[go: up one dir, main page]

HU199775B - Process for production of formed by fatty acids salts of amin acids and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of formed by fatty acids salts of amin acids and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU199775B
HU199775B HU881131A HU113188A HU199775B HU 199775 B HU199775 B HU 199775B HU 881131 A HU881131 A HU 881131A HU 113188 A HU113188 A HU 113188A HU 199775 B HU199775 B HU 199775B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
lysine
acid
salt
mmol
formula
Prior art date
Application number
HU881131A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49564A (en
Inventor
Nagy Peter Literati
Maria Boross
Jenoe Szilbereky
Istvan Racz
Gyoengyver Soos
Miklos Koller
Alan Pinter
Gabor Nemeth
Original Assignee
Nagy Peter Literati
Jenoe Szilbereky
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nagy Peter Literati, Jenoe Szilbereky filed Critical Nagy Peter Literati
Priority to HU881131A priority Critical patent/HU199775B/hu
Priority to CH820/89A priority patent/CH678851A5/de
Priority to AT0050989A priority patent/AT398073B/de
Priority to FI891144A priority patent/FI93949C/fi
Priority to CA000593269A priority patent/CA1339147C/en
Priority to GB8905384A priority patent/GB2216522B/en
Priority to BE8900253A priority patent/BE1003663A3/fr
Priority to JP1055241A priority patent/JP2751068B2/ja
Priority to IT8919705A priority patent/IT1229563B/it
Priority to ES8900861A priority patent/ES2010439A6/es
Priority to NL8900573A priority patent/NL8900573A/nl
Priority to DE3907688A priority patent/DE3907688C2/de
Priority to SE8900827A priority patent/SE508603C2/sv
Priority to KR1019890002919A priority patent/KR0140993B1/ko
Priority to FR898903084A priority patent/FR2628419B1/fr
Priority to LU87470A priority patent/LU87470A1/fr
Publication of HUT49564A publication Critical patent/HUT49564A/hu
Publication of HU199775B publication Critical patent/HU199775B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás vírusellenes hatású és immunrendszert stimuláló új sók és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A ω-3 politelítetlen zsírsavak (5,8,11,14,17-eikozapentaénsav (a továbbiakban: EPA) és a 4,7,10,13,16,19-dokozahexaénsav (a továbbiakban: DHA)) kedvező vírusellenes hatására már többen felfigyeltek. In vitro kísérleteiben Szads [Antimicrobial Agents and Chemoterapy 72, 523 (1977)] kimutatta, hogy a politelítetlen zsírsavak, így az EPA és a DHA is képesek meggátolni a vírusreplikáció.
Ugyanezt a tényt erősítették meg Reinhardt és munkatársai [J. of Virology 25, 479 (1977)], akik a replikációgátlást PR 4 bakteriofágon vizsgálták.
A 4 513 008 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás részletesen ismerteti a politelítetlen zsírsavak, ezeken belül is az EPA és a DHA vírusellenes hatását. Állatkísérletekben egéren és tengerimalacon az EPA és a DHA hatását a jelen időszak leggyakrabban alkalmazott vírusellenes szerével, az „Acyclovir”- ral [9-(2-hidroxi-etoximetil)-guanin] vetették össze. Megállapították, hogy különösen a DHAtartalmú készítmények herpesz vírus ellen előnyösebbek, mint az Acyclovir.
A szakirodalomban még számos cikk foglalkozik a DHA és az EPA vírusellenes hatásával, így például Whitaker és munkatársai (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76, No. 11, 5919 (1979)], valamint Goodnight és munkatársai [Arteriosclerosis, 2, 87 (1982)], továbbá Yoshiaki (Biochimia et Biophysica Acta, 793, 80 (1984)].
Prickett és munkatársai [Immunology 46, 819 (1982)] kimutatták, hogy az eikozapentaénsav mint arachidonsav-analóg serkenti a humorális immunválaszt. A tojásalbuminra adott specifikus IgG- és IGEtermelés beltenyésztett Spargue-Dawley patkányban EPA-ban gazdag diéta hatására a kontrolihoz képest 4—8 szorosára emelkedik. A közlemény szerint az EPA-gazdag diéta megemelkedett ellenanyagválaszt indukál. A vizsgálatok kimutatták továbbá, hogy az EPA a szupresszív hatású prosztaglandin-rendszer gátlásán át fejti ki hatását, azaz képes az életkorral járó immundeficiencia és egyéb kóros folyamatok (autoimmun folyamatok, tumorogenézis) gátlására, illetve korrigálására. E megállapításokat közleményeikben Kelley és munkatársai [J. of Immunoi. 134, 1914 (1985)] és Homey és munkatársai [Clin. Exp. Immunoi. 65, 473 (1986)] is alátámasztják.
