SI20676A - Pripravki z askorbinsko kislino in metode za zdravljenje starajoče se ali poškodovane kože - Google Patents

Abstract

Izum razkriva sestavek na osnovi askorbinske kisline in povezano metodo tretiranja kože poškodovane zaradi staranja ali foto učinkov. Sestavek vsebuje vodo in askrobinsko kislino, katerega je vsaj del običajno pregret tako, da je raztopljen pri relativno visoki temperaturi in koncentraciji. Sestavek običajno obsega vsaj 5 utežnih odstotkov askorbinske kisline in je prednostno lahko formuliran tako, da ima pH nad 3.5. V glavnem sestavek tudi obsega nestrupeno cinkovo sol, tirozinovo spojino in/ali kozmetično sprejemljiv nosilec. Poleg tega lahko sestavek obsega tudi protivnetno spojino, kot je aminosladkor in/ali protivnetne spojine, ki vsebujejo žveplo. Topikalni sestavek je lahko v obliki seruma, hidrofilnega losiona, mazila, kreme ali gela.ŕ

Description

PRIPRAVKI Z ASKORBINSKO KISLINO IN METODE ZA ZDRAVLJENJE STARAJOČE SE ALI POŠKODOVANE KOŽE

Ozadje izuma

Koža je sestavljena iz vrhnje plasti, epiderme ali vrhnjice, ki ima približno 20 plasti celic ali okrog 0.1 mm debeline ter spodnje plasti, derme ali usnjice, ki je debela med 1 in 4 mm in vsebuje majhne krvne žile, kolagen, elastin in fibroblaste. Usnjica zagotavlja strukturno oporo in hranilne snovi za vrhnjico. Staranje dokazano povečuje celično raznovrstnost epidermalne plasti, vendar ima majhen vpliv na njeno debelino. Za oporno usnjico pa je znano, da se z leti, ob izpostavljanju sončnim žarkom in zaradi onesnaženja okolja stanjša. Dermalna plast zagotavlja oporo in prekrvavitev za epidermo, pomembna pa je tudi za vzdrževanje prožnosti in izgleda kože. Razdvojitev oporne usnjice vodi neposredno do ugrezanja in posledično do gubanja vrhnjice, to je tvorbe gub.

Globoke gube nastanejo tudi zaradi stalnega raztezanja in krčenja tako vrhnjice kot usnjice. Trenutno se lahko te globoke gube ali brazde odstranijo le s plastično operacijo ali kolagenskimi injekcijami neposredno pod ugreznjen predel. Drobne gube, ki nastanejo s staranjem in dolgim izpostavljanjem soncu ter onesnaževalcem iz okolja, so neposredna posledica spremembe oporne dermalne plasti. O drugih učinkih okolja na kožo razpravljata United States Letters Patent No. 4,938,969 ter United States Letters Patent No. 5,140,043, ki sta tu vključena z referencami.

Kot rezultat procesa staranja in poškodb, ki jih povzroča naključno sevanje, je opazen razkroj kolagenskih skupkov, ki dajejo vrhnjici oporo. Kolagen je običajno v gostih, organiziranih strukturah. Med procesom staranja kolagen postane neurejen, kot tak daje manjšo oporo vrhnjici in usnjica izgubi prožnost. Prav tako pride do napredujočega manjšanja prekrvavitve malih krvnih žil, ki so pri mladi koži številnejše ter bolj na površju. Rezultat staranja kože, ne glede na to ali ga pospešuje naključno sevanje, je poslabšanje stanja dermalne plasti - malo fibroblastov, manj kolagena, manj elastina in manjša prekrvavitev. Posledično pa običajno raztezanje in krčenje kože vodi do poškodbe usnjice, ki se ne popravi takoj in pojavijo se gube.

Dermatologi in kozmetiki so napore usmerili k izboljšanju izgleda kože z uporabo snovi, za katere je znano, da spodbujajo rast in hitro razmoževanje epidermalnih celic. Na novo nastale celice zagotavljajo več strukture in zadržujejo več vlage ter dajejo koži mlajši videz. Ena izmed metod, ki povzroča hitro razmnoževanje novih celic, uporabi dražila ali kemijskega luščila pri katerem se vrhnje plasti vrhnjice odstranijo, kar vodi do hitrega razmnoževanja in zamenjave z novimi celicami vrhnjice. Medtem ko takšen postopek da določeno kozmetično izboljšavo, pa se ne loti glavnega vzroka - ogrožene oporne plasti, usnjice.

