[go: up one dir, main page]

SI9300337A - Alkylamino thiazole branched, a process for the production thereof and pharmaceutical composition containing same - Google Patents

Alkylamino thiazole branched, a process for the production thereof and pharmaceutical composition containing same Download PDF

Info

Publication number
SI9300337A
SI9300337A SI9300337A SI9300337A SI9300337A SI 9300337 A SI9300337 A SI 9300337A SI 9300337 A SI9300337 A SI 9300337A SI 9300337 A SI9300337 A SI 9300337A SI 9300337 A SI9300337 A SI 9300337A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
radical
formula
carbon atoms
compounds
radicals
Prior art date
Application number
SI9300337A
Other languages
English (en)
Inventor
Gilles Courtemanche
Claudie Gautier
Danielle Gully
Pierre Roger
Gerard Valette
Camille Georges Wermuth
Original Assignee
Sanofi Elf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Elf filed Critical Sanofi Elf
Publication of SI9300337A publication Critical patent/SI9300337A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Ta izum se nanaša na razvejane alkilamino derivate tiazola, postopke njihove priprave in farmacevtske sestavke, ki jih vsebujejo.
Več derivatov 2-aminotiazola je že znanih. Patentna prijava EP-0 452 264 opisuje derivate 2-aminotiazola, v katerih terciarni amin na položaju 2 nosi dva substituenta, od katerih ima vsak najmanj en heteroatom. Ti substituenti so derivati aromatskih ali alifatskih aminov ali, razen tega, derivati kislin, ketonov, amidov ali tioketonov. Vse te spojine so antagonisti PAF-acetra in jih uporabljajo za zdravljenje astme, nekaterih alergijskih in vnetnih stanj, kardiovaskularnih obolenj, visokega pritiska in različnih patoloških stanj ledvic, pa še kot kontracepcijska sredstva. Patentna prijava GB-2 022 285 opisuje spojine, ki so aktivne kot regulatorji imunega odgovora in imajo protivnetne lastnosti. Gre za derivate tiazola, substituiranega na položaju 2 s sekundarnimi amino skupinami.
Nekatere heterociklične derivate 2-acilaminotiazola so opisali v patentni prijavi EP-0 432 040. Te spojine so antagonisti holecistokinina in gastrina. Znani so tudi derivati 2-amino-4,5-difeniltiazola, ki kažejo protivnetne lastnosti (patentna prijava JP-01 7547). Poznamo tudi derivate 2-amino-4-(4-hidroksifenil)-tiazola, ki so koristni kot intermediati v sintezi za pripravo derivatov 2,2-diarilkromenotiazola (patentna prijava EP-0 205 069). Derivate 2-(N-metil N-benzilamino)-tiazola so tudi opisali v J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, (1984), 2, pp. 341-347.
Patentna prijava EP-0 283 390 opisuje, s zahtevo patentnega varstva, med drugimi derivati tiazola, derivate 2-N-alkil-N-piridilalkilaminotiazola s formulo:
Ti derivati, katerih amin na položaju 2 je substituiran z nerazvejanim piridilalkilnim radikalom, imajo zanimive farmakološke lastnosti, zlasti stimulativno aktivirajo centralno holinergično transmisijo. Potemtakem jih lahko uporabljamo kot antagoniste muskarinskih receptorjev in zato pri zdravljenju motenj spomina in senilne demence.
Spojine pričujočega izuma se razlikujejo od drugih derivatov 2-aminotiazola, ki so jih opisali v literaturi, po njihovi izvirni strukturi in novih farmakoloških lastnostih.
Gre za derivate 2-aminotiazola, katerih amin na položaju 2 je terciaren amin z razvejanim alkilnim ali arilalkilnim substituentom.
Ta posebna struktura daje produktom izuma zelo zanimive farmakološke lastnosti. Dejansko spojine izuma zamenjajo pri zelo majhnih koncentracijah, manjših od 10 uM, vez na specifičnih receptorjih prisotnih na membranah korteksa podgane. Spojine izuma so torej modulatorji učinka faktorja sproščanja kortikotropnega hormona (CRF), nevropeptida, ki kontrolira aktivnost osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza in jih zato lahko uporabljamo pri zdravljenju bolezni povezanih s stresom ter bolj splošno pri zdravljenju patologij, ki vključujejo CRF, takih kot so na primer psihiatrične motnje, anksioznost, živčna anoreksija ali druge.
Cilj pričujočega izuma so zlasti razvejani alkilamino derivati tiazola s formulo I:
/K3
v kateri
- Rj pomeni radikal s formulo Aj ali radikal s formulo
(A,)
(a2) (v katerih X, Y, Z, enaki ali različni, vsak pomenijo atom vodika, atom halogena, alkoksi radikal z 1 do 5 atomi ogljika, alkilni radikal z 1 do 5 atomi ogljika, hidroksi radikal, ciano radikal, nitro radikal, trifluorometilni radikal ali aralkilni radikal s 7 do 9 atomi ogljika),
- R£ pomeni atom vodika, atom halogena, alkilni radikal z 1 do 5 atomi ogljika, hidroksimetilni radikal ali formilni radikal,
- R3 pomeni alkilni radikal z 1 do 5 atomi ogljika, cikloalkilni radikal z 3 do 8 atomi ogljika, alkenilni radikal z 2 do 6 atomi ogljika, cikloalkilni radikal z 4 do atomi ogljika, ali fenilni radikal,
- R^ pomeni atom vodika, alkilni radikal z 1 do 5 atomi ogljika, cikloalkilni radikal z 3 do 6 atomi ogljika, cikloalkilalkilni radikal z 4 do 8 atomi ogljika, ki ima nerazvejano ali pa razvejano verigo,
- R5 pomeni alkilni radikal z 1 do 5 atomi ogljika, cikloalkilni radikal z 3 do 8 atomi ogljika eventualno substituiran z alkilinimi radikali z 1 do 5 atomi ogljika, cikloalkilalkilni radikal z 4 do 8 atomi ogljika, ki ima nerazvejano ali razvejano verigo, alkenilni radikal z 2 do 6 atomi ogljika ali radikal s formulo B:
(v kateri je p enako 0, 1, 2, ali 3),
- Rg pomeni fenilni radikal, piridilni radikal, imidazolilni radikal, pirolilni radikal, tienilni radikal, ali pa furilni radikal (eventualno substituirane z enim ali več atomi halogena, z alkoksi radikali z 1 do 5 atomi ogljika, z alkilnimi radikali z 1 do 5 atomi ogljika, z hidroksi radikali, s ciano radikali, z nitro radikali, s trifluorometilnimi radikali, z metiltio radikali ali z radikali s formulo B), ali cikloalkilni radikal z 3 do 8 atomi ogljika, ki je eventualno substituiran z alkilnimi radikali z 1 do 5 atomi ogljika,
- m, n, identična ali pa različna, vsak pomenita 0 ali 1, njihovi stereoizomeri in njihove adicijske soli z neorgansko ali organsko kislino.
Spojine izuma katerim dajemo prednost so spojine s formulo I, kjer:
- Rj pomeni radikal s formulo Aj,
- R£ pomeni atom halogena ali pa alkilni radikal z 1 do 5 atomi ogljika
- R3 pomeni alkilni radikal z 1 do 5 atomi ogljika, cikloalkilni radikal z 3 do 8 atomi ogljika, alkenilni radikal z 2 do 6 atomi ogljika,
- Rg pomeni alkilni radikal z 1 do atomi ogljika, cikloalkilni radikal z 3 do 8 atomi ogljika, eventualno substituiran z alkilnim radikalom z 1 do 5 atomi ogljika, ali cikioalki 1alki1 ni radikal z 4 do 8 atomi ogljika, ki ima nerazvejano ali pa razvejano verigo, in
- R4, Rg, m in n pa imajo isti pomen kot v primeru formule I, njihovi stereoizomeri, kakor tudi njihove adicijske soli z neorgansko ali organsko kislino.
Med njimi zlasti dajemo prednost skupini spojin, ki jih lahko ponazorimo s formulo 1^:
kjer:
- Y in 1 imata isti pomen kot v primeru formule I,
- Rg pomeni alkilni radikal s 1 do 5 atomi ogljika ali cikloalkilni radikal s 3 do 8 atomi ogljika, eventualno substituiran z alkilnimi radikali z 1 do 5 atomi ogljika ali cikloalkila!kilni radikal s 4 do 8 atomi ogljika, ki imajo nerazvejano ali razvejano verigo,
- Rg pomeni fenilni radikal ali piridilni radikal (eventualno substituiran z enim ali več atomi halogena, alkoksi radikali z 1 do 5 atomi ogljika, z alkilnimi radikali z 1 do 5 atomi ogljika, hidroksi radikali, ciano radikali, nitro radikali, trifluorometilnimi radikali ali metiltio radikali), imidazoli 1 ni radikal, eventualno substituiran z alkilnim radikalom z 1 do 5 atomi ogljika, ali cikloalkilni radikal s 3 do 8 atomi ogogljika, ki je eventualno substituiran z alkilnimi radikali z 1 do 5 atomi ogljika, njihovi stereoizomeri in njihove adicijske soli z neorgansko ali organsko kislino.
Radikal -C3H7 v formuli 1^ pomeni n-propilni radikal.
Termin alkilni radikal ali alkenilni radikal pomeni nerazvejane ali razvejane radikale.
Med spojinami izuma, ki jim dajemo prednost, lahko navedemo sledeče spojine:
4-(4-kloro-2-metoksifenil)-5-meti 1-2-( N-propil-N-(l-pirid-4-il-et-l-il)-aminol tiazol,
4-(4-kloro-2-metil fenil)-5-metil-2-ΓN-propil-N-(l-pirid-4-il-et-l-il)-amino] tiazol,
4-(2-kloro-4-metilfeni 1)-5-metil-2-[N-propil-N-(l-pirid-4-il-et-l-il)-amino 1 tiazol,
4- (2-kloro-4-metoksifenil)-5-meti 1-2-! N-propil -N-(l-pirid-4-il-et-l-il)-aamino] tiazol,
5- bromo-4-(2,4-diklorofenil)-2- i N-propil-N-(l-pirid-4-il-et-l-il)-amino] tiazol,
4-(2,4-dikiorofenil)-5-metil-2- ( N-propil-2-en-N-(l-pirid-4-il-et-l-il)-amino', tiazol,
4-(2,4-dikiorofeni1)-5-meti1 -2-1 N-( a-metilbenzil)-N-propilaminoJ tiazol,
4-(2,4-diklorofeni!)-5-metil-2-’ N-(cikiopropilpirid-4-il-metil)-N-propilamino' tiazol,
- (2,4-di kiorofen i1)-5-metil-2- i N-(propil-N-(l-pirid-4-il-et-l-il )-N-propilamino ] tiazol,
4-(2,4-di klorofeni!)-5-meti 1-2- ·' N-[ l-(2-metilpirid-4-il)-et-l-il ]-N-propilamino} tiazol,
4-(2,4-dikiorofenil)-5-meti 1-2-1 N-(1 -imidazol-4-il-et-l-il)-N-propilami no] tiazol,
4-(2,4-dikiorofenil)-5-metil-2-1 N-propil-N-(l-pirid-4-il-prop-l-il)-amino ] tiazol,
4-(2,4-di kiorofeni1)-5-metil-2-iN-(2-metil-l-pirid-4-i1-prop-l-il)-N-propilamino 1 tiazol,
4-(2,4-dikiorofeni1)-5-metil-2-( N-(OC-ciklopropilbenzil)-N-propilamino ] tiazol ,
4-(2,4-diklorofeni1)-5-metil-2-(N-( Oi -ciklopropil-4-metoksibenzi1)-N-propil amino 1 tiazol,
4-(214-dikiorofeni1)-5-metil -2-1 N-(ciklopropil tien-2-iImeti 1)-N-propi lamino 1 tiazol,
4-(2,4-di ki orofeni 1)-5-metil -2 -[ N-(d ici klopropi Imeti 1) -N-propi lamino} tiazol ,
4-(2,4-di ki orofeni 1)-5-metil - 2-i N-(ο,-ci ki opent il benzil)-N-propi lamino] ti azol,
4-(2,4-diki orofeni1)-5-meti 1 -2-( N-(cikiopentilpirid-4-iImeti 1)-N-propilamino ) tiazol,
4-(2,4-dikiorofeni1)-5-metil-2-i N-(cc-ciklopropi1-4-fluorobenzil)-N-propi 1 amino 1 tiazol,
4-(2,4-dikiorofeni1)-5-metil -2-iN-[(3-kioropi ri d-4-i1)-cikolopropiImeti 11 N-propilamino} tiazol,
4-(2,4-dikiorofeni!)-5-metil-2-1 N-propi 1 -N-(c\-pirid-4-il benzil)-amino 1 tiazol ,
4-(2,4-dikiorofeni!)-5-metil-2-1 N-(ciklopropilimidazol-4-il-metil)-N-propilamino] tiazol,
4-(2,4-dikiorofeni1)-5-metil-2-[ N-( Ci-ciklopropil -3-tri fl uorometi Ibenzi 1 )N-propilamino) tiazol,
4-(2,4-dikiorofeni1)-5-metil -2-1 N - (c i ki openti1 ci kiopropi1met i 1)-N-propilamino ] tiazol,
4-(2,4-diklorofeni!)-5-metil-2-{N-lciklopropil-(1-metilimidazol-4-il)-metil )-N-propilamino; tiazol,
4-(2,4-dikiorofeni!)-5-meti 1 -2-{N-[ciklopropil-(1-benzilimidazol-4-il)-metil j-N-propilamino} tiazol,
4-(2,4-diki orofeni1)-5-metil-2-i N-(ciklopropilpirid-2-il - meti 1)-N-propi1 amino ] tiazol,
4-(2-kloro-4-metil feni 1)-5-metil-2{N-(dicikiopropiImeti 1)-N-propilami no) tiazol,
4-(2,4-dikiorofeni1)-5-metil-2- ( N-(cikiopropi!pirid-3-il)-N-propilamino^ tiazol,
4-(2-kloro-4-metoksifenil)-5-metil-2-[ N-(dicikiopropiImeti 1)-N-propi lami no' tiazol,
4-(2,4-diklorofenil)-5-metil -2-[ N-( o. -ciklobutilbenzil)-N-propilamino] tiazol,
4-(2,4-diklorofenil)-5-metil-2- [N-(2,2-diciklopropil-et-l-il)-N-propilamino ] tiazol.
