SE455918B - Osmotisk avgivningsanordning med dubbel termodynamisk verkan - Google Patents

Description

455 918 uppfinningen av den osmotiska avgivningsanordningen av Theeuwes fm! och Higuchi, som beskrives i amerikanska patentskrifterna 3 845 770 och 3 916 899. Den osmotiska avgivningsanordningen enligt dessa patentskrifter består av en semipermeabel vägg om- givande ett rum innehållande ett användbart medel. Väggen är genomtränglig för passage av yttre vätska och i huvudsak ogenom- tränglig för passage av användbart medel. Det finns en passage genom väggen för avgivande av det användbara medlet från den osmotiska anordningen. Dessa anordningar frigör användbart medel genom att vätska suges in genom den semipermeabla väggen in i rummet med en mängd per tidsenhet, som bestäms av permeabilite- ten hos den semipermeabla väggen och den osmotiska tryckgradien- ten genom den semipermeabla väggen för att ge en vattenlösning innehållande användbart medel, som fördelas genom passagen från anordningen.

Dessa anordningar är utomordentligt effektiva för avgivande av användbara medel, som är lösliga i vätska och ut- övar en osmotisk tryckgradient genom den semipermeabla.väggen mot den yttre vätskan.

En epokgörande förbättring av de osmotiska avgivningsanordning- arna presenterades dispergeringskonsten genom uppfinnaren Felix Theeuwes i amerikanska patentskriften 4 lll 202. Enligt detta patent förbättras avgivningskinetiken hos den osmotiska anord- ningen för avgivande av användbara medel, som är olösliga till mycket lösliga i vätska genom framställning av den osmotiska anordningen med användbart medel och ett rum innehållande osmo- tiskt verksamt medel separerat av en hinna. Denna hinna är rörlig från ett vilande till ett expanderat tillstånd. Den osmotiska anordningen avger medel genom att vätska uppsuges genom den semipermeabla väggen in i rummet innehållande osmotiskt verksamt medel och ger en lösning som orsakar att rummet ökar i volym och verkar som en drivkraft, som pàföres mot hinnan.

Denna kraft tvingar hinnan att expandera mot rummet innehållan- de användbart medel och minskar motsvarande volymen i rummet innehâllande användbart medel, varvid användbart medel dispenseras genom passagen från den osmotiska anordningen. Emedan denna an- ordning verkar framgångsrikt för sitt avsedda ändamål och emedan ~ den kan avge ett stort antal användbara medel med olika löslig- heter, kan dess användning begränsas på grund av framställnings- r, 455 918 stegen och kostnaderna för framställning och placering av den rörliga hinnan i rummet i den osmotiska anordningen.

I amerikanska patentskriften 4 327 725 beskrives en osmotisk dispersionsanordning för avgivande av välgörande medel, som, beroende på sin löslighet i vattenhaltiga och biologiska väts- kor, är svåra att avge i meningsfulla mängder med en regle- rad mängd per tidsenhet. Den osmotiska anordningen enligt detta patent består av en semipermeabel vägg, som omger-ett rum innehållande välgörande medel, som är olösligt till mycket lösligt i vatten och biologiska vätskor i närvaro av en yttre vätska, som kommer in i anordningen och därvid förorsakar att det välgörande medlet dispenseras genom passagen från anord- ningen. Denna anordning fungerar framgångsrikt för det avsedda ändamålet och den avger många svâravgivna välgörande medel för avsett ändamål. Nu har det observerats att dess användning kan begränsas emedan hydrogelen saknar ingående förmåga att uppsuga tillräcklig vätska för den maximala självexpansion, som krävs för att pressa ut det välgörande medlet från anordningen.

Det uppskattas av fackmannen inom dispenseringskonsten om en osmotisk anordning kan tillhandahållas, som uppvisar en hög grad av osmotisk aktivitet för avgivande av ett välgörande medel genom att in situ generera en expansionskraft tillräcklig för av- givande av en maximal mängd av medlet med en reglerad avgivning per tidsenhet från den osmotiska anordningen, så att en osmotisk anordning har ett positivt värde och representerar ett framstegin_ om dispenseringskonsten. På liknande sätt kommer det omedelbart att uppskattas av fackmannen inom dispenseringskonsten, om en osmotisk anordning är tillgänglig besittande en dubbel termo- dynamisk osmotisk aktivitet för avgivande av ökade mängder av ett välgörande medel, nämnda osmotiska anordning kommer därvid att få praktisk användning inom farmakologi och medicin. Ändamål med uppfinningen Följaktligen är det i linje med ovanstående presentation ett omedelbart ändamål med föreliggande uppfinning att tillhanda- hålla ett osmotiskt system, som representerar en ytterligare för- 455 918 bättring inom disperseringskonsten.

Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett osmotiskt system framställt i form av en osmotisk anordning rr» för avgivning in vivo av välgörande läkemedel, vilka är svåra att avge och nu kan avges från den osmotiska anordningen, som tillhandahållas genom föreliggande uppfinning, i terapeutiskt effektiva mängder under bestämd tidsrymd.

Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett osmotiskt system, som besitter en dubbel osmotisk aktivitet, vilket system består av ett rum innehållande en första osmotisk verksam komposition bestående av ett läkemedel och företrädes- vis ett osmotiskt aktivt medel och/eller en osmotiskt aktiv polymer och en andra osmotisk komposition bestående av ett osmo- tiskt verksamt medel och en osmotiskt verksam polymer, vilken komposition samverkar för avgivande av läkemedel från den osmo- tiska anordningen.

Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att till- handahålla en osmotisk anordning försedd med medel för införande av stora mängder av ett vattenolösligt eller ett litet vatten- lösligt läkemedel och organ för avgivande av läkemedlet i båda- dera fall med en reglerad mängd per tidsenhet och kontinuerligt under en längre tidsperiod.

Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla en osmotisk anordning, som kan avge ett pH-beroende välgörande medel genom att tillhandahålla ett neutralt medium för avgivan- de av det välgörande läkemedlet i finfördelad form för ökning av ytan och maximering av upplösningsmängden per tidsenhet av det välgörande medlet.

Ytterligare ett ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla a ett osmotiskt system för avgivande av ett läkemedel med en mycket låg mängd upplöst läkemedel per tidsenhet som det be- gränsande steget för avgivande av läkemedlet från systemet, men som nu kan avges genom användning av en osmotisk komposi- tion, som fungerar in situ som ett vätmedel och ett solubilise- 455 918 ringsmedel för ökning av upplösningsmängden per tidsenhet och lösligheten hos läkemedlet, varigenom man förbättrar avgiv- ningen från det osmotiska systemet.

Ytterligare ett ändamål med föreliggande uppfinning är att till- handahålla ett osmotiskt system, som består av organ för bibe- hållande av en hög nivå av osmotisk aktivitet för en polymer använd för avgivande av ett välgörande medel från det osmotiska systemet.

Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla en osmotisk, terapeutisk anordning, som kan administrera ' en fullständig farmaceutisk dosregim bestående av dåligt lös- liga till mycket lösliga medel med en reglerad mängd per tids- enhet och kontinuerligt under en speciell tidsperiod, vars an- vändning endast kräver insättande av och möjligen avslutande av regimen.

Andra ändamål, utföringsformer, synpunkter och fördelar med före- liggande uppfinning är uppenbara för fackmannen ur följande detaljerade beskrivning i förening med figurerna och bifogade krav.

Kort beskrivning av figurerna I figurerna, Vilka icke är ritade i skala, men avsedda att belysa olika utföringsformer enligt uppfinningen, visas figurer enligt följande: fig. l visar en isometrisk vy av en osmotisk anordning utformad för oral administrering av ett välgörande medel till gastroin- testinalområdet; fig. 2 visar en skuren vy av den osmotiska anordningen enligt fig. l belysande strukturen hos den osmotiska anordningen enligt fig. 1; fig. 3 visar en skuren vy av den osmotiska anordningen enligt fig. l belysande den osmotiska anordningen i funktion och avgivande ett välgörande medel från den osmotiska anordningen: fig. 4 visar en skuren vy av den osmotiska anordningen enligt fig. l som visas även i fig. 3 och belyser den osmotiska anordningen i funktion och avgivande en 455 918 större mängd välgörande medel från den osmotiska anordningen; fig. 5 visar en osmotisk terapeutisk anordning med dess vägg delvis~borttagen. 'flm anordnad för avgivande av ett välgörande medel till en kroppspassage, såsom anorektal-och vaginalöppningarna; fig. 6 visar en osmotisk anordning enligt fig. 5 med en annan w b» fig. 7 visar en osmotisk anordning enligt fig. 5 där en annan väggstruktur än den i fig. fig. 8 funktion av tiden för väggstruktur; 6 utritats: visar vikten av utvunnet material som en polymer inkapslad i ettsemipermeabelt membran, när den in- kapslade polymeren placeras i vatten; fig. 9 visar den kumula- tiva mängden frigjort läkemedel från en anordning bestående av en fig. 10 osmotiskt verksam polymer med två olika molvikter; visar den kumulativa mängden frigjort läkemedel från en an- ordning med användning av olika typer av osmotiskt verksamma polymerer; fig. ll visar en osmotisk tryckkurva för ett antal antal kompositioner av osmo- fig. 12 visar en en kumulativ frigöringsprofil för ett osmotiskt system osmotiskt verksamma medel och ett tiskt verksamma polymerer/osmotiskt verksamma medel: med användning av tvâ skilda osmotiskt verksama polymerer; fig. 13 visar frigöringsmängden per timme för ett osmotiskt system skilt från det i fig. 9 och innehållande en osmotiskt verksam polymer med två olika molvikter; fig. 14 visar den kumulativt frigjorda mängden från en enda kompositionsanordning bestående av ett enda skikt; fig. 15 visar in vivo och in vitro kumulativ frigöring för ett läkemedel avgett ifrån den osmotiska anordningen; _fig. l6 visar in vivo och in vitro kumulativ frigöring av skilda läkemedel avgivna av en osmotisk anordning.

I ritningarna och i beskrivningen har lika delar i samhörande figurer identifierats med lika numrering. Termerna som före- kommer tidigare i beskrivningen och i beskrivningen av rit- ningarna liksom utföringsformer därav är ytterligare beskrivna på annat ställe i beskrivningen.

Detaljerad beskrivning av ritninoarna I figurerna anges exempel på olika osmotiska anordningar enligt uppfinningen, vilka icke avses avgränsa uppfinningen. Ett exem- 455 918 pel på en sådan anordning ses i fig. 1, där en osmotisk anord- ning 10 ses, bestående av en kropp ll försedd med en vägg 12 och en passage 13 för frigöring av välgörande medel från den osmotiska anordningen 10.

I fig. 2 ses den osmotiska anordningen 10 enligt fig. 1 i skuren sektion. I fig. 2 består den osmotiska anordningen 10 av en kropp ll, en semipermeabel vägg 12, som omgiver och bildar ett inre rum 14, vilket kommunicerar genom en passage 13 med det yttre av den osmotiska anordningen 10. Rummet 14 innehåller en första osmotisk komposition bestående av ett välgörande medel 15, representerat av punkter och kan vara från olösligt till mycket lösligt i insugen vätska i rummet 14, ett osmotiskt aktivt medel 16, representerat av vàglinjer. som är lösligt i i rummet 14 insugen vätska och uppvisar en osmotisk tryckgradient genom den semipermeabla väggen 12 mot en yttre vätska, och en osmotiskt verksam polymer 17, representerad av horisontala streck, som insuger vätska i rummet 14 och utövar en osmotisk tryckgradient genom den semipermeabla väggen 12 mot en yttre vätska närvarande i användningsomgivningen. Väggen 12 är ut- formad som en semipermeabel komposition, som är i huvudsak per- meabel för passage av den omgivande vätskan och i huvudsak ogenom- tränglig för passage av medlet 15, det osmotiskt verksamma medlet 16 och den osmotiskt verksamma polymeren 17. Den semipermeabla väggen 12 är icke-toxisk och upprätthåller sin fysikaliska och kemiska form under avgivningstiden hos anordningen 10.

