SE469631B - Karbapenemer med kvaterniserad heterotioalkyltiosubstitution i postition 2 - Google Patents
Karbapenemer med kvaterniserad heterotioalkyltiosubstitution i postition 2Info
- Publication number
- SE469631B SE469631B SE8604990A SE8604990A SE469631B SE 469631 B SE469631 B SE 469631B SE 8604990 A SE8604990 A SE 8604990A SE 8604990 A SE8604990 A SE 8604990A SE 469631 B SE469631 B SE 469631B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- amino
- substituents
- formula
- Prior art date
Links
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 title 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 2-naphthylmethyl Chemical group 0.000 description 47
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 31
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 27
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 24
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 20
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 16
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 13
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- AHQTYUNPLZYCOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO.C1COCCO1 AHQTYUNPLZYCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- QAHKELNCPACJNP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyridin-1-ium-2-yl)sulfanylethanethiol;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1SCCS QAHKELNCPACJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWBTYVYWGUQHSY-UHFFFAOYSA-L [K+].[K+].P(=O)([O-])([O-])O.O1CCCC1 Chemical compound [K+].[K+].P(=O)([O-])([O-])O.O1CCCC1 FWBTYVYWGUQHSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOAUPKGWPQNDM-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridine-2-thione Chemical compound CN1C=CC=CC1=S UHOAUPKGWPQNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSXKRMRFCSAUNO-UHFFFAOYSA-M 2-fluoro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1F DSXKRMRFCSAUNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019730 animal feed additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
15 20 25 469 651 2 representerar en kvävehaltig aromatisk heterocykel bunden till alkylengruppen A vid en ringkolatom och kvartärníserad med substituenten Rs. Dylika derivat avslöjas som användbara som potenta antibakteriella medel.
Föreliggande uppfinning tillhandahåller en ny serie karbapenemderivat, som har formeln 'NG J i s-(cz-:Qn S i , -- R "I-N (I) 04 COORa vari RI är osubstituerad eller hydroxi-substituerad alkyl med 1-10 kolatomar; n är 1, 2 eller 3; B? är väte, en anjonisk laddning eller en konventionell lätt avlägsningsbar karboxylskyddsgrupp, förutsatt att, när Rz är väte eller en skyddsgrupp, det även är närvarande en motjon; Ra är alkyl med 1-10 kolatomer; och gruppen 9 “_ är en aromatisk 6-ledad N-haltig heterocyklisk ring.
Den heterocykliska ringen är bunden till S via en ringkolatom och är kvartärniserad med gruppen Rs. ~ Uppfinningen avser även farmaceutiskt godtagbara salter av de nya föreningarna.
Föreningar med formeln I är potenta antibakteriella medel eller mellan- produkter användbara vid framställning av dylika medel.
Alkylgruppen RI kan vara rak- eller grenkedjig med 1-10 kolatomer, företrädesvis 1-6 och i synnerhet 1-4 kolatomer.
Uttrycket "konventionell lätt avlägsningsbar karboxylskyddsgrupp" avser kända estergrupper, som har använts för blockering av en karboxylgrupp under nedan beskrivna kemiska reaktionssteg och som lätt kan avlägsnas, om så önskas. medelst metoder, som icke resulterar i någon avsevärd nedbrytning av 10 15 20 25 3 469 651 den övriga delen av molekylen, exempelvis genom kemisk eller enzymatisk hydrolys, behandling med kemiska reduktionsmedel under milda betingelser, bestrålning med ultraviolett ljus eller katalytisk hydrering. Exempel på dylika esterskyddsgrupper innefattar benshydryl, p-nitrobensyl, 2-naftylmetyl, allyl, bensyl, trikloretyl, silyl såsom trimetylsilyl, fenazyl, p-metoxibensyl, acetonyl, o- nitrobensyl, 4-pyridylmetyl och t-butyl. Dylika skyddsgrupper innefattar även sådana som hydrolyseras under fysiologiska betingelser såsom pivaloyloximetyl, acetoximetyl, ftalidyl, indanyl och metoximetyl. En speciellt fórdelaktig karboxyl- skyddsgrupp är p-nitrobensyl, som lätt kan avlägsnas genom katalytisk hydre- ring.
De farmaceutiskt godtagbara salter som avses ovan innefattar ogiftiga syraadditionssalter, exempelvis salter med organiska syror såsom maleinsyra, ättíksyra, citronsyra, bärnstenssyra, bensoesyra, vinsyra, fumarsyra, mandelsyra, askorbinsyra, mjölksyra, glukonsyra och äppelsyra. Föreningarna med formeln I i form av syraadditionssalterna kan skrivas på följande sätt <3 RL s-(cz-:Qn s N ___RS X_ /J o” coon; Rz = H eller en skyddsgmpp och X ° är syraanjonen. Motjonen X ° kan väljas så. att man erhåller farmaceutiskt godtagbara salter fdr terapeutisk administrering men kan, när det gäller mellanproduktema med formeln I, även vara en toxisk anjon. I ett dylikt fall kan jonen efieråt avlägsnas eller ersättas med en farma- ceutiskt godtagbar anjon for framställning av en aktiv slutprodukt för terapeu- tiskt bruk. När sura eller basiska grupper är närvarande i Rl-gruppen eller på gruppen e Nm kan föreliggande uppfinning även innefatta lämpliga bas- eller syrasalter av dessa funktionella grupper, exempelvis syraadditionssalter när det gäller en basísk grupp och metallsalter (exempelvis natrium-, kalium-, kalcium- och aluminium- salter), ammoniumsalter och salter med ogiftiga aminer. (exempelvis trialkyl- aminer. prokain, dibensylamin. l-efenamin, N-bensyl-ß-fenetylamin, N ,N'- 10 15 20 25 469 631 4 dibensyletylendiamín, etc.) när det gäller en sur grupp.
Alkylengriippen, dvs. gruppen (CHQB, är bunden genom -S-atomen via en ringkolatom till en N -substituerad kvartärniserad aromatisk heterocykel med den allmänna formeln vari Rä-substituenten är alkyl med 1-10 kolatomer.