Régóta ismeretes Pearson és munkatársai [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 79. 409 (1952)] in vivő vizsgálatai alapján, hogy az 1- lizinnek encephalomyelitis vírust gátló hatása van. A későbbiek folyamán Tankersley R. W. [J. Bacht. 87, 609 (1964)] világított rá arra, hogy a lizin in vitro körülmények között humán sejtekben megakadályozza a herpes simplex vírus (HSV) replikációját. Kagan humán vizsgálatai alapján 1974-ben közölte [The Láncét, 1, 137 (1974)], hogy 1-lizines kezeléssel mind az orális, mind a genitálís herpes simplex vírus okozta léziók igen gyorsan eltűnnek.
Griffith és munkatársai [Dermatologica, 156, 257 (1978)] 45 beteg bevonásával vizsgálták a 1-lizin terápiás hatását különböző adagokban, eltérő kezelési időtartamok alatt, HSV I-gyel és HSV II-vel fertőzött egyedeken. A betegek (elsősorban nők) kora 8 és 60 2 év között változott. A szerzők megállapították, hogy az 1-lizinnek a HSV-re csak szuprimáló, de nem gyógyító hatása van.
A találmány célja olyan új gyógyhatású só(k) és ezek felhasználásával gyógyászati kompozíció(k) előállítása, melyek egyesítik az w-3 telítetlen zsírsavak és az aminosavak, így különösen a lizin, omitin és hisztidin kedvező gyógyászati hatásait, és minden eddigi vírusellenes szernél erősebb hatást mutatnak. A találmány alapja az a felismerés, hogy ha az ω-3 telítetlen zsírsavakat, különösen az EPA-t és a DHA-t aminosavakkal, illetve ezek származékaival, különösen lizinnel sóvá alakítjuk, a belőlük képzett só erős vírusellenes és immunstimuláns hatású.
A fentiek alapján a találmány eljárás vírusellenes és immunstimuláns hatású (I) általános képletű új sók előállítására,
R-COOAH+ (I)
- amely képletben R jelentése legalább két telítetlen kettőskötést tartalmazó Ci8-24 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése valamely, az élő szervezetekben előforduló aminosav és/vagy ilyen aminosav 1-4 szénatomos alkilésztere vagy amino csoporttal vagy alkáli kationnal képzett sója vagy amidja.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (I) általános képlet szerinti A aminosavat mint bázist - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti valamely (H) általános képletű savval
R-COOH (Π)
- ahol R jelentése a fenti - poláros oldószerben reagáltatunk.
A találmány értelmében hatóanyagként előnyösen Ci8-24 lánchosszúságú, legalább 2 telítetlen kettős kötést tartalmazó ω-3 telítetlen zsírsavak bázikus jellegű aminosavakkal, illetve azok származékaival alkotott sóit alkalmazhatjuk.
Abból a célból, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű sót állítjuk elő, célszerűen az alábbi módokon járhatunk el:
a) ω-3 politelítetlen zsírsav elegyet, melynek EPA tartalma 27,6 %-os és DHA tartalma 44,6 %, szobahőmérsékleten ,A”-val jelzett aminosavnak mint például 1-lizin-monohidrátnak vizes oldatához csepegtetjük és az elegyet nitrogén atmoszférában 40 ’C-on 3 óra hosszat kevertetjük. Az oldószer vákuumban eltávolítjuk, mikoris kristályos sót nyerünk (op. 188-195 ’C bomlik).
b) metanol-víz 1:1 arányú elegyében NaOH-t oldunk és a kapott elegybe a lúggal megegyező mól 1-tirozint oldunk. A kapott 1-tirozin-alkáli só oldathoz szobahőmérsékleten az a) pont szerinti w-3 politelítetlen zsírsav elegyet csepegtetjük. A továbbiakban mindenben az a) pont szerint járunk el. A kapott sárga kristály op-ja: 150 ’C (részben bomlik)
c) mindenben a b) pont szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy „A” általános képletű aminosav származékként glutamint alkalmazunk. Barnás porszerű kristályos sót kapunk, op. 181-190 °C.
d) az a) pont szerinti ω-3 politelítetlen zsírsav elegyet 1- lizinetilészter 1:1 arányú vizes-etilalkoholos oldatához csepegtetjük szobahőmérsékleten. A továbbiakban mindenben az a) pont szerint járunk el. Sárgásbarna, szilárd sót kapunk, (op. 160-164 ’C, bomlik)
HU 199775 Β
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatékonyságát, ω-3 politelítetlen zsírsavelegy (EPAtart. 27,6 %, DHA-tart. 44,6 %) 1-lizinnel alkotott sójának (tesztvegyület) a Hep 2 (humán epiteliális tumorsejtvonal) sejtek szaporodására, illetve morfo- 5 lógiájára gyakorolt hatása és a sejttenyészetre gyakorolt esetleges toxieitása alapján tanulmányoztuk. A kísérleteket 6x4 férőhelyes (1,9 cm2 alapterületű mélyedések) műanyag szövettenyésztő lemezen végeztük.