Rummet 14 inrymmer också en andra osmotisk komposition på av- stånd från passagen 13 och i kontakt med den första kompositio- nen. Den andra kompositionen är en expanderbar drivkraft, som verkar i-samverkan med den första osmotiska kompositionen för avgivande av en maximal nängd välgörande medel 15 från den osmo- tiska anordningen 10. Den andra osmotiska kompositionen består av ett osmotiskt verksamt medel 18, som är lösligt i vätska inträngande i rummet 14 och utövar en osmotisk tryckgradient genom väggen 12 mot den yttre vätskan, blandad med en osmotiskt verksam polymer 19, som suger in vätska i rummet 14 och utövar en osmotisk tryckgradient genom väggen 12 mot den yttre vätskan.

De osmotiskt verksamma polymererna 17 och 19 är hydrofila vat- ” Detta innebär att de osmotiskt verksamma 455 918 8 tenlösligaeller lätt tvärbundna vattenolösliga polymerer och be- sitter osmotiska egenskaper, såsom förmågan att suga in yttre vätska, utöva en osmotisk tryckgradient genom den semipermeabla väggen mot den yttre vätskan och svälla eller expandera i när- varo av vätskan. De osmotiskt verksamma polymererna 17 och 19 blandas med de osmotiskt verksamma medlen 16 och 18 för in- sugande av maximal volym yttre vätska i rummet 14. Denna vätska är tillgänglig för de osmotiskt verksamma polymererna 17 och 19 för att optimera den volumetriska mängden per tidsenhet för total expansion av de osmotiskt verksamma polymererna 17 och 19. polymererna 17 och 19 genom osmotisk insugnings- 17 och 19 under- de osmotiskt verk- absorberar vätska insugen i rummet 14 verkan av de osmotiskt verksamma polymererna stödd av den osmotiska insugningsverkan från -sama medlen 16 och 18 för erhållande av en maximal expansion av de osmotiskt verksamma polymererna 17 och 19 till förstorat tillstånd. i Vid drift avges det välgörande medlet 15 från den osmotiska anordningen 10 enligt en för närvarande föredragen utförings- form genom (l) insugning av vätska genom den första kompositio- nen för bildning av en suspensionixmsitu och avgivning av sus- pensionen genom passagen och samtidigt genom (2) insugning av vätska av den andra kompositionen orsakande att den andra kom- positionen sväller och samverkar med den första kompositionen för att driva medelsuspensionen Enligt den genom passagen. beskrivna funktionen kan den osmotiska anordningen behandlas som en cylinder, med den andra kompositionen expanderande lik- som rörelsen av en kolv för medverkande till avgivning av en Fastän 1 och suspension av medlet från den osmotiska anordningen. formen av den osmotiska anordningen som uppritas i fig. 2 inte är någon sann cylinder, är det approximativt nog för följande fysikaliska analys. Vid denna analys är volymen per tidsenhet som utmatas från den osmotiska anordningen Ft samman- satt av två källor: vatteninsugningsmängden per tidsenhet av den första kompositionen F och vatteninsugningsmängden per tids- enhet av den andra kompositionen Q , där: F = F + Q (1) t Vi" 40 455 918 Emedan gränsen mellanden första kompositionen och den andra kompositionen hydreras mycket litet under funktionen av den osmotíska anordningen, är det en obetydlig vattenmigration mellan kompositionerna. Sålunda är vatteninsugningsmängden per tidsenhet för den andra kompositionen Q lika med expansio- nen av dess volym, (2) Den totala avgivningsmängden per tidsenhet från den osmotiska anordningen är då dm âï = F - C = (F + Q)C (3) där C är koncentrationen av det välgörande medlet i den avgivna uppslamningen. Bibehàllande av den osmotiska anordningens volym V och ytarea A ger ekvationerna 4 och 5: V = Vd + Vp _(4) A = Ad + VP (5) aar vd och vp är lika maa valymaa av aan första kompositioner: och den andra kompositionen respektive, och där Aä och AP är lika med ytarean i kontakt med väggen genom den första I funk- tion ökar både VP och AP med tiden, medan V¿ och Ad minskar kompositionen och den andra kompositionen, respektive. med tiden, som anordningen avger välgörande medel. volymen av den andra kompositionen, som expanderar med tiden, när vätskan insuges i rummet, ges av ekvationen 7: (7) där WH är den insugna vätskans vikt genom den andra komposi- tionen och WP är vikten av den andra kompositionen ursprungligen 455 918 _ ' 10 närvarande i anordningen, WH/WP är förhållandet vätska till ursprungligt fast material i den andra kompositionen, VP W är lika med /l + ñë -å , där e är tätheten av den andra ' P kompositionen motsvarande WH/WP. Sålunda baserat på en cylin- ders geometri, där r är radien för cylindern. kan insugnings- ytan relateras till volymen av den svällda andra kompositionen enligt följande: W _ W 1o AP=r2+-f_--§-1+ Hwp (s) Ad=Å-Ap (9) Vätskeinsugningsmängden per tidsenhet i varje rum är: ¶\ 'Ik /A . _ V: ^ aj (m) k \ Q = (Ap Ana (ll) där k är lika med den osmotiska permeabiliteten hos väggen, h är lika med väggens tjocklek, A'Hd och Åxflp är de osmotiska '11 I gradienterna för den första kompositionen och den andra kompo- 2S sitionen. Den totala avgivningen från anordningen är därför: w w dm _ k 2 2 p _11 at' h C A'“r'y“šl+w mra P w w 2 2 H + “Y + r “å l-Fïx; Anp (12) Fig. 3 och 4 belyser den osmotiska anordningen i funktion, som beskrives för fig. l och 2. I fig. 3 och 4 är i den osmotiska anordningen 10 vätska insugen genom den första komposítionen med en mängd per tidsenhet som bestäms av permeabiliteten hos väggen och den osmotiska tryckgradienten genom väggen. Den insugna vätskan bildar kontinuerligt en lösning innehållande välgörande medel eller en lösning eller av en gel av osmotiskt aktivt medel och osmotiskt aktiv polymer innehållande väl- -10. 455 918 ll görande medel i suspension, vilken lösning eller suspension i var- dera fallet frigöres genom den kombinerade verkan av anordningen Dessa verkningsmekanismer innefattar att lösningen eller suspensionen osmotiskt avges genom passagen under kontinuerlig bildning av lösning eller suspension och genom svällning och ökning av volymen av den andra kompositionen representerad av 3 och 4. tryck mot lös- ökning i höjden av de vertikala linjerna i fig. Denna senare svällning och ökning i volym pâför ett ningen eller suspensionen, därigenom hjälpande den första kompo- sitionen och samtidigt orsakande av avgivning av det välgörande medlet till det yttre av anordningen.

Den första kompositionen och den andra kompositionen verkar till- sammans för att i huvudsak försäkra att avgivningen av väl- görande medel fràn rummet är konstant under en förlängd tids- period på två sätt. Först uppsuger den första kompositionen yttre vätska genom väggen, varigenom antingen en lösning eller en suspension bildas, varvid den senare kommer att i huvudsak ej avges enligt nollte ordningen(utan den andra kompositionen För närvarande), emedan avdrivningskraften avtar med tiden. det andra kommer den andra kompositionen att verka genom två samtidiga funktioner: först verkar den andra kompositionen så att den kontinuerligt koncentrerar välgörande medel genom insugning av viss vätska från den första kompositionen för att hålla koncentrationen av välgörande medel från att falla under mättnad, och för det andra kommer den andra kompositionen genom insugning av yttre vätska genom väggen kontinuerligt att öka sin volym, varigenom den utövar en kraft mot den första kompo- sitionen och minskar volymen välgörande medel, sålunda styrande det välgörande medlet till passagen i rummet. Dessutom,emedan den extra lösningen eller suspensionen som bildas i det första rummet pressas ut, kommer den osmotiska kompositionen nära i kontakt med innerväggarna och skapar ett konstant osmotiskt tryck och därför en konstant avgivningsmängd per tidsenhet i förening med den andra kompositionen. Svällningen och expansio- nen av den andra kompositionen, med dess medföljande ökning av volymen, tillsammans med den samtidigt motsvarande minskningen av volymen av den första kompositionen, försäkrar att avgiv_ ningen av välgörande medel sker med en reglerad mängd per tidsenhet 12. 455 918 Anordningen 10 i fig. l till 4 kan framställas på många ut- föringsformer innefattande den nu presenterade utföringsformen för oral användning, för frigöring antingen av'ettlokalt eller systemiskt verkande terapeutiskt verkande medel i gastrointes- tinalområdet. Orala system 10 kan ha olika konventionella former och storlekar såsom runda med en diameter från 0,5 till 1,3 cm. I dessa former kan systemet 10 anpassas för att administ- inklude- reptiler och fiskar. rera ett välgörande medel till ett stort antal djur. rande varmblodiga djur, människor, fåglar, Pig. 5, 6 och 7 visar en annan utföringsform, en osmotisk anord- ning 10 formad för placering i en kroppspassage, såsom vagina eller anorektalkanalen. Anordningen 10 har en utsträckt, cylind- risk, självbärande form med en rundad framände 20, en bakände 21 och denna är utrustad med manuellt reglerade trådar 22 för enkel Anord- ningen 10 är strukturellt identisk med anordningen 10 som be- uttagning av anordningen 10 från en biologisk passage. skrevs ovan och fungerar på liknande sätt. I fig. 5 har anord- ningen 10 ritats med en semipermeabel vägg 23, i fig. 6 med en laminerad vägg 24 bestående av ett.inre semipermeabelt laminat anslutet till rummet 14, och ett yttre mikroporöst laminat 26 på avstånd från rummet 14. I fig. 7 består anordningen 10 av en laminerad vägg 28 formad som ett mikroporöst laminat 29 intill rummet 14 och ett semipermeabelt laminat 30 intill an- vändningsomgivningen och i laminärt arrangemang med det mikro- porösa laminatet 29. Anordningen 10 avger ett välgörande medel för absorption av vaginalslemhinnorna eller anorektalslemhin- norna för att ge en lokal eller systemisk effekt in vivo under en förlängd tidsperiod.

