[go: up one dir, main page]

SE523522C2 - Inhibitorer av små molekyler med rotamasenzymaktivitet - Google Patents

Inhibitorer av små molekyler med rotamasenzymaktivitet

Info

Publication number
SE523522C2
SE523522C2 SE9604098A SE9604098A SE523522C2 SE 523522 C2 SE523522 C2 SE 523522C2 SE 9604098 A SE9604098 A SE 9604098A SE 9604098 A SE9604098 A SE 9604098A SE 523522 C2 SE523522 C2 SE 523522C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
pyrrolidinecarboxylate
propyl
dimethyl
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
SE9604098A
Other languages
English (en)
Other versions
SE9604098D0 (sv
SE9604098L (sv
Inventor
Gregory S Hamilton
Joseph P Steiner
Original Assignee
Guilford Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/479,436 external-priority patent/US5614547A/en
Application filed by Guilford Pharm Inc filed Critical Guilford Pharm Inc
Publication of SE9604098D0 publication Critical patent/SE9604098D0/sv
Publication of SE9604098L publication Critical patent/SE9604098L/sv
Publication of SE523522C2 publication Critical patent/SE523522C2/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

=III=30 s2z É22 komplex samverkar med temära proteinmål som verkningssättet därav. Schreiber et al., Cell, 1991, Vol. 66, sid. 807-815. För FKBP-FK506 och FKBP-CSA binder lä- kemedels-irnmunofilinkomplexen till enzymet kalcineurin, varvid den inhiberande T-cellreceptorsignaleringen leder till T-celltillväxt. Komplexet av rapamycin och FKBP samverkar på liknande sätt med RAFT1/FRAP-proteinet och inhiberar signa- lering från IL-Z-receptom.
Irnmunofiliner har visat sig föreligga i höga koncentrationer i centrala nervsystemet.
Immunofiliner anrikas 10-50 gånger mer i centrala nervsystemet än i immunsyste- met. I neurala vävnader verkar immunofiliner påverka neuronprocessutsträckningen, syntes av kväveoxid och frisättning av transmittorsubstans.
Det har visat sig att pikomolära koncenlrationer av_ ett immunsuppressivt medel, så- som FK506 och rapamycin, stimulerar neuritutväxt i PCl2-celler och känselnervcel- ler, nämligen dorsala rotganglionceller (DRG). Lyons et al., Proc. of Natl. Acad Scí., 1994, Vol. 91, sid. 3191-3195. Vid hela djurexperiment har FK506 visat sig stimulera nervregeneration efier ansiktsnervskada och leder till funktionell åter- hämtning hos djur med ischiasnervskador.
Det har oväntat visat sig att läkemedel med stor afifinitet till FKBP är potenta rota- masinhibitorer, vilka orsakar en neurotrofisk effekt. Lyons et al. Dessa upptäckter föreslår användningen av immunsuppressiva medel vid behandling av olika perifera neuropatier och förstärkande neuronåterväxt i centrala nervsystemet (CNS). Studier har visat att neurodegenerativa stömingar, såsom Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom och amyotrofisk lateralskleros (ALS), kan inträffa p g a förlusten eller den minskade tillgängligheten av ett neurotrofiskt ämne specifikt för en särskild popula- tion av neuroner påverkade vid stömingen.
Flera neurotrofiska faktorer som påverkar specifika neuronpopulationer i centrala nervsystemet har identifierats. Det har t ex antagits att Alzheimers sjukdom härrör från en minskning eller förlust av nervtillväxtfalctor (N GF). Det har sålunda före- 10 15 20 225 f; so 523 522 3 o ~ n ~ .u slagits att behandla Alzheimers-patienter med exogen nervtillväxtfaktor eller andra neurotrofiska proteiner, såsom hjämhärledd nervfaktor (BDNF), gliahärledd nerv- faktor, ciliär neurotrofisk faktor och neutropin-S, för att öka överlevnaden av dege- nererande neuronpopulationer.
Klinisk användning av dessa proteiner vid olika neurologiska sjukdomstillstånd hämmas av svårigheter vid tillförsel och biotillgänglighet av stora proteiner till nerv- systemmål. Immunsuppressiva läkemedel med neurotrofisk aktivitet är däremot re- lativt små och uppvisar utmärkt biotillgänglighet och specificitet. Vid kronisk ad- ministrering uppvisar emellertid immunsuppressiva medel ett antal potentiellt all- varliga biverkningar, innefattande nefrotoxicitet, såsom försämring av glomerulär filtrering och irreversibel interstitiell fibros (Kopp et al., 1991, J. Am. Soc. Nephrol. 1: 162), neurologiska deficiter, såsom ofrivillig tremor eller icke-specifik cerebral angina, såsom icke-lokaliserad huvudvärk (De Groen et al., 1987, N. Engl. J. Med. 3 17:86 1) och vaskulär hypertoni med komplikationer som härrör därifrån (Kahan et al., 1989, N. Engl. J. Med. 3211725).
För att förhindra biverkningarna som har att göra med användningen av immun- suppressiva föreningar tillhandahåller föreliggande uppfinning icke-irnmun- suppressiva föreningar innehållande FKBP-rotamasinhibitorer av små molekyler för att gymra neurontillväxt och regeneration i olika neuropatologiska situationer, där neuronlälming kan underlättas innefattande perifer nervskada genom fysisk skada eller sjukdomstillstånd, såsom diabetes, fysisk skada på centrala nervsystemet (ryggmärgen och hjärnan), hjärnskada som att göra med stroke och för behandling av neurologiska stömingar som avser neurodegeneration, innefattande Parkinsons sjukdom, Alzheimers sjukdom och arnyotrofisk lateralskleros.
Föreliggande uppfinning avser en ny klass av neuorotrofiska föreningar med affini- tet till immunofiliner av FKBP-typ. När de bundits till detta protein är de neurotro- fiska föreningarna potenta inhibitorer av enzymaktiviteten som har att göra med immunofilinproteiner och särskilt rotamasenzymaktivitet, varigenom neuronregene- .20 523 522 4 ration och -utväxt stimuleras. En nyckelegenskap hos föreningarna enligt förelig- gande uppfinning är att de inte uppvisar nämnvärd immunsuppressiv aktivitet förut- om den neurotrofiska aktiviteten därav.
En föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning är en neurotrofisk förening med formeln: Y -- Z N . f X RI där Rl är vald ur gruppen bestående av en rak eller grenad Cl-Cg-alkyl- eller -alkenylgrupp, valfritt substituerad med C3-Cg-cykloalkyl, C3- eller C5- -cykloalkyl, C5-C7-cykloalkenyl, Ar1, där nämnda alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl- eller cykloalkenylgrupper kan vara valfiitt substituerade med C l-C4-allcyl, C1- -C4-alkenyl eller hydroxi, där Arl är vald ur gruppen bestående av l-naftyl, 2- -naftyl, 2-indoly1, 3-indolyl, 2-furyl, 3-fuxyl, 2-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-, 3-, 4-pyridyl och fenyl, med 1-3 substituenter, vilka var för sig oberoende av var- andra är valda ur gruppen bestående av väte, halo, hydroxyl, nitro, trifluonnetyl, rak eller grenad Cl-Có-allcyl eller -alkenyl, C1-C4-alkoxi eller C1-C4-alkenyl- oxi, fenoxi, bensyloxi och amino, X är vald ur gruppen bestående av syre, svavel, metylen (CH2) eller H2, Y är vald ur gruppen bestående av syre eller NR2, där Rg är väte eller C1- -C5-alkyl, och 10 E20 flïf 25 » » . ; .- 523 522 s Z är vald ur gruppen bestående av rak eller grenad Cg-Cfi-allcyl eller -alkenyL där alkylkedjan är substituerad i en eller flera positioner med Ar1, såsom defini- erad ovan, C3-Cg-cykloa1kyl, cykloalkyl bunden till en rak eller grenad C1-C5- -alkyl- eller -alkenylkedja och Arg, där Ar; är vald ur gruppen bestående av 2- -indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, Z-tiazolyl, Z-tienyl, 3-tienyl, 2-, 3- eller 4- -pyridyl och fenyl, med 1-3 substituenter, vilka var för sig oberoende av varand- ra är valda ur gruppen bestående av väte, halo, hydroxyl, nitro, trifluorrnetyl, rak eller grenad C1-C5-alkyl eller -alkenyl, C1-C4-alkoxi eller C1-C4-alkeny1- oxi, fenoxi, bensyloxi och amino, Z kan också vara fiagrnentet: R3 är vald ur gruppen bestående av rak eller grenad Cl-Cg-alkyl, valfritt substituerad med C3-Cg-cykloalkyl eller Ar 1, såsom definierad ovan, och osubstituerad Arl, X2 är O eller NR5, där R5 är vald ur gruppen bestående av väte, rak eller gre- nad C1-C5-alkyl och -alkenyl, R4 är vald ur gruppen bestående av fenyl, bensyl, rak eller grenad C1-C5- -alkyl eller -alkenyl, och rak eller grenad C1-C5-a1kyl eller -alkenyl substi- tuerad med fenyl, eller farmaceutiskt godtagbara salter eller hydrat därav. flïzo IIÉII 25 . - q - en 523 6522 En annan foredragen uttöringsform av föreliggande uppfinning är en neurotrofisk förening med formeln: -- z N x 0 . RI där RI är en rak eller grenad C1-C9-alkyl- eller -alkenylgrupp, valfiitt substitue- rad med C3-C3-cykloa1kyl, C3- eHer C5-cykloalkyl, C5-C7-cykloalkenyl eller Ar1, där nämnda alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl- eller cykloalkenylgrup- per kan vara valfritt substituerade med C1-C4-a1kyl, C1-C4-a1kenyl eller hydroxi, och där Ar; är vald ur gruppen bestående av l-naflyl, Z-naftyl, 2- -indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, Z-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-, 3- el- ler 4-pyridyl eller fenyl, med 1-3 substituenter, vilka är var för sig obero- ende av varandra valda ur gruppen bestående av väte, halo, hydroxyl, nitro, uifluonnetyl, rak eller grenad Cl-Cg-allcyl eller -alkenyl, C1-C4- -alkoxi eller C1-C4-alkenyloxi, fenoxi, bensyloxi och amino, är en rak eller grenad Cg-Có-alkyl- eller -alkenyl, där alkylkedjan är sub- stituerad i en eller flera positioner med Arl, såsom definierad ovan, C3- -Cg-cykloalkyl, cykloalkyl bunden av en rak eller grenad C l-Có-alkyl- eller -alkenylkedja eller Ar2, där Arg är vald ur gruppen bestående av 2- -indolyl, 3-indolyl, Z-furyl, 3-furyl, Z-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-, 3- el- ler 4-pyridyl eller fenyl, med 1-3 substituenter, vilka är var för sig obero- ende av varandra valda ur gruppen bestående av väte, halo, hydroxyl, nitro, trifluonnetyl, rak eller grenad C1-C6-alkyl eller -alkenyl, C 1-C4- 10 15 20 H25 - » Q > .n 5237522 -alkoxi eller C 1-C4-alkenyloxi, fenoxi, bensyloxi och amino, eller farma- ceutiskt godtagbara salter eller hydrat därav.
En annan föredragen utföringsform av uppfinningen är en neurotrofisk förening med aflinitet till immunofiliner av FKBP-typ, vilka inhiberar rotamasaktiviteten hos im- munofilinet.
En annan föredragen utföringsfonn av föreliggande uppfinning är ett förfarande för behandling av en neurologisk stöming hos ett djur, innefattande att man administre- rar en terapeutiskt efïektiv mängd av en förening med affinitet till immunofiliner av FKBP-typ, vilken inhiberar rotamasaktiviteten hos immunofilinet.
En annan föredragen utföringsforrn av uppfinningen är ett forfarande för att gynna neuronregeneration och tillväxt hos däggdjur, innefattande att man till ett däggdjur administrerar en effektiv mängd av en neurotrofisk förening med affmitet till immu- nofiliner av FKBP-typ, vilken inhiberar rotamasaktiviteten hos immunofilinet.
En ytterligare föredragen utfóringsfomi av uppfmningen är ett forfarande för att fo'- rebygga neurodegeneration hos ett djur, innefattande att man till ett djur administre- rar en effektiv mängd av en neurotrofisk förening med affinitet till immunofiliner av FKBP-typ, vilken inhiberar rotamasaktivitet hos immunofilinet.
En annan föredragen utrfóringsfonn är en neurotrofisk N-glyoxylprolylesterförening med formeln: 10 20 _.f._25 = 5330 » - Q ~ u 523 8522 R1 är en rak eller grenad C1-C5-alkyl- eller -alkenylgrupp, valfritt substitue- rad med C3-C6-cykloalkyl eller Arl, där Ar1 är vald ur gruppen bestående av 2-furyl, 2-tienyl eller fenyl, X är vald ur gruppen bestående av syre och svavel, Y är syre, och Z är en rak eller grenad alkyl eller alkenyl, där alkylkedjan är substituerad i en eller flera positioner med Arl, såsom definierad ovan, C3-C6-cyklo- alkyl, Arg, där Arg är vald ur gruppen bestående av 2-, 3- eller 4-pyridyl eller fenyl, med 1-3 substituenter, vilka är var för sig oberoende av varand- ra valda ur gruppen bestående av väte och C1-C4-alkoxi.
