[go: up one dir, main page]

SE508603C2 - Nya föreningar av salttyp, farmaceutiska kompositioner som innehåller dem samt förfarande för framställning av dem - Google Patents

Nya föreningar av salttyp, farmaceutiska kompositioner som innehåller dem samt förfarande för framställning av dem

Info

Publication number
SE508603C2
SE508603C2 SE8900827A SE8900827A SE508603C2 SE 508603 C2 SE508603 C2 SE 508603C2 SE 8900827 A SE8900827 A SE 8900827A SE 8900827 A SE8900827 A SE 8900827A SE 508603 C2 SE508603 C2 SE 508603C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
lysine
acid
salt
general formula
preparation
Prior art date
Application number
SE8900827A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8900827D0 (sv
SE8900827L (sv
Inventor
Nagy Peter Literati
Maria Boros
Jeno Szilbereky
Istvan Racz
Gyoengyver Soos
Miklos Koller
Alan Pinter
Gabor Nemeth
Original Assignee
Biorex Kft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biorex Kft filed Critical Biorex Kft
Publication of SE8900827D0 publication Critical patent/SE8900827D0/sv
Publication of SE8900827L publication Critical patent/SE8900827L/sv
Publication of SE508603C2 publication Critical patent/SE508603C2/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

15 20 25 50 55 508 603 2 EA och EPA såsom: ïhitaker et al. ¿?roc. Natl. Acad.
Sci. UöA Z§, 5919 (l979l7 samt Goodnight et al. ¿Ärterio- schlerosis Q, 87 (l982l7 och Yoshiaki [Éiochimica et Bio- physica Acta 795, 80 (l984l7.
Frickett et al. Älmmunolory ïê, 819 (l982l7 visade att kroppsvätskans immungensvar stimulerades av eikosapen- taensyra såsom en arakidonsyraanalog. Under en EPA-rik diet ökades den specifika IQG- och IQE-produktionen såsom ett gensvar på äggvita hos inavlade Sprasue-Dawley-råttor till ett 4 - 8-faldigt värde i jämförelse med kontroll- gruppen. Enligt denna skrift inducerades ett ökat anti- kroppsgensvar av den EPA-rika dieten. Vidare visades ge- nom undersökninçar att EPA verkar genom inhiberinq av det suppressiva prostaglandinsystemet, varigenom det kan inbi- bera eller korrigera den nedsatthet i immunitet som åtföl- jer áldrandeprocessen och andra patoloaiska processer (autoimmuna processer, tumörgenes). Dessa påståenden stöddes av artiklar av Kelley et al. (Ü. of Immunol. låg, l9l4 (l=85l? samt Eomey et al. Åfilin. Exp. Immunol, ëâ, 475 (198627.
Det är känt sedan länge på crundval av undersök- ningar in give av Pearson et al. [?roc. Soc. Exp. Biol.
Red. 22, 409 (l952l7 att L-lysin har en verkan som inhi- berar encefalomyelitviruset, Senare påtalade Tankerslev (Ü. Bact. ëz, 609 (l964l7 det faktum att reproduktionen av herpes simplexviruset (kallat i det följande ESV) in- hiberas av lysin i humanceller under in vitro-betinrel- ser. Baserat på humanförsök publicerade Kagan [The lan- cet l, 157 (l974l7 att såväl orala som aenitala förändri:~ ar som orsakas av ESV försvann mycket snabbt såsom följd av behandling med L-lysin.
Griffith et al. [Dermatolonica lââ, 257 (l978l7 studerade den terapeutiska verkan hos L-lysin på 45 pati- enter som var infekterade med HSV I och HSV II i olika doser med varierande behandlingsperioder. Patienternas ålder (huvudsakligen kvinnor) varierade mellan 8 och 60 år. Det konstaterades att L-lysin utövade endast en sup- pressiv men inte en helande verkan i frêfa om HSV. 10 15 20 25 30 35 40 Föreliggande uppfinning avser nya, terapeutiskt verksamma salter samt användning av dessa salter för framställning av farmaceutiska kompositioner, vilka kombinerar de fördelaktiga terapeutiska verkningarna hos MI-3 omättade fettsyror med dem hos aminosyror såsom speciellt lysin, ornitin och histidin och vilka uppvisar en kraftigare verkan än ännu något hittills känt antiviralt medel.
Uppfinningen baseras på den kunskapen att de salter som bildas genom saltbildningen av (U-3 omättade fettsyror, spe- ciellt EPA och DHA, med aminosyror eller deras derivat, spe- ciellt med lysin, besitter en kraftig antiviral och immun- stimulerande verkan.