De osmotiska anordningarna enligt fig. l till 7 kan användas för avgivande av ett stort antal läkemedel med en styrd mängd per tidsenhet oberoende av läkemedlets pH-beroende eller där upplösningsmängden per tidsenhet av medlet kan variera från låg till hög i vätskeomgivningen, såsom magsyra och intestina- la vätskor. hög De osmotiska anordningarna tillhandahåller också belastning av medel med låg löslighet och dessa avges i en meningsfylld, terapeutisk mängd. Fastän fig. l till 7 belyser olika osmotiska anordningar, som kan framställas i enlighet med lv _25 13 455 918 uppfinningen. är det uppenbart att anordningarna icke kan be- traktas som begränsade därav, emedan anordningarna kan ha ett stort antal former och storlekar för avgivande av välgörande medel till användningsomgivningen. Exempelvis kan anordningar- na innefatta buckala, implanterbara, artificiella körtlar, cervikala, intrauterina, öron. näsa, hud, subkutana och blod- avgivande anordningar. Anordningarna kan också formas och ges en storlek lämpad för avgivning av aktivt medel i strömmar, akvarier, på fält, fabriker, reservoarer, laboratorieutrymmen, växthus, transportanordningar, marina ändamål, militära ändamål, sjukhus, veterinärkliniker, sjuksköterskehem, lantgårdar, zoo- butiker, sjukrum, kemiska reaktioner och andra användningsom- givningar.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen I enlighet med utövandet av föreliggande uppfinning har det nu visat sig, att osmotiska avgivningsanordningar 10 kan fram- ställas med en första osmotisk komposition och en andra osmotisk komposition samtidigt inrymda och i samverkande förhållande i anordningens rum. Rummet är format genom en vägg bestående av ett material, som icke allvarligt påverkar det välgörande medlet, det osmotiskt verksamma medlet, den osmotiskt verksamma polymeren eller liknande. Väggen är genomtränglig för passage av en yttre vätska, såsom vatten och biologiska vätskor och är i huvudsak ogenomtränglig för passage av medel, osmotiskt verksamma medel, osmotiskt verksamma polymerer och liknande.

Väggen bildas av ett material som inte menligt påverkar djuret eller värden och det selektivt semipermeabla materialet användes för att bilda en vägg som är icke-eroderbar och olöslig i vätskan. Typiska material för framställning av sådana väggar är cellulosaestrar, cellulosaetrar och cellulosaester-etrar.

Dessa cellulosapolymerer har en substitutionsgrad, D.S., på anhydroglukosenheten som är större än 0 och upp till 3.

Substitutionsgraden avser genomsnittsantalet hydroxylgrupper, som ursprungligen är närvarande i anhydroglukosenheten beståen- de av cellulosapolymeren, som ersatts av en substituerande grupp.

Representativa material innefattar ett antal utvalda ur den grupp som består av cellulosaacylat, cellulosadiacylat,cellu- 455 918 _ 14 triacylat, cellulosaacetat, cellulosadiacetat, cellulosatri- acetat, mono-, di- och tricellulosaalkanylater, mono-, di- och tricellulosaaroylater och liknande. Exempel på polymerer inne- fattar cellulosaacetat med en D.S. upp till 1 och ett acetyl- innehâll upp till 21 X, cellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 32 till 39,8%,cellulosaacetat med en D.S. på 1 till 2 och ett acetylinnehåll av 21 till 35 X, cellulosaacetat med en D.S. på 2 till 3 och ett acetylinnehåll på 35 till 44,8 Z och lik- nande. Mera speciella cellulosapolymerer innefattar cellulosa- propionat med en D.S. på 1,8 och ett propionylinnehåll av 39,2 till 45 X och ett hydroxylinnehåll på 2,8 till 5,4 2, cellulosa- acetatbutyrat med en D.S. på 1,8, ett acetylinnehåll av 13 till % och ett butyrylinnehåll av 34 till 39 2, cellulosaacetat- butyrat med ett acetylinnehâll på 2 till 29 %,ett butyrylinne- håll av 17 till 53 % och ett hydroxylinnehåll av 0,5 till 4,7 %, cellulosatriacylater med en D.S. på 2,9 till 3, såsom cellulosa- trivalerat, cellulosatrilaurat, cellulosatripalmitat, cellu- losatrisuccinat och cellulosa/trioktanoat, cellulosadiacylater med en D.S. på 2,2 till 2,6, såsom cellulosadisuccinat, cellu- losadipalmitat, cellulosadioktanoat, cellulosadipental, sam- estrar av cellulosa, såsom cellulosaacetatbutyrat och cellulosa- acetatpropionat och liknande.

Ytterligare semipermeabla polymerer innefattar etylcellulosa. cellulosanitrat, acetaldehyddimetylacetat, cellulosaacetat-etyl- karbamat, cellulosaacetat-metylkarbamat, cellulosaacetat-dimety1- aminoacetat, semipermeabla polyamider, semipermeabla polyuretaner, semipermeabla sulfonerade polystyrener, tvärbundna selektivt semipermeabla polymerer bildade genom samutfällning av en poly- anjon och en polykatjon såsom visas i amerikanska patentskrifter- na nr 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 och 3 546 142: semipermeabla polymerer visade i amerikanska patentskriften 3 133 132, lätt tvärbundna polystyrenderivat, tvärbundna poly- (natriumstyrensulfonat). tvärbundna poly(vinylbensyltrimetyl- ammoniumklorid), semipermeabla polymerer uppvisande en vätske- till lO'l (cc.mil/cm2.h. atm) uttryckt per atmosfär 10-8 hydrostatisk eller osmotisk tryckdifferens permeabilitet på 10" genom den semipermeabla väggen. Polymererna är kända enligt amerikanska patentskrifterna 3 845 770, 3 916 899 och 4 160 020 455 918 och i Handbook of Comon Polymers av Scott, J.R. och Roff, W.J., (l97l),publicerad av CRC Press, Cleveland, Ohio, USA.

Den laminerade väggen bestående av ett semipermeabelt laminat och ett mikroporöst laminat är i laminärt arrangemang och dessa samverkar för bildning av en integrerad laminerad vägg, som bi- behåller sin fysikaliska och kemiska integritet och icke sepa- rerar till laminat under utövande av medelfrigöring från den osmotiska anordningen. Det semipermeabla laminatet framställes ur semipermeabla polymera material, nämnda ovan, de semiperme- abla homopolymererna, de semipermeabla sampolymererna och lik- nande.

Mikroporösa laminat lämpliga för framställning av en osmotisk anordning består vanligen av förformade mikroporösa polymera material och polymera material, som kan bilda ett mikroporöst laminat i användningsomgivningen. De mikroporösa materialen i båda utföringsformerna är laminerade för bildning av den lami- nerade väggen. De förformade materialen lämpliga för formning av mikroporösa laminat är i huvudsak inerta, de bibehåller sin fysikaliska och kemiska integritet under frigöringsperioden ' och de kan allmänt beskrivas som försedda med ett svampliknande utseende, som tillhandahåller en stödjande struktur för ett semipermeabelt laminat och också tillhandahåller en stödjande struktur för mikroskopiska med varandra anslutna porer eller hâlrum. Materialen kan vara isotropa, varvid strukturen är homogen genom en tvärsektionsyta eller kan vara anisotropa, varvid strukturen är inhomogen över en tvärsektionsyta. Porerna kan vara kontinuerliga porer, som har öppningar i båda ytorna av det mikroporösa laminatet, porer anslutna med en slingrande bana av reguljär eller irreguljär form innefattande böjda, böjda-linjära och slumpvis orienterade kontinuerliga poren blockerade anslutna porer eller andra porösa banor urskiljbara vid mikroskopisk undersökning. Allmänt definieras mikroporösa laminat genom porstorleken, antalet porer och slingrigheten av den mikroporösa banan och porositeten relateras till storlek och antal porer. Porstorleken i ett mikroporöst laminat kan lätt uppskattas genom mätning av observerad pordiameter vid ytan på materialet under elektronmikroskop. Allmänt kan material med 455 918 _ 16 till 95 Z porer och en porstorlek från 10 Å till 100 /um an- vändas för framställning av ett mikroporöst laminat. Porstor- leken och andra parametrar kännetecknas av att den mikroporösa strukturen också kan erhållas genom flödesmätning, varvid vätskeflödet J erhålles vid en tryckdifferens ¿xP genom lami- natet. Vätskeflödet genom laminatet med porer med jämn radie utsträckta genom membranet och vinkelrätt mot dess yta med ytan A framgår av ekvationen l3: N114 AP en AX (13) J: där J är volymen transporterad per enhetstid och laminatets yta innehållande N stycken porer med radien r, n är viskositeten hos vätskan och ¿;P tryckskillnaden genom laminatet med tjock- leken Alx. För denna typ av laminat kan antalet porer N be- räknas ur ekvation 14, där e betecknar porositeten definierad som förhållandet tom volym till total volym av laminatet och A är tvärsektionsarean av laminatet innehållande N porer.

N =% (14) ur Porradien kan beräknas ur ekvation l5: Ax T = 8 5 r _ H AP E (ll där J är volymflödet genom laminatet per enhetsyta framställt genom tryckreferensen .AP genom laminatet, n och e och An: har ovan definierad mening och I är krokigheten definierad som förhållandet mellan diffusionsbanans längd i laminatet och laminatets tjocklek. Ekvationer av ovanstående typ diskuteras i Transport Phenomena In Membranes av Lakshminatayanaiah, N., kapitel 6, 1969, Academic Press, Inc., New York.

Som framgår av sid. 336 i denna referens, i tabell 6.13, kan porositeten hos ett laminat med porer med radien r uttryckas i förhållande till storleken av den transporterade molekylen med en radie a och när förhållandet mellan molekylradien och por- 455 918 l7 ' radien a/r minskar, blir laminatet poröst med avseende på denna molekyl. Dvs. när förhållandet a/r är mindre än 0,3, är lami- natet i huvudsak mikroporöst uttryckt genom den osmotiska reflektionskoefficienten U, vilken minskar under 0,5. Mikro- porösa laminat med en reflektionskoefficient 0 inom området mindre än 1, vanligen från 0 till 0,5, och företrädesvis mindre än 0,1 med avseende på det aktiva medlet är lämpliga för fram- ställning av systemet. Reflektionskoefficienten bestämmas genom att forma materialet i form av ett laminat och genomföra en vattenflödesmätning som en funktion av den hydrostatiska tryckskillnaden och som en funktion av den osmotiska tryckdiffe- rensen förorsakad av det aktiva medlet. Den osmotiska tryck- skillnaden skapar ett hydrostatiskt volymflöde och reflektions- koefficienten kan uttryckas med ekvationen 16: 0": osmotiska vol l"det (16) hydrostatiska volymflödet Egenskaperna hos mikroporösa material beskrives i Science, vol. 170, sid. 1302 till l305,(l970); Nature, vol. 214, sid. 285 (1967): Polymer Engineering and Science, vol. ll, sid. 284-288 (1971): 3 751 536 och i Industrial Processing With Membranes av Lacey R.E. och Loeb, Sidney, sid. 131 till 134 (1972) publicerad av Wiley, amerikanska patentskrifterna 3 567 809 och Interscience, New York.

Mikroporösa material med en förutbestämd struktur är kommersiellt tillgängliga och kan framställas på i och för sig känt sätt.

Mikroporösa material kan framställas genom etsning, kärnspår- bildning, kylning av en lösning av en flytbar polymer under fryspunkten, varvid lösningsmedlet indunstar från lösningen i form av kristaller fördelade i polymeren och sedan härda poly- merennföljt av avlägsnande av lösningsmedelskristallerna, genom kall- eller varmsträckning vid låga eller höga temperaturer, till dess porer bildas, genom lakning från polymeren av en lös- lig komponent med ett lämpligt lösningsmedel, genom jonbytar- reaktion och genom polyelektrolytförfaranden. Förfaranden för framställning av mikroporösa material beskrives i Synthetic Polymer Membranes av R.E. Kesting, kapitel 4 och 5 (1971). pub- 18. 455 918 licerad av McGraw Hill, Inc.; Chemical Reviews, Ultrafiltration, vol. 18, sid. 373 till 455 (l934); Polymer Eng. and Sci., vol. ll, nr 4, sid. 284 till 288 (1971): J.Appl. Poly. Sci., vol. 15, sid. 811 till 829 (1971): och i amerikanska patent- skrifterna 3 565 259, 3 615 024, 3 751 536, 3 801 692, 3 852 224 och 3 849 528.