Vse te spojine so lahko bodisi v obliki svobodne baze ali v obliki sol i.
Cilj tega izuma je tudi postopek pridobivanja spojin s formulo I, značilen po tem, da karbonilni derivat halogeniran na alfa položaju, prednost dajemo alfa bromiranemu derivatu, s formulo II:
A
Ri O v kateri ima Rjisti pomen kot v primeru formule I, R^ pomeni atom vodika ali alkilni radikal z 1 do 5 atomi ogljika in Hal pomeni 1 atom halogena, reagira bodisi s tiosečnino s formulo III:
C-(CH2)n-R'6 (lil) R5 (CH2) m
H,N v kateri imajo R3, R4, R5, m in n isti pomen kot v primeru formule I,
R'g ima isti pomen kot Rg razen v primeru kadar Rg vsebuje funkcionalno skupino z atomi reaktivnega dušika, kjer R'g označuje radikal, ki ustreza Rg v katerem je vodik omenjene funkcionalne skupine zamenjan s zaščitno skupino, ki je odporna na hidrolizo v alkalnem mediju, da dobimo spojino s formulo I':
R ·.
v kateri:
- imajo Rj, R3, R4, Rg, m in n isti pomen kot pri formuli I,
- R'2 pomen podan za formulo II in
- R'g pomen podan za formulo II, al i s tiosečnino s formulo IIIA:
v kateri imajo R4, Rg, m in n isti pomen kot v primeru formule I, R'g pa pomen podan pri formuli III, (IV) da dobimo spojine s formulo IV:
(CH2)
C-{CH2)-R'6 i
v kateri imajo Rj, R^, Rg, m in n isti pomen kot v formuli I, Rz£ pomen podan za formulo II in Rzg pomen podan za formulo III, ki jih pustimo reagirati s halogenidom s formulo V:
Hal - R3 (V) v kateri Hal pomeni atom halogena in ima R-j isti pomen kot pri formuli I, da dobimo spojino s formulo Γ, in potem
- podvržemo spojine s formulo I', v kateri Rz£ pomeni atom vodika, * ali delovanju halogena, da dobimo spojine s formulo I, v kateri R£ pomeni atom halogena, ki jih nato, kadar R2 pomeni atom broma, lahko podvržemo delovanju drugega halogena, da dobimo spojine s formulo I, v kateri R£ pomeni atom tega halogena, * ali delovanju oksalil klorida, da pripravimo spojine s formulo 1, v kateri R£ pomeni formilni radikal, ki jih nato lahko reduciramo, da dobimo spojine s formulo 1, v kateri R£ pomeni hidroksimetilni radikal, al i
- spojine s formulo I', v kateri R'g pomeni radikal Rg, ki vsebuje funkcionalne skupine z atomom reaktivnega dušika, ki ima zaščitno skupino, podvržemo kisli hidrolizi, da dobimo spojine s formulo 1, v kateri Rg pomeni radikal, ki vsebuje primarni ali sekundarni amin, in v te« primeru spojine s formulo I, potem ločimo na njihove možne stereoizomere in/ali jih obdelamo z neko organsko ali neorgansko kislino, da dobimo ustrezne soli.
Spojine s formulo IV, ki so vmesni proizvodi koristni za pripravo spojin s formulo I, so tudi del izuma.
Derivate s formulo II lahko pridobimo iz ustreznih nehalogeniranih ketonov s formulo Rj-CO-Ct^-R'?, bodisi z delovanjem broma v primernem organskem topilu, takem kot je ocetna kislina, ogljikov tetraklorid ali etil eter, bodisi z delovanjem kvartarnih amonijevih tribromidov po metodi opisani v Buli. Chem. Soc. japan (1987), 60, pp. 1159-1160 in pp. 26672668, ali še z delovanjem bakrovega bromida v organskem topilu, takem kot je zmes kloroforma in etil acetata (J. Org. Chem. (1964), 29, pp. 34513461).
Ketoni s formulo Rj-CO-CHg-R'2 so na sP^oSno znani produkti in razpoložljivi na trgu. Te spojine lahko pripravimo s friedel-Craftsovo reakcijo med spojino s formulo RjH in acil halogenidom s formulo R^Cl^COCl, v prisotnosti neke Lewisove kisline.
Spojine s formulo II, v kateri Rj pomeni radikal s formulo Aj, ki je substituiran na položajih 2 in 4 z atomom halogena, in R^ pomeni metilni radikal, lahko pridobimo izhajajoč iz halogeniranih derivatov benzena in zlasti 1,3-halogeniranih benzenov, katere pustimo reagirati z 2-bromopropionil bromidom v prisotnosti aluminijevega klorida.
Spojine s formulo III in II1^ pridobimo iz spojin s formulo VI:
W - C - NH
C-(CH2)n- Rg (VI) v kateri ima R'3 isti pomen kot v primeru formule I ali pa pomeni atom vodika, R'g ima pomen podan za formulo III in W pomeni fenilni radikal ali pa tert-butilni radikal, bodisi z obdelavo s kislino, prednost dajemo klorovodikovi kislini, ali z obdelavo z bazo, prednost dajemo natrijevemu hidroksidu.
Kadar je W fenilni radikal, uporabljamo obdelavo z anorgansko kislino zlasti v primeru, da R'g pomeni piridilni radikal. Na obdelavo z bazo preidemo kadar je Rg cikloalkilna skupina, na primer ciklopropil in kadar je Rg imidazolilni radikal, ki je na nivoju dušika substituiran s zaščitno skupino, ki je odporna na hidrolizo v alkalnem okolju.
Kadar W pomeni tert-butilni radikal, pridobimo derivate tiosečnine s formulo III in IIΙΛ izhajajoč iz spojin s formulo VI, z delovanjem neke močne kisline, na primer koncentrirane klorovodikove kisline, pri temperaturi med 10°C in 100°C.
Spojine s formulo VI pridobimo z reakcijo benzoil izoticianata ali pivaloil izotiocianata z amini s formulo VII:
, ' R‘3 HN \ R4 X(CH2)m-0-(CH2,n Rg
Rs v kateri
- imajo R^, Rg, m in n isti pomen kot v primeru formule I, R'3 ima pomen podan za formulo VI in R'g pomen podan za formulo III.
Ko gre za sekundarne amine, lahko amine s formulo Vil pripravimo s klasičnimi metodami.
Po prvi metodi izvedemo alkiliranje ustreznega primarnega amina VII^:
r4
H2N.(CH2) -c-(CH2)n-R'6 ^a1 m , «5 z alkil halogenidom Hal-R3 s formulo V, prednostno na toplem, v prisotnosti alkalne soli v polarnem organskem topilu na primer dimetilformamidu.
Po drugi metodi alkiliranja, podvržemo amine s formulo VII^ delovanju nekega halogenida kisline ali anhidrida kisline v organskem topilu, ki ga izberemo med halogeniranimi ogljikovodiki, takem kot metilen kloridu, v prisotnosti akceptorja protonov - prednost dajemo trietilaminu. Amid, ki nastane v tej reakciji, potem reduciramo s hidridi (AlLiH^ ali drugimi) v organskih topilih tipa etrov.
Obe metodi, omenjeni zgoraj uporabljamo zlasti za pripravo spojin s formulo VII v obliki čistih izomerov.
Druga metoda priprave spojin s formulo VII se sestoji iz kondenzacije primarnega amina s formulo R3NH2 z nekim ketonom v brezvodnem okolju, da dobimo ustrezni imin, ki ga nato reduciramo na klasičen način, s kovinskim hidridom, prednost dajemo natrijevemu borhidridu, ali pa s vodikom v prisotnosti primernega katalizatorja. Pri reakciji primarnega amina s formulo R3NH2 s ketonom v brezvodnem okolju, uporabljamo zlasti bodisi titanov (IV) klorid (TiCl^), ali katalizo s paratoluensulfonsko kislino.
Amine s formulo VII, v kateri sta m in n enaka nuli, pripravimo predvsem po metodi katere princip podajamo v naslednji shemi:
Stopnja A
O %
— R'g + R'3 — ^H2 -* ^3 — N = θΗ — R’g
H
Stopnja B
R' U k 3- n—CH-R'g--, Spojine s formulo VII (m, n « 0)
Kondenzacijo aldehida s primarnim aminom v stopnji A realiziramo zlasti v etanolu ali toluenu pri sobni temperaturi, reakcijo imina z derivatom alkillitija v stopnji B pa v etil etru ali tetrahidrofuranu pri temperaturi med 0°C in 15°C.
Kot smo že prej omenili, moramo v primeru, da ima substituent Rg reaktivne funkcionalne skupine, le-te zaščititi na klasičen način. Na primer ko Rg pomeni imidazolilni radikal, lahko njegovo reaktivno skupino (NH) blokiramo s tritilno skupino. Po tvorbi derivatov s formulo I preidemo na odstranjevanje zaščitne skupine z anorgansko kislino, na primer klorovodikovo kislino. Če želimo, lahko potem pripravimo derivate substituirane na nivoju imidazolilnega radikala. Da to dosežemo, pustimo reagirati spojine s formulo I, v kateri Rg pomeni imidazolilno skupino, z na primer alkil halogenidom ali aralkil halogenidom. Reakcijo izpeljemo v prisotnosti soli alkalne kovine v polarnem organskem topilu, na primer dimetilformamidu, prednostno na toplem. Tako pridobimo derivate N-alkil ali N-aralkil imidazolil.
Alkiliranje spojin s formulo IV izpeljemo v prisotnosti neke baze (natrijev hidrid, cezijev karbonat, kalijev karbonat, itn..). Kadar reakcijo izvajamo v prisotnosti karbonatov alkalijskih kovin, kot topilo uporabljamo polarna topila na primer dimetilformamid. V primeru, da alkiliranje izvajamo v prisotnosti hidridov, uporabljamo predvsem tetrahidrofuran. Lahko uporabljamo tudi aromatske ogljikovodike. Kadar reakcijo izvajamo v prisotnosti litijevega amida, kot topilo uporabljamo predvsem tetrahidrofuran. Reakcijo spojin s formulo II s tiosečninami s formulo III ali IIIa izpeljemo v organskem okolju v prisotnosti organske baze, na primer trietilamina.
Derivate tiazola s formulo I, ki so substituirani na položaju 5 z atomom halogena, pridobivamo iz spojin s formulo I, ki niso substituirane na položaju 5, pri sobni temperaturi in s uporabo nekega alkil halogenida kot topila, ter zlasti v prisotnosti akceptorja protonov.
Spojine s formulo I, ki so substituirane na položaju 5 z atomom halogena, lahko pripravimo iz njihovih analogov, spojin s formulo I, ki so substituirane na položaju 5 z atomom broma. Te zadnje spojine podvržemo delovanju sredstva za halogeniranje po zamenjavi halogen-kovina.
Derivate tiazola s formulo I, ki so substituirani na položaju 5 s formilnim radikalom, pridobivamo iz ustreznih derivatov, ki niso sub15 tuirani na položaju 5, po reakciji z oksalil kloridom. Reakcijo izpeljemo predvsem v organskem topilu kot je dimetil formamid. Ko podvržemo derivate tiazola s formulo I, ki so substituirani na položaju 5 s formilnim radikalom, delovanju reduktanta kot je natrijev borhidrid, dobimo spojine s formulo I, ki so na položaju 5 tiazolnega heterooboroča substituirane s hidroksimetilnim radikalom. Reakcijo izpeljemo v alkoholu kot topilu pri temperaturi približno O°C-35°C.
Spojine s formulo I, v kateri Rj pomeni radikal s formulo Aj ali A^, substituiran z najmanj enim hidroksi radikalom, pridobimo iz spojin s formulo I, v kateri Rj pomeni radikal s formulo Aj ali s formulo A^, substituiran z enim ali več metoksi radikali. Da bi to dosegli, podvržemo te zadnje produkte delovanju neke kisline na primer bromovodikove kisline, V tem primeru reakcijo izpeljemo na toplem.
Soli spojin s formulo I s farmacevtsko sprejemijivimi kislinami ali bazami so soli katerim dajemo prednost, toda predmet izuma so tudi tiste, ki omogočajo izoliranje spojin s formulo 1, zlasti njihovo očiščenje ali pridobivanje čistih izomerov.
Med kislinami, ki so farmacevtsko sprejemljive za pripravo adicijskih soli spojin s formulo I, lahko navedemo klorovodikovo, fosforno, mravljinčno, limonovo, oksalno, žvepleno, askorbinsko, vinsko, jabolčno, mandeljevo, metansulfonsko, laktobionsko, glukonsko, glukarinsko, hidroksietil metansulfonsko, sukcinil sulfonsko itn...
Spojine tega izuma imajo zelo zanimive farmakološke lastnosti. Spojine izuma zamenjajo zlasti pri koncentracijah nižjih od 10 /jM (0,01-10 μΜ) vez J-CRF s specifišnimi receptorji, ki se nahajajo na membranah korteksa podgane, po metodi, ki jo je opisal De Souza E.B. (J. Neurosci (1987), 7(1), pp. 88-100). To je presenetljivo in nepričakovano, ker spojine s strukturo, ki je podobna strukturi spojin izuma, toda katerih amin na položaju 2 tiazolnega jedra ne nosi razvejanega substituanta, ne zamenjajo v pomembni meri vez ^^I-CRF.
Dejansko, 2-[ N-metil-N-(pirid-3-ilmetil)-amino)-4-(2,4,6- trimeti!fenil) tiazol, spojina opisana v primeru 112 patentne prijave EP-0 283 390,
C povzroči zamenjavo samo približno 8% pri koncentraciji 10 M.
Faktor sproSčanja kortikotropnega hormona (C.R.F.) je nevropeptid, ki kontrolira delovanje hipotalamo-hipofizo-nadledvične osi. Ta faktor je odgovoren za endokrine odgovore in obnašanje povezane s stresom.