Den heteroaromatiska ringen -Qnï kan eventuellt vara substituerad vid tillgängliga ringkolatomer med företrädesvis 1-5 ochi synnerhet l-3 substituenter, som oberoende av varandra utgörs av Cl-C; alkyl; C1-C4-alkyl substituerad med företrädesvis l-3-hydroxi, amino, Cl-C; alkylaniino, di(C1-C,;alkyl)amino, Cl-Cfalkoxi, karboxi, halo (avser i det följande klor, brom, fluor eller jod; företrädesvis klor, brom eller fluor) eller sulfo; Ca-Cs- cykloalkyl; Ca-CG-cykloalkyl (Cl-Cgalkyl eventuellt substituerad med 1-3 substi- tuenter av det slag som ovan angivits i samband med Cl-Cfalkyl; Cl-Cfalkoxi; Cl-Cé-alkyltio; amino; Cl-Cfalkylamino; di(C1-C4-alkyl)amino; halo; CI-Cfalkano- ylamino; Cl-Q-alkanoyloxi; karboxi; sulfo; (3 -C-O-Cl-Cfalkyl; hydrozd; amidino; guanidino; fenyl; fenyl substituerad med 1-3 substituenter, som oberoende av varandra är amino, halo, hydroxi, trifluormetyl, Cl-Cfalkyl, 01-04- alkoxi, Cl-Cfalkylamino, di(C1-C,;alkyl)amino, karboxi eller sulfo; fenyKCI-C; . alkyl), där fenyldelen eventuellt kan vara substituerad med l-3 substítuenter av det slag som ovan angivits i samband med fenyl och alkyldelen eventuellt kan vara substituerad med 1-3 substituenter av det slag som ovan angivits i samband med Cl-Cfalkyl; eller heteroaryl eller heteroaralkyl, där heteroatomen eller -atomerna utgörs av 1-4 syre-, svavel- och/eller kväveatomer och den med heteroaralkyl associerade alkylgruppen innehåller 1-6 kolatomer, varvid nämnda heteroaryl- och heteroaralkylgrupper eventuellt är substituerade i den heterocyk- liska ringen med 1-3 substituenter, som oberoende av varandra utgörs av hydroxi, amino, halo, trifluormetyl, Cl-Cfalkyl, C,-C4-alkoxi, Cl-Cfalkylamino, dí(C1-C4- alkyUamino, karboxí eller sulfo, och i alkylgruppen av 1-3 substituenter, som 10 15 20 25 5 469 631 utgörs av hydroxi, amino, Cl-Q-alkylamino, di(C1-C4-alkyl)amino, Cl-Cfalkoxi, karboxi, halo eller sulfo. Dessutom kan tillgängliga ringkväveatomer (dvs. andra kväveatomer än det kvartärniserade kvävet) vara substituerade med 1-3 substí- tuenter, som oberoende av varandra utgörs av Cl-Cçalkyl; C l-Cfalkyl substitue- rad med företrädesvis 1-3 hydroxí, arnino, C l-Cfalkylarnino, di(C1-C4-alkyl)amino, C1-C4-alkoxi, karboxi, halo eller sulfo; Cs-CS-cykloalkyl; C3-C6-cykloalkyl(C,-C4- alkyl) eventuellt substítuerad med 1-3 substítuenter av det slag som ovan har angivits i samband med Cl- Cfalkyl; fenyl; fenyl substituerad med 1-3 substítuen- ter, som oberoende av varandra utgörs av arnino, halo, hydroxi, trifluormetyl, C1- Cfalkyl, Cl-Cfalkoxi, Cl-Cfalkylamíno, di(C1-C4-a1kyl)amino, karboxi eller sulfo; fenyKCI-Cfalkyl) där fenyldelen eventuellt kan vara substituerad med 1-3 substítuenter av det slag som ovan har angivits i samband med fenyl och alkyldelen eventuellt kan vara substituerad med 1-3 substítuenter av det slag som ovan har angivits i samband med Cl-Cfalkyl; eller heteroaryl eller hetero- aralkyl, där heteroatomen eller -atomerna utgörs av 1-4 syre-, svavel- eller kväveatomer och den med heteroaralkyl associerade alkylgruppen innehåller 1-6 kolatomer, varvid nämnda heteroar- och heteroaralkylgrupper eventuellt är substituerade i den heterocyklíska ringen med 1-3 substítuenter, som oberoende av varandra utgörs av hydroxi, amino, halo, trifluormetyl, Cl-Cfalkyl, Cl-C; alkoxi, Cl-Cfalkylamíno, di(C,-C4-alkyl)amino, karboxi eller sulfo och i alkyl- gruppen av 1-3 substítuenter, som utgörs av hydroxi, amino, Cl-Cfalkylamino, di(C1-C4-alkyl)amino, C1-C4-alkoxi, karboxi, halo eller sulfo. De mest föredragna ringkol- och kvävesubstituenterna är CI-CG-alkyl, speciellt metyl.
En foredragen utiöringsform av föreliggande uppfinning avser föreningar /ïggs i / representerar en grupp, som utgörs av med formeln I, där gruppen ( . a.) Rs e \N I RD / Rifl 10 15 20 469 631 6 vari RS, R7 och Rm oberoende av varandra är väte; Cl-Cfalkyl; C1-C4-alkyl substituerad med företrädesvis 1-3 hydroxi, Cl-Q-alkylamino, di(C1-C,;al- kyDamino, Cl-Cfalkoxi, amino, sulfo, karboxí eller halo (klor, brom, fluor eller jod; företrädesvis klor, fluor eller brorm; Ca-CS-cykloalkyl; Cl-Cfalkoxi; Cl-Cialkyltio; amino; Cl-Cyalkylamino; di(C1-C4-a1kyl)amíno; halo (klar, brom, fluor eller jod; företrädesvis klor, fluor eller brom); Cl-Cfalkanoylamino; Cl-Q-alkanoyloxi; karboxi; i S? -C-OC1-C4-alkyl; hydroxi; amidino; guanidino; fenyl; fenyl substituerad med 1-3 amino, halo (klor, brom, fluor eller jod; företrädesvis klor, fluor eller brom), hydroxyl, trifluormetyl, Cl-Cfalkyl eller Cl-Cfalkoxl; fenyl (C1-C4-alkyl), där fenyldelen eventuellt kan vara substituerad med 1-3 substituenter av det slag som ovan angivits i samband med fenyl och alkyldelen eventuellt kan vara substituerad med 1-3 substituenter av det slag som ovan angivits i samband med Cl-Cçalkyl; eller heteroaryl eller heteroaralkyl, där heteroatomen eller -atomerna utgörs av l-4 syre-, kväve- eller svavelatomer och den med nämnda heteroaralkyl- grupp associerade alkylgruppen innehåller 1-6 kolatomer; eller vari två av H6, H7 eller R” sammantagna kan vara en kondenserad mättad karbocyklisk ring, en kondenserad aromatisk karbocyklisk ring, en kondenserad icke-aromatisk heterocyklisk ring eller en kondenserad heteroaromatisk ring, varvid nämnda kondenserade ringar eventuellt är substituerade med en eller två av de substi- tuenter som ovan har definierats i samband med RÖ, R? och Rm; eller g l 10 15 20 25 7 469 631 eventuellt substituerad på en kolatom med 1-3 substituenter, som oberoende av varandra är CI-C4-alkyl; Cl-Cfalkyl substituerad med företrädesvis 1-3 hydroxi, Cl-Cçalkylarnino, di(C,-C,,_-alkyl)amino, Cl-Cfalkoxi, amino, sulfo, karboxi eller halo (klor, brom, fluor eller jod; företrädesvis klor, fluor eller brom); Ca-CS-cyklo- alkyl; Cl-Cfalkoxi; Cl-Cfalkyltío; amíno; Cl-Cfalkylamino; di(C,-C4-alkyl)amino; halo (klor, brom, fluor eller jod; företrädesvis klor, fluor eller brom); Cl-C; alkanoylamino; Cl-Cfalkanoyloxi; karboxi -CIl-OCI-Cfalkyl; hydroxi; amidino; guanidino; fenyl; fenyl substituerad med 1-3 amino, halo (klor, brom, fluor eller jod; företrädesvis klor, fluor eller brom), hydroxyl, trifluormetyl, Cl-Q-alkyl eller Cl-Cfalkoxi; fenyl (Cl-Cfalkyl), där fenyldelen eventuellt kan vara substituerad med 1-3 substituenter av det slag som ovan angivits i