A tesztvegyületból Eagle MÉM médiumban 10 10 mg/ml koncentrációjú törzsoldatot készítettünk.
A törzsoldat alikvot részét először tízszeresére, majd a kapott oldatot kétszeresére hígítottuk, utóbbi oldatból a kétszeres hígítást még kétszer ismételve a tesztvegyület rendre csökkenő koncentrációjú oldatát 15 (1-5. sorszámú oldatok) állítottuk elő. A sejt-kezeléseket 1-1 ml oldattal végeztük, melynek hatóanyag tartalma az alábbi táblázat szerint volt:
_ 20
Az oldat sorszáma A hatóanyag koncentrációja pg/ml
1. 10 000
2. 1000
3. 500
4. 250
5. 125
A kezelést 1 órán keresztül végeztük, majd kétszer mostuk a tenyészeteket pufferolt sóoldattal (PBS=Phosphate buffered saline) és ezután tápfolyadékot adtunk a tenyészetekhez, és fénymikroszkóppal értékeltük a sejtek morfológiáját. Ebből megállapítható 35 volt, hogy a tesztanyag csak 1000 mg/ml fölötti koncentrációban bizonyult toxikusnak.
A vírus-szaporodást gátló hatás vizsgálatát az előzőekben leírt módon Hep 2 sejteken végeztük. A fertőzésre herpes simplex vírus 1. típusát használtuk. 40 A vírus koncentrációja megközelítőleg 1000 PFU (plague forming unit) volt. A tesztvegyületból 1000,
500, és 250 pg/ml-es oldatokat készítettünk, melyekből 0,1 ml oldattal (tesztvegyület tartalom 500, 250 illetve 125 pg) végeztük a kezelést úgy, hogy azokat 45 a higítatlan vírusszuszpenzióhoz adtuk és az elegyet 1 órán keresztül 37 ’C-on inkubáltuk. Ezt követően a sejteket a tesztvegyülettel előinkubált vírussal kezeltük és 7 napig figyeltük a citopatológiás (továbbiakban CP) elváltozások kialakulását. 50
Megállapítható volt, hogy a tesztvegyület 500 és 250 pg/ml dózisban a vírus szaporodását közvetlenül gátolja, a citopatológiás dózis infektív titer értéke (neg. lóg. CPD50) 0,1 ml-re vonatkoztatva 1,75 volt, míg a kezeletlen kontroll vírus tenyészet neg. lóg 55 CPO50 értéke 4,5. A vírus gátlás értéke a kontrolihoz viszonyítva meghaladja a két nagyságrendet. Ugyanezen körülmények közt az EPA és DHA értékelhető vírusgátlást nem mutatott, míg a lizin önmagában akadályozta ugyan a vírus replikációt, de ennek mér- 60 teke a egy nagyságrend körül mozgott.
A leírtakkal megegyező in vitro kísérletben vaccina vírust is kezeltünk. A tesztvegyület vaccina vírussal mért fentiekhez hasonló infektív titer értéke (neg. lóg. CPD50) 1,75 míg a kezeletlen kontroll vírusnál 65 ezen érték 5,5 azaz a tesztvegyület a kontrolihoz képest három nagyságrendű vírusgátló hatású.
A találmány szerinti vegyületek immunrendszerre gyakorolt in vitro hatását limfociták poliklonális mitogének hatására történő aktívációjával vizsgáltuk. Vizsgáltuk a limfociták blasztos transzformációját. A kísérletek során úgy jártunk el Fico Uromiro gradiensen (Scand. J. Gin. Láb. InvesL 27, 97(1968) nyert limfocita sejtpopulációt lapos aljú lemezek mélyedéseibe pipettáztuk és a párhuzamos kultúrák mindegyikéhez 25 pg/ml Concanavalin A-t (Con. A, gyártó Pharmacia Uppsala Sweden) majd a találmány szerinti vegyületek 0,1; 1,0 és 10 mg/ml koncentrációjú oldatát adtuk. Kontrollként tesztvegyület nélküli 25 pg/ml Concanavalin A-t tartalmazó kultúra szolgált. A lemezeket 72 órán keresztül 37 ’C-on 5 % CO2-ot tartalmazó atmoszférában tartottuk, de 64 óra után - a tenyésztés befejezése előtt — mindegyik mintához 0,4 pCi 3H-timidint adtunk. A kultúrákat 72 óra után üvegszűrőre szűrtük és a szűrőket szcintillációs küvettába helyezve toluolos oldatban béta sugárzást mérő számlálóval vizsgáltuk.
Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze:
Megnevezés Hatóanyag percenkénti beütésszám (cpm) hatás értékelés
conc. (ua/a)
kontroll 25 8969±2984
(Con. A.) 0,1 12.915±2045 +
1-tirozin 1,0 12.313±2003
1-treonin 0,1 13.371+2894 ++
13.883+1823 +
1-lizin 0,1 11.63±1528 -
1,0 11.833±1823 +
ω-3 zsírsav 0,1 12.332+2235 -
elegy Na só 1,0 12.039+1640 -
(1. pl. szerinti
összetétel)
kontroll 25 8369±2233
(Con. A)
16. pl. 0,1 14.965+2143 +++
szerinti 1,0 12.517±2195 -
1. pl. szerinti 0,1 15.985+2102 +++
termék 1,0 14.068±1665 ++
kontroll 25 8816±2630
(Con. A)
13. pl. szerinti 0,1 6506+2545 —
termék 1,0 5115+1890
Jelmagyarázat:
- gyengén csökkenő szignifikancia
- nem szignifikáns + gyengén növekvő szignifikancia ++ szignifikáns növekedés +++ erősen szignifikáns növekedés
A vizsgálatokból kitűnt, hogy a találmány szerinti vegyületek, de különösen a politelítetlen zsírsav elegy lizin és tirozin sója szignifikáns teszteredményeket 3
HU 199775 Β azaz erős immunstimuláló hatást mutatott, míg a találmány szerinti só alkotóelemei külön-külön nem vagy csak gyenge szignifikációjú biológiai hatásúnak bizonyultak.
A sók egyik komponenséül szolgáló Ci8-24 ω-3 telítetlen zsírsavak alapanyagául elsősorban az észeki tengerek halaiból, pl. lazacból, tőkehalból, szardíniából, illetve azok májából nyerhető olajok szolgálnak, de felhasználhatók édesvízi halakból, így pl. a busából származó olajok is. A találmány szerinti sóképzéshez kiindulási anyagként használt ω-3 politelítetlen zsírsavakat a fenti olajokból ismert eljárással [JACS 59, No. 3, 117 (1982)] nyerjük.
Az (I) általános képletű hatóanyagokat a gyógyszerkészítésben szokásos módon alakíthatjuk át kapszulázott, tablettázott, drazsírozott vagy más, önmagában ismert módon kiszerelt gyógyászati készítményekké a gyógyszerkészítésben szokásos hordozóés/vagy segédanyagok (pl. laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, stb.) felhasználásával.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és belőlük előállított gyógyászati készítmény főbb előnyei a következők:
1. Alkalmazhatók akut vírusfertőzések ellen, ezen belül különösképpen előnyösek herpesz vírus-fertőzés esetében a kezdeti stádiumban lévő infekció visszaszorítására.
2. Az immunrendszert stimuláló hatásuk révén előnyösen alkalmazhatók retovírusok, ezen belül is HTLV ΙΠ és IV. típusúak által okozott immunhiányos szindrómák (pl. AIDS) ellen.
3. Kizárólag természetes eredetű, élettani szempontból esszenciális hatóanyagokat tartalmaznak, így alkalmasak a vírusfertőzés veszélye esetén, valamint immunrendszeri megbetegedéseknél is preventív, hosszan tartó, kúraszerű kezelésre is.
4. Belsőleg is hatnak, így kiküszöbölhető a vírusellenes gyógyászatban általános és kényelmetlen külső kezelés.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa
164 g (1 mól) 1-lizin-monohidrátot 500 ml vízben szobahőmérsékleten feloldunk, majd az oldathoz 5 perc alatt 320 g (kb. 1 mól) ω-3 politelítetlen zsírsavelegyet (EPA 27,6 %, DHA 44,6 %, E-vitamin 0,1 %) csepegtetünk. Az elegyet 3 órán keresztül enyhe melegítés mellett (40 °C-on) atmoszférában kevertetjük, majd vákuumban (4000-5300 Pa) bepároljuk, így 465 g kristályos sót nyerünk, amelynek telítetlen zsírsav összetétele megegyezik a kiindulási anyagéval. Op: 188-195 ’C (bomlik).
2. példa
155 g (1 mól) 1-hisztidint 450 ml vízben szobahőmérsékleten feloldunk, majd az oldathoz 5 perc alatt 320 g (kb. 1 mól) co-3 politelítetlen zsírsav elegyet (EPA 27,6 %, DHA 44,6 %) csepegtetünk. A továbbiakban mindenben az 1. példa szerint járunk el. így 471 g kristályos anyagot nyerünk; op: 192-202 (bomlik).
3. példa
Mindenben a 2. példa szerint járunk el, de 1-hisz4 tidin helyett 133 g l(+)-omitint használunk. így 440 g kristályos terméket kapunk; op. 189-195 (bomlik).
4. példa
1,64 g (0,01 mól) 1-lizin monihidrátot 5 ml vízben szobahőmérsékleten feloldunk, majd az oldathoz kis részletekben 3,02 g (0,01 mól) eikozapentaénsavat (EPA gyártó cég: Sigma, St. Louis USA E-7006/1987) adagolunk. Az elegyet 3 órán keresztül 40 °C-on tartjuk N2 atmoszférában, majd 4000-5300 Pa közötti nyomáson bepároljuk és így 4,9 g sárgásbarna színű kristályos sót nyerünk. Op. 194—196 °C (bomlik).