Dejansko, so pokazali, da CRF lahko modulira obnašanje, kakor tudi določene funkcije avtonomnega živčnega sistema (G.F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proč. (1985111119, 44, p. 259; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proč. (1985), 44, p. 243). Bolj posebno, CRF povzroča sekrecijo kortikotropina (ACTH), β-endorfina in drugih peptidov, ki izhajajo iz pro-opiomelanokortina (A. Tazi et a/., Regul. Peptides (1987) 18, p. 37; M.R. Brown et a/., Regul. Peptides (1986) 16, p.321; C-L- Milliams et a/., Am. J. Physiol (1987), G 582, p.253).
Spojine izuma torej lahko uporabljamo za regulacijo sekrecije endogenih substanc. Bolj posebna je njihova uporaba za zmanjšanje odgovora na stres (obnašanje, emocionalna stanja, gastro-intestinalne ter kardiovaskularne težave, motnje imunega sistema) in bolj splošno v patologijah, ki vključujejo CRF, na primer phisiatrične težave, anksioznost, živšna anoreksija ali druge.
Izum se nanaša tudi na farmacevtske sestavke, ki kot aktivni princip vsebujejo najmanj eno spojino s splošno formulo I, ali eno od njihovih soli s farmacevtsko kompatibilno anrgansko ali organsko kislino, skupaj z enim ali več inertnimi in primernimi ekscipienti.
Tako pripravljeni farmacevtski sestavki so predvsem v različnih oblikah, takih kot na primer tablete, dražeje, kapsule, supozitoriji, raztopine za injekcije ali za pitje.
Doziranje zdravila lahko v veliki meri spreminjamo odvisno od starostne dobe, od teže bolnika, od narave in resnosti obolenja, kakor tudi od načina dajanja zdravila. Na splošno bo enkratni odmerek med 0,5 mg in 200 mg, dnevna doza, ki jo uporabljamo pri zdravljenju ljudi, pa med 0,5 mg in 800 mg.
Prednost dajemo oralnemu ali pa parenteralnemu načinu dajanja zdravila.
Sledeči primeri ilustrirajo izum, ne da bi ga s tem omejevali.
Tališča smo določevali s tehniko Micro-Koefler.
Spektre jedrske magnetne resonance protona (NMR-1h) spojin s formulo
I smo registrirali, odvisno od primera, pri 200 MHz, 100 MHz ali 80 MHz.
Mikroanaliza spojin izuma je v skladu s teoretičnimi vrednostimi.
PRIPRAVE
PRIPRAVA SPOJIN S FORMULO II
PRIPRAVA I
2-Brorao 1 -(2,4,6-trimeti1 feni 1) etan-l-on(spojina 1)
Raztopimo 0,3 mola 1 -(2,4,6-trimeti1feni 1) etan-l-ona v 200 ml glacialne ocetne kisline in po kapljicah dodamo 31,8 g broma, pri tem pa vzdržujemo temperaturo reakcijskega okolja pod 10°C. Na koncu dodajanja reakcijsko okolje pustimo ogreti na sobno temperaturo in to temperaturo vzdržujemo 2 uri. Potem reakcijsko zmes zlijemo v 500 ml ledene vode ter vodno fazo ekstrahiramo z etil etrom. Organske ekstrakte očistimo z nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata, nato s slano vodo in posušimo nad brezvodnim magnezijevim sulfatom.
Po odparevanju topila dobimo olje, ki ga lahko uporabljamo, ne da bi ga dalje čistili.
Druge spojine (spojine 2-13)
Naslednje spojine smo pridobili po metodi opisani za pripravo 2-bromo-l-(2,4,6-trimetilfenil) etan-l-ona, s uporabo ustreznih ketonov kot začetnih snovi.
Spojina
Spojina
Spojina
Spojina
Spojina
Spojina
Spojina
2: 2-bromo-l-naft-2-il propan-l-on
3: 2-bromo-l-(2,4-dimetilfenil )propan-l-on 4: 2-bromo-l-(4-kloro-2-metilfenil) propan-I-on 5: 2-bromo-l-(2-kloro-4-metilfenil) propan-lon 6: 2-bromo-l-(2-kloro-4-metoksifenil) propan-lon 7: 2-bromo-l-(2,4-dimetoksifenil) propan-l-on S: 2-bromo-l-(4-klorofenil) propan-l-on
Spojina 9 Spojina 10 Spojina 11 Spojina 12 Spojina 13
2-bromo-l-naft-l-il propan-l-on 2-bromo-l-(2,4-diklorofenil) etan-1-on 2-bromo-1-(4-metoksifenil) propan-Ion 2-bromo-l-(4-kloro-2-metoksi) propan-l-on 2-bromo-l-(4-metil) propan-l-on
PRIPRAVA II
2-bromo-l-(Z,4,6-tri»etoksifenil) propan-l-on (spojina 14)
Segrejemo do refluksa suspenzijo 45,3 g bakrovega bromida v 150 ml etil acetata in pri tej temperaturi hitro dodamo 25,1 g l-(2,4,6-trimetoksifenil) propan-l-ona raztopljenega v 150 ml kloroforma. Pojavi se obilna rumenozelenkasta oborina.
Reakcijsko zmes segrevamo ob refluksu 2 uri in 30 minut. Potem jo pustimo shladiti na sobno temperaturo, netopno sol odfiltriramo in speremo z etil acetatom.
Organske faze obdelamo z aktivnim ogljem. Po odstranitvi trdne snovi s filtracijo, raztopino koncentriramo pod zmanjšanim pritiskom, da dobimo olje. Očistimo s kromatografijo na koloni silicijevega dioksida s uporabo mešanice cikloheksana in etil acetata (5:4 v/v) kot eluenta.
Olje.
Dobitek: 60%.
PRIPRAVA Ul
2-Broeo-l-(2,4-diklorofenil) propan-l-on (spojina 15)
Dodamo 17,4 g amonijevega tetrabutil tribromida raztopini 7 g 1-(2,4-diklorofenil) propan-l-ona v zmesi 420 ml metil klorida in 140 ml metanola, pri sobni temperaturi.
Po 24 urah, reakcijsko zmes pod vakuumom izhlapimo do suhega.
Ostanek zberemo z vodo, ekstrahiramo z etil acetatom in organsko fazo sušimo z natrijevim sulfatom.
Uparimo pod vakuumom in očistimo s kromatografijo na koloni silicijevega dioksida s uporabo zmesi cikloheksana in etil acetata (20:1 v/v) za elucijo.
Olje.
Dobitek: 78%.
Na isti način lahko pridobimo tudi 2-bromo l-(2-kloro 4-metoksifenil) propan-l-onfspoj/na 6).
PRIPRAVA IV
2-bromo-l-(2,4-dibro»ofenil) propan-l-on (spojina 16) g aluminijevega klorida pazljivo pri 0°C dodamo v 25 g 1,3-dibromobenzena v 250 ml ogljikovega sulfida ter nato počasi prilijemo 22,86 g 2-bromopropionil bromida.
Pri refluksu segrevamo 8 ur in potem pod vakuumom odparimo ogljikov sulfid in zlijemo reakcijsko zmes na suhi led.
Dvakrat ekstrahiramo s heptanom, sušimo, uparimo do suhega in potem očistimo na koloni silicijevega dioksida s uporabo zmesi cikloheksana in etil acetata (10:1 v/v) kot eluenta, da dobimo pričakovani produkt.
Dobitek: 76%.
Zgoraj opisani postopek lahko uporabimo za pripravo 2-bromo-l-(2,4diklorofenil propan-l-ona (spojina 15), kakor tudi 2-bromo-l-(3,5-diklorofenil) propan-l-ona (spojina 17).
Na isti način smo pripravili 2-bromo-1 -(2-kloro-4-jodofeni1) propan-l-on (spojina 18) s uporabo, kot začetnega produkta, l-kloro-3jodobenzena, namesto 1,3-dibromobenzena.
PRIPRAVA SPOJIN S FORMULO VIJ
PRIPRAVA V
N-(CX-ciklopropil benzil) propilamin (spojina 19)
V 10 g ciklopropil fenil ketona v 60 ml brezvodnega toluena dodamo molekulsko sito 0,4 nm in 100 mg paratoluensulofonske kisline, potem pa 6 g propilamina.
Tvorbo imina sledimo z določevanjem s plinsko kromatografijo. Po 6 dneh segrevanja pri 55°C reakcijsko zmes ohladimo, filtriramo molekulsko sito in uparimo do suhega pod vakuumom.
Ostanek zberemo v 100 ml brezvodnega etanola. Ohladimo na 0°C in po malih delih dodamo 2,65 g natrijevega borhidrida.Po eni noči mešanja pri sobni temperaturi uparimo do suhega pod vakuumom, ostanek zberemo z vodo, hidroliziramo s klorovodikovo kislino (M), tako da je pH 2, in speremo z etil acetatom. Nato pH spremenimo na 9 z dodatkom natrijevega hidroksida (2M) in večkrat ekstrahiramo z metilen kloridom.
Iz organske faze po sušenju in odparevanju dobimo olje, ki ga lahko uporabimo kot tako.
Dobitek: 60%.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance (topilo CDC13):
0,15-1,7 ppm, m, 11H; 2,4 ppm, l±d, 2H; 2,80 ppm, d, IH; 7,37,4 ppm, m, 5H.
Druge spojine (spojine 20 do 47)
Amine prikazane v tabeli I pridobimo po zgoraj opisanih postopkih.
TABELA I /r3
HN «5
Spojine R3 R5 R6 Spojine R3 R5 R6
20 -C3H7 i 0 N 30 -C3H7 \. / ' J f' '(
21 -C3H7 X 31 -C3H7 r. I Ί
/A cf3 -·< F
22 -C3H7 -CH3 c 32 -C3H7 Δ > Cl (J
0?0
23 -C3H7 -CH3 ^n^xch3 33 -C3H7 -CH3 c t?
24 -C3H7 -ch3 ^kv.OCH3 34 -C3H7 Δ A
25 -C3H7 -C2H5 A M 35 •C3H7 -CH3 ό
26 -C3H7 Λ ό A / N 36 -C3H7 -CH3 ό VN
27 -C3H7 A I ; is 37 ,CHj -CHjCH CHj -CH3 X L J 'N'
28 -C3H7 4, s f i 38 -ch3 -CH3
29 -C3H7 Δ A TT 39 -C2H5 -CH3 T
_ v
TABELA I (nadaljevanje 1)
Spojine R3 R5 R6
40 Δ -ch3 , i 'v:·'
41 -C3H7 o I I t L .1
42 -C3H7 AA f ϊ Br
42 -C3H7 A ήι Cl
44 -C3H7 -CH3 A
45 -C3H7 A 1 A\ \/
46 -C3H7 I ch2 M Δ
47 -C3H7 -CH3 Δ N Cl
PRIPRAVA VI
N-(ciklopropil-pirid-4-il-»etil) propilamin (spojina 20)
N-(ciklopropilpirid-4-il-metil) propilamin lahko pripravimo tudi na naslednji način:
Slapnia A
Raztopimo 1,07 g pirid-4-il karbaldehida v 10 ml absolutnega etanola in počasi dodamo 0,8 g n-propilamina.
Po 30 minutah mešanja odparimo do suhega, da dobimo 1,48 g olja. Dobitek: 99%.
Stopnia B
V predhodni stopnji pridobljeni imin raztopimo v 10 ml brezvodnega izopropil etra.
To raztopino med mešanjem pri 0°C dodamo v 30 ml raztopine ciklopropillitija (20 mmol) v izopropil etru. Po dveh urah mešanja pri sobni temperaturi ohladimo na 0°C in po kapljicah dodamo 3 ml metanola in potem še 10 ml vodne raztopine 30% amonijevega klorida.
Eterno fazo ekstrahiramo s klorovodikovo kislino (H).
Kislo vodno fazo nevtraliziramo z natrijevim bikarbonatom in nato ekstrahiramo z etil acetatom.
Posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in uparimo do suhega, da dobimo brezbarvno olje.
Dobitek: 80%.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance (topilo CDC13):
0,28-1,76 ppm, m, 8H; 0,88 ppm, t, 3H; 1,48 ppm, ¢, 2H; 2,312,49 ppm, m, 2H; 2,78 ppm, d, IH; 7,35 ppm, dd, 2H; 8, 54 ppm, dd, 2H.
Druge spojine (spojine 48 do 60)
V tabeli II prikazane amine pridobimo na sledeči način:
TABELA Π /R3
HN
Xh-R6
Spojim “ R3 Rs Re Spojine r3 RS Re
43 -C3H7 I Δ A OCHn A’ U och3 54 -C3H7 Λ AA ry Cl
49 -C3H7 I Λ c2hs 0 Cl 55 -C3H7 A 0 7 °ch3 och3
SO -C3H7 Δ Č' 56 -C3H7 Δ 0 A^ch3
51 -C3H7 Δ cfc c Γ“Ν f? 57 0» A 0!
52 -C3H7 0' 0' 53 -C3H7 A P sch3
53 -C3H7 A 0 59 -C3H7 A 0' I
60 -C3H7 A r ? αΔ
PRIPRAVA VII
N-(ciklopropil«etil)-l-pirid-4-il etilamin (spojina 61)
Stopnja A
Pod argonom raztopimo v 250 ml bučki s tremi vratovi 3,2 ml ciklopropankarboksilne kisline v 20 ml brezvodnega metilen klorida. Ohladimo na ledeni kopeli in dodamo 8,4 g dicikloheksilkarbodiimida raztopljenega v 20 ml brezvodnega metilen klorida. Mešamo 30 minut in dodamo 5 g l-pirid-4-il etilamina. čez noč mešamo pri sobni temperaturi in potem filtriramo ter odstranimo bele kristale. Filtrat uparimo in dobljeni ostanek očistimo na koloni silicijevega dioksida s uporabo zmesi etil acetata in heksana (1:9 v/v) kot eluenta, da dobimo bel prah.
Dobitek: 95%.