Kar precejšenj trud je bil vložen v odkrivanje načinov za preprečevanje škode, ki jo povzroči izpostavljanje UV žarkom. Med preprečevalne ukrepe sodi fizikalno oviranje ali absorbcija UV sevanja preden le-ta vstopi v kožo, s spojinami, ki absorbirajo UV žarčenje. Ta postopek je učinkovit, vendar je neprimeren saj se morajo absorberji nanesti pred vsakim izpostavljanjem in se lahko sperejo z vodo. Tako se morajo na primer po plavanju, UV absorptivne spojine običajno ponovno nanesti. Prav tako niso znani temelji na (peeling),

-3dolgoročni stranski učinki številnih zmesi, ki vsebujejo blokatorje sončnih žarkov in/ali absorberje.

L-askorbinska kislina ima številne biološke funkcije, od encimskega kofaktorja do zaščitnega faktorja pred odvajanjem vitamina E. Glej na primer Englard in Seifter The Biochemical Functions of Ascorbic Acid, Ann.Rev.Nutri. 6:365-406, (1986); Kunert in Tappel, The Effect of Vitamin C on in vivo Lipid Peroxidation in Guinea Pigs as Measured by Pentane and Ethane Production , Lipids 18:271-74(1983). Slednja funkcija gre lahko delno na račun njenega antioksidantnega delovanja. Za askorbinsko kislino je znano, da pri visokih koncentracijah reagira tako s superoksidom, kot tudi s hidroksilnimi radikali. Superoksid in posledično tvorj en vodikov peroksid in hidroksilni radikal sta prosta radikala, ki vsebujeta kisik, za katere je sedaj znano, da se in vivo tvorijo pod različnimi normalnimi in patološkimi pogoji. Ti radikali so vzročne snovi za vse procese od sončnih opeklin do staranja in med drugim domnevno uničujejo lipidne membrane, poškodujejo DNA in deaktivirajo encime. V zadnjih dveh desetletjih je bilo vloženega ogromno truda v dokumentiranje škodljivega obnašanja kisikovih radikalov. Nekaj zadnjih tekstov s tega področja je:

Oxy-radicals in Molecular Biology & Pathology, D.Cerutti, l.Fridovich, J.McCord, eds., (Alan R. Liss, Inc. New York, 1988); Biological Role of Reactive Oxygen Species in Skin, O.Hayaishi, S.Inamura, Y.Mayachi, eds. (Elsevier Press, New York, 1987); Free Radicals, Aging and Degenerative Diseases, J.E.Johnson,Jr., R.Walford,

D.Harmon, J.Miguel, eds. (Alan Liss, Inc., New York, 1986); Free Radicals in Biology and Medicine, B.Halliwell and J.M.C.Gutteridge, eds. (Clarendon Press, Oxford, 1985); in Oxidative Stress, Helmut Sies, ed. (Academic Press, 1985). Na to temo se nanaša tudi nekaj simpozijev, vključno z Oxygen Radicals and Tissue Injury, znanstveno poročilo z Upjohn Symposium (april 1987); in Oxygen Free Radicals, znanstveno poročilo z National Heart, Lung & Blood Institute (National Institute of Health, Washington, D.C., dec.1987).

Kot rezultat znanih učinkov uporabe askorbinske kisline na poškodovani in starajoči se koži se sedaj uporabljajo številna mazila, serumi in kreme z vitaminom C ali askorbinsko kislino, z različno stopnjo uspeha pri preprečevanju in/ali popravljanju škode nastale na dermalni plasti kože. Na primer znano je, da zmes, ki vsebuje askorbinsko kislino, tirozin in netoksično cinkovo sol, prednostno cinkov sulfat, v nosilcu primernemu za topikalni nanos, ob vnosu na mesta z drobnimi gubami povezanimi s staranjem ali izpostavljanjem soncu, povzroča znatno zmanjšanje struktur finih gub (glej na primer U.S.Patent 4,938,969). Znano je tudi (na primer v U.S.Patent 5,140,043), da so vodne zmesi askorbinske kisline za topikalni nanos nestabilne, razen če se pH vzdržuje pod 3.5. Ta dokument dokazuje, da so zmesi za topikalni nanos, ki vsebujejo nosilec in L-askorbinsko kislino s koncentracijo nad 1% (w/v) (w/v - utežnih odstotkov; opr prev.), stabilne pri pH pod 3.5, najbolje pod 2.5.