Särskilt föredragna neurotrofiska N-glyoxylprolylesteríöreningar enligt formeln ovan är valda ur gruppen bestående av: 3 -(2, 5-dimetoxifenyl)- 1-propyl-(2S)-1-(3 ,3 -dimetyl- l,2-dioxopentyl)- -Z-pyrrolidinkarboxylat, 3 -(2,5-dimetoxifenyl)- 1 -prop-2-(E)-enyl-(2S)- l-(3 ,3 -dimetyl- 1 ,2-dioxopentyl)- -Z-pyrrolidinkarboxylat, 2-(3 ,4,5-trimetoxifenyl)- 1-etyl-(2S)-l-(3 ,3-dimetyl- l,2-dioxopentyl)- -Z-pyrrolidinkarboxylat, 3 -(3 -pyridyl)- 1-propyl-(2S)- 1-(3 ,3-dimetyl- l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 3 -(2-pyridyl)- 1-propyl-(2S)- 1-(3 ,3 -dimetyl- l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 3 -(4-pyridyl)-1-propyl-(2S)- 1-(3 ,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 3 -fenyl- 1-propyl-(2S)- 1-(2-tert-butyl-1,2-dioxoetyl)-Z-pyrrolidinkarboxylat, 3-fenyl-1-propyl-(2S)-l-(2-oyklohexyletyl-l,2-dioxoetyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 20 .25 ïfw . ~ Q ~ n 5239522 3 -(3 -pyridyl)- l-propyl-(2S)- l-(2-cyklohexyletyl- l,2-dioxoetyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 3 -(3 -pyridyl)- l-propyl-(2S)- 1-(2-tert-butyl- l,2-dioxoetyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 3 ,3 -difenyl-1-propyl-(2S)-1-(3 ,3 -dimetyl- 1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 3-(3 -pyridyl)- l-propyl-(2S)- l-(2-cyklohexyl- l,2-dioxoetyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 3 -(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-N-([2-tienyflglyoxyhpyrrolidinkarboxylat, 3 ,3 -difenyl- l-propyl-(2S)- l-(3 ,3 -dimety1- 1,2-dioxobutyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 3 ,3 -difenyl- l-propyl-(2S)-1-cyklohexylglyoxyl-Z-pyrrolidinkarboxylat och 3 ,3 -difenyl-l-propyl-(2S)-1-(2-tienyl)glyoxyl-2-pyrrolidinkarboxylat Fig. 1 är ett mikrofotogram av dorsala rotganglia hos kyckling behandlade med olika koncentrationer av Exempel 17, såsom anges. Fig. 1 visar att Exempel 17 enligt fö- religgande uppfinning potent gynnar neuritutväxt i känselneuronodlingar. Explantat- odlingar isolerade från dorsala rotganglia från kyckling embryodag 9-10 behandla- des med olika koncentrationer av Exempel 17, såsom anges. 48 timmar senare kvantifierades antalet neuriter med en längd större än ett DRG-explantat. Antalet neuriter uttryckta i obehandlade DRG subtraherades från neuritantalet av behandla- de prover enligt Exempel 17, vilket gav specifik neuritutväxt beroende av Exem- pel 17. Mikrofotogram av behandlade DRG enligt Exempel 17, liksom kvantitativ dosberoende neuritutväxt fiarnkallad av Exempel 17 presenteras.
Fig. 2 är en graf som visar kvantifiering av neuritutväxt hos dorsala rotganglia hos kyckling behandlade med olika koncentrationer av Exempel 17, såsom anges. Fig. 2 visar att Exempel 17 enligt föreliggande uppfinning potent gynnar neuritutväxt i känselneuronodlingar. Explantatodlingar isolerade från dorsala rotganglia hos kyck- ling embryodag 9-10 behandlades med olika koncentrationer av Exempel 17, såsom anges. 48 tinnnar senare kvantifierades antalet neuriter med en längd större än ett 10 15 20 É ß 30 « . . » e. 523 522 m DRG-explantat. Antalet neuriter uttryckta i obehandlade DRG subtraherades från neuritantalet i prover behandlade enligt Exempel 17, vilket gav specifik neuritlrtväxt beroende av Exempel 17. Kvantitativ dosberoende neuritutväxt frarnkallad av Ex- empel 17 presenteras.
Fig. 3 är ett rnikrofotograrn av ischiasnervsektioner hos råtta. Fig. 3 visar att Exem- pel 1 enligt föreliggande uppfinning gynnar nerunregeneration efter ischiasnervska- dor. Ischiasnerver hos 150 g Sprague-Dawley hanråttor krossades vid höfinivå. Ex- empel 1 (30 mg/kg s.c.), inaktiv (30 mg/kg s.c.) eller irrtralipidvehikel administrera- des en gång om dagen dagligen under de nästa 21 dagarna. Djur ofliades, ischias- nerver avlägsnades, och nervsegrnent 2 mm långt ut från krosstället sektionerades och tärgades med Hohnes silverfárg (för att fastställa axonantal) och Luxo] snabblått (för att fastställa remyelinisering). Mikrofotograrnmen visar ischiasnerv- sektioner av skenopererade råttor, vehikelbehandlade skadade djur, Exempel 1 och inaktiv behandlad vid 630x förstoring, fyra djur per grupp.
Fig. 4 är en graf för [3H]-CFT-bindning per pg striatalt membranprotein. Fig. 4 vi- sar att neuroirnmunofrlinligander enligt föreliggande uppfinning gynnar återhämt- ning hos dopaminneuroner efter MPTP-behandling av möss. CD1-möss (25 g) be- handlades dagligen med 30 mg/kg MPTP (i.p.) under 5 dygn. Djuren behandlades också dagligen med intralipidvehikel, Exempel 1 (100 mg/kg s.c.) eller Exempel 17 (40, 20, 10 mg/kg s.c., såsom anges) samtidigt med MPTP och fortsatte under ytter- ligare 5 dygn. Efter 18 dygn offrades mössen, striata från fem djur per grupp sam- maniördes och behandlades till ett tvättat membranpreparat. Bindning av [3H]-CFT till dessa strirnrniga membranpreparat i olika grupper kvantifierades för att bestäm- ma dopamintransportömivåer på viabla nervterminaler. Bindning i närvaro av 10 pm omärkt CF T gav en uppskattning av icke-specifik bindning, vilken subtraherades från den totala bindningen till kvantitativ specifik bunden [3H]-CFT. Bindning nor- maliserades till proteininnehållet i de striatala membranen från varje experiment- grupp. Koronala och saggitala hjämsektioner från MPTP och läkemedelsbehandlade djur fargades med anti-tyrosinlrydroxylas (TH)-Ig för att kvantifiera striatala, bun- 20 §2s Ûfißfl s2z 522 -. - .a a - 1 øaa- v n > a »- .øu p. a. ut.. n. u u . . .a a - . u .. _. a a a - _. u 11 n p u u a. a. . » - » .n a .- taxonala nivåer i mediala frarnhjärnan och nigrala nivåer av TH, vilket är indikativt för funktionella dopaminergneuroner.
Fig. 5 är ett stapeldiagram för [3H]-CFT plottat för 200 pg membranprotein. Fig. 5 visar att neuroimmunofilinligander enligt föreliggande uppfinning gynnar återhämt- ning hos dopaminneuroner efter MPTP-behandling av möss i enlighet med förfaran- det beskrivet i Fig. 4.
Fig. 6 är ett fotomikrogram vid 630x förstoring av koronala och saggitala hjärnsek- tioner. Fig. 6 visar hjärnsektioner från MPTP- och läkemedelsbehandlade djur fär- gade med anti-tyrosinhydroxylas (TH)-Ig för att kvantifiera striatala nivåer av TH, vilket är indikativt för funktionella dopaminergneuroner.
Fig. 7 är ett mikrofotogram vid 50x förstoring av koronala och saggitala hjärnsek- tioner. Fig. 7 visar hjämsektioner från MPTP- och läkemedelsbehandlade djur fär- gade med anti-tyrosirihydroxylas (TH)-Ig för att kvantifiera nigrala nivåer av TH, vilket är indikativt för funktionella dopaminergneuroner.
Fig. 8 är ett niikrofotograrn vid 400x förstoring av koronala och saggitala hjämsek- tioner. Fig. 8 visar hjämsektioner från MPTP- och läkemedelsbehandlade djur fär- gade med anti-tyrosinhydroxylas (TI-I)-Ig för att kvantifiera buntaxonala nivåer av TH i mediala framhjärnan, vilket är indikativt för fimktionella dopaminergneuroner.
De nya neurotrofiska föreningarna enligt föreliggande uppfinning är relativt små molekyler i förhållande till andra kända föreningar, vilka binder till immunofiliner av FKBP-typ, såsom rapamycin, FK506 och cyklosporin.
De neurotrofiska föreningarna enligt föreliggande uppfinning har añïnitet till de FK506-bindande proteinema, såsom FKBP-12. När de neutrofiska föreningarna en- ligt uppfinningen bindes till FKBP har de oväntat visat sig inhibera prolyl-peptidyl- 10 fzo ~ . n w n» 523 522 u -cis-trans-isomerasalctivitet eller rotamasaktivitet hos det bindande proteinet och stimulera neurittillväxt, även om de inte uppvisar en immunsuppressiv eiïekt.
Föreliggande uppfinning avser närmare bestämt en ny klass av neurotrofiska före- ningar med formeln: Y -- Z N. f/ \ \ X RI I där RI är en rak eller grenad Cl-Cg-alkyl- eller -alkenylgrupp, valfritt substitue- rad med Cg-Cg-cykloalkyl, C3- eller C5-cykloalkyl, C5-C7-cykloalkenyl eller Ar 1, där nämnda alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl- eller cykloalkenylgmp- per kan vara valfritt substituerade med C1-C4-alkyl, C1-C4-alkenyl eller hydroxi, och där Arl är vald ur gruppen bestående av l-naftyl, Z-naflyl, 2- -indolyl, 3-indolyl, Z-furyl, S-furyl, 2-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-, 3- el- ler 4-pyridyl eller fenyl, med 1-3 substituenter, vilka är var för sig obero- ende av varandra valda ur gruppen bestående av väte, halo, hydroxyl, nitro, trifluormetyl, rak eller grenad C1-C5-alkyl eller -alkenyl, C 1-C4- -alkoxi eller C1-C4-alkenyloxi, fenoxi, bensyloxi och amino, är syre, svavel, metylen (CH2) eller H2, är syre eller NR2, där RZ är väte eller Cl-Có-alkyl, och :S520 där » u o » n» 523 522 13 är en rak eller grenad Cg-Có-alkyl eller -alkenyl, där alkylkedjan är substi- tuerad i en eller flera positioner med Arl, såsom definierad ovan, C3-Cg- -cykloalkyl, cykloalkyl bunden av en rak eller genad C 1-C5-alkyl- eller -alkenylkedja eller Arg, där Arg är vald ur gruppen bestående av 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-, 3- eller 4- -pyridyl eller och fenyl, med 1-3 substituenter, vilka är var för sig obero- ende av varandra valda ur gruppen bestående av väte, halo, hydroxyl, nitro, trifluorrnetyl, rak eller grenad Cl-Cg-alkyl eller -alkenyl, C1-C4- -alkoxi eller C 1-C4-alkenyloxi, fenoxi, bensyloxi och arnino, kan också vara fragrnentet: är vald ur gruppen bestående av rak eller grenad C l-Cg-alkyl valfritt sub- stituerad med C3-Cg-cykloalkyl eller Arl, såsom definierad ovan, och osubstituerad Arl, är 0 eller NR5, där R5 är vald ur gruppen bestående av väte, rak eller gre- nad C 1-C5-alkyl och -alkenyl, är vald ur gruppen bestående av fenyl, bensyl, rak eller grenad C1-C5- -alkyl eller -alkenyl och rak eller grenad C1-C5-alkyl eller -alkenyl substi- tuerad med fenyl, eller farmaceutiskt godtagbara salter eller hydrat därav. 20 o o n o o o o an. 25 n v n n o u - - ~ au 523 522 14 Föredragna föreningar har nedanstående fonnel: där är en rak eller grenad Cl-Cg-allcyl- eller -alkenylgrupp, valfritt substitue- rad med Cg-Cg-eykloalkyl, C3- eller C5-cykloa1kyl, C5-C7-cykloalkenyl eller Ar1, där nämnda alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl- eller cykloalkenylgrup- per kan vara valfritt substituerade med C 1-C4-alkyl, C1-C4-alkenyl eller hydroxi, och där Ar1 är vald ur gruppen bestående av l-naftyl, Z-naflyl, 2- -indolyl, 3-indolyl, Z-furyl, 3-fury1, 2-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-, 3- el- ler 4-pyridyl eller fenyl, med 1-3 substituenter, vilka är var för sig obero- ende av varandra valda ur gruppen bestående av väte, halo, hydroxyl, nitro, trifluormetyl, rak eller grenad C1-C5-alkyl eller -alkenyl, C1-C4- -alkoxi eller C1-C4-alkenyloxi, fenoxi, bensyloxi och amino, är en rak eller grenad Cg-Cg-alkyl eller -alkenyl, där alkylkedjan är substi- tuerad i en eller flera positioner med Ar1, såsom definierad ovan, C3-C3- -cykloalkyL cykloalkyl bunden av en rak eller grenad C1-C5-alkyl- eller -alkenylkedja eller Ar2, där Ar2 är vald ur gruppen bestående av 2-indolyl, 3-indolyl, Z-furyl, 3-fury1, 2-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-, 3- eller 4- -pyridyl eller fenyl, med 1-3 substituenter, vilka är var för sig oberoende av varandra valda ur gruppen bestående av väte, halo, hydroxyl, nitro, tri- fluormetyl, rak eller grenad C1-C5-alkyl eller -alkenyL C1-C4-alkoxi eller 10 15 å m §":=I 25 523 522 ß Cl-C4-alkenyloxi, fenoxi, bensyloxi och amino, eller farmaceutiskt god- tagbara salter eller hydrat därav.
Föredragna neurotrofiska N-glyoxylprolylesterfóreningar har formeln: där R; är en rak eller grenad C1-C5-alkyl- eller -alkenylgrupp, valfiitt substitue- rad med C3-C5-cykloalkyl eller Arl, där Arl är vald ur gruppen bestående av Z-furyl, 2-tienyl eller fenyl, X är vald ur gruppen bestående av syre och svavel, Y är syre, och Z är en rak eller grenad alkyl eller alkenyl, där alkylkedjan är substituerad i en eller flera positioner med Ar 1, såsom definierad ovan, C3 -C5-cyklo- alkyl, Arg, där Arg är vald ur gruppen bestående av 2-, 3- eller 4-pyridyl eller fenyl, med 1-3 substituenter, vilka är var för sig oberoende av varand- ra valda ur gruppen bestående av väte och C 1-C4-alkoxi.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning föreligger som stereoisomera former, antingen enantiomerer eller distereomerer. Stereokemin i position 1 (formeln 1) är R eller S, varvid S är foredragen. Inom ramen for uppfinningen ingår enantiomerer, den racemiska formen och diastereoisomera blandningar. Enantiomerer, liksom dias- tereomerer, kan separeras med förfaranden kända för fackmännen inom området. 20 .25 íuz: 523 522 16 Det är känt att immunofiliner, såsom FKBP, företrädesvis igenkânner peptidsubstrat innehållande Xaa-Pro-Yaa-motiv, där Xaa och Yaa är lipofila aminosyrarester.
Schreiber et al., 1990, J. Org. Chem. 55, 4984-4986, Harrison och Stein, 1990, Biochemistry, 29, 3813-3816. Sålunda modifierade prolylpeptidoniimetiska före- ningar med lipofila substituenter skall binda med stor afñnitet till den hydrofoba kärnan i FKBP-aktiva stället och inhibera rotamasaktiviteten därav.