samband med fenyl och alkyldelen eventuellt kan vara substituerad med 1-3 substituenter av det slag som ovan angivits i samband med Cl-Cfalkyl; eller heteroaryl eller heteroaralkyl, där heteroatomen eller -atomerna utgörs av 1-4 syre-, kväve- eller svavelatomer och den med nämnda heteroaralkyl- grupp associerade alkylgruppen innehåller 1-6 kolatomer; eller eventuellt substituerad så att det bildas en kondenserad karbocyklisk, heterocyklisk eller heteroaromatisk ring, eventuellt substituerad med en eller två ovan angivna substituenter; Rs RS ns ( ) e] stl e' | l -C I! I N \ \ N _ 5 n” lf el ' en /N\' Rseázlñ; 11 f I* :J 1,1" W eventuellt substituerad på en kolatom med en eller tvâ substituenter, som oberoende av varandra är Cl-Cj-alkyl; Cl-Cj-alkyl substituerad med företrädesvis 1-8 hydroxi, Cl-Cfalkylainino, di(C,-C4-alkyl)amino, Cl-Cfalkoxi, amino, sulfo, karboxi eller halo (klor, brom, fluor eller jod; företrädesvis klor, fluor eller brom); 10 15 20 25 469 631 8 Ca-CS-cykloalkyl; Cl-Cialkoxi; Cl-Cé-alkyltio; amino; Cl-Q-alkylamino; di(C1-C4- alkyDamino; halo (klor, brom, fluor eller jod; företrädesvis klor, fluor eller brom); CI-Cfalkanoylamino; Cl-Cfalkanoyloxi; karboxi 9 -C-OCl-Cfalkyl; hydroxi; amidino; guanidino; fenyl; fenyl substituerad med 1-3 amino, halo (klor, brom, fluor eller jod; företrädesvis klor, fluor eller brom), hydroxyl, trifluormetyl, Cl-Cfalkyl eller Cl-Cfalkoxi; fenyl (Cl-Cçalkyl), där fenyldelen eventuellt kan vara substituerad med 1-3 substituenter av det slag som ovan angivits i samband med fenyl och alkyldelen eventuellt kan vara substituerad med 1-3 substituenter av det slag som ovan angivits i samband med Cl-Cé-alkyl; eller heteroaryl eller heteroaralkyl, där heteroatomen eller -atomerna utgörs av 1-4 syre-, kväve- eller svavelatomer och den med nämnda heteroaralkyl- grupp associerade alkylgïuppen innehåller 1-6 kolatomer; eller eventuellt substituerad så att det bildas en kondenserad karbocyklisk, heterocyklisk eller heteroaromatisk ring, evenmellt substituerad med en eller två av ovan angivna substituenter; (d) 5 5 5 '*'\\m / z X 5 5 S el ”“ el' el N N N lå ï Iá__\ eller n? \q l N\\¿/ ywg eventuellt substituerad på en kolatom med en substítuent, som oberoende av varandra är Cl-Cqk-alkyl; Cl-Cfalkyl substituerad med företrädesvis 1-3 hydroxí, Cl-Cfalkylamino, di(C1-C4-alkyl')amino, C1-C4-alkoxi, amino, sulfo, karboxi eller halo (klor, brom, fluor eller jod; företrädesvis klor, fluor eller brom); Ca-Ce-cyklo- alkyl; Cl-Cfalkoxi; Cl-C4-alkyltio; amino; Cl-Cialkylarnino; di(C1-C_.;alkyl)amino; halo (klor. brom, fluor eller jod: företrädesvis klor, fluor eller brom); Cl-C; alkanoylamino; Cl-Cfalkanoyloxí: karboxi 10 15 20 25 9 469 651 O -ë-OCI-Cfalkyl; hydroxi; amidino; guanidino; fenyl; fenyl substituerad med 1-3 amino, halo (klor, brom, fluor eller jod; företrädesvis klor, fluor eller brom), hydroxyl, trifluormetyl, Cl-Cfalkyl eller C1-C4-alkoxi; fenyl (Cl-Cfalkyl), där fenyldelen eventuellt kan vara substituerad med 1-3 substituenter av det slag som ovan angivits i samband med fenyl och alkyldelen eventuellt kan vara substituerad med 1-3 substituenter av det slag som ovan angivits i samband med Cl-Cfalkyl; eller heteroaryl eller heteroaralkyl, där heteroatomen eller -atomerna utgörs av l-4 syre-, kväve- eller svavelatomer och den med nämnda heteroaralkyl- grupp associerade alkylgruppen innehåller li-6 kolatomer; e e (e) u-N-as a5-N--=s N-N a n-a a - -a l J l ' *l l" *K N ze-R ns- xail N-a N, N-R :U J-Rs t! / n' eller 5 l Ye R Y” vari R är Cl-Cfalkyl; CI-Cfalkyl substituerad med 1-3 hydroxi, amino, CI-C; alkylaniino, di(C1-C4-alkyl)amino, Cl-Cfalkoxi, karboxi, halo eller sulfo; Ca-Cs- cykloalkyl; C3-C6-cykloalky1 (Cl-Cfalkyl) eventuellt substituerad med 1-3 substi- tuenter av det slag som ovan angivits i samband med Cl-Cfalkyl; fenyl; fenyl substituerad med 1-3 substituenter, som oberoende av varandra är amino, halo, hydroxi, trífluormetyl, Cl-Cyalkyl, Cl-Cyalkoxi, C,-C4-alkylarnino, di(C1-C,; a1kyl)amino, karboxi eller sulfo; fenyl (C1-C4-alkyl), där fenyldelen eventuellt kan vara substituerad med 1-3 substituenter av det slag som ovan har angivits i samband med fenyl och alkyldelen eventuellt kan vara substituerad med 1-3 substítuenter av det slag som ovan har angivits i samband med CI-Cfalkyl; eller heteroaryl eller heteroaralkyl, där heteroatomen eller -atomerna utgörs av 1-4 syre-, svavel- och/eller kväveatomer och den med heteroalkyl associerade alkyl- gruppen innehåller 1-6 kolatomer, varvid nämnda heteroaryl- och heteroaralkyl- 10 15 469 651 10 grupper eventuellt är substituerade i den heterocykliska ringen med 1-3 substi- tuenter, som oberoende av varandra utgörs av hydroxi, amino, halo, trifluormetyl, Cl-Cçalkyl, Cl-Cfalkoxi, Cl-Cfalkylarnino, di(C1-C4-alkyl)amino, karboxi eller sulfo, och i alkylgruppen med 1-3 substituenter, som utgörs av hydroxi, amino, Cl-(L-alkylamino, di(Cl-C4-alkyl)amino, Cl-Cfalkoxi, karboxí, halo eller sulfo. R- och Rs-grupperna kan sammantagna bilda en kondenserad heterocyklísk eller heteroaromatisk ring. l Speciellt föredragna är föreningar vari RI är OH CH- f R2 är väte eller en anjonisk laddning och gruppen f* e 5 -Sílcflzl n-Swfl - R C83 i t? _ Karbapenemderivaten med den allmänna formeln I framställs utgående från utgångsmaterial med formeln O 73. x :lz-.J muita: canal' III vari RI har ovan angivna betydelse och vari RT är en konventionell, lätt avlägs- ningsbar karboxylskyddsgrupp. Föreningar med formeln III har exempelvis avslöjats i europapatentansökningen 38 869 (förening 7) och europapatentansök- ningen 54 917 och kan framställas medelst de däri beskrivna allmänna meto- derna. 11 469 631 Förfarandet för framställning av föreningarna I utgående från utgångs- materialen III kan sammanfattas med följande reaktíonsschema: \\ ”F o coon” III Hs-(cægn s -QN --> FU Ûšx I.. |||h L: coon* L = konventionell utträdande grupp ' :v nnmlufl: i 0 212 ä., 3 (I) CZ cøoaf FU °\\ F LI :UUI II 4 6 9 6 3 1 12 Ü G 1:19 E 5 R'-ÜS'(°HJ"S e" '_ R :zzïzaiiiinq ¿_N coon” C) H z)ns:__ Û ä 0 COOH En Variant av ovan beskrivna förfarande återges i följande Hs-(cHJn s :gu reaktions schema : -É \\ I Im|m l- > o cooaf IV H 'š S__[CH ) s LN avblockering Ri: E \ 2 n V l I /f-“l-x , O COORZ 10 15 13 469 631 H .
