CH669329A5 - - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue und einzigartige, osmotisch wirkende Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen, die eine Wand aufweist, die mindestens zum Teil aus einem semipermeablen Material gebildet ist und eine Kammer umgibt, die (1) eine erste osmotische Formulierung, die einen Wirkstoff enthält und einen osmotisch wirksamen Stoff und/oder ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften enthält und (2) eine zweite osmotische Formulierung, die einen osmotisch wirksamen Stoff und ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften enthält, enthält. Eine Öffnung in der Wand verbindet die Umgebung der osmotischen Vorrichtung mit der ersten osmotischen Formulierung, die den Wirkstoff enthält, um die erste Formulierung aus der osmotischen Vorrichtung abzugeben. Die osmotische Vorrichtung ist brauchbar zur Abgabe von Wirkstoffen, die wegen ihrer Löslichkeitseigenschaften schwer in einer bekannten Menge mit einer gesteuerten Geschwindigkeit aus einer osmotischen Abgabevorrichtung abgegeben werden können.

Seit dem Beginn der Antike haben sowohl die Pharmazie als auch die Medizin nach einer Abgabevorrichtung zur Verabreichung eines Wirkstoffes gesucht. Der erste schriftliche Hinweis auf eine Dosierungsform befindet sich in dem Eber-Papyrus, der etwa 1552 Jahre vor Christus verfasst wurde. Der Eber-Papyrus erwähnt Dosierungsformen, wie anale Suppositorien, vaginale Pessare, Salben, orale Pillenformulierungen und andere Dosierungspräparate. Ca. 2500 Jahre verstrichen ohne irgendeinen Fortschritt bei der Entwicklung von Dosierungsformen, bis der arabische Arzt Rhazes (865 bis 925 nach Christus) die beschichtete Pille erfand. Ca. ein Jahrhundert später beschichtete der Perser Avicenna (980 bis 1037 nach Christus) Pillen mit Gold oder Silber, um die Annehmbarkeit für den Patienten zu erhöhen und die Wirksamkeit des Wirkstoffes zu verbessern. Ebenfalls etwa zu dieser Zeit wurde die erste Tablette beschrieben in arabischen Manuskripten, die von al-Zahrawi (936 bis 1009 nach Christus) verfasst wurde. Die Manuskripte beschrieben eine Tablette, die aus den hohlen Vertiefungen in zwei einander zugewandten Tablettenformen gebildet wurde. Pharmazie und Medizin warteten ca. 800 Jahre auf die nächste Neuerung bei Dosierungsformen, bis Mothes im Jahre 1883 eine Kapsel für die Abgabe von Wirkstoffen erfand. Der nächste grosse Sprung hinsichtlich Dosierungsformen trat im Jahre 1972 ein mit der Erfindung der osmotischen Abgabevorrich-tung durch Theeuwes und Higuchi, wie in den US-PS Nr. 3 845 770 und 3 916 899 beschrieben. Die in diesen Patenten offenbarten osmotischen Vorrichtungen enthalten eine semipermeable Wand, die eine Kammer umgibt, die einen Wirkstoff enthält. Die Wand ist durchlässig für eine äussere Flüssigkeit und ist im wesentlichen undurchlässig für den Wirkstoff. Es existiert eine Öffnung in der Wand, um den Wirkstoff aus der osmotischen Vorrichtung abzugeben. Diese Vorrichtungen setzen Wirkstoff frei, indem Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in die Kammer eingesaugt wird mit einer Geschwindigkeit, die durch die Durchlässigkeit der semipermeablen Wand und die osmotische Druckdifferenz an der semipermeablen Wand bestimmt wird, um eine wässrige wirkstoffhaltige Lösung zu erzeugen, die durch die Öffnung aus der Vorrichtung abgegeben wird. Diese Vorrichtungen sind ausserordentlich wirksam für die Abgabe von Wirkstoffen, die in der Flüssigkeit löslich sind und eine osmotische Druckdifferenz an der semipermeablen Wand gegenüber der äusseren Flüssigkeit aufweisen.

Ein bahnbrechender Fortschritt bei osmotischen Abgabevorrichtungen wurde der Fachwelt durch den Erfinder Felix Theeuwes in der US-PS Nr. 4111 202 präsentiert. In diesem Patent wird die Abgabekinetik der osmotischen Vor2

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richtung für die Abgabe von Wirkstoffen, die in der Flüssigkeit unlöslich bis sehr löslich sind, verbessert, indem die osmotische Vorrichtung mit einer Wirkstoffkammer und einer einen osmotisch wirksamen Stoff enthaltenden Kammer, die durch eine Folie getrennt sind, hergestellt wird. Die Folie lässt sich von einem Ruhezustand in einen ausgedehnten Zustand bewegen. Die osmotische Vorrichtung gibt Wirkstoff ab, indem Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in die Kammer mit dem osmotisch wirksamen Stoff eingesaugt wird, so dass eine Lösung erzeugt wird, wodurch das Volumen der Kammer zunimmt und als Antriebskraft wirkt, die gegen die Folie ausgeübt wird. Diese Kraft verursacht eine Ausdehnung der Folie gegen die Wirkstoffkammer und eine entsprechende Verringerung des Volumens der Wirkstoffkammer, wodurch Wirkstoff durch die Öffnung aus der osmotischen Vorrichtung abgegeben wird. Obgleich diese Vorrichtung ihren Zweck erfüllt und zahlreiche Wirkstoffe mit verschiedenen Löslichkeiten abzugeben vermag, kann ihre Verwendung wegen der Herstellungsstufen und der Unkosten für die Herstellung und Anordnung der beweglichen Folie in der Kammer der osmotischen Vorrichtung beschränkt sein.

In der US-PS Nr. 4 327 725 offenbarten Richard Cortese und Felix Theeuwes eine osmotische Abgabevorrichtung für die Abgabe von Wirkstoffen, die wegen ihrer Löslichkeiten in wässrigen und biologischen Flüssigkeiten schwer in signifikanten Mengen bei gesteuerten Geschwindigkeiten im Verlauf der Zeit abgegeben werden können. Die osmotischen Vorrichtungen dieses Patentes enthalten eine semipermeable Wand, die eine Kammer umgibt, die einen Wirkstoff, der in wässrigen und biologischen Flüssigkeiten unlöslich bis sehr löslich ist, und ein expandierbares Hydrogel enthält. Im Betrieb dehnt sich das Hydrogel in Gegenwart von äusserer Flüssigkeit, die in die Vorrichtung eintritt, aus, wodurch der Wirkstoff durch die Öffnung aus der Vorrichtung abgegeben wird. Diese Vorrichtung erfüllt ihren Zweck und gibt viele schwer abzugebende Wirkstoffe für ihren angestrebten Zweck ab. Es wurde nun beobachtet, dass die Anwendung dieser Vorrichtung beschränkt sein kann, weil das Hydrogel nicht genügend Flüssigkeit für die maximale Selbstausdehnung einzusaugen vermag, die erforderlich ist, um den Wirkstoff aus der Vorrichtung zu treiben.

Es ist für den Fachmann auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe ersichtlich, dass, falls eine osmotische Vorrichtung entwickelt werden kann, die einen hohen Grad von osmotischer Aktivität für die Abgabe eines Wirkstoffes aufweist, indem sie in situ eine Ausdehnungskraft erzeugt, die genügt, um die maximale Wirkstoffmenge mit einer gesteuerten Geschwindigkeit aus einer osmotischen Vorrichtung abzugeben, eine solche osmotische Vorrichtung einen positiven Wert hätte und einen Fortschritt in der Abgabetechnik darstellen würde. Gleichfalls ist es für den Fachmann der Abgabetechnik augenblicklich ersichtlich, dass, wenn eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung gestellt wird, die eine zweifache thermodynamische osmotische Aktivität für die Abgabe erhöhter Mengen eines Wirkstoffes hätte, diese osmotische Vorrichtung praktische Anwendung auf dem Gebiet der Pharmazie und Medizin finden würde.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es im Hinblick auf die obigen Darlegungen, eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die eine weitere Verbesserung und einen weiteren Fortschritt auf dem Gebiet der Abgabetechnik darstellt.

Die Erfindung stellt somit eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung, die in Form einer osmotischen Vorrichtung für die Abgabe eines Wirkstoffes, der schwer abzugeben ist und nun durch die erfindungsgemässe Vorrichtung in therapeutisch wirksamen Mengen im Verlauf der Zeit abgegeben werden kann, in vivo hergestellt ist.

Ferner stellt die Erfindung eine osmotische Vorrichtung mit zweifacher osmotischer Aktivität zur Verfügung, wobei die Vorrichtung eine Kammer aufweist, die eine erste, einen Wirkstoff und einen osmotisch wirksamen Stoff und/oder ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften enthaltende osmotische Formulierung und eine zweite, einen osmotisch wirksamen Stoff und ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften enthaltende osmotische Formulierung enthält, wobei die Formulierungen zusammenwirken, um den Wirkstoff aus der osmotischen Vorrichtung abzugeben.

Weiter stellt die Erfindung eine osmotische Vorrichtung mit Mitteln zur hohen Beladung mit einem wasserunlöslichen oder schwach wasserlöslichen Wirkstoff und Mitteln zur Abgabe des Wirkstoffes zur Verfügung, wobei der Wirkstoff in jedem Falle mit gesteuerter Geschwindigkeit und kontinuierlich im Laufe der Zeit abgegeben wird.

Ausserdem stellt die Erfindung eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung, die einen pH-abhängigen Wirkstoff abzugeben vermag, indem sie ein neutrales Medium für die Abgabe des Wirkstoffes in fein dispergierter Form zur Erhöhung seiner spezifischen Oberfläche und zur Maximierung des Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes zur Verfügung stellt.