Ugotovljeno je bilo, da pripravki z askorbinsko kislino ter metode, ki so na voljo do sedaj, ne zagotavljajo sistema za dostavo zmesi, ki bi imel željeno kombinacijo učinkovitosti, stabilnosti, nedražljivosti in primerne rešitve hranjenja za topikalen nanos vitamina C. Pomemben problem dosedanjih zmesi je, da za kozmetično uporabo ni primerno več kot 15% (w/v) askorbinske kisline v serumu, kremi ali gelu, ker nizek pH (okrog 2-2.5) takšnih pripravkov ponavadi dokaj draži kožo. Razpad askorbinske kisline pri tako nizkem pH zaradi izpostavljanja vodi, vročini in zraku lahko vodi do neželjenega razbarvanja ter celo do izgube učinkovitosti. Če je askorbinska kislina v kremi z omejeno vsebnostjo vode, lahko vsebnost vode s časom poveča stabilnost askorbinske kisline, spremembe v toploti, atmosferskem pritisku in/ali vsebnosti vlage pa lahko aktivirajo askorbinsko kislino ter tako vodijo do nesprejemljivega raztezanja ali celo eksplozije embalaže, ki vsebuje takšne kreme ali gele. Še naprej pa ostaja potreba po pripravkih za topikalno uporabo, ki temeljijo na askorbinski kislini in izboljšujejo učinkovitost in stabilnost takšnih pripravkov za zdravljenje kože.

Opis izuma

Predmetni izum se nanaša na pripravke za topikalno uporabo, ki se lahko uporabljajo za zdravljenje poškodb kože, ki jih povzročajo staranje, ultravijolično sevanje in oksidativno okolje. Ta izum zagotavlja stabilne in učinkovite topikaine zmesi, ki vključujejo askorbinsko kislino, običajno v pripravkih z dokaj visoko pH vrednostjo. Koncentracija aktivne askorbinske kisline, ki se lahko nanese na kožo, se obdrži v visokih koncentracijah, medtem, ko se obenem znižujejo učinki draženja kože, ki so običajno povezani z vodnimi zmesmi z visoko koncentracijo organske kisline. Če je na primer del skupne količine askorbinske kisline v obliki soli askorbinske kisline, potem lahko pripravek opisan tukaj zmanjša draženje, ki ga povzroča raztopina, brez da bi izgubil učinkovitost ali želen biološki učinek. Presenetljivo pa je dejstvo, da so takšni pripravki stabilni, kljub temu, da so pH vrednosti višje od prej navedenih, ki so bile potrebne za preprečevanje razgradnje askorbinske kisline. Še bolj presenetljivo je, da ti pripravki dovoljujejo vključevanje drugih sestavin, kot so cinkove soli in/ali spojine tirozina, brez da bi prišlo do destabilizacije askorbinske kisline.

Takšni pripravki, ki temeljijo na askorbinski kislini, še posebej uporabni pri topikalnih aplikacijah so za zmanjševanje gubanja vrhnjice, zaradi staranja ali poškodb zaradi sevanja. Na primer, nanašanje teh pripravkov na kožo poškodovano zaradi prevelikega izpostavljanja sončnim žarkom, v roku 6 ur, lahko zmanjša učinek zaradi izpostavljanja UV žarkom in zmanjša sončne opekline ter poškodbe celic. Pripravek opisan tu se prav tako ne razteza in med hranjenjem ne izgublja sestave. Prav tako obstaja veliko manjša verjetnost da'oksidira in da neizrazito barvo (na primer da postane temnejše ali rjave barve). Osebe, ki so uporabljale te pripravke askorbinske kisline, so ugotovile, da so ti proizvodi izredno učinkoviti, manj dražeči in dajejo hitre rezultate glede na zmanjševanje pojava drobnih črt.

Pripravek tega izuma običajno vsebuje do okrog 50% skupne askorbinske kisline, ki je bila pripravljena z raztapljanjem v vodi pri dokaj visoki temperaturi in koncentraciji. V tem tekstu se na tak način raztopljeno askorbinsko kislino nanaša z izrazom prej obdelana askorbinska kislina in se pripravi z raztapljanjem visoke koncentracije askorbinske kisline, običajno vsaj 20% (w/v) (to je vsaj 200 mg/mL) v vodi pri 60 do 90°C.

Zmesi vsebujejo 50% (w/v) askorbinske kisline v kremi, v obliki prej obdelane askorbinske kisline, formulirane kot je opisano tu, je mnogo manj verjetno da bo prišlo do raztezanja, eksplozije ali razbarvanja zaradi toplote, sprememb v atmosferskem tlaku ali nepravilnega shranjevanja. Vse prej našteto so bili dokazani problemi proizvodnje, shranjevanja in distribucije čiste Laskorbinske kisline in njenih neposrednih razpadnih produktov.

Običajno pripravki tega izuma vsebujejo vodo, vsaj 5.0% (w/v) askorbinske kisline in imajo pH višji od 3.5. Pripravki običajno vključujejo tudi: a) netoksične cinkove soli in/ali b) stimulans sinteze proteina in/ali prekurzorja sinteze melanina (npr. spojine tirozina).

Pripravki lahko prav tako vključujejo protivnetna sredstva, kot so aminosladkorji in/ali protivnetna sredstva, ki vsebujejo žveplo. Pripravki za topikalno aplikacijo so lahko v katerikoli od že znanih oblik, kot je vodna raztopina (serum), hidrofilni losion, mazilo, krema ali gel. Običajno pripravki za topikalno aplikacijo vsebujejo kozmetično sprejemljiv nosilec in lahko tudi enega ali več dodatkov, kot so površinsko aktivne snovi, snovi za zgoščevanje, druge antioksidante in/ali dišave.

