fMLP (10 μM), gelöst in Dimethylsulfoxid und anschließend in Puffer verdünnt, sodass die höchste Lösungsmittelkonzentration, die verwendet wird, 1 % ist (bei 100 μM Testverbindung), gelöst. MTP werden bewegt, um das Vermischen der Zellen und Medium zu erleichtern und das MTP wird in einem Luminometer angeordnet. Gesamtchemilumineszenz und temporales Profil von jeder Vertiefung werden gleichzeitig innerhalb 20 min gemessen und die Ergebnisse als willkürliche Einheiten ausgedrückt oder als ein Prozentsatz von fMLP-induzierte Chemilumineszenz in Abwesenheit von Testverbindung. Ergebnisse werden der Hill-Gleichung angepasst und IC50-Werte werden automatisch berechnet.
  • Verbindungen der Formel (1.0.0) sind in dem vorstehenden Testverfahren bei Konzentrationen im Bereich von 0,0001 μM bis 20,0 μM aktiv, wobei bevorzugte Ausführungsformen bei Konzentrationen im Bereich von 0,5 nM bis 1000 nM aktiv sind.
  • Aus dem Vorstehenden kann ersichtlich werden, dass Verbindungen der Formel (1.0.0) für die Behandlung von Entzündung oder obstruktiven Luftwegserkrankungen oder anderen Zuständen, die Luftwegsobstruktion beinhalten, verwendbar sind. Insbesondere sind sie bei der Behandlung von Bronchialasthma verwendbar.
  • Im Hinblick auf deren entzündungshemmende Wirkung, deren Einfluss auf Luftwegshyperreaktivität und deren Profil in Beziehung zu PDE-Isoenzyminhibierung, insbesondere als selektive PDE4-Inhibitoren, sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) für die Behandlung, insbesondere prophylaktische Behandlung, von obstruktiven oder entzündlichen Luftwegserkrankungen verwendbar. Somit sind durch fortgesetzte und regelmäßige Verabreichung über längere Zeiträume die Verbindungen der Formel (1.0.0) beim Bereitstellen von vorangehendem Schutz gegen das Wiederauftreten von Bronchokonstriktion oder anderer symptomatischer Attacke, anschließend an obstruktive oder entzündliche Luftwegserkrankungen, verwendbar. Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind auch für die Bekämpfung, Linderung oder Umkehrung des Basalstatus solcher Erkrankungen verwendbar.
  • Bezüglich deren Bronchodilatatorwirksamkeit sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) als Bronchodilatatoren verwendbar, beispielsweise bei der Behandlung von chronischer oder akuter Bronchokonstriktion und für die symptomatische Behandlung von obstruktiven oder entzündlichen Luftwegserkrankungen.
  • Die wie durch die vorliegende Beschreibung und Ansprüche in Beziehung auf obstruktive oder entzündliche Luftwegserkrankungen verwendeten Wörter "Behandlung" und "behandeln" sind folglich als sowohl prophylaktische als auch symptomatische Arten der Therapie umfassend zu verstehen.
  • Im Lichte der vorstehenden Beschreibung kann ersichtlich werden, dass die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren für die Behandlung von Luftwegshyperreaktivität bei Säugern, ein Verfahren zum Beeinflussen von Bronchodilatation bei Säugern und insbesondere ein Verfahren zum Behandeln von obstruktiven oder entzündlichen Luftwegserkrankungen, insbesondere Asthma, bei einem Säuger bei Bedarf davon betrifft, wobei das Verfahren Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1.0.0) an den Säuger umfasst.
  • Obstruktive oder entzündliche Luftwegserkrankungen, auf die die vorliegende Erfindung anwendbar ist, schließen Asthma, Pneumoconiosis, chronische eosinophile Pneumonie, chronische obstruktive Luftwegs- und pulmonare Erkrankung (COAD oder COPD) und Erwachsenenatmungsdistresssyndrom (ARDS) sowie Verschlimmerung von Luftwegshyperreaktivität anschließend an andere Arzneimitteltherapie, beispielsweise Aspirin- oder Betaagonistentherapie, ein.
  • Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind bei der Behandlung von Asthma jeglichen Typs, Ätiologie oder Pathogenese, einschließlich intrinsischem Asthma, zugeordnet den pathophysiologischen Störungen, extrinsischem Asthma, verursacht durch einen Umweltfaktor, und essentiellem Asthma von unbekannter oder unscheinbarer Ursache verwendbar. Die Ver bindungen der Formel (1.0.0) sind bei der Behandlung von Allergie- (atopischem/bronchial/IgE-vermitteltem) -Asthma verwendbar und sie sind ebenfalls bei der Behandlung von nicht atopischem Asthma, einschließlich beispielsweise bronchitischem, emphysematösem, trainingsinduziertem und gelegentlichem Asthma, infektiösem Asthma, das eine Folge von mikrobieller, insbesondere bakterieller, fungaler, protozoaler oder viraler Infektion ist, und anderen nicht allergischen Asthmas, beispielsweise unabhängigem Asthma (keuchendem Kindheitssyndrom), anwendbar.
  • Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind weiterhin bei der Behandlung von Pneumoconiosis jeden Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese, einschließlich Aluminosis (Bauxit-Arbeiter-Erkrankung), Anthracosis (Grubenasthma), Asbestosis (Dampffilterasthma), Chalicosis (Flint-Erkrankung), Ptilosis, verursacht durch Inhalieren des Staubs von Straußenfedern, Siderosis, verursacht durch Inhalation von Eisenpartikeln, Silicosis (Mahlerkrankung), Byssinosis (Baumwollstaubasthma) und Talkpneumoconiose nützlich.
  • Chronische obstruktive pulmonare Erkrankung (COPD)
  • Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind noch weiterhin bei der Behandlung von COPD oder COAD, einschließlich chronische Bronchitis, pulmonares Emphysem oder Dyspnea, die damit verbunden ist, verwendbar. COPD ist durch irreversible, fortschreitende Luftwegsobstruktion charakterisiert. Chronische Bronchitis ist mit Hyperplasie und Hypertrophie der Schleimhaut-ausscheidenden Drüsen der Unterschleimhaut in den großen cartilagenösen Luftwegen verbunden. Kelchzellenhyperplasie, mucosale und submucosale entzündliche Zellinfiltration, Ödem, Fibrose, Schleimpfropfen und erhöhte Glattmuskulatur werden alle in den terminalen und Atmungsbronchiolen gefunden. Die kleinen Luftwege sind dafür bekannt, dass sie eine Hauptstelle für Luftwegsobstruktion darstellen. Emphysem wird durch Zerstörung der alveolaren Wand und Verlust an Lungenelastizität charakterisiert. Es wurde auch festgestellt, dass eine Vielzahl von Risikofaktoren mit dem Auftreten von COPD verbunden ist. Die Verbindung zwischen Tabakrauch und COPD ist gut bekannt. Andere Risikofaktoren schließen Aussetzen von Kohlenstaub und verschiedene genetische Faktoren ein. Siehe Sandford et al., "Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease", Eur. Respir. J. 10 1380-1391, 1997. Das Auftreten von COPD nimmt zu und es gibt eine deutliche wirtschaftliche Belastung für die Bevölkerung der industrialisierten Nationen. COPD zeigt auch selbst klinisch einen breiten Variationsbereich von einfacher chronischer Bronchitis ohne Behinderung für Patienten in einem schweren behinderten Zustand mit chronischem Atmungsversagen.
  • COPD zeichnet sich durch Entzündung der Atemwege, wie im Fall von Asthma, aus, nur dass die entzündlichen Zellen, die in der bronchoalveolaren Waschflüssigkeit und dem Septum von Patienten gefunden werden, Neutrophile anstatt Eosinophile sind. Erhöhte Spiegel an Entzündungsmediatoren werden auch in COPD-Patienten, einschließlich IL-8, LTB4 und TNF-α, gefunden und das Oberflächenepithelium und Subepithelium der Bronchien von solchen Patienten stellte sich als mit T-Lymphozyten und Makrophagen infiltriert heraus. Symptomatischer Rückgang für COPD-Patienten kann durch die Verwendung von β-Agonisten und anticholinergen Bronchodilatatoren bereitgestellt werden, jedoch bleibt der Fortschritt der Erkrankung unverändert. COPD wurde unter Verwendung von Theophyllin, jedoch ohne großen Erfolg, behandelt, auch wenn es die Neutrophilenzahl im Sputum von COPD-Patienten vermindert. Steroide konnten die in sie gesetzten Hoffnungen als befriedigende Behandlungsmittel von COPD zu dienen, auch nicht erfüllen.
  • Folglich geben die Verwendung von Verbindungen der Formel (1.0.0) zum Behandeln von COPD und dessen verwandten und eingeschlossenen obstruktiven Luftwegserkrankungen einen wesentlichen Vorteil auf dem Fachgebiet wieder. Die vorliegende Erfindung ist auf keine besondere Wirkungsart oder beliebige Hypothese begrenzt, hinsichtlich der Art und Weise, in der die therapeutischen Ziele durch Nutzen der Verbindungen der Formel (1.0.0) erhalten wurden. Jedoch wird auf dem Fachgebiet erkannt, dass PDE4 das vorherrschende PDE in Neutrophilen und Makrophagen darstellt; Cheng et al., "Synthesis and in vitro profile of a novel series of catechol benzimidazoles. The discovery of potent, selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatly attenuated affinity for the [3H]rolipram binding site", Bioorg. Med. Chem. Lett. 5 1969-1972, 1995; Wright et al., "Differential inhibition of human neutrophil functions: role of cyclic AMP-specific, cyclic GMP-insensitive phosphodiesterase", Biochem. Pharmacol. 40 699-707, 1990; Schudt et al., "Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344 682-690, 1991 und Tenor et al., "Cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzyme activities in human alveolar macrophages", Clin. Exp. Allergy 25 625-633, 1995.
  • Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung wird hier die Schlussfolgerung gezogen, dass Verbindungen der Formel (1.0.0) PDE4 in Neutrophilen inhibieren, was verminderte Chemotaxis, Aktivierung, Anhaften und Degranulierung ergibt; Schudt et al., ebenda; Nelson et al., "Effect of selective phosphodiesterase inhibitors on the polymorphonuclear leukocyte respiratory burst", J. Allergy Clin. Immunol. 86 801-808, 1990 und Bloeman et al., "Increased cAMP levels in stimulated neutrophils inhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells", Am. J. Physio. 272 L580-587, 1997.
  • Es wird ebenfalls festgestellt, dass die Verbindungen der Formel (1.0.0) Superoxidanionenerzeugung, vermittelt durch PDE4, in peripheren Blutneutrophilen vermindern und dass sie Leukotriensynthese, vermittelt durch PDE4, regulieren; Wright et al., ebenda; Schudt et al., ebenda; Bloeman et al., ebenda; Al Essa, et al., "Heterogeneity of circulating and exudated polymorphonuclear leukocytes in superoxidegenerating response to cyclic AMP und cyclic AMP-elevating agents: investigation of the underlying mechanism", Biochem. Pharmacol. 49 315-322, 1995; Ottonello et al., "Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced by granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in adherent neutrophils", Clin. Exp. Immunol. 101 502-506, 1995 und Ottonello et al., "Tumor necrosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrophils adherent to fibronectin: effects of cyclic AMP-elevating agents", Br. J. Haematol. 91 566-570, 1995.
  • Es wird weiterhin festgestellt, dass Verbindungen der Formel (1.0.0) CD11b/CD18-Expression inhibieren; Berends et al., "Inhibition of PRF-induced expression of CD11b and shedding of L-selectin on human neutrophils and eosinophils by the type-IV selective PDE inhibitor, rolipram", Eur. Respir. J. 10 1000-1007, 1997 und Derian et al., "Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators", J. Immunol. 154 308-317, 1995.
  • Es wird außerdem festgestellt, dass die Verbindungen der Formel (1.0.0) alveolare Makrophagen-PDE4 inhibieren, wodurch die Freisetzung von chemotaktischen Faktoren und TNF-α vermindert wird und dass die Verbindungen der Formel (1.0.0) Synthese erhöhen und die Freisetzung von Monozyten von entzündungshemmendem Cytokin IL-10 erleichtern, was wiederum den Abbau von TNF-α, IL-1β und GM-CSF durch einkernige synoviale Fluidzellen senken kann, wodurch das entzündungshemmende Gesamtprofil der PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) erweitert wird; Schudt et al., "PDE isoenzymes as targets for antiasthma drugs", Eur. Respir. J. 8 1179-1183, 1995 and Kambayashi et al., "Cyclic nucleotide phosphodiesterase Type IV participates in the regulation of IL-10 and the subsequent inhibition of TNF-alpha and IL-6 release by endotoxinstimulated macrophages", J. Immunol. 155 4909-4916, 1995.
  • Die Anwendung von PDE4-Inhibitoren auf die Behandlung von COPD bei menschlichen Patienten wurde in klinischen Versuchen gezeigt. Behandlung mit SB-207499, auch bekannt als Ariflo, und dargestellt durch die vorstehend sowie nachstehend gezeigte Formel (0.1.9), bei einer Dosis von 15 mg zweimal am Tag für sechs Wochen führte zu Erhöhungen an FEV1 und forcierter vitaler Kapazität (FVC); Brown, W.M., "SB-207499", Anti-in flamm. Immunomodulatory Invest. Drugs 1 39-47, 1999. Die klinische Wirksamkeit von SB-207499 wurde auch in einem vierwöchigen Versuch gezeigt, der den Nachweis von verbessertem FIV1 geliefert hat, und in einer sechswöchigen Studie an COPD-Patienten, die 15 mg zweimal am Tag empfingen, die auch einen Nachweis von verbesserter FIV1 lieferte; Brown, ebenda. SB-207499 oder Ariflo wurde weiter vorstehend bereits beschrieben und kann durch Formel (0.1.9) wiedergegeben werden:
    Figure 01050001
  • Bronchitis und Bronchietaxis
  • Gemäß der besonderen und diversen Inhibitorwirkungen, die vorstehend beschrieben wurden, die die Verbindungen der Formel (1.0.0) besitzen, sind sie bei der Behandlung von Bronchitis jeglichen Typs, Ätiologie oder Pathogenese, einschließlich akuter Bronchitis, die einen kurzen, jedoch schweren Verlauf hat, und durch Exposition von kaltem Einatmen von reizenden Substanzen oder einer akuten Infektion verursacht wird, wobei akute laryngotracheale Bronchitis eine Form von nondiphtheritischem Krupp darstellt, arachidische Bronchitis, die durch das Vorliegen von Erdnusskern in einer Bronchie verursacht wird, katarrhale Bronchitis, die eine Form von akuter Bronchitis darstellt, mit einer ausgiebigen mucopurulenten Entladung, chronische Bronchitis, die eine lang-kontinuierliche Form von Bronchitis mit einer mehr oder weniger markanten Tendenz zum Auftreten nach Stufen von Ruhe darstellt, aufgrund von wiederholten Attacken von akuter Bronchitis oder chronischen allgemeinen Erkrankungen, charakterisiert durch Attacken von Husten durch Erwartung von entweder Kurzatmigkeit oder ausgiebiger Atmung oder durch sekundäre Veränderungen im Lungengewebe, Kruppbronchitis, die durch heftigen Husten und Paroxysmus von Dyspnea charakterisiert ist, trockene Bronchitis, die durch eine spärliche Sekretion von zähflüssigem Sputum charakterisiert ist; infektiöse asthmatische Bronchitis, die ein Syndrom, markiert durch die Entwicklung von Symptomen von Bronchospasmus nach Atemtraktinfektionen bei Personen mit Asthma darstellt, produktive Bronchitis, die Bronchitis, verbunden mit einem produktiven Husten, Staphylococcus- oder streptococcialer Bronchitis darstellt, die verursacht ist durch Staphylococci oder Streptococci, und vesikuläre Bronchitis, worin sich die Entzündung in die Alveoli erstreckt, die manchmal unter der Pleura als weißlich-gelbe Granulationen, wie Hirsensamen, sichtbar ist, verwendbar.
  • Bronchiectasis ist eine chronische Dilatation der Bronchien, markiert durch stinkenden Atem und paroxysmalen Husten mit der Erwartung von mucopurulenten Stoffen. Es kann die Röhre gleichförmig beeinflussen, wobei es in dem Fall als zylindrische Bronchiectasis bezeichnet wird, oder es kann in unregelmäßigen Päckchen auftreten, wobei es in dem Fall säckchenförmige Bronchiectasis genannt wird. Wenn die dilatierten Bronchialröhren terminale bulbusartige Verschlingungen aufweisen, wird der Begriff Fusiform-Bronchiectasis verwendet. In jenen Fällen, wenn sich der Zustand von Dilatation auf die Bronchiolen erstreckt, wird er eine kapillare Bronchiectasis genannt. Wenn die Dilatation der Bronchi in der Form kugelförmig ist, wird der Zustand als zystische Bronchiectasis bezeichnet. Trockene Bronchiectasis tritt auf, wenn die einbezogene Infektion episodenartig ist, sie kann von Hämoptyse, der Expectoration von Blut oder Blut-angefärbtem Sputum begleitet sein. Während der ruhigen Perioden von trockener Bronchiectasis ist das auftretende Husten nicht produktiv. Follikularbronchiectasis ist ein Typ von Bronchiectasis, wo rin das Lymphoidgewebe in den befallenen Regionen stark vergrößert wird und durch Schutz in dem Bronchiallumen ernsthaft gestört sein kann und insbesondere den Bronchus verstopfen kann. Folglich sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der vorteilhaften Behandlung in den verschiedenen vorstehend beschriebenen Typen von Bronchiectasis als ein direktes Ergebnis ihrer Inhibierung von PDE4-Isoenzymen nützlich.
  • Der Nutzen der Verbindungen der Formel (1.0.0) als Bronchodilatatoren oder bronchospasmolytische Mittel zum Behandeln von Bronchialasthma, chronischer Bronchitis und verwandten Erkrankungen und hierin beschriebener Störung wird durch die Verwendung einer Vielzahl von verschiedenen auf dem Fachgebiet bekannten In-vivo-Tiermodellen gezeigt, einschließlich jene, die in den nachstehenden Abschnitten beschrieben werden.
  • Bronchospasmolytische Aktivität in vitro
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0), Relaxation von Meerschweinchen-trachealem-Glattmuskel zu verursachen, wird in den nachstehenden Testverfahren gezeigt. Meerschweinchen (350-500 g) werden mit Natriumpentothal (100 mg/kg i.p.) getötet. Die Trachea wird disseziert und ein Abschnitt von 2-3 cm in der Länge wird herausgeschnitten. Die Trachea wird in die Längsebene bei alternierenden Knorpelplatten transseziert, um Ringe von Gewebe von 3-5 mm in der Tiefe zu ergeben. Die proximalen und distalen Ringe werden verworfen. Einzelne Ringe werden vertikal an Edelstahlträgern befestigt, wobei einer davon am Boden des Organbades fixiert ist, während der andere an den isometrischen Wandler gebunden ist. Die Ringe der Bäder in Krebs-Lösung (Zusammensetzung μM: NaHCO3 25, NaCl 113, KCl 4, 7, MgSO4·7H2O 1, 2, KH2PO4 1, 2, CaCl2 2,5, Glukose 11,7) bei 37°C und begast mit O2/CO2 (95:5, V/V) gebadet. Auf diese Weise hergestellte Ringe vorbelastet mit 1 g erzeugen spontan Tonus und nach einem Zeitraum der Gleichgewichtseinstellung (45-60 min) entspannen sie sich vollständig bei Zugabe von spasmolytischen Arzneistoffen. Um spasmo lytische Aktivität einzuschätzen, werden Testverbindungen der Formel (1.0.0) in physiologischer Salzlösung gelöst und in ansteigenden Mengen dem Organbad bei 5-min-Intervallen zugesetzt, um eine kumulative Konzentrationswirkungskurve bereitzustellen.
  • In dem vorstehend genannten Testmodell erzeugen Verbindungen der Formel (1.0.0) konzentrationsverwandte Relaxation von Meerschweinchentrachealringzubereitungen bei Konzentrationen im Bereich von 0,001 bis 1,0 μM.
  • Unterdrückung von Luftwegshyperreaktivität in PAF-behandelten Tieren
  • Meerschweinchen werden anästhesiert und zum Aufzeichnen von Lungenfunktion, wie unter "Unterdrückung von Bombesin-induzierter Bronchokonstriktion", weiter vorstehend beschrieben, hergestellt. Intravenöse Injektion von niedriger Dosis Histamin (1,0-1,8 μg/kg) etabliert Luftwegsempfindlichkeit für Spasmogene. Nach Infusion von PAF (Thrombozytenaktivierender Faktor) innerhalb 1 h (Gesamtdosis = 600 ng/kg), zeigte Injektion einer niedrigen Dosis Bombesin 20 min nach Aufhören der Infusion die Entwicklung von Luftwegshyperreaktivität, was sich als paarweiser Unterschied zwischen der maximalen Reaktionsamplitude vor und nach PAqF-Aussetzen äußert. Nach Verabreichung der Verbindungen der Formel (1.0.0) durch Infusion während PAF-Aussetzung wird bei Dosierungen im Bereich von 0,01 bis 0,1 mg/kg Unterdrückung von PAF- und Bombesin-induzierter Luftwegshyperaktivität erhalten.
  • Allergische und andere Arten von Schnupfen; Sinusitis
  • Allergischer Schnupfen ist durch Nasenverstopfung, Jucken, wässrigen Schnupfen, Niesen und gelegentlichen Verlust des Geruchssinns charakterisiert. Allergischer Schnupfen wird in zwei Krankheitskategorien eingeteilt, saisonalen und wiederkehrenden, wobei der Vorangehende durch Pollen oder Schimmelsporen von außerhalb gekennzeichnet ist, während der Letztere durch übliche Allergene, wie Hausstaubmilben, tierische Hautschuppen und Schimmelsporen, gekennzeichnet ist. Allergischer Schnupfen zeigte im Allgemeinen eine Frühphasenreaktion und eine Spätphasenreaktion. Die Frühphasenreaktion ist mit Mastzellenabbau verbunden, während die Spätphasenreaktion durch Infiltration von Eosinophilen, Basophilen, Monozyten und T-Lymphozyten gekennzeichnet ist. Eine Vielzahl von entzündlichen Mediatoren wird auch durch diese Zellen freigesetzt, wobei alle davon zur Entzündung beitragen können, die in der Spätphasenreaktion gezeigt wird.
  • Eine besonders vorherrschende Form von saisonalem allergischem Schnupfen ist Heuschnupfen, der durch akute Bindehautentzündung mit Tränenbildung und Jucken, Quellen der Nasenschleimhaut, Nasenkatarrh, plötzlichen Niesanfällen und häufig mit asthmatischen Symptomen markiert wird. Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind besonders bei der vorteilhaften Behandlung von Heuschnupfen nützlich.
  • Andere Arten von Schnupfen, für die die Verbindungen der Formel (1.0.0) als therapeutische Mittel verwendet werden können, schließen akuten katarrhalen Schnupfen, welcher eine Erkältung im Kopfbereich ist unter Einbeziehung von akuter Ansammlung auf der Schleimmembran der Nase, markiert durch Trockenheit und gefolgt von erhöhter Schleimsekretion aus der Membran, beeinträchtigter Atmung durch die Nase und etwas Schmerz; atropischer Schnupfen ist eine chronische Form, markiert durch Absondern der Schleimmembran und der Drüsen; purulenter Schnupfen ist ein chronischer Schnupfen mit der Bildung von Eiter und vasomotorischer Schnupfen ist ein nicht allergischer Schnupfen, bei dem Übergangsveränderungen im vaskulären Tonus und der Permeabilität mit den gleichen Symptomen wie allergischer Schnupfen durch solche Stimuli, wie leichter Schüttelfrost, Ermüdung, Ärger und Angst, hervorgerufen werden, ein.
  • Es gibt eine bekannte Verbindung zwischen Schnupfen und Asthma. Allergischer Schnupfen ist eine häufige Begleitung von Asthma und es wurde gezeigt, dass Behandeln von al lergischem Schnupfen Asthma verbessern wird. Epidemiologische Daten wurden auch zum Aufzeigen einer Verbindung zwischen starkem Schnupfen und starkem Asthma verwendet. Beispielsweise wurde die Verbindung D-22888 unter vorklinischer Entwicklung für die Behandlung von allergischem Schnupfen gezeigt, um eine starke antiallergische Beeinflussung zu zeigen, und Rhinorrhea beim Antigen-exponierten Schwein zu inhibieren. Siehe Marx et 30 al. "D-22888 – a new PDE4 inhibitor for the treatment of allergic rhinitis and other allergic disorders", J. Allergy Clin. ImmunoL 99 5444, 1997. Eine weitere experimentelle Verbindung, AWD-12281, wurde als aktiv in einem Rattenmodell von allergischem Schnupfen gezeigt. Siehe Poppe et al. "Effect of AWD 12-281, a new selective PDE-4 inhibitor, loteprednol and beclomethasone in models of allergic rhinitis and airway inflammation in brown norway-rats", Am. J. Respir. Crit. Care Med. A95, 1999. Die Verbindungen D-22888 und AWD-12281 wurden bereits weiter vorstehend beschrieben und durch Formeln (0.0.28) bzw. (0.0.34) wiedergegeben:
    Figure 01100001
  • Sinusitis ist mit Schnupfen bezüglich anatomischer Nähe sowie einer geteilten Ätiologie und Pathogenese in einigen Fällen verwandt. Sinusitis ist die Entzündung einer Nebenhöhle und dieser Zustand kann purulent oder nicht purulent sowie akut oder chronisch sein. In Abhängigkeit von der Nebenhöhle, wo die Entzündung lokalisiert ist, ist der Zustand bekannt als ethmoide, Stirnhöhlen-, maxilläre oder sphenoide Sinusitis. Die ethmoidale Nebenhöhle ist eine Art von paranasaler Nebenhöhle, die in dem ethmoiden Knochen lokalisiert ist. Die Stirnhöhle ist jene der gepaarten paranasalen Neben höhlen, die in dem frontalen Knochen lokalisiert sind. Die maxilläre Nebenhöhle ist eine von den gepaarten paranasalen Nebenhöhlen, die im Körper der Maxilla lokalisiert sind. Folglich sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der vorteilhaften Behandlung von akuter oder chronischer Nebenhöhlenentzündung, jedoch insbesondere für chronische Nebenhöhlenentzündung, verwendbar.
  • Rheumatische Arthritis, Osteoarthritis, Schmerz, Fieber und Gicht
  • Arthritis wird als Entzündung der Gelenke definiert und rheumatische Arthritis ist eine chronische systemische Erkrankung primär der Gelenke, gewöhnlich polyarticulär durch Entzündung von Veränderungen in den synovialen Membranen und künstlichen Strukturen und durch Muskelatrophie und Verdünnung der Knochen gekennzeichnet. Späte Stufen von rheumatischer Arthritis sind durch Ankylose und Verformung gekennzeichnet. Rheumatische Arthritis ist eine lähmende Autoimmunerkrankung von unbekannter Ätiologie, die über 1 % der Bevölkerung beeinflusst.
  • Wie hierin verwendet, ist der Begriff "rheumatische Arthritis" in seinem Umfang vorgesehen, falls anwendbar, verwandte und assoziierte Formen von Arthritis, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, einzuschließen, da diese auch mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) behandelt werden können. Folglich schließt der Begriff "rheumatische Arthritis" akute Arthritis, welche Arthritis darstellt, die durch Schmerz, Wärme, Rötung und Schwellung aufgrund von Entzündung, Infektion oder Trauma gekennzeichnet ist, akute gichtartige Arthritis, die mit Gicht verbundene akute Arthritis darstellt, chronische entzündliche Arthritis, die Entzündung der Gelenke bei chronischen Störungen, wie rheumatische Arthritis, darstellt, degenerative Arthritis, welche Osteoarthritis darstellt, infektiöse Arthritis, welche Arthritis, verursacht durch Bakterien, Rickettsien, Mycoplasma, Viren, Pilze oder Parasiten darstellt, Lyme-Arthritis, die Arthritis der großen Gelenke, verbunden mit Lyme-20-Erkrankung, darstellt, proliferative Arthritis, die Entzündung der Gelenke mit Proliferation des Synoviums, beobachtet bei rheumatischer Arthritis, darstellt, psoriatische Arthritis, die ein Syndrom darstellt, bei dem Psoriasis in Verbindung mit entzündlicher Arthritis auftritt, und vertebrale Arthritis, die Entzündung unter Einbeziehung von Bandscheiben darstellt, ein.
  • Die drei hauptsächlichen pathologischen Merkmale von rheumatischer Arthritis, die für fortschreitende Gelenkszerstörung verantwortlich ist, sind Entzündung, abnormale zelluläre und humorale Reaktionen und synoviale Hyperplasie. Die besondere zelluläre Pathologie von rheumatischer Arthritis schließt das Vorliegen von T-Zellen und Monozyten ein. Die T-Zellen, die vorwiegend Gedächtnis-T-Zellen darstellen, machen bis zu 50 % der Zellen, die in dem synovialen Gewebe von rheumatischen Arthritispatienten gefunden werden, aus; und von den Monozyten werden in dem gleichen Gewebe 30-50 % antigen vorliegende Zellen gefunden, die Indikativ für den Autoimmuncharakter der Erkrankung ist. Proentzündliche Cytokine, beispielsweise IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 und TNF-α, sind die Hauptbeitragenden zu Gelenksgewebsschädigung, Entzündung, Hyperplasie, Pannusbildung und Knochenresorption. Siehe Firestein, G.S. und Zvaifier, W. J., "How important are T-cells in chronic rheumatoid synovitis?", Arth. Rheum. 33 768-773, 1990. Dies wurde beispielsweise durch die Tatsache gezeigt, dass monoklonale Antikörper (Mabs) zu TNF-α sich als Hoffnungsträger in klinischen RA-Versuchen erwiesen haben; Maini et al., "Beneficial effects of tumor necrosis factoralpha (TNF-α blockade in rheumatoid arthritis (RA)", Clin. Exp. Immunol. 101 207-212, 1995.
  • Die PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) sind bei der Behandlung von rheumatischer Arthritis im Ergebnis ihrer Fähigkeit, die Aktivität einer Vielzahl von Entzündungszellen, einschließlich Basophile, Eosinophile und Mastzellen, zu unterdrücken, verwendbar. Diese Inhibitoraktivitäten der Ver bindungen der Formel (1.0.0) wurden weiter vorstehend bereits beschrieben, wie auch ihr breiter Bereich von In-vitro-entzündungshemmender Wirkung über die Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies, Prostaglandinen und entzündlichen Cytogenen, beispielsweise IL-5, IFN-γ und TNF-α. Siehe weiterhin Cohan et al., "In vitro pharmacology of the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor, CP-80633", J. Pharm. Exp. Ther. 278 1356-1361, 1996 und Barnette et al., "SB207499 (ARIFLO), a potent and selective second generation phosphodiesterase 4 inhibitor: in vitro anti-inflammatory actions", J. Pharm. Exp. Ther. 284 420-426, 1998. Die PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) sind auch bei der Behandlung von rheumatischer Arthritis im Ergebnis von deren Wirksamkeit beim Inhibieren von T-Zellenproliferation, vermittelt über eine Vielzahl von verschiedenen Erregern, einschließlich Antigenen, wie Hausstaubmilden, verwendbar, was auf dem Fachgebiet gezeigt wurde; Barnette el al., ebenda. Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0), die Freisetzung von Cytokin IL-10 aus Monozyten zu erleichtern, was wiederum die Erzeugung von TNF-α, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL 13 und GM-CSF durch synoviale fluide einkernige Zellen vermindern kann, erweitert außerdem das entzündungshemmende Profil der PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0); Kambayashi et al., ebenda. Außerdem kann die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0), TNF-α-Freisetzung aus stimulierten Monozyten zu inhibieren, mit Tiermodellen zur Entzündung korreliert werden, in denen gezeigt wurde, dass entzündungshemmende Wirkungen dem Zurückdrängen von TNF-α-Akkumulation entsprechen. Ein solches Tiermodell beinhaltet die Inhibierung von LPS-induzierter TNF-α-Freisetzung bei Mäusen durch orale Verabreichung eines PDE4-Inhibitors; Cheng et al., "The phosphodiesterase Type 4 (PDE4) inhibitor CP-80633 elevates cyclic AMP levels and decreases TNF-α production in mice: effect of adrenalectomy", J. Pharm. Exp. Ther. 280 621-626, 1997. Ein weiteres derartiges Tiermodell bezieht die Inhibierung des Rattenpfotenödems, in duziert durch Carageenan, durch orale Verabreichung von Rolipram ein; Singh et al., "Synovial fluid levels of tumor necrosis factor a in the inflamed rat knee: Modulation by dexamethasone and inhibitors of matrix metalloproteinases and phosphodiesterases", Inflamm. Res. 46 (Suppl. 2) 5153-5154, 1997.