StGPILiaJl
V 250 ml bučki s tremi vratovi, z ampulo broma in kondenzatorjem, raztopimo 6 g amida, ki smo ga pridobili v stopnji A, v 20 ml brezvodnega tetrahidrofurana. Segrejemo na refluks in dodamo 63 ml kompleksa boran dimeti1sulfata v raztopini (2M) v tetrahidrofuranu. 3 ure segrevamo pri refluksu. Ohladimo in po kapljicah dodamo 20 ml raztopine klorovodikove kisline (3M). Segrevamo pri refluksu eno uro. Naalkalimo s sodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Sušimo nad anhidriranim natrijevim sulfatom in uparimo do suhega.
Dobitek: 88%.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance (topilo ΟΟΟΙβ):
0,02-0,07 ppm, m, 2H; 0,37-0,50 ppm, m, 2H; 0,87-0,94 ppm, m,
IH; 1,33 ppm, d, 3H; 2,29 ppm, dd, 2H; 3,77 ppm, a, IH; 7,227,25 ppm, dd, 2H; 8,53 ppm, d, 2H.
PRIPRAVA VIII
N-propil o(.-metil benzil amin (spojina 62)
V 250 ml dimetilformamida dodamo 23 ml propilamina, nato 32 g cezijevega karbonata in 9,25 g oi-metil benzilbromida. Pustimo stati 4 ure pri sobni temperaturi. Uparimo do suhega in ostanek zberemo z vodo. Ekstrahiramo z etil acetatom, sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in odparimo do suhega, da dobimo pričakovani produkt.
Dobitek: 95%.
Spekter prolomke. jadr-ike magnetne resonanca (topilo cdci3) :
0,86 ppm, t, 3H; 1,34 ppm, d, 3H; 1,17-1,6 ppm, m, 2H; 2,192,54 ppm, m, 2H; 3,75 ppm, g, IH; 7,19-7,29 ppm, m, 5H:
PRIPRAVA IX
N-(ciklopropilpirid-3-il-metil) propilamin (spojina 63) topn.ia A
Pri -78°C med mešanjem po kapljicah dodamo 45 ml raztopine ciklopropillitija, 0,625 M v brezvodnem etil etru, v 3 g pirid-3-il karbaldehida v 70 ml anhidriranega etil etra. Pustimo, da se segreje na sobno temperaturo. Dodamo vodo nasičeno z amonijevim kloridom in ekstrahiramo z etil etrom in nato z metilen kloridom.
Dobitek: 78%.
Stopnja B
Raztopimo 3,35 g cikiopropi1pirid-3-i 1 metanola, spojino pridobljeno v predhodni stopnji, v 75 ml dioksana in dodamo 13,66 g manganovega dioksida. Po 4 urah mešanja pri refluksu reakcijsko zmes na toplem filtriramo preko celita. Iz organske raztopine dobimo, po uparevanju do suhega pod vakuumom, ostanek ki ga očistimo s kromatografijo na koloni silicijevega dioksida, s uporabo zmesi cikloheksana in etil acetata (1:1 v/v) kot eluenta. Tako dobimo ciklopropil pirid-3-il keton.
Dobitek: 80%.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance (topilo CDC13):
1,06-1,34 ppm, m, 4H; 2,68 ppm, m, IH; 7,42 ppm, m, IH; 8,23 ppm, m, IH; 8,78 ppm, m, IH; 9,26, ppm, m, IH.
Stopnja C
Postopimo na isti način kot je opisano v pripravku V, uporabljajoč v predhodni stopnji pridobljeni keton, da dobimo N-(cikiopropi1pirid-3-i1 metil) propilamin.
PRIPRAVA X
N-1ciklopropil-(2-metilpirid-4-il)-metilJ propilamin (spojina 64)
Stopnja A
Pri -65°C v 7,3 g 4-ciano-2-meti1 piridina v 100 ml tetrahidrofurana dodamo 130 ml raztopine 0,7 M ciklopropil!itija v tetrahidrofuranu. Po 4 urah mešanja dodamo metanol in raztopino amonijevega sulfata (6,3 g v 20 ml vode). Po ekstrahiranju z etil etrom organsko fazo speremo z vodo, sušimo in odparimo pod vakuumom. Ostanek očistimo na koloni silicijevega dioksida, uporabljajoč kot eluent zmes metilen klorida in metanola (98:2 v/v).
Tako dobimo ciklopropil (2-metil pirid-4-il) keton.
Dobitek: 59%.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance (topilo CDC13):
0,94-1,38 ppm, m, 4H; 2,62 ppm, s., 3H; 2,52-2,65 ppm, m, IH;
7,57 ppm, m 2H; 8,65 ppm, d, IH.
Stopnja B
Postopimo po metodi opisani v pripravku V, uporabljajoč v predhodni stopnji pridobljeni keton, da dobimo N - [ cikiopropi1 -(2-meti1 pirid - 4il)metil ] propillamin.
PRIPRAVA XI
N-(1,2-dicikiopropi1eti1) propilamin (spojina 65)
Dodamo 6,9 ml propilamina v 2,2 g ciklopropilmetil ciklopropilketona v 85 ml metilen klorida. Po kapljicah pri sobni temperaturi dodamo 7 ml 1 M raztopine titanovega (IV) klorida v metilen kloridu. Po 18 urah mešanja dodamo 40 ml brezvodnega metanola. Ohladimo na 0°C in po malih količinah dodamo 1,0 g natrijevega borhidrida. Po eni noči mešanja pri sobni temper28 aturi dodamo 10 ml vode in uparimo do suhega. Zberemo z vodo in ekstrahiramo z metilen kloridom. Ekstrahiramo z 2 M klorovodikovo kislino. Speremo z etil etrom. Vodno fazo nevtraliziramo s koncentrirano raztopino natrijevega hidroksida. Ekstrahiramo z metilen kloridom, sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in uparimo do suhega, da dobimo brezbarvno olje. Dobitek: 76%.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance (topilo CDC13):
0,0-0,9 ppm, m, 13H; 1,2-1,75 ppm, m, 5H; 2,3-2,7 ppm, m» 2H.
Druge spojine (spojine 66 do 70)
Amine prikazane v tabeli III pridobimo po postopkih opisanih v pripravku XI. Spojino 70 smo pripravili iz clklopropilmetil fenil ketona. To zadnjo spojino smo pripravili iz ciklopropil acetonitrila in fenil magnezijevega bromida.
HN
TABELA JU ^CH — R6 «5
Spojine *3 Rfi R«
it -C3H7 A Lch3
97 -C3H7 d d
98 -C3H7 UCh3 ACH3
69 U I Δ f Δ
70 -C3H7 1 CH, 1 A. O'
PRIPRAVA XII
N-(2,2-diciklopropi1-et-1-il) propilamin (spojina 71)
To spojino smo pridobili iz 2,2-dicikiopropi1 acetaldebida po postopku priprave V.
PRIPRAVA XIII
N-(l-fenilpent-4-en-l-il) propilamin (spojina 72)
Stopnja A
Mešamo pod argonom pri -70°C 0,48 ml ciklopropilmetil bromida v raztopini v 20 ml etil etra, nato dodamo 3 ml raztopine tert-butlllitija (1,7 M v pentanu).
Pustimo med mešanjem 30 minut.
Stopnja B
Postopamo kot smo opisali v pripravku VI, stopnja A, s uporabo benzaldehida namesto piridil karbaldehida.
Stopn.U-£
V reakcijsko raztopino pridobljeno v stopnji A počasi dodamo 730 mg imina, ki smo ga pripravili v stopnji B, raztopljenega v 2 ml etil etra.
Pustimo, da se temperatura postopoma dvigne na 0°C in potem po kal jicah dodamo raztopino amonijevega klorida.
Eterno fazo ločimo od vodne faze in vodno fazo ekstrahiramo z etil etrom. Eterne faze združimo in dvakrat ekstrahiramo s po 50 ml klorovodikove kisiine (IM).
Vodne faze naalkalimo z 1 M raztopino natrijevega hidroksida in potem trikrat ekstrahiramo s po 50 ml metilen klorida.
Združene organske ekstrakte speremo z vodo in vodo nasičeno z natrijevim kloridom, sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in potem uparimo do suhega, da bi dobili olje.
Dobitek: 81%.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance (topilo CDC13):
0,77-0,92 ppm, e, 3H; 1,27-1,93 ppm, ffl, 6H; 2,23-2,45 ppm, e, 2H; 3,57 ppm, t, IH; 4,87-5,03 ppm, m 2H; 5,60-5,82 ppm, m, IH; 7,25-7,41 ppm, m> 5H.
PRIPRAVA XIV
N-( oc-teri-butilbenzil) propilamin (spojina 73)
V 3 ml raztopine teri-butill iti ja (1 M v pentanu) dodamo 20 ml etil etra in pustimo med mešanjem pri -70°C približno 30 minut. Potem dodamo 730 mg imina, katerega pripravo smo opisali v stopnji B pripravka XII, v raztopini v 2 ml etil etra.
Postopoma povišamo temperaturo na 0°C in nato hidroliziramo z vodno raztopino amonijevega klorida.
Eterno fazo ločimo in vodno fazo ekstrahiramo z etil etrom. Eterne faze združimo in ekstrahiramo z 100 ml klorovodikove kisline.
Potem kisle vodne faze naalkalimo z raztopino natrijevega hidroksida in jih nato ekstrahiramo z metilen kloridom.
Organski ekstrakt potem speremo z vodo in nato z vodo nasičeno z natrijevim kloridom, sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in uparimo do suhega, da dobimo olje.
Dobitek: 88%.
Spekter.-prjtonske .jedrske magnetne resonance (topilo coci3):
0,84-1,0 ppm, m, 12H; 1,36-1,55 ppm, m 2H; 2,29-2,46 ppm, m
2H; 3,30 ppm, i, IH; 7,19-7,35 ppm, m 5H.
PRIPRAVA SPOJIN S FORMULO III
PRIPRAVA XV
N-(ciklopropilpirid-4-il-metil)-N-propil tiosečnina (spojina 74)
Stopnia A
N '-benzo i 1 -N-(ci kloprop i 1 pi ri d-4-met i 1)-N-prop il ti osečn i na
Raztopimo 0,88 g amonijevega tiocianata v 6 ml brezvodnega acetona.
Ohladimo na 0°C in počasi dodamo 1,1 ml benzoil klorida v 1 ml acetona. Segrejevamo pri refluksu 10 minut in nato dodamo 2 g N-(ciklopropilpirid-4-il-metil) propilamina (Spojina 20) v raztopini v 10 ml acetona. Po 1 uri segrevanja odparimo topilo.
Ostanek zberemo v vodi, da dobimo pričakovano spojino v obliki belih kristalov.
Dobitek: 75%.
Tališče: 171°C.
Stopnja B
V 2,5 g spojine pridobljene v predhodni stopnji, ki je raztopljena v 50 ml etanola, dodamo 18 ml IM natrijevega hidroksida. Reakcijsko zmes segrevamo 48 ur pri 80°C in potem dodamo še 10 ml IM natrijevega hidroksida in zopet segrevamo 24 ur pri 80°C.
Po odparevanju etanola pod vakuumom, ekstrahiramo nastalo vodno fazo z metilen kloridom.
Organsko fazo sušimo in uparimo pod vakuumom.
Ostanek očistimo s kromatografijo na koloni silicijevega dioksida, s uporabo zmesi metilen klorida in metanola (98:2 v/v) kot eluenta.
Dobitek: 68%.
Tališče: olje.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance (topilo CDC13):
0,85 ppm, t, 3H; 0,54-1,25 ppm, m, 8H; 1,78 ppm, m, 2H; 2,843,35 ppm, m, 2H; 6,03 ppm, d, IH; 6,19 ppm, s, 2H; 7,42 ppm, d, 2H; 8,58 ppm, dd, 2H.
Druge spojine (spojine 75 do 113)
Derivate tiosečnine prikazane v tabelah IVa in IVb pridobimo po postopku, ki smo ga opisali za N-(ciklopropilpirid-4-il-metil)-M-propil tiosečnino, s uporabo ustreznih aminov, katerih priprava je predhodno prikazana (priprava spojin s formulo VII), ali s uporabo aminov, ki so na raspolago v prodaji.
TABELA IVa (IN) 'C-R'« h2n
R5
Spojine R3 Rs R'S Spojine R3 Rs R'6
75 -C3H7 l /\ A U 84 -C3H7 zb c2h5 u t Cl
76 -C3H7 A ά„ 85 -C3H7 A I \ N aA
77 -C3H7 A 0 86 -C3H7 A Ab c !
T och3 D
78 -C3H7 A a 87 -C3H7 -CH3 Ao c I
D
79 -C3H7 A — s / 88 -C3H7 A A
to -C3H7 ό 0' 89 -C3H7 0' ό’
81 -C3H7 A 90 -C3H7 A ό
82 -C3H7 A M 91 -C3H7 -CH3 b
83 -C3H7 A L OCHj p 92 H -CH3 A I · ! ’ AA
och3 _ —
TABELA IVa (nadaljevanje 1)
Spojine R3 R5 R'6 Spojine R3 R5 R'6
93 -C3H7 1 A AA A VN 100 -C3H7 A ζλ r a A N CH3
94 -C3H7 0 0' 101 -C3H7 -CH3 A
95 -C3H7 A A” Cl 102 -C3H7 A A
95 -C3H7 A Q Br 103 -C3H7 ~(CH2>2-CH=CH2 0'
97 -C3H7 A OCH3 och3 104 -C3H7 I CK2 Λ A
98 -C3H7 A 0 Cl 105 -C3H7 Lch3 L-chj
99 -C3H7 A 0, 105 -C3H7 I ch2 0' A
TABELA IVa (nadaljevanje 2)
Spojine R3 R5 R'6
107 -C3H7 I H3C _ c — CHj I ch3 .A. L J'
108 -C3H7 A /LCHj
109 -C3H7 ύ ό
110 -C3H7 I ch2 λ A
111 0' A 0'
112 ό A A
113 C3H7 A 0 sch3
114 C3H7 A 0' I
TABELA IVb
S R3 'C - N /
H2N CH2-CH-R'g R5
Spojine R3 R'6
116 -C3H7 A A
PRIPRAVA XVI
N-tl-(3~kloropirid-4-il)-et-l-il)-N-propil tiosečnina (spojina 316)
Stopnja A
N'-benzoil-N-[l-(3-kloropirid-4-il)-et-l-il}-N-propil tiosečnina
To spojino pripravimo po postopku, ki smo ga prikazali v stopnji A priprave XV, iz 1,14 g amonijevega tiocianata, 1,74 ml benzoil klorida in 2,7 g N-; l-(3-kloropirid-4-il )-et-l-il ] propilamina (spojina 22).