Föreliggande uppfinning avser sålunda antivirala och immunstimulerande salter med den allmänna formeln (I) - + R - COO AH (I) där R betyder en C18_24-alkenylgrupp som innehåller åtminstone tvâ dubbelbindningar; och "A" betecknar L-lysin eller L-tyrosin och/eller en C1_4- alkylester eller en amid eller ett alkalisalt därav.
Enligt uppfinningen framställes dessa nya salter genom att en aminosyra "A" som definieras genom den allmänna for- meln (I), där substituenterna är desamma som definierats ovan, bringas såsom baskomponent att reagera med en syra med den allmänna formeln (II) R - COOH (II) där R är densamma som definierats ovan, i ett polärt lösnings- medel.
Föreningarna med den allmänna formeln (I) är företrä- desvis salter som bildas från LU¥3 omättade fettsyror som innehåller åtminstone två dubbelbindningar med basiska amino- syror eller deras derivat.
Den eventuella toxiciteten mot en cellkultur hos salt- föreningarna enligt uppfinningen studerades med ett salt som bildats från en LU-3 fleromättad fettsyrabland- 10 15 25 50 55 508 603 4 ning (innehåller 27,6 3 EPA och #4,6 5 DHA) med L-lysin på grundval av den verkan som den utövar på fortplantnine- en och morfoloçin hos Hep 3 celler (human epitelial tumör- cellinje). Dessa experiment utfördes på ett odlingsark av plastväv som innehåller 6 x 4 ihåliga utrymmen (hål, vardera med en bottenarea om 1,9 cmg).
En stamlösning som innehåller testföreninpen i en koncentration av 10 me/ml framställdes i Eagle-MER-medium (framställes av Serva GmbH Co., Heidelberg, Förbundsrepub- liken Tyskland). En alikvot del av stamlösningen utspäd- des lO-faldigt, den lösning som erhölls utstäddes 2-fal- diet och därefter framställdes, çenom att man två råncer upprepade den 2-faldiga utspödninæen av den senare lös- ningen, lösninfar med successivt avstennande koncentratio- ner av testföreningen (lösningarna nr l - 5). Cellerna behandlades med l ml av en lösning som vardera innehöll den aktiva bestàndsdelen i följande koncentrationer: Lösning Koncentration av den aktiva bestandsdelen nr /zlg/ml l 10 OOO 2 l OOO 5 500 4 250 5 125 Behandlingen utfördes under l timme, varefter kul- turerna tvëttades två gånper med buffrad netriumkloridlös- ning (fosfatbuffrad saltlösning, i det följande kallad EES), varefter ett näringsmedel tillsattes till kulturer- na. Efter 24 timmar och fixerin; med metanol torkades kulturerna medelst etanolhaltig Giemsa-lösning (framställd av Reanal, Budapest, Ungern) och cellernas morfologi under- söktes under ljusmikroskop. Det kunde konstateras att testföreningen var toxisk endast över en koncentration av iooo /us/mi.
Den inhiberande verkan för virusreproduktionen un- 10 15 l\) UT \N L) 55 508 603 dersöktes på Hep 2-celler såsom beskrivits ovan. Tyn I av FTV användes för infektion. Koncentrationen av virus uppgick till ca lOOO PFU (plackbildande enhet). ar som innehåller testföreningen i en koncentration av 1000, 500 och 250/ng/ml användes och för behandlingen till- Lösning- sattes O,l ml lösning till den outspädda virussuspensio- C under l timme. Däref- ter behandlades cellerna med viruset som odlats i förväg nen. Blandningen odlades vid 570 med testföreningen och bildningen av cytopatologiska för- ändrinfar (härefter kallade CF) observerades under 7 dasar.
Det kunde konstateras att virusreproduktionen in- Liberades direkt av en dos om 500/ua/ml eller 250/ur/ml av testföreningen och titervšrdet för infektion för den cytopatologiska dosen (neg. log. CÉDEO) var l,75 beräknat för 0,1 ml i jämförelse med neg. log. CPDEO-värdet om 4,5 Värdet för virusinhiberingen överstiser med två storleksordning- för den obehandlade kontrollkulturen av viruset. ar detsamma för kontrollkulturen. Under samma betinäelser uppvisade EPA och DEA inte nåcon unpskattbar virusinhibe- ring. Lysin i sig själv inhiberade virusreproduktionen i en grad som uppgår endast till ca en storleksordnin".
Vaccinvirus behandlades också i ett in vitro exte- riment som utfördes på ovannämnda sätt. Det smittsamma titervërdet (neg. log. CPD5O) hos testföreninzen mätt vi vaccinvirus visade sig vara 1,75 i jämförelse med värdet 5,5 hos obehandlat kontrollvirus, dvs testföreninçen vi- :ade en virusinhiberande verkan som var tre storleksord- ninsar kraftirare än densammalms kontrollen.