Überdies stellt die Erfindung eine osmotische Vorrichtung für die Abgabe eines Wirkstoffes mit einer sehr niedrigen Auflösungsgeschwindigkeit, die den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt für die Abgabe des Wirkstoffes aus der Vorrichtung darstellt, zur Verfügung, wobei dieser Wirkstoff nun durch Verwendung einer osmotischen Formulierung abgegeben werden kann, wobei die osmotische Formulierung in situ als Netzmittel und als löslichmachendes Mittel für die Erhöhung der Auflösungsgeschwindigkeit und der Löslichkeit des Wirkstoffes dient, wodurch seine Abgabe aus der osmotischen Vorrichtung verbessert wird.

Auch stellt die Erfindung eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung, die Mittel zur Aufrechterhaltung eines hohen Grades von osmotischer Aktivität eines Polymeren, das für die Abgabe eines Wirkstoffes aus der osmotischen Vorrichtung verwendet wird, aufweist.

Schliesslich stellt die Erfindung eine osmotische therapeutische Vorrichtung zur Verfügung, die ein komplettes pharmazeutisches Dosierungsprogramm, das schwach lösliche bis sehr lösliche Wirkstoffe aufweist, mit einer gesteuerten Geschwindigkeit und kontinuierlich während eines bestimmten Zeitraumes zu verabreichen vermag, wobei bei Verwendung der Vorrichtung Interventionen nur für das Ingangsetzen und die mögliche Beendigung des Programms erforderlich sind.

In der Zeichnung, die nicht massstäblich ist, aber zur Erläuterung verschiedener Ausführungsformen der Erfindung dient, zeigen:

Fig. 1 eine isometrische Darstellung einer osmotischen Vorrichtung, die für die orale Verabreichung eines Wirkstoffes an den Magen-Darm-Trakt bestimmt ist;

Fig. 2 die osmotische Vorrichtung von Fig. 1 in aufgeschnittener Form, wodurch die Struktur der osmotischen Vorrichtung von Fig. 1 erläutert wird;

Fig. 3 die Vorrichtung von Fig. 1 in aufgeschnittener Form, wodurch die osmotische Vorrichtung im Betrieb und die Abgabe eines Wirkstoffes aus der osmotischen Vorrichtung erläutert wird;

Fig. 4 die Vorrichtung von Fig. 1 in aufgeschnittener Form, wodurch die osmotische Vorrichtung unter Berücksichtigung von Fig. 3 in Betrieb und die Abgabe einer überwiegenden Menge eines Wirkstoffes aus der osmotischen Vorrichtung erläutert werden;

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Fig. 5 eine osmotische therapeutische Vorrichtung mit teilweise entfernter Aussenwand, die für die Abgabe eines Wirkstoffes in eine Körperöffnung, wie den anorektalen Kanal und die Vagina, bestimmt ist;

Fig. 6 die osmotische Vorrichtung von Fig. 5 mit einer anderen Wandstruktur;

Fig. 7 die osmotische Vorrichtung von Fig. 5 mit einer von der in Fig. 6 dargestellten Wandstruktur verschiedenen Wandstruktur;

Fig. 8 die Gewichtszunahme als Funktion der Zeit für ein Polymer, das in einer semipermeablen Membran eingekapselt ist, wenn das eingekapselte Polymer in Wasser gebracht wird;

Fig. 9 die aus einer Vorrichtung mit einem Polymer mit osmotischen Eigenschaften mit zwei verschiedenen Molekulargewichten freigegebene kumulative Wirkstoffmenge;

Fig. 10 die aus einer Vorrichtung mit einem anderen Satz von Polymeren mit osmotischen Eigenschaften freigegebene kumulative Wirkstoffmenge;

Fig. 11 die Kurven des osmotischen Druckes für eine Anzahl von osmotisch wirksamen Stoffen und eine Anzahl von Formulierungen aus Polymer mit osmotischen Eigenschaften und osmotisch wirksamem Stoff;

Fig. 12 das kumulative Freigabeprofil für eine osmotische Vorrichtung, in der zwei verschiedene Polymere mit osmotischen Eigenschaften verwendet werden;

Fig. 13 die Freigabegeschwindigkeit in mg pro Stunde für eine osmotische Vorrichtung, die von der in Fig. 9 verwendeten osmotischen Vorrichtung verschieden ist und ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften mit zwei verschiedenen Molekulargewichten enthält;

Fig. 14 die kumulative Menge, die aus einer Vorrichtung mit einer einzigen Formulierung, die nur eine Schicht aufweist, freigegeben wird;

Fig. 15 die in vivo bzw. in vitro freigegebene kumulative Menge für einen einzigen von der osmotischen Vorrichtung abgegebenen Wirkstoff; und

Fig. 16 die in vivo bzw. in vitro freigegebene kumulative Menge für einen anderen, von der osmotischen Vorrichtung abgegebenen Wirkstoff.

In der Zeichnung und der Beschreibung sind gleiche Teile in verwandten Figuren mit gleichen Bezugsziffern bezeichnet. Die weiter vorn in der Beschreibung sowie in der Zeichnungsbeschreibung verwendeten Ausdrücke sowie Ausführungsformen davon werden weiter unten in der Beschreibung detailliert erläutert.

Die Zeichnung zeigt Beispiele von verschiedenen erfin-dungsgemässen osmotischen Vorrichtungen, die aber nicht als einschränkend angesehen werden sollen. Ein Beispiel einer osmotischen Vorrichtung ist in Fig. 1 dargestellt. In Fig. 1 umfasst die osmotische Vorrichtung 10 eine Hülle 11 mit einer Wand 12 und einer Öffnung 13 zur Freigabe eines Wirkstoffes aus der osmotischen Vorrichtung 10.

In Fig. 2 ist die osmotische Vorrichtung 10 von Fig. 1 in aufgeschnittener Form dargestellt. In Fig. 2 umfasst die osmotische Vorrichtung 10 eine Hülle 11 und eine semipermeable Wand 12, die eine innere Kammer 14 umgibt und bildet, wobei die Kammer durch eine Öffnung 13 mit der Umgebung der osmotischen Vorrichtung 10 kommuniziert. Die Kammer 14 enthält eine erste osmotische Formulierung, die einen Wirkstoff 15, der durch Punkte wiedergegeben ist und unlöslich bis sehr löslich in in die Kammer 14 eingesaugter Flüssigkeit sein kann, einen durch gewellte Linien wiedergegebenen osmotisch wirksamen Stoff 16, der in in die Kammer 14 eingesaugter Flüssigkeit löslich ist und eine osmotische Druckdifferenz an der semipermeablen Wand 12 gegenüber einer äusseren Flüssigkeit zeigt, sowie ein durch horizontale Striche wiedergegebenes Polymer 17 mit osmotischen Eigenschaften, das Flüssigkeit in die Kammer 14 einsaugt und eine osmotische Druckdifferenz an der semipermeablen Wand 12 gegenüber einer in dem Anwendungsmilieu vorhandenen äusseren Flüssigkeit zeigt, enthält. Die Wand 12 ist aus einem semipermeablen Material gebildet, das für die äussere Flüssigkeit im wesentlichen durchlässig ist und für den Wirkstoff 15, den osmotisch wirksamen Stoff 16 und das Polymer 17 mit osmotischen Eigenschaften im wesentlichen undurchlässig ist. Die semipermeable Wand 12 ist nicht toxisch und verändert sich während der Abgabelebensdauer der Vorrichtung 10 physikalisch und chemisch nicht.

Die Kammer 14 enthält auch eine zweite osmotische Formulierung, die von der Öffnung 13 entfernt ist und mit der ersten Formulierung in Berührung ist. Die zweite Formulierung ist eine ausdehnbare Antriebskraft, die mit der ersten osmotischen Formulierung zusammenwirkt, um die maximale Menge an Wirkstoff 15 aus der osmotischen Vorrichtung 10 abzugeben. Die zweite osmotische Formulierung enthält einen osmotisch wirksamen Stoff 18, der in in die Kammer 14 eingesaugter Flüssigkeit löslich ist und eine osmotische Druckdifferenz an der Wand 12 gegenüber einer äusseren Flüssigkeit aufweist, im Gemisch mit einem Polymer 19 mit osmotischen Eigenschaften, das Flüssigkeit in die Kammer 14 einsaugt und eine osmotische Druckdifferenz an der Wand 12 gegenüber der äusseren Flüssigkeit aufweist. Die Polymere 17 und 19 mit osmotischen Eigenschaften sind hydrophile wasserlösliche oder leicht vernetzte wasserunlösliche Polymere und haben osmotische Eigenschaften, wie die Fähigkeit, äussere Flüssigkeit einzusaugen, zeigen eine osmotische Druckdifferenz an der semipermeablen Wand gegenüber der äusseren Flüssigkeit und quellen oder dehnen sich aus in Gegenwart der Flüssigkeit. Die Polymere 17 und 19 mit osmotischen Eigenschaften sind mit osmotisch wirksamen Stoffen 16 bzw. 18 gemischt, um das maximale Volumen von äusserer Flüssigkeit in die Kammer 14 einzusaugen. Diese Flüssigkeit steht den Polymeren 17 und 19 mit osmotischen Eigenschaften zur Verfügung, um die Volumenstromgeschwindigkeit zu optimieren und die Polymere 17 und 19 mit osmotischen Eigenschaften vollständig auszudehnen. Das heisst, dass die Polymere 17 und 19 mit osmotischen Eigenschaften Flüssigkeit absorbieren, die durch die osmotische Einsaugwirkung der Polymere 17 und 19 mit osmotischen Eigenschaften, ergänzt durch die osmotische Einsaugwirkung der osmotisch wirksamen Stoffe 16 und 18, in die Kammer 14 eingesaugt wird, um die maximale Ausdehnung der Polymere 17 und 19 mit osmotischen Eigenschaften bis zu einem vergrösserten Zustand zu bewirken.