Pripravki z višjo pH vrednostjo manj dražijo kožo, kot visoke koncentracije L-askorbinske kisline (z nizko pH vrednostjo, na primer okrog 2-2.5), ker se z višjim pH-jem izognemo problemu draženja kože, ki se pojavi pri kislih kemijskih čistilnih sredstvih (peeling) ali raztopinah s pH vrednostjo pod 3.5. Ti pripravki so prav tako zelo stabilni tako pri kratkoročnem kot dolgoročnem shranjevanju in zadržijo tudi visoko stopnjo učinkovitosti.

Ta izum prav tako vključuje metode za zdravljenje poškodb kože, ki se pogosto pojavijo zaradi izpostavljanja ultravijoličnim žarkom in/ali staranja. Metoda vključuje nanašanje pripravka za topikalno aplikacijo tega izuma na poškodovan del kože. Na primer, pripravek tega izuma se običajno nanese topikalno direktno na gube.

Kratek opis slik

Izum bo lažje razumljiv s pomočjo sledečega podrobnega opisa, v povezavi s spremljajočimi slikami, pri katerih:

Slika 1 prikazuje C13 NMR 10% (w/v) raztopine nativne askorbinske kisline, po enotedenskem hranjenju pri 37°C.

Slika 2 prikazuje C13 NMR 1:1 zmesi 10% (w/v) raztopine nativne askorbinske kisline in 30% (w/v) raztopine prej obdelane askorbinske kisline, po enomesečnem hranjenju zmesi (pri pH 2.3) pri sobni temperaturi.

Slika 3 C13 NMR 30% (w/v) raztopine prej obdelane askorbinske kisline, po enotedenskem hranjenju pri 37°C.

Podroben opis izuma

Dolga življenjska doba in podaljšana stabilnost (na primer vsaj za dve leti) je običajno potrebna za katerikoli kozmetični proizvod, katerega distribucija poteka po običajnih poteh, kjer mora proizvod ustrezati zahtevam trga, brez skrbi, da bi se proizvod poslabšal preden bo prodan. Ti pripravki z askorbinsko kislino za topikalno uporabo so še posebej učinkoviti za zmanjševanje gubanja vrhnjice zaradi staranja ali poškodb zaradi žarčenja. Pripravki se lahko uporabljajo profilaktično ali po izpostavitvi, da zmanjšajo poškodbe nastale zaradi izpostavljanja kože sončnim žarkom in ostalim škodljivim žarčenj em.

Pripravki običajno vključujejo vsaj okrog 5.0% (w/v) askorbinske kisline. Tu se količina askorbinske kisline prisotne v zmesi nanaša na skupno količino askorbinske kisline in njene soli, navedeno pa je tako, kot če bi bila vsa prisotna v obliki kisline. Z drugimi besedami, raztopina, ki vsebuje 0.5 molov askorbinske kisline in 0.5 molov njene soli, vsebuje enako skupno količino askorbinske kisline kot raztopina, ki vsebuje ali 1.0 mola askorbinske kisline ali 1.0 mola njene soli.

Medtem, ko pripravki tega izuma običajno vključujejo vsaj okrog 5.0% (w/v) skupne askorbinske kisline, je prednostno, da vključujejo višje koncentracije, vsaj okrog 10% (w/v), dostikrat pa so koncentracije v območju med 15 in 25% (w/v) askorbinske kisline. Zaradi možnega problema draženja kože pri pripravkih, ki vsebujejo višje koncentracije askorbinske kisline, je običajno prednostno, da se pH takšnih pripravkov prilagodi vsaj okrog vrednosti 3.5. Da se doseže optimalna kombinacija majhnega draženja ter visoke stabilnosti, imajo pripravki tega izuma pH vrednost med 3.7 in 4.1, prednostno med 3.8 in 4.0.

Ugotovljeno je bilo, da pripravki za topikalno aplikacijo na osnovi askorbinske kisline, pri katerih je bila askorbinska kislina prej obdelana, kažejo še posebej dobre lastnosti za shranjevanje. Kot je opisano prej, se v tem tekstu izraz prej obdelana askorbinska kislina nanaša na askorbinsko kislino, ki je bila raztopljena v vodi pri dokaj visoki temperaturi in tako tvori koncentrirano raztopino askorbinske kisline. Verjetno je, da med tem procesom predhodnega obdelovanja nastane nekaj monodehidro oblike askorbinske kisline. Prej obdelana oblika askorbinske kisline naj bi imela tudi večji odstotek prehajanja v kožo in učinkovitejše izboljševanje problemov povezanih s staranjem, poškodbami zaradi sevanja in izpostavljanja kemijskim vplivom.