Verkan in vitro hos imnunsïsteret av förenincarra enlist uppfinningen studerades aktiverinnen av lymfocyter renom nolyklonal mitogen. Den blastiska omvandlinsen av lymfocyterna undersöttes på sådant sätt att en lymfocyt- cellpopulation som erhålles på en Fico Urcxiro-gradient Äšcand. J. Clin. Lab. Invest. gl, 97 (l96827 pipetterades in i hålen hos plana underlagsark, varvid 25/pg/ml av Ooncanavaline A (i det följande kallad Con A) (tillver- kad av Eharmacia, Uppsala, Sverige) och sedan en lösning som innehöll den nya föreningen enligt uppfinningen i en 10 15 25 50 55 40 508 603 koncentration om 0,1, 1,0 eller 10/ng/ml tillsattes till En kultur som innehål- ler 25/ua/ml av Con A utan testförening användes som kon- troll. Arken hölls under en luftatmosfär som innehöll 5 5 koioioxia via 57° 0 under 72 tinnar ooh 0,4/nci av “H-tymidin tillsattes till varje prov efter 64 timmar in- nan odlingen avslutades. var och en av parallellkulturerna.
Efter 72 timmar filtrerades kul- turerna genom ett glasfilter, filtren ställdes i en skin- tillationskuvett och radioaktiviteten mättes i vardera 5 ml toluenlösning genom användning av en §-räknare. Resul- taten är sammanställda i àen följande tabellen.
Nr Förening Zoncentration Fulser/min “tväråerinr namn av den aktiva av verkan bestandsdelen fler/e 1 Kontroll 25 8969 i 2984 (Kon A) 2 L-tyrosin C,l 12915 É 2045 svagt sirni- fikont tiil- växt 1,0 12515 i 2005 5 L-iyoin 0,1 110e5 1 1528 into oinni- fikant 1,0 11855 i 1825 ovant oirni- fikant till- växt 4 mo-Soi: av on 0,1 12552 i 2255 into oinni- ca-5 fettsyra- flkënt ššåggšåfiâogïå 1,0 12059 i 1su0 inšo íinni- i ekempel l) l“Gn” 5 xontro11 25 e59o i 2253 (Kon A) e Produkt i 0,1 14955 i 2145 anarki oifni- exempel 16 flkent 1,0 12517 i 2195 into Sioni- fikant 7 Produkt i 0,1 15985 I 2102 ooorko signi- exemnel l fikant till- M växt 1,0 14068 i 1ee4 oionifiknnn tillväxt lO (U (3 §O 7 sus eos Det är uppenbart från dessa undersökningar att fö- reninsarna enligt uppfinningen och speciellt saltet av ly- sin eller tyrosin som bildas med en blandning av fleromät- tade fettsyror urnvisar sisnifikanta testresultat, dvs en kraftig immunstimulerande verkan medan de seoarata salt- bildande komponenterna i si: själva visade sig ha ingen eller endast en svag biologisk verkan.
Såsom utgancsmaterial för Cl¿_24-C--5 omättade fett- syror som är en av komponenterna i salterna är det lëmpliat att använda först och främst oljor som kan erhållas från fisk i de nordliga haven såsom lax, torsk, sardiner eller från deras levrar men oljor som härrör från sötvattenfis- kar kan också användas. De LT-5 fleromättade fettsyrorna erhålles från de ovannämnda oljorna senom anv ndninç av en känd metod (Ü. Am. Cnem. Soc. äi, ll? (l982Ä7.
De aktiva föreninaarna med den allmänna formeln (I) kan omformas till kapslar, tabletter, dragéer eller andra farmaceutiska kompositioner som ïr formulerade nå ett i och för sig känt sätt genom anv ndnins av börare och/eller additiv såsom laktos, stärkelse, magnesiumstearat och lik- nande som vanliftvis anv*ndes inom den farmaceutiska indus- trin.
För att inhibera kompositionens oxi-ation är det lämpligt att använda Q-tokoferol (vitamin E), rlutation eller traditionella antioxidanter såsom butylhydroxitoluen.
De väsentliga fördelarna med föreningarna enlirt unpfinnincen samt de farmaceutiska kompositioner som fra - ställes fran dessa kan sammanfattas såsom följer. l. De kan användas mot akuta virusinfektioner; de är speciellt lämpliga vid infektion orsakad av beroes- virus för att dämpa infektionen i begynnelsestadiet. 2. Tack vare sin immunstimulerande verkan kan de lämpligen användas mot retrovirus, speciellt mot immunde- fektsyndrom (axenpelvis AIDS) som orsakas av virus av ty- pen HTLV III och ETLV IV. 5. De innehåller endast naturlisa aktiva bestands- delar som är essentiella ur biologisk synpunkt. De är således användbara för en profylaktisk, utsträckt, kur- 10 15 20 25 ÄO UI \fl sus eos 8 liknande behandling vid risk för virusinfektion liksom vid sjukdomar i immunsystemet. 4. De verkar också invärtes. Den besvärliga ut- vërtes behandling som vanligtvis användes vid antiviral terapi kan undvikas.