Im Betrieb wird die Abgabe des Wirkstoffes 15 aus der osmotischen Vorrichtung 10 in einer bevorzugten Ausführungsform ausgeführt, indem (1) die erste Formulierung Flüssigkeit einsaugt, wobei in situ eine Suspension gebildet und die Suspension durch die Öffnung abgegeben wird, und indem gleichzeitig (2) die zweite Formulierung Flüssigkeit einsaugt, wodurch die zweite Formulierung quillt und mit der ersten Formulierung zusammenwirkt, um die Wirk-stoffsuspension durch die Öffnung zu treiben. Bei der beschriebenen Operation kann die osmotische Vorrichtung als ein Zylinder behandelt werden, wobei sich die zweite Formulierung ausdehnt entsprechend der Bewegung eines Kolbens, um zur Abgabe der Wirkstoffsuspension aus der osmotischen Vorrichtung beizutragen. Obgleich die Form der osmotischen Vorrichtung, wie sie in den Figuren 1 und 2 dargestellt ist, kein echter Zylinder ist, nähert sie sich der Form eines Zylinders genügend an für die folgende physikalische Analyse. Bei dieser Analyse ist die von der osmotischen Vorrichtung abgegebene Volumenstromgeschwindigkeit Ft aus zwei Komponenten zusammengesetzt, nämlich der Ge-

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schwindigkeit F, mit der die erste Formulierung Wasser einsaugt, und der Geschwindigkeit Q, mit der die zweite Formulierung Wasser einsaugt, wobei

Ft = F + Q

(1)

Da die Grenze zwischen der ersten Formulierung und der zweiten Formulierung während des Funktionierens der osmotischen Vorrichtung sich sehr wenig hydratisiert, entsteht nur eine insignifikante Wassermigration zwischen den Formulierungen. Somit ist die Wassereinsauggeschwindigkeit der zweiten Formulierung, nämlich Q, gleich der Ausdehnung ihres Volumens:

dv

(2)

worin Wh das Gewicht der durch die zweite Formulierung eingesaugten Flüssigkeit bedeutet, Wp das Gewicht der zu Anfang in der Vorrichtung vorhandenen zweiten Formulierung bedeutet, Wh/Wp das Verhältnis von Flüssigkeit zu anfänglichem Feststoffgehalt der zweiten Formulierung bedeutet,

= Q

dt

Die gesamte Abgabegeschwindigkeit aus der osmotischen Vorrichtung beträgt dann:

dm dt

= F, • C = (F + Q)C (3)

worin C die Konzentration des Wirkstoffes in der abgegebenen Aufschlämmung ist. Die Erhaltung des Volumens V der osmotischen Vorrichtung und der Oberfläche A der osmotischen Vorrichtung ergibt die Gleichungen 4 und 5:

V = Vd + Vp A = Ad + An

(4)

(5)

worin Vd und Vp die Volumen der ersten Formulierung bzw. der zweiten Formulierung bedeuten und worin Ad und Ap den Oberflächenkontakt der ersten Formulierung bzw. der zweiten Formulierung mit der Wand bedeuten. Im Betrieb nehmen Vp und Ap beide im Verlauf der Zeit zu, während Vd und Ad im Verlauf der Zeit abnehmen, während die Vorrichtung Wirkstoff abgibt.

Das Volumen der zweiten Formulierung, die sich im Lauf der Zeit ausdehnt, wenn Flüssigkeit in die Kammer eingesaugt wird, ergibt sich aus Gleichung 7:

r ' w v = ri ,.H \ (7)

J

w.

V

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P

1 +

H

W

W

worin p die Dichte der zweiten Formulierung ist, die Wh/Wp entspricht. Somit ergibt sich auf Basis der Geometrie eines Zylinders, wobei r der Radius des Zylinders ist, dass die Einsaugfläche folgendermassen mit dem Volumen der gequollenen zweiten Formulierung zusammenhängt:

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2W

A = 7fr£ P

+

P

r «>

1 +

W W

H

Ad = A - Ap

(8)

(9)

Die Geschwindigkeiten, mit denen Flüssigkeit in die einzelnen Formulierungen eingesaugt wird, betragen:

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F =

Q

(10)

(11)

w

P

40 worin k die osmotische Durchlässigkeit der Wand bedeutet, h die Wanddicke bedeutet und Aita und Atüp die osmotischen Druckdifferenzen für die erste Formulierung bzw. die zweite Formulierung bedeuten. Die gesamte Abgabegeschwindigkeit beträgt daher:

dm k „

dt = h 1

A-TT:

r Ç V W

A-TT > (12)

p

Die Figuren 3 und 4 zeigen die osmotische Vorrichtung im Betrieb, wie dies für die Figuren 1 und 2 beschrieben wurde. In den Figuren 3 und 4 wird bei der osmotischen Vorrichtung 10 Flüssigkeit durch die erste Formulierung eingesaugt, und zwar mit einer Geschwindigkeit, die von der Durchlässigkeit der Wand und der osmotischen Druckdifferenz an der Wand abhängt. Die eingesaugte Flüssigkeit bildet kontinuierlich eine Wirkstoff enthaltende Lösung oder eine Lösung oder ein Gel von osmotisch wirksamem Stoff und Polymer mit osmotischen Eigenschaften, die bzw. das Wirkstoff in Suspension enthält, welche Lösung oder Suspension bei jeder Wirkungsweise durch die kombinierte Wirkung der Vorrichtung 10 freigegeben wird. Diese Wirkung besteht darin, dass die Lösung oder die Suspension infolge der kontinuierlichen Bildung von Lösung oder Suspension und infolge der Quellung und der Volumenzunahme der 55 zweiten Formulierung, die durch die grössere Höhe der vertikalen Linien in Fig. 3 bzw. 4 dargestellt wird, osmotisch durch die Öffnung abgegeben wird. Diese letztere Quellung von Volumenzunahme übt Druck gegen die Lösung oder Suspension aus, wodurch die Wirkung der ersten Formulie-60 rang unterstützt wird und gleichzeitig Wirkstoff in die Umgebung der Vorrichtung abgegeben wird.

Die erste Formulierung und die zweite Formulierung wirken zusammen, wodurch im wesentlichen gewährleistet wird, dass die Abgabe von Wirkstoff aus der Kammer während einer langen Zeit mit Hilfe von zwei Methoden konstant gehalten wird. Zuerst saugt die erste Formulierung äussere Flüssigkeit durch die Wand ein, wodurch sich entweder eine Lösung oder eine Suspension bildet, deren letzter

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Bruchteil im wesentlichen nicht nach der nullten Ordnung abgegeben werden würde (wenn die zweite Formulierung nicht vorhanden wäre), da die Antriebskraft im Verlauf der Zeit abnimmt. Zweitens wirkt die zweite Formulierung nach zwei verschiedenen Wirkungsweisen: Erstens bewirkt die zweite Formulierung eine kontinuierliche Konzentration von Wirkstoff, indem sie etwas Flüssigkeit aus der ersten Formulierung einsaugt, was dazu beiträgt, dass die Wirkstoffkonzentration nicht unter den Sättigungswert absinkt, und zweitens saugt die zweite Formulierung äussere Flüssigkeit durch die Wand ein, so dass ihr Volumen kontinuierlich zunimmt, wodurch sie eine Kraft gegen die erste Formulierung ausübt und das Volumen des Wirkstoffes verringert und so Wirkstoff nach der Öffnung in der Kammer lenkt. Da die zusätzliche Lösung oder Suspension, die in der ersten Formulierung gebildet wird, herausgequetscht wird, berührt die osmotische Formulierung zusätzlich die Innenwand eng und erzeugt einen konstanten osmotischen Druck und daher eine konstante Abgabegeschwindigkeit in Verbindung mit der zweiten Formulierung. Die Quellung und Ausdehnung der zweiten Formulierung mit der sie begleitenden Volumenzunahme sowie mit der gleichzeitigen entsprechenden Volumenabnahme der ersten Formulierung gewährleistet die Abgabe von Wirkstoff mit einer gesteuerten Geschwindigkeit im Verlauf der Zeit.

Die Vorrichtung nach den Figuren 1 bis 4 kann in verschiedenen Ausführungsformen hergestellt werden, einschliesslich der bevorzugten Ausführungsformen für die orale Verwendung, um entweder ein lokal wirkendes Arzneimittel oder ein systemisch wirkendes Arzneimittel in den Magen-Darm-Trakt freizugegeben. Die orale Vorrichtung 10 kann verschiedene herkömmhche Formen und Grössen haben und z. B. rund mit einem Durchmesser von 4,8 mm bis 12,7 mm sein. In diesen Formen kann die Vorrichtung 10 so ausgebildet werden, dass sie sich für die Verabreichung von Wirkstoff an Menschen und zahlreiche Tiere, einschliesslich warmblütige Tiere, Vögel, Reptilien und Fische, eignet.

Die Figuren 5, 6 und 7 zeigen eine andere Ausführungsform einer osmotischen Vorrichtung 10, die für die Einbringung in eine Körperöffnung, wie die Vagina oder den ano-rektalen Kanal, geeignet ist. Die Vorrichtung 10 hat eine langgestreckte, zylindrische, selbsttragende Form mit einem abgerundeten vorderen Einführende 20 und einem hinteren Ende 21 und ist mit von Hand betätigten Schnüren 22 für die leichte Entfernung der Vorrichtung 10 aus einer Körperöffnung versehen. Die Struktur der Vorrichtung 10 ist identisch mit derjenigen der oben beschriebenen Vorrichtung 10, und sie wirkt in gleicher Weise. In Fig. 5 ist die Vorrichtung 10 dargestellt mit einer semipermeablen Wand 23, in Fig. 6 mit einer laminierten Wand 24, die eine innere semipermeable Schicht 25 benachbart der Kammer 14 und eine äussere mikroporöse Schicht 26, die von der Kammer 14 abgewandt ist, aufweist. In Fig. 7 umfasst die Vorrichtung 10 eine laminierte Wand 28, die aus einer mikroporösen Schicht 29, die der Kammer 14 benachbart ist, und einer semipermeablen Schicht 30, die dem Anwendungsmilieu zugewandt ist, in laminarer Anordnung mit einer mikroporösen Schicht 29 gebildet ist. Die Vorrichtung 10 gibt einen Wirkstoff für die Resorption durch die Vaginalschleimhaut oder die Anorek-talschleimhaut ab, um in vivo während einer längeren Zeit eine lokale oder systemische Wirkung zu erzeugen.