5. példa
Mindenben a 4. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy eikozapentaénsav helyett 3,28 g (0,01 mól) dokozahexaénsavat (DHA gyártó cég: Sigma, katalógusszám D-6508 (1987) alkalmazunk.
így 4,85 g kristályos sót kapunk; Op. 195-198 ’C (bomlik).
6. példa
Mindenben a 4. példa szerint járunk el, de 1-lizin monohidrát helyett 1,55 g (0,01 mól) 1-hisztidint használunk. így 4,8 g kristályos sót kapunk; Op: 196-200 ’C (bomlik).
7. példa
Mindenben a 4. példa szerint járnak el, de 1-lizin monohidrát helyett 1,55 g (0,01 mól) 1-hisztidint és EPA helyett 3,28 g (0,01 mól) DHA-t használnak. A kapott kristályos só tömege 3,78 g; Op: 196-199 ’C (bomlik).
8. példa
Mindenesetben a 4. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1-lizin monohidrát helyett 1,32 g (0,01 mól) l(+)-omitint használunk. így 4,6 g kristályos sót kapunk; Op: 190-193 ’C (bomlik).
9. példa
Mindenben a 4. példa szerint járunk el, de 1-lizin monohidrát helyett 1,33 g (0,01 mól), l(+)-omitint és EPA helyett 3,28 g (0,01 mól) DHA-t használunk. A kapott kristályos só tömege 4,55 g; Op: 191-195 ’C (bomlik).
70. példa g (22 mmól) 1-alanint szobahőmérsékleten 20 ml víz 0,88 g (22 mmól) NaOH-val készített oldatában kevertetés közben oldunk. Az így kapott oldathoz 40 ’C-on 7,5 g (22 mmól) ω-3 politelítetlen zsírsav elegyet (EPA 27,6 %; DHA 44,6 %, E-vitamin 0,1 %) csepegtetünk.
Az elegyet ezután 40 ’C-on N2 atmoszférában 2 órán keresztül kevertetjük, majd az oldószert vákuumban (4000-5300 Pa) ledesztilláljuk. 10,4 g világos barna pasztaszerű szilárd terméket kapunk, op: 210— 220 ’C.
A 11-14. példák mindegyikében a 10. példa szerint járunk el csak 1-alanin helyett a megfelelő aminosavat alkalmazzuk.
HU 199775 Β
11. példa 10,0 ml metanol
1,5 g l-prolin (13,0 mmól) 15,0 ml víz
40,0 ml víz 0,38 g NaOH (9,5 mmól)
0,52 g NaOH (13,0 mmól) 3,17 g ω-3 zsírsav elegy (10. példa szerinti) (9,5
4,35 g ω-3 zsírsavat (10. példa szerinti) (13,0 mmól) 5 mmól). A bepárlást követően 4,5 g világos barna
A kapott barna színű termék tömege 6,3 g. kristályos terméket kapunk,
Op: 175 °C-tól bomlik.
12. példa
1,0 g 1-leucin (7,6 mmól) 18. példa
5,0 ml víz 10 2,0 g glutamin (13,77 mmól)
0,3 g NaOH (7,6 mmól) 20,0 ml metanol
2,54 g ω-3 zsírsav (7,6 mmól) 105,0 ml víz
Barna kristályos terméket kapunk tömege: 3,70 g 0,55 g NaOH (13,77 mmól)
levegőn elfolyósodik. 4,60 g ω-3 zsírsav elegy (13,77 mmól)
15 Barnás színű porszerű kristály tömege: 7,11 g;
13. példa Op: 181-190 ’C.
0,5 g 1-treonin (4,2 mmól)
10,0 ml víz 79. példa
0,16 g NaOH (4,2 mmól) Kapszulázott gyógyászati készítmény előállítása
1,4 g ω-3 zsírsav (4,2 mmól) 20 Az 1. példa szerint előállított sók keverékét -
Sárga kristályos tennék tömege: 1,95 g; Op: 204- ismert kapszulázási eljárással 500 mg hatóanyag be-
213 ’C (bomlik). fogadására alkalmas kemény zselatin kapszulákba tölt-
jük.
14. példa
1,0 g 1-aszparaginsav (7,5 mmól) 25 20. példa
40,0 ml víz Tabletták előállítása
0,6 g NaOH (15,0 mmól) Az 1. példa szerint előállított sóból az alábbi
2,5 g ω-3 zsírsav (7,5 mmól) összetételű tablettákat állítjuk elő:
Sárga kristályos só tömege: 3,7 ' g: Op: 200 ’C 1. példa szerinti só 500 mg
(bomlik) 30 Iaktóz 120 mg
keményítő 63 mg
75. példa polivinil-pirrolidon 3,5 mg
1,5 g (7,1 mmól) 1-arginin HCl-t 20 ml 0-10 ’C magnézium-sztearát 3,5 mg
közé hűtött vízmentes alkoholban oldunk, melyben Kívánt esetben a tablettákat drazsírozó gépen cu-
7,1 mmól fém nátriumot is oldottunk. Az elegyet 35 korral vonjuk be.
szobahőmérsékleten 20 percig tartó kevertetés után szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot feloldjuk 0,28 g NaOH (7,1 mmól) 15 ml vizes oldatában.