Föredragna föreningar enligt föreliggande uppfinning innefattar R l-grupper, vilka inte är stereokemiskt skrymmande i förhållande till den kända formen och storleken hos den hydrofoba kärnan i det FKBP-aktiva stället. Mycket stora och/eller hög- substituerade Rl-grupper binder sålunda med mindre affinitet till det FKBP-aktiva stället.
Föredragna föreningar enligt uppfinningen innefattar: 3 -fenyl- 1-propyl-(2S)-1-(3 ,3 -dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylat, 3 -fenyl-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)- 1-(3 ,3 -dimety1-1,2-dioxopentyl)- -2-pyrrolidinkarboxylat, 3 -(3 ,4,5-trimetoxifenyl)- 1-propyl-(2S)- 1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)- -2-pyrrolidinkarboxylat, 3-(3 ,4,5-trimetoxifenyl)-l-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxo- pentyD-Z-pyrrolidinkarboxylat, 3 -(4, 5-metylendioxifenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)- -Z-pyrrolidinkarboxylat, 3 -(4, S-metylendioxifenyb-l-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3 , 3 -dimetyl- - 1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylaL 3 -cyklohexyl-1-propyl-(2S)-1-(3, 3-dimetyl- LZ-dioxopentyß-Z-pyrrolidin- karboxylat, 3 -cyklohexyl-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3 ,3 -dimetyl- 1,2-dioxopentyl)- -Z-pyrrolidinkarboxylat, 10 15 20 .zß flÉ3o 523 522 n (1R)- l ,3 -difeny1-1-propyl-(2S)-1-(3 ß-dimetyl- 1 ,2-dioxopentyl)- -Z-pyrrolidinkarb oxylat, 3 -fenyl- 1-propyl-(2S)- 1-(1,2-dioxo-2-[2-fuIanyIDetyI-Z-pyrrolidinkarboxylag 3 -fenyl- 1-propyl-(2S)- 1-(1,2-dioxo-2-[2-tienyl]ktyl-Z-pyrrolidinkarboxylat, 3 -fenyl- 1-propyl-(2S)- 1-(1,2-dioxo-2-[2-tiazoly1])etyl-2-pyrrolidinkarboxylag 3 -fenyl- 1-propyl-(2S)- 1-( 1,2-dioxo-2-feny1)etyl-2-pyrrolidinkarboxylag 3 -(2,5-dimetoxifenyl)- 1-propyl-(2S)- 1-(3 ß-dímetyl- l ,2-dioxopentyl)- -Z-pynolidinkarboxylat, 3 -(2, 5 -dimetoxifenyly l-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3 -dimetyl-1,2-dioxopenty1)- -Z-pyrrolidinkarb oxylat, 2-(3 ,4, 5-trimetoxifenyl)- 1-etyl-(2S)- 1-(3 ,3 -dimety1-l,2-dioxopentyl)- -Z-pyrrolidinkarboxylat, 3-(3 -pyridyly 1 -propyl-(2S)- l-(3,3-dimetyl- LZ-dioxopentyß-Z-pyrrolidin- karboxylat, 3 -(2-pyridy1)- 1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl- l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 3 -(4-pyn'dy1)-1-propyl-(2S)-l-(Sß-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynolidin- karboxylat, V 3 -fenyl-1-propy1-(2S)- 1-(2-cyklohexyl-1,2-dioxoetyl)-2-pyrrolidinkarboxylag 3 -fenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-tcrt-butyl-1,Z-dioxoctyh-Z-pylrolidinkarboxylat, 3 -fenyl- l-propyl-(2S)- I-(Z-cyklohexyletyl- 1 ,2-dioxoetyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 3 -(3 -pyridy1)- 1-propyl-(2S)- 1-(2-cyk1ohexy1ety1-l,2-dioxoetyl)- -Z-pyrrolidinkarboxylat, 3-(3-pyridy1)-1-propyl-(2S)-I-(Z-tert-butyl-LZ-dioxoetyß-Z-pyrrolidin- karboxylat, 3 ,3 -difenyl- 1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-py1rolidin- karboxylat, 3 -(3 -pyridyl)-l-propyl-(2S)-I-(Z-cyklohexyl-1,2-dioxoetyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 3 -(3 -pyridyl)-1-propyl-(2S)-N-([2-lrienyl]glyoxyl)py1rolidinkarboxylat, 20 'ß *Ä*m . - - . n. 523 522 w 3 ,3 -difenyl- 1-propy1-(2S)- 1-(3 ,3 -dimetyl- LZ-dioxobutyb-Z-pyrrolidin- karboxylat, 3 ,3 -difenyl- 1-propyl-(2S)- 1-cyklohexylglyoxyl-Z-pyrrolidinkarboxylat, 3 ,3 -difeny1-1-propy1-(2S)- 1-(2-tienyßglyoxyl-Z-pynolidinkarboxylat Särskilt föredragna neurotrofiska N-glyoxylprolylesterföreningar är valda ur grup- pen bestående av: 3 -(2,5-dimetoxifenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3 ,3 -dimetyl- l,2-dioxopentyl)- -Z-pyrrolidinkarbcxylat, 3 -(2,5-dimetoxifcnyl)- 1-prop-2-(E)-eny1-(2S)- 1-(3 ,3 -dimetyl- 1,2-dioxopcntyl)- -Z-pyrrolidinkarboxylat, 2-(3 ,4,5-trimetoxifeny1)-1-ety1-(2S)-1-(3 ,3 -dimetyl- 1 ,2-dioxopenty1)- -Z-pyrrolidinkarboxylat, 3 -(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)- 1-(3 ,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 3 -(2-pyridyl)- 1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimety1-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 3 -(4-pyridyl)- 1-propyl-(2S)- l-(3,3-dimetyl- LZ-dioxopentyb-Z-pyrrolidin- karboxylat, 3 -fenyl- 1-propy1-(2S)-I-(Z-ten-butyl-1,2-dioxoetyD-Z-pyrrolidinkarboxylat, 3-fenyl- 1-propyl-(2S)- I-(Z-cyklohexyletyl- 1 ,2-dioxoetyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 3 -(3 -pyridyl)-1-propy1-(2S)-I-(Z-cyklohexyletyl-1,2-díoxoetyl)- -Z-pyuolidinkarboxylat, 3 -(3 -pyridyl)- l-propyl-(2S)- I-(Z-tert-butyl- 1,2-dioxoetyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 3 ,3-difenyl- 1-propyl-(2S)- 1-(3, 3-dimetyl- 1 ,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 3 -(3 -pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cyklohexyl-1,2-dioxoetyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 10 15 20 *t*ß '=w - - . . .- S23 522 w 3-(3 -pyridyl)- 1-propyl-(2S)-N-([2-tienyl]glyoxybpyrrolidinkarboxylat, 3 ,3 -difenyl- l-propyl-(2S)- l-(3 ,3 -dimetyl- LZ-dioxobutyß-Z-pyrrolidin- karboxylat, 3 ,3 -difenyl-l-propyl-(2S)-1-cyklohexylglyoxyl-Z-pyrrolidinkarboxylat och 3 ,3 -difeny1- l-propyl-(2S)- 1-(2-tienyl)glyoxyl-2-pyrrolidinkarboxylat Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan användas i form av salter härledda från oorganiska och organiska syror och baser. Bland sådana syrasalter ingår ned- anstående: acetat, adipat, alginat, aspartat, bensoat, bensensulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, karnferat, kamfersulfonat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanat, glycerofosfat, hernissulfat, heptanat, hexanat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, Z-hydroxietansulfonat, laktat, maleat, metan- sulfonat, Z-naftalensulfonat, nikotinat, oxalat, pamoat, pektinat, propionat, succinat, tartrat, tiocyanat, tosylat och undekanoat. Bassalter innefattar arnmoniumsalter, al- kalimetallsalter, såsom natrium- och kaliumsalter, jordalkalimetallsalter, såsom kal- cium- och magnesiumsalter, salter med organiska baser, såsom dicyklohexylamin- salter, N-metyl-D-glukamin och salter med aminosyror, såsom arginin, lysin osv. De basiska kväveinnehållande gruppema kan också kvarterniseras med sådana ärrmen som lägre alkylhalider, såsom metyl-, etyl-, propyl- och butylklorid, bromider och jodider, dialkylsulfater, som dímetyl-, dietyl-, dibutyl- och diamylsulfater, halider med lång kedja, såsom dekyl-, lainyl-, myristyl- och stearylklorider, -bromider och -jodider, aralkylhalider, som bensyl- och fenetylbromider osv. Vatten- eller oljelös- liga eller dispergerbara produkter erhålles därigenom.
De neurotrofiska föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan administreras pe- riodiskt till en patient som genomgår behandling av neurologiska störningar eller av andra stömingar, där det är önskvärt att man stimulerar neuronregeneration och -tillväxt, såsom vid olika perifera neuropatiska och neurologiska störningar avseen- de neurodegenation. Föreningarna enligt föreliggande uppfmning kan också admi- nistreras till däggdjur andra än människor för behandling av olika däggdjursneuro- logiska stömingar. 10 15 20 'ïß .':': 30 523 522 m De nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning är potenta inhibitorer av rota- masaktivitet och besitter utmärkt neutrofisk aktivitetsgrad. Denna aktivitet är an- vändbar vid stimulering av skadade neuroner, gynnande av neuronregeneration, tö- rebyggande av neurodegeneration och vid behandling av flera neurologiska stör- ningar kända för att ha att göra med neurondegeneration och perifera neuropatier.
De neurologiska stömingama som kan behandlas innefattar men är inte begränsade till: trigeminusneuralgi, glossopharynges neuralgi, Bells paralys, myasthenia gravis, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, progressiv muskelatrofi, progressiv bul- bär ärvd muskelatrofi, diskbråcksyndrom hos ryggradslösa djur, cervisk spondylos, plexusstörningar, torakala utloppsdestmktionssyndrorn, perifera neuropatiska, såsom sådana som orsakas av bly, dapson, fästingar, porfyri eller Gullain-Barrés syndrom, Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom.
I dessa syfien kan föreningarna enligt föreliggande uppfinning administreras oralt, parenteralt, genom inhalationssprej, topiskt, rektalt, nasalt, bukalt, vaginalt eller via en irnplanterad behållare i dosformuleringar innehållande konventionella ogiftiga farmaceutiskt godtagbara bärare, adjuvanser och vehiklar. Termen parenteral, såsom används här, innefattar subkutana, intravenösa, intramuskulära, intraperitoneala, intratekala, intravenüilculära, intrastenala och intrakraniella injektions- eller infu- sionstekniker.
För att vara terapeutiskt effektivt som centrala nervsystemmål skall immunofilin- -läkemedelskomplexet lätt penetrera blod-hjämbarriären vid perifer administrering.
Föreningar enligt föreliggande uppfinning som inte kan genomtränga blod-hjärn- barriären kan eiïektivt administreras intraventrikulärt.
Läkemedelskompositionema kan föreligga i form av ett sterilt injicerbart preparat, t ex som steril injicerbar vatteninnehållande eller oljig suspension. Denna suspen- sion kan formuleras enligt tekniker kända inom ornrådet med användning av lämpli- ga dispergerings- eller vätmedel och suspenderingsmedel. Det sterila injicerbara 10 15 20 “55ß "Iz 30 523 522 2 1 preparatet kan också vara en steril injicerbar lösning eller suspension i ett ogifiígt parenteralt godtagbart spädningsmedel eller lösningsmedel, t ex som en lösning i 1,3-butandiol. Bland godtagbara vehiklar och lösningsmedel som kan användas är vatten, Ringers lösning och isotonisk natriumkloridlösning. Sterila, fixerade oljor används dessutom konventionellt som lösningsmedel eller suspenderingsmedium. I detta syfte kan någon mild fixerad olja användas, innefattande syntetiska mono- el- ler diglycerider. Fettsyror, såsom oljesyra och glyceridderivaten därav, finner an- vändning vid framställnirig av injicerbar olivolja eller ricinolja, särskilt i de polyoxi- etylerade versionerna därav. Dessa oljelösriingar eller suspensioner kan också inne- hålla ett längkedjigt alkoholspädningsmedel eller dispergeringsmedel.
Föreningarna kan administreras oralt i form av kapslar eller tabletter, t ex som en vatteninnehållande suspension eller lösning. För tabletter för oral användning inne- fattar bärare som vanligen används laktos och majsstärkelse. Smörjmedel, såsom magnesiumstearat, tillsättes också typiskt. För oral administrering i kapselform inne- fattar användbara spädningsmedel laktos och torkad majsstärkelse. När vatteninne- hållande suspensioner krävs för oral användning kombineras den aktiva beståndsde- len med emulgerings- och suspenderingsmedel. Om så önskas kan vissa sötnings- och/eller smak- och/eller färgänmen tillsättas.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan också administreras i form av stolpiller för rektal administrering av läkemedlet. Dessa kompositioner kan framstäl- las genom blandning av läkemedlet med ett lämpligt icke-irriterande hjälpämne, vil- ket är fast vid rumstemperatur men flytande vid rektal temperatur och därför smälter i ändtarmen för att frisätta läkemedlet. Sådana material innefattar kakaosmör, bivax och polyetylenglykoler.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan också administreras topiskt, sär- skilt när betingelserna som anges för behandling innefattar ytor eller organ som är lättåtkomliga genom topisk applicering, innefattande neurologiska störningar av 10 15 20 ...š =III= 30 523 522 22 ögat, huden eller lägre tarmkanalen. Lämpliga topiska formuleringar framställes lätt för var och en av dessa ytor.
För oftalmisk användning kan föreningarna formuleras som finfördelade suspensio- ner i isotonisk, pH-justerad steril koksaltlösning eller företrädesvis som lösningar i isotonisk, pH-justerad steril koksaltlösning, antingen med eller utan ett konserve- ringsmedel, såsom bensylalkoniumklorid. Alternativt kan föreningarna för demof- talmiska användningsområdena formuleras i en salva, såsom vaselin.
För topisk applicering på huden kan formuleringama formuleras i en lämplig salva innehållande föreningen suspenderad eller löst i t ex en blandning med en eller flera av nedanstående: mineralolja, flytande vaselin, vit vaselin, propylenglykol, polyoxi- etenpolyoxipropeniörerring, emulgerande vax och vatten. Alternativt kan förening- arna formuleras i en lämplig lotion eller kräm innehållande den aktiva föreningen suspenderad eller löst i t ex en blandning av en eller flera av nedanstående: mineral- olja, sorbitanmonostearat, polysorbat 60, cetylestrar, vax, cetearylalkohol, 2-oktyl- dodekanol, bensylalkohol och vatten.