  • Tiermodelle von rheumatischer Arthritis wurden ebenfalls auf dem Fachgebiet für den Zweck des Demonstrierens der Korrelation zwischen In-vivo-Modulation von TNF-α durch PDE4-Inhibitoren und deren Fähigkeit bei der Behandlung von rheumatischer Arthritis verwendet. Die Aktivität von Rolipram in Tiermodellen von akuter Entzündung, wie dem Maus-adjuvant-Arthritismodell, wurde auf dem Fachgebiet gezeigt; Sekut et al., "Anti-inflammatory activity of phosphodiesterase (PDE) IV inhibitors in acute and chronic models of inflammation", Olin. Exp. Immunol. 100 (1) 126-132, 1995. Die Fähigkeit von Rolipram, die Stärke der Erkrankung bei Kollagen-II-induzierter Arthritis (CIA)-Modell nach sc.- oder ip.-Injektion zu vermindern, wurde auf dem Fachgebiet gezeigt; Nyman et al., "Amelioration of collagen II induced arthritis in rats by Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram", Olin. Exp. Immunol 108 415-419, 1997. In dieser Studie war das Dosisregime für Rolipram 2 mg/kg zweimal täglich für 5 Tage vor dem Beginn von Arthritis und es verzögerte signifikant das Auftreten von Arthritissymptomen. Nach der Beendigung der Behandlung entwickelten die Testtiere Arthritis und erreichten die gleiche Arthritisspitzenbewertung wie die Kontrollgruppe. In der gleichen Studie wurde auch Rolipram bei 3 mg/kg zweimal täglich an dem Zeitpunkt, wenn Arthritis auftrat, verabreicht. Diese Behandlung veränderte drastisch die Entwicklung der Erkrankung, wodurch der Fortschritt der Schwere aufgehalten wurde und auch nach Beendigung der Behandlung erreichte die Arthritisbewertung nicht die von unbehandelten Tieren beobachtete Höhe. Die Forscher waren auch in der Lage, eine starke Herunterregulierung von TNF-α und IFN7-mRNA-Expression in regionalen Lymphknoten zu zeigen, was vermuten lässt, dass die Hauptwirkung von Rolipram in der Effektorphase des entzündlichen Prozesses ausgeübt wird. Nyman et al., ebenda.
  • Inhibierung von TNF-α-Erzeugung durch humane Monozyten in vitro – Die Inhibierungswirkung von den Verbindungen der Formel (1.0.0) auf In-vitro-TNF-α-Erzeugung durch humane Monozyten kann gemäß dem Protokoll, beschrieben in EP 411754 (Badger et al.) und WO 90/15534 (Hanna), bestimmt werden. Die angeführten Druckschriften beschreiben auch zwei Modelle von endotoxischem Schock, die zum Bestimmen der In-vivo-Inhibitorwirksamkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0) verwendet werden können. Die in diesen Modellen verwendeten Protokolle werden im Einzelnen angegeben und die Testverbindungen zeigen ein positives Ergebnis durch Vermindern der Serumspiegel von TNF-α, induziert durch die Injektion von Endotoxin.
  • Es wurde gezeigt, dass selektive PDE4-Inhibitoren, wie RP73401, signifikante Linderung von Erkrankung, insbesondere Verbesserungen bei der Gelenkzerstörung, Synovitis und Fibrose in Tiermodellen zeigen, wie jene, die streptococciale Zellwand-(SCW)-induzierte Arthritis einbeziehen; Souness et al., "Potential of phosphodiesterase Type IV inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis", Drugs 1 541-553, 1998.
  • Von besonderem Interesse für die Behandlung von rheumatischer Arthritis ist die Beobachtung, dass PDE4-Inhibitoren positive Wirkungen auf die Wirkungsstelle der Erkrankung ausüben. Beispielsweise wurde von RP73401 gezeigt, dass es TNF-α-mRNA-Expression an der Pannus/Knorpelgrenzfläche von Pfotengelenken von Kollagen-II-behandelten Mäusen senkt. Souness et al., ebenda RP73401 wurde auch klinisch bei rheumatischen Arthritispatienten in einer Placebo-gesteuerten, Doppelblindphasen-II-Studie von 35 rheumatischen Arthritispatienten untersucht, denen 400 pg der Verbindung t.i.d. verabreicht wurden. Die Verbindung war in der Lage, einen positiven Trend zur klinischen Verbesserung, verbunden mit einer Verminderung, von C-reaktiven Protein- und IL-6-Serumspiegeln zu induzieren. Chikanza et al., "The clinical effects of RP73401 phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patients with rheumatoid arthritis", Br. J. Rheumatot 36: Abstr. Suppl. I, 186, 1997.
  • Das Bestimmen erhöhter CAMP-Akkumulation in intakten Geweben unter Verwendung von U-937-Zellen – Ein weiteres Assay, geeignet zum Aufzeigen der PDE4-inhibierenden Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0), ist jenes, welches U-937-Zellen von einer humanen Monozytenzelllinie anwendet, von der gezeigt wurde, dass sie eine große Menge PDE4 enthält. Um die Inhibierung der PDE4-Wirksamkeit in intakten Zellen zu bewerten, werden nicht differenzierte U-937-Zellen bei einer Dichte von ungefähr 105-Zellen pro Reagenzglas mit Konzentrationen im Bereich von 0,01 bis 1000 pM der Testverbindung für eine Minute und mit 1 μM Prostaglandin E2 für zusätzliche vier Minuten inkubiert. Fünf Minuten nach Beginn der Reaktion werden die Zellen durch die Zugabe von 17,5%iger Perchlorsäure lysiert, wonach der pH-Wert bis neutral durch die Zugabe von 1M Kaliumcarbonat gebracht wird. Der cAMP-Gehalt des Reagenzglases wird unter Verwendung von RIA-Techniken gemessen. Das genaue Protokoll zum Ausführen für dieses Assay wird in Brooker et al., "Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP", Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10 1-33, 1979, beschrieben.
  • Gicht bezieht sich auf eine Gruppe von Störungen des Purinmetabolismus und vollständig entwickelte Gicht äußert sich durch verschiedene Kombinationen von Hyperuricämie, wiederkehrender charakteristischer akuter entzündlicher Arthritis, induziert durch Kristalle von Mononatriumuratmonohydrat, tophaziösen Abscheidungen der Kristalle in und um die Gelenke der Extremitäten, was zu Gelenkszerstörung und schweren Lähmungen und Harnsäureurolithiase führen kann. Rheumatische Gicht ist ein weiterer Name für rheumatische Arthritis. To phaziöse Gicht ist Gicht, worin es Tophi und kalkige Abscheidungen von Natriumurat gibt. Einige therapeutische Mittel sind beim Behandeln von sowohl Gicht als auch ihrer begleitenden Entzündung, beispielsweise Phenylbutazon und Colchicin, verwendbar, während andere therapeutische Mittel nur uricosurische Eigenschaften besitzen, beispielsweise Sulfinpyrazon und Benzbromaron.
  • Fieber oder Pyrexie kann das Ergebnis einer Vielzahl von verschiedenen Faktoren sein, jedoch bezüglich der vorliegenden Erfindung ist solches Fieber entweder jenes, das sich in pharyngoconjunctivalem Fieber oder rheumatischem Fieber äußert oder das sich während der Entzündung äußert. Ein Begleiter von Entzündung ist Schmerz, insbesondere der in den Gelenken und Bindegewebe von jenen, die an rheumatischer Arthritis und Gicht leiden, empfunden wird.
  • Folglich stellen PDE4-Inhibitorverbindungen der Formel (1.0.0) vorteilhafte Ergebnisse bei der Behandlung von Gicht und Fieber und Schmerz, verbunden mit Entzündung, bereit.
  • Eosinophil-verwandte Störungen
  • Die Fähigkeit der PDE4-Inhibitorverbindungen der Formel (1.0.0), Eosinophilaktivierung als Teil ihrer gesamten entzündungshemmenden Wirkung zu inhibieren, wurde vorstehend beschrieben. Folglich sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der therapeutischen Behandlung von eosinophil bedingten Störungen verwendbar. Solche Störungen schließen Eosinophilie ein, die die Bildung und Akkumulation von einer abnormal großen Anzahl von Eosinophilen im Blut einschließt. Der Name der Störung leitet sich von "Eosin", einer rosa Färbung oder eines solchen Farbstoffs, umfassend ein Bromderivat von Fluorescin, welches leicht "eosinophile Leukozyten" im Blut von Patienten anfärbt, die somit leicht herausgefunden werden können, ab. Eine besondere eosinophile Störung, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden kann, ist pulmonare Infiltrationseosinophilie, die durch die Infiltra tion von pulmonarer Parenchyme durch Eosinophile charakterisiert ist. Diese Störung schließt insbesondere das Löffler-Syndrom ein, was ein Zustand ist, der durch transiente Infiltrationen in die Lungen, begleitet von Husten, Fieber, Dyspnea und Eosinophilie, charakterisiert ist.
  • Andere eosinophile Störungen schließen chronische eosinophile Pneumonie ein, die eine chronische interstitiale Lungenerkrankung darstellt, welche durch Husten, Dyspnea, Unwohlsein, Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Eosinophilie und brustkastenfreisetzende nicht segmentale, nicht wandernde Infiltrate in die Lungenperipherie gekennzeichnet ist; tropische pulmonare Eosinophilie, die eine subakute oder chronische Form von okkulter Filariasis darstellt, gewöhnlich unter Einbeziehen von Brugia malayi, Wuchereria bancrofti oder Filariae, die Tiere infizieren, in den Tropen vorkommt, und durch episodisches nächtliches pfeifendes Atmen und Husten, auffallend erhöhte Eosinophilie und diffuse reticulonoduläre Infiltrationen in den Lungen charakterisiert ist; bronchopneumonische Aspergillosis, die eine Infektion der Bronchien und Lungen durch Aspergillus-Pilze darstellt, die zu einem Erkrankungszustand, gekennzeichnet durch entzündliche granulomatöse Läsionen der Nasenhöhlen und Lungen, jedoch später auch in der Haut, Ohr, Augenhöhle und manchmal in den Knochen und Hirnhaut und zu Aspergilloma führt, wobei der üblichste Typ von Pilzball durch Kolonisierung von Aspergillus in einer bronchialen oder Lungenhöhle gebildet wird.
  • Der Begriff "granulomatös" bedeutet Granuloma zu enthalten, und der Begriff "Granuloma" bezieht sich auf eine kleine knötchenartige begrenzte Aggregation von einkernigen Entzündungszellen oder einer solchen Kollektion von modifizierten Makrophagen, die epithelialen Zellen ähneln, die gewöhnlich von einem Rand von Lymphozyten umgeben sind, wobei üblicherweise Fibrosis um die Läsion beobachtet wird. Einige Granuloma enthalten Eosinophile. Granulomabildung gibt eine chronische entzündliche Reaktion wieder, die durch verschiedene infektiöse und nicht infektiöse Mittel gestartet wird.
  • Eine Vielzahl solcher granulomatöser Zustände wird unter Verwendung einer Verbindung der Formel (1.0.0) behandelbar, beispielsweise allergische granulomatöse Angiitis, auch genannt Churg-Strauss-Syndrom, was eine Form von systemischer nekrotisierender Vaskulitis darstellt, wobei es eine vorherrschende Lungenbeeinträchtigung gibt, die im Allgemeinen durch Eosinophilie, granulomatöse Reaktionen und gewöhnlich schweres Asthma manifestiert wird. Eine verwandte Störung ist Polyarterisis nodosa (PAN), die durch mehrfache Entzündung und zerstörende arterielle Läsionen gekennzeichnet ist und eine Form von systemischer nekrotisierender Vaskulitis darstellt, die die kleinen und mittelgroßen Arterien einbezieht, mit Anzeichen und Symptomen, die sich aus Infarkt und Narbenbildung des befallenen Organsystems, insbesondere der Lungen, ergeben. Andere eosinophil verwandte Störungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, sind jene, die die Luftwege beeinflussen, die durch eine Reaktion auf ein therapeutisches Mittel, das nicht mit jeder Verbindung der Formel (1.0.0) verwandt ist, induziert oder hervorgebracht werden.
  • Atopische Dermatitis, Urticaria, Bindehautentzündung und Uveitis
  • Atopische Dermatitis ist eine chronische entzündliche Hauterkrankung, die bei Personen mit einer erblichen Vordisposition auf verminderten kutanen Schwellenwert von Puritis beobachtet wird, der häufig von allergischem Schnupfen, Heuschnupfen und Asthma begleitet ist und der sich prinzipiell durch extremes Jucken auszeichnet. Atopische Dermatitis wird auch allergische Dermatitis und allergisches oder atopisches Ekzem genannt.
  • Atopische Dermatitis (AD) ist die üblichste chronische entzündliche Hauterkrankung bei jungen Kindern und sie beeinflusst 10 % bis 15 % der Bevölkerung während der Kindheit. Atopische Dermatitis ist häufig mit Asthma und Allergien verbunden und ist deshalb als eine Komponente der so ge nannten "atopischen Triade" bekannt, da sie häufig bei Personen mit Asthma und/oder allergischem Schnupfen auftritt. Siehe Leung Dym, Atopic Dermatitis: From Pathogenesis To Treatment, R. G. Landes Co., Austin, Texas, 1-226, 1996. Folglich ist die Immunfehlfunktion, die mit atopischer Dermatitis verbunden ist, mit therapeutischen Mitteln behandelbar, die Inhibitoren von PDE4 darstellen. Beispielsweise wurde von Rolipram, Ro-201724, und Denbufyllin berichtet, dass sie eine konzentrationsbezogene Inhibierung der Proliferation von humanen peripheren Bluteinkernzellen (HPBM) von normalen Patienten erzeugen sowie von Personen mit atopischer Dermatitis. Siehe Torphy et al., Drugs and the Lung, Herausg. Page und Metzger, Raven Press, New York, 1994 bzw. O'Brien, Mol. Medicine Today, 369, 1997. Diese Studien bestimmten auch, dass die proliferative Reaktion von HPBM von atopischen Dermatitispatienten empfindlicher auf PDE4-Inhibierung als die Proliferation war, die in HPBM von normalen Personen beobachtet wurde.
  • Th2-Typ Cytokin-ausscheidende T-Zellen, die das mitkutanen Lymphozyten verbundene Antigen exprimieren, spielen eine zentrale Rolle bei der Induktion von lokalen IgE-Reaktionen und der Auffrischung von Eosinophilen in dieser Erkrankung. Die bei atopischer Dermatitis ersichtliche chronische Entzündung wird als das Ergebnis von verschiedenen untereinander abhängigen Faktoren betrachtet, wie der wiederholten oder persistenten Allergenexposition, die zu Th2-Zellexpansion führen kann. Es wurde gezeigt, dass es eine erhöhte Häufigkeit von allergenspezifischen T-Zellen unter Erzeugung von erhöhten IL-4-, IL-5- und IL-3-Spiegeln im Blut von atopischen Dermatitispatienten gibt. See Leung Dym et al., "Allergic and immunological skin disorders", JAMA 278(22) 1914-1923, 1997. Dies ist signifikant, weil IL-4 und IL-3 die Expression von vasculärem Adhäsionsmolekül-1 (VCAM-1) induzieren, ein Adhäsionsmolekül, das in die Wanderung von einkernigen Zellen und Eosinophilen in Stellen von Gewebsentzündung einbezogen ist. Weiterhin ist IL-5 ein Schlüsselmedi ator von eosinophiler Aktivierung, welcher ein gemeinsames Merkmal von atopischer Erkrankung ist.
  • Von einer erhöhten Konzentration von cAMP in Lymphozyten und Basophilen war lange bekannt, dass sie mit verminderter Mediatorfreisetzung aus diesen Zellen verbunden ist, und kürzlich wurde berichtet, dass Histamin, das auf H2-Rezeptoren einwirkt, cAMP-Spiegel erhöht und IL-4-Erzeugung in murinen Th2-Zellen inhibiert. Es wird folglich vermutet, dass es bei atopischen Erkrankungen, wie atopischer Dermatitis, beeinträchtigten β-adrenergen Reaktionen oder verstärkter PDE4-Aktivität von Leukozyten-entzündlichen Reaktionen, vorliegt. Eine verminderte cAMP-Reaktion kann sich aus erhöhter PDE4-Aktivität ergeben, die eine generische Basis aufweist oder die einen angenommenen Zustand darstellt.
  • Studien wurden ausgeführt, die verschiedenen Zelltypen von atopischen Patienten mit jenen von gesunden Probanden zu vergleichen, und die Ergebnisse haben gezeigt, dass erhöhte cAMP-PDE-Aktivität in atopischen Zellen mit abnormaler Entzündung und Immunzellfunktion in atopischer Dermatitis korreliert. Weiterhin ist das PDE4-Enzym von atopischen Leukozyten empfindlicher auf PDE4-Inhibitoren als das PDE4-Enzym von normalen Leukozyten und dies wurde bis zu einem 14fachen Unterschied gezeigt. Siehe Chan und Hanifin, "Differential inhibitory effects of cAMP phosphodiesterase isoforms in atopic and normal leukocytes". J. Lab. Clin. Med., 121(1) 44-51, 1993. Eine erhöhte Empfindlichkeit kann auch bei der Inhibierung der Proliferation von peripheren Bluteinkernzellen von atopischen Donoren bei der Behandlung mit PDE4-Inhibitoren ersichtlich werden. Beispielsweise wurde von Rolipram gefunden, dass es beim Inhibieren von PHA-stimulierter atopischer Dermatitis-PBMC-Proliferation wirksamer ist als beim Inhibieren von PHA-stimulierter normaler PBMC-Proliferation mit einem IC50 = 280 nm verglichen mit einem entsprechenden IC50 = 2600 nM.
  • Weiterhin wurde gezeigt, dass ein strukturell vielseitiger Bereich von selektiven PDE4-Inhibitoren beim Vermin dern von Hauteosinophilie beim Meerschweinchen wirksam ist, die über einen Bereich von Mitteln, wie PAF, Arachidonsäure, Zymosan-aktiviertes Plasma und Protein von kutaner Anaphylaxis, vermittelt werden. Siehe Beasley et al., "Synthesis and evaluation of a novel series of phosphodiesterase 4 inhibitors. A potential treatment for asthma", Bioorg. Med. Chem. Letts. 8 2629-2634, 1998. Solche Daten zeigen die Verwendbarkeit von PDE4-Inhibitoren beim Behandeln von eosinophilgetriebenen Hauterkrankungen. Solche Behandlung erfolgt mithilfe von örtlicher Verabreichung. Beispielsweise wurde in einem klinischen Versuch durch örtliches beidseitiges Auftragen von Atizoram über acht Tage auf 20 Patienten gefunden, dass es wirksam alle von den getesteten entzündlichen Parametern inhibiert, wobei sowohl qualitative als auch quantitative Verbesserungen ohne Nebenwirkungen gezeigt wurden. Siehe Hanifin et al., "Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis", J. Invest. Dermatol. 107 51-56, 1996.
  • Folglich sind die PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) für die vorteilhafte Behandlung von atopischer Dermatitis, wie vorstehend beschrieben, verwendbar. Ein verwandtes Gebiet der therapeutischen Anwendung, für die die Verbindungen der Formel (1.0.0) auch vorteilhafte Ergebnisse erzeugen, ist die Behandlung von Urticaria. Urticaria ist eine vaskuläre Reaktion, gewöhnlich transient, unter Einbeziehen der oberen Dermis, unter Aufzeigen von lokalisiertem Ödem, das durch Dilatation und erhöhte Permeabilität der Kapillaren verursacht wird und durch die Entwicklung von Schwielen oder Nesselausschlag gekennzeichnet ist. Viele verschiedene Stimuli sind in der Lage, eine urticariale Reaktion zu induzieren, und es kann gemäß vorhersagbaren Ursachen eingeteilt werden, wie: immunvermittelte, komplementvermittelte, die immunologische oder nicht immunologische Mechanismen beinhalten, urticariogene Material-induzierte, physikalische Mittel-induzierte, Stress-induzierte oder idiopathische. Der Zustand kann auch in Abhängigkeit von der Dauer der Attacke als akut oder chro nisch bezeichnet werden. Angiodema ist die gleiche Reaktion in der tiefen Dermis oder subkutanen oder submucosalen Geweben.
  • Die üblichsten Arten von Urticaria, die mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) behandelbar sind, sind cholinerge Urticaria, die durch das Vorliegen von verschiedenen punktuellen Schwielen, die durch Flächen von Erythmen umgeben sind, charakterisiert sind, wobei angenommen wird, dass sie eine nicht immunologische Hypersensibilitätsreaktion darstellen, wobei Acetylcholin aus den parasympatischen oder motorischen Nervenenden freigesetzt wird, Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen induziert und durch Bedingungen von Reizung, Stress oder erhöhter Umweltwärme; Kälteurticaria, die Urtacaria darstellt, die durch kalte Luft, Wasser oder Gegenstände hervorgerufen wird, welche in zwei Formen auftritt: in der autosomalen dominanten Form, die mit Fieber, Arthralgien und Leukozystose verbunden ist, wobei die vorliegenden Läsionen erythematöse brennende Bläschen und Flecken darstellen, und in der üblicheren erworbenen Form, die gewöhnlich idiopathisch und selbstbegrenzend ist; Kontakturticaria, die eine lokalisierte oder generalisierte transiente Striemen- und aufflackernde Reaktion, die durch Exposition von schnell absorbierbaren urticariogenen Erregern hervorgerufen wird, Riesenurticaria, die Angioödem darstellt, und Bläschenurticaria, die eine persistente kutane Eruption darstellt, die eine Hypersensibilitätsreaktion auf Insektenbisse darstellt.
  • Folglich sind die PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) für die vorteilhafte Behandlung der verschiedenen Arten von wie vorstehend beschriebener Urticaria verwendbar. Ein verwandtes Gebiet von therapeutischer Anwendung, für die die Verbindungen der Formel (1.0.0) auch vorteilhafte Ergebnisse erzeugen, sind verschiedene ophthalmische Anwendungen insbesondere bei der Behandlung von Bindehautentzündung und Ureitis.
  • Die Bindehaut ist eine empfindliche Membran, die die Augenlider verbindet und die exponierte Oberfläche der Sklera bedeckt. Bindehautentzündung ist eine Entzündung der Bindehaut, die im Allgemeinen aus Bindehaut-Hyperämie, verbunden mit einer Entladung, besteht. Die häufigsten Arten von Bindehautentzündung, die mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) behandelbar sind, sind aktinische Bindehautentzündung, erzeugt durch Ultraviolettlicht, akute katarrhale Bindehautentzündung, die eine akute infektiöse Bindehautentzündung, verbunden mit Kälte oder Katarrh, darstellt und durch Vivid-Hyperämie, Ödem, Verlust von Durchscheinen und schleimartiger oder mukopurulenter Entladung gekennzeichnet ist. Akute kontagiöse Bindehautentzündung, die eine mukopurulente epidermische Bindehautentzündung, verursacht durch Haemophiles aegyptius, darstellt, die die gleichen Symptome wie akute katarrhale Bindehautentzündung darstellt und auch "rosa Auge" genannt wird; allergische Bindehautentzündung, die eine Komponente von Heuschnupfen darstellt; atopische Bindehautentzündung, die allergische Bindehautentzündung vom Zwischentyp, verursacht durch Allergene aus der Luft, beispielsweise Pollen, Stäube, Sporen und tierische Schuppen, darstellt, chronische Katarrhbindehautentzündung, die eine milde chronische Bindehautentzündung mit nur leichter Hyperämie und Schleimabscheidung darstellt; purulente Bindehautentzündung, die eine akute Bindehautentzündung, verursacht durch Bakterien oder Viren, insbesondere Gonococci, Meningococci, Pneumococci und Streptococci, darstellt und durch schwere Entzündung der Bindehaut und ausgiebige Entladung von Eiter charakterisiert ist; und vernale Bindehautentzündung, die eine bilaterale Bindehautentzündung von saisonalem Auftreten unbekannter Ursache, die Kinder, insbesondere Jungen, befällt, darstellt und durch abgeflachte Bläschen und ein dickes gelatinöses Exudat charakterisiert ist. Folglich sind die PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) für die vorteilhafte Behandlung der verschiedenen Arten von Bindehautentzündung wie vorstehend beschrieben verwendbar. Ein relevantes Gebiet der therapeutischen Anwendung, für die die Verbindung der Formel (1.0.0) auch vorteilhafte Ergebnisse erzeugt, ist die Behandlung von Uveitits.
  • Die Uvea ist die vaskuläre Mittelbedeckung oder Häutchen des Auges, umfassend die Iris, Ciliarkörper und Choroid. Uveitis ist eine Entzündung der Gesamtheit oder eines Teils der Uvea und beinhaltet üblicherweise andere Häutchen des Auges, d.h. die Sklera und die Cornea, und ebenso die Retina. Die üblichsten Arten von Uveitis, die mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) behandelbar sind, sind Anterioruveitis, die eine Uveitis unter Einbeziehung der Strukturen der Iris und/oder Ciliarkörper darstellt, einschließlich Iris, Cylitis und Iridocylitis; granulomatöse Uveitis, die eine Uveitis eines Teils des Uveatrakts darstellt, jedoch insbesondere des Posteriorenteils, gekennzeichnet durch Knotenansammlungen von epithelioiden Zellen und Riesenzellen, die von Lymphozyten umgeben sind; nicht granulomatöse Uveitis, die Entzündung des Anteriorteils des Uveatrakts darstellt, d.h. die Iris und Ciliarkörper; phacoantigene Uveitis, die eine der Linseninduzierten Uveiten darstellt, ist eine schwere anteriore Uveitis, ähnlich zu sympatischer Ophthalmie, beobachtet Wochen oder auch Monate nach extrakapsulärer Linsenchirurgie oder anderem Trauma der Kapsel; und posteriore Uveitis, die Uveitis darstellt unter Einbeziehung des posterioren Segments des Auges einschließlich Choroiditis und Chorioretinitis. Folglich sind die PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) für die vorteilhafte Behandlung von verschiedenen Arten von wie vorstehend beschriebener Uveitis verwendbar.
  • Psoriasis
  • Psoriasis ist eine übliche chronische squamöse Dermatosis mit polygener Vererbung und einem fluktuierenden Verlauf, der durch Mikroabszesse und spongiforme Pusteln sowie erythematöse, trockene, abschälende Stücken von verschiedenen Größen charakterisiert ist. Psoriasis ist eine übliche Hauterkrankung, die ungefähr 2 % der Bevölkerung befällt, und mehr als eine 1 ½ Millionen Patienten in den USA besuchen jährlich den Arzt zur Behandlung. Psoriasis kehrt gewöhnlich wieder und in einigen Fällen kann sie sehr schwächend sein. Die Ätiologie von Psoriasis ist unbekannt, jedoch scheint sie eine Autoimmunerkrankung mit genetischer Prädisposition zu sein.
  • Psoriasis beinhaltet eine starke T-Zellen-Infiltration in befallenen Bereichen der Haut mit CD4+-Lymphozyten in der Dermis und CD8+-Lymphozyten in der Epidermis. Diese Lymphozyten scheiden IL-2, IFN-γ und TNF-α aus, die Keratinozytenproliferation und -differenziation verändern. Weiterhin entwickeln 5 % bis 10 % der Psoriasispatienten psoriatische Arthritis, deren Symptome jenen von rheumatischer Arthritis sehr ähnlich sind. Das breite Spektrum von entzündungshemmenden Wirkungen, gezeigt durch PDE4-Inhibitoren, die bereits vorstehend erörtert wurden, ermöglicht, solche Inhibitoren vorteilhaft bei der Behandlung von Psoriasis anzuwenden.
  • Es wurde gezeigt, dass Behandlung von epidermalen Basalzellen in Primärkultur mit dem PDE4-Inhibitor Ro 20-1724 zu einer dreifachen Erhöhung der cAMP-Konzentrationen führt. Es wurde auch gezeigt, dass eine Behandlung von psoriatischen epidermalen Schnitten und keratomen psoriatischen epidermalen Schnitten mit 20-1724 eine sehr bemerkenswerte Entwicklung von cAMP-Konzentrationen gegenüber Kontrollen ergibt. Speziell wurde eine 1395%ige Erhöhung der cAMP-Konzentration bei keratom-psoriasischer Epidermis beobachtet. Von PDE4-Inhibitoren wurde auch gezeigt, dass sie die entzündliche Reaktion einer Vielzahl von Mediatoren über entweder örtliche oder systemische Verabreichung inhibieren. Beispielsweise wurde von Rolipram gezeigt, dass es Crotonöl-induzierte Ohrentzündung bei der Maus bei örtlichen Dosen von nur 0,03 mg pro Ohr inhibiert. Der selektive PDE4-Inhibitor Ro 20-1724 wurde auch in zwei Doppelblindstudien unter Vergleich ihrer Wirksamkeit mit Trägern untersucht, wobei gezeigt wurde, dass er psoriatische Läsionen ohne negative systemische oder kutane Wirkungen verbessert.
  • Multiple Sklerose und andere entzündliche Autoimmunerkrankungen
  • Eine Sklerose ist eine Abstumpfung oder Verhärtung und bezieht sich insbesondere auf das Verhärten eines Teils von einer Entzündung und von einer erhöhten Bildung von Bindungsgewebe und in Erkrankungen der interstitialen Substanz. Der Begriff "Sklerose" wird hauptsächlich für ein solches Verhärten von dem Nervensystem aufgrund der Abscheidung von Bindegewebe oder zum Bezeichnen von Verhärten der Blutgefäße verwendet. Multiple Sklerose (MS) ist eine Erkrankung, worin es Foci von Demyelierung von verschiedenen Größen durch den weißen Stoff des zentralen Nervensystems gibt, manchmal unter Erstrecken in den grauen Stoff, was Schwäche in der Koordination, Parästhesie, Sprechstörungen und visuelle Beeinträchtigungen ergibt. Multiple Sklerose ist eine Störung von unbekannter Ätiologie mit einem verlängerten Verlauf unter Einbeziehung vieler Remissionen und Rückfälle.
  • Multiple Sklerose ist eine Autoimmunerkrankung, die zusätzlich zu chronischer Entzündung und Demyelinierung auch Gliose innerhalb des zentralen Nervensystems ergibt. Es gibt verschiedene Erkrankungsunterarten einschließlich primäre fortschreitende multiple Sklerose und rückfällige remittierende multiple Sklerose. Die Erkrankungsunterarten können voneinander auf der Grundlage des Verlaufs der Erkrankung, der einbezogenen Art der Entzündung und durch die Anwendung von magnetischer Resonanzbildaufzeichnung (MRI) unterschieden werden. Es ist ebenfalls für den grundsätzlichen Erkrankungsmechanismus möglich, sich während der Verlaufs der multiplen Sklerose zu verändern, wobei ein auf Entzündung basierender Prozess später durch einen ersetzt wird, der Demyelenierung und axonale Schädigung einbezieht. Siehe Weilbach und Gold, "Disease modifying treatments for multiple sclerosis. What is on the horizon?" CNS Drugs 11 133-157, 1999.