Za pripravo prej obdelane askorbinske kisline, se askorbinska kislina običajno raztopi v vodi pri 60 do 90°C (prednostno med 75 in 80°C) in tvori koncentrirano raztopino, ki vsebuje vsaj okrog 20% (w/v) askorbinske kisline. Med postopkom obdelovanja se askorbinska kislina raztopi v kisli obliki, to pomeni, da ima dobljena raztopina dokaj nizek pH (okrog 2.0-2.5). Po raztapljanju se koncentrat običajno še nekaj časa greje (na primer 0.25 do 1.0 ure) in ohladi pod 40°C preden se vključi v končni pripravek. Če se prej obdelani koncentrat pred tvorbo pripravka hrani, je prednostna hramba pri sobni temperaturi ali še nižji temperaturi (na primer od 3 do 20°C) in/ali pod pogoji, ki izključujejo pline, ki vsebujejo kisik, kot je zrak (na primer v zapečateni embalaži ali v atmosferi inertnega plina, kot sta argon ali dušik). V zmeseh tega izuma je vsaj 10% prisotne askorbinske kisline prej obdelane. Običajno pa ni več kot 50% prisotne askorbinske

-1010 kisline prej obdelane. To omogoča doseganje povečane stabilnosti, medtem ko se število dodatnih korakov predelovanja zmanjša na minimum in prav tako stroški povezani s predhodnim obdelovanjem askorbinske kisline.

Da bi preiskusili kvantitativno stabilnost zmesi, ki vsebujejo prej obdelano askorbinsko kislino, se posnamejo NMR (nuklearna magnetna resonanca) spektri shranjenih vzorcev sledečih raztopin askorbinske kisline: (i) 10% (w/v) raztopina nativne askorbinske kisline; (ii) 1:1 zmesi 10% (w/v) raztopine nativne askorbinske kisline in 30% (w/v) raztopine prej obdelane askorbinske kisline; in (iii) 30% (w/v) raztopine prej obdelane askorbinske kisline, po shranjevanju. Rezultati prikazani na Slikah 1, in 3 prikazujejo stabilnost raztopin pod pogoji shranjevanja. S shranjevanjem raztopin pri 37°C se pogosto izvaja za analiziranje pospešenega hranjenja. Rezultati testiranj (glej slike 1 in 3) kažejo, da sta tako 10% (w/v) raztopina nativne askorbinske kisline kot tudi 30% (w/v) raztopina prej obdelane askorbinske kisline stabilni po enotedenskem shranjevanju pri 37°C.

Na primer, pripravki z 1 do 20% (w/v) zmesi prej obdelane askorbinske kisline v 1:1 do 1:10 razmerju, skupaj z askorbinsko kislino pripravljeno pri bolj standardnih pogojih (to je raztopljeno ali pripravku dodano v trdni obliki, pri temperaturah od 20 do 40°C - nativna askorbinska kislina), so bili med prevozom in/ali hranjenjem pod neugodnimi pogoji ali celo pri gretju dokaj stabilni. Stabilnost takšnih pripravkov se poveča v primerjavi z običajnimi pripravki z nizkim pH, ki vsebujejo neobdelano askorbinsko kislino, na primer kreme z nizko pH vrednostjo vsebujejo 10% (w/v) neobdelane askorbinske kisline.

Te zmesi prav tako vsebujejo netoksično cinkovo sol. Cinkova sol je prednostno v vodi topna cinkova sol, kot je cinkov sulfat. Cinkova sol je običajno prisotna od 0.5 do

-1111

5.0% (w/v). Zelo učinkovite rezultate se ponavadi lahko doseže s pripravki, ki ne vključujejo več kot okrog 3.0% (w/v) cinkove soli. Na primer, v številnih sedanjih pripravkih je običajno formuliranega od 0.5 do 2.0% (w/v) cinkovega sulfata, skupaj z ostalimi sestavinami opisanimi tukaj.

Pripravek tega izuma lahko nadalje vključuje enega ali več sestavin, ki lahko služijo kot stimulans sinteze proteina in/ali prekurzorji sinteze melanina. Ta sestavina je običajno prisotna v količini od 1 do 10% (w/v) ali prednostno med 3 in 8% (w/v), glede na celotno količino. Običajno ta sestavina vsebuje spojino tirozina. Kot se uporablja tu, je spojina tirozina tirozin ali pa spojina, ki je sposobna tvoriti tirozin po kemijski in/ali biološki transformaciji. Primeri ustrezne spojine tirozina za uporabo v pripravku tega izuma vključujejo tirozin, Nacetil-tirozin, tirozin etil ester hidroklorid in tirozin fosfat.