Topisk applicering för lägre tannkanalen kan genomföras i en rektal stolpillerfonnu- lering (se ovan) eller i en lärnplig lavemangfonnulering.
Dosnivåer i storleksordningen ca 0, 1- 10 000 mg av den aktiva beståndsdelen är an- vändbara vid behandling av tillstånden ovan, varvid föredragna nivåer är ca 0,1- -1 000 mg. Mängden aktiv beståndsdel som kan kombineras med bärarmaterialen för att framställa en enkel dosfonn varierar beroende på den behandlade värden och det särskilda administreringssättet.
Det skall emellertid framhållas att en specifik dosnivå för någon särskild patient be- ror på en mångfald faktorer, innefattande verkningen hos den använda specifika tö- reningen, åldern, kroppsvikten, det allmänna hälsotillståndet, könet, dieten, admi- 10 15 20 'ß 523 522 ß nistreringstiden, exkretionshastigheten, läkemedelskombinationen och svårighets- graden hos den särskilda sjukdomen som behandlas och administreringsfonnen.
Föreningarna kan administreras med andra neutrofiska medel, såsom neuotrofisk tillväxtfalctor (N GF), gliahärledd tillväxtfalttor, hjärnhärledd tillväxtfaktor, ciliär neuotrofisk faktor och neurotropin-B. Dosnivån av andra neuotrofiska läkemedel be- ror på de ovan angivna faktorema och den neurotrofiska effektiviteten hos läkeme- delskompositionen.
Ki-testfiórfarande _ Inhibering av peptidyl-prolylisomeras-(rotamasflaktiviteten hos föreningarna enligt uppfinningen kan utvärderas med kända förfaranden beskrivna i litteraturen (M.W.
Harding et al., Nature 3412758-760 (1989), Holt et al., .I. Am. Chem. Soc. 11529923- 99238). Dessa värden erhålles som tydliga Ki och anges i Tabell I. Cis-trans- isomeriseringen av en alanin-prolinbindning i ett modellsubstrat, N-succinyl-A1a- Ala-Pro-Phe-p-nitroarrilid, observeras spektrofotometzriskt vid en kymotrypsinkopp- lad analys, vilken fiisätter para-nitroanilid från trans-fonnen av substratet. Inhibe- ringen av denna reaktion orsakad av tillsatsen av olika koncentrationer av inhibitor bestämmes, och data analyseras som en förändring av första ordningens hastighets- konstant som en funktion av inhibitorkoncentrationen, vilket ger tydliga Ki-värden.
Till en plastkuvett sättes 950 ml iskall analysbuffert (25 mM HEPES, pH 7,8, 100 mM NaCl), 10 ml FKBP (2,5 mM i 10 mM Tris-Cl pH 7,5, 100 mM NaCl, 1 mM ditiotreitol), 25 ml kymotrypsin (50 mg/ml i 1 mM HCl) och 10 ml testtöre- ning vid olika koncentrationer i dimetylsulfoxid. Reakfionen initieras genom tillsats av 5 ml substrat (succinyl-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilid, 5 mg/ml i 2,35 mM LiCl i trifluoretanol). 523 522 24 Absorbansen vid 390 nm mot tiden observeras under 90 sek1mder med användning av en spektrofotometer, och hastighetskonstantema bestämmas från absorbansen mot tidsdatafiler.
Data för dessa expeñment anges i Tabell I.
Nr. 0O\l QUI -hbâhåv-fl 10 11 12 14 16 17 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 R 1, l-dimetylpropyl S! 99 S! DI I, 79 i) Z-filranyl 2-tienyl 2-tiazolyl fenyl 1, 1-dimetylpropyl 79 93 99 79 cyklohexyl tert-butyl cyklohexyletyl cyklohexyletyl tert-butyl 1, l-dimetylpropyl cyklohexyl Z-tienyl tert-butyl cyklohexyl 2-tieny1 523 522 zs Tabell I O :af N O O R) 3-fenylpropyl 3-fenyl-prop-2-(E)-enyl 3-(3,4,5-trimetoxifeny1)propy1 3-(3,4,5-trimetoxifenyl)- -prop-2-(E)-enyl 3-(4,5-metylendioxflfenylpropyl 3-(4,5-metylendioxi)- fenylprop-Z-(Eyenyl 3-cyklohexylpropyl 3-cyk1ohexy1prop- -2-(E)-enyl ( 1R)- 1, 3 -difenyl- 1-propyl S-fenylpropyl SS 99 3-(2,5-dimetoxi)fenylpropyl 3-(2,5-dimetoxi)fenylprop- -2-(E)-enyl 2-(3,4,5-tn'metoxifenyl)ctyl B-(S-pyfidylhwflpyl B-(ßpyfidybpwpyl 3-(4-pyfidybpwpyl 3-fenylpropyl 9? 3-(3-pyfidyl)pwpyl 3-(ß-pyridybpfflpyl 3,3-difenylpropyl 3-(3-PyfidyDPwpy1 3-(3-pyridy1)pf°py1 3,3-difenylpropyl 7! 42 125 200 65 170 160 200 600 52 4 000 92 100 1 970 250 450 120 195 23 82 95 1 025 1 400 1 000 20 150 « . . - .a 10 20 man 523 522 o se n .a .wv- u p .. . .n _... o. . a .f .. v -. n a. .- . n l -> n. 26 q n . s a. .- . ~ Q » sn av.
I däggdjursceller bildar FKBP-12 komplex med inositoltrifosfatreceptorn (IP3R) och ryanodinreceptorn (RyR). Det antas att de neurotrofiska föreningarna enligt fö- religgande uppfinning skiljer FKBP-12 från dessa komplex, vilket medför att kalci- umkanalen blir ”otät” (Cameron et al., 1995). Kalciumflöden involveras i neuritex- tensioner, så att IP3R-receptom och ryanodinreceptom kan involveras i de neuro- trofiska effektema hos läkemedel. Eflersom läkemedlen binder till samma ställe som FKBP-12 som IP3R-receptorn, kan man anta att läkemedlen ersätter kanalema från FKBP- 12.
Dorsalt rotganglion hos kyckling Odlingar och neuritutväxt Dorsala rotganglia dissekerades från kycklingembryon efter 10 dagars graviditet.
Hela ganglionexplantat odlades på Matrigel-överdragna plattor med 12 behållare med tunnskikt med Liebovitz LIS plus media med hög glukoshalt kompletterade med 2 mM glutamin och 10% kalvfosterserum, och även innehållande 10 pM cyto- sin ß-D-arabinofuranosid (Ara C) vid 37°C i en miljö innehållande 5% C02. 24 timmar senare behandlades DRG med olika koncentrafioner av nervtillväxtlïalctor, immunofilinligander eller kombinationer av NFG plus läkemedel. 48 timmar efier läkemedelsbehandling visualiserades ganglia under faskontrast eller Hoflinan modu- leringskontrast med ett Zeiss Axiovert-inverterat mikroskop. Fotomikrograrn av ex- plantaten gjordes, och neuritutväxten kvantifierades. Neuriter längre än DRG- -diametern räknades som positiva, varvid det totala antalet neuriter kvantifierades for varje experimentell betingelse. 3-4 DRG odlas per behållare, och varje behand- ling genomfördes tvåfaldigt.
Data för dessa experiment anges i Tabell H. Representativa mikrofotogram för Ex- empel 17 visas i Fig. 1, en dossvarskurva för detta exempel ges i Fig. 2.
:LI 10 Exempel nr.
QUI-BUJIQP-fl 11 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Sex veckor gamla Sprague-Dawley-hamåttor bedövades, och ischiasnerven expone- rades och krossades vid höftnivån med tång. Testiöreningar eller vehikel administre- 523 522 27 Tabell H Neuritutväxt hos DRG hos kyckling ED50, neuritutväxt, nM 53 105 149 190 10 75 0,46 0,015 2 0,8 0,015 0,05 30 6 0,15 0,025 0,66 1 100 0,014 0,50 2 500 0,50 10 100 Ischiasnervaxotomi Q . - . ..- rades subkutant omedelbart före skadan och dagligen under de påföljande 18 dyg- nen. Sektioner av ischiasnerven fárgades med Holmes silverfárg för att kvantifiera antalet axoner och Luxol snabblått för att kvantifiera myeliniseringsnivån. 18 dygn efter skadan förelåg en avsevärd minskning av antalet axoner (50% minskning jäm- 10 15 20 523 522 a a. nu p n n n n o ou u o . v .u .nu .nu a. n~~. n» ~ u n. v. a n u . .a - s e u a . n - 28 s a e n e. .- ~ . . - .u u» n. rört med oskadad kontroll) och myeliniseringsgrad (90% minskning jämflirt med oskadad kontroll) hos djur behandlade med vehikel.
Administrering av Exempel 1 (30 mg/kg s.c.) omedelbart före skadan och dagligen under 18 dygn efter skadan, ledde till avsevärd regeneration av både axonantalet (5% minskning jämfórt med oskadad kontroll) och myeliniseringsgraden (5 0% minskning järnfórt med kontroll) järnfört med vehikelbehandlade djur. Den signifi- kanta effektiviteten i Exempel 1 överensstämmer med den potenta verkningen därav vid inhibering av rotamasaktivitet och stimulering av neuritutväxt hos DRG hos kyckling. Dessa resultat visas i Fig. 3 ”Sken” anger kontrolldjur som fick vehikel men som inte skadades, ”vehikel” anger djur som skadades och endast fick vehikel (nämligen inget läkemedel). Exempel l visade en slående likhet med de skenbe- handlade djuren, vilket visar de kraftiga neuroregenerativa effekterna hos dessa fó- reningar in vivo.
Inaktiv är en förening som är inaktiv som FKBP 12-inhibitor. Djur behandlade med denna förening liknade de vehikelbehandlade skadade djuren, vilket överensstämde med de neuroregenerativa resultaten som observerades med Exempel 1, vilka direkt orsakades av inhiberingen därav av FKBPIZ. Kvantifiering för dessa data visas i Tabell HI.
Tabell III Behandling Axonantal Myelinnivâ (% kontroll) Skenskada 100 100 + Vehikel (s.c.) 50 10 + Exempel 1 1oo so (30 mg/kg s.c.) + Inaktiv 25 25 (30 mg/kg s.c.) 10 15 20 .25 523 522 29 MPTP-modell fir Parkinsons sjukdom hos möss MPTP-skada på dopaminergneuroner hos möss användes som djurmodell för Par- kinsons sjukdom. 4 veckor gamla vita CD1-hanmöss doserades i.p. med 30 mg/kg MPTP under 5 dygn. Exempel 17 (10-40 mg/kg) eller vehikel administrerades s.c. tillsammans med MPTP under 5 dygn, liksom under ytterligare 5 dygn efter upphö- rande av MPTP-behandling. 18 dygn efter MPTP-behandling avlivades djuren, och striata dissekerades och homogeniserades. Bindning av [3H]-CFT, en radioligand för dopamintransportören, till de striatala membranen genomfördes för att kvantifie- ra nivån för dopamintransportören (DAT) efter skada och läkemedelsbehandling.
Immunfärgníng genomfördes på saggitala och koronala hjämsektioner med använd- ning av anti-tyrosinhydroxylas-Ig för att kvantifiera överlevnad och återhämtning hos dopaminergneuroner. Hos djur behandlade med MPTP och vehikel observera- des en avsevärd förlust av ftmktionella dopaminergtenninaler jämfört med oskadade djur. Skadade djur som fick Exempel 17 uppvisade en nästan kvantitativ återhämt- ning av TH-fargade dopaminergneuroner.
Fig. 4 och 5 visar kvantifieringen i DAT-nivåer, medan Fig. 6-8 är mikrofotogram som visar de regenerativa effekterna hos Exempel 17 i denna modell. Fig. 4 visar den signifikanta återhämtningen för funktionella dopaminergterminaler, såsom ana- lyseras genom [3H]-CFT-bindning, relativt djur som fick MPTP men inte Guilford- föreningarna. Fig. 5 ger dessa data i form av stapeldiagram. Det visas att djur som fick 40 mg/kg av Exempel 17 förutom MPTP uppvisade mer än 90% återhämtning hos [3H]-CFT-bindning. Såsom visas i Fig. 6-8, visar immunfärgning för tyrosin- hydroxylas (en markör för viabla dopamínergneuroner) i striatutn, nigra, och media- la frarnltjärnbunten en klar och markant återhämtning hos funktionella neuroner hos djur som fick Exempel 17, järnfört med djur som fick skadande ämne men inget lä- kemedel (MPTP/vehikel). 10 523 522 . n u. u 4 »nu n n u a nu a. -.~. a. a . .. ._ . a ~ n n; ..- . , , ,. ,. , 3 a n n ~ n- u; ~ n - . n n a.
Nedanstående exempel är illustrativa för föredragna utföringsformer av uppfinning- en och skall inte tolkas som begränsande av uppfimiingen därtill. Samtliga är före- dragna utforingsformer av uppfinningen och skall inte tolkas som begränsande av uppfinningen därtill. Samtliga polymera molekylvikter är genomsnittliga molekyl- vikter. Samtliga procentandelar är baserade på procentandelen i vikt av det slutliga tillfórselsystemet eller formuleringen framställd om inte armat anges, och samtliga summor uppgår till 100 vikt-%.