  • Die Multiple-Sklerose-Entzündungsläsionen sind lokalisiert auf, jedoch vorwiegend innerhalb der weißen Masse des zentralen Nervensystems, obwohl sklerotische Plaque durch Demyelinierung ein Merkmal der Erkrankung sind. Die Entwicklung von Demyelinierung wiederum wird durch Nekrose von Oligodendrozyten verursacht und Demyelinierung ist mit einem Infiltrat, hauptsächlich zusammengesetzt aus T-Zellen und Makrophagen, verbunden, das zusammen mit lokalen Zellen, wie Astrozyten, Mikroglia und mikrovasculären endothelialen Hirnzellen, den Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) Klasse II, ausdrückt. Diese Zellen sind somit in Antigenpräsentation und eine entzündliche Reaktion verwickelt und eine Vielzahl von proentzündlichen Cytokinen, einschließlich TNF-α, TNF-β, IL-1, IL-6 und IFN-γ, wurde in dem Hirngewebe von Multiple-Sklerose-Patienten identifiziert und deren Vorliegen ist im Allgemeinen mit aktiven Läsionen verbunden. Insbesondere hat TNF-α die Aufmerksamkeit auf sich gezogen, weil es Myelin- und Oligodendrocytenschädigung in vitro vermittelt, Astrozyten zum Exprimieren auf Oberflächenadhäsionsmolekülen induziert und mit der Zerstörung der Blut-Hirn-Schranke verbunden ist.
  • Tiermodelle wurden verwendet, um die Rolle von TNF-α bei multipler Sklerose zu zeigen, beispielsweise wurde bei experimenteller allergischer enzephalomyelitischer (EAE) Verabreichung von Anti-TNF-Antikörpern oder löslichen TNF-Rezeptoren wurde gezeigt, dass es einen Schutzeffekt bereitstellt. Siehe Selmaj et al., "Prevention of chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor", J. Neuroimmunol. 56 135-141, 1995. Eine direkte Korrelation zwischen dem Anteil von TNF-α-mRNA und dem Fortschritt von EAE wurde auch berichtet. Siehe Reeno et al., "TNF-alpha expression by resident microglia and infiltrating leukocytes in the central nervous System of mice with experimental allergic encephalomyelitis: regulation by the Th1 cytokines", J. Immunol. 154 944-953, 1995. Ein weiterer Nachweis, der zeigt, dass TNF-α ein Mediator für multiple Sklerose ist, ist die erhöhte Konzentration von TNF-α in der Ce rebrospinalflüssigkeit von Multiple-Sklerose-Patienten während des Verlaufs der Erkrankung. Weiterhin hat eine transgene Maus, die TNF-α im zentralen Nervensystem überexprimiert, Anzeichen von spontaner Demyelinierung gezeigt, während eine transgene TNF-α-knock-out-Maus ohne Bewusstsein eine Schutzwirkung gezeigt hat. Siehe Probert et al., "Spontaneous inflammatory demyelinating disease in transgenic mice showing central nervous system-specific expression of tumor necrosis factor alpha", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 11294-11298, 1995 und Liu et al., "TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autoimmune-mediated demyelination", Nature Med. 4 78-83, 1998.
  • Da PDE4-Inhibitoren auch TNF-α vermindern, sind sie hilfreich bei der Behandlung von multipler Sklerose, weil TNF-α eine Schlüsselrolle beim Vermitteln von multipler Sklerose, wie vorstehend erörtert, spielt. Beispielsweise wurde in einem Affenmodell von experimenteller allergischer Enzephalomyelitis gefunden, dass Rolipram das Auftreten von klinischen Anzeichen und abolischen Abnormalitäten beim MRI-Bildaufzeichnen unterdrückt. In einer weiteren Studie der Wirkungen von Rolipram auf chronische wiederkehrende experimentelle allergische Enzephalomyelitis bei SJL-Mäusen wurde gezeigt, dass Rolipram klinische Anzeichen und pathologische Veränderungen in diesem Modell mindert. Siehe Genain et al., "Prevention of autoimmune demyelination in non-human primates by a cAMP-specific phosphodiesterase", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 3601-3605, 1995 und Sommer et al., "Therapeutic potential of phosphodiesterase Type 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease", J. Neuroimmunol. 79 54-61, 1997.
  • Zusätzlich zum Inhibieren der PDE4-Wirksamkeit und der Erzeugung von TNF-α besitzen die Verbindungen der Formel (1.0.0) auch Wirksamkeit als immunosuppressive Mittel und sind insbesondere zum Behandeln von Autoimmunerkrankungen verwendbar, worin eine Entzündung ein Komponententeil der Au toimmunerkrankung ist oder worin Entzündung Teil der Ätiologie der Autoimmunerkrankung ist oder worin Entzündung anderweitig die Autoimmunerkrankung beinhaltet. Alternativ hat die Verbindungen der Formel (1.0.0) entzündungshemmende Wirkung, die bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen verwendbar sind, worin Autoimmunreaktionen einen Komponententeil der Entzündungserkrankung darstellen oder worin Autoimmunreaktionen Teil der Ätiologie der Entzündungskrankheit sind oder worin Autoimmunreaktionen anderweitig mit der Entzündungserkrankung verbunden sind. Folglich sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der Behandlung von multipler Sklerose, wie vorstehend weiter genauer erörtert, verwendbar.
  • Andere Autoimmun-/Entzündungserkrankungen, die durch therapeutische Mittel behandelt werden können, welche die Verbindungen der Formel (1.0.0) umfassen, schließen autoimmunhämatologische Störungen, wie hämolytische Anämie, aplastische Anämie, reine rote Zellanämie und idiopathische thrombozytopene Purpura, systemischen Lupus erythematosus; Polychondritis; Skleroderma; Wegner's Granulomatose; Dermatomyositis; chronische aktive Hepatitis; Myasthenia gravis; Stevens-Johnson-Syndrom; idiopathische Sprue; autoimmunentzündliche Darmerkrankungen, wie ulzerative Colitis und Crohn'sche Krankheit, endokrine Ophthamopathie; Grave's Erkrankung; Sarcoidosis; Alveolitis; chronische hyperempfindliche Pneumonie; primäre biliäre Zirrhose; juvenilen Diabetes (Diabetes mellitus Typ I); anterior Uveitis und granulomatöse (posterior) Uveitis; Keratobindehautentzündung sicca und epidemische Keratobindehautentzündung; diffuse interstitiale pulmonare Fibrose (interstitial Lungenfibrose); idiopathische pulmonare Fibrose; zystische Fibrose; psoriatische Arthritis; Glomerulonephritis mit und ohne nephrotisches Syndrom, einschließlich akute Glomerulonephritis, idiopathisches nephrotisches Syndrom und minimale Veränderungsnephropathie; entzündliche/hyperproliferative Hauterkrankungen, einschließlich Psoriasis und atopische Dermatitis, weiter vorstehend im Einzelnen erörtert, Kontaktdermatitis, allergische Kontaktdermati tis, gutartigen familiären Pemphigus, Pemphigus erythematosus, Pemphigus foliaceus und Pemphigus vulgaris ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Weiterhin können die Verbindungen der Formel (1.0.0) als Immunosuppressantmittel für die Verhinderung von allogener Transplantatabstoßung nach Organtransplantation verwendet werden, wo solche Organe typischerweise Gewebe von Knochenmark, Darm, Herz, Niere, Leber, Lunge, Pankreas, Haut und Cornea einschließen.
  • Entzündliche Darmerkrankung
  • Ulzerative Colitis (UC) ist eine chronische, wiederkehrende Ulzeration im Darm, hauptsächlich der Mucosa und Submucosa, die unbekannter Ursache ist und die sich klinisch durch das Verkrampfen von abdominalem Schmerz, rektalem Bluten und lockeren Entladungen von Blut, Eiter und Schleim mit unzureichenden fäkalen Partikeln äußert. Verwandte Erkrankungen des Darms schließen kollagenöse Colitis ein, die eine Art von Colitis unbekannter Ätiologie ist, die durch die Abscheidung von kollagenösem Material nahe dem Epithelium des Darms charakterisiert ist und die durch krampfartigen abdominalen Schmerz mit einer conspicutösen Verminderung an Flüssigkeit und Elektrolytabsorption gekennzeichnet ist und zu wässriger Diarrhö führt; Colitits polytosa, die eine ulzerative Colitis darstellt, verbunden mit der Bildung von Pseudopolypen, d.h. ödematösen, entzündeten Inseln von Schleimhaut zwischen Flächen der Ulzeration; und transmurale Colitits, die eine Entzündung der vollständigen Dicke des Darms darstellt, eher als mucosale und submocosale Erkrankung, gewöhnlich mit der Bildung von nichtverkäsenden Granulomen, die klinisch ulzerative Colitis ausmachen, jedoch innerhalb der Ulzeration häufig längs oder tief ist, wobei die Erkrankung häufig segmental ist, Strikturbildung ist üblich und Fisteln, insbesondere im Perineum, eine häufige Komplikation darstellen.
  • Crohn'sche Krankheit (CD) ist eine chronische granulomatöse infektiöse Erkrankung von unbekannter Ätiologie un ter Einbeziehen von jedem Teil des Gastrointestinaltrakts, jedoch üblicherweise unter Einbeziehen des endständigen Ileums mit Narbenbildung und Verdickung der Darmwand, das häufig zu Intestinalobstruktion und Fisteln und Abszessbildung und mit einer hohen Rate des Wiederauftretens nach Behandlung führt. Ulzerative Colitits, Crohn'sche Krankheit und die verwandten Erkrankungen, die vorstehend erörtert wurden, werden insgesamt als entzündliche Darmerkrankung (IBD) bezeichnet. Diese Erkrankungen sind chronische, spontan wiederkehrende Erkrankungen unbekannter Ursache, die immunologisch vermittelt sind und deren Pathogenese durch die Verwendung von Tiermodellen und fortgeschrittenen immunologischen Techniken bekannt geworden sind. Siehe Bickston und Caminelli, "Recent developments in the medical therapy of IBD", Curr. Opin. Gastroenterol. 14 6-10, 1998 und Murthy et al., "Inflammatory bowel disease: A new wave of therapy", Exp. Opin. Ther. Patents 8(7) 785-818, 1998. Während das Auftreten von ulzerativer Colitis relativ stabil verbleibt, hat sich das Auftreten von Crohn'scher Krankheit signifikant erhöht.
  • Gegenwärtige Therapie für entzündliche Darmerkrankung schließt 5-Aminosalicylsäure, Corticosteroide und Immunomodulatoren, wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin und Methotrexat, ein. Diese Mittel haben einen breiten Bereich von negativen Nebenwirkungen und modifizieren nicht die Erkrankung selbst und es gibt somit einen beginnenden Bedarf für weitere wirksame Behandlungsmittel. Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind in der Lage, vorteilhaft entzündliche Darmerkrankungen mit dem Ergebnis ihrer Fähigkeit zum Inhibieren der Erzeugung von TNF-α zu behandeln, weil TNF-α Immunzellaktivierung, Proliferation und Mediatorfreisetzung bei entzündlicher Darmkrankheit verursacht. Siehe Radford-Smith und Jewell, "Cytokines and inflammatory bowel disease." Baillieres Clin. Gasteroenterol. 10 151-164, 1996. TNF-α wurde auch in Stühlen und Intestinalschleimhaut von Patienten mit entzündlicher Darmkrankheit nachgewiesen. Weiterhin haben frühe klinische Studien von Crohn'scher Krankheit unter Verwendung von TNF-Monoclonalantikörpern signifikante Aussicht gezeigt.
  • Wie bereits weiter vorstehend genauer angegeben, haben selektive PDE4-Inhibitoren eine deutliche Wirkung auf die Inhibierung von TNF-α-Freisetzung von peripheren Bluteinkernzellen, nachdem Zellen mit einem breiten Bereich von Mediatoren sowohl in vitro als auch in vivo stimuliert wurden. Von dem selektiven PDE4-Inhibitor Arofyllin wurde gezeigt, dass er vorteilhafte Wirkungen bereitstellt, wenn er in Modellen von Colitis bei der Ratte getestet wurde. Weiterhin wurde in einem Dextransulfat-induzierten Colitismodell bei der Ratte von Rolipram an dem selektiven PDE4-Inhibitor LAS31025 gezeigt, dass sie vorteilhafte Wirkungen aufweisen, die mit Prednisolon vergleichbar sind. Von beiden Testverbindungen wurde gezeigt, dass sie Blutungs- und Entzündungsmarker mildern. Siehe See Puig et al. "Curative effects of phosphodiesterase 4 inhibitors in dextran sulfate sodium induced colitis in the rat", Gastroenterology 114(4) A1064, 1998. Andere Arbeiter haben zusätzliche Modelle verwendet, um die Fähigkeit von selektiven PDE4-Inhibitoren zu zeigen, Gastrointestinalschutz bereitzustellen. Beispielsweise wurde gezeigt, dass Lipopolysaccharid-induzierte Erythrozytenextravasation bei Ratten und Intestinalhypoperfusion bei Hunden mit den selektiven PDE4-Inhibitoren Rolipram und Denbufyllin gedämpft werden können. Siehe Cardelus et al., "Inhibiting LPS induced bowel erythrocyte extravasation in rats, and of mesenteric hypoperfusion in dogs, by phosphodiesterase inhibitors", Eur. J. Pharmacol. 299 153-159, 1996 und Cardelus et al., "Protective effects of denbufylline against endotoxin induced bowel hyperplasia", Met. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 17 (Suppl. A) 142, 1995.
  • Septischer Schock, Nierenversagen, Kachexie und Infektion
  • Septischer Schock ist Schock verbunden mit überwältigender Infektion, üblicherweise Infektion mit Gram-negativen Bakterien, obwohl er durch andere Bakterien, Viren, Pilze und Protozoen erzeugt werden kann. Es wird angenommen, dass septischer Schock sich aus der Wirkung von Endotoxinen oder anderen Produkten des Infektionsmittels auf das vaskuläre System ergibt, was Sequestieren von großen Blutvolumina in den Kapillaren und Venen verursacht. Die Aktivierung der komplementären und Kininsysteme und die Freisetzung von Histamin, Cytokinen, Prostaglandinen und anderen Mediatoren ist auch einbezogen.
  • Es wurde in einem Modell von Endotoxin-induziertem akuten Nierenversagen bei Ratten gezeigt, dass der selektive PDE4-Inhibitor, Ro-201724, gegeben als eine Nachbehandlung bei 10 μg/kg/min, signifikant Harn-cAMP-Ausscheidung erhöht unter bemerkenswertem Dämpfen von Endotoxin-induzierten Erhöhungen bei vaskulärem Niederwiderstand und Senkung im Nierenblutstrom und glomerulärer Filtrationsgeschwindigkeit. Es wurde auch gezeigt, dass Ro-201724 die Überlebensraten von Endotoxin-behandelten Ratten verbessert. Siehe Carcillo et al., Pharmacol. Exp. Ther. 279 1197, 1996. Pentoxifyllin wurde auch bei Patienten, die unter septischem Schock leiden, untersucht. Bei dieser Studie wurden 24 Personen, die die Kriterien für septischen Schock erfüllen, ausgewählt. 12 davon haben Pentoxifyllin bei 1 mg/kg/h innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden empfangen, während die anderen 12 als eine Kontrollgruppe dienten. Nach 24 Stunden wurde gefunden, dass die TNF-α-Spiegel in der Therapiegruppe signifikant gesenkt waren, während die IL-6-Spiegel signifikant erhöht waren.
  • In einer weiteren Studie wurde gezeigt, dass die Vorbehandlung mit Pentoxifyllin bei 5 bis 50 mg/kg i.p. 3 x oder mit den selektiven PDE4-Inhibitoren Rolipram bei 10 bis 30 mg/kg i.p. 3 x und Denbufyllin bei 0, 1 bis 3 mg/kg i.p. 3 x Lipopolysaccharid-induzierte Darmerythrozytenextravasation bei Ratten vermindert und dass Denbufyllin 100fach stärker ist als Pentoxifyllin beim Inhibieren von Lipopolysaccharidinduziertem mesenterischem Blutflussabfall ohne Beeinflussen von Nierenblutfluss oder Herzindex. Siehe Cardelus et al., ebenda, Eur. J. Pharmacol.
  • Nierenversagen ist die Unfähigkeit der Niere, Metaboliten bei normalen Plasmaspiegeln unter Bedingungen von normaler Beladung auszuscheiden, oder die Unfähigkeit, Elektrolyten unter Bedingungen von normaler Aufnahme beizubehalten. In der akuten Form ist sie durch Urämie und gewöhnlich durch Oliguria oder Anuria mit Hyperkalämie und pulmonärem Ödem gekennzeichnet. Auf der Basis der vorstehend beschriebenen Aktivitäten von selektiven PDE4-Inhibitoren wird gezeigt, dass selektive PDE4-Inhibitoren bei der Behandlung von Nierenversagen, insbesondere akutem Nierenversagen, verwendbar sind. Siehe Begany et al., "Inhibition of Type IV phosphodiesterase by Ro-20-1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure", J. Pharmacol. Exp. Thera. 278 37-41, 1996. Siehe auch WO 98/00135, eingereicht von der Universität von Pittsburgh. Folglich sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der Behandlung von Nierenversagen, insbesondere akutem Nierenversagen, verwendbar.
  • Kachexie ist ein profunder und bemerkenswerter Zustand von konstitutioneller Störung, die durch allgemeine kranke, gesunde und Fehlernährung charakterisiert ist. Kachexie kann das Endergebnis einer Vielzahl von verursachenden Faktoren sein, beispielsweise kann sie sich aus der Infektion durch jeden von einer Vielzahl von verschiedenen einzelligen Organismen oder Mikroorganismen, einschließlich Bakterien, Viren, Pilzen und Protozoen, ergeben. Malariakachexie ist repräsentativ und umfasst eine Gruppe von Anzeichen einer chronischen Beschaffenheit, die sich aus vorangehenden Attacken von schwerer Malaria ergeben, wobei die Hauptanzeichen Anämie, fahle Haut, gelbe Lederhaut, Splenomegalie und Hepatomegalie darstellen. Eine weitere Ursache von Kachexie ist die Deprivation oder Verschlechterung von humoralen oder anderen Organfunktionen, beispielsweise umfasst hypophysiale Kachexie einen Zug von Symptomen, die sich aus Gesamtdeprivation der Funktion der Schleimdrüse ergeben, einschließlich Phthisis, Verlust an Sexualfunktion, Atrophie der Schleimzieldrüsen, Bradycardie, Hypothermie, Apathie und Koma. Urämische Kachexie ist Kachexie, verbunden mit anderen systemischen Symptomen von fortschreitendem Nierenversagen. Herzkachexie umfasst die Ablagerung aufgrund von Herzkrankheit. Kachexie suprarenalis oder Addison-Krankheit ist eine Störung, die durch Hypotension, Gewichtsverlust, Anorexia und Schwäche, verursacht durch adrenocorticalen Hormonmangel, charakterisiert ist. Sie entsteht aufgrund von Tuberkulose- oder Autoimmun-induzierter Zerstörung des adrenalen Cortex, was den Mangel von Aldosteron und Cortisol ergibt.
  • Kachexie kann auch das Ergebnis von Krankheitszuständen verschiedener Arten sein. Canceröse Kachexie umfasst den schwachen, abgemagerten Zustand, der in Fällen von malignem Tumor beobachtet wird. Kachexie kann auch eine Folge der Infektion des Humanimmunmangelvirus (HIV) sein und umfasst die Symptome, die üblicherweise als erworbenes Immunmangelsyndrom (AIDS) bezeichnet werden. Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind beim Behandeln von Kachexie der verschiedenen vorstehend beschriebenen Arten im Ergebnis ihrer Fähigkeit der Herunterregulierung oder Inhibierung von TNF-α-Freisetzung verwendbar. Selektive PDE4-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung haben eine bemerkenswerte Wirkung auf die Inhibierung von TNF-α-Freisetzung aus peripheren Bluteinkernzellen, nachdem jene Zellen mit einem breiten Bereich von Mediatoren stimuliert wurden. TNF-α-Freisetzung ist impliziert oder spielt eine vermittelnde Rolle bei Erkrankungen oder Zuständen, deren Ätiologie morbide, d.h. kranke, exzessive und ungesteuerte TNF-α-Freisetzung umfasst.
  • PDE4-Inhibitorverbindungen der Formel (1.0.0) werden weiterhin bei der Behandlung von Infektion, insbesondere Infektion durch Viren, worin solche Viren die Erzeugung von TNF-α in deren Wirt steigern oder worin solche Viren gegen die Aufregulierung von TNF-α in deren Wirt empfindlich sind, sodass deren Replikation oder andere Lebensaktivitäten nach teilig beeinflusst werden, erhöhen. Solche Viren schließen beispielsweise HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalovirus, CMV, Influenza-, Adenoviren und Herpesviren, insbesondere Herpes zoster und Herpes simplex ein.
  • PDE4-Inhibitorverbindungen der Formel (1.0.0) sind weiterhin bei der Behandlung von Hefe- und Pilzinfektionen, verwendbar, wobei die Hefe und Pilze gegen die Aufregulierung von TNF-α oder Hervorbringen von TNF-α-Erzeugung in deren Wirt empfindlich sind. Eine besondere Erkrankung, die auf diese Weise behandelbar ist, ist fungale Meningitis. Die Verbindungen der Formel (1.0.0) stellen auch vorteilhafte Wirkungen, wenn kombiniert mit, d.h. verabreicht in Verbindung mit anderen Arzneimitteln der Wahl für die Behandlung von systemischen Hefe- und Pilzinfektionen, bereit. Solche Arzneimittel der Wahl schließen Polymixine, beispielsweise Polymycin B, Imidazole, beispielsweise Clotrimazol, Econazol, Miconazol und Ketoconazol; Triazole, beispielsweise Fluconazol und Itranazol; und Amphotericine, beispielsweise Amphotericin B und Liposomal Amphotericin B ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Der wie hierin verwendete Begriff "Co-Verabreichung" mit Bezug auf die Verbindungen der Formel (1.0.0) und Arzneimittel der Wahl für die Behandlung von systemischen Hefe- und Pilzinfektionen bedeutet und umfasst: (a) gleichzeitige Verabreichung solcher Verbindung(en) und Arzneimittel an eine Person, wenn zusammen in einer einzigen Dosierungsform formuliert, (b) im Wesentlichen gleichzeitige Verabreichung solcher Verbindung(en) und Arzneimittel an eine Person, wenn getrennt voneinander in getrennten Dosierungsformen formuliert, und (c) aufeinander folgende Verabreichung solcher Verbindung(en) und Arzneimittel an die Person, wenn getrennt voneinander formuliert und aufeinander folgend mit etwas wesentlichem Zeitintervall dazwischen verabreicht.
  • Leberschädigung
  • Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen negativen Wirkungen von TNF-α verursacht es auch Leberversagen beim Menschen, ein Phänomen, das bei einer Vielzahl von Tiermodellen gezeigt wurde. Beispielsweise wurde in einem akuten Modell von T-Zellen-vermitteltem Leberversagen, Rolipram bei 0,1 bis 10 mg/kg i.p. 30 Minuten vor der Exposition mit entweder Concanavalin A oder staphylococcialem Enterotoxin B verabreicht, gezeigt, dass es signifikant Plasma-TNF-α- und INF-γ-Konzentrationen vermindert, wohingegen es auch IL-10-Spiegel wesentlich erhöht. Siehe Gantner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280 53, 1997. In dieser gleichen Studie wurde auch von Rolipram gezeigt, dass es Concanavalin A-induzierte IL-4-Freisetzung unterdrückt. Die Plasmaaktivitäten von spezifischen Leberenzymen ALT, AST, und SDH wurden in dieser Studie auch bewertet, da jede Erhöhung in ihren Spiegeln massive Leberzellzerstörung ausweisen würde. Es wurde gefunden, dass bei der Vorbehandlung von nativen Mäusen, die Concanavalin A empfingen, oder Galactosamin-sensibilisierten Mäusen, die Galactosamin/staphylococciales Enterotoxin B empfingen, mit Rolipram bei 0,1 bis 10 mg/kg i.p., dass Rolipram dosisabhängig die vorstehend erwähnten Plasmaenzymaktivitäten inhibiert hat. Folglich sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der Behandlung von T-Zellen-Störungen, wie Leberversagen, verwendbar.
  • Pulmonare Hypertension
  • Es ist bekannt, dass die Aktivität von Phosphodiesterasen, die die vasodilatatorischen sekundären Boten cAMP und cGMP hydrolysieren, durch Hypoxie-induzierte pulmonare Hypertension (HPH) erhöht werden können. Hypoxie ist eine Verminderung der Sauerstoffzuführung an Gewebe unter physiologischen Spiegeln trotz hinreichender Perfusion des Gewebes durch Blut. Die erhaltene pulmonare Hypertension ist durch erhöhten Druck gekennzeichnet, d.h. oberhalb 300 mm Hg systolisch und oberhalb 12 mm Hg diastolisch innerhalb des pulmonaren arteriellen Kreislaufs. Unter Verwendung eines Modells, das isolierte pulmonare Arterienringe von normalen Ratten und von Ratten mit Hypoxie-induzierter pulmonärer Hypertension anwendet, wurde gezeigt, dass der selektive PDE4-Inhibitor Rolipram die Relaxantenaktivitäten von Isoproterenol und Forskolin verstärkt. Der gleiche Effekt wurde beobachtet mit Milrinon, welches einen selektiven PDE3-Inhibitor darstellt, unter dabei Unterstützen der Inhibierung von sowohl PDE3 als auch PDE4, um signifikant pulmonare arterielle Relaxation in Hypoxie-induzierter pulmonarer Hypertension zu verbessern. Siehe Wagner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282 1650, 1997. Folglich sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der Behandlung von pulmonarer Hypertension, insbesondere Hypoxieinduzierter pulmonarer Hypertension, verwendbar.
  • Knochenverlusterkrankung
  • Knochenverlusterkrankung, üblicherweise als Osteoporose bezeichnet, ist ein Zustand von niedriger Knochenmasse und Mikrobauzerstörung, die sich in Brüchen mit minimalem Trauma ergibt. Sekundäre Osteoporose ist aufgrund von systemischer Erkrankung oder Medikationen, wie Glucocorticoiden. Primäre Osteoporose, wenn sie bekämpft wurde, sollte als zwei Zustände umfassend angesehen werden: Osteoporose Typ I, welche Verlust von traviculärem Knochen aufgrund von Östrogenmangel bei der Menopause darstellt, und Osteoporose Typ II, welche Verlust von corticalem und trabeculärem Knochen aufgrund von Langzeit-wiederaufbauender Unwirksamkeit, unzureichende Ernährung und Aktivierung der Parathyroidachse mit dem Alter darstellt. Die primären Regulatoren für die Erwachsenen-Knochenmasse schließen physikalische Aktivität, reproduktiven endokrinen Status und Calciumaufnahme und optimales Halten von Knochen, die Ausreichendes auf den drei Gebieten fordern, ein.
  • Es wurde gezeigt, dass selektive PDE4-Inhibitoren bei der vorteilhaften Behandlung von Knochenverlusterkrankung, insbesondere Osteoporose, verwendbar sind. Die Wirkung von Denbufyllin bei Knochenverlust in Walker 256/S-tragenden Ratten und auf mineralisierte Knötchenbildung und Osteoclastenähnliche Zellbildung wurde in Knochenmarkkultursystemen un tersucht. Es wurde gefunden, dass serielle orale Verabreichungen von Denbufyllin die Erhöhung der Knochenmineraldichte von Oberschenkeln von Walker 256/S-tragenden Ratten senken und die Knochenmasse und die Anzahl von Osteoclasten und Osteoblasten pro trabecularer Oberfläche in der Oberschenkelknochenmetaphyse wieder aufbaut. Es wurde auch gefunden, dass die Verabreichung von Denbufyllin eine Erhöhung der Anzahl an mineralisierten Knötchen und eine Absenkung der Anzahl von Osteoclasten-artigen Zellen in dem In-vitro-Knochenmarkkultursystem ergibt. Diese vorteilhaften Wirkungen sind spezifisch für die PDE4-Inhibierung und werden durch Dibutiryl-CAMP nachgeahmt, was zeigt, dass das PDE4-Isoenzym eine wichtige Rolle beim Knochen-Turnover durch cAMP spielt. Siehe Miyamoto et al., Biochem. Pharmacol. 54 613, 1997; Waki et al., "Effects of XT-44, a phosphodiesterase 4 inhibitor, in osteoblastgenesis and osteoclastgenesis in culture and its therapeutic effects in rat osteopenia models", Jpn. J. Pharmacol. 79 477-483, 1999 und JP 9169665 , übertragen auf Miyamoto (1997). Folglich sind die selektiven PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) bei der Behandlung von Erkrankungen unter Einbeziehen von Knochenverlust, insbesondere Osteoporose, verwendbar.
  • ZNS-Störungen
  • Der selektive PDE4-Inhibitor Rolipram wurde anfänglich als ein Antidepressivum entwickelt und zur Untersuchung in klinischen Versuchen hinsichtlich dieser Indikation fortgeführt. Weiterhin wurde gezeigt, dass selektive PDE4-Inhibitoren vorteilhafte Wirkungen auf andere Störungen des zentralen Nervensystems, einschließlich Parkinson-Krankheit, bereitstellen. Hulley et al., "Inhibitors of Type IV phosphodiesterases reduce the toxicity of MPTP in substantia nigra neurons in vivo", Eur. J. Neurosci. 7 2431-2440, 1995, sowie Lern- und Gedächtnisbeeinträchtigung, Egawa et al., "Rolipram and its optical isomers, phosphodiesterase 4 inhibitors, attenuate the scopolamine-induced impairments of learning and memory in rats", Jpn. J. Pharmacol. 75 275-281, 1997, Imanishi et al., "Ameliorating effects of rolipram on experimentally induced impairments of learning and memory in rodents", Eur. J. Pharmacol. 321 273-278, 1997 und Barad et al., "Rolipram, a Type IV-specific phosphodiesterase inhibitor, facilitates the establishment of long-lasting long-term potentiation and improves memory", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 15020-15025, 1998.
  • Die Verwendung von PDE4-Inhibitoren zum Behandeln von tardiver Dyskinesie und Arzneimittelabhängigkeit wurde auch auf dem Fachgebiet offenbart, WO 95/28177 und JP 92221423 (1997), beide auf Meiji Seika Kaisha Ltd. übertragen. Es wurde gefunden, dass das PDE4-Isoenzym eine Hauptrolle beim Steuern von Dopaminbiosynthese bei mesencephalischen Neuronen spielt, folglich sind PDE4-Inhibitoren bei der Behandlung von Störungen und Erkrankungen verwendbar, die verbunden sind mit oder vermittelt werden durch Dopamin innerhalb und um mesencephalischen Neuronen, Yamashita et al., "Rolipram, a selective inhibitor of phosphodiesterase Type 4, pronouncedly enhances the forskolin-induced promotion of dopamine biosynthesis in primary cultured rat mesencephalic neurons", Jpn. J. Pharmacol. 75 91-95, 1997.
  • Die PDE4-Inhibitorverbindungen der Formel (1.0.0) sind bei der Behandlung von arteriosklerotischer Demenz und subcorticaler Demenz verwendbar. Arteriosklerotische Demenz, auch genannt vaskuläre Demenz und Multiinfarktdemenz, ist eine Demenz mit einem schrittweise sich verschlechternden Verlauf in Form einer Reihe von kleinen Schlaganfällen und einer unregelmäßigen Verteilung von neurologischen Defiziten, die durch cerebrovaskuläre Erkrankung verursacht werden. Subcorticale Demenz wird durch Läsionen, die die subcorticalen Hirnstrukturen befallen, verursacht und ist gekennzeichnet durch Gedächtnisverlust unter Verlangsamung von Verarbeiten von Information oder bemerkenswerte intellektuelle Reaktionen. Eingeschlossen sind Demenzen, die Huntington Chorea, Wilson-Krankheit, Paralyse agitans und thalamische Atrophien begleiten.