E 5 1 ä s-(cæn) s N _í__.x__.> RL * “ / 0/ coon IIa.
Ia Denna process kan beskrivas närmare som följer. Utgångsmaterialet III omsätts i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom metylenklorid, acetonitríl eller dimetyl- formamid, med ungefärligen en ekvimolär mängd av ett medel R°-L såsom p- toluensulfonsyraanhydrid, p-nitrobensensulfonsyraanhydrid, 2,4,6-tríísopropy1- bensensulfonsyraanhydrid, metansulfonsyraanhydrid, trifluormetansulfonsyra- anhydrid, difenylklorfosfat, toluensulfonylkloríd, p-brombensensulfonylkloñd eller liknande, vari L är motsvarande utträdande grupp, såsom toluensulfonyloxi, p- nitrobensensulfonylozn' eller difenoxifosfinyloxi, eller andra utträdande grupper, som är välkända för fackmannen. Den reaktion som infor den utträdande gruppen i Z-ställningen i mellanprodukten III utförs med fördel i närvaro av en bas såsom diisopropyletylaniin, tríetylaniin. LL-dimetylarriinopyridin eller liknande, vid en temperatur av från -20° till +40°C, i synnerhet vid cirka O°C. Den utträdande gruppen L i mellanprodukten IV kan även vara halogen, i vilket fall nämnda grupp införs genom omsättning av mellanprodukten III med ett halogenerings- medel såsom øaPClg, ø3PBr2, (øOßPBrg, oxalyllzlorid eller liknande í ett lösnings- 10 15 20 25 30 469 631 14 medel såsom CHzClz, CH3CN, THF eller liknande, i närvaro av en bas såsom diisopropyletylamin, trietylamin, Ll-dimetylaminopyridin eller liknande. Mellan- produkten IV kan isoleras, om så önskas, men används lämpligen i efterföljande steg utan isolering eller rening.
Mellanprodukten IV omvandlas därefter till mellanprodukten II medelst en konventionell förträngningsreaktion. Mellanprodukten IV kan således om- sättas med ungefärligen en ekvimolär mängd av ett heteroaralkylrnerkaptan- i ett inert organiskt lösningsmedel såsom dioxan, dimetylformamid, dimetylsulf- reagens med formeln oxid eller acetonitril och i närvaro av en bas såsom diisopropyletylamin, trietyl- amin, natriumvätekarbonat, kaliumkarbonat eller ßi-dimetylaminopyridin.
Temperaturen vid förträngningsreaktionen är icke kritisk men en fórdelaktig temperatur är fi-ån -40°C till 25°C. Reaktionen utförs lämpligen under kylning, exempelvis vid cirka -30°C till -40°C.
Kvartärniseringen av ringkväveatomeni heteroaralkylgruppeni mellanpro- dukten II utförs genom omsättning av mellanprodukten II i ett inert organiskt lösningsmedel med åtminstone en ekvivalent (upp till cirka ett 50%-igt molärt överskott) av ett alkyleringsmedel med formeln RS px: vari Rs har ovan angivna betydelse och X' är en konventionell utträdande grupp såsom halo (klor, brom eller jod, i synnerhet jod) eller en sulfonatestergrupp' såsom mesylat, tosylat eller triflat. Exempel på lämpliga icke-reaktiva, organiska lösningsmedel är kloroform, metylenklorid, tetrahydrofuran, dioxan, aceton, dimetylsulfoxid och dimetylformamid. Temperaturen vid alkyleringsreaktionen är icke kritisk och temperaturer inom intervallet från cirka O°C till 40°C föredras.
Reaktionssteget utförs med fördel vid rumstemperatur.
Den erhållna mellanprodukten I' har en associerad motjon X' (här-rörande exempelvis från det använda alkyleringsmedlet), som i detta skede eller i ett senare skede, exempelvis efter avblockeringssteget, kan ersättas med en annan motjon. exempelvis en som är mera farmaceutiskt godtagbar, medelst konven- tionella förfaranden. Alternativt kan motjonen därefter avlägsnas under avblocke- 10 15 20 25 _30 35 469 631 15 ringssteget.
Avblockeringssteget för att avlägsna karbonylskyddsgmppen Rz' i mellan- produkten I” utförs medelst konventionella förfaranden såsom solvolys, kemisk reduktion eller hydrering. När en skyddsgrupp såsom p-nitrobensyl, bensyl, benshydryl eller 2-naftylmetyl används, vilken kan avlägsnas genom katalytisk hydrering, kan mellanprodukten I' behandlas i ett lämpligt lösningsmedel såsom dioxan-vatten-etanol, tetrahydrofuran-dikalíumvätefosfatvattenlösning-isopropa- nol eller liknande under ett vätetryck av 1-4 atmosfärer i närvaro av en hydre- ringskatalysator såsom palladíum på träkol, palladiumhydroxid, platinaoxid eller liknande vid en temperatur av O-50°C under 0,24-4 timmar. När R? är en grupp såsom o-nitrobensyl kan fotolys även användas för avblockeringen. Skyddsgrupper såsom 2,2,2-trikloretyl kan avlägsnas genom mild zinkreduktion. Allylskydds- gruppen kan avlägsnas med en katalysator, som innefattar en blandning av en palladiumförening och trifenylfosfin i ett aprotiskt lösningsmedel såsom tetra- hydrofuran, dietyleter eller metylenklorid. Likaledes kan andra konventionella karboxylskyddsgrupper avlägsnas medelst metoder, som är kända för fackman- nen. Slutligen kan, såsom nänmts ovan, föreningar med formeln I', där R” är en fysiologiskt hydrolyserbar ester, såsom acetoximetyl, ftalidyl, indanyl, pivaloyloxi- metyl, metoximetyl, etc, administreras direkt till värddjuret utan avblockering, eftersom dylika estrar hydrolyseras in vivo under fysiologiska betingelser.
Det torde inses att då substítuenten RI eller den heteroaromatiska ring som är bunden till (CHQDS innehåller en funktionell grupp, som kan inverka störande på det avsedda reaktionsförloppet, måste en dylik grupp skyddas medelst en konventionell blockeringsgrupp och därefter avblockeras för att ge den önskade funktionella gruppen. Lämpliga blockeringsgrupper och förfaranden för införande och avlägsnande av dylika grupper är välkända för fackmannen.
Vid en variant av ovan angivna förfarande kan karboxylskyddsgriippen i mellanprodukten II avlägsnas före kvartärniseringssteget. Således avlägsnas karboxylskyddsgimppen såsom beskrivits ovan för erhållande av motsvarande fria karboxylsyra och den fria syran kvartärniseras därefter med alkyleríngsmedlet Rä-X” för erhållande av den önskade kvartärniserade produkten med formeln I.