Föreningarna och kompositionerna enligt uppfinningen samt förfarandet för framställning av desamma åskådlifïö- res i detalj eenom följande icke bear nsande exempel.
Qgemnel l Till 164 Q (l mol) av L-lysinmonohydrat upplöst i 5?O ml vatten vid rumstemperatur tillsättes droppvis 320 g (ca l mol) av en @~-5 fleromättad fettsyrablandninn (in- nehåller 27,5 % av EPA, 44,6 % av DHA och 0,1 J av vitamin E). Blandningen omröres under svag upphettninv (vid 400 C) och under kvävgas under 5 tirmar samt indunstas sedan un- der reducerat tryck (4 - 5,5 kía) så att man erhåller 465 Q av ett kristallint salt med smältpunkten 188 - 1950 C (med sënderdelninq), vars omättade fettsyrakomnosition är identisk med densaïma hos utçånfsblandninven. šX@mB§l-š 1:5 Q (l mel) av L-histidin utplöses i 450 ml vat- ten vid rumstemneratur och 520 g (ca l mol) av en «Ii-5 fleromïttad fettsyrablandning (innehåller 27,6 É av EPA och 44,6 % av DEA) tillsättes droppvis till lösnineen un- der 5 minuter. Vidare följes förfarandet i exempel l så att man erhåller 471 g av en kristallin substans med smält- nunkten 192 - 2oo° c (maa scnderae1n1n@>.
Sxemoel 5 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet följes med undantag av att 15 ? av l(+)-ornitin användes i stället för L-histidin så att man erhåller 449 g av en kristallin produkt med smältpunkten lä? - l95° C (med sönderdelninr). êë§92§l_& Efter upplösning av l,54 Q (0,0l mol) av I-lysin- monobvdrat i 5 ml vatten vid rumstemperatur tillsättes ¿-'_ till lösningen i små portioner 5,02 g (0,0l mol) av eiko- \}'1 15 20 25 50 55 9 sne eos sapentaensyra [tillverkas av Sigma Co, St. Louis, USA un- der katalognumret 3-7006 (1987l7. 400 C under kvëvgas under 5 timmar, varefter den indunstas under ett tryck av 4 - 5,5 kPa så att man erhåller 4,9 g Blandningen hàlles vid av ett gulbrunt kristallint salt med smältpunkten 194 - 1960 C (med sönderdelninq). š§§a2§l_â Det i exempel 4 beskrivna förfarandet följas med undantag av att 5,28 r (0,0l mol) av dokohexaensyra [till- verkas av Sigma Co, St. Louis, USA under katalognumret D-6508 (l987l7 användes i stället för eikosapentaensyra så att man erhåller 4,85 g av ett kristallint salt med smëltpunkten 195 - l98O C (med sönderdelnine). ÉÉÉEPÉÅ 5 Det i exempel 4 beskrivna förfarandet följes med undantag av att 1,55 g (0,0l mol) av L-histidin användes i stället för L-lysinmonohydrat så att man erhåller 4,8 g av ett kristallint salt med smältpunkten 196 - 200° C (med sönderdelning). 맧a2§l_Z Det i exempel 4 beskrivna förfarandet följes med den skillnaden att 1,55 g (0,0l mol) av L-histidin använ- des i stället för L-lysinmonohydrat och 5,28 g (0,0l mol) av DHA i stället för EPA så att man erhåller 5,78 g av ett xristaiiint salt med smäitpunkten 196 - 199° c (med sönderdelning). š§§a2§l_§ Det i exempel 4 beskrivna förfarandet följes med den skillnaden att 1,52 g (0,01 mol) av L(+)-ornitin an- vändes i stället för L-lysinmonohydrat så att man erhål- ler 4,6 g av ett kristallint salt med smältpunkten 190 - 1950 C (med sönderdelning). ä§s§2§l-2 Det i exempel 4 beskrivna förfarandet följes med den skillnaden att 1,52 g (0,0l mol) av L(+)-ornitin an- \I1 15 20 sos eos lo vändas i stället för I-lysinmononydrat och 5,28 g (0,0l mol) av DBA i stället för EPA så att man erhåller 4,55 5 av ett kristallint salt med smältpunkten l9l - 1950 C (med sönderdelninæ).
Exempel lO 2 g (22 mmol) av L-alanin uzplöses i lösningen av O,¿8 g (22 mmol) av natriumhydroxid i 20 ml vatten under 1 omrörinç vid rumstemperatur, varefter tillsïttes ¶,5 9 (22 mmol) av en hi-5 fleromëttad fettsyrablandning (inne håller 27,6 ß av EPA, 44,6 Q av DHA och 0,1 p av vitamin E) droppvis vid 400 C till den ovannïmnda lösninren.
Blandningen omröres under kvävqas vid 400 C under 2 tim- mar, varefter lösninrsmedlet bortdestilleras under ett reducerat tryck av 4 - 5,5 kša så att man erhåller lC,ü r av en ljusbrun pastaliknande fast produkt med smëltnunkten aic _ 22o° c.