Die osmotischen Vorrichtungen nach den Figuren 1 bis 7 können verwendet werden, um zahlreiche Wirkstoffe, einschliesslich Arzneimitteln, mit einer gesteuerten Geschwindigkeit, die von der pH-Abhängigkeit des Wirkstoffes unabhängig ist, oder wenn die Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes in flüssigen Milieus, wie Magenflüssigkeit und Darmflüssigkeit, zwischen niedrig und hoch variieren kann,

abzugeben. Die osmotischen Vorrichtungen ermöglichen auch die hohe Beladung mit Wirkstoffen mit geringer Löslichkeit und ihre Abgabe in therapeutisch sinnvollen Mengen. Obgleich die Figuren 1 bis 7 verschiedene erfindungsge-mässe osmotische Vorrichtungen erläutern, sind diese Vorrichtungen selbstverständlich nicht als Einschränkungen anzusehen, da sie die verschiedensten Gestalten, Grössen und Formen für die Abgabe von Wirkstoffen an ein Anwendungsmilieu annehmen können. Z. B. gehören zu derartigen Vorrichtungen buccale Vorrichtungen, Implantate, künstliche Drüsen, zervikale Vorrichtungen, intrauterine Vorrichtungen, Vorrichtungen für die Einführung in Ohren oder Nase, dermale Vorrichtungen, subkutane Vorrichtungen und Vorrichtungen für die Abgabe an das Blut. Die Vorrichtungen können auch eine Grösse, Form und Struktur haben, die für die Abgabe eines Wirkstoffes in Flüsse, in Aquarien, auf Feldern, in Fabriken, in Speichern, in Laboratoriumsapparaturen, in Treibhäusern, in Transportmitteln, in Schiffen, in militärischen Einrichtungen, in Krankenhäusern, in Tierkliniken, in Privatsanatorien, in Bauernhöfen, in Tiergärten, in Krankenzimmern, bei chemischen Reaktionen und in anderen Anwendungsmilieus geeignet ist.

Es wurde nun gefunden, dass bei der praktischen Durchführung der Erfindung eine osmotische Abgabevorrichtung 10 hergestellt werden kann, bei der eine erste osmotische Formulierung und eine zweite osmotische Formulierung gemeinsam in zusammenwirkender Beziehung in der Kammer der Vorrichtung enthalten sind. Die Kammer wird von einer Wand gebildet, die ein Material aufweist, das den Wirkstoff, den osmotisch wirksamen Stoff, das Polymer mit osmotischen Eigenschaften und dergleichen nicht nachteilig beein-flusst. Die Wand ist durchlässig für eine äussere Flüssigkeit, wie Wasser und biologische Flüssigkeiten, und ist im wesentlichen undurchlässig für Wirkstoffe, osmotisch wirksame Stoffe, Polymere mit osmotischen Eigenschaften und dergleichen. Die Wand ist aus einem Material gebildet, das einen zu behandelnden Menschen oder ein zu behandelndes Tier nicht nachteilig beeinflusst, und die für die Bildung der Wand verwendeten selektiv semipermeablen Materialien sind nicht erodierbar und unlöslich in Flüssigkeiten. Typische Materialien für die Bildung der Wand sind in einer Aus-führungsform Celluloseester, Cellulosether und Cellulose-esterether. Diese Cellulosepolymere haben einen Substitutionsgrad an der Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 bis einschliesslich 3. Unter Substitutionsgrad wird die durchschnittliche Anzahl von Hydroxylgruppen, die ursprünglich an der das Cellulosepolymer bildenden Anhydroglucoseeinheit vorhanden waren, verstanden, die durch eine subsi-tuierende Gruppe ersetzt sind. Repräsentative Materialien umfassen Celluloseacylate, Cellulosediacylate und Cellulose-triacylate, wie Celluloseacetat, Cellulosediacetat und Cellu-losetriacetat, Cellulose-mono-, -di- und -tri-alkanoate, Cel-lulose-mono-, -di- und -tri-aroylate und dergleichen. Beispiele solcher Polymere sind Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad von bis zu 1 und einem Acetylgehalt von bis zu 21%; Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 bis 39,8%; Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%; Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8%; und dergleichen. Speziellere Cellulosepolymere sind Cellulosepropionat mit einem Substitutionsgrad von 1,8, einem Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%; Celluloseace-tatbutyrat mit einem Substitutionsgrad von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%; Cellulosetriacylate mit ei5

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nem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3, wie Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisuccinat und Cellulosetrioctanoat; Cellulosediacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6, wie Cellulosedisuccinat, Cellu-losedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedipentanoat, und Coester von Cellulose, wie Celluloseacetatbutyrat und Celluloseacetatpropionat und dergleichen.

Zusätzliche semipermeable Polymere sind Ethylcellulose, Cellulosenitrat, Acetaldehyddimethylcelluloseacetat, Cellu-loseacetatethylcarbamat, Celluloseacetatmethylcarbamat, Celluloseacetatdimethylaminoacetat, semipermeable Polyamide, semipermeable Polyurethane, semipermeable sulfo-nierte Polystyrole, vernetzte selektiv semipermeable Polymere, die durch gemeinsame Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations gebildet sind, wie in den US-PS Nr. 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 und 3 546 142 offenbart, semipermeable Polymere, wie sie von Loeb und Sourirajan in der US-PS Nr. 3 133 132 offenbart wurden, leicht vernetzte Polystyrolderivate, vernetztes Poly-(natriumstyrolsulfonat), vernetztes Poly-(vinylbenzyltri-methylammoniumchlorid), semipermeable Polymere, die eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 2,5 x 10—7 bis 2,5 x 10~3 cm3 • mm/cm2 • h-bar haben, ausgedrückt pro Bar hydrostatischer oder osmotischer Druckdifferenz an der semipermeablen Wand. Die Polymere sind aus den US-PS Nr. 3 845 770, 3 916 899 und 4 160 020 sowie aus Handbook of Common Polymers von J. R. Scott und W. J. Roff, 1971, veröffentlicht von CRC Press, Cleveland, Ohio, USA, bekannt.

Bei der laminierten Wand, die eine semipermeable Schicht und eine mikroporöse Schicht aufweist, liegen diese Schichten in laminarer Anordnung vor und wirken zusammen unter Bildung einer aus einem Stück bestehenden laminierten Wand, die sich während der Wirkstoffabgabe aus einer osmotischen Vorrichtung physikalisch und chemisch nicht verändert und nicht in ihre Schichten trennt. Die semipermeable Schicht ist aus den oben angegebenen semipermeablen polymeren Materialien, wie den semipermeablen Homopolymeren, den semipermeablen Copolymeren und dergleichen, hergestellt.

Für die Herstellung einer osmotischen Vorrichtung geeignete mikroporöse Schichten umfassen im allgemeinen vorgebildete mikroporöse polymere Materialien und poly-mere Materialien, die in dem Anwendungsmilieu eine mikroporöse Schicht bilden können. Die mikroporösen Materialien sind in beiden Ausführungsformen laminiert, um die laminierte Wand zu bilden. Die vorgebildeten Materialien, die sich für die Bildung der mikroporösen Schicht eignen, sind im wesentlichen inert, verändern sich während des Zeitraums der Wirkstoffabgabe physikalisch und chemisch nicht und können im allgemeinen als Materialien mit einem schwammähnlichen Aussehen beschrieben werden, die ein Trägergebilde für eine semipermeable Schicht darstellen und auch ein Trägergebilde für untereinander verbundene Poren oder Hohlräume von mikroskopischer Grösse darstellen. Die Materialien können isotrop sein, das heisst, dass die Struktur durch eine Querschnittsfläche hindurch homogen ist, oder sie können anisotrop sein, das heisst, dass die Struktur durch eine Querschnittsfläche hindurch nicht homogen ist. Die Poren können kontinuierliche Poren sein, die eine Öffnung an beiden Seiten einer mikroporösen Schicht haben, sie können durch gewundene Wege miteinander verbundene Poren von regelmässiger oder unregelmässiger Form sein, einschliesslich gekrümmter, gekrümmt-linearer und wahllos angeordneter kontinuierlicher Poren, sterisch gehinderter miteinander verbundener Poren und anderer poröser Wege, die durch mikroskopische Untersuchung unterscheidbar sind. Im allgemeinen werden mikroporöse Schichten durch die Porengrösse, die Anzahl der Poren, die Gewundenheit der mikroporösen Wege und die Porosität, die in Beziehung zu der Grösse und der Anzahl der Poren steht, definiert. Die Poren-grösse einer mikroporösen Schicht lässt sich leicht feststellen, indem man den beobachteten Porendurchmesser an der Oberfläche des Materials unter dem Elektronenmikroskop misst. Im allgemeinen können Materialien, die 5 bis 95% Poren enthalten und eine Porengrösse von 1 nm bis 100 Jim haben, für die Herstellung einer mikroporösen Schicht verwendet werden. Die Porengrösse und andere Parameter, die die mikroporöse Struktur charakterisieren, können auch aus Strömungsmessungen erhalten werden, bei denen ein Flüs-sigkeitsfluss J durch eine Druckdifferenz AP an der Schicht erzeugt wird. Der Flüssigkeitsfluss durch eine Schicht mit Poren von gleichmässigem Radius, die sich durch die Schicht und senkrecht zu ihrer Oberfläche mit dem Flächeninhalt A erstrecken, ergibt sich aus Gleichung 13:

worin J das pro Zeiteinheit und pro Schichtfläche, die eine Anzahl von N Poren vom Radius r enthält, transportierte Volumen bedeutet, t) die Viskosität der Flüssigkeit bedeutet und AP die Druckdifferenz an der Schicht mit der Dicke Ax bedeutet. Für eine Schicht dieses Typs kann die Porenanzahl N aus Gleichung 14:

N = l ~ (IM

ïfr2

berechnet werden, worin s die Porosität bedeutet, die als das Verhältnis von Hohlraumvolumen zu Gesamtvolumen der Schicht definiert ist, und A die Querschnittsfläche der Schicht, die N Poren enthält, bedeutet. Der Porenradius wird dann aus Gleichung 15 berechnet:

r = 8 ^5)

worin J den Volumenfluss durch die Schicht pro Flächeneinheit bedeutet, der durch die Druckdifferenz AP an der Schicht erzeugt wird, r|, s und Ax die obigen Bedeutungen haben und t die Gewundenheit bedeutet, die definiert ist als das Verhältnis der Diffusionsweglänge in der Schicht zu der Dicke der Schicht. Beziehungen des obigen Typs werden in Transport Phenomena In Membranes von N. Lakshmina-tayanaiah, Kapitel 6, 1969, veröffentlicht von Academic Press, Inc., New York, USA, diskutiert.