EXEMPEL Föreningarna enligt uppfinningen kan fi-amställas med en mångfald syntetiska se- kvenser som använder etablerade kemiska transformationer. Den allmänna vägen till föreningarna enligt uppfinningen beskrives i Reaktionsschema I. N-glyoxylprolin- derivat kan framställas genom omsättning av L-prolinmetylester med metyloxalyl- klorid, såsom visas i Reaktionsschema I. De resulterande oxarnatema kan omsättas med en mångfald kolnukleofiler, vilket ger mellanprodukter. Dessa mellanprodukter omsättes sedan med en mångfald alkoholer, amider eller skyddade aminosyrarester, vilket ger propylestrama och arniderna enligt uppfinningen. . - n - .a 523 53212 Reaktionsschema I o JVC., ° n I 'lr-xx _____i__> f *Kratz RLi eller RMgX ---:--> KÜH/Ntcc-i: N l _ k o °fi^° om, cci-i un" “z N I moi-VH o N m k 2 k 0 Kopplinqsförfarande \/\ 0 _ Û: O °$H n QYY-l R 5 EXEMPEL 1 Syntes av 3-feny1-l-propyl-(2S)- l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)- -2-pyrrolidinkarboxylat (Exempel 1) Syntes av metyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-2-metoxietyD-Z-pyrrolidinkarboxylat 10 En lösning av L-prolinmetylesterhydroklorid (3,08 g, 18,60 mmol) i torr mety- lenklorid kyldes till 0°C och behandlades med uietylamin (3,92 g, 38,74 mmol, 2,1 ekv). Efter omröring av den bildade uppslamningen under kvävgasatrnosfiir un- der 15 minuter tillsattes droppvis en lösning av metyloxalylklorid (3,2O g, 15 26,12 mmol) i metylenklorid (45 ml). Den resulterande blandningen omrördes vid 0°C under 1,5 timmar. Efter filtrering fór att avlägsna fasta ämnen tvättades den or- ganiska fasen med vatten, torkades över MgSO4 och koncentrerades. Den råa åter- stoden renades på kiselgelskolonn, man eluerade med 50% etylacetat i hexan, vilket gav 3,52 g (88%) av produkten som en rödaktig olja. Blandning av cis-trans- 10 20 Išl 523 522 32 amidrotamerer, data för trans-rotameren givna. 1H-NMR(CDCl3): d 1,93 (dm, 2H), 2,17 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,79, 3,34 (s, 3H foton), 4,86 (oo, 1H, J = 8,4, 3,3).
Syntes av metyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-3 ,3-dimetylpentyl)-2-pyrrolidinkarboxylat En lösning av metyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-2-metoxietyl)-2-pyrrolidinkarboxylat (2,35 g, 10,90 mmol) i 30 ml tetrahydrofiiran (THF) kyldes till -78°C och behandla- des med 14,2 ml av en 1,0 M lösning av Ll-dimetylpropylmagnesiumklorid i THF.
Efier omröring av den resulterande homogena blandningen vid -78°C under 3 tim- mar hälldes blandningen ut på mättad ammoniunxldorid (100 ml) och extraherades med etylacetat. Den organiska fasen tvättades med vatten, torkades och koncentre- rades, och det råa materialet som erhölls vid avlägsnande av lösningsmedlet renades på en kiselgelskolonn, man eluerade med 25% etylacetat i hexan, vilket gav 2,10 g (75%) av oxamaros som oo fosgios olja. 1H-NMR(cDc13); o o,ss (t, 3H), 1,22, 1,26 (s, 3H vmooro), 1,75 (om, 2H), 1,s7-2,1o (m, 3H), 2,23 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,52 (om, 1H, J = 8,4, 3,4).
Syntes av (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpenty1)-2-pyrrolidinkarboxylsyra En blandning av metyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-Z-pyrrolidinkarboxylat (2,10 g, 8,23 mmol), 1 N LiOH (15 ml) och metanol (50 ml) omrördes vid 0°C un- der 30 minuter och vid rumstemperatur över natt. Blandningen surgjordes till pH 1 med 1 N HC1, späddes med vatten och extraherades med 100 ml metylenklorid. Det organiska extraktet tvättades med saltlake och koncentrerades, vilket gav 1,73 g (87%) snövitt fast änme som inte krävde ytterligare rening. 1H-NMR(CDCl3): d 0,87 (t, 3H), 1,22, 1,25 (s, 3H vardera), 1,77 (dm, 2l-I), 2,02 (m, 2H), 2,17 (m, IH), 2,25 (m, IH), 3,53 (dd, 2H, J = 10,4, 7,3), 4,55 (dd, IH, J = 8,6, 4,1). 20 25 523 522 33 Syntes av 3 -fenyl- 1-propy1-(2S)- 1-(3 ,3 -dimetyl- l,2-dioxopentyl)- -Z-pyrrolidiri-karboxylat (Exempel 1) En blandning av (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyD-Z-pyrrolidinkarboxylsyra (600 mg, 2,49 mmol), 3-fenyl-1-propanol (508 mg, 3,73 mmol), dicyklohexylkar- bodiimid (822 mg, 3,98 mmol), kamfersulfonsyra (190 mg, 0,8 mmol) och 4- dimetylatninopyridin (100 mg, 0,8 mmol) i metylenklorid (20 ml) omrördes över natt under kvävgasatmosfár. Reaktionsblandningen filtrerades genom Celite för att avlägsna fasta änmen och koncentrerades under vakuum, och det råa materialet re- nades på en snabbkolonn (25% etylacetat i hexan), vilket gav 720 mg (80%) av Ex- empel 1 som en färglös olja. 1H-NIvfR(CDCl3): d 0,84 (t, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,70, (dm, 2H), 1,98 (m, 5H), 2,22 (m, 111), 2,64 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), Förfarandet enligt Exempel 1 användes for att framställa nedanstående illustrativa exempel: Exempel 2: 3-fenyl-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)- -z-pymondislkmboxylat, 86%, IH-NMR (360 MHz, 013013) d 0,86 (1, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,54-2,10 (m, SH), 2,10-2,37 (m, IH), 3,52-3,55 (m, 2H), 4,56 (dd, 111, J = 3,8, 8,9), 4,78-4,83 (m, 2H), 6,27 (m, 111), 6,67 (dd, 1H, J = 15,9), 7,13-7,5o (m, 511).
Exempel 3: 3-(3,4,5-trimetoxifenyl)-1-propyl-(2S)-l-(3,3-dímetyl- l,2-dioxopentyl)- -z-pyrrolidnikarboxylar, 61%, 111-N1wR(cDc13); d 0,84 (t, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,71 (dm, 2H), 1,98 (m, 511), 2,24 (m, 111), 2,63 (m, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,14 (m, 2H), 4,52 (m, 111), 6,36 (s, 2H), 20 25 523 522 34 . » n - .- Exempel 4: 3-(3,4,5-trimetoxifenyl)-1-prop-2-(E)-enyI-(2S)-1-(3,3-dimetyl- -1,Z-dioxopentyl)-Z-pyrrolidinkarboxylat, 66%, 1H-NMR(CDCl3): d 0,85 (t, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,50-2,11 (m, 5H), 2,11-2,40 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 4,56 (dd, IH), 4,81 (m, 2H), 6,22 (m, IH), 6,58 (d, IH, J = 16), 6,63 (s, 2H).
Exempel 5: 3-(4,5-metylendioxifenyl)-l-propyl-(2S)-I-(3,3-dimetyl-1,2-dioxo- psmy1)-2-pyff61idin1 1,22 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,60-2,10 (m, 5H), 3,36-3,79 (m, 2H), 4,53 (dd, 1H, J = 3,3, 3,6), 4,61-4,39 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,10 (m, 1H), 6,57 (dd, 1H, J = 6,2, 15,3), 6,75 (d, 1H, J = 3,0), 6,33 (dd, 1H, J = 1,3, 3,0), 6,93 (s, 1H).
Exempel 6: 3-(4,5-metylendioxifenyl)-I-prop-2-(E)-enyl-(2S)-I-(3,3-dimetyl- -1,2-dioxopentyD-Z-pyrrolidinkarboxylat, 82%, lH-NMR (360 MHz, CDCl3): d 0,86 (t, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,60-2, I0 (m, 5H), 2,10-2,39 (m, IH), 3,36- -3,79 (m, 2H), 4,53 (dd, IH, J = 3,8, 8,6), 4,61-4,89 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,10 (m, IH), 6,57 (dd, IH, J = 6,2, 15,8), 6,75 (d, IH, J = 8,0), 6,83 (dd, IH, J = 1,3, 8,0), 6,93 (s, 1H).
Exempel 8: 3-cyklohexyl-l-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)- -z-pynolidinkmboxylat, 92%, 1H-Nwflu360 MHz, 013013) d 0,36 (f, 3H), 1,13- -I,40 (m + 2 singletter, 9H totalt), I,50-1,87 (m, 8H), I,87-2,44 (m, 6H), 3,34-3,82 (m, 2H), 4,40-4,76 (m, 3H), 5,35-5,60 (m, IH), 5,60-5,82 (dd, IH, J = 6,5, 16).
Exempel 9: (IR)-Iß-difenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)- -Z-pyrrolidinkarboxylat, 90%, 1H-NMR(360 MHz, CDCl3): d 0,85 (t, 3I-I), 1,20 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,49-2,39 (m, m), 2,46-2,36 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, 2H), 4,42- -4,32 (m, JH), 5,32 (td, 1H, J = 1,3, 6,7), 7,05-7,21 (m, 3H), 7,21-7,46 (m, '1H). 20 25 30 523 522 35 Exempel 10: 3-feny1-1-propyl-(2S)-1-(l,2-dioxo-2-[2-furanyl])etyl- Z-pyrrolidin- karboxylat, 99%, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1,66-2,41 (m, 6H), 2,72 (t, 2H, J = 7,5), 3,75 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,61 (m, IH), 6,53 (m, IH), 7,16-7,29 (m, 5H), 7,73 (In, 2H).
Exempel 11: 3-fenyl-l-pr0pyl-(2S)-l-(l,2-diox0-2-[Z-tienyIDetyI-Z-pyrrolidin- karbcxylat, 81%, 1H-NMR(3O0 MHz, CDCl3): d 1,88-2,41 (m, 6H), 2,72 (dm, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,06 (m, IH), 4,22 (m, IH), 4,64 (m, 1H), 213-129 (m, 6H), 7,75 (dm, 1H), 8,05 (m, 111).
Exempel 13: 3-feny1-1-propyl-(2S)-1-(I,2-dioxo-2-fenyßetyl-Z-pyrrolidin- karboxylat, 99%, 1H-NMR(30O MHz, CDCl3): d 1,97-2,32 (m, 6H), 2,74 (t, 2H, J = 7,5), 3,57 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,67 (m, 111), 6,95-7,28 (m, 511), 7,51-7,64 (m, 311), 8,03-8,09 (m, 211).
Exempel 14: 3-(2,5-dimetoxifenyl)- 1-propyl-(2S)- 1-(3 ,3-dimetyl- 1,2-di0xopentyl)- -z-pymdlidiskmbsxylsf, 99%, 111-N1vm(300 MHz, 013013) d 0,87 (f, 311), 1,22 (s, 6H), 1,26 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,96 (m, SH), 2,24 (m, IH), 2,68 (m, 2H), 3,66 (m, 211), 3,75 (s, 311), 3,77 (s, 311), 4,17 (m, 211), 4,53 (d, 111), 6,72 (m, 311).
Exempel 15: 3-(2,5-dimetoxifenyl)-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl- -1,2-dioxopentyD-Z-pyrrolidinkarboxylat, 99%, 1H-NMR(300 MHz, CDCl3): d 0,87 (t, 311), 1,22 (s, 311), 1,26 (s, 3H), 1,67 (m, 211), 1,78 (m, 111), 2,07 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,78 (s, 311), 3,80 (s, 311), 4,54 (m, 1H), 4,81 (m, 2H), 6,29 (dt, 1H, J = 15,9), 6,98 (s, 111).
Exempel 16: 2-(3,4,5-u'imetoxifenyl)-1-etyl-(2S)-l-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)- -z-pyffslidinkmbdxylat, 97%, 111-NMR(300 MHz, cDc13); d 0,84 (1, 311), 1,15 (s, 311), 1,24 (s, 3H), 1,71 (dm, 2H), 1,98 (m, 511), 2,24 (m, 111), 2,63 (m, 2H), 3,51 (1, 211), 3,79 (s, 311), 3,83 (s, 3H), 4,14 (m, 2H), 4,52 (m, 111), 6,36 (s, 2H). 10 20 :::::25 523 522 36 Exempel 17: 3-(3-pyridyl)-l-propy1-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)- -Z-pyrrolidinkarboxylat, 80%, lH-NMR (300 MHz, CDCl3): d 0,85 (t, 3H), 1,23, 1,26 (s, 3H vardera), 1,63-1,89 (m, 2H), 1,9o-2,3o (m, 4H), 2,3o-2,5o (m, 1H), 2,72 f, 2H), 3,53 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H), 8,45.
Exempel 18: 3-(2-pyridyl)-l-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)- -Z-pyrrolidinkarboxylat, 88%, 1H-NMR(300 MHz, CDCI3): d 0,84 (t, 3H), 1,22, 1,27 (s, 3H vardera), 1,68-2,32 (m, 8H), 2,88 (t, 2H, J = 7,5), 3,52 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 7,09-7,19 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 8,53 (d, IH, I = 4,9).
Exempel 19: 3-(4-pyridy1)-1-propy1-(2S)-l-(3,3-dimety1-l,2-dioxopentyl)- -2-pyrrolidinkarboxylat, 91%, 1H-NMR(30O lvfl-Iz, CDCl3): d 6,92-6,80 (m, 4H), 6,28 (m, 1H), 5,25 (d, 1H, J = 5,7), 4,12 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,85-1,22 (m, 7H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,89 (t, 3H, J = 7,5).
Exempel 20: 3-fenyl-1-propy1-(2S)-l-(2-cyklohexy1-l,2-dioxoetyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 91%, 1H-N1\/IR(30O MHz, CDCl3): d 1,09-1,33 (m, SH), 1,62-2,33 (m, 12H), 2,69 (t, 2H, J = 7,5), 3,15 (dm, 1H), 3,68 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,53, 4,84 (d, IH totalt), 7,19 (m, 3H), 7,29 (m, 2H).
Exempel 21: 3-feny1-1-propy1-(2S)-I-(Z-tert-butyl-1,2-dioxoetyl)-2-pyrro1idin- karboxylat, 92%, 1H-NMR(300 MHz, CDC13): d 1,29 (s, 9H), 1,94-2,03 (m, SH), (m, 3H), 7,30 (m, 2H)- 20 =ïïš=2f "33 30 523 522 37 Exempel 22: 3-fenyl-l-propyl-(2S)-I-(Z-cyklohexyletyl-1,2-dioxoetyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 97%, lH-NMR (300 MHz, CDCl3): d 0,88 (m, 2H), 1,16 (m, 4H), 1,43- -1,51 (m, 211), 1,67 (m, 511), 1,94-2,01 (m, 611), 266-287 (m, 411), 3,62-3,77 (m, 211), 4,15 (m, 2H), 4,86 (m, 111), 7,17-7,32 (m, 5H).
Exempel 23: 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-I-(Z-cyklohexyletyl-l,2-dioxoetyl)- -z-pyfmnainkmboxyaar, 70%, 111111411 (300 101112, cDc13); d 0,87 (m, 211), 1,16 (m, 4H), 1,49 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 1,95-2,32 (m, 7H), 2,71 (m, 2H), 2,85 (m, 211), 3,63-3,78 (m, 2H), 4,19 (m, 211), 5,30 (m, 111), 7,23 (m, 111), 7,53 (m, 111), 8,46 (m, 2H).