  • Andere therapeutische Anwendungen
  • Es wurde gezeigt, dass PDE4-Inhibitoren bei der Behandlung von Ischämiereperfusionsschädigung, Block et al., "Delayed treatment with rolipram protects against neuronal damage following global ischemia in rats", NeuroReport 8 3829-3832, 1997 und Belayev et al., "Protection against blood-brain barrier disruption in focal cerebral ischemia by the Type IV phosphodiesterase inhibitor BBB022: a quantitative study", Brain Res. 787 277-285, 1998, bei der Behandlung von Autoimmundiabetes, Liang et al., "The phosphodiesterase inhibitors pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NOD mice", Diabetes 47 570-575, 1998, bei der Behandlung von retinaler Autoimmunität, Xu et al., "Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram in EAU: protection is independent of the IL-10-inducing activity", Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 40 942-950, 1999, bei der Behandlung von chronischer lymphozytischer Leukämie, Kim und Lerner, "Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeutic agent in chronic lymphocytic leukemia", Blood 92 2484-2494, 1998, bei der Behandlung von HIV-Infektionen, Angel et al., "Rolipram, a specific Type IV phosphodiesterase inhibitor, is a potent inhibitor of HIV-1 replication", AIDS 9 1137-1144, 1995 und Navarro et al., "Inhibition of phosphodiesterase Type IV suppresses human immunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in primary T cells: involvement of NF-kappaB and NFAT", J. Virol. 72 4712-4720, 1998, bei der Behandlung von Lupus erythematosus, JP 10067682 (1998), übertragen auf Fujisawa Pharm. Co. Ltd., bei der Behandlung von Nieren- und Harnleitererkrankung, DE 4230755 (1994), übertragen auf Schering AG, bei der Behandlung von Urogenital- und Gastrointestinalstörungen, WO 94/06423, übertragen auf Schering AG, und bei der Behandlung von Prostataerkrankungen, WO 99/02161, übertragen auf Porssmann, und WO 99/02161, übertragen auf Stief, verwendbar sind.
  • Gemäß den vorstehenden Beschreibungen wird verständlich, dass die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der vorteilhaften Behandlung von beliebigen von einem oder mehreren Mitgliedern, ausgewählt aus der Gruppe der nachstehenden Erkrankungen, Störungen und Zustände, verwendbar sind:
    • – Asthma jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Asthma, das ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus atopischem Asthma; nicht-atopischem Asthma; allergischem Asthma; atopischem, bronchialem, IgE-bedingtem Asthma; bronchialem Asthma; essentiellem Asthma; wirklichem Asthma; intrinsischem Asthma, verursacht durch pathophysiologische Störungen; extrinsischem Asthma, verursacht durch Umweltfaktoren; essentiellem Asthma von unbekannter oder unscheinbarer Ursache; nicht-atopischem Asthma; bronchitischem Asthma; emphysematösem Asthma; Bewegungs-induziertem Asthma; occupationalem Asthma; infektiösem Asthma, verursacht durch bakterielle, pilzliche, Protozoen- oder virale Infektion; nicht-allergischem Asthma; inzipientem Asthma; keuchendem Kindheitssyndrom;
    • – chronischer oder akuter Bronchoconstriction; chronischer Bronchitis; kleiner Luftwegsobstruktion; und Emphysem;
    • – obstructiven oder entzündlichen Luftwegserkrankungen jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder einer obstructiven oder entzündlichen Luftwegserkrankung, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Asthma; Pneumoconiosis; chronischer eosinophiler Pneumonie; chronischer obstruktiver Luftwegserkrankung (COPD); COPD, die chronische Bronchitis, pulmonares Emphysem oder damit verbundene Dyspnea einschließt; COPD, die durch irreversible, fortschreitende Luft wegsobstruktion charakterisiert ist; Atemwegsdistresssyndrom Erwachsener (ARDS), und Verschlimmerung von Luftwegshyperreaktivität als Folge von anderer Arzneimitteltherapie;
    • – Pneumoconiosis jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Pneumoconiosis, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aluminosis oder Bauxit-Arbeiter-Krankheit; Anthracosis oder Bergarbeiter-Asthma; Asbestose oder Isolierer-Asthma; Chalicose oder Steinerkrankung; Ptilose, verursacht durch Inhalieren von Staub von Straußenfedern; Siderose, verursacht durch Inhalation von Eisenpartikeln; Silicose oder Schleiferkrankheit; Byssinosis oder Baumwollestaubasthma; und Talkumpneumoconiosis;
    • – Bronchitis jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Bronchitis, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus akuter Bronchitis; akuter laryngotrachealer Bronchitis; arachidischer Bronchitis; katarrhaler Bronchitis; Croup-Bronchitis; trockener Bronchitis; infektiöser asthmatischer Bronchitis; produktiver Bronchitis; Staphylococcus- oder Streptococcus-Bronchitis; und vesikulärer Bronchitis;
    • – Bronchiectase jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Bronchiectase, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus zylindrischer Bronchiectase; sacculierter Bronchiectase; Fusiformbronchiectase; kapillarer Bronchiectase; cystischer Bronchiectase; trockener Bronchiectase; und follikulärer Bronchiectase;
    • – saisonalem allergischem Schnupfen; oder wiederkehrendem allergischem Schnupfen; oder Sinusitis jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Sinusitis, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus purulenter oder nichtpu rulenter Sinusitis; akuter oder chronischer Sinusitis; und ethmoider, Stirnhöhlen-, maxilliärer oder sphenoider Sinusitis;
    • – rheumatischer Arthritis jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder rheumatischer Arthritis, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus akuter Arthritis; akuter Lichtarthritis; chronischer entzündlicher Arthritis; degenerativer Arthritis; infektiöser Arthritis; Lymearthritis; proliferativer Arthritis; psoriatischer Arthritis; und vertebraler Arthritis;
    • – Gicht, und Fieber und Schmerz, verbunden mit Entzündung;
    • – einer eosinophil bedingten Störung jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder einer eosinophil bedingten Störung, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Eosinophilie; pulmonärer Infiltrationseosinophilie; Löffler-Syndrom; chronischer eosinophiler Pneumonie; tropischer pulmonarer Eosinophilie; Bronchopneumonie'scher Aspergillosis; Aspergillom; Granulomas, die Eosinophile enthalten; allergischer granulomatöser Angitis oder Churg-Strauss-Syndrom; Polyarteritis nodosa (PAN); und systemischer necrotisierender Vasculitis;
    • – atopischer Dermatitis; oder allergischer Dermatitits; oder allergischem oder atopischem Ekzem;
    • – Urticaria jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Urticaria, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Immunvermittelter Urticaria; Komplement-vermittelter Urticaria; durch urticariogenes Material induzierter Urticaria; durch physikalische Mittel induzierter Urticaria; durch Stress induzierter Urticaria; idiopathischer Urticaria; akuter Urticaria; chronischer Urticaria; Angioödem; cholinerger Urticaria; Kälte-Urticaria in der autosomalen dominanten Form oder in der angenommenen Form; Kontakturticaria; großer Urticaria; und papulärer Urticaria;
    • – Conjunctivitis jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Conjunctivitis, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus actinischer Conjunctivitis; akuter Katarrhconjunctivitis; akuter contagiöser Conjunctivitis; allergischer Conjunctivitis; atopischer Conjunctivitis; chronischer Katarrh-Conjunctivitis; purulenter Conjunctivitis; und vernaler Conjunctivitis;
    • – Uveitis jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Uveitis, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Entzündung von allem oder einem Teil der Uvea; arterieller Uveitis; Iritis; Cyclitis; Iridocyclitis; granulomatöser Uveitis; nichtgranulomatöser Uveitis; phacoantigener Uveitis; nachträglicher Uveitis; Choroiditis; und Chorioretinitis;
    • – Psoriasis;
    • – multipler Sklerose jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder multipler Sklerose, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus primärer fortschreitender multipler Sklerose; und rezidivierender nachlassender multipler Sklerose;
    • – Autoimmun-/entzündlichen Erkrankungen jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder einer Autoimmun-/Entzündungserkrankung, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Autoimmun-hämatologischen Störungen; hämolytischer Anämie; aplastischer Anämie; reiner roter Zellenanämie; idiopathischer thrombozytopener Purpura; systemischem Lupus erythematosus; Polychondritis; Skleroderma; Wegener's Granulomatose; Dermatomyositis; chronischer aktiver Hepatitis; Myasthenia gra vis; Stevens-Johnson-Syndrom; idiopathischer Sprue; Autoimmun-entzündlichen Darmerkrankungen; ulcerativer Colitis; Crohn'scher Krankheit; endokriner Ophthamopathie; Grave'scher Krankheit; Sarcoidose; Alveolitis; chronischer Hypersensitivitäts-Pneumonitis; primärer biliärer Zirrhose; juveniler Diabetes oder Diabetes mellitus Typ I; vorderer Uveitis; granulomatöser oder hinterer Uveitis; Keratoconjunctivitis sicca; epidemischer Keratoconjunctivitis; diffuser interstitialer pulmonärer Fibrose oder interstitialer Lungenfibrose; idiopathischer pulmonärer Fibrose; zystischer Fibrose; psoriatischer Arthritis; Glomerulonephritis mit und ohne nephrotisches Syndrom; akuter Glomerulonephritis; idiopathischem nephrotischem Syndrom; minimaler Änderungsnephropathie; entzündlicher/hyperproliferativer Hauterkrankungen; Psoriasis; atopischer Dermatitis; Kontaktdermatitis; allergischer Kontaktdermatitis; gutartigem familiärem Pemphigus; Pemphigus erythematosus; Pemphigus foliaceus; und Pemphigus vulgaris;
    • – Verhinderung von allogener Transplantatwiederabstoßung nach Organtransplantation;
    • – entzündlicher Darmkrankheit (IBD) jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder entzündliche Darmkrankheit, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ulcerativer Colitis (UC); kollagenöser Colitis; Colitis polyposa; transmuraler Colitis; und Crohn'scher Krankheit (CD);
    • – septischem Schock jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder septischem Schock, der ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nierenversagen; akutem Nierenversagen; Kachexie; malarieller Kachexie; hypophysialer Kachexie; uremischer Kachexie; Herzkachexie; Cachexia suprarenalis oder Addison-Krankheit; krebsartiger Kachexie; und Kachexie als eine Folge von Infektion durch den humanen Immunmangelvirus (HIV);
    • – Leberschädigung;
    • – pulmonarer Hypertension; und Hypoxie-induzierter pulmonarer Hypertension;
    • – Knochenverlusterkrankungen; primärer Osteoporose; und sekundärer Osteoporose;
    • – Störungen des zentralen Nervensystems jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder einer Störung des zentralen Nervensystems, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Depression; Parkinson-Krankheit; Lern- und Gedächtnisbeeinträchtigung; tardiver Dyskinesie; Arzneimittelabhängigkeit; arteriosklerotischer Demenz; und Demenz, die Huntington Chorea, Wilson-Erkrankung, Paralyse agitans und thalamische Atrophien begleiten;
    • – Infektion, insbesondere Infektion durch Viren, worin solche Viren die Erzeugung von TNF-α in ihrem Wirt erhöhen, oder worin solche Viren empfindlich sind zu der Aufregulierung von TNF-α in ihrem Wirt, sodass deren Replikation oder andere vitale Aktivitäten negativ beeinflusst werden, einschließlich ein Virus, der ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus HIV-1, HIV-2 und HIV-3; Cytomegalovirus, CMV; Influenza; Adenoviren; und Herpesviren; einschließlich Herpes zoster und Herpes simplex;
    • – Hefe- und Pilzinfektionen, wobei die Hefe und Pilze empfindlich sind gegen die Aufregulierung von TNF-α- oder hervorgebrachte TNF-α-Erzeugung in deren Wirt, wenn in Verbindung mit anderen Arzneimitteln der Wahl für die Behandlung von systemischen Hefe- und Pilzinfektionen verabreicht wird, einschließ- lich, jedoch nicht darauf begrenzt, Polymixine, Polymycin B; Imidazole; Clotrimazol, Econazol, Miconazol und Ketoconazol; Triazole, Fluconazol und Itranazol; und Amphotericine, Amphotericin B und liposomales Amphotericin B; und
    • – Ischämie-Reperfusionsschädigung; Autoimmun-Diabetes; retinaler Autoimmunizität; chronischer lymphozytischer Leukämie; HIV-Infektionen; Lupus erythematosus; Nieren- und Harnleitererkrankung; Urogenital- und Gastrointestinalstörungen; und Prostataerkrankungen.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
  • Kombination mit anderen Arzneimitteln und Therapien
  • Die vorliegende Erfindung sieht Ausführungsformen vor, worin eine Verbindung der Formel (1.0.0) das einzige therapeutische Mittel ist, das in einem Verfahren von hierin beschriebener Behandlung, ob einzeln oder üblicher zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger angewendet, zur Herstellung einer geeigneten Dosierungsform zur Verabreichung an einen Patienten verwendet wird. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betrachten eine Kombination einer Verbindung der Formel (1.0.0) zusammen mit einem oder mehreren weiteren therapeutischen Mitteln, um gemeinsam an einen Patienten verabreicht zu werden, unter Gewinnung von einem besonders erwünschten therapeutischen Endergebnis. Das zweite usw. therapeutische Mittel kann auch eine oder mehrere Verbindungen der Formel (1.0.0) oder eine oder mehrere PDE4-Inhibitoren, die auf dem Fachgebiet bekannt und hierin im Einzelnen beschrieben sind, sein. Typischer wird das zweite usw. therapeutische Mittel ausgewählt sein aus einer anderen Klasse von therapeutischen Mitteln. Die Auswahlen werden nachstehend genauer beschrieben.
  • Wenn hierin verwendet, bedeuten oder betreffen die Begriffe "Co-Verabreichung", "co-verabreicht" und "in Kombination mit" die Verbindungen der Formel (1.0.0) und ein oder mehrere andere therapeutische Mittel und schließen die Nachstehenden ein: (a) gleichzeitige Verabreichung solcher Kombination von Verbindung(en) und therapeutischem/therapeutischer Mittel an einen Patienten bei Behandlungsbedarf, wenn solche Komponenten zusammen in einer einzelnen Dosierungsform formuliert werden, welche die Komponenten im Wesentlichen gleichzeitig an den Patienten freisetzt; (b) im Wesentlichen gleichzeitige Verabreichung von solcher Kombination von Verbindung(en) und therapeutischem/en Mitteln an einem Patienten bei Behandlungsbedarf, wenn solche Komponenten nebeneinander in getrennten Dosierungsformen formuliert werden, die im Wesentlichen gleichzeitig durch den Patienten eingenommen werden, wonach die Komponenten im Wesentlichen gleichzeitig an den Patienten freigesetzt werden; (c) aufeinander folgende Verabreichung von solcher Kombination von Verbindung(en) und therapeutischem/en Mittel(n) an einen Patienten bei Behandlungsbedarf, wenn solche Komponenten nebeneinander in getrennten Dosierungsformen formuliert werden, die bei aufeinander folgenden Zeiten durch den Patienten mit einem wesentlichen Zeitintervall zwischen jeder Einnahme eingenommen werden, wonach die Komponenten bei im Wesentlichen unterschiedlichen Zeiten von dem Patienten freigesetzt werden; und (d) aufeinander folgende Verabreichung solcher Kombination von Verbindung(en) und therapeutischem/en Mittel(n) an den Patienten bei Behandlungsbedarf, wenn solche Komponenten zusammen in einer einzigen Dosierungsform formuliert werden, die die Komponenten in einer gesteuerten Weise freisetzt, wonach sie konkurrierend aufeinander folgend und/oder überlappend gleichzeitig und/oder zu verschiedenen Zeiten von dem Patienten eingenommen werden.
  • Mit Leukotrienbiosynthese-Inhibitoren: 5-Lipoxygenase (5-LO)-Inhibitoren und 5-Lipoxygenase-aktivierende Protein(FLAP)antagonisten
  • Eine oder mehrere Verbindungen der Formel (1.0.0) wird/werden in Kombination mit Leukotrienbiosyntheseinhibito ren verwendet, d.h. 5-Lipoxygenaseinhibitoren und/oder 5-Lipoxygenase-aktivierenden Proteinantagonisten unter Bildung der erfindungsgemäßen Ausführungsformen. Wie bereits vorstehend angegeben, ist 5-Lipoxygenase (5-LO) eine von zwei Gruppen von Enzymen, die Arachidonsäure metabolisieren, wobei die andere Gruppe Cyclooxygenasen, COX-1 und COX-2 darstellt. Das 5-Lip-oxygenase-aktivierende Protein ist ein 18-kDa-Membrange-bundenes, Arachidonat-bindendes Protein, das die Umwandlung von zellulärer Arachidonsäure durch 5-Lipoxygenase stimuliert. Die Arachidonsäure wird in 5-Hydroperoxyeicosatetraensäure (5-HPETE) umgewandelt und dieser Pathway führt schließlich zu der Erzeugung von entzündlichen Leukotrienen; unter folglich Blockieren des 5-Lipoxygenase-aktivierenden Proteins, oder das 5-Lipoxygenaseenzym selbst erzeugt ein gewünschtes Ziel für das vorteilhafte In-Wechselwirkung-Treten mit dem Pathway. Ein solcher 5-Lipoxygenaseinhibitor ist Zileuton, wiedergegeben durch Formel (0.1.14), welcher sowohl vorstehend als auch nachstehend gefunden werden kann. Unter den Klassen von Leukotriensyntheseinhibitoren, die zum Bilden von therapeutischen Kombinationen mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) verwendbar sind, sind die nachstehenden:
    • (a) Redox-aktive Mittel, die N-Hydroxyharnstoffe; N-Alkylhydroxamsäuren; Selenit; Hydroxybenzofurane; Hydroxylamine und Catechole einschließen; siehe Ford-Hutchinson et al., "5-Lipoxygenase", Ann. Rev. Biochem. 63 383-417, 1994; Weitzel und Wendel, "Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone", J. Biol. Chem. 268 6288-92, 1993; Bjornstedt et al., "Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide, which inhibits lipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active site iron", Biochemistry 35 8511-6, 1996 und Stewart et al., "Structureactivity relationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors", J. Med. Chem. 40 1955-68, 1997;
    • (b) alkylierende Mittel und Verbindungen, die mit SH-Gruppen reagieren, inhibieren Leukotriensynthese in vitro; siehe Larsson et al., "Effects of 1-chlor-2,4,6-trinitrobenzene on 5-lipoxygenasedie activity and cellular leukotriene synthesis", Biochem. Pharmacol. 55 863-71, 1998; und
    • (c) konkurrierende Inhibitoren von 5-Lipoxygenase, basierend auf Thiopyranoindol- und Methoxyalkylthiazolstrukturen, die als Nicht-Redox-Inhibitoren von 5-Lipoxygenase wirken können; siehe Ford-Hutchinson et al., ebenda und Hamel et al., "Substituted (pyridylmethoxy) naphthalenes as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors-synthesis, biological profile, and pharmacokinetics of L-739, 010", J. Med. Chem. 40 2866-75, 1997.
  • Die Beobachtung, dass Arachidonoylhydroxyamat 5-Lipoxygenase inhibiert, führte zu der Auffindung von klinisch verwendbaren selektiven 5-Lipoxygenaseinhibitoren, wie die N-Hydroxyharnstoffderivate Zileuton und ABT-761, die durch Formeln (0.1.14) und (5.2.1) wiedergegeben werden:
    Figure 01520001
  • Eine weitere N-Hydroxyharnstoffverbindung ist Fenleuton (Abbott-76745), die durch Formel (5.2.2) wiedergegeben wird:
    Figure 01520002
  • Zileuton wird von US 4873259 (Summers et al.), eingereicht von Abbott Laboratories, abgedeckt, die Indol-, Benzofuran- und Benzothiophen-enthaltende Lipoxygenase-inhibie rende Verbindungen offenbaren, die wiedergegeben werden durch Formel (5.2.3):
    Figure 01530001
    worin R1 H, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl darstellt oder NR2R3, worin R2 und R3 H, (C1-C4)-Alkyl oder OH darstellen, X O, S, SO2 darstellt, oder NR4, worin R4 H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Aroyl oder Alkylsulfonyl darstellt, A (C1-C6)-Alkylen oder (C2-C6)-Alkenylen darstellt, n 1-5 ist und Y H, Halogen, OH, CN, Halogen-substituiertes Alkyl, (C1-C12)-Alkyl, (C2-C12)-Alkenyl, (C1-C12)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Thioalkyl, Aryl, Aryloxy, Aroyl, (C1-C12)-Arylalkyl, (C2-C12)-Arylalkenyl, (C1-C12)-Arylalkoxy, (C1-C12)-Arylthioalkoxy oder substituierte Derivate von Aryl, Aryloxy, Aryoyl, (C1-C12)-Arylalkyl, (C2-C12)-Arylalkenyl, (C1-C12)-Arylalkoxy, (C1-C12)-Arylthioalkoxy darstellt, worin der Substituent Halogen, NO2, CN oder (C1-C12)-Alkylalkoxy und -Halogensubstituiertes Alkyl darstellt, Z O oder S darstellt und M H, pharmazeutisch verträgliches Kation, Aroyl oder (C1-C12)-Alkanoyl darstellt.
  • Verwandte Verbindungen werden in US 4769387 (Summers et al.), US 4822811 (Summers), US 4822809 (Summers und Stewart), US 4897422 (Summers), US 4992464 (Summers et al.), und US 5250565 (Brooks und Summers) offenbart, wobei jede davon hierin durch Hinweis in ihrer Gesamtheit, wie vollständig hierin ausgewiesen, einbezogen ist.
  • Zileuton oder jedes der vorstehend beschriebenen Derivate davon werden mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) unter Bildung der erfindungsgemäßen Ausführungsformen kombiniert.
  • Fenleuton ist offenbart in US 5432194 , US 5446062 , US 5484786 , US 5559144 , US 5616596 , US 5668146 , US 5668150 , US 5843968 , US 5407959 , US 5426111 , US 5446055 , US 5475009 , US 5512581 , US 5516795 , US 5476873 , US 5714488 , US 5783586 , US 5399699 , US 5420282 , US 5459150 und US 5506261 , wobei jedes davon hierin in seiner Gesamtheit, wie vollständig hierin ausgewiesen, einbezogen ist. Weitere Beschreibungen für solchen N-Hydroxyharnstoff und verwandte Verbindungen von 5-Lipoxygenase und die Synthese von entzündlichen Leukotrienen findet man in WO 95/30671, WO 96/02507, WO 97/12865, WO 97/12866, WO 97/12867, WO 98/04555 und WO 98/14429.
  • Tepoxalin ist ein dualer COX/5-LO-Inhibitor mit kurzlebiger In-vitro-Aktivität, der zu der Entwicklung von zwei Reihen von Hybridverbindungen geführt hat, die N-Hydroxyharnstoffe und Hydroxamsäuren der Formeln (5.2.4) bzw. (5.2.5) darstellen:
    Figure 01540001
    worin R1 bis R4 H, Cl, CH3, Ethyl, Isopropyl oder n-Propyl darstellen oder R3 und R4 zusammen (CH2)5 oder (CH2)2O(CH2)2 darstellen und R5 Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Trifluormethyl, Chlormethyl, Propionsäureethylester, Phenyl, 2-Furyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl darstellt. siehe Connolly et al., "N-Hydroxyurea and hydroxamic acid inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 979-984, 1999.
  • Eine weitere N-Hydroxharnstoff-Verbindung ist Abbott-79175, das durch Formel (5.2.6) wiedergegeben wird:
    Figure 01540002
  • Abbott-79175 hat eine längere Wirkungsdauer als Zileuton; Brooks et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. 272 724, 1995.
  • Eine noch weitere N-Hydroxharnstoff-Verbindung ist Abbott-85761, das durch Formel (5.2.7) wiedergegeben wird:
    Figure 01550001
  • Abbott-85761 wird in die Lunge durch Aerosolverabreichung einer homogenen, physikalisch stabilen und nahezu monodispersen Formulierung abgegeben; Gupta et al., "Pulmonary delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761, in beagle dogs", International Journal of Pharmaceutics 147 207-218, 1997.
  • Fenleuton, Abbott-79175, Abbott-85761 oder ein beliebiges der vorstehend beschriebenen Derivate davon oder von Tepoxalin werden mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) unter Bildung der erfindungsgemäßen Ausführungsformen kombiniert.
  • Seit der Aufklärung des 5-LO-Biosynthesepathways gibt es eine beginnende Debatte, inwieweit es vorteilhafter ist, das 5-Lipoxygenaseenzym zu inhibieren oder Peptido- oder Nichtpeptidoleukotrienrezeptoren entgegenzuwirken. Inhibitoren von 5-Lipoxygenase werden als den LT-Rezeptorantagonisten überlegen angesehen, da 5-Lipoxygenaseinhibitoren die Wirkung des vollständigen Spektrums von 5-LO-Produkten blockieren, wohingegen LT-Antagonisten engere Wirkungen erzeugen. Trotzdem schließen die erfindungsgemäßen Ausführungsformen Kombinationen der Verbindungen der Formel (1.0.0) mit LT-Antagonisten sowie 5-LO-Inhibitoren, wie nachstehend beschrieben, ein. Inhibitoren von 5-Lipoxygenase mit chemischen Strukturen, die sich von den Klassen der N-Hydroxyharnstoffe und Hydroxamsäuren, die vorstehend beschrieben wurden, unter scheiden, werden auch in Kombination mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) offenbart unter Bildung weiterer erfindungsgemäßer Ausführungsformen. Ein Beispiel einer solchen anderen Klasse sind die N-(5-substituierten) Thiophen-2-alkylsulfonamide der Formel (5.2.8):
    Figure 01560001
    wo X O oder S darstellt; R' Methyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Octyl oder Phenyl darstellt und R n-Pentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Tetrahydro-1-naphthyl, 1- oder 2-Naphthyl darstellt oder Phenyl, mono- oder disubstituiert mit Cl, F, Br, CH3, OCH3, SCH3, SO2CH3, CF3 oder Isopropyl, darstellt. Eine bevorzugte Verbindung ist jene der Formel (5.2.9):
    Figure 01560002
  • Eine weitere Beschreibung von diesen Verbindungen kann in Beers et al., "N-(5-substituted)thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-lipoxygenase", Bioorganic & Medicinal Chemistry 5 (4) 779-786, 1997, gefunden werden.
  • Eine weitere sich davon unterscheidende Klasse von 5-Lipoxygenaseinhibitoren ist jene der 2,6-Di-tert-butylphenolhydrazone, beschrieben in Cuadro et al., "Synthesis and biological evaluation of 2,6-Di-tert-butylphenolhydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry 6 173-180, 1998. Verbindungen dieses Typs werden wiedergegeben durch Formel (5.2.10):
    Figure 01560003
    worin "Het" Benzoxazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl, Pyridin-2-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrimidin-2-yl, 4-Phenylpyrimidin-2-yl, 4,6-Diphenylpyrimidin-2-yl, 4-Methylpyrimidin-2-yl, 4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl, 4-Butylpyrimidin-2-yl, 4,6-Dibutylpyrimidin-2-yl und 4-Methyl-6-phenylpyrimidin-2-yl darstellt.
  • Die N-(5-substituierten) Thiophen-2-alkylsulfonamide der Formel (5.2.8) oder die 2,6-Di-tert-butylphenolhydrazone der Formel (5.2.10) oder beliebige der vorstehend beschriebenen Derivate davon werden mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) kombiniert unter Bildung von erfindungsgemäßen Ausführungsformen.
  • Eine weitere sich davon unterscheidende Klasse von 5-Lipoxygenaseinhibitoren ist jene der Methoxytetrahydropyrane, zu denen Zeneca ZD-2138 gehört. ZD-2138 wird durch Formel (5.2.11) wiedergegeben:
    Figure 01570001
  • ZD-2138 ist oral hochselektiv und hochwirksam bei einer Vielzahl von Spezies und wurde bei der Behandlung von Asthma und rheumatischer Arthritis durch orale Verabreichung bewertet. Weitere ZD-2138 und Derivate davon betreffende Einzelheiten werden in Crawley et al., J. Med. Chem., 35 2600, 1992 und Crawley et al., J. Med. Chem. 36 295, 1993 offenbart.
  • Eine weitere sich davon unterscheidende Klasse von 5-Lipoxygenaseinhibitoren ist jene, zu der die Verbindungen von SmithKline Beecham SB-210661 gehören. SB-210661 wird durch Formel (5.2.12) wiedergegeben:
    Figure 01580001
  • Zwei weitere sich davon unterscheidende und verwandte Klassen von 5-Lipoxygenaseinhibitoren umfassen eine Reihe von Pyridinyl-substituierten 2-Cyanonaphthalin-Verbindungen und eine Reihe von 2-Cyanochinolin-Verbindungen, die von Merck Frosst aufgefunden wurden. Diese zwei Klassen von 5-Lipoxygenaseinhi-bitoren werden beispielhaft durch L-739, 010 und L-746, 530 angegeben, die durch Formeln (5.2.13) bzw. (5.2.14) wiedergegeben werden:
    Figure 01580002
  • L-739, 010 und L-746, 530 betreffende Einzelheiten werden offenbart in Dube et al., "Quinolines as potent 5-lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile of L-746, 530", Bioorganic & Medicinal Chemistry 8 1255-1260, 1998 und in WO 95/03309 (Friesen et al.).
  • Die Klasse von Methoxytetrahydropyranen, einschließlich Zeneca ZD-2138 der Formel (5.2.11) oder die Hauptverbindung SB-210661 der Formel (5.2.12) und die Klasse, zu der sie gehört, oder die Reihe von Pyridinyl-substituierten 2-Cyanonaphthalin-Verbindungen, zu der L739, 010 gehört, oder die Reihen von 2-Cyanochinolin-Verbindungen, zu denen L-746, 530 gehört, oder jedes der vorstehend beschriebenen Derivate von jeder der vorstehend erwähnten Klassen werden mit den Verbin dungen der Formel (1.0.0) unter Bildung von Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kombiniert.
  • Zusätzlich zu dem 5-Lipoxygenaseenzym ist das andere endogene Mittel, das eine wesentliche Rolle bei der Biosynthese der Leukotriene spielt, das 5-Lipoxygenase-aktivierende Protein (FLAP). Diese Rolle ist eine indirekte im Gegensatz zu der direkten Rolle des 5-Lipoxygenaseenzyms. Nichtsdestoweniger werden Antagonisten des 5-Lipoxygenase-aktivierenden Proteins zum Inhibieren der Zellsynthese von Leukotrienen angewendet und als solche werden sie auch in Kombination mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) zur Bildung von erfindungsgemäßen Ausführungsformen angewendet.
  • Verbindungen, die an das 5-Lipoxygenase-aktivierende Protein binden und dabei die Nutzung des endogenen Pools von vorliegender Arachidonsäure blockieren, wurden aus Indol- und Chinolinstrukturen synthetisiert, siehe Ford-Hutchinson et al., ebenda; Rouzer et al., "MK-886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-Lipoxygenase in ionophore-challenged leukocytes", J. Biol. Chem. 265 1436-42, 1990 und Gorenne et al., "{(R)-2-quinolin-2-yl-methoxy)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid} (BAY x 1005), a potent leukotriene synthesis inhibitor: effects on anti-IgE challenge in human airways", J. Pharmacol. Exp. Ther. 268 868-72, 1994.
  • MK-591, was Quifliponnatrium bezeichnet wird, wird durch Formel (5.2.15) wiedergegeben:
    Figure 01590001
  • Die vorstehend erwähnten Indol- und Chinolinklassen von Verbindungen und die speziellen Verbindungen MK-591, MK- 886 und BAY x 1005, zu denen sie gehören, oder eines der vorstehend beschriebenen Derivate von jeder der vorstehend erwähnten Klassen werden mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) zur Bildung von erfindungsgemäßen Ausführungsformen kombiniert.
  • Mit Rezeptorantagonisten für Leukotrienen LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4
  • Eine oder mehrere Verbindungen der Formel (1.0.0) werden in Kombination mit Rezeptorantagonisten für Leukotriene LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4 verwendet. Die bedeutendsten von diesen Leukotrienen bezüglich der vermittelnden Entzündungsreaktion sind LTB4 und LTD4. Klassen von Antagonisten der Rezeptoren von diesen Leukotrienen werden in den nachstehenden Abschnitten beschrieben.