Wie in dieser Literaturstelle auf Seite 336 in Tabelle 6.13 diskutiert wird, kann die Porosität der Schicht mit Poren mit dem Radius r in Bezug auf die Grösse des transportierten Moleküls mit einem Radius a ausgedrückt werden, und wenn das Verhältnis von Molekülradius zu Porenradius (a/r) abnimmt, wird die Schicht in Bezug auf dieses Molekül porös. Das heisst, wenn das Verhältnis a/r geringer als 0,3 ist, wird die Schicht im wesentlichen mikroporös, wie durch den osmotischen Reflexionskoeffizienten a ausgedrückt, der auf unter 0,5 abnimmt. Mikroporöse Schichten mit einem osmotischen Reflexionskoeffizienten u im Bereich von weniger als 1, gewöhnlich von 0 bis 0,5, und vorzugsweise von weniger als 0,1, bezogen auf den Wirkstoff, eignen sich für die Herstellung der Vorrichtung. Der osmotische Reflexionskoeffizient wird bestimmt, indem man das Material in die Form einer Schicht bringt und Wasserflussmessungen als Funktion

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der hydrostatischen Druckdifferenz und als Funktion der osmotischen Druckdifferenz, die durch den Wirkstoff verursacht wird, ausführt. Die osmotische Druckdifferenz erzeugt einen hydrostatischen Volumenfluss, und der Reflexionskoeffizient wird durch Gleichung 16 ausgedrückt:

rV _ AHD-OYP A OD•HVF

worin AHD die hydrostatische Druckdifferenz bedeutet, AOD die osmotische Druckdifferenz bedeutet, OVF den osmotischen Volumenfluss bedeutet und HVF den hydrostatischen Volumenfluss bedeutet. Eigenschaften von mikroporösen Materialien sind in Science, Band 170, Seiten 1302 bis 1305,1970; Nature, Band 214, Seite 285,1967; Polymer Engineering and Science, Band 11, Seiten 284 bis 288,1971; in den US-PS Nr. 3 567 809 und 3 751 536; und in Industriai Processing With Membranes von R. E. Lacey und Sidney Loeb, Seiten 131 bis 134,1972, Wiley, Interscience, New York, USA, beschrieben.

Mikroporöse Materialien mit einer vorgebildeten Struktur sind im Handel erhältlich und können nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Die mikroporösen Materialien können durch Ätzen, durch Ätzen von Kernspaltspuren, durch Abkühlen einer Lösung eines fliess-fahigen Polymeren unter seinen Gefrierpunkt, wodurch Lösungsmittel in Form von in dem Polymeren dispergierten Kristallen verdampft, und anschliessendes Härten des Polymeren mit nachfolgender Entfernung der Lösungsmittelkristalle, durch Kalt- oder durch Heissrecken bei niedrigen oder hohen Temperaturen, bis Poren gebildet werden, durch Auslaugen einer löslichen Komponente aus einem Polymeren mittels eines geeigneten Lösungsmittels, durch Ionenaus-tauschreaktion und durch Polyelektrolytprozesse hergestellt werden. Verfahren zur Herstellung von mikroporösen Materialien sind in Synthetic Polymer Membranes von R. E. Ke-sting, Kapitel 4 und 5,1971, Mc Graw Hill, Inc.; Chemical Reviews, Ultrafiltration, Band 18, Seiten 373 bis 455,1934; Polymer Eng. and Sei., Band 11, Nr. 4, Seiten 284 bis 288, 1971; J. Appi. Poly. Sei., Band 15, Seiten 811 bis 829,1971; und in den US-PS Nr. 3 565 259, 3 615 024, 3 751 536, 3 801 692, 3 852 224 und 3 849 528 beschrieben.

Für die Herstellung der Schicht geeignete mikroporöse Materialien umfassen mikroporöse Polycarbonate, die aus linearen Polyestern der Kohlensäure bestehen, wobei sich Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederholen, mikroporöse Materialien, die durch Phosgenierung einer aromatischen Dihydroxyverbindung, wie Bisphenol A, hergestellt sind, mikroporöses Poly-(vinylchlorid), mikroporöse Polyamide, wie Polyhexamethylenadipamid, mikroporöse Mod-acrylcopolymere, einschliesslich der aus 60% Polyvinylchlorid) und 40% Acrylnitril hergestellten, Styrolcopolymere, wie Styrol-Acryl-Copolymere und andere Styrolcopolymere, poröse Polysulfone, die durch Diphenylensulfongruppen in einer linearen Kette davon gekennzeichnet sind, Poly-(vinyli-denhalogenide), Polychlorether, Acetalpolymere, Polyester, die durch Veresterung einer Dicarbonsäure oder eines Dicar-bonsäureanhydrides mit einem Alkylenpolyol hergestellt sind, Poly-(alkylensulfide), Phenolpolyester, mikroporöse Poly-(saccharide), mikroporöse Poly-(saccharide) mit substituierten und unsubstituierten Anhydroglucoseeinheiten, die vorzugsweise eine höhere Durchlässigkeit für Wasser und biologische Flüssigkeiten als die semipermeable Schicht haben, asymmetrische poröse Polymere, vernetzte Olefinpoly-mere, hydrophobe oder hydrophile mikroporöse Homopoly-mere, Copolymere oder Terpolymere mit reduziertem Raumgewicht und Materialien, die in den US-PS Nr. 3 597 752, 3 643 178, 3 654 066, 3 709 774, 3 718 532,

3 803 061, 3 852 224, 3 853 601 und 3 852 388 sowie in der GB-PS Nr. 1 126 849 und in Chem. Abstr., Band 71,4274F, 22 572F, 22 573F, 1969 beschrieben sind.

Zusätzliche mikroporöse Materialien sind Poly-(uretha-ne), vernetzte, kettenverlängerte Poly-(urethane), mikroporöse Poly-(urethane) in der US-PS Nr. 3 524 753, Poly-(imide), Poly-(benzimidazole), Kollodium (Cellulosenitrat mit 11 % Stickstoff), regenerierte Proteine, halbfeste vernetzte Poly-(vinylpyrrolidone), mikroporöse Materialien, die durch Diffusion von mehrwertigen Kationen in Polyelektro-lytsole hergestellt sind, wie in der US-PS Nr. 3 565 259 beschrieben, anisotrope permeable mikroporöse Materialien aus ionisch assoziierten Polyelelctrolyten, poröse Polymere, die durch gemeinsame Stellung eines Polykations und eines Polyanions gebildet sind, wie in den US-PS Nr. 3 276 589, 3 541 055, 3 541 066 und 3 546 142 beschrieben, Derivate von Poly-(styrol), wie Poly-(natriumstyrolsulfonat), sowie Poly-(vinylbenzyltrimethylammoniumchlorid) und die mikroporösen Materialien, die in den US-PS Nr. 3 615 024, 3 646 178 und 3 852 224 beschrieben sind.

Überdies umfassen die Mikroporen bildenden Materialien, die für die Zwecke der Erfindung verwendet werden können, die Ausführungsform, bei der die mikroporöse Schicht in situ gebildet wird, indem ein Porenbildner durch Auflösen oder Auslaugen entfernt wird, um während des Betriebes der Vorrichtung die mikroporöse Schicht zu bilden. Der Porenbildner kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Der Ausdruck Flüssigkeit soll für die Zwecke der Erfindung halbfeste und viskose Flüssigkeiten umfassen. Die Porenbildner können anorganisch oder organisch sein. Zu den Porenbildnern, die sich für die Zwecke der Erfindung eignen, gehören Porenbildner, die ohne irgendeine chemische Veränderung in den Polymeren extrahiert werden können. Die porenbildenden Feststoffe können eine Grösse von ca. 0,1 bis 200 Mikrometer haben und umfassen Alkalimetallsalze, wie Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumeitrat, Kaliumnitrat und dergleichen, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumphosphat, Calciumnitrat und dergleichen, und Übergangsmetallsalze, wie Ferrichlorid, Ferrosul-fat, Zinksulfat, Cuprichlorid, Manganfluorid, Mangan-fluorosilikat und dergleichen. Zu den Porenbildnern gehören auch organische Verbindungen, wie Polysaccharide. Zu den Polysacchariden gehören Zucker und Zuckeralkohole, wie Saccharose, Glucose, Fructose, Mannit, Mannose, Galactose, Aldohexosen, wie Altrose, Talose, Sorbit, Lactose sowie andere Monosaccharide und Disaccharide. Auch organische aliphatische und aromatische Öle und Feststoffe, einschliesslich Diole und Polyole, wie beispielsweise mehrwertige Alkohole, Polyalkylenglycole, Polyglycole, Alkylenglycole, Poly-a,co-alkylendiolester oder Alkylenglycole und dergleichen, wasserlösliche Cellulosepolymere, wie Hydroxynieder-alkylcellulosen, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, ferner Methylcellulose, Methylethylcellulose, Hydroxyethylcellulo-se und dergleichen, sowie wasserlösliche Polymere, wie Poly-vinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose und dergleichen. Die Porenbildner sind nicht toxisch, und bei ihrer Entfernung aus der Schicht werden durch die Schicht Kanäle gebildet. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die nicht toxischen Porenbildner aus anorganischen und organischen Salzen, Kohlenhydraten, Polyalkylenglycolen, Poly-a,a>-alkylendiolen, Estern von Alkylenglycolen, Glycolen und wasserlöslichen Cellulosepolymeren gewählt, die für die Bildung einer mikroporösen Schicht in einem biologischen Milieu geeignet sind. Wenn das Polymer, das die Schicht bildet, mehr als 25 Gew.-% eines Porenbildners enthält, ist das Polymer für die Zwecke der Erfindung im allgemeinen ein Vorläufer einer mikroporösen Schicht, der bei Entfernung

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des Porenbildners eine Schicht ergibt, die im wesentlichen mikroporös ist; bei niedrigeren Konzentrationen als der oben angegebenen verhält sich die Schicht wie eine semipermeable Schicht oder Membran.