Stopnja B
V 1,18 g spojine pridobljene v stopnji A dodamo 6 ml 32% klorovodikove kisline. Reakcijsko zmes eno uro segrevamo pri 80°C, potem ohladimo in dodamo vodo. Ekstrahiramo z metilen kloridom in odstranimo organsko fazo. Vodno fazo naalkalimo z natrijevim karbonatom in ekstrahiramo z metilen kloridom. Organsko fazo sušimo ter odparimo pod vakuumom. Ostanek očistimo s kromatografijo na koloni silicijevega dioksida, uporabljajoč zmes metilen klorida in metanola (98:2 v/v) kot eluent.
Dobitek; 98%.
Tališče: olje.
Spekter protonske .jedrske magnetne resonance (topilo CDC13):
0,73 ppm, i, 3H; 1,05-1,66 ppm, m, 2H; 1,63 ppm, d, 3H; 3,16 ppm, t, 2H; 5,87 ppm, s, 2H; 6,77 ppm, g, IH; 7,29 ppm, d, IH; 8,53 ppm, d» IH; 8,59 ppm, 5, IH.
Druge spojine (spojine 117 do 121)
Derivate tiosečnine, ki jih prikazujemo v tabeli V, smo pridobili po postopku opisanem za N-; l-(3-kloropirid-4-il)-et-l-il j -N-propil tiosečnino.
TABELA V h2n
Ri
H
C-R'e (III) *5
Spojine R3 R5 R'e
117 -C3H7 -CH3 A.
118 -C3H7 -CH3 .^AyOCH3
119 -C3H7 -C2H5 ό'
120 -C3H7 A / \ 0'
121 -C3H7 A _1 A n
PRIPRAVA XVII
N-ciklopropilmetil-N-(l-pirid-4-il-et-l-il) tiosečnina (spojina 122)
Stopn.ia A
N'-pivaloil-N-ciklopropi1 metil-N-(l-pirid-4-il-et-l-il) tiosečnina
V 100 ml bučki s tremi vratovi raztopimo pod argonom 2,9 g kalijevega tiocianata v 30 ml acetona. Ohladimo na 0°C in po kapljicah dodamo 3,4 ml pivaloil klorida. Mešamo pri 0°C 5 ur in potem dodamo 4,8 g N-(ciklopropiImeti1)-1-pirid-4-i 1 etilamina (spojina 61). Mešamo pri sobni temperaturi eno noč. Uparimo do suhega. Preostanek zberemo z vodo in ekstrahiramo v metilen klorid. Sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in uparimo do suhega. Pridobljeni prašek speremo s heksanom in filtriramo.
Dobitek: 75%.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance (topilo CDC13):
0,02-0,07 ppm, m, 2H; 0,4-0,5 ppm, m 2H; 0,96 ppm, m IH; 1,28 ppm, s., 9H; 1,77 ppm, d, 3H; 2,90 ppm, dd, 2H; 3,4 ppm, m IH;
6,5 ppm, s, IH; 7,4 ppm, m, 2H; 8,61 ppm, d, 2H.
Stopnja B
Raztopimo 2 g produkta, pridobljenega v predhodni stopnji, v 15 ml 32% klorovodikove kisline in segrevamo pri 70°C eno uro. Ohladimo ter naalkalimo z nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata. Ekstrahiramo z etil acetatom, sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in uparimo do suhega. Ostanek zberemo v zmesi heksana in etil acetata (8:2 v/v).
Filtriramo, da izoliramo bele kristale.
Dobitek 87%.
Druge spojine (spojine 123 do 129)
Tiosečninee, ki jih prikazujemo v tabeli VI, smo pridobili po postopku prikazanem v pripravi XVII.
TABELA VI
S s
C - N /
/ h2n Z (HI)
Spojine R3 Rs R'6
123 -C3H7 -CH3 0'
124 -C3H7 -ch3 n
125 /CH3 -ch2ch xch3 -CH3 0'
125 -CH3 -CH3 /V·
127 -C2H5 -ch3 I
128 I Δ -CH3 0
128 -C3H7 -CH3 Lk*SL.
PRIMERI
Primer 1
4-(2,4-diklorofenil)-5-metil-2-[N-( οί,-cikloprilbenzil )-Npropilami noj tiazol
V 1,35 g N-( CY.-ci ki opropi 1 benzi 1)-N-propi 1 tiosečnine (spojina 75) v 35 ml etanola smo dodali 546 mg trietilamina, potem pa počasi 1,52 g 2bromo-l-(2,4-dik1orofenil) propan-l-ona (spojina 15). Po 3 urah segrevanja pri 75°C s filtriranjem odstranimo nastalo oborino. Etanolno raztopino uparimo do suhega. Ostanek zberemo v etil etru in speremo z vodo do izginotja ionov broma. Organsko fazo sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom ter nato uparimo do suhega. Ostanek očistimo na koloni silicijevega dioksida, s uporabo zmesi cikloheksana in etil acetata (10:1 v/v) kot eluenta, da dobimo pričakovani produkt. Prekristaliziramo v acetonitrilu (beli kristali).
Dobitek: 79%.
Tališče: 78°C-81°C.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance podajamo v tabeli VII.
Primer 2
4-(2,4-diklorofenil)-5-metil-2-{ N-(ciklopropilpirid-4-il-metil)N-propilamino] tiazol
To spojino smo pripravili po postopku, ki smo ga opisali v primeru 1, iz 1,2 g N-(ciklopropilpirid-4-il-roetil )-N-propil tiosečnine (spojina 74) in 1,52 g 2-bromo-l-(2,4-diklorofenil) propan-l-ona (spojina 15). Produkt smo očistili na koloni silicijevega dioksida, uporabljajoč kot eluant zmes metilen klorida in metanola (98:2 v/v).
Olje.
Dobitek: 78%.
Iz te baze smo pridobili, s uporabo adekvatnih kislin v etanolni raz40 raztopini, sledeče soli:
- hemifumarat: tališče: 98°C,
- klorhidrat: tališče: 68°C,
- disulfat: tališče: 186°C.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance tega produkta smo prikazali v tabeli VII.
PriMeri 3 do 40
Po postopku, ki smo ga opisali v primeru 1, smo pridobili spojine primerov 3-40 s uporabo derivatov adekvatnih bromoketonov in tiosečnin. Njihove spektralne značilnosti smo podali v tabeli VII.
Priwer 41
4-(2,4-diklorofenil)-5-Metil-2-[ N-( ct-Metilbenzil )-N-c iklopropi Imeti laMino) tiazol
Pri 0°C primešamo 0,5 g 4-(2,4-diklorofenil)-5-metil-2-(N-CVmetilbenzilamino) tiazola (pripravijenega iz spojine 92 in spojine 15 po postopku opisanem v primeru 1), raztopljenega v 5 ml brezvodnega tetrahidrofurana, 66 mg natrijevega hidrida. Po 30 minutah mešanja pri sobni temperaturi po kapljicah vlijemo 0,67 ml ciklopropilmetil bromida. Pustimo 8 ur pri refluksu, ohladimo ter reakcijsko zmes razredčimo z metilen kloridom, potem jo pa zlijemo na led.
Organsko fazo sušimo in odparimo, da dobimo olje, ki ga nato očistimo na koloni silicijevega dioksida s uporabo zmesi cikloheksana in etil acetata (40:1 v/v) kot eluenta.
Dobitek: 57%.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance 4-(2,4-diklorofenil)-5-metil2-fN( OC-metilbenzil)-N-ciklopropilmeti1amino ’ tiazola smo podali v tabeli
VII.
Primer 42
4-(2,4-diklorofenil)-2-( N-cikloprpopilimidazol-4-i 1-meti1)-N-propil amino] 5-metil tiazol
4-(2,4-dik loro fen i 1)-5-met il-2- {N-( c i k 1 opropi l-(l-tritil imidazo 1-4-il)me til}-N -prop i 1 am i not i azo 1
To spojino smo pripravili iz N-[ ciklopropil-(l-tritilimidazol-4-il)meti Ij-N-propi 1 tiosečnine (spojina 86) in 2-bromo-l-(2,4-diklorofenil) propan-l-ona (spojina 15) po postopku, ki smo ga opisali v primeru 1.
Stopnja B
V 3 g produkta, ki smo ga pridobili v predhodni stopnji, raztopljenega v 45 ml acetona, dodamo 45 ml 2 M klorovodikove kisline. Po eni noči pri sobni temperaturi odparimo aceton, preostalo vodno fazo speremo z etil etrom in nato primešamo natrijev bikarbonat. Nastalo oborino trikrat ekstrahiramo s po 100 ml etil acetata. Organsko fazo speremo z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida in potem sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Uparimo pod vakuumom, da dobimo v obliki belega praška 4(2,4-diklorofenil)-5-metil-2-[ N-(ciklopropilimidazol-4-i1-meti 1)-N-propil amino]tiazol.
Dobitek: 90%.
Tališče: 83°C.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance tega produkta prikazujemo v tabeli VII.
Pri »er 43
4-(2,4-diklorofenil)-5-metil-2- N-(1-imidazol-4-i1-et-1 -i1)N-propilamino tiazol
To spojino smo pripravili po postopku opisanem v primeru 42 in s uporabo, kot derivata tiosečnine v stopnji A, Nil-(l-tritilimidazol-4-il)-et-il-N-propil tiosečnine (spojina 87).
Spekter protonske jedrske magnetne resonance tega produkta prikazujemo v tabeli VII.
Primer 44
4-(2,4-dikiorofeni1)-5-raetil-2-{N-1 ciklopropi1-(1-benzilimidazol-4-il)meti lj-N-propi lamino] tiazol
V 492 mg spojine iz primera 42, raztopljene v 10 ml dimetilformamida, dodamo 320 mg kalijevega karbonata, potem pri 0°C počasi dodamo 0,12 ml benzil klorida raztopljenega v 1 ml dimetilformamida. Pustimo reagirati 3 ure pri približno 60°S, potem pa še 3 ure pri 80°C. Dodamo vodo, da se tvori oborina. Ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo speremo z nasičeno raztopino natrijevega klorida. Uparimo do suhega in ostanek očistimo s kromatografijo na koloni silicijevega dioksida, uporabljajoč zmes cikloheksana in etil acetata (2:1 v/v) kot eluent.
Dobitek: 67%.
Da nastane ustrezni diklorhidrat, dodamo primerno količino 0,1 M klorovodikove kisline v izopropanolu.
Tališče: 115°C.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance 4-(2,4-diklorofenil)-5-metil2-{N-| ci ki opropi 1 -(1-benzi 1 imidazol-4-i 1)-meti 1 ] -N-propil amino] tiazola je prikazan v tabeli VII.
Pri»er 45
4-(2,4-diklorofenil)-5-metil-2- {N- [ ciklopropil-(l-metilimidazol-4-il)metilj-N-propilamino] tiazol
V 856 mg spojine iz primera 42, raztopljene v 10 ml acetona, dodamo 570 mg kalijevega hidroksida v prahu. Mešamo 5 minut in potem dodamo 0,14 ml metil jodida. Po 15 minutah pri sobni temperaturi reakcijsko zmes razredčimo v 100 ml diklorometana in nato speremo z vodo in z vodo nasičeno z natrijevim kloridom. Organsko fazo sušimo nad natrijevim sulfatom, uparimo do suhega in potem ostanek podvržemo kromatografiji na koloni silicijevega dioksida, uporabljajoč zmes cikloheksana in etil acetata (1:1 v/v) kot eluent.
Tako ločimo 4-(2,4-dikiorofenil)-5-metil-2-<N-[ ciklopropi1-(l-metilimidazol -4-il)-metilj-N-propilamino) tiazol in 4-(2,4-diklorofenil)-5meti 1 -2-cikiopropi1 -(3-meti1imidazol - 4-i 1)-metil ]-N-propilamino] tiazol (37:63).
Dobitek: 33%.
5-bromo 4-(2,4-dikiorofeni1 )-2-f N-propil-N-(l-pirid-4-il-et-l-il )-ami no) tiazol
Raztopimo 1 g 4-(2,4-dikiorofeni 1)-2-[ N-propi1-N-(1-pirid-4-i1-et-1 il)-aminojtiazola, spojine iz primera 25, v 20 ml metilen klorida. Dodamo 0,15 ml broma. Mešamo eno noč. Uparimo do suhega, ostanek raztopimo v minimalni količini izopropanola in oborimo z etil etrom. Filtriramo ter speremo z etil etrom in nato raztopimo v 5% vodni raztopini kalijevega karbonata. Ekstrahiramo z etil acetatom, sušimo nad brezvodnim magnezijevim sulfatom in uparimo do suhega, da dobimo pričakovani produkt v obliki olja.
Dobitek: 80%.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance 5-bromo-4-(2,4-diklorofenil)2-[N-propil-N-(l-pirid-4-il-et-l-il)-amino] tiazola prikazujemo v tabeli VII.
Primer 47
4- (2,4-diklorof enil )-5-metil -2-{N-(d ici klopropi Imeti 1)-N-propilamino ] tiazol
V 1 g N-(diciklopropilmetil)-n-propil tiosečnine (spojina 88), raitopljene v 25 ml brezvodnega etanola, dodamo 0,54 ml trietilamina in nato počasi 1 g 2-bromo-l-(2,4-diklorofenil) propan-l-ona (spojina 15. Po dveh urah segrevanja pri refluksu etanola uparimo do suhega. Ostanek zberemo v metilen kloridu in speremo z vodo do popolne odstranitve ionov broma. Or44 gansko fazo sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in potem uparimo do suhega. Ostanek očistimo na koloni silicijevega dioksida s uporabo zmesi cikloheksana in etil acetata (20:1 v/v) kot eluenta, da dobimo pričakovani produkt, v obliki olja.