Ti pripravki lahko prav tako vključujejo spojino, ki deluje kot protivnetno sredstvo. Primeri ustrezne protivnetne učinkovine vključujejo protivnetna sredstva, ki vsebujejo žveplo in protivnetne aminosladkorj e. Protivnetna sredstva, ki vsebujejo žveplo so običajno aminokisline, ki vsebujejo žveplo ali sorodni derivati, kot so čistin, cistein, N-acetil cistein, glutation, cisteamin, Smetilcistein, metionin in podobni. Primeri ustreznih protivnetnih aminosladkorjev vključujejo glukozamin, manozamin, N-acetilmanozamin, galaktozamin, glukozamin-6fosfat, N-acetilglukozamin, N-acetilgalaktozamin in podobni. Na primer z dodatkom N-glukozamin hidroklorida k pripravku tega izuma (približno 5-20% (w/v)), se lahko poškodbe celic zaradi prevelikega izpostavljanja soncu minimizirajo, tudi če se pripravek nanese 12 ur po izpostavitvi, zaradi protivnetnega delovanja glukozamina skupaj z askorbinsko kislino.

-1212

Askorbinska kislina in spojine tirozina tega izuma se lahko delno ali v celoti formulirajo v nevtralizirani obliki ali v obliki soli. Sprejemljive amino soli vključujejo soli, ki nastanejo z dodatkom kisline (npr. tvorjene s prosto amino skupino spojine tirozina) in se lahko tvorijo z anorganskimi kislinami, kot so na primer klorovodikova ali fosforna kislina, ali organskimi kislinami kot so ocetna, oksalna, vinska in podobne. Soli, ki se tvorijo s prostimi karboksilnimi skupinami se lahko prav tako pridobijo iz anorganskih baz, kot so na primer natrijev, kalijev, amonijev, kalcijev ali železov hidroksid in organske baze kot so izopropilamin, trimetilamin, histidin, prokain in podobne. Kot je navedeno v tem izumu, je glede na to, da imajo pripravki pH vrednost 3.5 ali višjo (običajno vsaj 3.7) je askorbinska kislina običajno vsaj delno prisotna v obliki askorbata (soli) . Običajno se pH vrednost pripravka prilagodi na dodajanjem zadostne količine baze, hidroksid, kalijev hidroksid in/ali amonijev hidroksid. V takšnih primerih je askorbat vsaj delno prisoten v obliki natrijevega hidroksida, kalijevega in/ali amonijevega askorbata.

Voda, ki jo uporabljamo za pripravo zmesi tega izuma je lahko destilirana in/ali deionizirana, vendar se lahko uporablja katerakoli voda, ki ne vsebuje onesnaževalcev, ki bi vplivali na stabilnost askorbinske kisline prisotne v pripravku. Na primer, prisotnost določenih kovinskih ionov, kot so bakrove in železove soli, dokazano vpliva na stabilnost askorbinske kisline. Učinki vode z različno čistočo na stabilnost askorbinske kisline so raziskani v Meucci in ostali, Ascorbic Acid Stability in Aqueous Solutions, Acta Vitaminol.Enzymol. 7(34): 147-54(1985), ki je tu vključen z referenco.

Pripravki prav tako vključujejo kozmetično sprejemljiv nosilec. Nosilci za topikalno uporabo pripravkov, primerni želeno vrednost z kot so natrijev

-1313 za praktično uporabo vključujejo, vendar se nanje ne omejujejo, alkilenglikole ali alkilenglikole v kombinaciji z enim ali več derivati hidroksialkilceluloze. V eni izmed predstavitvenih vključitev tega izuma je alkilenglikol propilenglikol, hidroksialkilceluloza je hidroksipropilceluloza. Če se uporabi kombinacija alkilenglikola in hidroksialkilceluloze je uporabno razmerje alkilenglikola proti hidroksialkilcelulozi med 30:1 do 5:1. Brez omejitev se pričakiuje, da so tudi ostali stroki znani nosilci, ki so združljivi z vodo in so biološko sprejemljivi, primerni za ekvivalentne pripravke v obsegu tega izuma. Primerni so na primer alkoholi, kot sta etanol ali propanol, glikoli, kot sta butilen ali hesilen glikol in polioli, kot sta sorbitol ali glicerol. Ostali primeri ustreznih nosilcev vključujejo polietilen ali polipropilen glikole. Prav tako naj bi bile primerne kot nosilci v pripravkih tega izuma tudi biološko sprejemljive hidroksialkilceluloze.