När den avblockerade mellanprodukten IIa kvartärniseras kan lösningsmedlet vara ett icke-reaktivt organiskt lösningsmedel. Exempel på lämpliga lösnings- medel innefattar vatten, organiska lösningsmedel såsom kloroform, metylenklorid, tetrahydrofuran, dioxan, aceton, dímetylsulfoxid och dimetylformamid och blandningar av vatten-organiska lösningsmedel såsom vatten-aceton eller vatten- 10 15 469 631 m dimetylformamid. Temperaturen för kvartärniseringen av mellanprodukten IIa är icke kritisk och temperaturer från cirka -40°C till ungefär rumstemperatur kan med fördel användas. Reaktionen utförs i synnerhet runt 0°C.
När en icke-skyddad mellanprodukt IIa erhålls som ett karboxylatsalt är det önskvärt att tillsätta en stark syra såsom toluensulfonsyra för att alstra den fria karboxylsyran före kvartärniseringen. Detta har visat sig avsevärt underlätta den selektiva kvartärniseringen av ringkväveatomen.
Vid ett annat förfarande för framställning av föreningar med formeln I omsättes en mellanprodukt med formeln vari RI har ovan angivna betydelse, R” är en konventionell, lätt avlägsningsbar karboxylskyddsgrupp och L är en konventionell utträdande grupp såsom toluen- sulfonyloxi, p-nitrobensensulfonyloxi, difenoxifosfinyloxi eller halo, med en tiolfórening med formeln <9 s as-(cazlns N-R <9 x CD har ovan angivna betydelser och X° är en motanjon, i ett inert lösningsmedel och VII vari n och gruppen i närvaro av en bas för framställning av en karbapenemprodukt med formeln hes VN RXG i 10 15 20 17 469 631 QSRS och X” har ovan angivna betydelser, varefter, om så önskas, karboxylskydds- gruppen R? avlägsnas, såsom beskrivits ovan, för erhållande av motsvarande avblockerade förening med formeln I, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt vari RI, Ry, n, gruppen därav.
Det alternativa förfarandet utnyttjar mellanprodukter med formeln a Rl__ g L _. N 04 conz ' vilka, såsom nämnts ovan, har avslöjats exempelvis i europapatentansökningarna 38 869 och 54 917 och som kan framställas medelst de däri beskrivna allmänna metoderna. L är en konventionell utträdande grupp (definierad som i europa- patentansökningen 38 869) såsom klor, brom, jod, bensensulfonyloxi, p-toluensul- fonyloxi, p-nitrobensensulfonyloxi, metansulfonyloxí, trifluormetansulfonyloxí, difenoxifosfinyloxi eller di(trikloretoxi)fosfinyloxi. Den föredragna utträdande gruppen är difenoxifosfinyloxi.
Mellanprodukterna med formeln IV framställs i allmänhet in situ genom omsättning av en mellanprodukt med formeln H o* coo 2 ' III vari RI och RT har ovan angivna betydelser, med ett lämpligt acyleringsmedel R°- L. Den föredragna mellanprodukten IV, där L är difenoxifosfinyloxi, kan framstäl- las genom omsättning av ketoestern III i ett inert organiskt lösningsmedel såsom metylenklorid, acetonitril eller dimetylformaniid med ungefärlígen en ekvimolär mängd difenylklorfosfat i närvaro av en bas såsom diisopropyletylamín, tríetyl- amin, 4-dimetylarriínopyridin eller liknande vid temperaturer från cirka -20°C till 10 15 20 25 469 631 18 +40°C, i synnerhet runt O°C. Mellanprodukten IV kan isoleras, om så önskas, men används lämpligen som utgångsmaterial för det alternativa förfarandet utan isolering eller rening.
Karbapenemmellanprodukten IV omsätts med en kvartär amintiolförening as-(ca2) ns-:i-/n-gs med formeln VII. :<9 f\ a s har ovan angivna betydelse och X° är en motanjon. Reaktionen utförs i ett inert vari lösningsmedel såsom acetonitril, acetonitril-dimetylformamid, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran-vatten, acetonitril-vatten eller aceton i närvaro av en bas. Basens beskaffenhet är icke kritisk. Lämpliga baser innefattar natriurnhydrofid, diiso- propyletylamín, 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en, 1,5-diazabicyklo(4.3.0)-non-5-en och tri(C,-C4-alkyl)aminer såsom trietylamin, tributylamin eller tripropylamín.
Omsättningen av mellanprodukten IV och tiolen VII kan utföras inom ett brett temperaturintervall, exempelvis fiân -15°C upp till rumstemperatur, men utförs företrädesvis vid en temperatur inom intervallet från cirka -15°C till +l5°C, i synnerhet runt O°C.
Den karbapenemprodukt som framställs genom omsättning av den kvartära amintiolen VII med mellanprodukten IV har en därmed associerad motjon (exempelvis (C6H5O)2PO2°, Cl° eller den motjon som är associerad med den kvartära tiolen), som i detta skede kan ersättas med en annan motjon, exempelvis en som är mera farmaceutiskt godtagbar, medelst konventionella förfaranden.
Alternativt kan motjonen avlägsnas under det efterföljande avblockeringssteget.
När den kvartärniserade karbapenemföreningen och motjonen bildar en olöslig produkt kan produkten utkristallisera allt eftersom den bildas och helt enkelt till- varatas genom filtrering.
Efter bildning av den önskade karbapenemprodukten kan karboxylskydds- gruppen Rz' i mellanprodukten I' eventuellt avlägsnas medelst konventionella förfaranden såsom solvolys, kemisk reduktion eller hydrering. När en skydds- grupp såsom p-nitrobensyl, bensyl, benshydryl eller 2-naftylmetyl används, vilken 10 15 20 25 19 469 631 kan avlägsnas genom katalytisk hydrering, kan mellanprodukten I' behandlas i ett lämpligt lösningsmedel såsom dioxan-vatten-etanol, tetrahydrofuran-dietyl- eter-buffert, tetrahydrofuran-dikaliumvätefosfatvattenlösning-isopropanol eller liknande under ett vätetryck av 1-4 atmosfäreri närvaro av en hydreríngskataly- sator såsom palladíum på träkol, palladiumhydroxíd, platinaoxid eller liknande vid en temperatur av O-50°C under 0,244 timmar. När R? är en grupp såsom o- nitrobensyl kan fotolys även användas för avblockering. Skyddsgrupper såsom 2,2,2-trikloretyl kan avlägsnas genom mild zinkreduktion. Allylskyddsgruppen kan avlägsnas med en katalysator, som innefattar en blandning av en palladíum- förening och trifenylfosfin i ett lämpligt aprotiskt lösningsmedel såsom tetra- hydrofiiran, dietyleter eller metylenklorid. Likaledes kan andra konventionella karboxylskyddsgrupper avlägsnas medelst metoder, som är kända för fackman- nen. Slutligen kan, såsom nämnts ovan, föreningar med formeln I' där Ra' är en fysiologiskt hydrolyserbar ester såsom acetoximetyl, ftalidyl, indanyl, pivaloyloxi- metyl, metoximetyl, etc., administreras direkt till värddjuret utan avblockering, eftersom dylika estrar hydrolyseras in vivo under fysiologiska betingelser.
Tiolmellanprodukterna med formeln VII kan framställas exempelvis genom att man omsätter en tiol med formeln HS(CH2),,SH med en förening med formeln /\ e _, e L -I-:K/N-ï-R X vari L är en utträdande grupp enligt ovan angivna definition, n och Käg R., I har ovan angivna betydelser och X° är en motjon. Reaktionen utföres under samma betingelser som ovan har beskrivits för omsättningen av föreningarna IV och VII.