Der hier verwendete Ausdruck «Öffnung» umfasst Mittel und Methoden, die sich für die Abgabe des Wirkstoffes aus der osmotischen Vorrichtung eignen. Der Ausdruck umfasst grosse und kleine Öffnungen, Löcher oder Bohrungen durch die semipermeable Wand oder die laminierte Wand. Die Öffnung kann durch mechanisches Bohren, durch Bohren mit einem Laserstrahl oder durch Erodieren eines erodierbaren Elementes, wie eines Gelatinestopfens, in dem Anwendungsmilieu gebildet werden. Eine detaillierte Beschreibung von osmotischen Öffnungen und den maximalen und minimalen Abmessungen für eine Öffnung sind in den US-PS Nr. 3 845 770 und 3 916 899 offenbart.

Die osmotisch wirksamen Stoffe, die für die Zwecke der Erfindung verwendet werden können, umfassen anorganische und organische Verbindungen, die eine osmotische Druckdifferenz an einer semipermeablen Wand oder an einer laminierten Wand aus semipermeablen und mikroporösen Schichten gegenüber einer äusseren Flüssigkeit aufweisen. Die osmotisch wirksamen Stoffe (zusammen mit den Polymeren mit osmotischen Eigenschaften) saugen Flüssigkeit in die osmotische Vorrichtung, wodurch in situ Flüssigkeit für das Einsaugen durch ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften zwecks Erhöhung seiner Ausdehnung und/ oder zur Bildung einer Lösung oder Suspension, die einen Wirkstoff enthält, für seine Abgabe aus der osmotischen Vorrichtung zur Verfügung steht. Die osmotisch wirksamen Stoffe können verwendet werden, indem man sie mit einem Wirkstoff und einem Polymer mit osmotischen Eigenschaften unter Bildung einer Lösung oder Suspension mischt, die den Wirkstoff enthält, der osmotisch aus der Vorrichtung abgegeben wird. Der hier verwendete Ausdruck «beschränkte Löslichkeit» bedeutet, dass der Wirkstoff eine Löslichkeit von weniger als ca. 5 Gew.-% in der in dem Milieu vorhandenen Flüssigkeit hat. Die osmotisch wirksamen Stoffe können verwendet werden, indem man sie homogen oder heterogen mit dem Wirkstoff oder dem Polymer mit osmotischen Eigenschaften mischt und dann in den Speicher einfüllt. Die osmotisch wirksamen Stoffe und die Polymere mit osmotischen Eigenschaften ziehen Flüssigkeit in den Speicher unter Bildung einer Lösung des osmotisch wirksamen Stoffes in einem Gel, das aus der Vorrichtung abgegeben wird und gleichzeitig ungelösten und gelösten Wirkstoff in die Umgebung der Vorrichtung transportiert. Osmotisch wirksame Stoffe, die für den ersteren Zweck verwendet werden können, sind Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, saures Kaliumphosphat, d-Mannit, Harnstoff, Inosit, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlenhydrate, wie Raffmose, Saccharose, Glucose, a,d-Lactosemonohydrat und Gemische davon. Die Menge an osmotisch wirksamem Stoff in der Kammer beträgt im allgemeinen 0,01 bis 30% oder mehr in der ersten Formulierung und gewöhnlich 0,01 bis 40% oder mehr in der zweiten Formulierung.

Der osmotisch wirksame Stoff ist anfänglich im Über-schuss vorhanden und kann in einer beliebigen physikalischen Form vorliegen, die mit dem Wirkstoff und dem Polymer mit osmotischen Eigenschaften verträglich ist. Der osmotische Druck von gesättigten Lösungen verschiedener osmotisch wirksamer Stoffe und Stoffgemische bei 37 °C in Wasser ist in der folgenden Tabelle aufgeführt. In der Tabelle wird der osmotische Druck n in Bar angegeben. Der osmotische Druck kann in einem handelsüblichen Osmometer gemessen werden, das die Dampfdruckdifferenz zwischen reinem Wasser und der zu analysierenden Lösung misst, worauf das Dampfdruckverhältnis nach normalen thermo-dynamischen Prinzipien in die osmotische Druckdifferenz übergeführt wird. In der Tabelle sind osmotische Drücke von 20 bis 500 bar angegeben; natürlich umfasst die Erfindung auch die Verwendung geringerer osmotischer Drücke von 0 und höherer osmotischer Drücke als der Drücke, die als Beispiel in der Tabelle angegeben sind. Das für die vorliegenden Messungen verwendete Osmometer wird bezeichnet als Modell 320B, Vapor Pressure Osmometer, hergestellt von Hewlett Packard Co., Avonadale, PA, USA.

Tabelle

Verbindung oder Gemisch

Osmotischer Druck (bar)

Lactose-Fructose

500

Dextrose-Fructose

450

Saccharose-Fructose

430

Mannit-Fructose

415

Natriumchlorid

356

Fructose

355

Lactose-Saccharose

250

Kaliumchlorid

245

Lactose-Dextrose

225

Mannit-Dextrose

225

Dextrose-Saccharose

190

Mannit-Saccharose

170

Dextrose

82

Kaliumsulfat

39

Mannit

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Na3P04 • 12H20

36

Na2HP04 • 7H20

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Na2HP04 • 12H20

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NaH2P04 ■ H20

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Die Polymere mit osmotischen Eigenschaften, die sich für die Herstellung der ersten osmotischen Formulierung und auch für die Herstellung der zweiten osmotischen Formulierung eignen, sind Polymere mit osmotischen Eigenschaften, die Flüssigkeitseinsaugeigenschaften zeigen. Die Polymere mit osmotischen Eigenschaften sind quellbare, hydrophile Polymere, die mit Wasser und wässrigen biologischen Flüssigkeiten in Wechselwirkung treten und bis zu einem Gleichgewichtszustand quellen oder sich ausdehnen. Die Polymere mit osmotischen Eigenschaften zeigen die Fähigkeit, in Wasser zu quellen, und halten einen signifikanten Teil des eingesaugten Wassers innerhalb der Polymerstruktur zurück. Die Polymere mit osmotischen Eigenschaften quellen in einem sehr hohen Grad oder dehnen sich in einem sehr hohen Grad aus, wobei sie gewöhnlich eine 2-fache bis 50-fache Volumenzunahme aufweisen. Die quellbaren, hydrophilen Polymere sind in einer bevorzugten Ausführungsform leicht vernetzt, wobei derartige Vernetzungen durch kovalente oder ionische Bindungen gebildet werden. Die Polymere mit osmotischen Eigenschaften können von pflanzlichem, tierischem oder synthetischem Ursprung sein. Die Polymere mit osmotischen Eigenschaften sind hydrophile Polymere. Für den vorliegenden Zweck geeignete hydrophile Polymere umfassen Poly-(hydroxyalkylmethacrylate) mit einem Molekulargewicht von 30 000 bis 5 000 000; Poly-(vinylpyrrolidone) mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 360 000; anionische und kationische Hydrogele; Poly-elektrolytkomplexe; Poly-(vinylalkohole) mit einem niedrigen Acetatrestgehalt, die mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd vernetzt sind und einen Polymerisationsgrad

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von 200 bis 30 000 haben; Gemische von Methylcellulose, vernetztem Agar und Carboxymethylcellulose; wasserunlösliche, in Wasser quellbare Copolymere, die durch Bildung einer Dispersion eines fein zerteilten Copolymeren von Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Ethylen, Propylen, Butylen oder Isobutylen, das mit 0,001 bis ca. 0,5 Mol eines mehrfach ungesättigten Vernetzungsmittels pro Mol Maleinsäureanhydrid in dem Copolymeren vernetzt sind, erzeugt wurden, in Wasser quellbare Polymere von N-Vinyllactamen und dergleichen.

Andere Polymere mit osmotischen Eigenschaften umfassen Polymere, die Hydrogele bilden, wie als Carbopol® bezeichnete saure Carboxypolymere mit einem Molekulargewicht von 450 000 bis 4 000 000; als Cyanamer® bezeichnete Polyacrylamide; vernetzte, mit Wasser quellbare Inden-Maleinsäureanhydrid-Polymere; als Good-rite® bezeichnete Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80 000 bis 200 000; als Polyox® bezeichnete Polyethylenoxidpolymere mit einem Molekulargewicht von 100 000 bis 5 000 000; Stärkepfropfpolymere; als Aqua-Keeps® bezeichnete Acry-latpolymere; durch Diestergruppierungen vernetzte Polyglu-cane; und dergleichen. Repräsentative Polymere, die Hydrogele bilden, gehören zu dem Stand der Technik, der aus der US-PS Nr. 3 865 108 von Hartop, der US-PS Nr. 4 002 173 von Manning, der US-PS Nr. 4 207 893 von Michaels und aus dem Handbook of Common Polymers von Scott und Roff, Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio bekannt ist^Die Menge an Polymer mit osmotischen Eigenschaften, die gegebenenfalls in der ersten osmotischen Formulierung vorhanden ist beträgt ca. 0,01 bis 90%, und die Menge des Polymers mit osmotischen Eigenschaften in der zweiten osmotischen Formulierung beträgt 15 bis 95%. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Molekulargewicht des Polymeren mit osmotischen Eigenschaften in der zweiten osmotischen Formulierung höher als das Molekulargewicht des Polymeren mit osmotischen Eigenschaften in der ersten osmotischen Formulierung.