Dobitek: 88%.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance prikazujemo v tabeli VII.
Da dobimo ustrezni sulfat, tej bazi dodamo primerno količino 1 M žveplene kisline v etanolu.
Tališče: 140°C.
Primer 48
4-(2,4-dikiorofeni!)-5-metil-2-[ N-(ciklopentiIcikiopropiImetil)-N-propilamino]tiazol
To spojino smo pridobili po postopku, ki ga opisujemo v primeru 47, toda s uporabo N-(ciklopentilciklopropilmetil)-N-propil tiosečnine (spojina 90) kot derivata tiosečnine. Pri čiščenju na koloni silicijevega dioksida uporabljamo zmes cikloheksana in etil acetata (10:1 v/v) kot eluenta.
Dobitek: 95%.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance prikazujemo v tabeli VII.
Primer-49
4-(2,4-diklorofenil)-5-forwil-2- [ N-propil-N-(l-pirid-4-il-et-l-il)-amino] tiazol
V 100 ml balon damo 3 ml dimetilformamida. Ohladimo na -30°C in po kapljicah dodamo 0,45 ml oksalil klorida. Mešamo 30 minut pri 0°C in potem pustimo da se temperatura zviša. Nato dodamo 0,5 g spojine iz primera 25. Mešamo 6 ur. Pustimo reagirati čez noč. Dodamo vodo ter naalkalimo z 1 M raztopino natrijevega hidroksida. Filtriramo nastalo oborino, da dobimo gumo. Raztopimo v najmanjši količini etil etra in dodamo toliko heksana, da dobimo blago trouble. Pustimo, da nastane oborina, filtriramo in spere45 mo s heksanom, da dobimo pričakovani produkt v obliki oranžnih kristalov. Dobitek: 75%.
Tališče: 114°C.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance 4-(2,4-diklorofenil)-5-formil 2-( N-propi1-N-)1-pirid-4-i1-et-1 -i1)-amino] tiazola prikazujemo v tabeli VII.
Primer 50
4-(2,4-diklorofenil)-5-hidroksimetil-Z- [ N-(1-p i ri d-4-i1-et-1-i1)-arnti noj tiazol
Na ledeni kopeli ohladimo raztopino, ki vsebuje 1,1 g spojine iz primera 49 v 20 ml brezvodnega metanola in po malih količinah dodamo 0,2 g natrijevega borhidrida. Pustimo reagirati pri sobni temperaturi in nato odparimo topilo. Ostanek ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Uparimo do suhega in ostanek raztopimo v etil etru.
Oborimo s heksanom, da dobimo pričakovani produkt v obliki oranžnega praška.
Dobitek: 72%
Tališče: 113°C.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance tega produkta prikazujemo v tabeli VII.
Primer 51
4-(2,4-dikiorofeni1)-5-metil-2-[ N-propil-2-en-N(l-pirid-4-il-et-l-il)aminoj tiazol
V 100 ml bučki s tremi vratovi raztopimo pod argonom 2,0 g 4-(2,4dikiorofeni1)-5-meti1 -2-(N-(1-pirid-4-i1-et-1-i1)-aminoj tiazola (ki smo ga pripravili iz N-(1-pirid-4-i1-et-1-i1) tiosečnine in 2-bromo-l-(2,4-dik1orofeni1)-propan-l-ona (spojina 15), po postopku opisanem v primeru 1), v 20 ml brezvodnega tetrahidrofurana.
Primešamo 0,4 g litijevega amida in mešamo 1 uro pri 50°C. Dodamo
0,43 g alil bromida in segrevamo pri 60°C 48 ur.
Uparimo do suhega, nato dodamo 10 ml 10% vodne raztopine natrijevega hidroksida. Ekstrahiramo z etil acetatom, organsko fazo sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in uparimo do suhega. Ostanek očistimo s uporabo zmesi etil acetata in heksana (75:25 v/v), da dobimo pričakovani produkt v obliki olja.
Dobitek: 20%.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance prikazujemo v tabeli VII.
Da dobimo 4-(2,4-diklorofenil)-5-metil-2-]N-propil-2-en- N-(l-pirid-4il-et-1-Π)-aminotiazol oksalat, raztopimo 0,4 g baze v najmanjši količini izopropanola in dodamo 0,18 g oksalne kisline, ki smo jo predhodno raztopili v izopropanolu.
Uparimo do suhega in rekristaliziramo najprej v zmesi izopropanola in etil etra (50:50 v/v) nato pa v izopropanolu.
Tališče: 150°C.
PrlBer-52
4-(4-kloro-2-hidroksi fenil) -»etil-2-| N-propil -N-l-pirid-4-il-et-l-il)a»ino] tiazol
Segrevamo 700 mg 4-(4-kloro-2-metokifenil)-5-metil-2-[ N-propil-N-(lpirid-4-il-et-l-il)-aminoJ tiazol, spojino iz primera 22, raztopljeno v 30 ml koncentrirane bromovodikove kisline, pri refluksu 24 ur. Uparimo do suhega in ostanek zberemo v vodi nasičeni s kalijevim karbonatom. Ekstrahiramo z metilen kloridom in nato odparimo organsko topilo. Ostanek očistimo s kromatografijo na koloni silicijevega dioksida, uporabljajoč zmes etil acetata in metanola (9:1 v/v) kot eluent, da dobimo pričakovani produkt v obliki olja.
Dobitek: 67%
Spekter protonske jedrske magnetne resonance spojine tega primera prikazujemo v tabeli VII.
Primer 53
4- (2-kloro-4-hidroksifenil)-5-meti1-2- [ N-propil-N(l-pirid-4-i1-et-l-i1)amino] tiazol
To spojino smo pridobili iz spojine primera 27 po postopku opisanem v primeru 52.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance 4-(2-kloro-4-hidroksifenil)5- metil-2-[ N-propil-N-(l-pirid-4-il-et-l-il)-amino] tiazola prikazujemo v tabeli VII.
Primeri 54 do 88
Po postopku, ki smo ga opisali v primeru 1, smo pridobili spojine primerov 54 do 87, s uporabo derivatov bromoacetonov in ustreznih tiosečnin.
Njihove spektralne značilnosti so podane v tabeli Vil.
Primer_89
5-bromo-4-(2,4-diklorofenil)-2-[ N-(U-ci klopropi! benzil)-N-propilamino]tiazol
To spojino smo pripravili iz 4-(2,4-diklorofenil)-2-[ N-( - ciklopropilbenzil)-N-propilamino] tiazola, spojine iz primera 82, ter po postopku opisanem v primeru 46.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance prikazujemo v tabeli VII.
Primer 90
4-(2,4-diklorofenil)-5-jodo-2- [N-(oc-ciklopropilbenzil)-N-propil ] amino tiazol
Raztopimo 496 mg 5-bromo 4-(2,4-diklorofenil) 2-[N-(O(-cik48 lopropiIbenzi1)-N-propi1amino tiazola, spojine iz primera 89, v 20 ml etil etra in to raztopino ohladimo na 70°C, nato pa počasi dodamo 0,8 ml raztopine tert-butilliti ja (1,5 M v pentanu). Potem počasi prilijemo 305 mg joda raztopljenega v 20 ml tetrahidrofurana. Počasi segrejemo na 0°C in hidroliziramo z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida in speremo z raztopino tiosulfata.
Očistimo kot je navedeno v primeru 1, da dobimo pričakovani produkt. Spekter protonske jedrske magnetne resonance 4-(2,4-diklorofenil)-5-jodo2-[ N(cx-cikiorpopiIbenzi 1)-N-propilamino) tiazola prikazujemo v tabeli VII.
PrJier JI
4-(2-kloro-4-jodofen11)-5-»etil-2-[ N-( ol-ciklopropilbenzil)-N-propilamino) tiazol
To spojino smo pripravili iz N-( Οό-dklopropi!benzil)-N-propil tiosečnine (spojina 75) in 2-bromo-l-(2-kloro-4-jodofenil)-propan-l-ona (spojina 18) po postopku opisanem v primeru 1.
Spekter protonske jedrske magnetne resonance tega produkta prikazujemo v tabeli VII.
Priier 92
4-(2,4-diklorofenil)-5-metil-2-i N-(2,2-diciklopropil-et-l-il)-N-propilamino]tiazol
To spojino smo pridobili iz 2-bromo-l-(2,4-diklorofenil)-propan-1-ona (spojina 15) in N-(2,2-diciklopropi1-et-1-i 1)-N-propil tiosečnine (spojina 115) po postopku opisane« v primeru 1.
Tališče: guma.
Spekter-Drotonske jedrske magnetne resonance (topilo CDC13):
0,0-0,7 ppm, m, 11H; 0,9 ppm, m 3H; 1,4-1,9 ppm, ® 2H; 2,10 ppm, i, 3H; 3,3-3,5 ppm, BI, 4H; 7,1-7,4 ppm, m 3H.
Primer 93
4-(2,4-di klorofenil)-5-metil -2- [ N-(c/-ciklopropil benzi 1)-N-propil-ami no tiazol - izomer (+) in 4-(2,4-diklorofenil)-5-metil-2-)l-(cx-ciklopropilbenzil)-N-propilaminoj tiazol - izomer (-)
Dva stereoizornera 4-(2,4-diklorofenil )-5-metil-2-i N - (cZ-c i ki oprop i 1 benzil)-N-propilamino)tiazola (spojina primera 1) smo pridobili po dveh metodah.
Metoda A
Stopnja A ti-ciklopropil benzilamin
Med mešanjem pod argonom 4 dni segrevamo pri 50°C 100 g ci ki opropi 1fenil ketona v 2000 ml metanola s 500 g predhodno sušenega amonijevega acetata in 50 g natrijevega cianoborhidrida, v prisotnosti molekulskega sita 0,4 nm. Po ohladitvi odfiltriramo molekulsko sito ter nato primešamo koncentrirano klorovodikovo kislino, da pH nastavimo na 2. Raztopino uparimo pod vakuumom do suhega in ostanek zberemo v vodi. Vodno plast speremo z etil etrom in jo potem naalkalimo z dodatkom koncentrirane raztopine kalijevega hiroksida tako, da pH postane višji od 10. Dvakrat ekstrahiramo z metilen kloridom, speremo z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad brezvodnim magnezijevim sulfatom in nato koncentriramo pod vakuumom, da dobimo ci,-ciklopropil benzilamin, ki ga uporabljamo v naslednji stopnji, ne da bi ga nadalje kakorkoli čistili.
Dobitek: 76%.
Stopnja B
C-cikiopropi1 benzilamin izomer (+) in Ct-ci ki opropi1 benzilamin - izomer (+)
80,6 g L-vinske kisiine-(+) dodamo v 275 ml absolutnega etanola in segrejemo na temperaturo refluksa. Potem po kapljicah primešamo 79 g oi-ciklopropil benzilamina, ki smo ga pridobili v predhodni stopnji. Ko je dodajanje končano, reakcijsko zmes počasi ohladimo in tako dobimo kristale. Te kristale petkrat rekristaliziramo v absolutnem etanolu. Op50 tično čistočo pridobljenega amina nadzorujemo s kromatografijo v plinski fazi z Mosherjevim reagentom. Ct-cikl opropi! benzilamin - izomer (+) tako dobimo v obliki soli vinske kisline, čistoče višje od 96%.
Dobitek: 25%.
Tališče: 150°C.
foi]2θ « + 138,6° (C = 0,56% v metanolu).
365
OC-cikiopropi! benzilamin - izomer (+) pridobimo iz soli, po raztapljanju v vodi, naalkaljenju raztopine, ekstrakciji z metilen kloridom, sušenju nad anhidriranim magnezijevim sulfatom in izhlapevanju pod vakuumom.
ίθ(’2θ * + 159,6° (C = 0,99% v metanolu).
365
Etanolne raztopine predhodne razdelitve v dva dela združimo in uparimo do suhega. Ostanek zberemo z vodo, naalkalimo, ekstrahiramo z metilen kloridom, sušimo nad brezvodnim magnezijevim sulfatom in uparimo do suhega. Pretvorimo v sol z D-vinsko kisiino-(-), uporabljajoč zgoraj navedeno metodo pretvorbe v sol in razdelitve v dva dela. Po štirikratni rekristalizaciji v etanolu dobimo sol vinske kisline (λ-ciklopropil benzilamina izomer (-), optične čistoče večje od 96%.
Dobitek: 20%
Tališče: 151°C.
(αΚθ - - 141,9° (C - 0,94% v metanolu).
365
Stopn.ia C
4-(2,4-diklorofenil}-5-meti1-2-(Nlx-cikiopropi1benzilamino) tiazol - izomer (-) in 4-(2,4-diklorofenil)-5~metil-2-[ (N-CL-ciklopropilbenzil )-amino\ tiazol - izomer (-)
Postopamo tako, kot opisujemo v pripravi XV, s uporabo (λ-ciklopropil benzilamina - izomera (+) kot amina, da dobimo N-Cl-ciklopropilbenzil tiosečnino - izomer (+). To zadnjo spojino nato pustimo reagirati z 2bromo-l-(2,4-diklorofenil) propan-l-onom (spojina 15} po postopku, ki ga opisujemo v primeru 1, da dobimo 4-(2,4-diklorofenil)-5-metil-2-(NCEciki opropil benzilami no) tiazol - izomer (-).
Celoten dobitek: 62%.
- - 72,8° (C - 0,82% v metanolu).
4-(2,4-di klorofeni 1)-5-metil-2-[ N-(0<-c1 klopropi 1 benzi 1) amino] tiazol izomer (+) smo pripravili po zgoraj opisanemu postopku, uporabljajoč kot izhodni amin -ciklopropil benzilamin - izomer (-).