Exempel 24: 3-(3-pyridyl)-l-propyl-(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2-dioxoetyl)- -z-pynoliainkmboxylat, 83%, 1H-NMR(300 MHz, 0003); d 1,29 (s, 911), 1,95- -2,04 (m, 511), 2,31 (m, 111), 2,72 (1, 211, J = 7,5), 3,52 (m, 211), 4,18 (m, 211), 4,52 Exempel 25: 3,3-difenyl- l-propyl-(2S)- l-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopenty1)- -z-pynoudnmmboxylaf, 99%, 111-NMR(300 MHz, cDc13); a 0,85 (1, 311), 1,21, 1,26 (s, 3H vardera), 1,68-2,04 (m, SH), 2,31 (m, lH), 2,40 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 4,08 (m, 3H), 4,52 (m, 111), 7,18-7,31 (m, 1011).
Exempel 26: 3-(3-pyridy1)-l-propyl-(2S)-I-(Z-cyklohexyl-1,2-dioxoetyl)- -z-pyuolidiflkmboxylaf, 88%, 111-N1v1R(300 MHz, cDc13); <1 1,24-1,28 (m, 510, 1,88-2,35 (m, 1111), 2,72 (1, 2H, J = 7,5), 3,00-3,33 (dm, 1H), 3,69 (m, 211), 4,19 (m, 211), 4,55 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,53 (m, 111), 8,47 (m, 2H).
Exempel 27: 3-(3-py1idyl)-l-propyl-(2S)-N-([Z-tienyl]glyoxybpyrrolidinkarboxylat, 49%, 1H-NMR(300 MHz, CDC13): d 1,81-2,39 (m, 6H), 2,72 (dm, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,95 (m, IH), 7,19 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,80 (d, IH), 8,04 (d, IH), 8,46 (m, 2H). 20 . » - . m. 523 522 ss Exempel 28: 3,3 -difenyl-I-propyl-(2S)-1-(3 ,3-dimetyl-l,2-dioxobutyl)-2-pyrrolidin- karboxylat, 99%, lH-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1,27 (s, 9H), 1,96 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 3,49 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,08 (m, 4H), 4,53 (då, 1H), 7,24 (m, WH)- Exempel 29: 3,3-difenyl- 1-propyl-(2S)- 1-cyklohexylglyoxyl-Z-pyrrolidinkarboxylat, 91%, IH-Nivrx (zoo MHz, cDc13): d 1,32 (m, 6H), 1,s4-2,41 (m, iom, 3,20 (dm, 1H), 3,69 (m, 2H), 4,12 (m, 4H), 4,52 (<1, 1H), 7,23 (m, WH)- Exempel 30: 3,3-difenyl-l-propyl-(2S)-1-(2-tienyl)glyoxyl-2-pyrrolidin-karboxylat, 75%, 1H-NMR(300 MHz, CDCl3): d 2,04 (m, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,s2-4,1s (m, 3H famn), 4,64 (m, 1H), 7,25 (m, 11H), 7,76 (da, 1H), 8,03 (m, IH).
De erforderliga substituerade alkoholema kan framställas med ett antal förfaranden kända för fackmännen inom området för organisk syntes. Såsom beskrivet i Reak- tionsschema H, kan alkyl- eller arylaldehyder homologeras till fenylpropanoler ge- nom omsättning med metyl(trifenylfosforanyliden)acetat, vilket ger en mångfald trans-cinnarnater, de senare kan reduceras till de önskade alkoholerna genom om- sättning med överskott av litiumaluminiumhydrid eller i sekvens genom reduktion av dubbelbindningen genom katalytisk hydrogenering och reduktion av den mättade estern med lämpliga reduktionsmedel. Alternativt kan trans-cinnarnaterna reduceras till (E)-allyliska alkoholcr med användning av diisobutylaluminimnhydrid. 10 15 fzfzfzo 523 522 'l 4 0 na nu :': 2:-.- -qe an. .a .s-u. n. u n a. 1.'- > - n »f .q o .- n -. _. .t . . . . .. .. . . . . .. . ..
Reaktionsschema II - ' Litiumalwünimn- P-CHZCCCI-ia hvdrid Row H/§/CCïU'|-, .Q-í-v R/\/\ THF Diisobutylaluminiurn- :äs Litiumalmniniun- hydrid hydrid eller diisobutyl- _ aluminirmhydrid I CCECH H/§/\OH H/\/ s Alkoholer med längre kedja kan framställas genom homologering av bensyliska och högre aldehyder. Altemativt kan dessa aldehyder framställas genom omvandling av motsvarande fenylättiksyra och högre syror och fenetylalkohol och högre alkoholer.
Allmänt förfarande för syntes av akrylestrar, exemplifierat för metyl(3,3,5-tn'- metoxi)-trans-cinnarnat: en lösning av 3,4,5-tn°metoxibensaldehyd (5,0 g, 25,48 mmol) och metyl(trifenyl- fosforanyliden)aeetat (10,0 g, 29,91 mmol) i tetrahydrofiiran (250 ml) återloppsko- kades över natt. Efter kylning späddes reaktionsblandningen med 200 ml etylacetat och tvättades med 2 x 200 ml vatten, torkades och koncentrerades under vakuum.
Den råa återstoden kromatograferades på kiselgelskolonn, man eluerade med 25% etylacetat i hexan, vilket gav 5,63 g (88%) av cinnamatet som ett vitt kristallint fast me, 1H-NMR(3oo MHz, cDc13); d 3,73 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 6,32 (d, 1H, J = 16), 6,72 (s, 2H), 7,59 (a, 1H, J = 16).
Allmänt förfarande för syntes av mättade alkoholer av akrylesnar. Exemplifierat för (3 ,4,5-trimetoxi)fenylpropanol. 10 20 25 °= 30 523 522 40 s » o n o .o En lösning av metyl(3,3,5-trimetoxi)-trans-cinnarnat (1,81 g, 7,17 mmol) i tetrahyd- rofuran (30 ml) sattes droppvis till en lösning av litiumalurniriimnhydrid (14 mmol) i THF (35 rnl) under omröring och under argonatrnosfar. Efter det att tillsatsen var fullständig vänndes blandningen till 75°C under 4 timmar. Efter kylningen släcktes den genom försiktig tillsats av 15 ml 2 N NaOH, följt av 50 ml vatten. Den resulte- rande blandningen filtrerades genom Celite för att avlägsna fasta ärrmen, och fil- terkakan tvättades med etylacetat. De kombinerade organiska fiaktionerna tvättades med vatten, torkades, koncentrerades under vakuum och renades på kiselgelskolonn, man eluerade med etylacetat, vilket gav 0,86 g (53%) av alkoholen som en klar olja, 111-NMR(3oo MHz, cDc13); d 1,23 (br, 111), 1,87 (m, 211), 2,61 (1, 2H, J = 7,1), 3,66 (t, 2H), 3,80 (s, 311), 3,83 (s, 6H), 6,40 (s, 2H).
Allmänt förfarande för syntes av trans-allyliska alkoholer av akrylestrar. Exemplifi- erat för (3,4,5-trimetoxi)fenylprop-2-(E)-enol.
En lösning av metyl(3,3,S-trimetoXD-trarrs-cinnamat (1,35 g, 5,35 mmol) i toluen (25 ml) kyldes till -l0°C och behandlades med en lösning av diisobutylalumiriium- hydrid i toluen (l1,25 ml av en 1,0 M lösning, 11,25 mmol). Reaktionsblandningen ornrördes under 3 timmar vid O°C och släcktes sedan med 3 ml metanol, följt av l N HCl tills pH blev 1. Reaktionsblandningen extraherades med etylacetat, och den or- ganiska fasen tvättades med vatten, torkades och koncentrerades. Rening på en ki- selgelskolonn med 25% etylacetat som eluent i hexan gav 0,96 g (80%) av en tjock olja, lH-NMR (360 MHz, cDc13); d 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 4,32 (d, 2H, J = 5,6), 6,29 (di, 1H, J = 15,8, 5,7), 6,54 (d, 1H, J = 15,8), 6,61 (s, 2H).
Efter att sålunda ha beskrivit uppfmningen framgår det att densamma kan varieras på många sätt. Sådana variationer skall inte betraktas som en awikelse fiån ande- meningen och ramen för uppfinningen, och alla sådana modifikationer är avsedda att ingå inom ramen för nedanstående krav.

Claims (1)

1. 523 522:__ 41 d: P. aflSDI96Û4098-5 2003..10_02 Patentkrav 1. Användning av en förening med formeln: eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller hydrat därav, där R1 betecknar - en rak eller grenad Cl-Cg-alkyl- eller -alkenylgrupp, valfritt substituerad med C3-Cg-cykloalkyl, - C3- eller C5-cykloalkyl, - -C 5-C7-cyk1oalkenyl, där nämnda alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl- eller cykloalkenylgrupper eventuellt har en eller flera väteatomer ersatta med C1-C4-alkyl, C1-C4-alkenyl eller hydroxi, - eller Arl, där Arl är vald ur gruppen bestående av l-nafiyl, Z-naftyl, Z-indolyl, 3-indolyl, Z-furyl, 3-fi1ryl, Z-tiazolyl, Z-tíenyl, 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyñdyl och fenyl, med 1-3 substituenter, vilka är var för sig oberoende av varandra valda ur gruppen bestående av väte, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormetyl, rak eller grenad Cl-Cg-alkyl eller - -alkenyL C1-C4-aJkoxi eller Cl-C4-alkenyloxi, fenoxi, bensyloxi och amino; X är syre eller svavel; 523 522,, 42 Y är syre eller NR2, där R2 är väte eller Ci-C5-alky1; och Z betecknar _ - en rak ellergrenad Cz-Có-alltyl eller -alkenyL där alkyl- eller alkenylkedjan är substituerad i en eller flera positioner med Årl, säsom definierad ovan, I - C3-Cg-cykloallcyl, i - cykloalkyl bunden av en rak eller grenad C1-Ci5-alkyl- eller -alkenylkedja, eller - Arg, där Arg är vald ur gruppen bestående av 2-'indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3- furyl, Z-tiazolyl, Z-tienyl, 3-tienyl, 2-, 3-eller 4-pyridyl och fenyl, med 1-3 substituenter, vilka är var för sig oberoende av varandra valda ur gruppen bestående av väteflralogen, hydroxyl, nitro, trifluormetyl, rak eller grenad C1- Có-alkyl eller -alkenyl, Cl -C4-alkoxi eller C1-C4-alkenyloxi, fenoxí, bensyloxi och arníno; - ett fragment med formeln: där lä3 är vald ur gruppen bestående av rak eller grenad Cl-Cg-alkyl, valfritt substituerad med C3-Cg-cykloalkyl eller Ar 1, såsom definierad ovan, ochw osubstituerad Arl; __ ' X2* är O eller NR5, där R5 är vald bland väte, rak eller grenad C1-C5-alkyl och i -alkenyl; A i R4 är vald ur gruppen bestående av fenyl, bensyl, rak 'eller grenad C 1-C5-alky1 eller -alkenyl och rakieller grenad C1-C5-a1kyl eller -alkenyl substituerad med fenyl, for framställning av ett läkemedel för att gynna neuronfillväxt och regeneration, för att behandla en neurologisk stöming, eller för att förebygga neurodegeneration. 523 5272,. 43 i” 2; Användning enligt krav 1, varvid läkemedlet är avsett för stimulering av skadade perifera nerver. V3. enligt krav 1, varvid den neurologiska stömingen är vald ur gruppen bestående av perifera neuropatier och neurologiska patologier besläktade med neurodegeneration. 4. Användning enligt krav 3, varvid den neurologiska stömingen är Alzheimers sjukdom. i i ' 5. Användning enligt krav 3, varvid den neurologiska stömingen är Parkinsons sjukdom. 6. Användning enligt krav 3, varvid den neurologiska stömingen är arnyotrofisk lateralskleros. i 7. Användning enligt något av kraven 1-6 av en förening enligt krav 1, varvid Z och _ Rl är lipofila grupper. 8. Användning enligt något av kraven 1-6 av en förening enligt något av kraven 1, vilken är vald bland: 3-feny1-1-propy1-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyD-Z-pyrrolidinkarboxy1at; 3-feny1- 1-p1'op-2-(E)-eny1-(2S)-l-IB ,3-dimety1- LZ-dioxopentyb-Z-pyrrolidin- karboxylat; 3-(3,4,5-trimetoxifenyl)- 1-propyl-(2S)- 1-(3 ,3 -dimetyl- 1,2-dioxopentyl)-2- pyrrolidinkarboxylat; 3-(3,4,5-trimetoxifenyl)-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl- l,2-ndioxopentyl)-2- pyrrolidinkarboxylat; 3 -(4,5-diklorfenyl)- -propy1-(2S)-1 -(3 ,3 -dimetyl- LZ-dioxopentyb-Z-pyrrolidiri- 523 F' 44 karboxylat; _ 3 -(4,5-diklorfenyl)- l-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3, 3 -dimetyl- 1,2-dioxopenty1)-2- pyrrolidinkarboxylat; 3 -(4,s-me1y1enaioxifeny1)-1-pmpy1-(zs)-1-ßß-aimafl-1,2-di0x°pen1y1)-2- pyrrolídinkarboxylat; 3 -(4, S-metylendíoxifenyb-1-prop-2-(E)Åeny1-(2S)-1-(3 ,3-dimcty1-1,2-dioxopenty1)- 2-pyrro1idínkarboxy1at; 3 -cyklohexyl- 1-propy1-(2S)-1-(3, 3 -dimetyl- 1,2-dioxopenty1)-2-pyrro1idin- karboxylat; _ 3 -cyklohexyl- 1-prop-2-(E)-enyl-(2S)- 1-(3 ß-dimctyl- LZ-dioxopentyb-Z-pyrrolidin- karboxylat; (1R)-1,3 -difenyl- 1-propy1-(2S)- 1-(3 ,3 -dimetyl-1,2-dioxopenty1)~2-pyrro1idin- karboxylat; I (1R)- 1,3 -difeny1-1-prop-2-(E)-eny1-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopcnty1)-2- pyrrolidínkarboxylat; ( 1R)- 1 -cyk1ohexy1-3 -fenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2Ådioxopef1ty1)-2- pyrrolidinkarboxylat; ( 1R)-1-cyk1ohexy1-3 -fenyl-l-prop-2-(E)-eny1-(2S)-1-(3 ,3 -dimetyl- 1,2-dioxopenty1)- Z-pyrrølidinkarboxylat; ( 1R)-1-(4,5-djldorfeny1)-3 -fenyl-1-propy1-(2S)-1-(3,3 -dimety1-1,2-dioxopenty1)-2- pyrrolidinkarboxylat; 3 -fenyl- 1-propyl-(2S)- 1-( 1,2-dioxo-2-cyk1ohexyl)ety1-2-pyrro1idinkarboxy1at; 3 -fenyl- 1-propy1-(2S)-1-(1,2-dioxo-4-cyk1Qhexy1)buty1-2-pyrro1idinkarboxylat; 3 -fenyl- 1-propyl-(2S)- 1-(1,2-dioxo-2-[Z-furanyl]yetyl-Z-pyrrolidinkarboxylat; 3 -fenyl- 1-propyl-(2S)- 1-(1,24dioxo-2-[2-tienyl])etyl-2-pyrro1idinkarboxy1at; 3 -fenyl- 1-propy1-(2S)- 1-(1,2-dioxø-2-[2-tíazolylDetyl-Z-pynolidínkarboxylafi 3 -fenyl-1-propy1-(2S)-1-(1,2-dioxo-2-feny1)ety1-2- pyrrolidinkarboxylat; 1,7-difeny1-4-hepty1-(2S)-1-(3ß-dimetyl-1,2-dioxopentyh-Z-pyno1i11inkarboxy1at; 3 -fenyl-1-propy1-(2S)-1-(3,3-dimety1- 1,2-dioxo-4-hydIoxibutyD-2-pyrro1idin- karboxylat; 3 -fenyl- 1-propy1-(2S)- 1-(3 ß-dimetyl- 1,2-dioxopenty1)-2- pyrrolidinkarboxylat; 523 45 ß A 1-[l-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-L-pro1in]-L-fenylalanínetylester; 1-[l-(3,3-dimety1-1,2-dioxopenty1)-L-prolin]-L-leucinetylester; 1-[1-(3,3-dimetyl- 1,2-dioxopentyl)-L-prolín]-L-fenylglycinetylester; 1-[ l-(3,3-dimetyl- 1,Z-diOXopentyD-L-prolin]-L-fenylalaninfenylester; 1-[ l-(3,3-dimetyl-1,Z-dioxopentyl)-L-prolin]-L-fenylalaninbensylester; och 1-[1-(3,3-djmety1- 1,2-dioxopenty1)-L-prolín]-L-isoleucinetylester. 