  • 4-Brom-2,7-dimethoxy-3H-phenothiazin-3-one, einschließlich L-651, 392, sind starke Rezeptorantagonisten für LTB4, die in US 4939145 (Guindon et al.) und US 4845083 (Lau et al.) beschrieben werden. L-651, 392 wird durch Formel (5.2.16) wiedergegeben:
    Figure 01600001
  • Eine Klasse von Amidino-Verbindungen, die CGS-25019c einschließt, wird in US 5451700 (Morrissey und Suh), US 5488160 (Morrissey) und US 5639768 (Morrissey und Suh) beschrieben. Diese Rezeptorantagonisten für LTB4 werden durch CGS-25019c typisiert, was durch Formel (5.2.17) wiedergegeben wird:
    Figure 01600002
  • Ontazolast, ein Mitglied der Klasse von Benzoxaolaminen, die Rezeptorantagonisten für LTB4 wiedergeben, wird in EP 535 521 (Anderskewitz et al.) beschrieben und wird durch Formel (5.2.18) wiedergegeben:
    Figure 01610001
  • Die gleiche Arbeitsgruppe hat auch eine Klasse von Benzolcarboximidamiden aufgefunden, die Rezeptorantagonisten für LTB4 darstellen, beschrieben in WO 97/21670 (Anderskewitz et al.) und WO 98/11119 (Anderskewitz et al.); und die durch BIIL 284/260 typisiert werden, wiedergegeben durch Formel (5.2.19):
    Figure 01610002
  • Zafirlukast ist ein Rezeptorantagonist für LTC4, LTD4 und LTE4, welcher kommerziell unter dem Namen Accolate® verkauft wird. Es gehört zu der Klasse von heterocyclischen Amidderivativen, beschrieben in US 4859692 (Bernstein et al.), US 5319097 (Holohan und Edwards), US 5294636 (Edwards und Sherwood), US 5482963 , US 5583152 (Bernstein et al.) und US 5612367 (Timko et al.). Zafirlukast wird wiedergegeben durch Formel (5.2.20):
    Figure 01610003
  • Ablukast ist ein Rezeptorantagonist für LTD4, der bezeichnet wird Ro 23-3544/001 und durch Formel (5.2.21) wiedergegeben wird:
    Figure 01620001
  • Montelukast ist ein Rezeptorantagonist für LTD4, der kommerziell unter dem Namen Singulair® vertrieben wird und in US 5565473 beschrieben ist. Montelukast wird wiedergegeben durch Formel (5.2.22):
    Figure 01620002
  • Andere Rezeptorantagonisten für LTD4 schließen Praniukast, Verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, Iralukast (CGP 45715A) und BAY x 7195 ein.
  • Die vorstehend erwähnte Phenothiazin-3-on-Klasse von Verbindungen, einschließlich L-651, 392, die Klasse von Amidinoverbindungen, die CGS-25019c einschließt, die Klasse von Benzoxaolaminen, die Ontazolast einschließt, die Klasse von Benzolcarboximidamiden, die durch BIIL 284/260 typisiert ist, die heterocyclischen Amidderivate, einschließlich Zafirlukast, Ablukast und Montelukast, und die Klasse von Verbindungen, zu denen sie gehören, oder jedes der vorstehend beschriebenen Derivate von jeder der vorstehend erwähnten Klassen werden mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) unter Bildung von erfindungsgemäßen Ausführungsformen kombiniert.
  • Mit anderen therapeutischen Mitteln unter Bildung weiterer Kombinationen
  • Eine oder mehrere Verbindungen der Formel (1.0.0) werden zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln sowie nicht therapeutischen Mitteln zur Bildung von Kombinationen verwendet, die weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung darstellen und die bei der Behandlung von einer signifikanten Anzahl von verschiedenen Erkrankungen, Störungen und hierin beschriebenen Zuständen verwendbar sind. Die Ausführungsformen umfassen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (1.0.0) zusammen mit einem oder mehreren der nachstehenden:
    PDE4-Inhibitoren, einschließlich Inhibitoren der Isoform PDE4D;
    5-Lipoxygenase (5-LO)-Inhibitoren oder 5-Lipoxygenase-aktivierende Protein(FLAP)antagonisten;
    duale Inhibitoren von 5-Lipoxygenase (5-LO) und Antagonisten von Thrombozyten-aktivierendem Faktor (PAF);
    Leukotrienantagonisten (LTRAs), einschließlich Antagonisten von LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4;
    antihistaminische H1-Rezeptorantagonisten einschließlich Cetirizin, Loratadin, Desloratadin, Fexofenadin, Astemizol, Azelastin und Chlorpheniramin;
    gastroprotective H2-Rezeptorantagonisten;
    α1- und α2-Adrenoceptoragonistvasoconstrictor-sympathomimetrische Mittel, oral oder örtlich verabreicht, zur dekongestanten Verwendung, einschließlich Propylhexedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, Naphazolinhydrochlorid, Oxymetazolinhydrochlorid, Tetrahydrozolinhydrochlorid, Xylometazolinhydrochlorid und Ethyinorepinephrinhydrochlorid;
    α1- und α2-Adrenoceptoragonisten in Kombination mit Inhibitoren von 5-Lipoxygenase (5-LO);
    anticholinerge Mittel, einschließlich Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Perenzepin und Telenzepin;
    β1- bis β4-Adrenoceptoragonisten, einschließlich Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenalin, Bitolterolmesylat und Pirbuterol;
    Theophyllin und Aminophyllin;
    Natriumcromoglycat;
    Muscarinrezeptor (M1, M2 und M3)antagonisten;
    COX-1-Inhibitoren (NSAIDs); COX-2-selektive Inhibitoren einschließlich Rofecoxib, und Stickoxid-NSAIDs; insulinartige Wachstumsfaktor-Typ-1-(IGF-1)-Nachahmer;
    Ciclesonid;
    inhalierte Glucocorticoide mit verminderten systemischen Nebenwirkungen, einschließlich Prednison, Prednisolon, Flunisolid, Triamcinolonacetonid, Beclomethasondipropionat, Budesonid, Fluticasonpropionat und Mometasonfuroat;
    Tryptaseinhibitoren;
    Thrombozyten-aktivierende Faktor(PAF)antagonisten;
    Monoclonale Antikörper aktiv gegen endogene Entzündungseinheiten;
    IPL 576;
    Antitumornekrosefaktor(TNF-α)mittel, einschließlich Etanercept, Infliximab und D2E7;
    DMARD, einschließlich Leflunomid;
    TCR-Peptide;
    Interleukin-umwandelnde Enzym(ICE)inhibitoren;
    IMPDH-Inhibitoren;
    Anhaftungsmolekülinhibitoren, einschließlich VLA-4-An-tagonisten;
    Cathepsins;
    MAP-Kinaseinhibitoren;
    Glucose-6-phosphatdehydrogenaseinhibitoren;
    Kinin-B1- und B2-Rezeptorantagonisten;
    Gold in Form einer Aurothiogruppe zusammen mit verschiedenen hydrophilen Gruppen;
    immunosuppressive Mittel, beispielsweise Cyclosporin, Azathioprin und Methotrexat;
    Antigichtmittel, beispielsweise Colchicin;
    Xanthinoxidaseinhibitoren, beispielsweise Allopurinol;
    Uricosurische Mittel, beispielsweise Probenecid, Sulfinpyrazon und Benzbromaron;
    antineoplastische Mittel, insbesondere antimitotische Arzneimittel, einschließlich die Vincaalkaloide, wie Vinblastin und Vincristin;
    Wachstumshormonsekretagogen;
    Inhibitoren von Matrixmetalloproteasen (MMPs), d.h. die Stromelysine, die Kollagenasen und die Gelatinasen sowie Aggrecanase, insbesondere Kollagenase-1 (MMP-1), Kollagenase-2 (MMP-8), Kollagenase-3 (MMP-13), Stromelysin-1 (MMP-3), Stromelysin-2 (MMP-10) und Stromelysin-3 (MMP-11);
    transformierender Wachstumsfaktor (TGFß);
    Thrombozyten-abgeleiteter Wachstumsfaktor (PDGF);
    Fibroblastenwachstumsfaktor, beispielsweise basischer Fibroblastenwachstumsfaktor (bFGF);
    Granulozytenmakrophagenkolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF);
    Capsaicincreme;
    Tachykinin NK-1-, NK-1/NK-2-, NK-2- und NK-3-Rezeptorantagonisten, einschließlich NKP-608C, SB-233412 (Talnetant) und D-4418;
    Elastaseinhibitoren, einschließlich UT-77 und ZD-0892 und
    Adenosin-A2a-Rezeptoragonisten.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen und Formulierungen
  • Die nachstehende Beschreibung begrifft die Art und Weise, in der die Verbindungen der Formel (1.0.0) zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln oder nicht therapeutischen Mitteln, wo diese erwünscht sind, mit dem kombiniert werden, was größtenteils herkömmliche pharmazeutisch verträglichen Träger sind, zur Bildung von Dosierungsformen, die für verschiedene Verabreichungswege, die für einen beliebigen Patienten sowie passend für die Erkrankung, Störung oder Zustand, für welchen ein beliebiger Patient behandelt werden soll, angewendet werden, geeignet ist.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen jede eine oder mehrere der erfindungsgemäßen vorstehend beschriebenen Inhibitorverbindungen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ebenfalls wie vorstehend beschrieben, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger gemäß den Eigenschaften und der erwarteten Leistung für solche Träger, die dem behandelnden Arzt gut bekannt sind.
  • Die Menge des Wirkstoffs kann mit den Trägermaterialien kombiniert werden, um eine einzelne Dosierungsform zu erzeugen, die in Abhängigkeit von dem behandelnden Wirt und dem besonderen Verabreichungsweg variieren wird. Es sollte jedoch selbstverständlich sein, dass ein spezifisches Dosierungs- und Behandlungsregime für jeden einzelnen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der speziell angewendeten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, Allgemeingesundheit, Geschlecht, Nahrung, Verabreichungszeit, Ausscheidungshäufigkeit, Arzneimittelkombination und Einschätzung des behandelnden Arztes und der Schwere der besonderen zu behandelnden Erkrankung. Die Menge an Wirkstoff kann auch von dem therapeutischen oder prophylaktischen Mittel, falls überhaupt, abhängen, mit dem der Bestandteil gemeinsam verabreicht wird.
  • Die vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Säuren, Estern oder anderen chemischen Klassen von Verbindungen angewendet werden, zu denen die beschriebenen Verbindungen gehören. Es liegt ebenfalls innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, Verbindungen in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen anzuwenden, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säu ren und Basen gemäß den im Einzelnen vorstehend beschriebenen und auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren abgeleitet sind. Ein eine Verbindung der Formel (1.0.0) umfassender Wirkstoff wird häufig in Form eines Salzes davon angewendet, insbesondere wenn die Salzform auf den Wirkstoff, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften, verglichen mit der vorher angewendeten freien Form des Wirkstoffs oder etwas anderer Salzform des Wirkstoffs, überträgt. Die pharmazeutisch verträgliche Salzform des Wirkstoffs kann auch anfänglich eine erwünschte pharmakokinetische Eigenschaft auf den Wirkstoff übertragen, den sie vorher nicht besessen hat, und kann auch positiv die Pharmakokinetik des Wirkstoffs bezüglich seiner therapeutischen Aktivität in dem Körper beeinflussen.
  • Die pharmakokinetischen Eigenschaften des Wirkstoffs, die günstig beeinflusst werden können, schließen beispielsweise die Art ein, mit der der Wirkstoff über die Zellmembranen transportiert wird, was wiederum direkt und positiv die Absorption, Verteilung, Biotransformation und Ausscheidung des Wirkstoffs beeinflussen kann. Während der Verabreichungsweg der pharmazeutischen Zusammensetzung wichtig ist und verschiedene anatomische, physiologische und pathologische Faktoren kritisch die Bioverfügbarkeit beeinflussen können, hängt die Löslichkeit des Wirkstoffs von dem Charakter der jeweiligen Salzform davon, die angewendet wird, ab. Weiterhin, wie dem Fachmann verständlich, wird eine wässrige Lösung des Wirkstoffs die schnellste Absorption des Wirkstoffs im Körper eines zu behandelnden Patienten bereitstellen, während lipide Lösungen und Suspensionen sowie feste Dosierungsformen weniger schnelle Absorption des Wirkstoffs ergeben werden. Orale Einnahme des Wirkstoffs ist der bevorzugte Verabreichungsweg aus Gründen der Sicherheit, Bequemlichkeit und Ökonomie, jedoch Absorption von solcher oraler Dosierungsform kann durch die physikalischen Eigenschaften, wie Polarität, Emesis, verursacht durch Reizung der Magenschleimhaut, Zerstörung durch Nahrungsenzyme und niedrigen pH-Wert, unregelmäßiger Absorption oder Propulsion in Gegenwart von Nahrung oder anderen Arzneimitteln und Metabolismus durch Enzyme der Schleimhaut, der Darmflora oder der Leber negativ beeinflusst werden. Die Formulierung des Wirkstoffs in verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Salzformen kann beim Überwinden oder Lindern von einem oder mehreren der vorstehend angeführten Probleme, die bei der Absorption von oralen Dosierungsformen vorkommen, wirksam sein.
  • Unter den pharmazeutischen Salzen, die vorstehend angeführt wurden, schließen jene, die bevorzugt sind, Acetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Mehrfachsalzformen sind in den Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen, wo eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mehr als eine Gruppe enthält, die solche pharmazeutisch verträglichen Salze bilden können. Beispiele für typische Mehrfachsalzformen schließen Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen jede eine oder mehrere der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Inhibitorverbindungen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie auch vorstehend beschrieben, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger gemäß den Eigenschaften und erwarteten Leistungen solcher Träger, die dem behandelnden Arzt gut bekannt sind.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Träger" schließt pharmazeutische Verdünnungsmittel, Exzipienten, Hilfsmittel, Vehikel, Solubilisierungshilfen, Viskositätsmodifizierungsmittel, Konservierungsmittel und andere Mittel, die dem Fachmann gut bekannt sind, zum Bereitstellen der vorteilhaften Eigenschaften der fertigen pharmazeutischen Zusammensetzung ein. Um solche Träger zu erläutern, erfolgt eine kurze Übersicht von pharmazeutisch verträglichen Trägern, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen angewendet werden können, und anschließend eine genauere Beschreibung der verschiedenen Arten von Bestandteilen. Typische Träger schließen jene Mittel, Ionenaustauschzusammensetzungen, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat; Lecithin; Serumproteine, beispielsweise humanes Serum Albumin; Phosphate; Glycin; Sorbinsäure; Kaliumsorbat; teilweise Glyceridgemische von gesättigten Pflanzensäuren, hydrierte Palmöle, Wasser, Salze oder Elektrolyte, beispielsweise Prolaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid und Zinksalze; kolloidales Siliziumdioxid; Magnesiumtrisilicat; Polyvinylpyrrolidon; auf Zellulose basierende Substanzen, beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose; Polyethylenglycol; Polyacrylate; Wachse; Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere und Wollfett ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Insbesondere umfassen die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Träger verschiedene Klassen und Arten von Zusätzen, die Mitglieder darstellen, unabhängig ausgewählt aus den Gruppen, bestehend im Wesentlichen aus jenen, die in den nachstehenden Absätzen angeführt wurden.
  • Ansäuernde und alkalisierende Mittel werden zum Gewinnen eines erwünschten oder vorbestimmten pH-Werts zugesetzt und umfassen ansäuernde Mittel, beispielsweise Essigsäure, Eisessig, Äpfelsäure und Propionsäure. Stärkere Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure können verwendet werden, sind jedoch weniger bevorzugt. Alkalisierende Mittel schließen Edetol, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumborat, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid ein. Alkalisierende Mittel, die aktive Amingruppen enthalten, wie Diethanolamin und Trolamin, können auch verwendet werden.
  • Aerosoltreibmittel sind erforderlich, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung als ein Aerosol unter deutlichem Druck abgegeben werden soll. Solche Treibmittel schließen beispielsweise verträgliche Fluorchlorkohlenwasserstoffe, wie Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluorethan und Trichlormo nofluormethan; Stickstoff oder einen flüchtigen Kohlenwasserstoff, wie Butan, Propan, Isobutan, oder Gemische davon ein.
  • Antimikrobielle Mittel, einschließlich antibakterielle, antipilzliche und Antiprotozoenmittel, werden zugesetzt, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung örtlich auf Flächen der Haut aufgetragen wird, die wahrscheinlich unter negativen Zuständen, hinhaltenden Abrasionen oder Schnitten leidet, welche die Haut Infektion durch Bakterien, Pilze oder Protozoen aussetzt. Antimikrobielle Mittel schließen solche Verbindungen, wie Benzylalkohol, Chlorbutanol, Phenylethylalkohol, Phenylquecksilberacetat, Kaliumsorbat und Sorbinsäure, ein. Antipilzmittel schließen solche Verbindungen, wie Benzoesäure, Butylparaben, Ethylparaben, Methylparaben, Propylparaben und Natriumbenzoat, ein.
  • Antimikrobielle Konservierungsmittel werden zu den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen gegeben, um dieselben gegen das Wachstum von potenziell schädlichen Mikroorganismen zu schützen, die gewöhnlich die wässrige Phase befallen, jedoch in einigen Fällen kann auch Wachstum in der Ölphase einer Zusammensetzung auftreten. Somit sind Konservierungsmittel mit sowohl wässriger als auch Lipidlöslichkeit erwünscht. Geeignete antimikrobielle Konservierungsmittel schließen beispielsweise Alkylester von p-Hydroxybenzoesäure, Propionatsalzen, Phenoxyethanol, Methylparabennatrium, Propylparabennatrium, Natriumdehydroacetat, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzylalkohol, Hydantoinderivate, quaternäre Ammoniumverbindungen und kationische Polymere, Imidazolidinylharnstoff, Diazolidinylharnstoff und Trinatriumethylendiamintetraacetat (EDTA) ein. Konservierungsmittel werden vorzugsweise in Mengen im Bereich von etwa 0,01 % bis etwa 2,0 % Gewichts-% der gesamten Zusammensetzung angewendet.
  • Antioxidanzien werden zum Schützen der Gesamtheit der Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzung vor Schädigung oder Abbau durch oxidierende Mittel, die in der Zusammensetzung selbst oder in der Anwendungsumgebung vorliegen, zugegeben, beispielsweise Anoxomer, Palmitinsäureascorbylester, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Hypophosphorsäure, Kaliummetabisulfit, Propyloctyl und Dodecylgallate, Natriummetabisulfit, Schwefeldioxid und Tocopherole.
  • Puffermittel werden auch, sofern sie sich einmal bewährt haben, zum Halten des erwünschten pH-Werts einer Zusammensetzung von den Wirkungen von äußeren Mitteln und Verschiebung von Gleichgewicht der Komponenten der Zusammensetzung angewendet. Das Puffern kann ausgewählt sein unter jenen, die dem Fachmann bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt ist, beispielsweise Calciumstearat, Kaliummetaphosphat, einbasigem Kaliumphosphat und Weinsäure.
  • Chelatisierende Mittel werden angewendet, um die Ionenstärke der pharmazeutischen Zusammensetzung halten zu helfen und zerstörende Verbindungen und Metalle daran zu binden und wirksam zu entfernen, und schließen beispielsweise Edetatdikalium, Edetatdinatrium und EDTA ein.
  • Dermatologisch aktive Mittel werden zu den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen gegeben, wo sie örtlich aufgetragen werden, und schließen beispielsweise wundheilende Mittel, wie Peptidderivate, Hefe, Panthenol, Hexylresorcin, Phenol, Tetracyclinhydrochlorid, Lamin und Kinetin; Retinoide zum Behandeln von Hautkrebs, beispielsweise Retinol, Tretinoin, Isotretinoin, Etretinat, Acitretin und Arotinoid; milde antibakterielle Mittel zum Behandeln von Hautinfektionen, beispielsweise Resorcin, Salicylsäure, Benzoylperoxid, Erythromycinbenzoylperoxid, Erythromycin und Clindamycin; Antipilzmittel zum Behandeln von Tinea corporis, Tinea pedis, Candidiasis und Tinea versicolor, beispielsweise Griseofulvin, Azole, wie Miconazole, Econazol, Itraconazol, Fluconazol und Ketoconazol, und Allylamine, wie Naftifin und Terfinafin; antivirale Mittel zum Behandeln von kutanem Herpes simplex, Herpes zoster und Chickenpox, beispielsweise Acyclovir, Famciclovir und Valacyclovir; Antihistamine zum Behandeln von Pruritis, atopischer und Kontaktdermatitis, beispielsweise Diphenhydramin, Terfenadin, Astemizol, Loratadin, Cetirizin, Acrivastin und Temelastin; örtliche Anästhetika zum Lindern von Schmerz, Reizung und Jucken, beispielsweise Benzocain, Lidocain, Dibucain und Pramoxinhydrochlorid; örtliche Analgetika zum Lindern von Schmerz und Entzündung, beispielsweise Salicylsäuremethylester, Kampfer, Menthol und Resorcin; örtliche Antiseptika zum Verhindern von Infektion, beispielsweise Benzalkoniumchlorid und Povidonjod; und Vitamine und Derivate davon, wie Tocopherol, Tocopherolacetat, Retinsäure und Retinol, ein.
  • Dispergierende und suspendierende Mittel werden als Hilfen für die Herstellung von stabilen Formulierungen verwendet und schließen beispielsweise Poligeenan, Povidon und Siliziumdioxid ein.
  • Erweichende Mittel sind Mittel, vorzugsweise nicht ölig und in Wasser löslich, die die Haut erweichen und glatt machen, insbesondere Haut, die aufgrund von starkem Wasserverlust trocken wurde. Solche Mittel werden mit erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen angewendet, die zur örtlichen Anwendung vorgesehen sind, und schließen beispielsweise Kohlenwasserstoff, Öle und Wachse, Triglyceridester, acetylierte Monoglyceride, Methyl und andere Alkylester von C10-C20-Fettsäuren, C10-C20-Fettsäuren, C10-C20-Fettalkoholen, Lanolin und Derivaten, mehrwertige Alkoholester, wie Polyethylenglycol (200-600), Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Wachsester, Phospholipide und Sterole; emulgierende Mittel, die zum Herstellen von Öl-in-Wasser-Emulsionen verwendet werden, Exzipienten, beispielsweise Laurocapram und Polyethylenglycolmonomethylether; Feuchthaltemittel, beispielsweise Sorbit, Glycerin und Hyaluronsäure; Salbengrundlagen, beispielsweise weißes Vaselin, Polyethylenglycol, Lanolin und Poloxamer; Eindringverstärker, beispielsweise Dimethylisosorbid, Diethylglycolmonoethylether, 1-Dodecylazacycloheptan-2-on und Dimethylsulfoxid (DMSO); Konservierungsmittel, beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Benzetkoniumchlorid, Alkyl ester von p-Hydroxybenzoesäure, Hydantoinderivate, Cetylpyridiniumchlorid, Propylparaben, quaternäre Ammoniumverbindungen, wie Kaliumbenzoat und Thimerosal; maskierende Mittel, umfassend Cyclodextrine; Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Alkohol, Amylenhydrat, Butylalkohol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Essigsäureethylester, Glyzerin, Hexylenglycol, Isopropylalkohol, Isostearylalkohol, Methylalkohol, Methylenchlorid, Mineralöl, Erdnussöl, Phosphorsäurepolyethylenglycol, Polyoxypropylen-15-stearylether, Propylenglycol, Propylenglycoldiacetat, Sesamöl und gereinigtes Wasser; Stabilisatoren, beispielsweise Calciumsaccharat und Thymol; Tenside, beispielsweise Lapyriumchlorid; Laureth 4, d.h. α-Dodecyl-ω-hydroxy-poly(oxy-l,2-ethandiyl)- oder Polyethylenglycolmonododecylether, ein.
  • Emulgierende Mittel, einschließlich emulgierende und steifmachende Mittel und Emulsionshilfsstoffe, werden zum Herstellen von Öl-in-Wasser-Emulsionen verwendet, wenn diese die Grundlage für die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bilden. Solche emulgierenden Mittel schließen beispielsweise nichtionische Emulgatoren, wie C10-C20-Fettalkohole und die Fettalkohole, kondensiert mit 2 bis 20 Mol Ethylenoxid oder Propylenoxid, (C6-C12)-Alkylphenole, kondensiert mit 2 bis 20 Mol Ethylenoxid, Mono- und Di-C10-C20-fettsäureestern von Ethylenglycol, C10-C20-Fettsäuremonoglycerid, Diethylenglycol, Polyethylenglycole von MW 200-6000, Polypropylenglycole von MW 200-3000 und insbesondere Sorbit, Sorbitan, Polyoxyethylensorbit, Polyoxyethylensorbitan, hydrophile Wachsester, Cetostearylalkohol, Oleylalkohol, Lanolinalkohole, Cholesterin, Mono- und Diglyceride, Monostearinsäureglycerylester, Polyethylenglycolmonostearat, gemischte Mono- und Distearinester von Ethylenglycol und Polyoxyethylenglycol, Propylenglycolmonostearat und Hydroxypropylzellulose ein. Emulgierende Mittel, die aktive Amingruppen enthalten, können auch verwendet werden und schließen typischerweise anionische Emulgatoren, wie Fettsäureseifen, beispielsweise Natrium-, Kalium- und Triethanolaminseifen von C10-C20- Fettsäuren, Alkalimetall-, Ammonium- oder substituierte Ammonium (C10-C30) alkylsulfate, (C10-C30)-Alkylsulfonate und (C10-C50)-Alkylethoxyethersulfonate ein. Andere geeignete emulgierende Mittel schließen Rizinusöl und hydriertes Rizinusöl, Lecithin und Polymere von 2-Propensäure zusammen mit Polymeren von Acrylsäure sowohl vernetzt mit Allylethern von Saccharose und/oder Pentaerythrit mit variierenden Viskositäten als auch bezeichnet durch Produktnamen Carbomer 910, 934, 934P, 940, 941 und 1342 ein. Kationische Emulgatoren mit aktiven Amingruppen können auch verwendet werden, einschließlich jene, die auf quaternären Ammonium-, Morpholinium- und Pyridiniumverbindungen basieren. In ähnlicher Weise können amphotere Emulgatoren mit aktiven Amingruppen, wie Cocobetain, Lauryldimethylaminoxid und Cocoylimidazolin, verwendet werden. Verwendbare emulgierende und steifmachende Mittel schließen auch Cetylalkohol und Natriumstearat und Emulsionshilfsmittel, wie Ölsäure, Stearinsäure und Stearylalkohol, ein.
  • Exzipienten schließen beispielsweise Laurocapram und Polyethylenglycolmonomethylether ein.
  • Wenn die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung örtlich aufzutragen wird, können Eindringverstärker angewendet werden, die beispielsweise Dimethylisosorbid, Diethylglycolmonoethylether, 1-Dodecylazacycloheptan-2-on und Dimethylsulfoxid (DMSO) einschließen. Solche Zusammensetzungen werden auch typischerweise Salbengrundlagen, beispielsweise Vaseline, Polyethylenglycol, Lanolin und Poloxamer, einschließen, welches ein Blockcopolymer von Polyoxyethylen und Polyoxypropylen darstellt, das auch als ein Tensid oder emulgierendes Mittel dienen kann.
  • Konservierungsmittel werden zum Schützen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Abbauen von Angriff von Umgebungsmikroorganismen verwendet und schließen beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Alkylester von p-Hydroxybenzoesäure, Hydantoinderivate, Cetylpyridiniumchlorid, Monothioglycerin, Phenol, Phe noxyethanol, Methylparagen, Imidazolidinylharnstoff, Natriumdehydroacetat, Propylparaben, quaternäre Ammoniumverbindungen, insbesondere Polymere, wie Polixetoniumchlorid, Kaliumbenzoat, Natriumformaldehydsulfoxylat, Natriumpropionat und Thimerosal, ein.
  • Maskierende Mittel werden zum Verbessern der Stabilität der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet und schließen beispielsweise die Cyclodextrine, die eine Familie von natürlichen cyclischen Oligosacchariden darstellen, die in der Lage sind, Einschlusskomplexe mit einer Vielzahl von Materialien zu bilden, ein und sind von variierenden Ringgrößen jene mit 6-, 7- und 8- Glucoseresten an einem Ring und werden üblicherweise als α-Cyclodextrine, β-Cyclodextrine bzw. γ-Cyclodextrine bezeichnet. Geeignete Cyclodextrine schließen beispielsweise α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin, γ-Cyclodextrin, δ-Cyclodextrin und kationisierte Cyclodextrine ein.
  • Lösungsmittel, die beim Herstellen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können, schließen beispielsweise Aceton, Alkohol, Amylenhydrat, Butylalkohol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Essigsäureethylester, Glycerin, Hexylenglycol, Isopropylalkohol, Isostearylalkohol, Methylalkohol, Methylenchlorid, Mineralöl, Erdnussöl, Phosphorsäure, Polyethylenglycol, Polyoxypropylen-l5-stearylether, Propylenglycol, Propylenglycoldiacetat, Sesamöl und gereinigtes Wasser ein.
  • Stabilisatoren, die zur Verwendung geeignet sind, schließen beispielsweise Calciumsaccharat und Thymol ein.
  • Steifmachende Mittel, die typischerweise in Formulierungen für örtliche Anwendungen verwendet werden, um gewünschte Viskosität und Handhabungseigenschaften bereitzustellen, schließen beispielsweise Cetylesterwachs, Myristylalkohol, Paraffin, synthetisches Paraffin, emulgierendes Wachs, mikrokristallines Wachs, weißes Wachs und gelbes Wachs ein.
  • Zucker werden häufig verwendet, um den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen eine Vielzahl von erwünschten Eigenschaften zu verleihen und um die erhaltenen Ergebnisse zu verbessern, und schließen Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, wie Glykose, Xylose, Fructose, Reose, Ribose, Pentose, Arabinose, Allose, Tallose, Altrose, Mannose, Galactose, Lactose, Saccharose, Erythrose, Glyceraldehyd, oder jede Kombination davon ein.
  • Tenside werden angewendet, um Stabilität für erfindungsgemäße pharmazeutische Mehrkomponentenzusammensetzungen bereitzustellen, unter Verstärken der vorliegenden Eigenschaften der Zusammensetzungen und verleihen den Zusammensetzungen erwünschte neue Eigenschaften. Tenside werden als Benetzungsmittel, Antischaummittel, zum Vermindern der Oberflächenspannung von Wasser und als Emulgatoren, dispergierende Mittel und Eindringmittel verwendet und schließen beispielsweise Lapyriumchlorid; Laureth 4, d.h. Dodecyl-ω-hydroxypoly(oxy-l,2-ethandiyl) oder Polyethylenglycolmonododecylether; Laureth 9, d.h. ein Gemisch von Polyethylenglycolmonododecylethern mit im Durchschnitt etwa 9 Ethylenoxidgruppen pro Molekül; Monoethanolamin; Nonoxynol 4, 9 und 10, d.h. Polyethylenglycolmono(p-nonylphenyl)ether; Monoxynol 15, d.h. α-(p-Nonylphenyl)-ω-hydroxypentadeca(oxyethylen); Nonoxynol 30, d.h, α-(p-Nonylphenyl)-ω-hydroxytriaconta(oxyethylen); Poloxalen, d.h. nichtionisches Polymer von dem Polyethylenpolypropylenglycoltyp, MW = ungefähr 3000; Poloxamer, weiter vorstehend in der Erörterung von Salbengrundlagen angeführt; Polyoxyl-8, 40 und 50-Stearat, d.h. Poly(oxy-1,2-ethandiyl), α-Hydro-ω-hydroxy-; Octadecanoat; Polyoxyl-10-oleylether, d.h. Poly(oxy-1,2-ethandiyl), α-[(Z)-9-Octadecenyl-ω-hydroxy-; Polysorbat 20, d.h. Sorbitan, Monododecanoat, Poly(oxy-1,2-ethandiyl); Polysorbat 40, d.h. Sorbitan, Monohexadecanoat, Poly(oxy-1,2-ethandiyl); Polysorbat 60, d.h. Sorbitan, Monooctadecanoat, Poly(oxy-1,2-ethandiyl); Polysorbat 65, d.h. Sorbitan, Trioctadecanoat, Poly(oxy-1,2-ethandiyl); Po lysorbat 80, d.h. Sorbitan, Mono-9-monodecenoat, Poly(oxy-1,2-ethandiyl); Polysorbat 85, d.h. Sorbitan, Tri-9-octadecenoat, Poly(oxy-l,2-ethandiyl); Natriumlaurylsulfat; Sorbitanmonolaurat; Sorbitanmonooleat; Sorbitanmonopalmitat; Sorbitanmonostearat; Sorbitansesquioleat; Sorbitantrioleat und Sorbitantristearat, ein.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können unter Verwendung von sehr einfacher Methodologie hergestellt werden, die durch den Durchschnittsfachmann gut verständlich ist. Wenn die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen einfache wässrige und/oder andere Lösungsmittellösungen darstellen, werden die verschiedenen Komponenten der Gesamtzusammensetzungen in jeder praktischen Reihenfolge zusammengebracht, die stark von Zweckmäßigkeitbetrachtungen diktiert werden. Jene Komponenten mit verminderter Wasserlöslichkeit, jedoch ausreichender Löslichkeit in dem gleichen Co-Lösungsmittel mit Wasser können in dem Co-Lösungsmittel aller gelöst werden, wonach die Co-Lösungsmittellösung zu dem Wasserteil des Trägers gegeben wird, wonach die darin gelösten Stoffe in Wasser gelöst werden. Um dieses Dispersion-/Lösungsverfahren zu unterstützen, kann ein Tensid angewendet werden.