Mikroporösa material användbara för framställning av laminatet innefattar mikroporösa polykarbonater bestående av linjära polyestrar av karbonsyra, i vilken karbonatgruppen återkommer i polymerkedjan, mikroporösa material framställda genom fosfogene- ring av en dihydroxylaromatisk förening, såsom bisfenol A, mikroporös poly(vinylklorid), mikroporösa polyamider såsom polyhexametylenadipamid, mikroporösa modakrylsampolymerer inne- fattande sådana som bildas av poly(vinylklorid) 60 % och akryl- nitril, styrenakrylsyra och dess sampolymerer, porösa polysul- foner, kännetecknade av difenylensulfongrupper i en linjär kedja, halogenerad poly(vinyliden), polykloretrar, acetalpolymerer, polyestrar framställda genom förestring av en dikarboxylsyra eller anhydrid med en alkylenpolyol, poly(alkylensulfider), fenoliska polyestrar, mikroporösa poly(sackarider), mikroporösa poly(sackarider) med substituerade och osubstituerade anhydro- glukosenheter och företrädesvis uppvisande en högre permeabili- tet för passage av vatten och biologiska vätskor än semipermeabla laminat, asymmetriska porösa polymerer, tvärbundna olefinpoly- merer, hydrofoba eller hydrofila mikroporösa homopolymerer, sam- polymerer eller interpolymerer med minskad skrymdensitet och material beskrivna i amerikanska patentskrifterna 3 597 752, 3 643 178, 3 654 066, 3 709 774, 3 718 532, 3 803 061, 3 852 224, 3 853 601 och 3 852 388 och i brittiska patentskriften l 126 849 och i Chem. Abst., vol. 71 4274F, 22572F, 22573? (1969).

Ytterligare mikroporösa material innefattar poly(uretaner), tvärbundna, kedjeförlängda poly(uretaner), mikroporösa poly(ure- taner) i amerikanska patentskriften 3 524 753, poly(imider), poly(bensimidazoler), kollodion (cellulosanitrat med ll X kväve), regenererade proteiner, halvfast, tvärbundet poly(vinylpyrroli- don), mikroporösa material framställda genom diffusion av multi- valenta katjoner i polyelektrolytsoler såsom i amerikanska patent- 455 918 19 skriften 3 565 259, anisotropa permeabla mikroporösa material av joniskt associerade polyelektrolyter, porösa polymerer bil- dade genom samutfällning av en polykatjon och en polyanjon såsom beskrives i amerikanska patentskrifterna 3 276 589, 3 541 055, 3 541 066 och 3 546 142, derivat av poly(styren), såsom poly(natriumstyrensulfonat) och poly(vinylbensyltrimetyl- -ammoniumklorid), mikroporösa material visade i amerikanska patentskrifterna 3 615 024, 3 646 178 och 3 852 224.

Vidare innefattar det mikroporösa formmaterialet , använt för ändamålet enligt föreliggande uppfinning, utföringsformer där det mikroporösa laminatet bildas in situ, genom porbildare som avlägsnas genom upplösning eller lakning under bildning av det mikroporösa laminatet under systemets funktion. Porbildaren Uttrycket flytande innefattar enligt föreliggande uppfinning halvfasta och viskösa vätskor. kan vara fast eller flytande.

Porbildarna kan vara oorganiska eller organiska. Porbildarna lämpliga för användningen enligt uppfinningen innefattar por- bildare som kan extraheras utan någon kemisk förändring av poly- meren. Porbildande fasta material kan ha en kornstorlek på ca 0,1 till 200 som natriumklorid, natriumbromid, kaliumklorid, /um och de kan innefatta alkalimetallsalter, så- kaliumsulfat, natriumacetat, natriumcitrat, kaliumfosfat, natriumbensoat, kaliumnitrat och liknande. Alkaliska jordartsmetallsalter innefattar kalciumfosfat, kalciumnitrat och liknande. Övergångs- metallsalter innefattar järn(III)klorid, järn(II)sulfat, zink- sulfat, koppar(II)klorid, manganfluorid, manganfluorsilikat och liknande. Porbildarna innefattar organiska föreningar såsom polysackarider. Polysackariderna innefattar sockerarterna saokaros, glukos, fruktos, mannitol, mannos, galaktos, aldo- hexos, sorbitol, laktos, monosackarider och altros, talos, disackarider. Även organiska alifatiska och aromatiska oljor och fasta ämnen, innefattande dioler och polyoler, exemplifie- rade av flervärda alkoholer, poly(alkylenglykoler), polyglyko- ler, alkylenglykoler, poly(a-w)-alkylendioler, estrar av alkylenglykoler och liknande, vattenlösliga cellulosapolymerer, såsom hydroxilägrealkylcellulosa, hydroxipropylmetylcellulosa, metylcellulosa. metyletylcellulosa, hydroxietylcellulosa och lik- nande, vattenlösliga polymerer såsom polyvinylpyrrolidon, natrium- 455 918 20 karboximetylcellulosa och liknande. Porbildarna är icketoxiska och vid avlägsnande av dem bildas laminatkanalerna i laminatet.

Enligt en föredragen utföringsform utväljes de icketoxiska por- bildande medlen bland en grupp av oorganiska och organiska salter, kolhydrater, polyalkylenglykoler, poly(a-w)-alkylendioler, estrar av alkylenglykoler, glykoler och vattenlösliga cellulosa- _ polymerer, användbara för bildning av mikroporösa laminat i en biologisk omgivning. Allmänt för ändamålet med föreliggande upp- finning, när polymeren utgörande lamínatet innehåller mer än 25 vikt-X porbildare, är polymeren en föregångare till mikroporösa lanánat, som vid avlägsnande av porbildaren ger ett laminat, vilket är i huvudsak mikroporöst vid koncentrationer lägre än den vid vilken laminatet uppför sig som ett semipermeabelt laminat eller membran.

Uttrycket passage användes härför att beteckna en metod för att avlägsna medlet eller läkemedlet från det osmotiska systemet.

Uttrycket innefattar en öppning, ett munstycke, ett hål eller en borrning genom den semipermeabla väggen eller den laminerade väggen. Passagen kan bildas genom mekanisk borrning, laserborr- ning eller genom erosion med ett eroderbart element, såsom en gelatinplugg i användningsomgivningen. En detaljerad beskriv- ning av osmotiska passager och maximum- och minimumdimensioner för en passage visas i amerikanska patentskrifterna 3 845 770 och 3 916 899.

De osmotiskt effektiva föreningarna som kan användas för detta ändamål enligt föreliggande uppfinning innefattar oorganiska och organiska föreningar, som uppvisar en osmotisk tryckgradient genom en semipermeabel vägg eller genom en semipermeabel mikro- porös laminerad vägg mot yttre vätska. De osmotiskt effektiva föreningarna (tillsammans med osmotiskt verksamma polymerer) insuger vätska i.den osmotiska anordningen och gör därigenom tillgänglig in situ vätska för insugning i en osmotiskt verksam polymer för underlättande av dess expansion, och/eller bildning av en lösning eller suspension innehållande ett välgörande medel för avgivning från den osmotiska anordningen. De osmotiskt effek- tiva föreningarna är kända även som osmotiskt effektiva upp- lösbara medel eller osmotiskt_verksamma medel. De osmotiskt 21 455 918 effektiva föreningarna är användbara genom blandning av dem med ett välgörande medel och en osmotiskt verksam polymer för bild- ning av en lösning eller suspension innehållande det välgörande medlet, som osmotiskt avges från anordningenÄ Uttrycket be- gränsad löslighet betecknar i föreliggande uppfinning medel, som har en löslighet som är mindre än 5 vikt-2 i en vattenhaltig vätska närvarande i omgivningen. De osmotiskt upplösbara medlen användes genom homogen eller heterogen blandning av det upp- lösbara medlet med medlet eller den osmotiskt verksamma poly- meren och sedan införande av dem i reservoaren. Det upplösbara medlet och de osmotiskt verksamma polymererna attraherar vätska i reservoaren och ger en lösning av det upplösbara medlet i en gel, vilken avges från systemet samtidigt som den transporterar oupplösta och upplösta välgörande medel till det yttre av syste- met. Osmotiskt effektiva upplösbara medel användbara för det tidigare ändamålet innefattar magnesiumsulfat, magnesiumklorid, natriumklorid, kaliumklorid, litiumklorid, kaliumsulfat, natrium- sulfat, litiumklorid, kaliumsulfat, kaliumvätefosfat, natriumsulfat, litiumsulfat, d-mannitol, karbamid, inositol, magnesium- succinat, vinsyra, karbohydrater, såsom raffinos, sackaros, glukos, d-d-laktos-monohydrat och blandningar därav. Mängden osmotiskt verksamt medel i rummet är vanligen från 0,01 2 till % eller högre i den första kompositionen och vanligen från 0,01 % till 40 % eller högre i den ändra kompositionen.

Det osmotiskt upplösbara medlet är från början närvarande i över- skott och kan föreligga i varje fysikalisk form, som är bland- bar med det välgörande medlet och det osmotiskt verksamma medlet.

Det osmotiska trycket hos mättade lösningar av olika osmotiskt effektiva föreningar och blandningar av föreningar vid 37°C i vatten uppräknas i tabell l. I tabellen anges det osmotiska trycket ¶ i atmosfärer, ATM. Det osmotiska trycket mäts med en kommersiellt tillgänglig osmometer, som mäter ångtrycksskillnaden mellan rent vatten och lösningen, som skall analyseras och enligt standardiserade termodynamiska principer omvandlas ång- trycksförhållandet till en osmotisk tryckskillnad. I tabell l anges osmotiska tryck från 20 ATM till 500 ATM men naturligtvis kan enligt uppfinningen användas lägre osmotiska tryck från noll och högre osmotiska tryck än de som anges i tabell l. Osmometern 455 918 22- io som användes för föreliggande mätningar är en modell 3208, salu- förd av Hewlett Packard Co., Avonadale, Pennsylvania, USA.

Tabell l Förening eller blandning Osmotiskt tryck ATM Laktos-fruktos 500 Dextros-fruktos 450 Sackaros-fruktos 430 Mannitol-fruktos 415 Natriumklorid 356 Fruktos 355 Laktos-sackaros 250 Kaliumklorid 245 Laktos-dextros 225 Mannitol-dextros 225 Dextros-sackaros 190 Mannitol-sackaros 170 Dextros _ 82 Kaliumsulfat 39 Mannitol 38 Natriumfosfat, tribasiskt, l2H2O 36 Natriumfosfat, dibasiskt, 7H2O 31 Natriumfosfat, dibasiskt, l2H20 31 Natriumfosfat, dibasiskt, vattenfritt 29 Natriumfosfat, monobasiskt, H20 28 De osmotiskt verksamma polymererna som är lämpliga för bildning av den första osmotiska kompositionencxflxockså lämpliga för bild- ning av den andra osmotiska kompositionen är osmotiskt verk- samma polymerer, som uppvisar vätskeinsugningsegenskaper. De osmotiskt verksamma polymererna kan svälla, hydrofila poly- -merer vilka samverkar med vatten och vattenhaltiga biologiska vätskor för att svälla eller expandera till ett jämviktstill- stånd. De osmotiskt verksamma fiolymererna uppvisar en förmåga att svälla i vatten och bibehålla en signifikant del av det uppsugna vattnet i polymerstrukturen. De osmotiskt verksamma polymererna sväller eller expanderar till en mycket hög grad, 455 918 '23 vanligen-uppvisande 2 till 50 gånger volymökning. De sväll- bara, hydrofila polymererna är enligt en för närvarande före- dragen ütföringsform lätt tvärbundna, såsom tvärbindningar bildade av kovalenta eller joniska band. De osmotiskt verksamma polymererna kan komma från växtriket, djurriket eller vara av syntetiskt ursprung. De osmotiskt verksamma polymererna är hydrofila polymerer. Hydrofila polymerer lämpliga för före- liggande ändamål innefattar poly(hydroxialkylmetakrylat) med en molvikt på 30 000 till 5 000 000, poly(viny1pyrrolidon) med en molvikt på 10 000 till 360 000, anjoniska och katjoniska hydro- geler, polyelektrolytkomplex, poly(vinylalkohol) med en låg ace- tatrest, tvärbundna med glyoxal, formaldehyd eller glutaraldehyd och med en polymerisationsgrad från 200 till 30 000, en bland- ning av metylcellulosa, tvärbunden agar och karboximetylcellu- losa, en vattenolöslig, vattensvällbar sampolymer bildad genom dispersion av finfördelade sampolymerer av maleinsyraanhydrid med styren, eten, propen, buten eller isobuten, tvärbunden med från 0,001 till omkring 0,5 moler polyomättat tvärbindnings- medel per mol maleinsyraanhydrid i sampolymeren, vattensväll- bara polymerer av N-vinyllaktam och liknande.