Såsom är fallet med andra ß-laktamantibiotika kan föreningarna med den allmänna formeln I medelst kända förfaranden omvandlas till farmaceutiskt godtagbara salter, vilka för ändamâlen med föreliggande uppfinning är i huvud- sak ekvivalenta med de salt-fria föreningarna. Så exempelvis kan man upplösa en förening med formeln I, vari Ra är en anjonisk laddning, i ett lämpligt inert lösningsmedel och därefter tillsätta en ekvivalent av en farmaceutiskt godtagbar 10 15 20 25 30 35 469 631 20 syra. Det önskade syraaddítionssaltet kan utvinnas medelst konventionella förfaranden, exempelvis lösningsmedelsutfallning, lyofilisering, etc. När andra basiska eller sura funktionella grupper är närvarande i föreningarna med formeln I kan farmaceutiskt godtagbara basadditionssalter och syraadditionssalter likaledes framställas medelst kända metoder.
Det torde inses att vissa produkter, som faller under formeln I, kan föreligga som optiska isomerer liksomi form av epimerblandningar. Föreliggande uppfinning innefattar alla sådana optiska isomerer och epimerblandningar. När exempelvis G-substítuenten är hydroxietyl kan en dylik substítuent föreligga antingen i R- eller S-konfiguration och de erhållna isomererna liksom epimer- blandningarna därav faller inom ramen för föreliggande uppfinning.
En förening med formeln I, där H2 är väte eller en anjonisk laddning, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav kan även medelst konventionella förfaran- den omvandlas till en motsvarande förening, där Rz är en fysiologiskt hydrolyser- bar estergrupp, eller också kan en förening med formeln I, där H2 är en konven- tionell karboxylskyddsgrupp, omvandlas till motsvarande förening, där Rz är väte, en anjonisk laddning eller en fysiologiskt hydrolyserbar estergrupp, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
De nya karbapenemderivaten med den allmänna formeln I, vari H2 är väte, en anjonisk laddning eller en fysiologiskt hydrolyserbar karboxylskyddsgrupp, eller farmaceutiskt godtagbara salter därav är potenta antibiotiskt aktiva medel som avseende på olika grampositiva och gramnegativa bakterier och kan därför exempelvis användas som tillsatsmedel till djurfoder för att befrämja tillväxten, som konserveringsmedel i livsmedel, som baktericider, vid industriellt bruk, exempelvis i vattenbaserad färg och i bakvattnet för pappersbruk för att inhíbera tillväxten av skadliga bakterier och som desinfektionsmedel för att hämma eller inhíbera tillväxten av skadliga bakterier på medicinsk utrustning och tandläkar- utrustning. De är emellertid speciellt användbara för behandling av infektions- sjukdomar hos människor och andra djur, vilka orsakas av grampositiva eller gramnegativa bakterier.
De farrnaceutiskt aktiva föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan användas separat eller beredas som farmaceutiska kompositioner, vilka förutom den aktiva karbapenembeståndsdelen innefattar en farmaceutiskt godtagbar bärare eller utspädningsmedel. Föreningarna kan administreras på en mångfald olika sätt; de av principiellt intresse innefattar oral, lokal eller parenteral administrering (intravenös eller intramuskulär injektion). De farmaceutiska 10 15 20 25 469 631 21 kompositionerna kan föreligga i fast form såsom kapslar, tabletter, pulver etc. eller i flytande form som lösningar, suspensíoner eller emulsioner. Kompositioner för injektion, som är det föredragna administreringssättet, kan framställas i enhetsdosform i ampuller eller i multipeldosbehållare och kan innehålla sådana beredningsmedel som suspenderingsmedel, stabiliseringsmedel och dispergerings- medel. Kompositionerna kan föreligga i användningsfärdig form eller i pulverform för rekonstituering vid administreringstillfället med en lämplig bärare såsom sterilt vatten.
Den administrerade dosen beror i stor utsträckning på den använda speciella föreningen ifråga, den speciella beredda kompositionen ifråga, admini- streringssättet, värddjurets beskaffenhet och tillstånd och det speciella situs och den organism som behandlas. Valet av den speciella föredragna doseringen och administreringssättet bestäms därför av läkaren. I allmänhet kan emellertid föreningarna administreras parenteralt eller oralt till värddäggdjur i en mängd av 5-200 mg/kg/dag. Administreringen utförs vanligen i avdelade doser, exempel- vis tre till fyra gånger per dag.
I syfte att åskådliggöra den potenta antibakteriella bredspektrumaktivi- teten hos karbapenemerna enligt föreliggande uppfinning, både in vitro och in vivo, och föreningarnas låga toxicitet hänvisas till bifogade biologiska data, som avser för närvarande föredragna karbapenemföreningar enligt föreliggande uppfinning.
Aktivitet in vitro Prov av den i Exempel 1 framställda karbapenemföreningen visade sig efter upplösning i vatten och spädning med näringslösning uppvisa följande minsta inhiberande koncentrationer (MIK) i pg/ml med avseende på de angivna mikro- organismerna vid bestämning genom rörutspädning efter inkubering över natten vid 37°C. 10 15 20 25 30 469 631 22 Antibakteriell aktivitet i_r_1_ vitro for karbapenemderivatet enligt Exempel 1 Organism Str. pneumoniae Str. pyogenes Staph. aureus Staph. aureus + 50% serum Staph. aureus (Pen-R) Str. faecalis E. coli E. coli K. pneumoniae pneumoniae Pr. mirabilis Pr. vulgaris Pr. morganii Pr. rettgeri Ser. marcescens Ent. cloacae Ent. cloacae Ps. aeruglnosa Ps. (Carb-R) Aktivitet in vivo MIK (ng/ml) PDSÛ Ny förening LIA 0,0005 0,0005 0,004 0,008 0,004 0,13 0,008 0,016 0,03 0,06 0,016 0,016 0,06 0,13 0,03 0,06 0,13 8 2,9 2 Den terapeutiska effektiviteten in vivo av föreningen enligt Exempel 1 efter intramuskulär administrering till möss, vilka experimentellt hade infekterats med olika organismer, visas i följande tabell. PDso (den dos i mg/kg som krävs för att skydda 50% av de infekterade mössen) anges.
Skyddsverkan vid-íntramuskulär behandling av infekterade möss PDso/behandling (mg/kg) Organism Ps. aeruginosa Förening enligt Exempel 1 10 15 20 25 469 631 23 Behandlingsschema: Möss behandlades intramuskulärt med läkemedlet 0 och 2 timmar efter infektion.
Blodnivåer hos möss efter intramuskulär administrering Blodnivåer och halveringstiden för föreningen enligt Ex. 1 efter intramus- kulär administrering av 20 mg/kg till möss visas i tabellen nedan.
Minuter efter administrering (min. ( .h/ml Förening 10 20 30 45 60 90 ft1/2 “YUK Blodnivå (pg/ml) Förening enligt 11,1 8 3,6 1 <0,3 <0,3 8 4,1 Ex. 1 Föreningarna solubiliserades i 0,1 M fosfatbuffert pH 7. Värdena avser ett enda försök, 4 möss användes per förening. á= t 1/2 avser halveringstiden i minuter if* YUK avser ytarean under kurvan.
Utsöndring med urinen Urinutsöndringen av föreningen enligt Exempel 1 efter intramuskulär administrering (20 mg/kg) till möss visas i följande tabell.
Urinutsöndring efter intramuskulär administrering av 20 mg/kz till möss Procentuell utsöndrad dos Förening 0-24 timmar efter administrering Förening enl.
Exempel 1 31,5 Föreningarna solubiliserades i 0,1 M fosfatbuffert pH 7. Värdena avser ett enda försök; 4 möss per förening.