9. Användning enligt något av kraven 1-6 av en förening med fonneln: eller ett farmaceutiskt godtagbartnsalt eller hydrat därav, där R1 betecknar - en rak eller grenad C 1-C9-alkyl- eller -alkenylgmpp, valfritt substituerad med C3-C3-cykloa1ky1, - C3- eller C5-cykloalkyl, - C5-C7-cykloalkenyl där nämnda a1ky1-, alkenyl-, cykloalkyl- eller cykloalkenylgrupper kan ha en eller flera väteatomer ersatta med Cl-C4-allcyl, C 1-C4-a1keny1 eller hydroxí, - eller Axl, där A11 är vald ur gruppen bestående av l-naftyl, Z-naftyl, Z-indolyl, 3- indølyr z-fufyl, s-fufyl, z-fiazolyl, z-fienyl, s-fienyr z-, 3- euef 4-pynay1enèf fenyl, med 1-3 substituenter, vilka är var för sig oberoende av varandra valda ur gruppen bestående av väte, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormetyl, rak eller grenad C 1-C6-a1ky1 eller -alkenyL C 1-C4-aJkoxi eller C1-C4-alkeny1oxi, fenoxi, bensyloxi och amino; szsrszggp 46 É Z betecknar en rak eller grenad Cg-Cg-alkyl eller -alkenyl, där alkyl- eller alkenylkedjan är substituerad i en eller _flera positioner med Arl, såsom definierad ovan, Cg-Cg-cyldoalkyl, cykloalkyl bunden av en rak eller grenad Cl-Cg-alkyl- eller -alkenyllredja eller Arg, där Arg är vald ur gruppen bestående av Z-indolvl, B-indolyl, Z-furyl, 3- furyl, Z-tiazolyl, 2-tíenyl, 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl och fenyl, med 1-3 substituenter, vilka är var för sig oberoende av varandra valda ur gruppen bestående av väte, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormetyl, rak eller grenad C1- C6-alkyl eller -alkenyL C1-C4-alkoxi eller C 1-C4-alkenylozcni, fenoxi; bensyloxi och amino. 10. Användning enligt något av kraven 1-6 av en förening enligt krav 9, varvid R1 är vald ur gruppen bestående av rak eller grenad C1-C9-aJkyl, Å-cyklohexyl, 4- cyklohexyl, 2-furany1, 2-tienyl, Z-tiazolyl och 4-hydroxibutyl. ll. Användning enligt något av kraven 1-6 av en N-glyoxylprolylester med formeln: eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller hydrat därav, där R1 betecknar 5255131. - en rak eller grenad C1-C5-alky1- eller -alkenylgrupp valfritt substituerad med C3-C6-cykloalkyl eller Ar1, där Arl är vald ur gruppen bestående av Z-fiiryl, 2-tienyl eller fenyl; och Z betecknar - en rak eller grenad alkyl eller alkenyl, där alkyl- eller alkenyllcedjan är substituerad i en eller flera positioner med Arl, såsom definierad ovan, - C3-C5-cykloalky1, eller - Arg, där Ar2 är vald ur gruppen bestående av 2-, 3- eller 4-pyridyl eller fenyl, med 1-3 substituenter, vilka är var för sig oberoende av varandra valda ur gruppen bestående av väte och C 1-C4-alkoxi. 12. Användning enligt något av lcraven 1-6 av en förening enligt krav ll, varvid Z och R1 är lipofila grupper. 13. Användning enligt något av kraven 1-6 av en förening enligt krav 11, vilken är vald bland: - _ 3 -(2,5-dirnetoxifenyl)- l -propyl-(Z S)- l-(Sß-dimetyl- LZ-dioxopentyb-Z-pyrrolidin- karboxylat; i 3-(2,5-dimetoxifenyl)-1-prop-2-(E)i-_enyl-(2S)-l-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2- pyxrolidinkarboxylat; 2-(3 ,4, S-nimetoxifenyb- l-etyl-(2S)- 1-(3 ß-dimetyl- 1 ,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin- karboxylat; B-fenyl-1-propyl-(2S)-l-(2-tert-butyl- 1,2-dioxoety1)-2-pyrrolidinkarboxylafi 3-fenyl-1-propyl-(2S)-l-(2-cyklohexyl-l,2-dioxoetyD-Z-pyrrolidinkarboxylat; 3-(3 -pyridyl)- l-propyl-(2S)- I-(Z-cyklohexyletyl- LZ-dioxoetyß-Z-pyrrolidin- I karboxylat; 3-(3 -pyridyl)-l-propyl-(2S)-1-(2-tert-buty1-1,2-díoxoetyD-Z-pyrrolidinkarboxylat; 3,3 -difenyl-l-propyl-(2S)- 1-(3 ,3-dimetyl- l,2-dioxopentyll-Z-pyrrolidinkarboxylat; 3-(3 -pyridyl)-I-propyl-(2S)-1-(2-cyklohexyl- 1,2-dioxoetyD-Z-pyrrolidinkarboxylat; s2s,sz2 48 i; 3-(3 -pyridyl)-1-propyl-(2S)-N-([2-tienyl]glyoxybpyrrolidinkarboxylat; 3,3-difenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-djmetyl-1,Z-dioXobutyDQ-pyrrolídinkarboxylat; 3,3-difenyl-1-propyl-(2S)-1-cyklohexylglyoxyl-2-pyrrolidinkarboxylafi och 3,3-difenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-tienyl)glyoxyl-2-pyrrolídinkarboxylat. 14, Användning enligt något av kraven 1-6 av en förening med formeln: _- z N \ O _ R: eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller hydrat därav, där Z är ett fragment med formeln: ll _' el? X2 "fR4 Rs där R3 är vald bland - rak eller grenad Cl-Cg-alkyl, valfritt substituerad med C3-Cg-cykloalkyl eller Arl, såsom definierad ovan, och - osubstituerad Arl; X2 är O eller NR5, där R5 är vald bland väte, rak eller grenad C1-C5-alkyl och -alkenyh R4 är vald bland fenyl, bensyl, rak eller grenad C1-C5Äalkyl eller -alkenyL och rak eller grenad C1-C5-alkyl eller -alkenyl subsfituerad med fenyl.
SE9604098A 1995-06-07 1996-11-08 Inhibitorer av små molekyler med rotamasenzymaktivitet SE523522C2 (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/479,436 US5614547A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US08/650,461 US5859031A (en) 1995-06-07 1996-05-21 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
PCT/US1996/009701 WO1996040633A1 (en) 1995-06-07 1996-06-05 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE9604098D0 SE9604098D0 (sv) 1996-11-08
SE9604098L SE9604098L (sv) 1996-12-08
SE523522C2 true SE523522C2 (sv) 2004-04-27

Family

ID=27046243

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE9604098A SE523522C2 (sv) 1995-06-07 1996-11-08 Inhibitorer av små molekyler med rotamasenzymaktivitet
SE9903136A SE527193C2 (sv) 1995-06-07 1999-09-06 Förfarande för framställning av 3-fenyl-1-propyl (2S)-1-(3,3-dimetyl- 1,2-dixopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylat
SE0400359A SE0400359L (sv) 1995-06-07 2004-02-17 Inhibitorer av små molekyler med rotamasenzymaktivitet

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE9903136A SE527193C2 (sv) 1995-06-07 1999-09-06 Förfarande för framställning av 3-fenyl-1-propyl (2S)-1-(3,3-dimetyl- 1,2-dixopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylat
SE0400359A SE0400359L (sv) 1995-06-07 2004-02-17 Inhibitorer av små molekyler med rotamasenzymaktivitet

Country Status (33)

Country Link
US (9) US5859031A (sv)
EP (3) EP0992492B1 (sv)
JP (3) JP3561843B2 (sv)
KR (1) KR100592604B1 (sv)
CN (2) CN1331853C (sv)
BG (2) BG102071A (sv)
BR (1) BR9608444A (sv)
CA (1) CA2206799C (sv)
CH (1) CH688775A5 (sv)
CZ (2) CZ292529B6 (sv)
DE (1) DE19680256C2 (sv)
DK (2) DK176169B1 (sv)
EA (1) EA002774B1 (sv)
EE (2) EE9700335A (sv)
ES (1) ES2131457B1 (sv)
FI (1) FI964328A (sv)
GB (1) GB2305176B (sv)
GR (1) GR3035326T3 (sv)
HK (3) HK1022307A1 (sv)
HU (1) HUP0400694A3 (sv)
IL (2) IL121621A0 (sv)
LU (1) LU88833A1 (sv)
LV (1) LV11991B (sv)
NO (2) NO317447B1 (sv)
NZ (2) NZ510086A (sv)
PL (1) PL323300A1 (sv)
RU (1) RU2000105120A (sv)
SE (3) SE523522C2 (sv)
SG (3) SG94722A1 (sv)
SI (1) SI9620091B (sv)
SK (1) SK158597A3 (sv)
TR (1) TR199701504T1 (sv)
WO (1) WO1996040633A1 (sv)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5898029A (en) * 1994-04-12 1999-04-27 The John Hopkins University Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5794887A (en) 1995-11-17 1998-08-18 Komerath; Narayanan M. Stagnation point vortex controller
JP3089350B2 (ja) 1995-11-20 2000-09-18 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5840736A (en) 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
SK57899A3 (en) 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
ZA98825B (en) * 1997-02-27 1998-10-19 Guilford Pharm Inc Method of using neurotrophic carbamates and ureas
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US20010049381A1 (en) * 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6852496B1 (en) 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US6268384B1 (en) 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
DE19742263A1 (de) * 1997-09-25 1999-04-01 Asta Medica Ag Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Antiallergika, Antirheumatika, Immunsuppressiva, Antipsoriatika, Neuroprotektiva
US5968921A (en) 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
GB9804426D0 (en) 1998-03-02 1998-04-29 Pfizer Ltd Heterocycles
JP2002516857A (ja) * 1998-06-02 2002-06-11 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー 神経栄養性ジフルオロアミド剤
US6331537B1 (en) * 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
SK18202000A3 (sk) * 1998-06-03 2001-07-10 Gpi Nil Holdings, Inc. Aza-heterocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1842845B1 (en) * 1998-06-03 2014-07-16 GliaMed, Inc. Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
JP2002516904A (ja) 1998-06-03 2002-06-11 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のｎ−結合スルホンアミド
SK18312000A3 (sk) * 1998-06-03 2001-06-11 Gpi Nil Holdings, Inc. Aza-heterocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
YU2901A (sh) 1998-07-17 2004-05-12 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja, kompozicije i postupci za stimulisanje neuronskog rasta i elongacija
GB9815880D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6337340B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US7265150B1 (en) * 1998-08-14 2007-09-04 Gpi Nil Holdings Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders
WO2000009108A2 (en) * 1998-08-14 2000-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Compositions and uses for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) * 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) * 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
JP4708567B2 (ja) * 1998-12-03 2011-06-22 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環化合物のカルボン酸およびカルボン酸アイソスター
US6284779B1 (en) 1999-02-03 2001-09-04 Schering Aktiiengesellschaft Heteroaromatic compounds
AU3221300A (en) * 1999-02-03 2000-08-25 Schering Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
WO2001002363A2 (en) * 1999-07-06 2001-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-substituted glycine derivatives
EP1196400A1 (en) * 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amino-alkyl derivatives
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
WO2001004090A2 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
AU5483500A (en) * 1999-07-09 2001-01-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
US6809107B1 (en) * 1999-07-09 2004-10-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, and related compositions and methods
JP2003507438A (ja) 1999-08-24 2003-02-25 セルゲイト， インコーポレイテッド オリゴアルギニン部分を使用する上皮組織を横切るおよび上皮組織内への薬物送達の増強
MXPA02002578A (es) 1999-09-08 2002-10-23 Guilford Pharm Inc Compuestos de union a ciclofilina no peptidicos, y su uso.