Andra osmotiskt verksamma polymere innefattar polymerer, som bildar hydrogeler, såsom Carbopol(É>,sura karboxipol erer med en molekylvikt från 450 000 til 4 000 000, Cyanamer<É?poly- akrylamider, tvärbundna vattensvällbara indenmaleinsyraanhydrid- polymerer, Good-rite 80 000 till 200 000, molekylvikt från ååï 'R polyakrylsyra med en molekylvikt från Polyox 000 till 5 000 000, stärkelseympsampoly- akrylatpolymerer, diestertvärbunden poly- polyetylenoxidpolymerer med en merer, Aqua-Keeps glukan och liknande. Representativa polymerer som bildar hydro- geler är kända tidigare genom amerikanska patentskrifterna 3 865 108, 4 002 173 och 4 207 893, samt i Handbook of Common Polymers av Scott och Roff, publicerad av Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio, USA. Mängden osmotiskt verksam poly- mer i den första osmotiska kompositionen är omkring 0,01 till 90 2 och mängden osmotiskt verksam polymer i den andra osmo- tiska kompositionen är 15 till 95 X. I en nu föredragen ut- föringsform är molekylvikten för den osmotiskt verksamma poly- meren i den andra osmotiska kompositionen större än molekyl- 4555 91 8 24 ii endera änden. vikten hos den osmotiskt verksamma polymeren i den första osmo- tiska kompositionen.

Vätskeinsugningen i den osmotiskt verksamma polymeren kan ske med ett förfarande som beskrives nedan. En rund skål med l,3 cm diameter, inpassad med en plugg av rostfritt stål på 1,3 cm matas med en känd mängd polymer med pluggen sträckande sig ut och munstycket placeras i en Carver 94 och 1so°c. Ett tryck på ss till los Efter 10 till 20 minuter värme och tryck Pluggen press med plattor mellan MPa påföres pluggarna. avslås den elektriska uppvärmningen av plattorna och vatten- ledningsvatten får cirkulera genom plattorna. Den resulterande skivan med en diameter av 1,3 cm placeras i en luftsuspensions- beläggare matad med 1,8 kg sackaridkärnor och telägges med cellu- losaacetat med ett acetylinnehåll.av39,8 X upplöst i 94:6 räknat på vikt CH2Cl2/CH3OH för erhållande av en lösning på 3 vikt-%.

Det belagda systemet torkas över natten vid 50°C. De belagda skivorna nedsänkes i vatten vid 37°C och avlägsnas periodiskt för gravimetrisk bestämning av insuget vatten. Det initiella insugningstrycket beräknades med användning av vattentransmis- sionskonstanten för cellulosaacetat efter normala insugnings- värden för membranytan och tjockleken. Polymeren anväïš vid polymer. som beskrives i B.F. Goodrich R denna bestämning var natriumderivatet av Carbopol-934 R framställd enligt det förfarande, Service Bulletin GC-36, "Carbopol sid. 5, publicerad av B.F{ Goodrich, Akron, Ohio, USA.

Water-Soluble Resins", De kumulativa viktökningsvärdena y som en funktion av tiden t för den vattenlösliga polymerskivan belagd med cellulosaacetat användes för bestämning av ekvationen y'= c + bt + atz passerade genom dessa punkter med minsta kvadratmetoden.

Viktökningen för Na Carbopol-934 anges med ekvationen 17, där viktökningen är iika mea 0,359 + 0,665: _ o,oo1ost2, aa: t ingår i storheten ninuter. Vattenflödet per tidsenhet är vid varje tidpunkt lika med linjens lutning, som ges av följande ekvationer 18 och 19: 455 918 _ a(o,3s9 + 0,665: _ o,oo1o6t2) âf - dt (ia) gl = o.ess _ o,oo212t (19) För att bestämma det initiella flödet per tidsenhet uppskattas derivatan för t = 0 och dy/dt = 0,665 Normalisering av insugningsmäng- /ul per minut, vilket är lika med koefficienten b. den per tidsenhet, membranytan och tjockleken och membranets permeabilitetkonstant mot vatten, K, gör sedan att H kan be- stämmas enligt följande ekvation 20: 60 min 1 ml 0 008 cm h ) X (1000 /ul) (ïf§E"Eš7) K w = 0,665 /ul/min x ( (20) med K = 1,13 X l0'4 cm2/h. en Hewlett-Packard ângtrycksosmometer till 345 atm É 10 % och Värdet (W) för NaCl bestämdes med i detta experiment be- -7 x 10 K-värdet för cellulosaacetat använt räknat för NaCl-uppsugningsvärdet bestämdes till 1,9 cmz/h atm.

Substitution av dessa värden i det beräknade KU-uttrycket (1,9 x 10-7/cmz/h.atm) (H) = l,l3 x lO_4 = 600 atm vid t = 0. Som förfarande för bestämning av effektiviteten hos cm2/h ger H en polymer med avseende på varaktigheten av drivkraft enligt nollte ordningen utvaldes procentuell vattenupptagning före vattenflödesvärdena minskat till 90 % av deras ursprungsvärde.

Värdet för lutningen enligt ekvationen på en rak linje utgående från ökningen i vikt~% från axeln är lika med det initiella värdet för dy/dt utvecklat vid t = y, c definierande den linjära svälltiden med (dy/dt) O = 0,665t + 0,359. värdet på den kumulativa vattenupptagningen 0, med skärningspunkten för 0,665 och y-skärningspunkten för 0, vilket ger y = För att bestämma när är 90 2 under den ursprungliga upptagningen, löses följande uttryck för t 2 at +bt+C=AW09 o,9-------- _'bt + c ' (21) S ' 2 -o,oo1oe t + 0,665 t + 0,359 _ o,6e5t + 0,359 " °'9' °°h (22) 26 4435 91 8 lösning för t _o,oo1oet2 + o,oeest + o,03s9 = o l/2 (23) -o,oses É ¿'(o,ose5)2 - 4(-0,oo1o6)(0,o3s9)_7 t = 2(_o,oo1oe) varvid t = 62 min. och viktökningen är -O,00lO6(62)2 + (0,665) 100 mg, Resultaten visas i fig. 8 (62) + 0,359 = 38 /ul med den ursprungliga provvikten = sålunda (AW/w) 0,9 x 100 = 38 2. för en grafisk representation av värdena. Andra metoder som är tillgängliga för att studera hydrogellösningens gränsyta inkluderar reologisk analys, viskometrisk analys, ellipsometri, kontaktvinkelmätningar, elektrokinetiska bestämningar, infraröd- spektrografi, optisk mikroskopi, gränsytemorfologi och mikro- skopisk examination av en fungerande anordning.

Uttrycket aktivt medel som användes i föreliggande beskrivning innefattar varje välgörande medel eller välgörande förening, som kan avges från anordningen och ge en välgörande och nyttig effekt. givande vätskan, som intränger i anordningen och kan blandas Medlet kan vara olösligt till mycket lösligt i den om- med en osmotiskt verksam förening och en osmotiskt verksam poly- mer. Det aktiva medlet innefattar pesticider, herbicider, germi- fbiocider, algicider, :rodenticider, cider, fungicider, insekticider, antioxidanter, planttillväxtbefrämjande medel, planttillväxtinhiberande medel, konserverande medel, desinfi- cerande medel, steriliserande medel, katalyserande medel, kemiska reaktanter, jäsningsbefrämjande medel, sexualsteriliserande medel, fertilitetsinhiberande medel, fertilitetspromotorer, luftrenande medel, medel som försvagar mikroorganismen och andra medel, som är välgörande för användningsomgivningen.

I beskrivningen och bifogade ritningar innefattar uttrycket välgörande medel läkemedel och uttrycket läkemedel innefattar varje fysiologiskt eller farmakologiskt aktiv substans, som ger en lokal eller systemisk effektivitet på djur innefattande varmblodiga däggdjur, människor och primater, fjäderfän, rep- tiler och zoodjur. Uttrycket fysiologiskt användes här för att 27 455 918 beteckna administration av ett läkemedel för att ge normala nivåer och funktioner. Uttrycket farmakologiskt betecknar olika variationer i svaret för mängden administrerat läkemedel till värden. Se Stedman's Medical Dictionary, 1966, publicerat av Williams and Wilkins, Baltimore, Maryland, USA. Uttrycket läkemedelsberedning användes här för att beteckna läkemedel i rummet blandat med ett osmotiskt verksamt upplösbart medel och/eller en osmotiskt verksam polymer och om så är tillämpligt med ett bindemedel och smörjmedel. Det aktiva läkemedlet som~ kan avges innefattar oorganiska och organiska föreningar utan begränsning, innefattande läkemedel som verkar på det periferiel- la nervsystemet, adrenergiska receptorer, cholinergiska recep- torer, nervsystemet, skelettmusklerna, kardiovaskulära syste- met, glatta muskulaturen. blodcirkulationssystemet. synoptiska punkter, neuroeffektorövergångspunkter, endokrina system, hor- monsystem, immunologiska system, organsystem, reproduktions- systemet, skelettsystemet, de autokoida systemen, matsmältnings- och exkretoriska systemen, inhibitorer av autokoider och hista~ minsystemen.- Det aktiva läkemedlet kan avges för att verka på dessa djursystem innefattande lugnande medel, hypnotiska medel. psykiskt uppiggande medel, sedativa medel, antikonvulsiva medel, muskelavslappande medel, antiparkinsonmedel, analgetika, antiinflammatoriska medel, lokalanestetika, muskelsammandragan- de medel, antimikrobiella medel, antimalariamedel, hormonella medel, preventivmedel, sympatomimetika.diuretiska medel, anti- parasitmedel, neoplastiska medel, hypoglycemiska medel, oftal- metiska medel, elektrolyter, diagnostiska medel och kardio- vaskulära läkemedel.

Exempel på läkemedel som är mycket lösliga i vatten och kan avges från anordningarna enligt föreliggande uppfinning inne- fattar proklorperazinedisylat, järn(II)sulfat, kaliumklorid, mekamylaminhydroklorid, prokainamidhydroklorid, aminokapronsyra, amfetaminsulfat, bensfetaminhydroklorid, isoproternolsulfat, metamfetaminhydroklorid, fenmetrazinhydroklorid, betankol- pilokarpinhydroklorid, atropinsulfat, tridihexetylklorid, klorid, metacholinklorid, metaskopolaminbromid, isopropamidjodid, fenforminhydroklorid, metylfenidathydroklorid, oxprenolol- hydroklorid, metoprololtartrat, cimetidinhydroklorid, teofyllin- 455 918 28 cholinat, cefalexinhydroklorid och liknande.