Die Bestimmung der Flüssigkeitseinsaugung eines gewählten Polymeren mit osmotischen Eigenschaften kann nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren ausgeführt werden. Eine runde Form mit einem Durchmesser von 12,7 mm, die mit zwei Stopfen aus rostfreiem Stahl mit 12,7 mm Durchmesser versehen ist, wird mit einer bekannten Menge Polymer beschickt, wobei die Stopfen sich an jedem Ende nach aussen erstrecken. Die Stopfen und die Form werden in eine Carver-Presse gebracht, deren Platten Temperaturen zwischen 93 und 149 °C haben. Ein Druck von 703 bis 1055 bar wurde auf die Stopfen ausgeübt. Nach 10 bis 20 Minuten Erhitzen unter Druck wurde die elektrische Heizung der Platten abgestellt, worauf man Leitungswasser durch die Platten zirkulieren liess. Die resultierenden Scheiben mit einem Durchmesser von 12,7 mm wurden in einen Wirbelschichtbeschichter gebracht, der mit 1,8 kg Saccharidkernen beschickt war, und mit Celluloseacetat mit 5 einem Acetylgehalt von 39,8% beschichtet, das in einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol im Gewichtsverhältnis 94: 6 zu einer 3 gew.-%igen Lösung gelöst war. Die beschichteten Scheiben (Systeme) wurden über Nacht bei 50 °C getrocknet. Die beschichteten Scheiben wurden in io Wasser von 37 °C eingetaucht und periodisch entfernt, um das eingesaugte Wasser gravimetrisch zu bestimmen. Der anfangliche Einsaugdruck wurde unter Verwendung der Wassertransmissionskonstante für das Celluloseacetat berechnet, nachdem die Einsaugwerte in Bezug auf die Ober-15 fläche und die Dicke der Scheiben (Membranen) normalisiert worden waren. Das bei dieser Bestimmung verwendete Polymer war das Natriumderivat von Carbopol-934®, das nach dem Verfahren von B. F. Goodrich Service Bulletin GC—36, «Carbopol® Water-Soluble Resins», Seite 5, B.F. 20 Goodrich, Akron, Ohio, USA hergestellt worden war.

Die Werte der kumulativen Gewichtszunahme y als Funktion der Zeit t für die mit dem Celluloseacetat beschichteten Scheiben aus dem wasserlöslichen Polymer wurden verwendet, um die Gleichung der Kurve y = c + bt + at2, 25 die durch diese Punkte hindurchgeht, mittels der Methode der kleinsten Quadrate zu bestimmen.

Die Gewichtszunahme für das Na Carbopol-934 ergibt sich aus der Gleichung 17:

y = 0,359 + 0,665t - 0,00106t2

(17)

worin t die verstrichene Zeit in Minuten bedeutet. Die Geschwindigkeit des Wasserflusses in jedem beliebigen Zeitpunkt ist gleich der Steigung der Kurve, die durch die Glei-35 chungen 18 und 19 wiedergegeben wird:

dy _ d(0,359 + 0,665t - 0,00l6t^ (18) dt dt

40 || = 0,665 - 0,00212t

(19)

Um die anfängliche Geschwindigkeit des Wasserflusses zu bestimmen, wird das Derivat bei t = 0 und 45 dy/dt = 0,665 nl/min, was gleich dem Koeffizienten b ist, bewertet. Wenn man dann die Einsauggeschwindigkeit in Bezug auf die Zeit, die Oberfläche und die Dicke der Scheibe (Membran) und die Permeabilitätskonstante der Scheibe (Membran) in Bezug auf Wasser (K) normalisiert, kann it 50 nach der folgenden Gleichung 20:

Ktf = 0,665 jul/min x (6°hmin)

x (

1 ml 1000 ul

) (°>0°8 c^) (20)

2,86 cm mitK= 1,13 x 10~4 cm2/h bestimmt werden. Der rc-Wert für NaCl wurde mit einem Hewlett-Packard-Dampfdruck-osmometer zu 345 bar + 10% bestimmt, und der K-Wert für das in diesem Versuch verwendete Celluloseacetat, der aus den NaCl-Einsaugwerten berechnet wurde, ergab sich zu 1,9 x 10_7cm2/hbar.

Wenn man diese Werte in die berechnete Gleichung 20:

(1,9 x 10-7/cm2/h.bar) (71) = 1,13 x 10~4 cm2/h einsetzt, ergibt sich n = 600 bar bei t = 0. Als Methode zur Bewertung der Wirksamkeit eines Polymeren in Bezug auf die Dauer der Antriebskraft der nullten Ordnung wurde die prozentuale Wasseraufnahme, ehe die Wasserflusswerte auf 90% ihres anfänglichen Wertes abfielen, gewählt. Der Wert 60 der Steigung für die Gleichung einer geraden Linie, die von der Achse der prozentualen Gewichtszunahme ausgeht, ist gleich dem anfänglichen Wert von dy/dt, bewertet bei t = 0, wobei der y-Achsenabschnitt c die lineare Quelldauer bestimmt, mit (dy/dt) 0 = 0,665 und dem y-Achsenab-65 schnitt = 0, was y = 0,665t + 0,359 ergibt. Um zu bestimmen, wann der Wert der kumulativen Wasseraufnahme um 90% unterhalb der Anfangsgeschwindigkeit liegt, wird die Gleichung 21:

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n at2 + bt + c _ ÀW 0 0 -0,00106t + 0,665t + 0,359 = n Q

°'9 " bt + c °>9 [21) 0,665t + 0,359 {22)

nach t aufgelöst: s aufgelöst nach t

— 0,00106t2 + 0,0665t + 0,0359 = 0

o MO

-0,0665 + [(0,0665) - ^(-0,00106) (0,0359)]

t. _ ~

2(-0,00106)

ergibt t = 62 Minuten, und die Gewichtszunahme ist mittel, die auf die peripheren Nerven, die adrenergischen Reis zeptoren, die cholinergischen Rezeptoren, das Nervensy-

-0,00106(62)2 + (0,665)(62) + 0,359 = 38 jj.1 stem, die Skelettmuskeln, das kardiovaskuläre System, die glatte Muskulatur, den Blutkreislauf, die Synapsen, die Neu-mit dem anfanglichen Probengewicht =100 mg, somit (Aw/ roeffektorverbindungsstellen, das endokrine System, Hor-w) 0,9 x 100 = 38%. Die Ergebnisse sind in Fig. 8 als gra- monsysteme, das immunologische System, die Fortpflan-phische Darstellung der Werte wiedergegeben, wobei NLRA 20 zungsorgane, das Skelett, Organe der inneren Sekretion, die nichtlineare Regressionsanalyse bedeutet. Andere Verfahren, Verdauungs- und Exkretionssysteme, die Hemmung der indie zum Studium der Grenzfläche der Hydrogellösung zur neren Sekretion und das Histaminsystem einwirken. Die Verfügung stehen, umfassen die rheologische Analyse, die Wirkstoffe, die abgegeben werden können, um diese Systeme viskometrische Analyse, die Ellipsometrie, Kontaktwinkel- bei Menschen und Tieren zu beeinflussen, umfassen Depres-messungen, elektrokinetische Bestimmungen, die Infrarot- 25 siva, Hypnotika, Sedativa, Psychoanaleptika, Tranquillizer, spektroskopie, die optische Mikroskopie, die Grenzflächen- Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien, Antiparkinsonmittel, morphologie und die mikroskopische Untersuchung einer Analgetika, Antiphlogistika, Lokalanästhetika, muskelkon-wirksamen Vorrichtung. trahierende Mittel, antimikrobielle Mittel, Antimalariamit-Der Ausdruck «Wirkstoff», wie er hier verwendet wird, tel, hormonelle Mittel, Empfängnisverhütungsmittel, Sym-umfasst jeden beliebigen Wirkstoff bzw. jede beliebige wirk- 30 pathikomimetika, Diuretika, Mittel gegen Parasiten, Antitu-same Verbindung, die aus der Vorrichtung abgegeben wer- mormittel, Antidiabetika, Ophthalmika, Elektrolyte, dia-den kann, um ein vorteilhaftes und nützliches Ergebnis zu gnostische Mittel und kardiovaskuläre Mittel.

erzielen. Der Wirkstoff kann in der äusseren Flüssigkeit, die Beispiele von Arzneimitteln, die in Wasser sehr löslich in die Vorrichtung eintritt, unlöslich bis sehr löslich sein, sind und durch die erfindungsgemässen Vorrichtungen abge-

und er ist mit einem osmotisch wirksamen Stoff und/oder ei- 35 geben werden können, sind Prochlorperazinedisilat, Ferro-

nem Polymer mit osmotischen Eigenschaften gemischt. Der sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamylamin-

Ausdruck «Wirkstoff» umfasst Pestizide, Herbizide, Germi- hydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Amphetaminsul-

zide, Biozide, Algizide, Rodentizide, Fungizide, Insektizide, fat, Benzphetaminhydrochlorid, Isoproteronolsulfat, Me-

Antioxydantien, das Pflanzenwachstum fördernde Mittel, thamphetaminhydrochlorid, Phenmetrazinhydrochlorid, Be-