I de följande exemplen ll - l4 följes det i exemtel C beskrivna förfarandet med den skillnaden att motsvaran- de aninosyra anv ndes i stället för L-alanin.
L-prolin l,5 3 (l5,0 mmol) Vatten &0,0 ml Iatriumhydroxid 0,52 g (l5,0 nmol) C»-5 fettsyrablandninq (enligt &,55 g (lš,O nmol) exempel 10) 7 En brun, olji? produkt erhålles i ett utbyte av 6,5 r. 1ë2§2§l_lê L-leucin 1,0 Q (7,6 YK0l) Vatten 5,0 H1 Latriumhydroxid 0,5 C (7,5 KUOI) L,-3 fettsyra 2,54 e (7,6 mmol) En brun, kristallin produkt erhålles i ett utbyte av 5,70 g vilken överçår till vëtskeform i luft. 10 20 25 50 55 508 603 ll šë2922l_lâ L-treonin 0,5 g (4,2 mmol) Vatten 10,0 ml Natriumhydroxid 0,16 g (4,2 mmol) <0-5 fettsyra 1,4 g (4,2 mmol) En gul, kristallin produkt erhålles i ett utbyte om 1,95 r; smältpunkt 204 - 2150 C (med sönderdelninq). §ë292§l_l& L-asparaginsyra 1,0 g (7,5 mmol) Vatten 40,0 ml Katriumhydroxid 0,6 g'Q5,0 mmol) <3-5 fettsyra 2,5 g (7,5 mmol) Ett gult, kristallínt salt erhålles i ett utbyte om 5,97 g; smëltpunkt 2000 C (med sönderdelninc). §§§@2§l_lâ 7,1 mmol av natriummetall upplöses i 20 ml vatten- fri etanol, varefter lösningen kyles till mellan 00 C och 100 C och 1,5 Q (7,1 mmol) av L-argininhydroklorid till- sättes. Efter omröring vid rumstemperatur under 20 minu- ter filtreras blandningen och filtratet indunstas under reducerat tryck. Den indunstade återstoden upplöses i lösningen av 0,28 3 (7,1 mmol) av natriumhydroxid i 15 ml vatten, varefter 2,57 g (7,1 mmol) av en nfl-5 fleromättad fettsyrablandning (innehåller 27,6 % av EPA, 44,6 % av DHA och 0,1 % av vitamin E) tillsättes. Blandningen omrö- res sedan vid 400 C under kvävgas under 2 timmar, varefter lösningsmedlet bortdestilleras under ett reducerat tryck av 4 - 5,5 kPa så att man erhåller 4,05 g av ett gult, kristallint salt med smältpunkten 207 - 2110 C (med sön- derdelning). É맧2Él_lÉ 2,0 g (ll,0 mmol) av L-tyrosin upplöses i en lös- ning som innehåller 0,44 g (ll,0 mmol) av natriumhydroxid i 20 ml vatten och 20 ml metanol vid rumstemperatur, var- efter tillsättes droppvis 5,68 g (ll,0 mmol) av en uk-5 fleromättad fettsyrablandning (med samma sammansättning 10 15 20 25 50 55 508 605 l2 som beskrivits i exempel 1) till den ovannämnda lösningen vid 400 C. Efter omröring ev reaktionsblandningen under kvävgas vid 400 C under 2 timmar indunstas lösningsmedlen under ett reducerat tryck av 4 - 5,5 kPa så att man erhål- ler en çulaktig, fast, pulverliknande återstod av kristal- lint salt med ett utbyte av 6,18 9 och smältpunkten 1500 C (med partiell sönderdelning).
I de följande exemplen l7 och 18 följes det förfa- rande som beskrivits i exempel l6 med den skillnaden att saltet bildas genom användning av motsvarande aminosyra i stället för L-tyrosin.
E§ÉÉ2Él_l2 L-serin 1,0 g (9,5 mmol) Letanol l0,00 ml Vatten 15,0 ml Natriumhvdroxid 0,58 g (9,5 mmol) 03-5 fettsyrablandning 5,17 g (9,5 mmol) (enligt exempel l) Efter indunstning erhålles en ljusbrun kristallin produkt med ett utbyte av #,5 9 som sïnderdelas vid temperatur över 175° c.
Eë§e2el_lê Glutamin 2,0 g (l5,77 mmol) Letanol 20,0 ml Vatten l05,0 ml Katriumhydroxid 0,55 g (lš,77 nmol) C¿-5 fettsyrablandning 4,50 g (l5,?7 nmol) Ett brunaktivt, çulverliknande kristallint salt erhålles _ N P o , i ett utbyte om 7,ll Q och med smeltpunkten 181 - lv0 C. ê§eæ2§l_l2 Framställninç av en farmaceutisk komnosition i kapselform En saltblandning som framställts i enlighet med exempel l påfylles genom användning av känt inkapslings- förfarande i hårda gelatinkapslar som kan uppta 500 mg av den aktiva bestàndsdelen. 10 15 sus eos Exemoel 20 ___.-|~-___|_ Framställninø av tabletter Från en saltblandning som erhållits såsom beskri- ves i exempel 1 framställes tabletter som vardera inne- håller följande komponenter: Saltblandning enlirt exempel l 500 mg Laktos 120 mf Stärkelse 65 mg Polyvinylpyrrolidon š,5 mg Nagnesiumstearat 5,5 mg Om så önskas kan tabletterna överdrawas med socker genom användning av en sockrincsmaskin.