Exempel på läkemedel som har dålig löslighet i vatten och som kan avges med anordningarna enligt föreliggande uppfinning inne- fattar difenidol, tietylperazinmaleat, meklizinhydroklorid, proklorperazinmaleat, fenoxibensamin, anisindon, difenadion- erytrityltetranitrat, dizoxin, isofurofat, reserpin, acetazol- amid, metazolamid, bendroflumetiazid, klorpropamid, tolazamid, klormadinonacetat, fenaglykodol, allopurinol, aluminiumacetyl- salicylat, metotrexat, acetylsulfisoxazol, erytromycin, proges- tin, esterogenprogestational, kortikosteroider, hydrokortison, hydrokortikosteronacetat, kortisonacetat, triamcinolon, metyltesteron, 173-estradiol, etinylestradiol, prazosinhydro- kloridetinylestradiolß-metyleter, pednisolon, l7ß-hydroxipro- gesteronacetat, 19-nor-progesteron, norgestrel, noretindon, noretideron, progesteron, norgesteron, noretynodrel och liknande.

Exempel på andra läkemedel som kan avges med den osmotiska an- ordningen innefattar acetylsalicylsyra, indometacin, naproxen, fenoprofen, sulidak, diklofenak, indoprofen, nitroglycerín, propranolol, metoprolol, valproat, oxprenolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidin, klonidin, imipramin, levodopa, klor- promazin, reserpin, metyl-dopa, dihydroxifenylalanin, pivaloyl- oxietyl, estrar av u-metyldopahydroklorid, teofyllin, kalcium- glukonat, ketoprofen, íbuprofen, cefalexin, erytromycin, proszin, haloperidol, zomepirak, järn(II)laktat, vinkamin, diazepam, fenoxibensamin, u-blockerande medel, kalcium-kanalblockerande läkemedel, såsom nifedipin, diliazen, verapamíl, betablockerare och liknande. Välgörande läkemedel är kända från t.ex. Pharma- ceutical Sciences, sammanställd av Remington,l4:e upplagan, (1979), publicerad av Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA; The Drug, The Nurse, Handbook, (1974-l976) av Falconer och medarbetare, publicerad av Saunder Company, USA och Medical vol. 1 och 2 av Burger, publicerad av The Patient, Including Current Drug Philadelphia, Pennsylvania, Chemistry, 3:e upplagen, Wiley-Interscience, New York, USA.

Läkemedlet kan förekomma i olika former, såsom oförändrade mole- kyler, molekylkomplex, farmakologiskt acceptabla salter, såsom l5 29 .455 918 hydroklorid, hydrobromid, sulfat, laurylat, palmitat, fosfat, nitrit, borat, acetat, maleat, tartrat, oleat och salicylat. För sura läkemedel, salter av metaller, aminer och organiska kat- joner kan exempelvis kvaternärt ammonium användas. Derivat av läkemedel, såsom estrar, etrar och ' Ett kan också användas i form av ett amider kan användas. läkemedel som är vattenolösligt vattenlösligt derivat därav för att tjäna som upplösbart medel och vid frigöringen från anordningen omvandlas av enzymer hydro- lyserade vid kroppens pH-värde eller andra metaboliska proces- ser tillbaka till den ursprungliga biologiskt aktiva formen.

Medlet med ett bindemedel, dispersionsmedel, innefattande läkemedlet kan vara närvarande i rummet vätmedel, suspensions- medel, smörjmedel och färgämne. Representativa bland dessa innefattar suspensionsmedel som akacia, agar, kalciumkarragenan. algininsyra, algin, agarospulver, kollagen, kolloidalt magne- siumsilikat, kolloidal kiseldioxid, hydroxietylcellulosa, pektin, gelatin och kalciumsilikat, bindemedel som polyvinylpyrrolidon, vätmedel som fettsyraaminer, Uttrycket smörjmedel som magnesiumstearat, kvaternära ammoniumsalter av fettsyra och liknande. läkemedelsberedning innefattar att läkemedlet är närvarande i rummet tillsammans med ett osmotiskt aktivt medel, en osmotiskt aktiv polymer, ett bindemedel och liknande. Mängden välgörande medel i anordningen ligger vanligen från 0,05 ng till 5 g eller mera, varvid den individuella anordningen innehåller exempelvis ng, l25 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, l,5 g och liknande. två eller tre l mg, 5 mg, Anordningarna kan administreras en, gånger dagligen.

Lösligheten av det välgörande medlet i vätskan kan bestämmas på känt sätt. Ett förfarande består i att framställa en mättad lösning bestående av vätskan plus medletsom bestämmas genom analys av mängden medel närvarande i en bestämd mängd av vätskan.

En enkel apparat för detta ändamål består av ett provrör av medelstorlek upprätt fastsatt i ett vattenbad vid konstant temperatur och tryck, i vilket vätskan och medlet placeras under omröring med en roterande glasspiral. Efter en given om- röringstid analyseras en viss mängd av vätskan och omröres kon- tinuerligt under ytterligare viss tid. Om analysen visar ingen ökning av det upplösta medlet efter på varandra följande 455 918 ' so omröringsperioder, i närvaro av överskott på fast olöst medel i vätskan, är lösningen mättad och resultatet anses vara lösligheten av produkten i vätskan. Om medlet är lösligt,be- hövef kanske icke en osmotiskt effektiv förening tillsättes, om medlet har begränsad löslighet i vätskan, kan en osmotiskt effektiv förening införas i anordningen. Många olika andra metoder är tillgängliga för bestämning av lösligheten hos ett medel i en vätska. Typiska förfaranden användbara för mätning av lösligheten är kemisk och elektrisk konduktivitet. Detaljer beträffande olika metoder för bestämning av lösligheter be- skrives i United States Public Health Service Bulletin, nr 67, från Hygenic Laboratory; vol. 12, sid. 542 till 556 (1971), publicerad av McGraw-Hill, Inc. och Encyclopedia Dictionary of Physics, vol. 6, sid. 547 Encyclopedia of Science and Technology, till 557 (1962), publicerad av Pergamon Press, Inc.

Den osmotiska anordningen enligt uppfinningen framställes genom standardteknik. Enligt en utföringsform blandas exempelvis det välgörande medlet med ett osmotiskt verksamt medel och en osmo- tiskt verksam polymer och pressas till ett fast stycke med dimen- sioner motsvarande de inre dimensionerna av rummet närbeläget passagen eller så blandas det välgörande medlet och andra be- redningsbildande ingredienser och ett lösningsmedel i en fast eller halvfast form på konventionellt sätt genom kulkvarnsmal- ning, kalandrering, omröring eller valsmalning och pressas sedan i en förutbestämd form. Därefter placeras ett skikt av en komposition bestående av ett osmotiskt verksamt medel och en osmotiskt verksam polymer i kontakt med skiktet innehållande välgörande medel och de två skikten omges av en semipermeabel vägg. aktivt medel och osmotiskt aktiv polymer kan åstadkommas med Skiktet av välgörande-medelskomposition och osmotiskt en konventionell tvåskiktstablettpressteknik. Väggen kan pâ- föras genom gjutning, sprutning eller doppning av de pressade formbitarna i ett väggbildande material. En annan och för när- varande föredragen teknik som kan användas för pâförande av Detta för- farande består i att suspendera och tumla de pressade komposi- väggen är luftsuspensionsbeläggningsförfarandet. tionerna i en luftström och en väggbildande komposition till dess väggen omgiver och belägger de två pressade kompositionerna. 31 455 918 Förfarandet upprepas med en annan laminatbildande komposition för bildning av en laminerad vägg. Luftsuspensionsförfarandet beskrives i amerikanska patentskriften 2 799 241; J. Am. Pharm.

Assoc., vol. 48, sid. 451 till 459 (1979) och ibid, vol. 49, sid. 82 till 84 (1960). den beskrives i Modern Plastics Encyclopedia, vol. 46, sid. 62 Andra standardframställningsförfaran- till 70 (1969) och i Pharmaceutical Sciences av Remington, 14:e upplagan, sid. 1626 till 1678 (1970), publicerad av Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA.

Exempel på lösningsmedel lämpliga för framställning av laminater innefattar inerta oorganiska och organiska lösningsmedel, som icke allvarligt påverkar materialen och den slutligen lamine- rade väggen. Lösningsmedlen innefattar allmänt medlemmar ut- valda ur gruppen bestående av vattenhaltiga lösningsmedel, alkoholer, ketoner, estrar, etrar, alifatiska kolväten, halo- generade lösningsmedel, cykloalifatiska lösningsmedel, aroma- tiska lösningsmedel, heterocykliska lösningsmedel och bland- ningar därav. Typiska lösningsmedel innefattar aceton, diaceton- alkohol, metanol, etanol, isopropylalkohol, butylalkohol, metyl- acetat, etylacetat, isopropylacetat, n-butylacetat, metyliso~ butylketon, metylpropylketon, n-hexan, n-heptan, etylenglykol- monoetyleter, etylenglykolmonoetylacetat, metylendiklorid, ety- lendiklorid, propylendiklorid, koltetraklorid, kloroformnitro- etan, nitropropan, tetrakloretan, etyleter, isopropyleter, cyklohexan, cyklooktan, bensen, toluen, naftalen, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, diglym,vatten och blandningar därav såsom aceton och vatten, aceton och metanol, aceton och etylalkohol, metylendiklorid och metanol och etylendiklorid och metanol.

Detaljerad beskrivning av exempel Följande exempel belyser uppfinningen och skall icke betraktas som begränsande för uppfinningens ram på något sätt. eftersom dessa exempel och andra ekvivalenter därav torde vara uppenbara för fackmannen i ljuset av föreliggande beskrivning, figurer och bifogade krav. 455.918 - - -32 Exempel 1 En osmotisk avgivningsanordning framställdes som en osmotisk tablett till form och storlek anpassad för oral tillförsel till gastrointestinalområdet på följande sätt: en första osmotisk läkemedelskomposition framställdes genom siktning av 355 g polyetylenoxid med en approximativ mclekylvikt på 200 000 genom en sikt av rostfritt stål med siktta et 40 mesh, varefter 100 g nifedipin fick passera genom sikten med sikttalet 40 mesh, g hydroxipropylmetylcellulosa fick passera genom sikten med sikttalet 40 mesh och slutligen 10 g kaliumklorid fick passera genom sikten med sikttalet 40 mesh. Därefter sattes alla de siktade ingredienserna till kärlet i en laboratorieblandare och ingredienserna blandades under l5-20 minuter för erhållande av en homogen blandning. Därefter framställdes en grannla- tionsvätska bestående av 250 ml etanol och 250 ml isopropylalko- hol och den granulerande vätskan sattes till blandningskärlet, först 50 ml som sprutades in i behållaren under konstant bland- ning, därefter 350 ml granuleringsvätska tillsattes långsamt till behållaren, varefter den fuktiga massan blandades under ytterligare 15 till 20 minuter. Därefter fick de fuktiga granu- lerna passera genom en sikt med sikttalet 16 mesh och torkades vid rumstemperatur under 24 timmar, varefter de torra granulerna Därefter till- sattes 10 g magnesiumstearat till de torra granulerna och fick passera genom en sikt med sikttalet 16 mesh. ingredienserna valsblandades under 20-30 minuter på en standar- diserad tvâvalskvarn.