  • Wenn die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Emulsionen vorliegen sollen, werden die Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß dem nachstehenden allgemeinen Verfahren zusammengebracht. Die kontinuierliche Wasserphase wird zuerst auf eine Temperatur im Bereich von etwa 60 bis etwa 95°C, vorzugsweise etwa 70° bis etwa 85°C, erhitzt, wobei die Auswahl von der anzuwendenden Temperatur, von den physikalischen und chemischen Eigenschaften der Verbindungen, die die Öl-in-Wasser-Emulsion auffüllen sollen, abhängig ist. Hat die kontinuierliche Wasserphase ihre ausgewählte Temperatur einmal erreicht, werden die Komponenten der an dieser Stufe zuzusetzenden Endzusammensetzung mit dem Wasser angemischt und darin unter Hochgeschwindigkeitsrühren dispergiert. Nun wird die Temperatur des Was sers auf ungefähr ihrem ursprünglichen Niveau gehalten, wonach die Komponenten der Zusammensetzung, die die nächste Stufe umfassen, zu dem Zusammensetzungsgemisch unter mildem Rühren gegeben werden und das Mischen wird von etwa 5 bis etwa 60 Minuten, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 30 Minuten, in Abhängigkeit von den Komponenten der ersten zwei Stufen fortgesetzt. Anschließend wird das Zusammensetzungsgemisch passiv oder aktiv von etwa 20° bis etwa 55°C für die Zugabe von beliebigen Komponenten in den verbleibenden Stufen gekühlt, wonach Wasser in ausreichender Menge zugegeben wird, um ihre ursprüngliche vorbestimmte Konzentration der gesamten Zusammensetzung zu erreichen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form einer sterilen injizierbaren Zubereitung, beispielsweise einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension, vorliegen. Diese Suspension kann gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Techniken unter Verwendung von geeigneten Dispergier- oder Benetzungsmitteln und suspendierenden Mitteln formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den verträglichen Trägern und Lösungsmitteln, die angewendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden fixierte Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder suspendierendes Medium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes milde fixierte Öl angewendet werden einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, wie Ölsäure und ihre Glyceridderivate, sind bei der Herstellung von injizierbaren wie natürlichen pharmazeutisch verträglichen Ölen, wie Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere in deren polyoxyethylierten Versionen, verwendbar. Diese Öllösungen oder -suspensionen können ein langkettiges Alkoholverdünnungsmittel oder Dispersionsmittel, wie Rh, HCIX oder ähnlichen Alkohol, enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral in jeder oral verträglichen Dosierungsform, einschließlich Kapseln, Tabletten, wässrigen Suspensionen oder Lösungen, jedoch nicht darauf begrenzt, verabreicht werden. Im Fall von Tabletten zur oralen Verabreichung schließen Träger, die üblicherweise angewendet werden, Lactose und Maisstärke ein. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, werden normalerweise auch zugesetzt. Zur oralen Verabreichung in Kapselform schließen verwendbare Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke ein. Wenn orale Suspensionen zur oralen Verwendung erforderlich sind, wird der Wirkstoff mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Falls erwünscht, können auch bestimmte Süßungs-, Geschmacks- oder färbende Mittel zugesetzt werden. Alternativ können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung verabreicht werden. Diese können durch Vermischen des Mittels mit einem geeigneten nicht reizenden Exzipienten, der bei Raumtemperatur fest, jedoch bei der rektalen Temperatur flüssig ist und deshalb im Rektum zur Freisetzung des Arzneimittel schmelzen wird, hergestellt werden. Solche Materialien schließen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole ein.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch örtlich, insbesondere wenn das Behandlungsziel Flächen oder Organe, die bereits durch örtliche Anwendung zugänglich sind, einschließlich Erkrankungen des Auges, der Haut oder des niederen Intestinaltrakts, verabreicht werden. Geeignete örtliche Formulierungen werden leicht für jede von diesen Flächen oder Organen hergestellt.
  • Örtliche Verabreichung des niederen Intestinaltrakts kann durch eine rektale Suppositorienformulierung, wie vorstehend beschrieben, oder eine geeignete Klistierformulierung bewirkt werden. Örtlich aktive transdermale Pflaster können auch verwendet werden.
  • Für örtliche Anwendungen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Salbe formuliert wer den, die die wirksame Komponente, suspendiert oder gelöst in einem oder mehreren Trägern, enthält. Träger zur örtlichen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Mineralöl, flüssige Vaseline, weiße Vaseline, Propylenglykol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylenverbindung, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Lotion oder Creme, die die wirksamen Komponenten, suspendiert oder gelöst, in einem oder mehrere pharmazeutisch verträglichen Trägern enthält, formuliert werden. Geeignete Träger schließen Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung schließen jene ein, worin die therapeutisch wirksame Menge eines Wirkstoffs, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung, die zum Behandeln oder Verhindern von Erkrankungen, Störungen und Zuständen, die durch PDE4-Wirksamkeit, wie hierin beschrieben, vermittelt werden oder durch die Modellierung davon verbunden sind, in einer Dosierungsform, die zur systemischen Verabreichung geeignet ist, bereitgestellt wird. Eine solche pharmazeutische Zusammensetzung wird den Wirkstoff in geeigneter flüssiger Form enthalten zur Freisetzung durch: (1) Injektion oder Infusion, die intraarteriell, intra- oder transdermal, subkutan, intramuskulär, intraspinell, intrathecal oder intravenös ist, wobei der Wirkstoff: (a) in Lösung als ein gelöster Stoff enthalten ist; (b) in der kontinuierlichen Phase einer Emulsion oder der diskontinuierlichen Phase einer Umkehremulsion enthalten ist, die nach Injektion oder Infusion sich umkehrt, wobei die Emulsionen geeignete emulgierende Mittel enthalten; oder (c) in einer Suspension als ein suspendierter Feststoff in kolloidaler oder Mikroteilchenform enthalten ist, wobei die Suspension geeignete suspendierende Mittel enthält; (2) Injektion oder Infusion in geeignete Körpergewebe oder Hohl räume als ein Depot, wobei die Zusammensetzung Lagerung des Wirkstoffs und anschließend verlangsamte, verzögerte und/oder gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs zur systemischen Verteilung bereitstellt; (3) Instillation, Inhalation und Insufflation in geeignete Körpergewebe oder Hohlräume der pharmazeutischen Zusammensetzung in geeignete feste Form, wobei der Wirkstoff: (a) in einer festen Implantatzusammensetzung enthalten ist, unter Bereitstellung von verlangsamter, verzögerter und/oder gesteuerter Freisetzung des Wirkstoffs; (b) in einer teilchenförmigen Zusammensetzung zum Inhalieren in die Lungen enthalten ist oder (c) in einer teilchenförmigen Zusammensetzung, um in geeignete Körpergewebe oder Hohlräume geblasen zu werden, enthalten ist, wobei die Zusammensetzung gegebenenfalls verlangsamte, hinhaltende und/oder gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs bereitstellt, oder (4) Einnahme der pharmazeutischen Zusammensetzung in geeigneter fester oder flüssiger Form zur peroralen Freisetzung des Wirkstoffs, wobei der Wirkstoff in einer festen Dosierungsform enthalten ist, oder (b) in einer flüssigen Dosierungsform enthalten ist.
  • Einzelne Dosierungsformen der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung schließen (1) Suppositorien als ein spezieller Typ von Implantat ein, umfassend Grundlagen, die bei Raumtemperatur fest sind, jedoch bei Körpertemperatur schmelzen, die langsam den Wirkstoff freisetzen, mit dem sie in das umgebende Körpergewebe imprägniert werden, wobei der Wirkstoff zum Bewirken von systemischer Verabreichung absorbiert und transportiert wird; (2) feste perorale Dosierungsformen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) oralen verlangsamten Freisetzungstabletten, Kapseln, Caplets, Pastillen (Lozenges), Pastillen (Troches) und Multipartikulaten; (b) enterisch beschichtete Tabletten und Kapseln, die die Freisetzung und Absorption im Magen verhindern, um distal zum Magen des zu behandelnden Patienten die Freisetzung zu erleichtern; (c) orale hinhaltende Freisetzungstabletten, Kapseln und Mikropartikulate, die systemische Freisetzung des Wirkstoffs in einer gesteuerten Weise bis zu einem 24-Stun-den-Zeitraum bereitstellen; (d) schnell auflösende Tabletten; (e) eingekapselte Lösungen; (f) eine orale Paste; (g) eine granuläre Form, eingearbeitet in oder ein Zuarbeiten in die Nahrung eines zu behandelnden Patienten und (h) flüssige perorale Dosierungsformen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Umkehremulsionen, Elixieren, Extrakten, Tinkturen und Konzentraten.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung schließen jene ein, worin die therapeutisch wirksame Menge eines Wirkstoffs, der eine erfindungsgemäße Verbindung umfasst, die zum Behandeln oder Verhindern von Erkrankungen, Störungen und Zuständen, die durch PDE4-Wirksamkeit, wie hierin beschrieben, vermittelt oder mit der Modulierung davon verbunden ist, erforderlich ist, einschließt, in einer Dosierungsform bereitgestellt wird, die zur örtlichen Verabreichung eines zu behandelnden Patienten geeignet ist, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung den Wirkstoff in geeigneter flüssiger Form zum Freisetzen des Wirkstoffs enthält, durch (1) Injektion oder Infusion an eine örtliche Stelle, die intraarteriell, intraarticulär, intrachondreal, intracostal, intrazystisch, intra- oder transdermal, intrafeszeolär, intraligamentös, intramedidulär, intramuskulär, intranasal, intraneural, intraokular, d.h. ophthalmische Verabreichung, intraosteal, intrapelvisch, interpericardial, intraspinal, intrasternal, intrasynovial, intratarsal oder intratekal ist, einschließlich Komponenten, die verlangsamte Freisetzung, gesteuerte Freisetzung und/oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs in die örtliche Stelle bereitstellen, wobei der Wirkstoff enthalten ist: (a) in Lösung als ein gelöster Stoff; (b) in der diskontinuierlichen Phase einer Emulsion oder der diskontinuierlichen Phase einer Umkehremulsion, die sich nach Injektion oder Infusion umkehrt, wobei die Emulsionen geeignete emulgierende Mittel enthalten; oder (c) in einer Suspension als einen suspendier ten Feststoff in kolloidaler oder Mikroteilchenform, wobei die Suspension geeignete suspendierende Mittel enthält, oder (2) Injektion oder Infusion als ein Depot zum Freisetzen des Wirkstoffs an die örtliche Stelle, wobei die Zusammensetzung Lagerung des Wirkstoffs und anschließend verlangsamte, hinhaltende und/oder gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs in die örtliche Stelle bereitstellt und wobei die Zusammensetzung auch Komponenten einschließt, die sichern, dass der Wirkstoff vorher örtlich wirksam war, mit etwas systemischer Carryover-Wirksamkeit und wobei die pharmazeutische Zusammensetzung den Wirkstoff in geeigneter fester Form zum Freisetzen des Inhibitors enthält, durch: (3) Instillation, Inhalation oder Insufflation an die örtliche Stelle, wobei der Wirkstoff enthalten ist: (a) in einer festen Implantatzusammensetzung, die an der örtlichen Stelle angebracht ist, wobei die Zusammensetzung gegebenenfalls verlangsamte, verzögerte und/oder gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs an die örtliche Stelle bereitstellt; (b) in einer teilchenförmigen Zusammensetzung, die in eine örtliche Stelle, umfassend die Lungen, inhaliert wird, oder (c) in einer teilchenförmigen Zusammensetzung, die in eine örtliche Stelle geblasen wird, wobei die Zusammensetzung Komponenten einschließt, die sichern werden, dass der Wirkstoff vorwiegend lokale Wirksamkeit mit nicht signifikanter systemischer Carryover-Wirksamkeit aufweist und gegebenenfalls verlangsamte, verzögerte und/oder gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs an die örtliche Stelle bereitstellt. Zur ophthalmischen Verwendung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen als mikronisierte Suspension in isotonischer, pH-Wert-eingestellter steriler Salzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer, pH-Wert-eingestellter steriler Salzlösung entweder mit oder ohne ein Konservierungsmittel, wie Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ können für ophthalmische Anwendungen die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer Salbe, wie Vaseline, formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch durch nasales Aerosol oder Inhalation durch die Anwendung eines Nebulisators, eines Trockenpulverinhalators oder eines Inhalators für abgemessene Dosierung verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden gemäß auf dem Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannten Techniken hergestellt und können als Lösungen in Salzlösung unter Anwendung von Benzylalkohol oder geeigneten Konservierungsmitteln, Absorptionspromotoren zum Verstärken der Bioverfügbarkeit, Fluorkohlenwasserstoffen und/oder anderen herkömmlichen solubilisierenden oder dispergierenden Mitteln hergestellt werden.
  • Wie bereits erwähnt, können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der Formel (1.0.0) systemisch an einen zu behandelnden Patienten als eine pharmazeutische Zusammensetzung in geeigneter flüssiger Form durch Injektion oder Infusion verabreicht werden. Es gibt eine Vielzahl von Stellen und Organsystemen im Körper des Patienten, die der geeigneterweise formulierten pharmazeutischen Zusammensetzung erlauben werden, einmal injiziert oder infundiert, den genannten Körper und alle Organsysteme des zu behandelnden Patienten zu durchdringen. Eine Injektion ist eine einzelne Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung, die gewöhnlich durch eine Spritze in das einbezogene Gewebe gedrückt wird. Die üblichsten Arten von Injektionen sind intramuskulär, intravenös und subkutan. Im Gegensatz dazu ist eine Infusion eine allmähliche Einführung der pharmazeutischen Zusammensetzung in das einbezogene Gewebe. Die üblichste Art der Infusion ist intravenös. Andere Arten von Injektion oder Infusion umfassen intraarteriell, intra- oder transdermal (einschließlich subkutan) oder intraspinell, insbesondere intrathecal. In diesen flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Wirkstoff in Lösung als der gelöste Stoff enthalten sein. Dies ist die üblichste und bevorzugteste Art solcher Zusammensetzung, erfordert jedoch einen Wirkstoff in einer Salzform, die zweckmäßigerweise gute wässrige Löslichkeit aufweist. Wasser (oder Salzlösung) ist das bei weitem bevorzugteste Lösungsmittel für solche Zusammensetzungen. Gelegentlich können übersättigte Lösungen angewendet werden, jedoch werfen diese Stabilitätsprobleme auf, die sie zur Verwendung auf einer täglichen Basis unpraktikabel machen.
  • Wenn es nicht möglich ist, eine Form von einer Verbindung der Formel (1.0.0) zu erhalten, die den erforderlichen Grad an wässriger Löslichkeit aufweist, was manchmal vorkommen kann, liegt es innerhalb des Fachwissens, eine Emulsion herzustellen, die eine Dispersion von kleinen Globuli von einer Flüssigkeit, der diskontinuierlichen oder inneren Phase durch eine zweite Flüssigkeit der kontinuierlichen oder äußeren Phase, mit der sie nicht mischbar ist, ist. Die zwei Flüssigkeiten werden in einem emulgierten Zustand durch die Anwendung von Emulgatoren, die pharmazeutisch verträglich sind, gehalten. Wenn somit der Wirkstoff ein in Wasser lösliches Öl darstellt, kann es in einer Emulsion davon, die eine diskontinuierliche Phase darstellt, verabreicht werden. Auch wenn der Wirkstoff in Wasser unlöslich ist, jedoch in einem Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, gelöst werden kann, kann eine Emulsion verwendet werden. Obwohl der Wirkstoff am üblichsten als die diskontinuierliche oder innere Phase verwendet wird, was als eine Öl-in-Wasser-Emulsion bezeichnet wird, könnte sie auch als eine diskontinuierliche oder innere Phase einer Umkehremulsion verwendet werden, die üblicherweise als eine Wasser-in-Öl-Emulsion bezeichnet wird. Hier ist der Wirkstoff in Wasser löslich und könnte als eine einfache wässrige Lösung verabreicht werden. Jedoch Umkehremulsionen, die nach Injektion oder Infusion in ein wässriges Medium umgekehrt sind, wie das Blut, und den Vorteil des Bereitstellens von einer schnellen und wirksamen Dispersion des Wirkstoffs in das wässrige Medium bereitstellen, können unter Anwendung einer wässrigen Lösung gehalten werden. Umkehremulsionen werden unter Anwendung geeigneter pharmazeutisch verträglicher emulgierender Mittel, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, hergestellt. Wenn der Wirkstoff begrenzte Löslichkeit in Wasser aufweist, kann er auch als ein suspendier ter Feststoff in kolloidaler oder Mikropartikulatform in einer Suspension, hergestellt unter Verwendung geeigneter pharmazeutisch verträglicher suspendierender Mittel, verabreicht werden. Die den Wirkstoff enthaltenden suspendierenden Feststoffe können auch als verlangsamte, verzögerte und/oder gesteuerte Freisetzungszusammensetzungen formuliert werden.
  • Obwohl systemische Verabreichung am häufigsten durch Injektion oder Infusion einer Flüssigkeit ausgeführt wird, gibt es viele Situationen, in denen es vorteilhaft oder auch notwendig sein wird, den Wirkstoff als einen Feststoff freizusetzen. Systemische Verabreichung von Feststoffen wird durch Instillation, Inhalation oder Insufflation einer pharmazeutischen Zusammensetzung in geeigneter fester Form, die den Wirkstoff enthält, ausgeführt. Instillation des Wirkstoffs kann Instillieren einer festen Implantatzusammensetzung in geeignete Körpergewebe oder Hohlräume beinhalten. Das Implantat kann eine Matrix von bioverträglichen und bioerodierbaren Materialien umfassen, worin Teilchen eines festen Wirkstoffs dispergiert sind, oder worin möglicherweise Globuli oder isolierte Zellen eines flüssigen Wirkstoffs eingefangen sind. Wünschenswerterweise wird die Matrix zerbrochen und vollständig durch den Körper absorbiert. Die Zusammensetzung der Matrix ist auch vorzugsweise ausgewählt, um gesteuerte, hinhaltend und/oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs über ausgedehnte Zeiträume, auch so viel wie einige Monate, bereitzustellen.
  • Der Begriff "Implantat" bedeutet am häufigsten eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, die den Wirkstoff enthält, während der Begriff "Depot" gewöhnlich eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung, die den Wirkstoff enthält, impliziert, welcher in jeglichen geeigneten Körpergeweben oder Hohlräumen abgeschieden wird, unter Bildung eines Reservoirs oder Pools, welcher langsam in umgebende Gewebe und Organe wandert und eventuell systemisch verteilt wird. Jedoch sind diese Unterschiede nicht immer an das Fachgebiet streng gebunden und folglich ist es denkbar, dass hierin innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung flüssige und feste Depots eingeschlossen sind, und auch gemischte feste und flüssige Formen für jedes. Suppositorien können als eine Art von Implantat betrachtet werden, da sie Grundlagen umfassen, die bei Raumtemperatur fest sind, jedoch bei der Körpertemperatur des Patienten unter langsamem Freisetzen des Wirkstoffs, mit dem sie in dem umgebenden Gewebe des Körpers des Patienten imprägniert sind, schmelzen, wo der Wirkstoff absorbiert und zu der wirksamen systemischen Verabreichung transportiert wird.
  • Systemische Verabreichung kann auch durch Inhalation oder Insufflation eines Pulvers ausgeführt werden, d.h. teilchenförmige Zusammensetzung, die den Wirkstoff enthält. Beispielsweise kann der Wirkstoff in Pulverform in die Lungen unter Anwendung geeigneter Vorrichtungen zum Aerosolisieren von teilchenförmigen Formulierungen inhaliert werden. Der Wirkstoff als eine teilchenförmige Formulierung kann durch Insufflation verabreicht werden, d.h. geblasen oder anders dispergiert in geeignete Körpergewebe oder Hohlräume, durch einfaches Verstäuben oder unter Anwendung herkömmlicher Vorrichtungen zum Aerosolisieren von teilchenförmigen Formulierungen. Diese teilchenförmigen Formulierungen können auch formuliert werden, um verlangsamte, verzögerte und/oder gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs gemäß gut verständlichen Prinzipien und bekannten Materialien bereitzustellen.
  • Andere Mittel systemischer Verabreichung, die die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung in entweder flüssiger oder fester Form nutzen können, schließen transdermale, intranasale und ophthalmische Wege ein. Insbesondere können transdermale Pflaster, die gemäß gut bekannter Arzneimittelfreisetzungstechnologie hergestellt werden, hergestellt werden und auf die Haut des zu behandelnden Patienten aufgetragen werden, wonach der Wirkstoff aufgrund seiner formulierten Löslichkeitseigenschaften durch die Epidermis und in die dermalen Schichten der Haut des Patienten wandert, wo er als Teil des allgemeinen Kreislaufs des Patienten aufgenommen wird, unter letztendlich Bereitstellen von systemischer Verteilung des Wirkstoffs über einen gewünschten ausgedehnten Zeitraum. Auch eingeschlossen sind Implantate, die nahe der epidermalen Hautschicht angeordnet sind, d.h. zwischen der Epidermis und der Dermis der Haut des zu behandelnden Patienten. Ein solches Implantat wird gemäß gut bekannten Prinzipien und Materialien, die üblicherweise in der Freisetzungstechnologie angewendet werden, formuliert und kann auf eine solche Weise hergestellt werden, um gesteuertes, verzögertes und/oder verlangsamtes Freisetzen des Wirkstoffs in den systemischen Kreislauf des Patienten bereitzustellen. Solche subepidermalen (subcuticularen) Implantate stellen die gleiche Erleichterung von Installation und Freisetzungswirksamkeit wie transdermale Pflaster bereit, jedoch ohne ein Gegenstand der Begrenzung, Schädigung oder zufällig behaftete Entfernung als eine Folge der Deckschicht der Haut des Patienten ausgesetzt zu sein, bereit.
  • In der vorstehenden Beschreibung der einen Wirkstoff der Formel (1.0.0) enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen wurden die äquivalenten Begriffe: "Verabreichung", "Verabreichung von", "Verabreichen" und "Verabreichen eines" bezüglich der pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet. In ihrer Verwendung bedeuten diese Begriffe Versorgen eines Patienten bei Bedarf einer Behandlung mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung durch jeden der hierin beschriebenen Verabreichungswege, wobei der Wirkstoff eine Verbindung der Formel (1.0.0) oder ein Prodrug, Derivat oder Metabolit davon ist, der beim Behandeln einer Erkrankung, Störung oder Zustand vermittelt durch oder verbunden mit der Modulierung von PDE4-Aktivität bei dem Patienten verwendbar ist. Folglich ist hier in den Umfang der vorliegenden Erfindung jede andere Verbindung eingeschlossen, die nach Verabreichung an den Patienten in der Lage ist, direkt oder indirekt eine Verbindung der Formel (1.0.0) bereitzustellen. Solche Verbindungen sind als Prodrugs bekannt und eine Vielzahl von geläufigen Verfahren ist zum Herstellen solcher Prodrugformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) anwendbar.
  • Die Dosierung und Dosisrate der Verbindungen der Formel (1.0.0), die für die Behandlung oder Verhinderung einer Erkrankung, Störung oder Zustand, vermittelt durch oder Verbunden mit Modulierung von PDE4-Aktivität wirksam ist, wird von einer Vielzahl von Faktoren, wie der Beschaffenheit des Inhibitors der Größe des Patienten, dem Behandlungsziel, der Beschaffenheit, der zu behandelnden Pathologie, der spezifischen verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzung und den Beobachtungen und Schlussfolgerungen des behandelnden Arztes abhängen.
  • Wenn beispielsweise eine Dosierungsform oral ist, beispielsweise eine Tablette oder Kapsel, werden geeignete Dosierungsspiegel oder Verbindungen der Formel (1.0.0) zwischen etwa 0,1 μg/kg und etwa 50,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 5,0 μg/kg und etwa 5,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugter zwischen etwa 10,0 μg/kg und etwa 1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag und besonders bevorzugt zwischen etwa 20,0 μg/kg und etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag des Wirkstoffs liegen.
  • Wenn die Dosierungsform an die Bronchien und Lungen, beispielsweise mithilfe eines Pulverinhalators oder Zerstäubers, verabreicht werden soll, werden geeignete Dosierungsspiegel der Verbindungen der Formel (1.0.0) etwa 0,001 μg/kg und etwa 10,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 μg/kg und etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugter zwischen etwa 1,0 μg/kg und etwa 0,1 μg/kg Körpergewicht pro Tag und besonders bevorzugt zwischen etwa 2,0 μg/kg und etwa 0,05 mg/kg Körpergewicht pro Tag des Wirkstoffs liegen.
  • Unter Verwendung repräsentativer Körpergewichte von 10 und 100 kg, um den Bereich der täglichen oralen Dosierungen zu erläutern, die wie vorstehend beschrieben verwendet werden könnten, werden geeignete Dosierungsspiegel der Verbindungen der Formel (1.0.0) zwischen etwa 1,0 bis 10 μg und 500,0 bis 5000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 50,0 bis 500,0 μg und 50,0 bis 500,0 mg pro Tag, bevorzugter zwischen etwa 100,0 bis 1000,0 μg und 10,0 bis 100,0 mg pro Tag und besonders bevorzugt zwischen etwa 200,0 bis 2000,0 μg und etwa 5, 0 bis 50, 0 mg pro Tag des Wirkstoffs, umfassend eine Verbindung der Formel (1.0.0), liegen. Diese Bereiche von Dosierungsmengen geben die Gesamtdosierungsmengen des Wirkstoffs pro Tag für einen gegebenen Patienten wieder. Die Anzahl der Verabreichung einer Dosierung pro Tag wird von solchen pharmakologischen und pharmakokinetischen Faktoren, wie der Halbwertszeit des Wirkstoffs, welcher die Geschwindigkeit von Katabolismus und Clearance reflektiert, sowie den minimalen und optimalen Blutplasma- oder anderen Körperflüssigkeitsspiegeln des Wirkstoffs, die in dem Patienten erreicht werden, welche für die therapeutische Wirksamkeit erforderlich sind, abhängen.
  • Zahlreiche andere Faktoren müssen auch beim Entscheiden berücksichtigt werden, hinsichtlich der Anzahl von Dosen pro Tag und der Menge des Wirkstoffs pro Dosis, die verabreicht wird. Nicht zuletzt ist von solchen anderen Faktoren die jeweilige Reaktion des zu behandelnden Patienten von Bedeutung. Somit werden beispielsweise, wenn der Wirkstoff zum Behandeln oder Verhindern von Asthma verwendet wird und örtlich über Aerosolinhalation in die Lungen verabreicht wird, von ein bis vier Dosen, bestehend aus Betätigungen einer Dispergiervorrichtung, d.h. "Stößen" eines Inhalators, täglich verabreicht, wobei jede Dosis etwa 50,0 μg bis etwa 10,0 mg Wirkstoff enthält.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
  • Herstellungs- und Arbeitsbeispiele
  • Herstellung 1
  • 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]nicotinsäureethylester der Formel (5.0.1):
    Figure 01910001
  • Ein Gemisch von 5,5 g (29,4 mMol) 2-Chlornicotinsäureethylester, 4,0 g (29,4 mMol) 5-Hydroxybenzofurazan und 20,1 g (61,7 mMol) Cäsiumcarbonat in 125 ml trockenem Dimethylformamid wurde für 5 Tage auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterextrakte wurden vereinigt, nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung eines Feststoffs. Umkristallisation aus Diethylether/Pentan ergab 2,2 g (26 %) Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,3 (m, 2H), 7,8 (d, 1H, J=10 Hz), 7,2 (m, 3H), 4,4 (q, 2H, J=7 Hz), 1,4 (t, 3H, J=7 Hz).
    GC-MS (m/z): 285 (M+, 20), 122 (100).
  • Herstellung 2
  • 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)nicotinsäure der Formel (5.0.2):
    Figure 01910002
  • Ein Gemisch von 2, 2 g (7, 7 mMol) 2-[Benzo [2, 1, 3] oxadiazol-5-yloxy]nicotinsäureethylester und 23,1 ml (23,1 mMol) 1M LiOH in 75 ml Tetrahydrofuran wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum verdampft und das wässrige Gemisch wurde dann mit 1M HCl angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und getrocknet unter Gewinnung von 1,9 g (96 %) Feststoff.
    1H-NMR (CH30D): δ 8,4 (d, 1H, J=8 Hz), 8,3 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 8,0 (d, 1H, J=9 Hz), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J=9 Hz), 7,2 (dd, 1H, 5,8 Hz).
    MS (m/z): 257 (M+, 20), 256 (100).
  • Herstellung 3
  • 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[4-[2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl]benzyl]nicotinamid der Formel (5.0.3):
    Figure 01920001
  • Hergestellt in analoger Weise zu Beispiel 1 unter Austauschen von 4-[2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl]benzylamin (Korytnyk, et al., J. Med. Chem. 21 507, 1978).
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,6 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 8,2 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 7,8 (m, 1H), 7,5 (d, 1H, J=2 Hz), 7,4 (m, 2H), 7,3 (m, 5H), 4,7 (d, 2H, J=6 Hz), 4,0 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 1,6 (s, 3H).
  • Herstellung 4
  • (±)-1-[5-Aminomethylthiophen-2-yl]ethanol der Formel (5.0.4).
  • Figure 01920002
  • Zu einer gerührten Lösung von 400 mg (2,61 mMol) (±)-1-[5-Cyanothiophen-2-yl]ethanol in 20 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C tropfenweise 8 ml (8,10 mMol) 1,0M Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt, auf 0°C gekühlt, dann mit Methanol unter tropfenweiser Zugabe gestoppt. Das Gemisch wurde mit Chloroform verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die erhaltene Emulsion wurde durch Celite filtriert und die Filtratschichten abgetrennt. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), dann im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von 310 mg (76 %) Öl.
    1H-NMR (CDCl3): δ 6,8 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 5,0 (q, 1H, J=6 Hz), 4,0 (s, 2H), 1,6 (d, 3H, J=6 Hz).
  • Herstellung 5
  • (±)-1-[5-Cyanothiophen-2-yl]ethanol der Formel (5.0.5).
  • Figure 01930001
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,0 g (6,61 mMol) 2-Acetyl-5-cyanothiophen in 20 ml Methanol bei 0°C wurden 312 mg Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt, dann mit gesättigter NH4Cl-Lösung gestoppt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung eines Öls. Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester/Hexanen (1:4) ergab 900 mg (89 %) öl.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7, 5 (d, 1H, J=4 Hz), 6,9 (dd, 1H, J=1, 4 Hz), 5,1 (q, 1H, J=6 Hz), 1,6 (d, 1H, J=6 Hz).
  • Herstellung 6
  • (±)-2-[4-[1-Aminoethyl]-3-fluorphenyl]propan-2-ol der Formel (5.0.6):
    Figure 01940001
  • Ein Gemisch von 158 mg (0,48 mMol) (±)-2-[1-[2-Fluor-4-[1-hydroxy-1-methylethyl]phenyl]ethyl]isoindol-l,3-dion und 0,08 ml (2,4 mMol) Hydrazinhydrat in 10 ml Methanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und das Filtrat wurde auf konzentriert unter Gewinnung eines Feststoffs. Der Feststoff wurde mit Chloroform verrieben, filtriert und das Filtrat wurde dann auf konzentriert unter Gewinnung von 110 mg (100) Öl.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,2 (m, 3H), 4,3 (q, 1H, J=7 Hz), 1,5 (s, 6H), 1,4 (d, 3H, J=7 Hz).