Claims (10)

sos eos ,q P A T E N T K R A V
1. Nya antivirala och immunstimulerande salter med den allmänna formeln (I) R - coo'AH+ (1) där R betyder en Cl8_24-alkenylgrupp som innehåller åtmin- stone två dubbelbindningar; och "A" betecknar L-lysin eller L-tyrosin och/eller en C1_4-alkylester eller amid eller ett alkalisalt därav.
2. Salt enligt krav 1, k ä n n e t e c k na t av att det innehåller eikosapentaensyra (EPA) såsom syra- komponent och L-lysin såsom baskomponent.
3. Salt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det innehåller dokosahexaensyra (DHA) såsom syrakompo- nent och L-lysin såsom baskomponent.
4. Salt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det innehåller en blandning av dokosahexaensyra och eikosapentaensyra såsom syrakomponent och L-lysin såsom baskomponent.
5. Antiviral och immunstimulerande farmaceutisk kompo- sition, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller ett salt med den allmänna formeln (I), där substituenterna är såsom definieras i krav 1, i blandning med bärare och/eller additiv och valfritt med antioxidanter som vanligtvis an- vändes inom den farmaceutiska industrin.
6. Förfarande för framställning av nya salter med den allmänna formeln (I) R - coo'AH+ (I) där R och A är såsom angives i krav 1, k ä n n e t e c k- n a t av att såsom baskomponent bringas en aminosyra, där substituenterna är såsom definieras i krav 1, att reagera med en syra med den allmänna formeln (II) R - coon (II) 5.08 603 f: där R är såsom definieras i krav l, i ett polärt lösnings- medel.
7. Förfarande enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a t av att eikosapentaensyra bringas att reagera med L-lysin.
8. Förfarande enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a t av att dokosahexaensyra bringas att reagera med L-lysin.
9. Förfarande för framställning av farmaceutiska kompositioner med antiviral och immunstimulerande verkan, k ä n n e t e c k n a t av att ett salt med den allmänna formeln (I) som framställts medelst förfarandet enligt krav 6 blandas med bärare och/eller hjälpmedel och valfritt med antioxidanter som vanligtvis användes inom den farma- ceutiska industrin och den sålunda erhållna blandningen omvandlas i form av tabletter, dragëer, kapslar, stolpiller osv. till farmaceutiska preparat.
10. Användning av salter med den allmänna formeln (I) enligt krav 1 för framställning av farmaceutiska komposi- tioner med antiviral och immunstimulerande verkan.
SE8900827A 1988-03-09 1989-03-09 Nya föreningar av salttyp, farmaceutiska kompositioner som innehåller dem samt förfarande för framställning av dem SE508603C2 (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU881131A HU199775B (en) 1988-03-09 1988-03-09 Process for production of formed by fatty acids salts of amin acids and medical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8900827D0 SE8900827D0 (sv) 1989-03-09
SE8900827L SE8900827L (sv) 1989-09-10
SE508603C2 true SE508603C2 (sv) 1998-10-19