Därefter framställdes en andra osmotisk komposition pà följande sätt: 000 000 passera en sikt med sikttalet 40 mesh, varefter 72,5 g först fick 170 g polyetylenoxid med en molekylvikt på natriumklorid fick passera genom sikten med sikttalet 40 mesh och ingredienserna tillsattes till en blandningsbehàllare och blandades under 10-15 minuter. Därefter framställdes en granu- leringsvätska genom blandning av 350 ml metanol och 150 ml iso- propylalkohol, varefter granuleringsvätskan sattes till bland- ningsbehållaren i två steg. Först sprutades 50 ml granulerings- vätska in i behållaren under konstant blandning och därefter 350 ml tillsattes långsamt till behållaren och den fuktiga bland- 33- 455 918 ningen blandades under 15-20 minuter till en homogen blandning.

Därefter fick den våta blandningen passera genom en sikt med sikttalet 16 mesh, utspreds på ett tråg av rostfritt stål och torkades vid rumstemperatur vid 22,5°C under 24 timmar. Den torkade blandningen fick passera genom en sikt med sikttalet 16 mesh, varefter den valsmaldes med 5 g magnesiumstearat på en tvåvalskvarn under 20-30 minuter.

Ett antal läkemedelskärnor framställdes genom pressning av de två kompositionerna på en Manesty Layer-press. Läkemedlet inne- hållande kompositionen matades in i formhålet i pressen och pressadestill ett fast skikt. tiska kompositionen i kaviteten över det sammanpressade skiktet Därefter infördes den andra osmo- och pressades till ett fast skikt under bildning av en tvåskik- tad läkemedelskärna.

Läkemedelskärnorna belades därefter med en semipermeabel vägg- bildande komposition bestående av 95 g cellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 39,8 % och 5 g polyetylenglykol 4000 i ett lösningsmedel bestående av 1960 ml metylenklorid och 820 ml metanol. Läkemedelskärnorna belades med kompositionen bildande en semipermeabel vägg till dess väggen omgav läkemedelskärnan.

En Wurster luftsuspensionsbeläggare användes för att bilda den semipermeabla väggen. De belagda kärnorna utspreds sedan på ett tråg och lösningsmedlet indunstades i enxcirkulerande luft- ugn vid 50°C under 65 timmar. Efter kylning till rumstemperatur upptogs en 0,26 mm diameters passage genom laserborrning i den semipermeabla väggen som ansluter det yttre av den osmo- tiska anordningen med kompositionen innehållande läkemedlet.

Den osmotiska anordningen vägde 262 mg och innehöll 30 mg läke- medel i den första kompositionen vägande 150 mg, den andra kompo- sitionen vägde 75 mg och den semipermeabla väggen vägde 37 mg.

Den första osmotiska kompositionen i den osmotiska anordningen bestód av 30 mg nifedipin, 106 mg polyetylenoxid, 3 mg kalium- klorid, 7,5 mg hydroxipropylmetylcellulosa och 3 mg magnesium- stearat. Den andra osmotiska kompositionen bestod av 51 mg polyetylenoxid, 22 mg natriumklorid och 1,5 mg magnesiumstearat.

Anordningen hade en diameter av 8 mm, en yta av 1,8 cm2 och den 455 918 34 semipermeabla väggen var 0,17 mm tjock. Den kumulativa mängden av läkemedel frigjort från anordningen visas i fig. 9.

Exempel 1A Osmotiska avgivningssystem framställdes med en första komposi- tion innehållande 25 till 100 mg nifedipin, 100 till 325 mg polyetylenoxid med en molekylvikt på 200 000, 2 till 10 mg kaliumklorid, 5 till 30 mg hydroxipropylmetylcellulosa och 2 till 10 mg magnesiumstearat och en andra komposition bestående av 30 till 175 mg polyetylenoxid med en molekylvikt på 5 000 000, till 75 mg natriumklorid och l till 5 mg magnesiumstearat.

Förfarandet enligt exempel 1 upprepades för framställning av (a) tisk anordning med en första komposition innehållande 60 mg osmotiska anordningar med följande kompositioner: en osmo~ nifedipin, 212 mg polyetylenoxid, 6 mg kaliumklorid, 15 mg hydroxipropylmetylcellulosa och 6 mg magnesiumstearat; och en andra komposition bestående av 102 mg polyetylenoxid, 44 mg natriumklorid och 3 mg magnesiumstearat: och (b) en osmotisk anordning med en första komposition bestående av 90 mg nifedipin, 318 mg polyetylenoxid, 9 mg kaliumklorid, 22,5 mg hydroxipropyl- metylcellulosa och 9 mg magnesiumstearat, och en andra komposi- tion bestående av 102 mg polyetylenoxid, 66 mg natriumklorid och 4.5 mg magnesiumstearat. I en utföringsform består den osmotiska anordningen beskriven i (a) och (b) av en initiator- beläggning på den yttre semipermeabla väggen. Initiator- beläggningen består av 30 mg nifedipin och hydroxipropylmetyl- cellulosa. I funktion i en vätskeanvändningsomgivning till- handahåller initiatorbeläggningen omedelbart läkemedel tillgäng- ligt för direkt terapi.

Exempel 2 Förfarandet enligt exempel 1 upprepades med alla villkor som tidigare beskrivits med undantag av att läkemedlet i rummet er- sattes med ett antal utvalda från en grupp bestående av beta- blockerare, antiinflammatoriska medel, analgetiska medel, sympa- tomimetiska medel, antiparkinsonmedel eller diuretiska läkemedel. 455 918 Exempel 3 En osmotisk terapeutisk anordning för reglerad och kontinuerlig oral frigöring av det välgörande kalciumkanalblockerande läke- medlet verapamil framställdes på_följande sätt: 90 mg vera- pamil, 50 mg natriumkarboxivinylpolymer med en molvikt på 200 000 såld under varumärket Carbopol -polymer, klorid, 7,5 mg hydroxipropylmetylcellulosa och 3 mg magnesium- 3 mg natrium- stearat blandades noggrant på sätt som beskrivits i exempel l, använd- ning av ett tryckhuvud på 1 1/2 ton för framställning av ett Därefter blandades 51 mg karboxivinylpolymer med en molekylvikt på 3 000 000 och såld och pressades i en Manesty-press med en 0,8 cm stans med skikt av läkemedelskompositionen. under varumärket Carbopol -polymer, 22 mg natriumklorid och 2 mg magnesiumstearat noggrant och sattes till Manesty-pressen och pressades till bildning av ett skikt av expanderbar omso- tisk komposition i kontakt med skiktet av osmotisk läkemedels- komposition.

Därefter formades en semipermeabel vägggenom blandning av 170 g cellulosaacetat med ett acetylinnehàll på 39,8 % med 900 ml metylenklorid och 400 ml metanol och det tvàskiktade rummet sprutbelades för bildning av en kropp med en luftsuspensions- maskin till dess att en 130,/um'tjock semipermeabel vägg omgav rummet. Den belagda anordningen torkades under 72 timmar vid 50°C och därefter laserborrades en passage med en diameter av 0,2 mm genom den semipermeabla väggen för att ansluta skiktet innehållande läkemedlet med det yttre av anordningen för fri- görande av läkemedel under en förlängd tidsperiod.

Exempel 4 Förfarandet enligt exempel 3 upprepades med alla villkor som där beskrivits med undantag av att läkemedlet i den osmotiska anordningen utgjordes av fendilin, diazoxid, prenylamin eller diltiazen. is 455 918 ' 366 1 Exempel 5 En osmotisk terapeutisk anordning för avgivande läkemedlet nat- riumdiklofenak för användning som antiinflammatoriskt medel framställdes genom att först i en Manesty-press pressa en osmotisk läkemedelskomposition innehållande 75 mg natrium- diklofenak, 300 mg sorbitol, 30 mg natriumvätekarbonat, 26 mg pektin, 10 mg polyvinylpyrrolidon och 5 mg stearinsyra samt att pressa kompositionen i en hålighet till ett fast skikt. Där- efter matades kaviteten med en andra och större kraft genere- rande komposition innehållande 122 mg pektin med en molekylvikt på 90 000 till 130 000, 32 mg mannitol, 20 mg polyvinylpyrro- lidon och 2 mg magnestiumstearat och pressades för bildning av ett andra skikt i nära kontakt med det första skiktet. Det andra skiktet hade en täthet av 1,28 g/cm3 och ett hårdhetstal större än 12 kg. Därefter omgavs tvåskiktskärnan med en semi- permeabel vägg bestående av 85 g cellulosaacetat med ett acetyl- innehåll på 39,8 % och 15 g polyetylenglykol 4000, bildande en lösning innehållande 3 vikt-2 väggbildande komposition och bestående av 1960 ml metylenklorid och 819 ml metanol. Den belagda anordningen torkades under 72 timmar vid 50°C och därefter borrades med laser en passage med en diameter av 0,26 mm genom väggen. Den semipermeabla väggen var 0,1 mm tjock och anordning- en hade en yta på 3,3 cmz, och hade en genomsnittlig frigjord mängd läkemedel på 5,6 mg per timme under en 12 timmars period.

En liten vertikal linje representerar minimum- och maximum-läkemedels- Den kumulativa mängden frigjort belyses i fig. 10. frigöringen från fem uppmätta system vid denna tid.

Exempel 5A Förfarandet enligt exempel 5 följdes för erhållande av en osmo- tisk anordning, där rummet innehöll en blandning av osmotiskt verksamma polymerer. Rummet innehöll en första komposition vägande 312 mg och bestående av 48 % natriumdik1ofenak-1äke- medel, 38 X polyetylenoxid-osmotiskt verksam polymer med en mole- kylvikt på 200 000, 10 X polyetylenglykol-osmotiskt verksam polymer med en molekylvikt på 20 000, 2 2 natriumklorid och 2 x magnesiumstearat och en andra komposition vägande 150 mg och 37 455 918 bestående av 93 z polyetylenoxid med en molekylvikt på 5 000 000, % natriumklorid och 2 2 magnesiumstearat.

Exempel 6 _I detta exempel göres ökningen i osmotiskt tryck för ett antal kompositioner bestående avett:osmotiskt verksamt medel och osmotiskt verksam polymer för demonstrering av fördelarna vid användning av föreliggande uppfinning. Mätningarna skedde genom mätning av insugen vattenmängd genom den semipermeabla väggen av en säck innehållande ett osmotiskt verksamt medel eller en osmotiskt verksam polymer eller en komposition be- stående av ett osmotiskt verksamt medel och en osmotiskt verk- sam polymer.Den semipermeabla väggen av säcken formades av cellulosacetat med.ettacetylinnehåll av 39,8 %. Mätningarna skedde genom Vägning av de torra ingredienserna i den semipermeabla säcken, följt av Vägning av den tomma semipermeabla säcken efter det att säcken hållits i ett vattenbad vid 37°C under olika tidsperioder. Ökningen i vikt beror pà vatteninsugningen genom den semipermeabla väggen orsakad av den osmotiska tryck- gradienten genom väggen. De osmotiska tryckkurvorna belyses i fig. ll. det osmotiska trycket för polyetylenoxid med en molekylvikt av I fig. ll betecknar den böjda linjen med trianglar 000 000, den böjda linjen med cirklar betecknar det osmotiska trycket för en komposition innehållande polyetylenoxid med en molekylvikt av 5 000 000 och natriumklorid med ingredienserna 9,5 viktdelar osmotiskt verksam polymer till 0,5 viktdelar osmotiskt verksamt närvarande i kompositionen i ett förhållande medel, den böjda linjen med fyrkanter betecknar en komposition bestående av samma osmotiskt verksamma polymer och osmotiskt verksamma medel i ett förhållande 9 delar osmotiskt verksam polymer till en del osmotiskt verksamt medel, den böjda linjen med hexagoner betecknar samma komposition bestående av den osmo- tiskt verksamma polymeren och det osmotiskt verksamma medlet i förhållandet 8 delar till 2 delar och de betecknar det osmotiskt verksamma medlet natriumklorid. streckade linjerna De mate- matiska beräkningar som användes för formeln dw/dt = A (KA 11)/h, där dw/dt är mängden vatten insuget under tiden, A betecknar ytan på den semipermeabla väggen och K permeabilitetskoefficien- 455 918 ” 38 ten. Också i fig. ll är mängden insuget vatten, WH/Wp,här1ett ur vikten av den osmotiskt verksamma polymeren plus det osmo- tiskt verksamma medlet.