Izraz farmacevtsko sprejemljiv se nanaša na molekularno bistvo in sestavine, ki pri aplikaciji človeku ne povzročajo alergijskih ali neugodnih reakcij. Farmacevtsko sprejemljivi nosilci in dodatki vključeni v te pripravke so združljivi z vsaj eno formulacijo zmesi askorbinske kisline in askorbata, spojine tirozina in cinkove soli, katerih spojine so opisane tu. Izraz kozmetično sprejemljiv se nanaša na molekularno bistvo in sestavine, ki pri topikalni aplikaciji človeku ne povzročajo alergijskih ali neugodnih reakcij .

Aminokisline vključene v pripravek tega izuma so običajno levosučne kiralne oblike aminokislin (to je Laminokislina(e)). Aminokisline naj bi bile čimbolj apirogene in naj bi zadostovale standardom sterilnosti, pirogenosti, splošne varnosti in čistosti, kot zahteva FDA Office of Drug satndards. Aminokisline lahko celo delujejo

-1414 kot pufri za te raztopine ali pa se lahko uporabljajo za prilagoditev pH-ja raztopin nad 3.5.

Ponazoritveni primeri pripravkov tega izuma se lahko proizvedejo kot sledi. Primerne količine kislih oblik nativne in neobdelane askorbinske kisline se zmeša in/ali raztopi v vodi. Nato se doda vodotopno, netoksično cinkovo sol in zmes meša (mešanje ali tresenje), dokler se cinkova sol ne raztopi. Nato se po potrebi doda ostale sestavine, kot je spojina tirozina in/ali protivnetno sredstvo(-a). Potem, ko so bile raztopini dodane vse sestavine, se pH prilagodi z dodajanjem primernih količin baze, kot je natrijev hidroksid ali natrijev karbonat, dokler se ne doseže pH vrednosti med 3.8 in 4.0. Dobljeno raztopino se lahko uporabi kot topikalni pripravek v takšni obliki (to je serum) ali pa se lahko uporabi za pripravo katerekoli izmed običajnih formulacij, ki so strokovnjakom dobro poznane, na primer kreme, losiona ali gela.

Pripravki tega izuma za topikalno uporabo so lahko v obliki vodne raztopine (to je serum) ali pa se zamešajo v za tkivo primeren nosilec, kot je nosilec na osnovi hidrofilnega losiona, mazila, kreme ali gela. Takšni noslici so v stroki dobro znani in so komercialno dosegljivi za oblikovanje aktivne učinkovine v obliko primerno za topikalno aplikacijo. Primeri takšnih nosilcev so komercialno dosegljivi Dermabase in Unibase nosilci.

Pripravek tega izuma lahko vsebuje eno ali več vrst možnih sestavin, kot so barvila, snovi za povzročanje motnosti in podobno. Pripravek lahko vključuje, poleg sestavin opisanih prej, ostale aktivne učinkovine, kot so antibiotiki, analgetiki, antialergiki in podobno. Pripravek se običajno nanese na kožo kot losion ali krema in se vtre v telesno tkivo na željenem mestu. V skladu s tem je potrebno za optimalno učinkovitost zdravljenja z metodo pričeti čimprej po izpostavitvi sončni svetlobi ali drugemu izvoru sevanja. Pripravek se običajno nanese na kožo enkrat

-1515 ali dvakrat dnevno. Pripravek tega izuma se lahko uporablja tudi za zaviranje procesov staranja in/ali poškodb kože zaradi žarčenja.

Nanos

Na osnovi formulacij, se raztopine nanašajo na način združljiv z dozirno obliko in v takšni količini, da je terapevtsko učinkovit. Pripravki se z lahkoto nanašajo v različnih dozirnih oblikah, kot neposreden topikalen nanos, nanos preko kožnega obliža in podobno.

Topikalen nanos vodnih raztopin na primer pripravka, ki vsebuje zmes askorbinske kisline in askorbata, spojino tirozina in cinkovo sol, se lahko uporablja neposredno na koži brez kakršnihkoli toksičnih učinkov na žival ali bolnika. Alternativno se lahko, če je potrebno, pripravek, ki vsebujejo zmes askorbinske kisline in askorbata, spojine tirozina in cinkove soli, pred mešanjem raztopi in ponovno suspendira v primernem pufru.

Vodne raztopine tega izuma so še posebej primerne za topikalen nanos. Kot je opisano zgoraj, pa se lahko tudi ostali pripravki na osnovi askorbinske kisline uporabljajo dokaj učinkovito. Glede na stanje osebe, ki se jo zdravi, bo nujno potrebnih nekaj sprememb v doziranju. Oseba odgovorna za aplikacijo bo v vsakem primeru določila primerno dozo za posamezno osebo. Za uporabo na ljudeh morajo pripravki ustrezati standardom sterilnosti, pirogenosti, splošne varnosti in čistosti, kot zahteva FDA Office of Biologics standards.