Family

ID=10952971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8900827A SE508603C2 (sv) 1988-03-09 1989-03-09 Nya föreningar av salttyp, farmaceutiska kompositioner som innehåller dem samt förfarande för framställning av dem

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JP2751068B2 (sv)
KR (1) KR0140993B1 (sv)
AT (1) AT398073B (sv)
BE (1) BE1003663A3 (sv)
CA (1) CA1339147C (sv)
CH (1) CH678851A5 (sv)
DE (1) DE3907688C2 (sv)
ES (1) ES2010439A6 (sv)
FI (1) FI93949C (sv)
FR (1) FR2628419B1 (sv)
GB (1) GB2216522B (sv)
HU (1) HU199775B (sv)
IT (1) IT1229563B (sv)
LU (1) LU87470A1 (sv)
NL (1) NL8900573A (sv)
SE (1) SE508603C2 (sv)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04279523A (ja) * 1991-01-11 1992-10-05 Nisshin Flour Milling Co Ltd 免疫賦活油脂加工品
WO1993000084A1 (en) * 1991-06-24 1993-01-07 Adelaide Children's Hospital Methods and compositions for treating malaria and other diseases
WO1995009622A1 (en) * 1993-10-06 1995-04-13 Peptide Technology Limited Polyunsaturated fatty acids and uses thereof
NL9401743A (nl) * 1994-10-20 1996-06-03 Prospa Bv Zouten van aminoalcoholen en farmaceutische formuleringen die deze bevatten.
AUPM906594A0 (en) * 1994-10-26 1994-11-17 Peptide Technology Limited Synthetic polyunsaturated fatty acid analogues
US5639858A (en) * 1995-03-22 1997-06-17 Tularik, Inc. Human signal transducer and binding assays
HU227588B1 (hu) * 2004-12-03 2011-09-28 Sinnex Mueszaki Fejlesztoe Es Tanacsado Kft Többszörösen telítetlen zsírsavak észtereit tartalmazó vírusellenes és immunstimuláns gyógyászati készítmény
BRPI0620811A2 (pt) 2005-12-30 2011-11-22 Revance Therapeutics Inc heterÈmeros de arginina para administração tópica
ES2781863T3 (es) 2014-12-23 2020-09-08 Evonik Operations Gmbh Proceso para aumentar la estabilidad de una composición que comprende ácidos grasos omega-3 poliinsaturados
EP3248467A1 (de) * 2016-05-25 2017-11-29 Evonik Technochemie GmbH Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung enthaltend omega-3-fettsäure-l-lysin-salze
CA3072658C (en) * 2017-08-15 2023-01-24 Evonik Operations Gmbh Tablets with high active ingredient content of omega-3 fatty acid amino acid salts
CA3168637A1 (en) * 2020-01-30 2021-08-05 Silicycle Inc. Process for manufacturing solid neutral amino acid salts of polyunsaturated fatty acids