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande utföringsexempel. 10 15 20 469 631 24 Exemgel 1 (5B_,6§)-6-( lfi-hydroxietyb-Zš-K1-metylpyrídinium-2-yl)-2-tioetyltio]-7 -oxo-1- azabicyklo-( 3.2.0 )hept-2-en-2-karboxy1at A. 2-(2-merka toet ltio)-1-met l 'dinium-'odid och/eller -fluoríd Till en blandning av 0,63 ml (7,5 mmol) 1,2-etanditiol, 21 ml vatten och 4 ml tetrahydrofuran sattes samtidigt 0,90 g (3,72 mmol) Z-fluor-l-metylpyridinium- jodid, som beskrivs av G. B. Barlin och J. A. Benbow, J .C.S. Perkin II, 790 (1974), och 5-6 ml av en 1N natriumhydrozcidlösning för att hålla blandningens pH mellan 6 och 7. När tillsatsen av 2-fluor-l-metylpyridiniumjodid var fiillbordad omrördes reaktionsblandningen vid 23°C under det att pH hölls vid 7,1 genom tillsats av 1N natriunihydroxidlösningen. När blandningens pH hade stabiliserats vid 7,1 avdrevs lösningsmedlen i högvakuum till torrhet. Det fasta materialet triturerades i 3 x 10 ml eter och i 2 x 8 ml acetonitril. Eterlösningen torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades, varvid man erhöll 0,10 g N-metyl- 2( 1H)-pyridotion. Acetonitrillösningen torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades, varvid man erhöll 0,74 g 2-(2-merkaptoetyltio)-l-metylpyridi- niumjodid och/eller -fluoríd blandad med oorganiska salter; IR (KBr) Um: 1617 (pyridinium) cm'1, lHmr (DMSO-ds) ö: 2,75-3,1 (m, 2H, CflzSl-I), 3,4-3,9 (m, SH, CH2S och SH), 4,17 (s, 3H, CH3 på pyridinium), 7 ,6-9,2 (m, 4H, H'n från pyrídi- nium). Det acetonitrilolösliga materialet ( 0,38 g) var 1,2-di(1-mety1pyrídiníum-2- tio)etandijodid och/eller -difluorid eller -monojodidmonofluorid blandad med ~ oorganiska salter; lHmr (DMSO-ds) ö: 3,90 (4H, s, SCH2CH2S), 4,21 (GH, s, CHQn på pyrídinium), 7,7-9,1 (8H, m, H”n från pyrídinium). Tiolen användes utan ytterligare rening. §“8 10 15 20 25 30 11% 469 651 B. (5_E,6__S_)-6-(lfi-hydroxietyb-iš-[(1-metylpyridinium-2-yD-2-tioetyltio]-7-oxo-1- azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylat 25 1) ill-It (iPr) 2 Ga Ä 2) el? (orm 2 10: mic 3) RSH 'äcæpxa 4) 1252 (iPS) 2 Till en kall (0°C) lösning av 0,624 g (1,7 9 mmol) (Sßöß-paranitrobensyl-G- (1R-hydroxietyD-3,7-dioxo-1-azabicyklo(3.2.0Jheptan-Zß-karboxylat i 7 ml acetonitril, som hölls under kväveatmosfär, sattes 0,374 ml ( 2,15 mmol) diisopro- pyletylamin och 0,446 ml (2,l5 mmol) difenylklorfosfat. Reaktionsblandningen omrördes under 30 minuter och behandlades med en suspension av rå 2-(2- merkaptoetyltio)-l-metylpyridiniumjodid och/eller -fluorid (1,2 g) i en blandning av 6,5 ml acetonitril och 1,1 ml vatten och droppvis (10 minuter) med 0,374 ml (2,15 mmol) diisopropyletylamín. Efter omröring 1,25 timmar vid 5°C tillsattes 40 ml kallt vatten. Den erhållna lösningen krornatograferades på en PrepPak-500/C18 (Waters Associates) kolonn (3,5 x 9 cm) med 25-40% acetonitril i vatten som elueringslösningsmedel för erhållande av ett gulaktigt pulver (0,60 g) efier lyofilisering. Till en lösning av detta pulver i 31 ml tetrahydrofuran och en bufiërtblandning av monobasiskt kaliumfosfat och natriumhydroxid (0,15 M, pH 7,22) sattes 31 ml eter och 0,58 g 10% palladium på träkol. Den erhållna bland- ningen hydrerades vid 23°C under ett tryck av 2,80 kg/cmz under 1 timme och filtrerades på en Celite-dyna. De två faserna separerades och den organiska fasen extraherades med 2 x 10 ml buffert. Vattenfaserna kombinerades, tvättades med 2 x 20 ml eter, koncentrerades till 20 ml i vakuum och kromatograferades på en PrepPak-500/Cm kolonn (3,5 x 12 cm) med 0-4% acetonitril i vatten som eluerings- lösningsmedel för erhållande av 0,16 g produkt efter lyofilisering. Föreningen omrenades medelst I-IPLC (u-bondapak C18) för erhållande av 0,078 g (11%) efter lyofilisering; IR (KBr) omg: 3000-3700 (OH), 1750 (C=0 från ß-laktam), 1610 (pyridinium), 10588 (karboxylat) cm'l, *Hmr (D20) ö: 1,23 (d, i, 6,3 Hz, 3H, CHQCHOH), 2,8-3,5 (m, GH, H-6, H-4, H-5, CåS-pyridinium), 3,5-3,8 (m, 2H, SC_I-l2CH2S pyridinium), 4,17 (s, CH., på pyridinium), 3,9-4,4 (m, CHaCl-IOH), 7,4- 8,7 (m, 4H, H'n från pyridiniumfl UV (H20) Ämu: 248 (84187), 309 (e10336): [odæu 6,6" (c 0,37, H20).
Claims (5)
1. Föreningar med formeln / * G s-(cz-g) s N ___-as R! H el: \/ vari o/f cooaz RI är osubstituerad eller hydroxi-substituerad alkyl med 1-10 kolatomer; g är 1, 2 eller 3; R2 är väte, en anjonisk laddning eller en konventionell lätt avlägsningsbar karboxylskyddsgrupp, förutsatt att, när Rz är väte eller en skyddsgrupp, det även är närvarande en motjon; Rs är alkyl med 1-10 kolatomer; och gruppen CNSL är en aromatisk ö-ledad N-haltig heterocyklisk ring.