Az így kapott oldathoz 2,37 g (7,1 mmól) ω-3 politelítetlen zsírsav elegyet (összetétel EPA 27,6 %, DHA 44,6 %, E-vitamin 0,1 %) adunk. Az elegyet ezután 40 ’C-on atmoszférában 2 órán át keresztül kevertetjük, majd az oldószert vákuumban (4000-5300 Pa) ledesztilláljuk. 4,05 g sárga kristályos sót kapunk. Op: 207-211 °C (bomlik).
16. példa
2,0 g (11,0 mmól) 1-tirozint szobahőmérsékleten 0,44 g (11,0 mmól) NaOH 20 ml víz és 20 ml metanollal készült oldatában oldunk. Az így kapott oldathoz 40 °C-on 3,68 g (11,0 mmól) ω-3 politelítetlen zsírsav elegyet (összetétel a 10. példában használattal megegyezik) csepegtetünk.
A reakcióelegyet N2 atmoszférában 2 órát 40 ’C-on kevertetjük, majd az oldószereket 4000-5300 Pa nyomáson ledesztilláljuk. Sárgás porszerű szilárd kristályos só marad vissza, melynek tömege 6,18 g op: 150 °C (egy része bomlik).
A 17-18. példák mindegyikében a 16. példa szerint járunk el csak 1-tirozin helyett a megfelelő aminosavval képzünk sót.

Claims (5)

1. Eljárás vírusellenes és immunstimuláns hatású (I) általános képletű sók előállítására R-COOAH+ (D
17. példa 1,0 g 1-szerin (9,5 mmól)
- amely képletben R jelentése legalább két telítetlen kettőskötést tartalmazó C18-24 szénatomos al45 kilcsoport, „A” jelentése valamely az élő szervezetekben előforduló aminosav és/vagy ezen aminosav 1-4 szénatomos alkilésztere vagy alkáli kationnal képzett sója vagy amidja
50 azzal jellemezve, hogy valamely A általános képletű aminosavat, ahol A jelentése a fenti, mint bázist egy vagy több (Π) általános képletű savval
R-COOH (Π)
- ahol R jelentése a fenti - poláros oldószerben
55 reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás eikozapentaénsav 1-lizin sója előállítására azzal jellemezve, hogy eikozapentaénsavat 1- lizinnel reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás dokozahexaénsav 60 1-lizin sója előállítására azzal jellemezve, hogy dokozahexaénsavat 1-lizinnel reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás dokozahexaénsav és eikozapentaénsav 1-lizin sója előállítására azzal jellemezve, hogy dokozahexaénsav és eikozapen65 taénsav keverékét 1-lizinnel reagáltatjuk.
HU 199775 Β
5. Eljárás vírusellenes és immunstimuláns hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont 5 szerinti - adott esetben a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal együtt önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU881131A 1988-03-09 1988-03-09 Process for production of formed by fatty acids salts of amin acids and medical compositions containing them HU199775B (en)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU881131A HU199775B (en) 1988-03-09 1988-03-09 Process for production of formed by fatty acids salts of amin acids and medical compositions containing them
CH820/89A CH678851A5 (hu) 1988-03-09 1989-03-06
AT0050989A AT398073B (de) 1988-03-09 1989-03-07 Antiviral und immunstimulierend wirkende neue salze, sowie verfahren zu deren herstellung und verwendung der salze
FI891144A FI93949C (fi) 1988-03-09 1989-03-09 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten suolayhdisteiden valmistamiseksi
CA000593269A CA1339147C (en) 1988-03-09 1989-03-09 Salt-type compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
GB8905384A GB2216522B (en) 1988-03-09 1989-03-09 Amino acid salts of long chain unsaturated fatty acid
BE8900253A BE1003663A3 (fr) 1988-03-09 1989-03-09 Nouveaux sels antiviraux, compositions pharmaceutiques les contenant et procede pour les preparer.
JP1055241A JP2751068B2 (ja) 1988-03-09 1989-03-09 抗ウイルス剤およびそれを製造する方法
IT8919705A IT1229563B (it) 1988-03-09 1989-03-09 Composti tipo sali, composizioni farmaceutiche che li contengono e procedimento per la loro preparazione.
ES8900861A ES2010439A6 (es) 1988-03-09 1989-03-09 Procedimiento para la preparacion de nuevas sales antivirales y estimuladoras del sistema inmunologico.