  • Herstellung 7
  • (±)-2-[1-[2-Fluor-4-[1-hydroxy-1-methylethyl]phenyl]-ethyl]isoindol-1,3-dion der Formel (5.0.7):
    Figure 01940002
  • Zu einer gerührten Lösung von 311 mg (1, 0 mMol) (±)-2-[1-[4-Acetyl-2-fluorphenyl]ethyl]isoindol-1,3-dion und 296 mg (1,2 mMol) Cer(III)chlorid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0°C wurden tropfenweise 0,4 ml (1,2 mMol) 3,0 M Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde langsam innerhalb 4 h auf Raumtemperatur kommen lassen, in Wasser gegossen, mit 2N Essigsäure angesäuert und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung eines Öls. Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester/Hexanen (1:2) ergab 165 mg (50 %) Öl.
    MS (m/z): 327 (M+, 100).
  • Herstellung 8
  • (±)-2-[1-[4-Acetyl-2-fluorphenyl]ethyl]isoindol-1,3-dion der Formel (5.0.8):
    Figure 01950001
  • Ein Gemisch von 1,09 g (3, 54 mMol) (±)-2-[1-[4-Brom-2-fluorphenyl]ethyl]isoindol-1,3-dion, 2,3 ml (17,7 mMol) Butylvinylether, 1,0 g (3,9 mMol) Thallium (I) acetat, 1 ml (7,1 mMol) Triethylamin, 80 mg (0,195 mMol) 1,3-Bis(diphenylphosphinopropan) und 39 mg (0,18 mMol) Palladium(II)acetat in 40 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff entlüftet und dann für 5 h auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert unter Gewinnung eines Öls. Das Öl wurde in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und 50 ml 1,0 N HCl wurden dann zugegeben, wonach das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung eines Öls. Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester/Hexanen (1:2) ergab 330 mg (30 %) Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,7 (m, 6H), 7,5 (d, 1H, J=11 Hz), 5,8 (q, 1H, 7 Hz), 2,5 (s, 3H), 1,9 (d, 3H, J=7 Hz).
  • Herstellung 9
  • (±)-2-[1-[4-Brom-2-fluorphenyl]ethyl]isoindol-1,3-dion der Formel (5.0.9):
    Figure 01960001
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,2 g (5,5 mMol) (±)-1-[4-Brom-2-fluorphenyl]ethanol, 886 mg (6,0 mMol) Phthalimid und 1,6 g (6,0 mMol) Triphenylphosphin in 20 ml trockenem THF bei Raumtemperatur wurde tropfenweise 1,0 ml (6,6 mMol) Diethylazodicarboxylat gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit Wasser, Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und zu einem Öl auf konzentriert. Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester/Hexanen (1:4) ergab 1,1 g (58 %) Feststoff.
    MS (m/z): 347/349 (M+, 100).
  • Herstellung 10
  • (±)-1-[4-Brom-2-fluorphenyl]ethanol der Formel
    Figure 01960002
  • Zu einer gerührten Lösung von 5,0 g (0,025 Mol) 4-Brom-2-fluorbenzaldehyd in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0°C wurden tropfenweise 10 ml 3,OM Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt, dann bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt, dann mit Methanol unter tropfen weiser Zugabe gestoppt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N HCl angesäuert, dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser, Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung eines Öls. Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester/Hexanen (1:4) ergab 3,2 g (58 %) Öl.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,3 (m, 3H), 5,1 (q, 1H, J=6 Hz), 1,4 (d, 3H, J=6 Hz).
  • Herstellung 11
  • (R)-Diallyl-[1-(4-bromphenyl)ethyl]amin der Formel (5.0.11):
    Figure 01970001
  • Ein Gemisch von 2,0 g (10,0 mMol) (R)-1-(4-Bromphenyl)ethylamin und 30 ml Toluol (trocken) wurde auf 0°C gekühlt. Anschließend wurden 5,2 ml (30,0 mMol) Diisopropylethylamin tropfenweise zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 7,4 ml (85 mMol) Allylbromid. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann für 2,5 Stunden auf 95°C erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert. Der Niederschlag wurde dann mit Toluol gewaschen und das Filtrat und die Waschungen wurden vereinigt und dann im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung eines rötlich-braunen Öls. Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 15 % Essigsäureethylester/Hexanen ergab 2,76 g (99 %) Öl.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,40 (d, 2H, J=8 Hz), 7,22 (d, 2H, J=8 Hz), 5,79 (m, 2H), 5,10 (m, 4H), 3,83 (q, 1H, J=7 Hz), 3,03 (m, 4H), 1,27 (d, 3H, J=7 Hz).
  • Herstellung 12
  • (R)-2-[4-(1-Diallylaminoethyl)phenyl]propan-2-ol der Formel (5.0.12):
    Figure 01980001
    2,76 g (9,9 mMol) (R)-Diallyl-[1-(4-bromphenyl)ethyl]amin wurden in 30 ml THF (trocken) unter N2-Atmosphäre gelöst. Das Gemisch wurde dann auf –78°C gekühlt und 5,0 ml (12 mMol) 2,5M n-BuLi in Hexanen wurden tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde dann auf –90°C gekühlt und Aceton wurde zugegeben, während das Rühren bei –90°C für 10 min fortgesetzt wurde. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen und die Reaktion anschließend mit MeOH gestoppt. Wasser wurde dann zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 15 % Essigsäureethylester/Hexanen lieferte 1,6 g (64 %) des gewünschten Endprodukts.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7, 35 (d, 2H, J=8 Hz), 7,23 (d, 2H, J=8 Hz), 5,76 (m, 2H), 5,09 (m, 4H), 3,82 (q, 1H, J=7 Hz), 3,00 (m, 4H), 1,48 (s, 6H), 1,27 (d, 3H, J=7 Hz).
    MS (m/z) 260 (M+ +1, 100).
  • Herstellung 13
  • (R)-2-[4-(1-Aminoethyl)phenyl]propan-2-ol der Formel (5.0.13):
    Figure 01980002
  • Ein Gemisch von 0,63 g (0,54 mMol) Pd(PPh3)4 und 25,3 g (162 mMol) NDMBA wurde vereinigt und unter N2 gesetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 7,0 g (27 mMol) (R)-2-[4-(1-Diallylaminoethyl)phenyl]propan-2-ol in 140 ml CH2Cl2 zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dann unter N2 für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann auf grobes Kieselgel geladen. Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 7,5 % MeOH/CH2Cl2, gefolgt von 2 NH4OH/10 % MeOH/CH2Cl2 ergab 4,5 g (93 %) des gewünschten Produkts.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,39 (d, 2H, J=8 Hz), 7, 26 (d, 2H, J=8 Hz), 4,11 (q, 1H, J=7 Hz), 1,52 (s, 6H), 1,42 (d, 3H, J=7 Hz).
  • Herstellung 14
  • (S)-Diallyl-[1-(4-bromphenyl)ethyl]amin der Formel
    Figure 01990001
  • Hergestellt in analoger Weise zu Herstellung 11 unter Austauschen von (S)-1-(4-Bromphenyl)ethylamin.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,40 (d, 2H, J=8 Hz), 7,22 (d, 2H, J=8 Hz), 5,79 (m, 2H), 5,10 (m, 4H), 3,83 (q, 1H, J=7 Hz), 3,03 (m, 4H), 1,27 (d, 3H, J=7 Hz).
  • Herstellung 15
  • (S)-2-[4-(1-Diallylaminoethyl)phenyl]propan-2-ol der Formel (5.0.15):
    Figure 01990002
    Hergestellt in analoger Weise zu Herstellung 12 unter Austauschen von (S)-Diallyl-[1-(4-bromphenyl)ethyl]amin.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7, 35 (d, 2H, J=8 Hz), 7,23 (d, 2H, J=8 Hz), 5,76 (m, 2H), 5,09 (m, 4H), 3,82 (q, 1H, J=7 Hz), 3,00 (m, 4H), 1,48 (s, 6H), 1,27 (d, 3H, J=7 Hz).
    MS (m/z) 260 (M+ + 1, 100).
  • Herstellung 16
  • (S)-2-[4-(1-Aminoethyl)phenyl]propan-2-ol der Formel (5.0.16):
    Figure 02000001
  • Hergestellt in analoger Weise zu Herstellung 13 unter Austauschen von (S)-2-[4-(1-Diallylaminoethyl)phenyl]propan-2-ol.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,39 (d, 2H, J=8 Hz), 7,26 (d, 2H, J=8 Hz), 4,11 (q, 1H, J=7 Hz), 1,52 (s, 6H), 1,42 (d, 3H, J=7 Hz).
  • Herstellung 17
  • (S)-2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)cyclohex-1-enylmethyl]isoindol-1,3-dion der Formel (5.0.17):
    Figure 02000002
  • Ein Gemisch von 2,2 g (16 mMol) K2CO3, 1,2 g (8,4 mMol) Phthalimid und 40 ml DMF wurde bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt. Anschließend wurden 1,7 g (7,4 mMol) (S)-2-(4-Brommethylcyclohex-3-enyl)propan-2-ol (Bull, et. al. Aust. J. Chem., 46 1869, 1993) zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 20 % Essigsäureethylester/Hexanen ergab 0,62 g (28 %) des gewünschten Produkts.
    MS (m/z) 300 (M+ + 1,5), 282 (100).
  • Herstellung 18
  • (S)-2-(4-Aminomethylcyclohex-3-enyl)propan-2-ol der Formel (5.0.18):
    Figure 02010001
  • Ein Gemisch von 0,62 g (2, 1 mMol) (S)-2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)cyclohex-1-enylmethyl]isoindol-1,3-dion und 20 ml McOH wurde auf 0°C gekühlt. Anschließend wurden 0,2 ml (6 mMol) Hydrazinhydrat zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum aufkonzentriert, mit CHCl3 verrieben, filtriert und dann aufkonzentriert zu einem Filtrat unter Gewinnung von 0,31 g (63 %) festem Produkt.
    MS (m/z) 211 (100), 170 (M+ + 1, 55).
  • Herstellung 19
  • (R)-2-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)cyclohex-1-enylmethyl]isoindol-1,3-dion der Formel (5.0.19):
    Figure 02010002
  • Hergestellt in analoger Weise zu Herstellung 17 unter Austauschen von (R)-2-(4-Brommethylcyclohex-3-enyl)propan-2-ol (Bull, et al., ebenda).
    MS (m/z) 300 (M+ + 1,5), 282 (100).
  • Herstellung 20
  • (R)-2-(4-Aminomethylcyclohex-3-enyl)propan-2-ol der Formel (5.0.20):
    Figure 02020001
  • Hergestellt in analoger Weise zu Herstellung 18 unter Austauschen von (R)-2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)cyclohex-1-enylmethyl]isoindol-1,3-dion.
    MS (m/z) 211 (100), 170 (M+ + 1,55).
  • Herstellung 21
  • 4-(1-Hydroxycyclopropyl)benzonitril der Formel
    Figure 02020002
  • Eine Lösung von Diisopropylamin 2,9 ml (2,67 mMol) wurde in wasserfreiem THF 5,0 ml, gekühlt auf –78°C, gelöst und mit 8,26 ml n-BuLi (2,5 M, 20,67 mMol) behandelt. Nach Rühren bei –78°C für 0,5 h wurde eine Lösung von 2,0 g (13,78 mMol) 4-Acetylbenzonitril in 10 ml wasserfreiem THF über eine Spritze bei –78°C zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 8,37 g (0,1 M, 20,7 mMol) Samariumdijodid in THF. Das Reaktionsgemisch wurde dann 10 min bei –78°C gerührt, wonach 10,95 g (41,34 mMol) Dijodmethan zugegeben wurden und das Reaktionsgemisch wurde 16 h gerührt unter Kommen-Lassen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N HCl gestoppt, das THF wurde im Vakuum entfernt und mit EtOAc extrahiert. Vereinigte Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung eines schwarzen Öls. Chromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Hexanen (1:4) lieferte 0,57 g (26 %) eines schwachgelben Feststoffs.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,57 (d, 2H, J=9 Hz), 7,30 (d, 2H, J=9 Hz), 1,37 (m, 2H), 1,09 (m, 2H).
  • Herstellung 22
  • 1-(4-Aminomethylphenyl)cyclopropanol der Formel (5.0.22):
    Figure 02030001
  • Hergestellt in analoger Weise zu Herstellung 4 unter Austauschen von 4-(1-Hydroxycyclopropyl)benzonitril.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,25 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 1,78 (br, 2H), 1,24 (m, 2H), 1,01 (m, 2H).
  • Herstellung 23
  • 4-Acetyl-2-fluorbenzonitril der Formel (5.0.23)
    Figure 02030002
  • Hergestellt in analoger Weise zu Herstellung 10 unter Austauschen von 4-Cyano-3-fluorbenzoesäuremethylester.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,78 (m, 3H), 2,61 (s, 3H).
  • Herstellung 24
  • 2-Fluor-4-(1-hydroxycyclopropyl)benzonitril der Formel (5.0.24):
    Figure 02040001
  • Hergestellt in analoger Weise zu Herstellung 21 unter Austauschen von 4-Acetyl-2-fluorbenzonitril.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,50 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J=10 Hz), 7,01 (d, 1H, J=8 Hz), 2,60 (s, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,11 (m, 2H).
  • Herstellung 25
  • 1-(4-Aminomethyl-3-fluorphenyl)cyclopropanol der For-
    Figure 02040002
  • Hergestellt in analoger Weise zu Herstellung 4 unter Austauschen von 2-Fluor-4-(1-hydroxycyclopropyl)benzonitril.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,23 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,22 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
  • Herstellung 26
  • (±)-Diallyl-[1-(4-bromphenyl)ethyl]amin der Formel
    Figure 02040003
  • Hergestellt in analoger Weise zu Herstellung 11 unter Austauschen von (+/-)-1-(4-Bromphenyl)ethylamin.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,40 (d, 2H, J=8 Hz), 7,22 (d, 2H, J=8 Hz), 5,79 (m, 2H), 5,10 (m, 4H), 3,83 (q, 1H, J=7 Hz), 3,03 (m, 4H), 1,27 (d, 3H, J=7 Hz).
  • Herstellung 27
  • (±)-2-[4-(1-Diallylaminoethyl)phenyl]propan-2-ol der Formel (5.0.27):
    Figure 02050001
  • Hergestellt in analoger Weise zu Herstellung 12 unter Austauschen von (+/-)-Diallyl-[1-(4-bromphenyl)ethyl]amin.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,35 (d, 2H, J=8 Hz), 7, 23 (d, 2H, J=8 Hz), 5,76 (m, 2H), 5,09 (m, 4H), 3,82 (q, 1H, J=7 Hz), 3,00 (m, 4H), 1,48 (s, 6H), 1,27 (d, 3H, J=7 Hz).
  • Herstellung 28
  • (±)-2-[4-(1-Aminoethyl)phenyl]propan-2-ol der Formel (5.0.28):
    Figure 02050002
  • Hergestellt in analoger Weise zu Herstellung 13 unter Austauschen von (+/-)-2-[4-(1-Diallylaminoethyl)phenyl]propan-2-ol.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,39 (d, 2H, J=8 Hz), 7,26 (d, 2H, J=8 Hz), 4,11 (q, 1H, J=7 Hz), 1,52 (s, 6H), 1,42 (d, 3H, J=7 Hz).
  • Herstellung 29
  • Benzo-[2,1,3]-thiadiazol-5-ol der Formel (5.0.29)
    Figure 02060001
  • 5-Methoxy-benzo-[2,1,3]-thiadiazol (4,09 g, 24,6 mMol) wurde mit Bromwasserstoffsäure (60 ml, 165 mMol, 30 in Essigsäure) bei 80°C für 5 Tage gerührt. Das Gemisch wurde auf 10°C gekühlt und filtriert. Die Feststoffe wurden durch Kurzsäulenchromatographie (50 % Essigsäureethylester/Hexan) gereinigt. Die Feststoffe wurden im Vakuum abgestreift unter Bereitstellung von 1,0 g eines gelben Feststoffs (27 % Ausbeute).
    1H-NMR (CD3OD): δ 7,81 (d, 1H, J=2 Hz), 7,79 (d, 1H, J=2 Hz), 7,30 (s, 1H).
  • Herstellung 30
  • 2-(Benzo-[2,1,3]-thiadiazol-5-yloxy)nicotinsäureethylester der Formel (5.0.30):
    Figure 02060002
  • Ein Gemisch von 2-Chlornicotinsäureethylester (0,516 g, 3 mMol), Benzo-[2,1,3]-thiadiazol-5-ol (0,46 g, 3 mMol) und Cäsiumcarbonat (2,07 g, 6,3 mMol) wurde in 40 ml N,N-Dimethylformamid bei 80°C für 48 h gerührt. Das dunkelorange Gemisch wurde gekühlt und in Wasser (600 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über (Na2SO4) getrocknet. Das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 0,74 g eines gelben Feststoffs (82 Ausbeute).
    MS (m/z): 302 (M+, 20), 227 (100).
  • Herstellung 31
  • 2-(Benzo-[2,1,3]-thiadiazol-5-yloxy)nicotinsäure der Formel (5.0.31):
    Figure 02070001
  • Eine Lösung von 2-(Benzo-[2,1,3]-thiadiazol-5-yloxy)nicotinsäureethylester (0,74 g, 2,5 mMol) in Tetrahydrofuran (2,78 ml) und 1M LiOH (2,7 ml) wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und dann mit 2N Salzsäure auf pH 1 angesäuert und anschließend filtriert unter Gewinnung eines schwachgelben Feststoffs (160 mg).
    1H-NMR (CD3OD): δ 8,37 (d, 1H, J=6 Hz), 8,26 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 8,00 (d, 1H, J=9 Hz), 7,60 (t, 1H, J=2 Hz), 7,50 (t, 1H, J=2 Hz), 7,26 (d, 1H, J=8 Hz).
  • Beispiel 1
  • 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[4-[1-hydroxy-1-methylethyl]benzyl]nicotinamid der Formel (5.5.1):
    Figure 02070002
  • Zu einer gerührten Lösung von 2,0 g (7,8 mMol) 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazoyl-5-yloxy]-nicotinsäure, 1,3 g (7,8 mMol) 2-(4-Aminomethylphenyl)propan-2-ol und 1,2 g (8,6 mMol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT) in 200 ml DMF wurden 1,8 g (9,3 mMol) 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDCI) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterextrakte wurden vereinigt und nacheinander mit 1N NaOH, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung eines Feststoffs. Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester/Hexanen (1:1) ergab einen Feststoff. Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexanen lieferte 2,1 g (68 %) Feststoff, Fp. 149-151°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,6 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 8,2 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 7,8 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,2 (m, 5H), 4,7 (d, 2H, J=6 Hz), 1,6 (s, 6H).
    MS (m/z): 405 (M+, 5), 387 (100).
  • Beispiel 2
  • 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[2-fluor-4-[1-hydroxy-1-methylethyl]benzyl]nicotinamid der Formel (5.5.2):
    Figure 02080001
  • Hergestellt in analoger Weise zu Beispiel 1 unter Austauschen von 2-(4-Aminomethyl-3-fluorphenyl)propan-2-ol. Fp. 160-1°C.
    MS (m/z): 423 (M+ +1, 25), 405 (100).
  • Beispiel 3
  • trans-2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[4-[1-hydroxy-1-methylethyl]cyclohexylmethyl]nicotinamid der Formel (5.5.3):
    Figure 02090001
  • Hergestellt in analoger Weise zu Beispiel 1 unter Austauschen von 2-(4-Aminomethylcyclohex-3-enyl)propan-2-ol.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,6 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 8,2 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 7,9 (d, 1H, J=10 Hz), 7,6 (m, 2H), 7,3 (m, 4H), 3,4 (m, 3H), 1,9 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (m, 10H).
    MS (m/z): 410 (M+, 30), 409 (100).
  • Beispiel 4
  • 2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxycyclobutyl)benzyl]nicotinamid der Formel (5.5.4):
    Figure 02090002
  • Hergestellt in analoger Weise zu Beispiel 1 unter Austauschen von 2-(4-Aminomethylphenyl)cyclobutanol.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,6 (ddd, 1H, J=2, 4,8 Hz), 8,2 (ddd, 1H, 2, 4, 5 Hz), 7,8 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,3 (m, 4H), 4,7 (d, 2H, J=6 Hz), 2,5 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 1,7 (m, 1H).
    MS (m/z): 417 (M+ + 1, 20), 399 (100).
  • Beispiel 5
  • (±)-2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[4-[2,2,2-trifluor-1-hydroxyethyl]benzyl]nicotinamid der Formel (5.5.5).
  • Figure 02100001
  • Hergestellt in analoger Weise zu Beispiel 1 unter Austauschen von (±)-4-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzylamin.
    Fp. 164-6°C.
  • Analyse berechnet für C21H15N4O4F3: C, 56,76; H, 3,40; N, 12,61. Gefunden: C, 56,66; H, 3,47; N, 12,51.
  • Beispiel 6
  • (±)-2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]-N-[5-[1-hydroxyethyl]thiophen-2-ylmethyl]nicotinamid der Formel (5.5.6):
    Figure 02100002
  • Hergestellt in analoger Weise zu Beispiel 1 unter Austauschen von (±)-1-[5-Aminomethylthiophen-2-yl]ethanol.
    Fp. 81-3°C.
  • Analyse berechnet für: C19H16N9O4S: C, 57, 57; H, 4,07; N, 14,13. Gefunden: C, 57,74; H, 4,00; N, 14,15.
  • Beispiel 7
  • N-[4-Acetylbenzyl]-2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy]nicotinamid der Formel (5.5.7):
    Figure 02110001
  • Ein Gemisch von 466 mg (1,08 mMol) 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazoyl-5-yloxy]-N-[4-[2-methyl[1,3]dioxolan-2-yl]benzyl]nicotinamid in 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml 1,ON HCl wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann in Wasser gegossen, neutralisiert und danach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung eines Feststoffs. Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester/Hexanen (2:1) ergab einen Feststoff. Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexanen lieferte 340 mg (75 %) Feststoff.
    Fp. 154-6°C.
  • Analyse berechnet für C21H16N4O4: C, 64,94; H, 4,15; N, 14,43. Gefunden: C, 64,93; H, 4,11; N, 14,52.
  • Beispiel 8
  • (±)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-{1-[2-fluor-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]ethyl}nicotinamid der Formel (5.5.8):
  • Figure 02110002
  • Hergestellt in analoger Weise zu Beispiel 1 unter Austauschen von (±)-2-[4-[1-Aminoethyl]-3-fluorphenyl]propan-2-ol.
    Fp. 128-130°C.
  • Analyse berechnet für C23H21N4O4F: C, 63,30; H, 4,85; N, 12,84. Gefunden: C, 63,20; H, 4,88; N, 12,77.
  • Beispiel 9
  • 2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)benzyl]nicotinamid der Formel (5.5.9)-
    Figure 02120001
  • Hergestellt in analoger Weise zu Beispiel 1 unter Austauschen von 2-(4-Aminomethyl-3-chlorphenyl)propan-2-ol.
    Fp. 171-3°C.
    MS (m/z) 439 (M+ + 1, 5), 421 (100).
  • Beispiel 10
  • (±)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxyethyl)benzyl]nicotinamid der Formel (5.5.10):
    Figure 02120002
  • Hergestellt in analoger Weise zu Beispiel 1 unter Austauschen von 1-(4-Aminomethylphenyl)ethanol.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,65 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,21 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7,84 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,28 (m, 5H), 4,87 (g, 1H, J=6 Hz), 4,70 (d, 2H, J=6 Hz), 1,45 (d, 3H, J=6 Hz).
    MS (m/z): 391 (M+ +1, 5), 373 (100).
  • Beispiel 11
  • (-)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-{1-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]ethyl}nicotinamid der Formel (5.5.11):
    Figure 02130001
  • Hergestellt in analoger Weise zu Beispiel 1 unter Austauschen von (R)-2-[4-(1-Aminoethyl)phenyl]propan-2-ol.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,57 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,18 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7,84 (dd, 1H, J=1 Hz, 9 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J=8 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8 Hz), 7,22 (m, 2H), 5,31 (m, 1H), 1,56 (d, 3H, J=7 Hz), 1,51 (s, 6H).
    MS (m/z): 417 (M-- 1, 100).
    [α]25D = –66,74° (4, 45, CHCl3).
  • Beispiel 12
  • (+)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-{1-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]ethyl}nicotinamid der Formel (5.5.12):
    Figure 02130002
  • Hergestellt in analoger Weise zu Beispiel 1 unter Austauschen von (S)-2-[4-(1-Aminoethyl)phenyl]propan-2-ol.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8, 57 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,18 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7,84 (dd, 1H, J=1 Hz, 9 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J=8 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8 Hz), 7,22 (m, 2H), 5, 31 (m, 1H), 1,56 (d, 3H, J=7 Hz), 1,51 (s, 6H).
    MS (m/z): 417 (M- – 1, 100).
    [α]25D = +67,43° (5,65, CHCl3).
  • Beispiel 13
  • (+)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)cyclohex-1-enylmethyl]nicotinamid der Formel (5.5.13):
    Figure 02140001
  • Hergestellt in analoger Weise zu Beispiel 1 unter Austauschen von (R)-2-(4-Aminomethylcyclohex-3-enyl)propan-2-ol.
    MS (m/z): 409 (M+ +1, 5), 391 (100).
    [α]25D = +0,45° (0,013, CHCl3).
  • Beispiel 14
  • (-)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)cyclohex-1-enylmethyl]nicotinamid der Formel
    Figure 02140002
  • Hergestellt in analoger Weise zu Beispiel 1 unter Austauschen von (S)-2-(4-Aminomethylcyclohex-3-enyl)propan-2-ol.
    MS (m/z): 409 (M+ +1, 5), 391 (100).
    [α] 25D = –1,01 (0,0033, CHCl3).
  • Beispiel 15
  • 2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxycyclopropyl)benzyl]nicotinamid der Formel (5.5.15):
    Figure 02150001
  • Hergestellt in analoger Weise zu Beispiel 1 unter Austauschen von 1-(4-Aminomethylphenyl)cyclopropanol.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ 8,94 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,13 (d, 1H, J=7 Hz), 8,09 (d, 1H, J=9 Hz), 7,47 (d, 1H, J=2 Hz), 7,31 (t, 1H, J=5 Hz), 7,20 (d, 2H J=8 Hz), 7,09 (d, 2H, J=8 Hz), 5,83 (s, 1H), 4,42 (d, 2H, J=5 Hz), 1,01 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).
    MS (m/z): 402 (M- – 1, 100).
  • Beispiel 16
  • 2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[2-fluor-4-(1-hydroxycyclopropyl)benzyl]nicotinamid der Formel (5.5.16):
    Figure 02150002
  • Hergestellt in analoger Weise zu Beispiel 1 unter Austauschen von 1-(4-Aminomethyl-3-fluorphenyl)cyclopropanol.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,50 (d, 1H, J=8 Hz), 8,13 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,80 (d, 1H, J=10 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H, J=12 Hz, 2 Hz), 6,84 (dd, 1H, J=12 Hz, 2 Hz), 4,61 (d, 2H, J=6 Hz), 1,17 (d, 2H, J=2 Hz), 0,87 (d, 2H, J=2 Hz).
    Fp. 155-156°C.
  • Beispiel 17
  • (±)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-{1-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]ethyl}nicotinamid der Formel
    Figure 02160001
  • Hergestellt in analoger Weise zu Beispiel 1 unter Austauschen von (+/-)-2-[4-(1-Aminoethyl)phenyl]propan-2-ol.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,57 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,18 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7,84 (dd, 1H, J=1 Hz, 9 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J=8 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8 Hz), 7,22 (m, 2H), 5,31 (m, 1H), 1,56 (d, 3H, J=7 Hz), 1,51 (s, 6H).
    MS (m/z): 417 (M- – 1, 100).
    Fp. 116-117°C.
  • Beispiel 18
  • (±)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl)benzyl]nicotinamid der Formel (5.5.18):
    Figure 02170001
  • 5,0 g (34,4 mMol) 4-Acetylbenzonitril wurden in trockenem THF gelöst und wurden dann zu einer Lösung von 60 ml trockenem THF und 21,0 ml 2M t-Butylmagnesiumchlorid (41,2 mMol) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 h bei 0°C gerührt und dann mit 10 ml Methanol gestoppt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und unter Verwendung von Oxalsäure angesäuert. Das Gemisch wurde anschließend mit Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und auf konzentriert. Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 20 % Essigsäureethylester/Hexanen ergab 2,60 g (37 %) Rohprodukt. Das Rohprodukt (12,8 mMol), isoliert nach Chromatographie, wurde dann in trockenem THF gelöst und auf 0°C gekühlt. Anschließend wurden tropfenweise 38,4 ml 1,0 M LiAlH4 (38,4 mMol) zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 1h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf 0°C gekühlt und 15 ml Methanol wurden zugegeben. Das Gemisch wurde mit CHCl3 und Wasser verdünnt und dann durch Celite filtriert und in Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Rohprodukt 0,76 g (3,67 mMol) wurde isoliert. Das Rohprodukt wurde dann weiter verarbeitet und das Endprodukt wurde analog zu Beispiel 1 hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,54 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,20 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7,88 (m, 1H), 7,76 (d, 1H, J=6 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J=8 Hz), 7,20 (m, 3H), 4,63 (d, 2H, J=5 Hz), 1,50 (s, 3H), 0,82 (s, 9H).
    MS (m/z): 445 (M- -1, 100).
  • Beispiel 19
  • (±)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-1,2-dimethylpropyl)benzyl]nicotinamid der Formel (5.5.19):
    Figure 02180001
  • Hergestellt in analoger Weise zu Beispiel 18 unter Austauschen von i-Propylmagnesiumchlorid.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,64 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,22 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7,82 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,22 (m, 5H), 4,69 (d, 2H, J=5 Hz), 1,98 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 0,84 (d, 3H, J=7 Hz), 0,75 (d, 3H, J=7 Hz).
    MS (m/z): 415 (M+ – 18, 100).
  • Beispiel 20
  • 2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-cyano-1-methylethyl)benzyl]nicotinamid der Formel (5.5.20):
    Figure 02180002
  • Zu einer Lösung von 2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)benzyl]nicotinamid (300 mg, 0,74 mMol) in Dichlormethan (1,5 ml), gekühlt auf 0°C, wurde Trimethylsilylcyanid (1 ml, 7,4 mMol) gegeben, gefolgt von langsamer Zugabe von Zinntetrachlorid (7 Tropfen einer 1,0 M-Lösung in Dichlormethan). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Kaliumcarbonat (300 mg, 2,10 mMol) und Kaliumfluoriddihydrat (120 mg, 2,10 mMol) wurden zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Wasserzugabe. Das Reaktionsgemisch wurde 90 min heftig gerührt, wonach Kieselgel (600 mg) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde filtriert und sorgfältig mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf konzentriert unter Gewinnung von 124 mg eines schwachgelben Feststoffs. Das Produkt wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert unter Bereitstellung von 96 mg (31 Ausbeute) eines schwachgelben Feststoffs.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,66 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,22 (dd, 1H, J=2 Hz, 4 Hz), 7,87 (dd, 2H, J=1 Hz, 10 Hz), 7,55-7,19 (m, 6H), 4,72 (d, 2H, J=6 Hz), 1,69 (s, 6H).
    MS (m/z): 414 (M+ + 1, 100).
  • Beispiel 21
  • 2-(Benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)benzyl]nicotinamid der Formel (5.5.21):
    Figure 02190001
  • 2-(Benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)nicotinsäure (30,8 mg, 0,11 mMol), 2-(4-Aminomethylphenyl)propan-2-ol (18,6 mg, 0,11 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (16,8 mg, 0,12 mMol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (25,9 mg, 0,14 mMol) wurden in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Wasser (30 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit 1N NaOH, Wasser und Salzlösung gewa schen, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene bernsteinfarbene Öl wurde durch Flashchromatographie (1:1 Essigsäureethylester/Hexan) gereinigt unter Bereitstellung eines weißen Schaums (29 mg, 0,07 mMol).
    MS (m/z): 419 (M-, 100).
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,66 (d, 1H, J=8 Hz), 8,19 (dd, 1 H, J=S, 2 Hz), 7,99 (m, 2H), 7,70 (d, 1H, J=2 Hz), 7,41 (m, 3H), 7,31 (d, 1H, J=8 Hz), 7,23 (m, 1H), 4,70 (d, 2H, J=5 Hz), 1,53 (s, 6H).