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2181704A1 (en) * 1972-02-04 1973-12-07 Univ Minnesota Arbo-virus infections vaccines - contg 10-22c unsatd fatty acids or salts pref of petroselinic acid
US4513008A (en) * 1982-07-30 1985-04-23 The Vinoxen Company, Inc. Virucidal compositions and therapy
GB8327911D0 (en) * 1983-10-19 1983-11-23 Ciba Geigy Ag Salts as corrosion inhibitors
US4537772A (en) * 1984-05-02 1985-08-27 Merck & Co., Inc. Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines
FR2587900B1 (fr) * 1985-10-01 1988-10-07 Morelle Jean Associations acides gras-acides amines basiques, douees de proprietes emollientes, emulsifiantes et antioxydantes, destinees a la cosmetique, la dermatologie et l'alimentation
JPS63230632A (ja) * 1987-03-20 1988-09-27 Nippon Oil & Fats Co Ltd リポキシゲナ−ゼ代謝刺激剤
DE3726299A1 (de) * 1987-06-26 1989-02-23 Dietl Hans Fettemulsion zur intravenoesen anwendung

Also Published As

Publication number Publication date
JP2751068B2 (ja) 1998-05-18
HUT49564A (en) 1989-10-30
FI93949C (sv) 1995-06-26
HU199775B (en) 1990-03-28
KR890014451A (ko) 1989-10-23
CH678851A5 (sv) 1991-11-15
SE8900827D0 (sv) 1989-03-09
CA1339147C (en) 1997-07-29
FR2628419A1 (fr) 1989-09-15
FR2628419B1 (fr) 1992-02-14
DE3907688C2 (de) 1996-09-05
FI891144A0 (sv) 1989-03-09
SE8900827L (sv) 1989-09-10
BE1003663A3 (fr) 1992-05-19
GB8905384D0 (en) 1989-04-19
JPH024746A (ja) 1990-01-09
GB2216522A (en) 1989-10-11
NL8900573A (nl) 1989-10-02
LU87470A1 (fr) 1990-10-02
FI891144L (sv) 1989-09-10
IT8919705A0 (it) 1989-03-09
ATA50989A (de) 1994-01-15
KR0140993B1 (ko) 1998-07-01
GB2216522B (en) 1992-01-02
FI93949B (sv) 1995-03-15
ES2010439A6 (es) 1989-11-01
IT1229563B (it) 1991-09-04
DE3907688A1 (de) 1989-09-21
AT398073B (de) 1994-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE508603C2 (sv) Nya föreningar av salttyp, farmaceutiska kompositioner som innehåller dem samt förfarande för framställning av dem
GB2216418A (en) Antiviral and immunostimulating compositions comprising amino acids and polyunsaturated higher fatty acids.
EP0428849A2 (de) Inhibitoren retroviraler Proteasen
DE69213794T2 (de) Aminoacyl und Oligopeptidylderivate von Allopurinol mit immunostimulierender Wirkung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0408044A2 (en) Anti-inflammatory and/or anti-allergic composition comprising glutathione derivatives
DE3243370A1 (de) Benzoylthioverbindungen, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
JPH0559105B2 (sv)
AU7360294A (en) Substituted kynurenines, a process for their preparation, and use as medicaments
US4801579A (en) Novel cystine compounds, their preparation and use
FR2680508A1 (fr) Nouveaux composes amidiques des 1-(alcoxybenzyl)piperazines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US3030380A (en) Process for preparing optically active amino acids from protein hydrolysates
US3560483A (en) 1,4-dialkyl-3,6-diphenylepi(thio,dithia or tetrathia)-2,5-piperazinediones
US4011221A (en) S-inosylcysteine and a process for producing the same
GB2189490A (en) Tripeptide
FR2622195A1 (fr) Nouveaux isopolypeptides, procede pour leur preparation et medicaments les contenant
Elliott Isolation of l-threonine from proteins
Zygmunt et al. Cysteine analogs as potential amino acid antagonists in bacteria
EP0299413B1 (en) New tetramethyl-cis-diaza-bicyclo[4.2.0]octane-3,5-dione derivatives having a differentiation-inducing activity
EP0198508B1 (en) L-phosphoserine salts, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
Hall Electron micrographs of crystalline edestin
Kimura Studies on Acylase Activity and Microorganisms. XXI. Optical Resolution of Higher Amino Acids by Acylase of Soil Bacteria
FR2622578A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide aminopimelique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
WO1990003176A1 (en) Polyoxometallate compounds as antiviral agents
JPS62198691A (ja) 新規の複素環式化合物、その製法及びこれを含有する腫瘍疾病の治療剤
CS210383B1 (cs) Léčivo virových infekcí

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8900827-0

Format of ref document f/p: F