NL8900573A NL8900573A (nl) 1988-03-09 1989-03-09 Nieuwe zout-type verbindingen, farmaceutische preparaten met dergelijke verbindingen erin en werkwijze voor de bereiding ervan.
DE3907688A DE3907688C2 (de) 1988-03-09 1989-03-09 Salze von ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der ersteren und von weiteren derartigen Salzen
SE8900827A SE508603C2 (sv) 1988-03-09 1989-03-09 Nya föreningar av salttyp, farmaceutiska kompositioner som innehåller dem samt förfarande för framställning av dem
KR1019890002919A KR0140993B1 (ko) 1988-03-09 1989-03-09 신규 염류 형태의 화합물, 이들을 함유하는 약학적 조성물 및 이 화합물을 제조하는 방법
FR898903084A FR2628419B1 (fr) 1988-03-09 1989-03-09 Nouveaux sels antiviraux, compositions pharmaceutiques les contenant et procede pour les preparer
LU87470A LU87470A1 (fr) 1988-03-09 1989-03-09 Nouveaux sels antiviraux,compositions pharmaceutiques les contenant et procede pour les preparer

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU881131A HU199775B (en) 1988-03-09 1988-03-09 Process for production of formed by fatty acids salts of amin acids and medical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49564A HUT49564A (en) 1989-10-30
HU199775B true HU199775B (en) 1990-03-28

Family

ID=10952971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881131A HU199775B (en) 1988-03-09 1988-03-09 Process for production of formed by fatty acids salts of amin acids and medical compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JP2751068B2 (hu)
KR (1) KR0140993B1 (hu)
AT (1) AT398073B (hu)
BE (1) BE1003663A3 (hu)
CA (1) CA1339147C (hu)
CH (1) CH678851A5 (hu)
DE (1) DE3907688C2 (hu)
ES (1) ES2010439A6 (hu)
FI (1) FI93949C (hu)
FR (1) FR2628419B1 (hu)
GB (1) GB2216522B (hu)
HU (1) HU199775B (hu)
IT (1) IT1229563B (hu)
LU (1) LU87470A1 (hu)
NL (1) NL8900573A (hu)
SE (1) SE508603C2 (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9381213B2 (en) 2004-12-03 2016-07-05 Sinnex Muszaki Fejleszto Es Tanacsado Kft Antiviral and immune stimulant pharmaceutical composition

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04279523A (ja) * 1991-01-11 1992-10-05 Nisshin Flour Milling Co Ltd 免疫賦活油脂加工品
WO1993000084A1 (en) * 1991-06-24 1993-01-07 Adelaide Children's Hospital Methods and compositions for treating malaria and other diseases
WO1995009622A1 (en) * 1993-10-06 1995-04-13 Peptide Technology Limited Polyunsaturated fatty acids and uses thereof
NL9401743A (nl) * 1994-10-20 1996-06-03 Prospa Bv Zouten van aminoalcoholen en farmaceutische formuleringen die deze bevatten.
AUPM906594A0 (en) * 1994-10-26 1994-11-17 Peptide Technology Limited Synthetic polyunsaturated fatty acid analogues
US5639858A (en) * 1995-03-22 1997-06-17 Tularik, Inc. Human signal transducer and binding assays
BRPI0620811A2 (pt) 2005-12-30 2011-11-22 Revance Therapeutics Inc heterÈmeros de arginina para administração tópica
ES2781863T3 (es) 2014-12-23 2020-09-08 Evonik Operations Gmbh Proceso para aumentar la estabilidad de una composición que comprende ácidos grasos omega-3 poliinsaturados
EP3248467A1 (de) * 2016-05-25 2017-11-29 Evonik Technochemie GmbH Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung enthaltend omega-3-fettsäure-l-lysin-salze
CA3072658C (en) * 2017-08-15 2023-01-24 Evonik Operations Gmbh Tablets with high active ingredient content of omega-3 fatty acid amino acid salts
CA3168637A1 (en) * 2020-01-30 2021-08-05 Silicycle Inc. Process for manufacturing solid neutral amino acid salts of polyunsaturated fatty acids

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2181704A1 (en) * 1972-02-04 1973-12-07 Univ Minnesota Arbo-virus infections vaccines - contg 10-22c unsatd fatty acids or salts pref of petroselinic acid
US4513008A (en) * 1982-07-30 1985-04-23 The Vinoxen Company, Inc. Virucidal compositions and therapy
GB8327911D0 (en) * 1983-10-19 1983-11-23 Ciba Geigy Ag Salts as corrosion inhibitors
US4537772A (en) * 1984-05-02 1985-08-27 Merck & Co., Inc. Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines
FR2587900B1 (fr) * 1985-10-01 1988-10-07 Morelle Jean Associations acides gras-acides amines basiques, douees de proprietes emollientes, emulsifiantes et antioxydantes, destinees a la cosmetique, la dermatologie et l'alimentation
JPS63230632A (ja) * 1987-03-20 1988-09-27 Nippon Oil & Fats Co Ltd リポキシゲナ−ゼ代謝刺激剤
DE3726299A1 (de) * 1987-06-26 1989-02-23 Dietl Hans Fettemulsion zur intravenoesen anwendung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9381213B2 (en) 2004-12-03 2016-07-05 Sinnex Muszaki Fejleszto Es Tanacsado Kft Antiviral and immune stimulant pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
JP2751068B2 (ja) 1998-05-18
HUT49564A (en) 1989-10-30
FI93949C (fi) 1995-06-26
KR890014451A (ko) 1989-10-23
CH678851A5 (hu) 1991-11-15
SE8900827D0 (sv) 1989-03-09
CA1339147C (en) 1997-07-29
FR2628419A1 (fr) 1989-09-15
FR2628419B1 (fr) 1992-02-14
DE3907688C2 (de) 1996-09-05
FI891144A0 (fi) 1989-03-09
SE8900827L (sv) 1989-09-10
SE508603C2 (sv) 1998-10-19
BE1003663A3 (fr) 1992-05-19
GB8905384D0 (en) 1989-04-19
JPH024746A (ja) 1990-01-09
GB2216522A (en) 1989-10-11
NL8900573A (nl) 1989-10-02
LU87470A1 (fr) 1990-10-02
FI891144L (fi) 1989-09-10
IT8919705A0 (it) 1989-03-09
ATA50989A (de) 1994-01-15
KR0140993B1 (ko) 1998-07-01
GB2216522B (en) 1992-01-02
FI93949B (fi) 1995-03-15
ES2010439A6 (es) 1989-11-01
IT1229563B (it) 1991-09-04
DE3907688A1 (de) 1989-09-21
AT398073B (de) 1994-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1334576C (en) Antiviral pharmaceutical compositions and process for preparing same
AU6767587A (en) Pharmaceutical compositions
HU199775B (en) Process for production of formed by fatty acids salts of amin acids and medical compositions containing them
IL82459A (en) Stabilized pharmaceutical preparations containing polyunsaturated fatty acids and stimulating the synthesis of prostaglandins and hydroxy- and fatty acids in B systems
IE903717A1 (en) S(+)-ibuprofen-L-amino acid and S(+)-ibuprofen-D-amino acid as onset hastened enhanced analgesics
US3362879A (en) Tyrosine tranquilizing compositions and methods of treatment
JPS60120995A (ja) 新規アミノ酸誘導体の製法
JPS58206524A (ja) 抗腫瘍剤
LV12979B (en) Pharmaceutical composition
CA1151067A (fr) COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ANTIARYTHMIQUES A ACTION PROLONGEE DONT LE PRINCIPE ACTIF EST 1'.alpha.-/2-/BIS (1-METHYL ETHYL) AMINO (ETHYL) .alpha.-PHENYL 2-PYRIDINE ACETAMIDEOU L'UN DE SES SELS
US3360434A (en) Method for reducing blood pressure with phenylalanine derivatives
FR2470110A1 (fr) Derives de la decrapenylamine, leurs sels acides d'addition et composition pharmaceutique renfermant ces produits
AU2002236340A1 (en) Pharmaceutical composition comprising gamma-butyrobetaine
US5034383A (en) Inactivation of bacterial endotoxins using peroxy-diphosphate compoounds
EP0308349B1 (fr) Nouveau derivé de choline, son procédé de préparation et nouveaux médicaments le contenant
JPS58208224A (ja) 抗腫瘍剤
JPS6011418A (ja) 抗炎症剤
JPH09132553A (ja) ドーパミンまたはＬ−ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体
JPS58210010A (ja) 抗腫瘍剤
FR2585573A1 (fr) Medicament pour prevenir l'abus d'alcool
JPS58208225A (ja) 抗腫瘍剤
JPS58206521A (ja) 抗腫瘍剤
JPS58206522A (ja) 抗腫瘍剤
JPS58208226A (ja) 抗腫瘍剤
CS209862B2 (cs) Způsob výroby -L-glutamyltaurinu

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HRH9 Withdrawal of annulment decision
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: BIOREX KUTATO-FEJLESZTOE KFT., HU

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: BIOREX KUTATO ES FEJLESZTOE RT., HU

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: HERBARIA GYOGYNOVENYFELDOLGOZO ES KERESKEDELMI RES

HC9A Change of name, address

Owner name: HERBARIA GYOGYNOEVENYFELDOLGOZO ES KERESKEDELM, HU

Free format text: FORMER OWNER(S): BIOREX KUTATO ES FEJLESZTOE KFT, HU; BIOREX KUTATO ES FEJLESZTOE RT., HU; BIOREX KUTATO ES FEJLESZTOE RT., HU; HERBARIA GYOGYNOEVENYFELDOLGOZO ES KERESKEDELMI RESZVENYTARSASAG, HU