2. Föreningar enligt krav 1, kännetecknade därav, att Rl är OH CH- o
3. Föreningar enligt krav 1 eller 2, kännetecknade därav, att H2 är väte eller en anjonisk laddning.
4. Föreningar enligt något av kraven 1-3, kännetecknade därav, att gruppen /"'“\ g 5 -S- (C32) n-S-r-k/N ' R C E: ie ar -5C3_ç3_ 5 a' 6
5. Föreningen ( 53, 6§)-6-( lß-hydroxietyllß {( l-metylpyrídinium-Z-yl )-2-tíoetyl- tío}-7-oxo-1-azabícyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylat enligt krav 4.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/800,867 US4880922A (en) | 1985-11-22 | 1985-11-22 | Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8604990D0 SE8604990D0 (sv) | 1986-11-21 |
| SE8604990L SE8604990L (sv) | 1987-05-23 |
| SE469631B true SE469631B (sv) | 1993-08-09 |
Family
ID=25179586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8604990A SE469631B (sv) | 1985-11-22 | 1986-11-21 | Karbapenemer med kvaterniserad heterotioalkyltiosubstitution i postition 2 |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4880922A (sv) |
| JP (1) | JPS62195382A (sv) |
| KR (1) | KR870004985A (sv) |
| CN (1) | CN86107742A (sv) |
| AR (1) | AR242209A1 (sv) |
| AT (1) | AT397090B (sv) |
| AU (1) | AU598767B2 (sv) |
| BE (1) | BE905801A (sv) |
| CA (1) | CA1273015A (sv) |
| CH (1) | CH671020A5 (sv) |
| CS (1) | CS259895B2 (sv) |
| DD (1) | DD250710A5 (sv) |
| DE (1) | DE3639762A1 (sv) |
| DK (1) | DK560886A (sv) |
| EG (1) | EG18111A (sv) |
| ES (1) | ES2002914A6 (sv) |
| FI (1) | FI83323C (sv) |
| FR (1) | FR2590574B1 (sv) |
| GB (1) | GB2183237B (sv) |
| GR (1) | GR862786B (sv) |
| HU (1) | HU197748B (sv) |
| IL (1) | IL80694A0 (sv) |
| IT (1) | IT1199669B (sv) |
| LU (1) | LU86678A1 (sv) |
| MY (1) | MY102954A (sv) |
| NL (1) | NL8602964A (sv) |
| NO (1) | NO164239C (sv) |
| NZ (1) | NZ218296A (sv) |
| OA (1) | OA08488A (sv) |
| PT (1) | PT83797B (sv) |
| SE (1) | SE469631B (sv) |
| SU (1) | SU1614763A3 (sv) |
| YU (1) | YU46030B (sv) |
| ZA (1) | ZA868829B (sv) |
| ZW (1) | ZW23486A1 (sv) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ219892A (en) * | 1986-04-15 | 1991-02-26 | Merck & Co Inc | N-amino quaternised heteroarylium carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| US5116833A (en) * | 1990-10-19 | 1992-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof |
| CA2065079C (en) * | 1991-04-05 | 2003-03-18 | Michiyuki Sendai | Polycyclic carbapenem compounds, their production and use |
| FR2920778B1 (fr) | 2007-09-11 | 2009-10-30 | Oreal | Composes quinoliniums azoiques a motif disulfure/thiol, compositions les comprenant, procede de coloration de fibres keratiniques et dispositif. |
| FR2921382B1 (fr) | 2007-09-21 | 2009-10-30 | Oreal | Colorant derive de phenyl-pyridol[1,2-a]indolium thiol-disulfure, composition tinctoriale comprenant ce colorant, procede d'eclaircissement des matieres keratiniques a partir de ce colorant |
| FR2921258A1 (fr) * | 2007-09-24 | 2009-03-27 | Oreal | Composition tinctoriale comprenant au moins un precurseur incolore disulfures/thiol, proced de coloration a partir de la composition |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4376774A (en) * | 1979-05-29 | 1983-03-15 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin |
| US4552696A (en) * | 1982-04-09 | 1985-11-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| NZ205626A (en) * | 1982-09-28 | 1986-12-05 | Bristol Myers Co | Carbapenem antibiotics |
| DK140584A (da) * | 1983-03-08 | 1984-09-09 | Bristol Myers Co | Fremgangsmaade til fremstilling af carbapenemderivater |
| CA1273011A (en) * | 1984-07-02 | 1990-08-21 | Susan M. Schmitt | Carbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent |
| CA1273012A (en) * | 1984-07-02 | 1990-08-21 | Burton G. Christensen | 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- of bicyclic 2-quarternary heteroarylalkylthio substituent |
| NZ219892A (en) * | 1986-04-15 | 1991-02-26 | Merck & Co Inc | N-amino quaternised heteroarylium carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
-
1985
- 1985-11-22 US US06/800,867 patent/US4880922A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-11-14 NZ NZ218296A patent/NZ218296A/en unknown
- 1986-11-18 AU AU65343/86A patent/AU598767B2/en not_active Ceased
- 1986-11-19 FI FI864714A patent/FI83323C/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-11-19 ZW ZW234/86A patent/ZW23486A1/xx unknown
- 1986-11-19 IL IL80694A patent/IL80694A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-20 EG EG723/86A patent/EG18111A/xx active
- 1986-11-20 CS CS868431A patent/CS259895B2/cs unknown
- 1986-11-20 FR FR8616157A patent/FR2590574B1/fr not_active Expired
- 1986-11-21 GR GR862786A patent/GR862786B/el unknown
- 1986-11-21 IT IT22426/86A patent/IT1199669B/it active
- 1986-11-21 KR KR860009839A patent/KR870004985A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-11-21 CA CA000523540A patent/CA1273015A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-21 ES ES8603137A patent/ES2002914A6/es not_active Expired
- 1986-11-21 BE BE0/217447A patent/BE905801A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 YU YU199486A patent/YU46030B/sh unknown
- 1986-11-21 GB GB8627913A patent/GB2183237B/en not_active Expired
- 1986-11-21 JP JP61278499A patent/JPS62195382A/ja active Pending
- 1986-11-21 DD DD86296536A patent/DD250710A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 LU LU86678A patent/LU86678A1/fr unknown
- 1986-11-21 OA OA59000A patent/OA08488A/xx unknown
- 1986-11-21 CN CN198686107742A patent/CN86107742A/zh active Pending
- 1986-11-21 NO NO864669A patent/NO164239C/no unknown
- 1986-11-21 AR AR86305968A patent/AR242209A1/es active
- 1986-11-21 SU SU864028623A patent/SU1614763A3/ru active
- 1986-11-21 HU HU864830A patent/HU197748B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 NL NL8602964A patent/NL8602964A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-11-21 DE DE19863639762 patent/DE3639762A1/de not_active Ceased
- 1986-11-21 DK DK560886A patent/DK560886A/da unknown
- 1986-11-21 SE SE8604990A patent/SE469631B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 ZA ZA868829A patent/ZA868829B/xx unknown
- 1986-11-24 AT AT0313686A patent/AT397090B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 CH CH4699/86A patent/CH671020A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 PT PT83797A patent/PT83797B/pt not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-30 MY MYPI87002686A patent/MY102954A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3785163T2 (de) | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| EP0474243B1 (en) | 1-Methylcarbapenem derivatives and process for preparation thereof | |
| DE3321864C2 (sv) | ||
| SE469631B (sv) | Karbapenemer med kvaterniserad heterotioalkyltiosubstitution i postition 2 | |
| DE68916908T2 (de) | Carbapenemderivate. | |
| IE840549L (en) | Carbapenem process and intermediates | |
| CS247168B2 (en) | Method of new carbapenem derivatives production | |
| EP0235823B1 (en) | Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100530478B1 (ko) | 카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물 | |
| CA2169400A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| DE69523058T2 (de) | Carbapenem-derivate | |
| KR880001055B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 | |
| KR910009270B1 (ko) | 카바펜엠 항생제의 제조방법 | |
| GB2180238A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| JPH0429675B2 (sv) | ||
| AT396473B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen carbapenemderivaten | |
| WO1997037997A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS5910588A (ja) | カルバペネム抗生物質 | |
| NO843541L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av karbapenem | |
| NO861667L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av karbapenem-forbindelse. | |
| CS247195B2 (cs) | Způsob výroby karbapenemderivátů | |
| JPH07196659A (ja) | ２−［（置換−１，３−チアゾリウム−３−イル）アルキルチオ］カルバペネム誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8604990-5 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8604990-5 Format of ref document f/p: F |