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
DK1227859T3 (da) * 1999-11-12 2006-12-11 Alcon Inc Neurophilinligander til behandling af okulære tilstande
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
DOP2000000107A (es) 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
JP2003518122A (ja) 1999-12-21 2003-06-03 ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングズ インコーポレーテッド ヒダントイン誘導体化合物、医薬合成品およびこれらの使用方法
EP1356108A2 (en) * 2000-11-28 2003-10-29 Wyeth Expression analysis of fkbp nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis and treatment of prostate cancer
KR100445781B1 (ko) * 2000-11-30 2004-08-25 국제약품공업주식회사 (ｓ)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US6608196B2 (en) 2001-05-03 2003-08-19 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds
US6916850B2 (en) 2001-05-03 2005-07-12 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate derivatives
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
EP1404325A2 (en) * 2001-05-29 2004-04-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
US20040147433A1 (en) * 2001-06-14 2004-07-29 Marcus Keep Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection
CN1240691C (zh) * 2001-12-06 2006-02-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代五元氮杂环类化合物及其预防和治疗神经退行性疾病的用途
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
GB0410101D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Leuven K U Res & Dev Parkinson's disease
US20060069008A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Sanjay Mistry Treatment of neurological deficits in the striatum or substanta nigra pars compacta
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens
TW200833323A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Prophylactic or therapeutic agent for alopecia
WO2009079007A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Gliamed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
US20100317711A1 (en) * 2008-12-17 2010-12-16 Gliamed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
CN102892879B (zh) 2010-05-13 2016-10-12 加州大学董事会 用于诱导人类多能干细胞的方法和组合物
TWI534142B (zh) 2011-03-15 2016-05-21 大正製藥股份有限公司 Azole derivatives
EP2854880B1 (en) 2012-05-29 2019-03-13 3M Innovative Properties Company Absorbent article comprising polymeric foam
EP2705856A1 (en) 2012-09-07 2014-03-12 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CN103044338B (zh) * 2012-12-12 2016-08-03 天津医科大学总医院 miR-21小分子抑制剂及应用
GB201518950D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compound

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US539138A (en) * 1895-05-14 Attachment for plug-tobacco cutters
US3917840A (en) 1970-11-17 1975-11-04 Schering Corp Compositions and methods for treating parkinsonism
US3810884A (en) 1970-11-17 1974-05-14 Schering Corp 1-adamantyl-2-carboxy-azacyclic compounds
US3795738A (en) 1972-12-26 1974-03-05 Abbott Lab Use of l-propyl l-leucyl glycine amide to treat parkinson's disease
US4052511A (en) 1976-02-13 1977-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacylproline derivatives
US4070361A (en) 1977-04-21 1978-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoalkylsulfonyl proline and pipecolic acid and esters thereof
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4321269A (en) 1980-04-07 1982-03-23 Sandoz, Inc. 1-(3-Halo-1,2-dioxopropyl)-cycloamine compositions and use
US4578474A (en) * 1980-06-23 1986-03-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4390695A (en) * 1980-06-23 1983-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4950649A (en) * 1980-09-12 1990-08-21 University Of Illinois Didemnins and nordidemnins
GR75019B (sv) * 1980-09-17 1984-07-12 Univ Miami
US5348944A (en) * 1980-10-23 1994-09-20 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4766110A (en) * 1981-08-21 1988-08-23 Ryan James W Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides
ZA826022B (en) * 1981-08-21 1983-08-31 Univ Miami Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
DE3205195A1 (de) 1982-02-13 1983-08-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-oxalylderivate von n-methylcarbamaten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
DE3360065D1 (en) * 1982-03-08 1985-03-28 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4431644A (en) * 1982-03-08 1984-02-14 Schering Corporation Antihypertensive agents
AU563282B2 (en) * 1982-09-13 1987-07-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrrolidino and piperidino derivatives and condensed derivatives thereof
US4574079A (en) * 1983-05-27 1986-03-04 Gavras Haralambos P Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites
US4501901A (en) 1983-09-19 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for making substituted prolines
US4604402A (en) 1984-03-30 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted ureido amino and imino acids
US4593102A (en) * 1984-04-10 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position
JPH0660152B2 (ja) 1985-02-09 1994-08-10 日本臓器製薬株式会社 新規オキサルル酸誘導体及び該化合物を含有する血糖低下剤
DE3508251A1 (de) * 1985-03-08 1986-09-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Dipeptide
US4762821A (en) 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
CN86101850A (zh) * 1985-03-22 1987-02-04 森得克斯(美国)有限公司 N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途
US4649147A (en) 1985-07-08 1987-03-10 G. D. Searle & Co. Treating elastin degradation with 1-(alkenoyl)azacycloalkyl carboxylic acids and derivatives
JP2579323B2 (ja) * 1986-09-10 1997-02-05 シンテックス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテッド ジアミン類の選択的アミジン化
IT1206078B (it) * 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico
US4912231A (en) 1987-06-15 1990-03-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (trans)-4-phenyl-L-proline derivatives
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
DE3931051A1 (de) * 1988-09-22 1990-03-29 Hoechst Ag Salze von herbizid-saeuren mit langkettigen stickstoffbasen
EP0378318A1 (en) * 1989-01-11 1990-07-18 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates
WO1990012805A1 (en) * 1989-04-15 1990-11-01 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Postostatin and related compound thereof, or their salts
US5359138A (en) * 1989-04-15 1994-10-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Poststatin and related compounds or salts thereof
US5164525A (en) * 1989-06-30 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates
NZ234883A (en) * 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB8922026D0 (en) * 1989-09-29 1989-11-15 Pharma Mar Sa Novel anti-viral and cytotoxic agent
US5115098A (en) * 1990-02-28 1992-05-19 President And Fellows Of Harvard College End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120
JPH04211648A (ja) * 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
AU8740991A (en) * 1990-08-24 1992-03-17 Upjohn Company, The Peptides containing amino-polyols as transition-state mimics
AU8727491A (en) * 1990-08-29 1992-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified di- and tripeptidyl immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPH04149166A (ja) * 1990-10-12 1992-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ケト酸アミド誘導体
AU1677092A (en) * 1991-03-20 1992-10-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease
IT1245712B (it) * 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
WO1992019745A1 (en) * 1991-05-08 1992-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Rfkbp: a novel prolyl isomerase and rapamycin/fk506 binding protein
ATE183178T1 (de) * 1991-05-09 1999-08-15 Vertex Pharma Neue immunsuppressive verbindungen
US5620971A (en) 1991-05-09 1997-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
MX9202466A (es) * 1991-05-24 1994-06-30 Vertex Pharma Compuestos inmunosupresores novedosos.
JPH05178824A (ja) * 1991-08-05 1993-07-20 Takeda Chem Ind Ltd アスパラギン誘導体およびその用途
IL103394A0 (en) * 1991-10-11 1993-03-15 Ciba Geigy Pyrimidinyl and triazinyl ethers and thioethers,their preparation and their use as herbicides
WO1993007269A1 (en) * 1991-10-11 1993-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated ISOLATION OF AN Mr 52,000 FK506 BINDING PROTEIN AND MOLECULAR CLONING OF A CORRESPONDING HUMAN cDNA
AU3278293A (en) * 1991-12-20 1993-07-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
CA2091194A1 (en) * 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
AU4388893A (en) * 1992-05-20 1993-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method of detecting tissue-specific FK506 binding protein messenger RNAs and uses thereof
IT1254373B (it) * 1992-05-29 1995-09-14 Eteroprostanoidi, procedimento per la loro preparazione e loro impiegoterapeutico.
US5334719A (en) * 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5589499A (en) 1992-11-25 1996-12-31 Weth; Gosbert Dopaminergic agents for the treatment of cerebral and peripheral blood flow disorders
AU5748194A (en) * 1992-12-11 1994-07-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease
DE4302860A1 (de) * 1993-01-22 1994-08-04 Chemie Linz Deutschland N-Cyclische und N,N'dicyclische Harnstoffe
US5385918A (en) * 1993-02-09 1995-01-31 Miles Inc. Aminomethylene-peptides as immunosuppressants
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5319098A (en) * 1993-05-18 1994-06-07 Celgene Corporation Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline
US5798355A (en) 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
IT1270882B (it) * 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
EP0677039B1 (en) * 1993-11-04 1999-03-10 Abbott Laboratories Cyclobutane derivatives as inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase
HUT74687A (en) 1993-12-02 1997-01-28 Merrell Pharma Inc Pyrrole and thiazolidine derivatives of prolyl endopeptidase inhibitor activity and pharmaceutical compositions containing the same
CN1146201A (zh) * 1994-03-07 1997-03-26 沃泰克斯药物股份有限公司 用作天冬氨酰蛋白酶抑制剂的磺胺衍生物
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5856116A (en) * 1994-06-17 1999-01-05 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1 beta converting enzyme
EP0776327B1 (en) * 1994-08-18 2005-07-06 Ariad Gene Therapeutics, Inc. New multimerizing agents
DE4438859C2 (de) * 1994-11-02 1996-12-12 Siemens Ag Verfahren zur Analyse von Prozeßdaten einer technischen Anlage
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5621108A (en) * 1994-12-05 1997-04-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes and intermediates for preparing macrocycles
IES70127B2 (en) * 1995-04-07 1996-10-30 Faircove Systems A method and apparatus for texturing surfaces and articles produced thereby
US5726184A (en) 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US20020013344A1 (en) * 1995-10-31 2002-01-31 Joseph P. Steiner Rotamas enzyme activity inhibitors
US6291510B1 (en) * 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US20020042377A1 (en) * 1995-06-07 2002-04-11 Steiner Joseph P. Rotamase enzyme activity inhibitors
US6509477B1 (en) * 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5614547A (en) 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5786378A (en) 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5840736A (en) 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5811434A (en) 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5780484A (en) 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5721256A (en) 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US6331537B1 (en) * 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
JP4149166B2 (ja) 2002-01-08 2008-09-10 東京エレクトロン株式会社 処理システム及び処理方法
ATE482200T1 (de) * 2003-05-01 2010-10-15 Bristol Myers Squibb Co Als kinaseinhibitoren geeignete arylsubstituierte pyrazolamidverbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
JP3561843B2 (ja) 2004-09-02
CZ295106B6 (cs) 2005-05-18
HK1022307A1 (en) 2000-12-29
SG94722A1 (en) 2003-03-18
HK1071131A1 (en) 2005-07-08
US5795908A (en) 1998-08-18
LV11991B (en) 1998-07-20
JP2000169444A (ja) 2000-06-20
SE9903136L (sv) 1999-09-06
LU88833A1 (de) 1997-01-15
SK158597A3 (en) 1998-09-09
DE19680256T1 (de) 1997-06-19
MX9706714A (es) 1997-11-29
US5859031A (en) 1999-01-12
IL121621A0 (en) 1998-02-08
US7282510B2 (en) 2007-10-16
NO974213D0 (no) 1997-09-12
SE0400359D0 (sv) 2004-02-17
NO974213L (no) 1997-12-04
US6140357A (en) 2000-10-31
CZ292529B6 (cs) 2003-10-15
CA2206799C (en) 2005-12-27
AU6106296A (en) 1996-12-30
JP4051651B2 (ja) 2008-02-27
US6500959B1 (en) 2002-12-31
CN1542001A (zh) 2004-11-03
BG103977A (en) 2000-11-30
NZ310292A (en) 2001-04-27
JP2000204048A (ja) 2000-07-25
GB9624257D0 (en) 1997-01-08
AU703118B2 (en) 1999-03-18
CA2206799A1 (en) 1996-12-19
PL323300A1 (en) 1998-03-16
HK1013287A1 (en) 1999-08-20
GB2305176B (en) 1999-12-22
NZ510086A (en) 2003-03-28
CZ233097A3 (en) 1997-12-17
EP0992492B1 (en) 2004-08-25
HUP0400694A3 (en) 2009-11-30
EA002774B1 (ru) 2002-08-29
US20040049046A1 (en) 2004-03-11
FI964328A0 (sv) 1996-10-28
WO1996040633A1 (en) 1996-12-19
IL121621A (en) 2006-08-20
DK125796A (da) 1996-12-19
EP1433781A1 (en) 2004-06-30
GR3035326T3 (en) 2001-04-30
FI964328A (sv) 1996-12-30
DE19680256C2 (de) 2003-04-30
CH688775A5 (de) 1998-03-13
US7960570B2 (en) 2011-06-14
NO317447B1 (no) 2004-11-01
KR100592604B1 (ko) 2006-06-23
US20080076817A1 (en) 2008-03-27
EA199700361A1 (ru) 1998-10-29
EP0769006A4 (sv) 1997-05-28
RU2000105120A (ru) 2002-01-20
EP0769006B1 (en) 2000-11-08
SG99293A1 (en) 2003-10-27
KR20030096436A (ko) 2003-12-31
BG102071A (en) 1998-09-30
EE200000317A (et) 2001-06-15
BR9608444A (pt) 1999-01-05
US20050272780A1 (en) 2005-12-08
SI9620091B (sl) 2011-08-31
ES2131457B1 (es) 2000-04-01
SE527193C2 (sv) 2006-01-17
JP2000503626A (ja) 2000-03-28
HUP0400694A2 (hu) 2004-06-28
US20100145071A1 (en) 2010-06-10
US20110218343A1 (en) 2011-09-08
DK176169B1 (da) 2006-11-13
EP1433781B1 (en) 2010-02-24
NO20035643D0 (no) 2003-12-17
SE0400359L (sv) 2004-02-17
CN1331853C (zh) 2007-08-15
SG94343A1 (en) 2003-02-18
SE9604098D0 (sv) 1996-11-08
SE9604098L (sv) 1996-12-08
SE9903136D0 (sv) 1999-09-06
GB2305176A (en) 1997-04-02
LV11991A (lv) 1998-03-20
US7652060B2 (en) 2010-01-26
EE9700335A (et) 1998-06-15
ES2131457A1 (es) 1999-07-16
CN1187188A (zh) 1998-07-08
EP0992492A1 (en) 2000-04-12
TR199701504T1 (xx) 1998-03-21
CN1178912C (zh) 2004-12-08
DK199901519A (da) 1999-10-22
SI9620091A (sl) 1998-12-31
EP0769006A1 (en) 1997-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE523522C2 (sv) Inhibitorer av små molekyler med rotamasenzymaktivitet
JP3557593B2 (ja) ロタマーゼ酵素活性の小分子阻害剤
WO1996040633A9 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AU703118C (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AU742575B2 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
GB2325230A (en) Intermediate for Neurotrophic N-glyoxylprolyl esters
CA2352900A1 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
IL134562A (en) Pyrrolidine carboxylic acid derivatives and methods for their preparation
MXPA97006714A (en) Small molecula inhibitors of the activity of enzima rotam