Exempel 7 En osmotisk terapeutisk anordning för avgivande av natriumdiklo- fenak framställdes genom att sikta en komposition innehållande 49 2 natriumdiklofenak, 44 % polyetylenoxid med en molekylvikt på 100 000, 2 % natriumklorid och 3 % hydroxipropylmetylcellu- losa genom en sikt med sikttalet 40 mesh och därefter blanda de siktade kompositionerna med ett alkohollösningsmedel använt i förhållandet 75 ml lösningsmedel till 100 % granulering.

Det våta granulatet siktades genom en sikt med sikttalet 16 mesh, torkades vid rumstemperatur under 48 timmar i vakuum, fick pas- sera genom en sikt med sikttalet 16 mesh och blandades med 2 % magnesiumstearat, som fått passera en sikt med sikttalet 80 mesh.

Kompositionen pressades på ovan beskrivet sätt.

Därefter fick en komposition innehållande 73,9 X pektin med en molekylvikt på 90 000 till 130 000, 5,8 % mikrokristallin cellu- l4,3 % natriumklorid och 2 % sackaros passera genom en sikt med sikttalet 40 mesh, blandades losa, 5,8 % polyvinylpyrrolidon, med ett organiskt lösningsmedel i förhållandet 100 ml lösnings- medel till 100 g granulationsmassaunder 25 minuter, fick passera genom en sikt med sikttalet 16 mesh, torkades under 48 timmar vid rumstemperatur under vakuum, fick återigen passera genom en sikt med sikttalet 16 mesh, blandades med 2 X magnesiumstearat och pressades därefter till skikt beskrivna i ovanstående stycke.

Den dubbelskiktade läkemedelskärnan belades genom doppning med en väggbildande komposition bestående av 80 2 cellulosaacetat med ett acetylinnehàll på 39,8 Z, 10 % polyetylenglykol 4000 och 10 % hydroxípropylmetylcellulosa. En passage borrades genom väggen kommunicerande med den läkemedelsinnehållande kompositionen.

Passagens diameter var 0,38 mm. Den teoretiska kumulativa fri- göringsprofilen för anordningen visas i fig. 12. Pig. 13 visar den teoretiska frigöringsmängden i mg per timme för den osmo- tiska anordningen. 39 455 918 Exempel 8 Förfarandet enligt exempel 7 upprepades med alla villkor såsom beskrivna med undantag av att den osmotiskt verksamma polymeren i läkemedelskompositionen utgjordes av polyoxietylenpolyoxi- propylensampolymer i massa med en molekylvikt på omkring 12 500.

Exempel 9 En osmotisk anordning framställdes enligt ovanstående förfaranden.

Anordningen enligt detta exempel bestod av en enda komposition innehållande 50 2 natriumdiklofenak, 46 % polyetylenoxid med en molekylvikt på 100 000, 2 X natriumklorid och 2 % magnesium- stearat. Anordningen hade en semipermeabel vägg bestående av 90 % cellulosaacetat med 39,8 % acetyl och 10 % polyetylenglykol 4000. Den kumulativa mängden frigjord från denna anordning be- stående av en enda komposition är 40 2 av anordningen bestående av två kompositioner. Den kumulativa mängden frigjort belyses i fig. 14. ' Exempel 10 Den kumulativa genomsnittsmängden frigjort in vivo och in vitro av diklofenaknatrium från en osmotisk anordning omfattar en första osmotisk komposition bestående av 75 mg diklofenaknatrium, 67 mg polyetylenoxid med en molekylvikt på 100 000, 3,0 mg natriumklorid, 4,5 mg hydroxipropylmetylcellulosa och 3,0 mg magnesiumstearat, en andra osmotisk komposition på avstånd från frigöringspassagen består av 51 mg polyetylenoxid med en molekyl- vikt på 5 000 000, 22,5 mg natriumklorid och 1,5 mg magnesium- stearat och omgivet av en semipermeabel vägg bestående av 90 Z cellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 39,8 X och 10 % poly- etylenglykol 4000 uppmättes in vivo och in vitro på laboratorie- hundar. Mängden läkemedel frigjort vid olika tider in vivo bestämdes genom ádministrering av ett antal anordningar till djuren och uppmätning av frigjord mängd från motsvarande anord- ning vid lämplig uppehâllstid. Resultaten anges i fig. 15, där cirklar med stavar visar in vitro genomsnittlig kumulativ fri- göring och trianglar med stavar visar in vivo genomsnittlig 455 918 40 kumulativ frigöring.

Den genomsnittliga kumulativa frigöringen in vivo och in vitro för anordningen innehållande nifedipin uppmättes som beskrivet omedelbart ovan. Den osmotiska anordningen bestod av en kompo- sition närliggande passagen bestående av 30 mg nifedipin, 106,5 mg polyetylenoxid med en molekylvikt på 200 000, 3 mg kalium- klorid, 7,5 mg hydroxipropylmetylcellulosa och 3 mg magnesium- stearat; en komposition på avstånd från passagen bestâénde av 52 mg polyetylenoxid med en molekylvikt på 5 000 000, 22 mg natriumklorid och 1,5 mg magnesiumstearat och en semipermeabel vägg bestående av 95 % cellulosaacetat med ett.acetylinnehàll på 39,8 % och 5 % hydroxipropylmetylcellulosa. Fig. 16 visar fri- göringen från systemet. I fig. 16 representerar cirklarna in vivo kumulativ frigöring och trianglarna in vitro genomsnittlig kumulativ frigöring.

Exempel ll Förfarandet enligt exempel 10 följdes för framställning av ett osmotisktterapeutisktavgivningssystem bestående av en första eller läkemedelskomposition vägande 638 mg och bestående av 96 % cefalexin- hydroklorid, 2 % Poviclone (polyvinylpyrrolidon) och 2 % magne- siumstearat och en andra eller osmotisk drivkomposition vägande 200 mg och bestående av 68,5 % polyetylenoxid med en molekylvikt på 5 x 106, 29,5 % natriumklorid och 2 2 magnesiumstearat; en semipermeabel vägg vägande 55,8 mg bestående av 80 % cellulosa- acetat med ett acetylinnehåll på 39,8 X, 14 % polyetylenglykol 4000 och 14 Z hydroxipropylmetylcellulosa och ett osmotiskt munstycke med en diameter på 0,039 mm. Anordningen hade en genomsnittlig frigöringsmängd på ca 54 mg per timme under en tidsperiod av 9 timmar.

Det nya osmotiska systemet enligt föreliggande uppfinning använder dubbla organ för ernâende av en exakt frigöringsmängd av läke- medlen, som är svåra att avge i användningsomgivningen under sam- tidigt bibehållande av integriteten och typen hos systemet. Fastän som beskrivits och påpekats utföringsformer och fördelar med upp- finningen hänför sig till nu föredragna utföringsformer, kan 455 918 41' fackmannen inom dispenseringskonsten inse att olika modifikatio- ner. förändringar, tillsatser och uteslutanden i de belysta systemen och beskrivna systemen kan ske utan att man lämnar uppfinningens andemening.

Claims (12)

10 15 20 25 30 35 455 918 42 Patentkrav

1. Anordning för avgivande av en kontrollerad mängd välgörande medel per tidsenhet till en användningsomgivning, vilken anord- ning k ä n n e t e c k n a s av: a) en vägg formad i åtminstone en del av en komposition genom- tränglig för passage av en yttre vätska närvarande i användnings- omgivningen, vilken vägg omger och bildar b) ett rum; c) en första komposition i rummet, nämnda första komposition bestående av ett välgörande medel och en osmotiskt verksam poly- mer; d) en andra komposition i rummet, nämnda andra komposition be- stående av ett osmotiskt verksamt medel och en osmotiskt verksam polymer och e) en passage i väggen kommunicerande med den första kompositio- 'nen och anordningens yttre för avgivande av det välgörande med- let från anordningen.

2. Anordning för avgivande av en kontrollerad mängd välgörande medel per tidsenhet enligt kravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den väggen bildande kompositionen består av ett antal ämnen valda ur den grupp, som består av cellulosaacylat, cellu- cellulosaacetat, cellulosa- losadiacylat, cellulosatriacylat, diacetat, cellulosatriacetat, etylcellulosa, cellulosaacetat- butyrat, cellulosaacetatpropionat, hydroxipropylmetylcellulosa, hydroxilägrealkylcellulosa, metylcellulosa, metyletylcellulosa och blandningar därav.

3. Anordning för avgivande av en kontrollerad mängd välgörande k ä n n e t e c k n a d av att den första kompositionen i rummet är ett skikt och den andra medel per tidsenhet enligt krav l, kompositionen i rummet är ett skikt.

4. Anordning för avgivande av en kontrollerad mängd välgörande 10 15 20 25 30 35 455 918 43 ' medel per tidsenhet enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att den första kompositionen insuger yttre vätska genom väggen in i rummet och att den andra kompositionen insuger yttre vätska genom väggen in i rummet.

5. Anordning för avgivande av en kontrollerad mängd välgörande medel per tidsenhet enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den osmotiskt verksamma polymeren utgörande den andra kompo- sitionen har en molekylvikt högre än den molekylvikt, som den osmotiskt verksamma polymeren har i den första kompositionen.

6. Anordning för avgivande av en kontrollerad mängd välgörande medel per tidsenhet enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att det välgörande medlet är ett läkemedel.

7. Anordning för avgivande av en kontrollerad mängd välgörande medel till användningsomgivningen enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d av att väggen är ett laminat bestående av ett semipermeabelt laminat och ett mikroporöst laminat.

8. Anordning för avgivande av en kontrollerad mängd välgörande medel till användningsomgivningen per tidsenhet enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att kompositionen bildande väggen innehåller polyetylenglykol.

9. Anordning för avgivande av en kontrollerad mängd välgörande medel till användningsomgivningen enligt krav l, k ä n n e - t e c k n a d av att den osmotiskt verksamma polymeren i den första kompositionen är polyetylenoxid.

10. Anordning för avgivande av en kontrollerad mängd välgörande medel till användningsomgivningen enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d andra kompositionen utgöres av polyetylenoxid. av att den osmotiskt verksamma polymeren i den

11. ll. Anordning för avgivande av en kontrollerad mängd välgörande medel till användningsomgivningen enligt krav l, k ä n n e - t e c k n a d av att medlet i läkemedlet är nifedipin, vera~ pamel, diltiazen, diklofenak, propanolol, proszin, ibuprofen, '455 918 44 « ketoprofen, haloperiodol, indometacin och cefalexin.

12. Anordning för avgívande av en kontrollerad mängd väl- görande medel per tidsenhet till användningsomgivningen enligt 5 krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den första kompositio- nen utgöres av ett osmotiskt verksamt medel.