  • Beispiel 22
  • 2-(Benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)-N-[2-fluor-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)benzyl]nicotinamid der Formel (5.5.22):
    Figure 02200001
  • Hergestellt in analoger Weise zu Beispiel 21 unter Austauschen von 2-(4-Aminomethyl-3-fluorphenyl)propan-2-ol (66 % Ausbeute). Fp. = 124-125°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8, 65 (d, 1H, J=6 Hz), 8,21 (m, 2H), 8,03 (d, 1H, J=10 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J=10 Hz), 7,39 (t, 1H, J=8 Hz), 7,23 (d, 1H, J=6 Hz), 7,20 (d, 1H, J=10 Hz), 4,74 (d, 2H, J=6 Hz), 1,53 (s, 6H).

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel (1.0.0):
    Figure 02210001
    worin • m 1 ist; • n 1 ist; • RA und RB -H, -CF3 oder – (C1-C6)-Alkyl, substituiert mit 0 oder 1 von -F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2 oder -C(=O)NH2, darstellen oder beide RA und RB zusammengenommen Spiro-(C3-C6)-cycloalkyl-, substituiert mit 0 oder 1 von -F, -Cl, -CF3 oder -CN, darstellen; • einer von RC und RD -H darstellt und der andere -H, -(C1-C4)-Alkyl oder Phenyl, jeweils substituiert mit 0 oder 1 -F, -Cl oder -CN, darstellt; • W -O- darstellt; • Y =C(RE) – darstellt, worin RE -H, -F, -Cl, -CN, -CH3 oder -OCH3 darstellt; • R1 und R2 -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -OH, -CH3, -OCH3, -OCHF2 oder -OCF3 darstellen; • R3 -H oder -CH3 darstellt; • R4 -H, -F, -CN, -NO2, -OH, -CH3 oder -OCH3 darstellt; • R5 und R6 zusammengenommen werden, unter Bildung einer Einheit der Teilformel (1.1.1), (1.1.4) oder (1.1.5).
    Figure 02220001
    worin R7 und R8 entweder in jeder der Teilformel nicht vorliegen oder unabhängig voneinander -H oder -CH3 wiedergeben; • Q Phenyl, Norbornanyl, Furanyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Cycloheptenyl, Cyclodecanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Norbornenyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[3.2.1]octanyl, Bicyclo[3.3.0]octanyl, Bicyclo[2.2.2]oct-5-enyl, Bicyclo[2.2.2]oct-7-enyl, Bicyclo[3.3.1]nonanyl oder Adamantanyl darstellt; und • Z -OR12, -C(=0)R12 oder -CN darstellt, worin R12 -H, -CH3, -CH2CH3 oder -C(CH3)3 darstellt; und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin RA und RB beide -CH3 darstellen oder einer -CH3 darstellt und der andere -CH(CH3)2 oder -C(CH3)3 darstellt, oder einer -H darstellt und der andere -CH3 oder -CF3 darstellt, oder beide zusammengenommen Spirocyclopropyl oder Spirocyclobutyl darstellen; einer von RC und RD -H darstellt und der andere -H oder -CH3 darstellt; Y =C(RE)- darstellt, worin RE -H, -F oder -Cl darstellt; R1 und R2 -H, -F oder -Cl darstellen; R3 -H darstellt; R4 -H darstellt; R5 und R6 zusammengenommen werden, unter Bildung einer Einheit der Teilformel (1.1.1) oder (1.1.4), worin R7 und R8 beide nicht vorliegen; Q Phenyl, Thienyl, Cyclohexenyl oder Cyclohexyl darstellt; und Z -OR12 darstellt, worin X12 -H darstellt oder Z -C(=O)R12 darstellt, worin R12 -H oder -CH3 darstellt oder Z -CN darstellt.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin RA und R6 beide -CH3 darstellen, oder beide zusammengenommen Spirocyclopropyl darstellen; R5 und R6 zusammengenommen werden, unter Bildung einer Einheit der Teilformel (1.1.1), worin R7 und R8 beide nicht vorliegen und Z -OR12 darstellt, worin X12 -H darstellt.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin RA und RB beide -CH3 darstellen; RC und RD beide -H darstellen; Y =C(RE)- darstellt, worin RE -H darstellt; und einer von R1 und R2 -H darstellt und der andere -F darstellt.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y =C(RE)- darstellt, worin RE -F darstellt; und R1 und R2 beide -H darstellen.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R5 und R6 zusammengenommen werden, unter Bildung einer Einheit der Teilformel (1.1.4), und weiterhin, worin RA und RB beide -CH3 darstellen, oder einer -H darstellt und der andere -CH3 darstellt, oder beide zusammen Spirocyclopropyl darstellen; einer von RC und RD -H darstellt und der andere -H oder -CH3 darstellt; Y =C(RE)- darstellt, worin RE -H oder -F darstellt; R1 und R2 -H, -F oder Cl darstellen; R3 -H darstellt; R4 -H darstellt; R7 und R8 beide nicht vorliegen; Q Phenyl, Norbornanyl, Furanyl, Thienyl, Pyrimidinyl oder Cyclohexyl darstellt; und Z -OR12 darstellt, worin R12 -H darstellt.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 -H darstellt; R5 und R6 zusammengenommen werden, unter Bildung einer Einheit der Teilformel (1.1.5), worin R7 -H oder -CH3 darstellt; Q Phenyl, Norbornanyl, Furanyl, Thienyl, Pyrimi dinyl, Cyclohexenyl oder Cyclohexyl darstellt; und Z -OR12 darstellt, worin R12 -H, -CH3, -CH2CH3 oder -C(CH3)3 darstellt; oder Z -CN darstellt.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin RA und RB beide -CH3 darstellen oder einer -CH3 darstellt und der andere -CH(CH3)2 oder -C(CH3)3 darstellt, oder einer -H darstellt und der andere -CH3 oder -CF3 darstellt, oder beide zusammengenommen Spirocyclopropyl oder Spirocyclobutyl darstellen; einer von RC und RD -H darstellt und der andere -H oder -CH3 darstellt; Y =C(RE)- darstellt, worin RE -H, -F oder -Cl darstellt; R1 und R2 -H, -F oder Cl darstellen; R3 -H darstellt; R4 -H darstellt; Q Phenyl, Thienyl, Cyclohexenyl oder Cyclohexyl darstellt; und Z -OR12 darstellt, worin R12 -H darstellt oder Z -C(=O)R12 darstellt, worin R12-H oder -CH3 darstellt oder Z -CN darstellt.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den nachstehenden: 2-[Benzo[2,1,3]oqxadiazol-5-yl-oxy]-N-[4-[1-hydroxy-1-methyl-ethyl]-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.1); 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy]-N-[2-fluor-4-[1-hydroxy-1-methyl-ethyl]-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.2); trans-2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy]-N-[4-[1-hydroxy-1-methyl-ethyl]-cyclohexyl-methyl]-nicotinamid der Formel (5.5.3); 2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy)-N-[4-(1-hydroxycyclobutyl)-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.4); (±)-2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy]-N-[4-[2,2,2-trifluor-1-hydroxy-ethyl]-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.5); (±)-2-[Benzo[2,1,3)oxadiazol-5-yl-oxy]-N-[5-[1-hydroxy-ethyl]-thiophen-2-yl-methyl]-nicotinamid der Formel (5.5.6); N-[4-Acetyl-benzyl]-2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy]-nicotinamid der Formel (5.5.7); (±)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy)-N-{1-[2-fluor-4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-phenyl]-ethyl}-nicotinamid der Formel (5.5.8); 2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy)-N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.9); (±)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy)-N-[4-(1-hydroxy-ethyl)-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.10); (-)-2-(Benzo[2, 1, 3]oxadiazol-5-yl-oxy)-N-{1-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-phenyl]-ethyl}-nicotinamid der Formel (5.5.11); (+)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy)-N-{1-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-phenyl]-ethyl}-nicotinamid der Formel (5.5.12); (+)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-cyclohex-1-enylmethyl]-nicotinamid der Formel (5.5.13); (-)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-cyclohex-1-enylmethyl]-nicotinamid der Formel (5.5.14); 2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy)-N-[4-(1-hydroxycyclopropyl)-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.15); 2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy)-N-[2-fluor-4-(1-hydroxy-cyclopropyl)-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.16); (±)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy)-N-{1-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-phenyl]-ethyl}-nicotinamid der Formel (5.5.17); (±)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy)-N-[4-(1-hydroxy-1,2,2-trimethyl-propyl)-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.18); (±)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy)-N-[4-(1-hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.19); 2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy)-N-[4-(1-cyano-1-methyl-ethyl)-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.20); 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy]-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl]-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.21); 2-[Benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yl-oxy]-N-[2-fluor-4-[1-hydroxy-1-methyl-ethyl]-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.22); 2-(Benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yl-oxy)-N-[4-(l-hydroxycyclobutyl)-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.23); (+)-2-(Benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yl-oxy)-N-{1-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-phenyl]-ethyl}-nicotinamid der Formel (5.5.24); (+)-2-(Benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yl-oxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-cyclohex-1-enylmethyl]-nicotinamid der Formel (5.5.25); 2-(Benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yl-oxy)-N-[2-fluor-4-(1-hydroxy-cyclopropyl)-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.26); (+)-2-(Benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yl-oxy)-N-[4-(1-hydroxy-1,2,2-trimethyl-propyl)-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.27); 2-[2-Methyl-benzo[1,2,3]triazol-5-yl-oxy]-N-[2-fluor-4-[1-hydroxy-1-methyl-ethyl]-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.28); (±)-2-[2-Methyl-benzo[1,2,3]triazol-5-yl-oxy]-N-[4-[2,2,2-trifluor-1-hydroxy-ethyl]-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.29); (-)-2-(2-Methyl-benzo[1,2,3]triazol-5-yl-oxy)-N-{1-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-phenyl]-ethyl}-nicotinamid der Formel (5.5.30); 2-(2-Methyl-benzo[1,2,3]triazol-5-yl-oxy)-N-[4-{1-cyano-1-methyl-ethyl)-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.31); 2-(2-Methyl-benzo[1, 2, 3] triazol-5-yl-oxy)-N-[2-fluor-4-(1-hydroxy-cyclopropyl)-benzyl]-nicotinamid der Formel (5.5.32); trans-2-[2-Methyl-benzo[1,2,3]triazcl-5-yl-oxy]-N-[4-[1-hydroxy-1-methyl-ethyl]-cyclohexyl-methyl]-nicotinamid der Formel- (5.5.33); 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy]-N-[4-[1-hydroxy-1-methyl-ethyl]-cyclopent-1-enyl-methyl]-nicotinamid der Formel (5.5.34); 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy]-N-[3-[1-hydroxy-1-methyl-ethyl]-norbornan-6-yl-methyl]-nicctinamid der Formel (5.5.35) 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy]-N-[3-[1-hydroxy-1-methyl-ethyl]-7-fluor-norborn-5-en-6-yl-methyl]-nicotinamid der Formel (5.5.36); 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy]-N-[2-[2,2,2-trifluor-1-hydroxy-ethyl]-bicyclo[2.2.2]octan-5-yl-methyl]-nicotinamid der Formel (5.5.37); 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy]-N-[3-acetyl-bicyclo[2.2.2]oct-7-en-5-yl-methyl]-nicotinamid der Formel (5.5.38); 2-[Benzo[ 2, 1, 3 ]oxadiazol-5-yl-oxy]-N-[8-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-bicyclo[3.2.1]octan-3-yl-methyl]-nicotinamid der Formel (5.5.39); (±)-2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy]-N-[5-[1-hydroxy-ethyl]-furan-2-yl-methyl]-nicotinamid der Formel (5.5.46); 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy]-N-[5-[1-hydroxy-1-methyl-ethyl]-pyridin-2-yl-methyl]-nicotinamid der Formel (5.5.41); 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy]-N-[5-[1-hydrcxy-1-methyl-ethyl]-oxazol-2-yl-methylj-nicotinamid der Formel (5.5.42); 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy]-N-[5-[1-hydroxy-1-methyl-ethyl]-thiazol-2-yl-methyl]-nicotinamid der Formel (5.5.43); 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy]-N-[6-[1-hydroxy-1-methyl-ethyl]-pyridin-3-yl-methyl]-nicotinamid der Formel (5.5.44); 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy]-N-[5-(1-hydroxy-cyclopropyl)-pyridin-2-yl-methyl]-nicotinamid der Formel (5.5.45); 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy]-N-[5-(1-hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)-oxazol-2-yl-methyl]-nicotinamid der Formel (5.5.46); 2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-oxy]-N-[5-(1-cyano-1-methyl-ethyl)-thiazol-2-yl-methyl]-nicotinamid der Formel (5.5.47); 2-[Benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yl-oxy]-N-[4-[1-hydroxy-1-methyl-ethyl]-cyclopent-1-enyl-methyl]-nicotinamid der Formel (5.5.59); 2-[2-Methyl-Benzo[1,2,3]triazol-5-yl-oxy]-N-[3-[1-hydroxy-1-methyl-ethyl]-norbornan-6-yl-methyl]-nicotinamid der Formel (5.5.60); 2-[2-Methyl-benzo[1,2,3]triazol-5-yl-oxy]-N-[3-acetylbicyclo[2.2.2]oct-7-en-5-yl-methyl]-nicotinamid der Formel (5.5.62); (±)-2-[Benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yl-oxy]-N-[5-[1-hydroxy-ethyl]-furan-2-yl-methyl]-nicotinamid der Formel (5.5.63); und 2-[2-Methyl-Benzo[1,2,3]triazol-5-yl-oxy]-N-[5-[1-hydroxy-1-methyl-ethyl]-pyridin-2-yl-methyl]-nicotinamid der Formel (5.5.64).
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung beim Behandeln eines an einer Erkrankung, Störung oder einem Zustand, die durch PDE4-Isoenzym vermittelt werden, leidenden Patienten, wobei sie die Aktivierung und Degranulierung von Eosinophilen reguliert, umfassend eine the rapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1.0.0), wie in Anspruch 1 definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
  11. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1.0.0), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln eines unter einer Erkrankung, Störung oder einem Zustand, die durch PDE4-Isoenzym vermittelt werden, leidenden Patienten, wobei es die Aktivierung und Degranulierung von Eosinophilen reguliert.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Erkrankung, Störung oder der Zustand ein oder mehrere Mitglieder umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: – Asthma jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Asthma, das ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus atopischem Asthma; nicht-atopischem Asthma; allergischem Asthma; atopischem, bronchialem, IgE-bedingtem Asthma; bronchialem Asthma; essentiellem Asthma; wirklichem Asthma; intrinsischem Asthma, verursacht durch pathophysiologische Störungen; extrinsischem Asthma, verursacht durch Umweltfaktoren; essentiellem Asthma von unbekannter oder unscheinbarer Ursache; nicht-atopischem Asthma; bronchitischem Asthma; emphysematösem Asthma; Bewegungs-induziertem Asthma; occupationalem Asthma; infektiösem Asthma, verursacht durch bakterielle, pilzliche, Protozoen- oder virale Infektion; nicht-allergischem Asthma; inzipientem Asthma; keuchendem Kindheitssyndrom; – chronischer oder akuter Bronchoconstriction; chronischer Bronchitis; kleiner Luftwegsobstruktion; und Emphysem; – obstructiven oder entzündlichen Luftwegserkrankungen jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder einer obstructiven oder entzündlichen Luftwegserkrankung, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Asthma; Pneumoconiosis; chronischer eosinophiler Pneumonie; chronischer obstruktiver Luftwegserkrankung (COPD); COPD, die chronische Bronchitis, pulmonares Emphysem oder damit verbundene Dyspnea einschließt; COPD, die durch irreversible, fortschreitende Luftwegsobstruktion charakterisiert ist; Atemwegsdistresssyndrom Erwachsener (ARDS), und Verschlimmerung von Luftwegshyperreaktivität als Folge von anderer Arzneimitteltherapie; – Pneumoconiosis jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Pneumoconiosis, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aluminosis oder Bauxit-Arbeiter-Krankheit; Anthracosis oder Bergarbeiter-Asthma; Asbestose oder Isolierer-Asthma; Chalicose oder Steinerkrankung; Ptilose, verursacht durch Inhalieren von Staub von Straußenfedern; Siderose, verursacht durch Inhalation von Eisenpartikeln; Silicose oder Schleiferkrankheit; Byssinosis oder Baumwollestaubasthma; und Talkumpneumoconiosis; – Bronchitis jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Bronchitis, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus akuter Bronchitis; akuter laryngotrachealer Bronchitis; arachidischer Bronchitis; katarrhaler Bronchitis; Croup-Bronchitis; trockener Bronchitis; infektiöser asthmatischer Bronchitis; produktiver Bronchitis; Staphylococcus- oder Streptococcus-Bronchi-tis; und vesikulärer Bronchitis; – Bronchiectase jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Bronchiectase, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus zylindrischer Bronchiectase; sacculierter Bron chiectase; Fusiformbronchiectase; kapillarer Bronchiectase; cystischer Bronchiectase; trockener Bronchiectase; und follikulärer Bronchiectase; – saisonalem allergischem Schnupfen; oder wiederkehrendem allergischem Schnupfen; oder Sinusitis jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Sinusitis, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus purulenter oder nichtpurulenter Sinusitis; akuter oder chronischer Sinusitis; und ethmoider, Stirnhöhlen-, maxilliärer oder sphenoider Sinusitis; – rheumatischer Arthritis jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder rheumatischer Arthritis, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus akuter Arthritis; akuter Lichtarthritis; chronischer entzündlicher Arthritis; degenerativer Arthritis; infektiöser Arthritis; Lymearthritis; proliferativer Arthritis; psoriatischer Arthritis; und vertebraler Arthritis; – Gicht, und Fieber und Schmerz, verbunden mit Entzündung; – einer eosinophil bedingten Störung jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder einer eosinophil bedingten Störung, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Eosinophilie; pulmonärer Infiltrationseosinophilie; Löffler-Syndrom; chronischer eosinophiler Pneumonie; tropischer pulmonarer Eosinophilie; Bronchopneumonie'scher Aspergillosis; Aspergillom; Granulomas, die Eosinophile enthalten; allergischer granulomatöser Angitis oder Churg-Strauss-Syndrom; Polyarteritis nodosa (PAN); und systemischer necrotisierender Vasculitis; – atopischer Dermatitis; oder allergischer Dermatitits; oder allergischem oder atopischem Ekzem; – Urticaria jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Urticaria, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Immunvermittelter Urticaria; Komplement-vermittelter Urticaria; durch urticariogenes Material induzierter Urticaria; durch physikalische Mittel induzierter Urticaria; durch Stress induzierter Urticaria; idiopathischer Urticaria; akuter Urticaria; chronischer Urticaria; Angioödem; cholinerger Urticaria; Kälte-Urticaria in der autosomalen dominanten Form oder in der angenommenen Form; Kontakturticaria; großer Urticaria; und papulärer Urticaria; – Conjunctivitis jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Conjunctivitis, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus actinischer Conjunctivitis; akuter Katarrhconjunctivitis; akuter contagiöser Conjunctivitis; allergischer Conjunctivitis; atopischer Conjunctivitis; chronischer Katarrh-Conjunctivitis; purulenter Conjunctivitis; und vernaler Conjunctivitis; – Uveitis jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder Uveitis, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Entzündung von allem oder einem Teil der Uvea; arterieller Uveitis; Iritis; Cyclitis; Iridocyclitis; granulomatöser Uveitis; nichtgranulomatöser Uveitis; phacoantigener Uveitis; nachträglicher Uveitis; Choroiditis; und Chorioretinitis; – Psoriasis; – multipler Sklerose jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder multipler Sklerose, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus primärer fortschreitender multipler Sklerose; und rezidivierender nachlassender multipler Sklerose; – Autoimmun-/entzündlichen Erkrankungen jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder einer Autoimmun-/Entzündungserkrankung, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Autoimmun-hämatologischen Störungen; hämolytischer Anämie; aplastischer Anämie; reiner roter Zellenanämie; idiopathischer thrombozytopener Purpura; systemischem Lupus erythematosus; Polychondritis; Skleroderma; Wegener's Granulomatose; Dermatomyositis; chronischer aktiver Hepatitis; Myasthenia gravis; Stevens-Johnson-Syndrom; idiopathischer Sprue; Autoimmun-entzündlichen Darmerkrankungen; ulcerativer Colitis; Crohn'scher Krankheit; endokriner Ophthamopathie; Grave'scher Krankheit; Sarcoidose; Alveolitis; chronischer Hypersensitivitäts-Pneumonitis; primärer biliärer Zirrhose; juveniler Diabetes oder Diabetes mellitus Typ I; vorderer Uveitis; granulomatöser oder hinterer Uveitis; Keratoconjunctivitis sicca; epidemischer Keratoconjunctivitis; diffuser interstitialer pulmonärer Fibrose oder interstitialer Lungenfibrose; idiopathischer pulmonärer Fibrose; zystischer Fibrose; psoriatischer Arthritis; Glomerulonephritis mit und ohne nephrotisches Syndrom; akuter Glomerulonephritis; idiopathischem nephrotischem Syndrom; minimaler Änderungsnephropathie; entzündlicher/hyperproliferativer Hauterkrankungen; Psoriasis; atopischer Dermatitis; Kontaktdermatitis; allergischer Kontaktdermatitis; gutartigem familiärem Pemphigus; Pemphigus erythematosus; Pemphigus foliaceus; und Pemphigus vulgaris; – Verhinderung von allogener Transplantatwiederabstoßung nach Organtransplantation; – entzündlicher Darmkrankheit (IBD) jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder entzündliche Darmkrankheit, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ulcerativer Colitis (UC); kollagenöser Colitis; Colitis polyposa; transmuraler Colitis; und Crohn'scher Krankheit (CD); – septischem Schock jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder septischem Schock, der ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nierenversagen; akutem Nierenversagen; Kachexie; malarieller Kachexie; hypophysialer Kachexie; uremischer Kachexie; Herzkachexie; Cachexia suprarenalis oder Addison-Krankheit; krebsartiger Kachexie; und Kachexie als eine Folge von Infektion durch den humanen Immunmangelvirus (HIV); – Leberschädigung; – pulmonarer Hypertension; und Hypoxie-induzierter pulmonarer Hypertension; – Knochenverlusterkrankungen; primärer Osteoporose; und sekundärer Osteoporose; – Störungen des zentralen Nervensystems jedes Typs, jeder Ätiologie oder Pathogenese; oder einer Störung des zentralen Nervensystems, die ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Depression; Parkinson-Krankheit; Lern- und Gedächtnisbeeinträchtigung; tardiver Dyskinesie; Arzneimittelabhängigkeit; arteriosklerotischer Demenz; und Demenz, die Huntington Chorea, Wilson-Erkrankung, Paralyse agitans und thalamische Atrophien begleiten; – Infektion, insbesondere Infektion durch Viren, worin solche Viren die Erzeugung von TNF-α in ihrem Wirt erhöhen, oder worin solche Viren empfindlich sind zu der Aufregulierung von TNF-α in ihrem Wirt, sodass deren Replikation oder andere vitale Aktivitäten negativ beeinflusst werden, einschließlich ein Virus, der ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus HIV-1, HIV-2 und HIV-3; Cytomegalovirus, CMV; Influenza; Adenoviren; und Herpesviren; einschließlich Herpes zoster und Herpes simplex; – Hefe- und Pilzinfektionen, wobei die Hefe und Pilze empfindlich sind gegen die Aufregulierung von TNF-α- oder hervorgebrachte TNF-α-Erzeugung in deren Wirt, wenn in Verbindung mit anderen Arzneimitteln der Wahl für die Behandlung von systemischen Hefe- und Pilzinfektionen verabreicht, einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, Polymixine, Polymycin B; Imidazole; Clotrimazol, Econazol, Miconazol und Ketoconazol; Triazole, Fluconazol und Itranazol; und Amphotericine, Amphotericin B und liposomales Amphotericin B; und – Ischämie-Reperfusionsschädigung; Autoimmun-Diabetes; retinaler Autoimmunizität; chronischer lymphozytischer Leukämie; HIV-Infektionen; Lupus erythematosus; Nieren- und Harnleitererkrankung; Urogenital- und Gastrointestinalstörungen; und Prostataerkrankungen.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Erkrankung, Störung oder Zustand ein Mitglied darstellen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (1) entzündlichen Erkrankungen und Zuständen, umfassend: Gelenksentzündung, rheumatische Arthritis, rheumatische Spondylitis, Osteoarthritis, entzündliche Darmerkrankung, ulcerative Colitis, chronische Glomerulonephritis, Dermatitis und Crohn'sche Krankheit; (2) Atemwegserkrankungen und Zustände, umfassend: Asthma, akutes Atemwegsdistresssyndrom, chronische pulmonare entzündliche Erkrankung, Bronchitis, chronische obstructive Luftwegserkrankung und Silicosis; (3) infektiöse Erkrankungen und Zustände, umfassend: Sepsis, septischen Schock, endotoxischen Schock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Fieber und Myalgien aufgrund bakterieller, viraler oder pilzlicher Infektion, und Influenza; (4) Immunerkrankungen und Zustände, umfassend: Autoimmundiabetes, systemischen Lupus erythematosis, Transplantat gegen Wirtsreaktion, Allotransplantatwiederabstoßungen, multiple Sklerose, Psoriasis und allergischen Schnupfen; und (5) andere Erkrankungen und Zustände, umfassend: Knochenresorptionserkrankungen; Reperfusionsschädigung, Kachexie sekundär zur Infektion oder Malignität; Kachexie sekundär zu human erworbenem Immunmangelsyndrom (AIDS), Human-Immunmangelvirus-(HIV)-Infektion, oder AIDS-bedingten Komplex (ARC); Keloidbildung; Narbengewebsbildung; Diabetes mellitus Typ 1 und Leukämie.
  14. Kombination einer Verbindung der Formel (1.0.0), wie in Anspruch 1 definiert, zusammen mit einem oder mehreren Mitgliedern, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den nachstehenden: (a) Leukotrien-Biosynthese-Inhibitoren: 5-Lipoxygenase-(5-LO)-Inhibitoren und 5-Lipoxygenase-Aktivierungs-Protein-(FLAP)-Antagonisten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Zileuton; ABT-761; Fenleuton; Tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-substituierten)-Thiophen-2-alkylsulfonamiden der Formel (5.2.8); 2,6-Di-tert-butylphenolhydrazonen der Formel (5.2.10); der Klasse von Methoxytetrahydropyranen, die Zeneca ZD-2138 der Formel (5.2.11) einschließt; der Verbindung SB-210661 der Formel (5.2.12) und der Klasse, zu der sie gehört; der Klasse von Pyridinyl-substituierten 2-Cyanonaphthalinverbindungen, zu der L-739 010 gehört; der Klasse von 2-Cyanochinolinverbindungen, zu der L-746 530 gehört; den Klassen von Indol- und Chinolinverbindungen, zu denen MK-591, MK-886 und BAY x 1005 gehören; (b) Rezeptorantagonisten für Leukotriene LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus der Phenothiazin-3-on-Klasse von Verbindungen, zu denen L-651 392 gehört; der Klasse von Amidinoverbindungen, zu denen CGS-25019c gehört; der Klasse von Benzoxazolaminen, zu denen Ontazolast gehört; der Klasse von Benzolcarboximidamiden, zu denen BIIL 284/260 gehört; und den Klassen von Verbindungen, zu denen Zafirlukast, Ablukast, Montelukast, Pranlukast, Verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, Iralukast (CGP 45715A) und BAY x 7195 gehören; (c) PDE4-Inhibitoren, einschließlich Inhibitoren der Isoform PDE4D; (d) 5-Lipoxygenase-(5-LO)-Inhibitoren; oder 5-Lipoxygenase-aktivierenden Protein-(FLAP)-Antagonisten; (e) dualen Inhibitoren von 5-Lipoxygenase-(5-LO) und Antagonisten von Thrombozyten-aktivierendem Faktor (PAF); (f) Leukotrien-Antagonisten (LTRA), einschließlich Antagonisten von LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4; (g) antihistaminischen H1-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Cetirizin, Loratadin, Desloratadin, Fexofenadin, Astemizol, Azelastin und Chlorpheniramin; (h) gastro-protektiven H2-Rezeptor-Antagonisten; (i) α1- und α2-Adrenozeptoragonisten Vasoconstrictorsympathomimetischen Mitteln, verabreicht oral oder örtlich zur dekongestanten Verwendung, einschließlich Propylhexedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, Naphazolinhydrochlorid, Oxymetazolinhydrochlorid, Tetrahydrozolinhydrochlorid, Xylometazolinhydrochlorid und Ethylnorepinephrinhydrochlorid; (j) α1- und α2-Adrenozeptoragonisten in Kombination mit Inhibitoren von 5-Lipoxygenase (5-LO); (k) anticholinergen Mitteln, einschließlich Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Perenzepin und Telenzepin; (l) β1- bis β4-Adrenozeptoragonisten, einschließlich Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenalin, Bitolterolmesylat und Pirbuterol; (m) Theophyllin und Aminophyllin; (n) Natriumcromoglycat; (o) Muscarinrezeptor-(M1-, M2- und M3-)-Antagonisten; (p) COX-1-Inhibitoren (NSAID); COX-2-selektiven Inhibitoren, einschließlich Rofecoxib; und Stickoxid-NSAIDs; (q) Insulin-artigem Wachstumsfaktor-Typ I-(IGF-1)-Nachahmer; (r) Ciclesonid; (s) inhalierten Glucocorticoiden mit verminderten systemischen Nebenwirkungen, einschließlich Prednison, Prednisolon, Flunisolid, Triamcinolonacetonid, Beclomethasondipropionat, Budesonid, Fluticasonpropionat und Mometasonfuroat; (t) Tryptase-Inhibitoren; (u) Thrombozyten-aktivierenden Faktor-(PAF)-Antagonisten; (v) monoklonalen Antikörpern, die gegen endogene entzündliche Einheiten wirksam sind; (w) IPL 576; (x) Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-(TNF-α)-Mittel, einschließlich Etanercept, Infliximab und D2E7; (y) DMARD's, einschließlich Leflunomid; (z) TCR-Peptiden; (aa) Interleukin-umwandelnden-Enzym-(ICE)-Inhibitoren; (bb) IMPDH-Inhibitoren; (cc) Anhaftungsmolekülinhibitoren, einschließlich VLA-4-Antagonisten; (dd) Cathepsinen; (ee) MAP-Kinaseinhibitoren; (ff) Glucose-6-phosphat-Dehydrogenaseinhibitoren; (gg) Kinin-B1- und -B2-Rezeptorantagonisten; (hh) Gold in Form einer Aurothiogruppe, zusammen mit verschiedenen hydrophilen Gruppen; (ii) immunosuppressiven Mitteln; beispielsweise Cyclosporin, Azathioprin und Methotrexat; (jj) Anti-Gicht-Mittel; beispielsweise Colchicin; (kk) Xanthinoxidaseinhibitoren; beispielsweise Allopurinol; (ll) uricosurischen Mitteln; beispielsweise Probenecid, Sulfinpyrazon und Benzbromaron; (mm) antineoplastischen Mitteln, insbesondere antimitotische Arzneimittel, einschließlich die Vincaalkaloide, wie Vinblastin und Vincristin; (nn) Wachstumshormonsekretagogen; (oo) Inhibitoren von Matrixmetalloproteasen (MMP); d.h. die Stromelysine, die Collagenasen und die Gelatinasen sowie Aggrecanase; insbesondere Collagenase-1 (MMP-1), Collagenase-2 (MMP-8), Collagenase-3 (MMP-13), Stromelysin-1 (MMP-3), Stromelysin-2 (MMP-10) und Stromelysin-3 (MMP-11); (pp) transformierendem Wachstumsfaktor (TGFβ); (qq) Thrombozyten-abgeleitetem Wachstumsfaktor (PDGF); (rr) Fibroblastenwachstumsfaktor; beispielsweise basischer Fibroblastenwachstumsfaktor (bFGF); (ss) Granulozytenmakrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF); (tt) Capsaicincreme; (uu) Tachykinin-NK-1-, -NK-1/NK-2-, -NK-2- und -NK-3-Rezeptorantagonisten, einschließlich NKP-608C, SB-233412 (Talnetant) und D-4418; (vv) Elastaseinhibitoren, einschließlich UT-77 und ZD-0892; und (ww) Adenosin-A2a-Rezeptor-Agonisten.
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