Stopnja D
Nato raztopimo 1,18 g 4-(2,4-diklorofenil)-5-metil-2-(N-0(-ciklopropilbenzilamino) tiazola - izomer (-) v 35 ml brezvodnega dimetilformamida in dodamo pri 0°C 145 mg natrijevega hidrida ter potem, ko se ustavi sproščanje plina, 370 mg propil bromida. 2 uri in 30 minut segrevamo pri 75°C. Uparimo do suhega in hidroiiziramo z vodo. Vodno plast ekstrahiramo z etil acetatom. Tako dobljeno organsko plast speremo z vodo nasičeno z natrijevim kloridom, sušimo nad brezvodnim magnezijevim sulfatom in nato uparimo pod vakuumom, da dobimo ostanek, ki ga očistimo na koloni silicijevega dioksida, uporabljajoč za elucijo zmes cikloheksana in etil acetata (20 : 1 v/v).
4-(2,4-diklorofenil )-5-metil-2-( N-(οό-ci klopropi 1 benzil)-N-propi lami no] tiazol - izomer (-) dobimo v obliki gumijastega proizvoda.
[&]2θ - -461,0° (S - 1,0% v metanolu).
5 iz te baze smo s uporabo ustreznih kislin v etanolni raztopini pridobili sledeče soli:
- klorhidrat: tališče 66,5°C.
(0/)2° . _452o (c . θί62% v metanolu).
LoCŽJ-- -81,9° (C - 0,62% v metanolu).
- paraboluensulfonat: tališče 72°C.
4-(2,4-diklorofenil )-5-metil-2-i N-(c\-c i klopropi Ibenzil)-N-propi lamino 1 tiazol - izomer (+) smo pripravili po zgoraj opisanemu postopku, uporabljajoč 4-(2,4-diklorofenil)-metil-2-[ N-(c<-ciklopropnbenzil)amino 1 tiazol - izomer (+).
Ustrezni klorhidrat smo pripravili z reakcijo 4-(2,4-diklorofenil)-5metil-2- N-(a-cikiopropiIbenzil)-N-propilamino; tiazola - izomer (+) z raztopino klorovodikove kisline v metanolu.
Tališče: 71°C.
Γ(Υ]2θ + 439,7 (C - 0,69% v metanolu).
(θί]?θ + 78,5 (C - 0,69% v metanolu).
Metoda B
Stoon/ia A bi-ciklopropil benzilamin - izomer (-) in d-ciklopropil benzilamin izomer (-)
Pripravimo ciklopropilfenilketon oksim (E,Z) po postopku opisanem v Org. Synt. Coli. Vol II, p. 70, AH Blatt, J. Wiley and Sons Inc. Edt. Ν.Υ., London, Sydney, Copyright 1943.
Tako pridobljena zmes vsebuje 76% izomera E in 24% izomera Z. Večkrat rekristaliziramo v metanolu ali izmomeriziramo v kislem okolju po prej opisanem postopku.
Raztopimo 2 g ciklopropilfenilketon oksima (E,Z) v 20 ml brezvodnega etil etra in nasitimo s plinasto klorovodikovo kislino. Dobljeno oborino odfiltriramo in nato primešamo 50 ml 10% vodne raztopine K2CO3. Trdno snov ekstrahiramo z metilen kloridom. Organsko plast speremo z vodo, sušimo nad brezvodnim magnezijevim sulfatom 1n uparimo do suhega, da dobimo ciklopropilfenilketon oksim (E).
čistoča: 98%.
1,61 g tako pridobljenega oksima raztopljenega v 10 ml brezvodnega dimetilformamida dodamo raztopini, ki v 10 ml brezvodnega dimetilformamida vsebuje 276 mg natrijevega hidrida. Po eni uri mešanja pri sobni temperaturi dodamo 0,75 ml metil jodida. Po 4 urah mešanja reakcijsko zmes zlijemo na led. Ekstrahiramo z etil acetatom, sušimo, uparimo pod vakuumom in očistimo na koloni silicijevega dioksida s uporabo zmesi cikloheksana in etil acetata (40:1 v/v) za elucijo, da dobimo metil ester ciklopropiIfenilketon oksima (E). Nato primešamo 385 mg norefedrina, izomer (-), v raztopini 5 ml brezvodnega tetrahidrofurana in, pri -30°C, 8,6 ml kompleksa bor-ΙΜ tetrahidrofuran, potem 300 mg metil estra ciklopropilfenilketon oksima (E) raztopljenega v 3 ml brezvodnega tetrahidrofurana. Segrevamo pri refluksu 2 uri in 30 minut, potem ohladimo na 0°C, dodamo 10 ml vode in 10 ml 20% natrijevega hidroksida. Segrevamo pri refluksu 1 uro in 30 minut. Potem ohladimo in ekstrahiramo z metilen kloridom, organsko plast sušimo in uparimo do suhega. Ostanek zberemo v presežku metanola in segrevamo pri refluksu 5 ur, potem pa uparimo do suhega 1n očistimo na koloni silicijevega dioksida, uporabljajoč za elucijo zmes metilen klorida 1n metanola (96:4 v/v).
Tako dobimo 0Č-ciklopropil benzilamin - izomer (+), optične čistoče višje od 90%.
Dobitek: 40%.
ol- ciklopropil benzilamin izomer (-) pridobimo po postopku opisanem zgoraj, toda s uporabo norefedrina - izomer (+} - kot kiralnega reagenta med redukcijo ciklopropilfenilketon oksima (E).
Stopnji B in C
Postopimo nato kot smo opisali v metodi A, stopnji C in D, da dobimo 4-(2,4-di klorofenil)-5-metil -2-f N-(θ'-ci ki opropi 1 benzi 1)-N-propil ami noj tiazol - izomer (+) in 4-(2,4-d1klorofenil)-5-metil-2-[ N-(cx-ciklopropilbenzil)-N-propilaminoj tiazol - Izomer (-).
TABELA VII
TABELA VB (nadaljevanje 1)
TABELA VII (nadaljevanje 2)
TABELA VII (nadaljevanje 3)
TABELA VII (nadaljevanje 4)
TABELA VII (nadaljevanje 5)
TABELA VII (nadaljevanje 6)
TABELA VII (nadaljevanje 7) '
TABELA ΥΠ (nadaljevanje 8)
TABELA VII (nadaljevanje 9)
TABELA Vil (nadaljevanje 10)
TABELA VII (nadaljevanje 11)
TABELA VII (nadaljevanje 12) ρκϊμγκΗ ργΔ 1 r7
TABELA VII (nadaljevanje 13)
TABELA VII (nadaljevanje 14)
TABELA VII (nadaljevanje 15)
TABELA Vil (nadaljevanje 16)
SPEKTER NMR (TOPIL01 1 (CDCI3) Baza 0,02-1,0 ppm, m, 11H ; 1,3-2,1 ppm, m, 7H ; 2.12 ppm, 5, 3H ; 3,1-3,4 ppm, m, 3H ; 7,1-7,4 ppm, m. 3H. (CDCI3) Baza 0,3-1 ppm, m, /H ; 1,2-1,9 ppm, m, 3H ; 3,25 ppm, Π). 2H ; 4,73 ppm, d, 1H ; 7-7,6 ppm, m, 8H ; 7,95 ppm, m. 1H. I oi E d d CM «n X co (ΛΪ E d d O X cm’ i E’l m -j E m Sg; N «sp «<O £ υ - O rS T θο’ϊ E d d co n X CO «Ol E d d cn OB V* §έ El „ Hg 3fŠ X α«Ί «e» * 8 S· O -X d· O T- E« ds d .. Φ- X «o - El 1 £ co d . d . b- E ®- G (O d . . «O ·▼°-o T*“ . - wi X r·- <0 E Θ clX N c S 3 |“-β X?«D Ivi θ 0 Elr-
u ct XI yj) Ό
Ct CM χ .X] -<] -<] i Δ
r OC r- r <*> 0 1 r* X r> O Ό -O b- X «n O
O a: m T υ 1 X co X O CO X υ 1 «O X O 1
CC δ / ~~\ Jjr δ χ Υθ δ o \ u. CQ
/ \ J 0 w / \ / \ V/z \=\ x_rž
ta V ž T· «0 CM 00 n <0 s uo 00
TABELA VII (nadaljevanje 17)
oo c
«B >
•9 «
e
CD
CD <
H
FARMACEVTSKI PRIPRAVKI priasr .94
Kapsule z odaerkoa 20 ag 4-(2,4-diklorofenil)-2- N-(diciklopropilaetil)-N-propilaaino 5-aetiltiazol sulfata.
4-(2,4-diklorofeni!)-2- N-(dici klopropiImeti 1)
N-propilamino 5-metiltiazol sulfat _ 20 mg
Koruzni škrob_ 15 mg
Laktoza_ 25 mg
Smukec_ 5 mg

Claims (12)

1- Spojine s formulo I:
v kateri
- Rj pomeni radikal s formulo Aj ali radikal s formulo (*2) {v katerih X, Y, Z, enaki ali različni, vsak pomeni ato« vodika, ato« halogena, alkoksi radikal z 1 do 5 atomi ogljika, alkilni radikal z 1 do 5 atomi ogljika, hidroksi radikal, ciano radikal, nitro radikal, trifluorometilni radikal ali aralkilni radikal s 7 do 9 atomi ogljika),
- R? pomeni ato« vodika, ato« halogena, alkilni radikal z 1 do 5 atomi ogljika, hidroksimetilni radikal ali formilni radikal,
- R3 pomeni alkilni radikal z 1 do 5 atomi ogljika, cikloalkilni radikal z 3 do 8 atomi ogljika, alkenilni radikal z 2 do 6 atomi ogljika, cikloal75 kilalkilni radikal z 4 do atomi ogljika ali fenilni radikal,
- R4 pomeni atom vodika, alkilni radikal z 1 do 5 atomi ogljika, cikloalkilni radikal z 3 do 6 atomi ogljika, cikioalki 1alki 1 ni radikal z 4 do 8 atomi ogljika, ki ima nerazvejano ali pa razvejano verigo,
- Rg pomeni alkilni radikal z 1 do 5 atomi ogljika, cikloalkilni radikal z 3 do 8 atomi ogljika eventualno substituiran z alkilinimi radikali z 1 do 5 atomi ogljika, cikloalkilalkilni radikal z 4 do 8 atomi ogljika, ki ima nerazvejano ali razvejano verigo, alkenilni radikal z 2 do 6 atomi ogljika, ali radikal s formulo B:
(v kateri je p enako 0, 1, 2, ali 3),
- Rg pomeni fenilni radikal, piridilni radikal, imidazolilni radikal, pirolilni radikal, tienilni radikal, ali pa furilni radikal (eventualno substituirani z enim ali več atomi halogena, z alkoksi radikali z 1 do 5 atomi ogljika, z alikilnimi radikali z 1 do 5 atomi ogljika, z hidroksi radikali, s ciano radikali, z nitro radikali, s trifluorometiInimi radikali, z metil ti oradi kali ali z radikali s formulo B), ali cikloalkilni radikal z 3 do 8 atomi ogljika, ki je eventualno substituiran z alkilnimi radikali z 1 do 5 atomi ogljika,
- m, n, identična ali pa različna, vsak pomeni 0 ali 1, njihovi stereoizomeri in njihove adicijske soli z anorgansko ali organsko kislino.
2- Spojine s formulo I po zahtevku 1, označene s tem, da v njih:
- Rj pomeni radikal s formulo Aj,
- Rg pomeni atom halogena ali pa alkilni radikal z 1 do 5 atomi ogljika,
- R3 pomeni alkilni radikal z 1 do 5 atomi ogljika, cikloalkilni radikal z
3 do 8 atomi ogljika, alkenilni radikal z 2 do 6 atomi ogljika,
- Rg pomeni alkilni radikal z 1 do atomi ogljika, cikloalkilni radikal z 3 do 8 atomi ogljika, eventualno substituiran z alkilnim radikalom z 1 do 5 atomi ogljika, ali cikioalki 1alki 1 ni radikal z 4 do 8 atomi ogljika, ki ima nerazvejano ali pa razvejano verigo 1n
- R4» Rg, m in n imajo isti pomen kot v primeru formule I, po zahtevku 1, njihovi stereoizomeri kakor tudi njihove adicijske soli z anorgansko ali organsko kislino.
3- Spojine s formulo I po zahtevku 1, označene s tem, da ustrezajo formuli IA:
v kateri: - Y in Z imata isti pomen kot v primeru formule I, po zahtevku 1,
- Rg pomeni alkilni radikal s 1 do 5 atomi ogljika ali cikloalkilni radikal s 3 do 8 atomi ogljika, eventualno substituiran z alkilnimi radikali z 1 do 5 atomi ogljika ali cikioalkilalki 1 ni radikal s 4 do 8 atomi ogljika, ki ima nerazvejano ali razvejano verigo,
- Rg pomeni fenilni radikal ali piridilni radikal (ki sta eventualno substituirana z enim ali več atomi halogena, alkoksi radikali z 1 do 5 atomi ogljika, alkilnimi radikali z 1 do 5 atomi ogljika, hidroksi radikali, ciano radikali, nitro radikali, trifluorometilnimi radikali ali metiltio radikali), imidazolilni radikal, eventualno substituiran z alkilnim radikalom z 1 do 5 atomi ogljika, ali cikloalkilni radikal s 3 do 8 atomi ogljika, ki je eventualno substituiran z alkilnimi radikali z 1 do 5 atomi ogljika, njihovi stereoizomerl in njihove adicijske soli z anorgansko ali organsko kislino.
4- 4-(2,4-diklorofenil)-5-metil-2-[ N-(c1ki opropilpir1d-4-iImet11)-N-propil amino] tiazol, spojina označena s tem, da ustreza formuli I, po zahtevku 1, in njene adicijske soli z anorgansko ali organsko kislino.
5- 4-(2,4-diklorofenil)-5-metil -2-1 N-(oč-ci klopropi lbenzil)-N-propil amino] tiazol, spojina, označena s tem, da ustreza formuli I, po zahtevku 1, in njene adicijske soli z anorgansko ali organsko kislino.