Medtem ko je priprava in uporaba različnih vključitev tega izuma podrobno opisan spodaj, je potrebno poudariti, da ta izum zagotavlja številne uporabne domiselne koncepte, ki se lahko vključijo v številne specifične kontekste. Določene vključitve opisane tu imajo zgolj namen ponazoritve določenih načinov priprave in uporabe izuma in

-1616 ne omejujejo namena tega izuma. Na osnovi referenc k opisom bodo strokovnjakom jasne možne različne spremembe in kombinacije ponazoritvenih vključitev, kot tudi ostalih upodobitev tega izuma.

za

BIODERM, INC. 5630 Lake Mendota Drive

Madison WI 53705

Claims (24)

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Sestavek za topikalno uporabo, značilen po tem, da vsebuj e:

vsaj 5 utežnih odstotkov askorbinske kisline, vodo, ne strupeno cinkovo sol; in tirozinovo spojino, kjer ima sestavek pH višji od 3.5.

2. Sestavek po zahtevku 1, značilen po tem, da ima pH od približno 3.6 do približno 4.2.

3. Sestavek po zahtevku 2, značilen po tem, da ima pH od približno 3.7 do približno 4.0.

4. Sestavek po zahtevku 1, značilna po tem, da nadalje vsebuje protivnetno spojino.

5. Sestavek po zahtevku 4, značilna po tem, da je protivnetna spojino protivnetna spojina, ki vsebuje žveplo.

6. Sestavek po zahtevku 5 značilen po tem, da je protivnetna spojina, ki vsebuje žveplo izbrana iz skupine, ki vsebuje čistin, cistein, N-acetil cistein, glutation, cisteamin, S-metilcistein, metionin in njihove mešanice.

7. Sestavek po zahtevku 4, značilen po tem, da je protivnetna spojina aminosladkor.

-1818

8. Sestavek po zahtevku 7, značilen po tem, da aminosladkor vključuje glukozamin, manozamin, N-acetilmanozamin, galaktozamin, glukozamin-6-fostat, N-acetilglukozamin, N-acetilmanozamin, N-acetilgalaktozamin in njihove mešanice.

9. Sestavek po zahtevku 1, značilen po tem, da vsebuje približno od 15 utežnih odstotkov do 25 utežnih odstotkov askorbinske kisline.

10.Sestavek po zahtevku 1 značilen po tem, da je voda izbrana iz skupine, ki obsega destilirano vodo, deionizirano vodo, destilirano deionizirano vodo in njihove mešanice.

11.Sestavek po zahtevku 1, značilen po tem, da obsega od približno 0,5 utežnih odstotkov do priližno 5,0 utežnih odstotkov nestrupene cinkove soli.

12.Sestavek po zahtevku 1 značilna po tem, da je omenjena nestrupena cinkova sol cinkov sulfat.

13.Sestavek po zahtevku 1 značilna po tem, da je tirozinova spojina izbrana iz skupine, ki obsega tirozin, N-acetiltirozin, tirozin etil ester hidroklorid, tirozin fosfat in njihove mešanice.

-1919

14.Sestavek po zahtevku 1, značilen po tem, da obsega od približno 1,0 utežnih odstotkov do priližno 10,0 utežnih odstotkov tirozinove spojine.

15.Sestavek po zahtevku 1, značilen po tem, da nadalje obsega kozmetično sprejemljive nosilce.

16.Sestavek po zahtevku 1, značilen po tem, da je kozmetično sprejemljiv nosilec izbran iz skupine, ki obsega glicerol, propilenglikol, sorbitol, hidroksipropilcelulozo in njihove mešanice.

17.Sestavek po zahtevku 1, značilen po tem, da je kozmetično sprejemljiv nosilec izbran iz skupine, ki vsebuje alkilenglikol, hidroksialkilcelulozo in njihove mešanice.

18.Sestavek za topikalno uporabo, značilen po tem, da vsebuje vodno raztopino z vsaj 5 utežnimi odstotki askorbinske kisline, kjer je od 10 do 50 odstotkov askorbinske kisline pripravljene z raztapljanjem vsaj 20 utežnih odstotkov askorbinske kisline v vodi pri 60° do 90° C.

19.Sestavek po zahtevku 18, značilen po tem, da ima vodna raztopina pH višji od 3.5.

20.Sestavek po zahtevku 18, značilen po tem, da nadalje vsebuje nestrupeno cinkovo sol.

-2020

21.Sestavek po zahtevku 18, značilen po tem, da nadalje vsebuje stimulans sinteze proteina.

22.Sestavek po zahtevku 18, značilen po tem, da je stimulans sinteze proteina tirozinova spojina.

23.Sestavek po zahtevku 18, značilen po tem, da nadalje vsebuje prekurzor sinteze melanina.

24.Sestavek po zahtevku 18, značilen po tem, da vsebuje od približno 15 utežnih odstotkov do približno 25 utežnih odstotkov askorbinske kisline.