6- 4-(2,4-diklorofenil)-5-metil-2- t N-(diciklopropilmet1l)-N-propilaminoJ tiazol, spojina, označena s tem, da ustreza formuli I, po zahtevku 1, in njene adicijske soli z anorgansko ali organsko kislino.
7- 4-(2,4-diklorofeni1)-5-meti1-2-tN-(ciklopenti IMklopropiImeti 1 )-Npropilamino)tiazol, spojina, označena s tem, da ustreza formuli I, po zahtevku 1, in njene adicijske soli z anorgansko ali organsko kislino.
8- 4-(2-kloro-4-metilfenil)-5-»etil-2- [ N-(dicikloprop1lmetil)-N-propil] tiazol, spojina, označena s tem, da ustreza formuli I, po zahtevku 1, in njene adicijske soli z anorgansko ali organsko kislino.
9- Postopek za pridobivanje spojin s formulo I, po zahtevku 1, označen s tem, da karbonilni derivat halogeniran na položaju alfa s formulo II:
R'2 Hal (II) *1 O v kateri ima Rj isti pomen kot v primeru formule I, po zahtevku 1 In R^ pomeni atom vodika ali alkilni radikal z 1 do 5 atomi ogljika in Hal pomeni 1 atom halogena, reagira bodisi s tiosečnino s formulo III:
h2n «4 (CH2)m-C-(CH2)n-R’6 *5 (HI) v kateri imajo R3, R^, Rg, m in n isti pomen kot v primeru formule I, po zahtevku 1, in R'g ima pomen podan za Rg v formuli I, po zahtevku 1, razen v primeru kadar Rg vsebuje funkcionalne skupine z atomi reaktivnega dušika, kjer torej R'g označuje radikal, ki ustreza Rg, v katerem je vodik omenjene funkcionalne skupine zamenjan s zaščitno skupino, ki je odporna na hidrolizo v alkalnem okolju, da dobimo spojino s formulo Γ:
N r4 (CH2>m- C -<CH2>n-R'6 C) r5 v kateri:
- imajo Rj,R3, R4, R5, m in n isti pomen kot pri formuli I, po zahtevku 1,
- R'2 pomen podan za formulo II in
- R'g pomen podan za formulo II, ali s tiosečnino s formulo III^:
v kateri imajo R4, R5, m in n isti pomen kot v primeru formule I, po zahtevku 1, in R'g pomen podan pri formuli III, da dobimo spojine s formulo JV:
R’ (iv) v kateri imajo Rj, R4, Rg, m in n isti pomen kot v formuli I, R'g pomen podan za formulo II in R'g pomen podan za formulo III, ki jih pustimo reagirati s halogenidom s formulo V:
Hal - R3 (V) v kateri Hal pomeni atom halogena in ima R3 isti pomen kot pri formuli I, po zatevku 1, da dobimo spojino s formulo Γ, in potem
- podvržemo spojine s formulo Γ, v kateri R'g pomeni atom vodika, * bodisi delovanju halogena, da dobimo spojine s formulo I, po zahtevku 1, v kateri Rg pomeni atom halogena, ki jih nato, kadar Rg pomeni atom broma, lahko podvržemo delovanju drugega halogena, da dobimo spojine formule I v kateri Rg pomeni atom tega halogena, * bodisi delovanju oksalil klorida, da pripravimo spojine s formulo I, po zahtevku 1, v kateri Rg pomeni formilni radikal, ki jih nato lahko reduciramo, da dobimo spojine s formulo I, po zahtevku 1, v kateri Rg pomeni hidroksimetilni radikal, ali
- spojine s formulo I', v kateri R'g pomeni radikal Rg, ki vsebuje funkcionalne skupine z atomom reaktivnega dušika, ki ima zaščitno skupino, podvržemo kisli hidrolizi, da dobimo spojine s formulo I, po zahtevku 1, v kateri Rg pomeni radikal, ki vsebuje primarni ali sekundarni amin, in v tem primeru spojine s formulo I, po zahtevku 1, potem ločimo na njihove možne stereoizomere in/ali jih obdelamo z neko organsko ali anorgansko kislino, da dobimo ustrezne soli.
10- Uporaba spojin s formulo I, po katerem koli od zahtevkov 1 do 8, za pripravo zdravila, ki ga lahko uporabljamo za zdravljenje obolenj, ki potrebujejo moduliranje delovanja faktorja sproščanja kortikotropnega hor81 roona (CRF).
11- Farmacevtski sestavek, označen s tem, da kot aktivni princip vsebuje spojino po katerem koli od zahtevkov 1 do 8, v obliki baze ali v obliki soli z anorgansko ali organsko farmacevtsko sprejemljivo kislino, združeno ali v zmesi z inertnim, netoksičnlm, farmacevtsko sprejemljivim ekscipientom.
12- Spojine s formulo IV:
v kateri,
- imajo Rj, R^, m in n isti pomen kot pri formuli I, po zahtevku 1,
- R2 pomeni atom vodika ali alkilni radikal z 1 do 5 atomi, ogljika,
- R$ pomeni alkilni radikal z 1 do 5 atomi ogljika, cikloalkilni radikal z 3 do 8 atomi ogljika, eventualno substituiran z alkilnimi radikali z 1 do 5 atomi ogljika, cikioalki 1alki 1 ni radikal z 4 do 8 atomi ogljika, ki 1ma nerazvejano ali pa razvejano verigo, alkenilni radikal z 2 do 6 atomi ogljika, ali radikal s formulo 8:
(CH2)p (B) (v kateri je p enako 1, 2 ali 3), in
- R'g ima pomen podan za Rg v formuli I, po zahtevku 1, razen v primeru, da Rg vsebuje funkcionalne skupine z reaktivnim dušikom, kjer tedaj R'g označuje ustrezni radikal, v katerem je bil en vodik omenjene funkcionalne skupine zamenjan z zaščitno skupino, ki je odporna na hidrolizo v alkalnem mediju.
SI9300337A 1992-06-24 1993-06-23 Alkylamino thiazole branched, a process for the production thereof and pharmaceutical composition containing same SI9300337A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR929207736A FR2692893B1 (fr) 1992-06-24 1992-06-24 Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300337A true SI9300337A (en) 1994-03-31

Family

ID=9431129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300337A SI9300337A (en) 1992-06-24 1993-06-23 Alkylamino thiazole branched, a process for the production thereof and pharmaceutical composition containing same

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5464847A (sl)
EP (1) EP0576350B1 (sl)
JP (1) JPH0656809A (sl)
KR (1) KR100228813B1 (sl)
CN (1) CN1035552C (sl)
AT (1) ATE159721T1 (sl)
AU (1) AU665256B2 (sl)
BR (1) BR9302643A (sl)
CA (1) CA2099062A1 (sl)
CZ (1) CZ125293A3 (sl)
DE (1) DE69314855T2 (sl)
DK (1) DK0576350T3 (sl)
ES (1) ES2110070T3 (sl)
FI (1) FI932909L (sl)
FR (1) FR2692893B1 (sl)
GR (1) GR3025684T3 (sl)
HK (1) HK1002632A1 (sl)
HU (1) HUT66384A (sl)
IL (1) IL106088A (sl)
IS (1) IS4040A (sl)
MX (1) MX9303770A (sl)
MY (1) MY109557A (sl)
NO (1) NO303118B1 (sl)
NZ (1) NZ247949A (sl)
PH (1) PH30921A (sl)
PL (2) PL174734B1 (sl)
RU (1) RU2102389C1 (sl)
SG (1) SG50626A1 (sl)
SI (1) SI9300337A (sl)
TW (1) TW256834B (sl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714059B1 (fr) * 1993-12-21 1996-03-08 Sanofi Elf Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4401912A1 (de) * 1994-01-24 1995-07-27 Basf Ag Methinfarbstoffe in der nichtlinearen Optik
US5646152A (en) 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
US5795905A (en) * 1995-06-06 1998-08-18 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
FR2735777B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
JPH11513678A (ja) 1995-10-17 1999-11-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ アミノ置換されたピリミジンおよびトリアジン
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US5861398A (en) * 1996-08-26 1999-01-19 Alanex Corporation Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof
JP2001502300A (ja) 1996-09-16 2001-02-20 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー ピラジノン類およびトリアジノン類およびその誘導体類
FR2754258B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP2001511813A (ja) 1997-02-18 2001-08-14 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれらに関連する方法
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
ES2180338T3 (es) 1998-11-12 2003-02-01 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas del receptor de crf y metodos relacionados.
JP2002529469A (ja) 1998-11-12 2002-09-10 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれに関する方法
FR2796380B3 (fr) * 1999-07-15 2001-08-17 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'aminothiazoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
US6699866B2 (en) * 2001-04-17 2004-03-02 Sepracor Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands for mammalian dopamine, muscarinic and serotonin receptors and transporters, and methods of use thereof
WO2003006015A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted thiazoles and oxazoles as corticotropin releasing hormone ligands
DE60131967D1 (de) * 2001-08-13 2008-01-31 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
EP1423113A4 (en) * 2001-08-13 2007-04-18 Phenex Pharmaceuticals Ag NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
JP4484439B2 (ja) * 2002-03-14 2010-06-16 国立大学法人東京工業大学 Ｖｄａｃ調節剤
AU2003213351A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vdac regulator
HUE025659T2 (en) * 2003-12-26 2016-04-28 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Thiazole derivatives
CA2640976A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
EP2076497B1 (en) * 2006-10-19 2012-02-22 F. Hoffmann-La Roche AG Aminomethyl-4-imidazoles
JP5467735B2 (ja) * 2007-07-02 2014-04-09 東ソー株式会社 円筒形スパッタリングターゲット
DK3096756T3 (da) 2014-01-21 2024-08-05 Neurocrine Biosciences Inc CRF1-receptorantagonister til behandling af medfødt adrenal hyperplasi
CN113164419A (zh) 2018-09-07 2021-07-23 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂和其用途
BR112021010847A2 (pt) 2018-12-07 2021-09-08 Neurocrine Biosciences Inc. Antagonista de receptor de crf1, formulações farmacêuticas e formas sólidas das mesmas para o tratamento de hiperplasia adrenal congênita
BR112022017727A2 (pt) 2020-03-03 2022-11-16 Pic Therapeutics Inc Inibidores de eif4e e usos dos mesmos
JP2024532276A (ja) 2021-08-25 2024-09-05 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
EP4392422A1 (en) 2021-08-25 2024-07-03 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4264134A (en) * 1978-05-26 1981-04-28 Elliott Brothers (London) Limited Display arrangements
DK150068C (da) * 1978-06-02 1987-06-29 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminothiazoler
FR2612187B1 (fr) * 1987-03-12 1989-07-21 Sanofi Sa Derives du thiazole actifs sur le systeme cholinergique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US5232921A (en) * 1987-03-12 1993-08-03 Sanofi Thiazole derivatives active on the cholinergic system, process for obtention and pharmaceutical compositions
FR2656610B1 (fr) * 1989-12-29 1992-05-07 Sanofi Sa Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0656809A (ja) 1994-03-01
CZ125293A3 (en) 1994-01-19
FI932909L (fi) 1993-12-25
FR2692893A1 (fr) 1993-12-31
CN1085898A (zh) 1994-04-27
PL176103B1 (pl) 1999-04-30
GR3025684T3 (en) 1998-03-31
KR100228813B1 (ko) 1999-11-01
TW256834B (sl) 1995-09-11
IS4040A (is) 1993-12-25
HUT66384A (en) 1994-11-28
EP0576350A1 (fr) 1993-12-29
PL299445A1 (en) 1994-01-24
DE69314855D1 (de) 1997-12-04
DK0576350T3 (da) 1998-07-20
ATE159721T1 (de) 1997-11-15
CA2099062A1 (en) 1993-12-25
ES2110070T3 (es) 1998-02-01
BR9302643A (pt) 1994-01-11
AU665256B2 (en) 1995-12-21
DE69314855T2 (de) 1998-05-20
AU4139993A (en) 1994-01-06
EP0576350B1 (fr) 1997-10-29
PL174734B1 (pl) 1998-09-30
IL106088A (en) 1997-09-30
FR2692893B1 (fr) 1994-09-02
SG50626A1 (en) 1998-07-20
NO932319L (no) 1993-12-27
NO932319D0 (no) 1993-06-23
HK1002632A1 (en) 1998-09-04
CN1035552C (zh) 1997-08-06
MX9303770A (es) 1994-05-31
KR940000447A (ko) 1994-01-03
HU9301850D0 (en) 1993-09-28
NZ247949A (en) 1994-10-26
US5464847A (en) 1995-11-07
PH30921A (en) 1997-12-23
RU2102389C1 (ru) 1998-01-20
NO303118B1 (no) 1998-06-02
FI932909A0 (fi) 1993-06-23
MY109557A (en) 1997-02-28
IL106088A0 (en) 1993-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9300337A (en) Alkylamino thiazole branched, a process for the production thereof and pharmaceutical composition containing same
JP3290998B2 (ja) アミノチアゾール誘導体、その製造方法およびそれを含有してなる医薬組成物
FR2735777A1 (fr) Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
RU2107063C1 (ru) Аминопроизводные тиазола или их стереоизомеры или их аддитивные соли, способы их получения, фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении кортикотропного гормона (crf)
JP4949582B2 (ja) 新規アミノチアゾール誘導体、それらの製造およびそれらを含有する医薬組成物
EP0115979B1 (fr) Nouveaux dérivés du 1H,3H-pyrrolo (1,2-c) thiazole leur préparation et les médicaments qui les contiennent
US5086052A (en) Substituted 1,4,5,6-tetrahydro-2H-pyridazin-3-one and -3-thione compounds having lipoxygenase inhibitory activity
Hanson et al. Selenium‐sulfur analogs. 4. Synthesis and characterization of (±)‐β‐(2‐amino‐1, 3‐selenazol‐4‐yl) alanine
MXPA99003241A (en) Aminothiazole derivatives, method of preparation and pharmaceutical compositions containing same
FR2476081A1 (fr) 1,2,5-thiadiazole 1-oxydes et 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxydes 3,4 disubstitues, leur procede de preparation et leur application pharmacologique