Pflanzenwachstumshemmstoffe, Konservierungsmittel, Des- 40 thanechol Chloride, Methacholinchlorid, Pilocarpinhydro-

infektionsmittel, Sterilisierungsmittel, Katalysatoren, chemi- chlorid, Atropinsulfat, Scopolaminmethabromid, Iso-

sche Reaktionsteilnehmer, Fermentierungsmittel, Sexualste- propamidiodid, Tridihexethylchiorid, Phenforminhydro-

rilisationsmittel, Fruchtbarkeitshemmstoffe, die Fruchtbar- chlorid, Methylphenidathydrochlorid, Oxprenololhydro-

keit fördernde Mittel, Luftreinigungsmittel, Abschwä- chlorid, Metoprololtartrat, Cimetidinhydrochlorid, Theo-

chungsmittel für Mikroorganismen und ändere Mittel, die 45 phyllincholinsalz, Cephalexinhydrochlorid und dergleichen,

dem Anwendungsmilieu Nutzen bringen. Beispiele von Arzneimitteln, die in Wasser schwach lös-

In der Beschreibung und den Ansprüchen umfasst der lieh sind und durch die erfindungsgemässen Vorrichtungen

Ausdruck «Wirkstoff» Arzneimittel, und der Ausdruck abgegeben werden können, umfassen Diphenidol, Meclizin-

«Arzneimittel» umfasst jede beliebige physiologisch oder hydrochlorid, Prochlorperazinmaleat, Phenoxybenzamin,

pharmakologisch aktive Substanz, die eine örtliche oder sy- 50 Thiethylperazinmaleat, Anisindion, Diphenadionerythrityl-

stemische Wirkung bei Menschen und Tieren, einschliesslich tetranitrat, Digoxin, Isoflurophat, Reserpin, Acetazolamid,

warmblütiger Säugetiere, wie Primaten, Vögel, im Haushalt Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chlorpropamid, Tola-

gehaltene Tiere, Tiere für den Sport oder die Landwirtschaft, zamid, Chlormadinonacetat, Phenaglycodol, Allopurinol,

Laboratoriumstiere, Fische, Reptilien und Zootiere, erzeugt. Aluminiumaspirin, Methotrexat, Acetylsulfisoxazol, Ery-

Der hier verwendete Ausdruck «physiologisch» bezeichnet 55 thromyein, Progestine, Östrogene, Gestagene, Corticosteroi-

die Verabreichung eines Arzneimittels zwecks Erzeugung de, wie Hydrocortison, Hydrocorticosteronacetat, Cortiso-

von normalen Werten und Funktionen. Der Ausdruck nacetat, Triamcinolon, Methyltesteron, 17ß-Östradiol, Ethi-

«pharmakologisch» bezeichnet Variationen in der Reaktion nylestradiol, Prazosinhydrochlorid, Ethinylestradiol-3-

auf die dem Patienten verabreichte Arzneimittelmenge (siehe methylether, Prednisolon, 17ß-Hydroxyprogesteronacetat,

Stedman's Medicai Dictionary, 1966, Williams and Wilkins, 60 19-nor-Progesterone, Norgestrel, Norethindrone, Norethi-

Baltimore, MD, USA). Der Ausdruck «Wirkstofformulie- steron, Progesterone, Norgesteron, Noretynodrel und der-

rung», wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass der Wirk- gleichen.

stoff sich in der Kammer im Gemisch mit einem osmotisch Beispiele von anderen Arzneimitteln, die durch die osmo-

wirksamen Stoff und/oder einem Polymer mit osmotischen tische Vorrichtung abgegeben werden können, umfassen As-

Eigenschaften und gegebenenfalls mit einem Bindemittel und 65 pirin, Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulindac, Di-

einem Gleitmittel befindet. Die Wirkstoffe, die abgegeben clofenac, Indoprofen, Nitroglycerin, Propranolol, Metopro-

werden können, umfassen anorganische und organische Ver- loi, Valproate, Oxprenolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol,

bindungen ohne jede Einschränkung, einschliesslich Arznei- Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Levodopa, Chloroproma-

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ein, Reserpin, Methyldopa, Dihydroxyphenylalanin, den Pi-valoyloxyethylester von a-Methyldopahydrochlorid, Theophyllin, Calciumgluconat, Ketoprofen, Ibuprofen, Cephale-xin, Erythromycin, Proszin, Haloperidol, Zomepirac, Ferro-lactat, Vincamin, Diazepam, Phenoxybenzamin, a-Rezepto-renblocker, Calcium-Antagonisten, wie Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, ß-Rezeptorenblocker und dergleichen. Die Wirkstoffe sind dem Fachmann aus Pharmaceutical Sciences, Herausgeber Remington, 14. Auflage, 1979, Mack Publishing Co., Easton, PA, USA; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 1974—1976 von Falconer et al., Saunder Company, Philadelphia, PA, USA; und Médicinal Chemistry, 3. Auflage, Band 1 und 2, von Burger, Wiley-Interscience, New York, USA, bekannt.

Das Arzneimittel kann in verschiedenen Formen vorliegen, wie als ungeladene Moleküle, als Molekülkomplexe oder als pharmakologisch unbedenkliche Salze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat. Für saure Arzneimittel können Salze mit Metallen, Aminen oder organischen Kationen, z. B. quaternären Ammoniumionen, verwendet werden. Derivate von Arzneimitteln, wie Ester, Ether und Amide, können ebenfalls verwendet werden. Auch kann ein Wirkstoff, der in Wasser unlöslich ist, in Form eines wasserlöslichen Derivates davon verwendet werden, das bei seiner Freigabe aus der Vorrichtung durch Enzyme, Hydrolyse durch den pH-Wert des Körpers oder andere Stoffwechselprozesse in die ursprüngliche, biologisch aktive Form übergeführt wird. Der Wirkstoff einschliesslich von Arzneimitteln kann in der Kammer mit einem Bindemittel, einem Dispergiermittel, einem Netzmittel, einem Suspendiermittel, einem Gleitmittel und einem Farbstoff vorliegen. Repräsentative Beispiele dieser Zusätze sind Suspendiermit-tel, wie Akaziengummi, Agar, Calciumcarrageenan, Algin-säure, Algin, Agarosepulver, Kollagen, kolloidales Magnesiumsilikat, kolloidales Siliciumdioxid, Hydroxyethylcellulose, Pektin, Gelatine und Calciumsilikat; Bindemittel, wie Poly-vinylpyrrolidon, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Netzmittel, wie Fettamine, quaternäre Fettammoniumsalze und dergleichen. Der Ausdruck «Wirkstoffformulierung» zeigt an, dass der Wirkstoff in der Kammer in Kombination mit einem osmotisch wirksamen Stoff, einem Polymer mit osmotischen Eigenschaften, einem Bindemittel oder dergleichen vorliegt. Die Menge des Wirkstoffes in einer Vorrichtung beträgt im allgemeinen ca. 0,05 ng bis 5 g oder mehr, wobei einzelne Vorrichtungen z. B. 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g und dergleichen enthalten. Die Vorrichtungen können einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht werden.

Die Löslichkeit eines Wirkstoffes in der Flüssigkeit kann mittels bekannter Methoden bestimmt werden. Eine Methode besteht darin, dass man eine gesättigte Lösung herstellt, die aus der Flüssigkeit plus dem Wirkstoff besteht, was durch Analyse der Menge des in einer definierten Menge der Flüssigkeit vorhandenen Wirkstoffes festgestellt wird. Eine einfache Vorrichtung für diesen Zweck besteht aus einem Reagensglas mittlerer Grösse, das aufrecht in einem Wasserbad befestigt ist, das bei konstanter Temperatur und konstantem Druck gehalten wird, in das die Flüssigkeit und der Wirkstoff gebracht und durch eine rotierende Glasspirale gerührt werden. Nach einer gegebenen Rührzeit wird eine Probe der Flüssigkeit analysiert und das Rühren während einer weiteren Zeit fortgesetzt. Wenn die Analyse nach aufeinanderfolgenden Rührzeiten in Gegenwart von überschüssigem festem Wirkstoff in der Flüssigkeit keine Zunahme des gelösten Wirkstoffes ergibt, ist die Losung gesättigt, und die Resultate werden als Löslichkeit des Produktes in der Flüssigkeit bezeichnet. Wenn der Wirkstoff löslich ist, kann es gege-

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benenfalls nicht erforderlich sein, einen osmotisch wirksamen Stoff zuzusetzen; wenn der Wirkstoff eine beschränkte Löslichkeit in der Flüssigkeit hat, kann ein osmotisch wirksamer Stoff in die Vorrichtung einverleibt werden. Zahlrei-s che andere Methoden stehen für die Bestimmung der Löslichkeit eines Wirkstoffes in einer Flüssigkeit zur Verfügung. Typische Methoden, die für die Messung der Löslichkeit verwendet werden, sind die chemische und die elektrische Leitfähigkeit. Einzelheiten über verschiedene Verfahren zur Be-io Stimmung von Löslichkeiten sind in United States Public Health Service Bulletin Nr. 67 des Hygienic Laboratory; En-cyclopedia of Science and Technology, Band 12, Seiten 542 bis 556, 1971, McGraw-Hill, Inc.; und Encyclopédie Dictio-nary of Physics, Band 6, Seiten 547 bis 557,1962, Pergamon 15 Press, Inc. beschrieben.

Die erfindungsgemässe osmotische Vorrichtung kann nach Standardverfahren hergestellt werden. In einer Ausführungsform wird beispielsweise der Wirkstoff mit einem osmotisch wirksamen Stoff und einem Polymer mit osmoti-20 sehen Eigenschaften gemischt und zu einem Festkörper ver-presst, der Abmessungen hat, die den Innenabmessungen der Kammer benachbart der Öffnung entsprechen, oder der Wirkstoff und andere, die Formulierung bildende Bestandteile sowie ein Lösungsmittel werden nach herkömmlichen 25 Verfahren, wie Mahlen in der Kugelmühle, Kalandrieren, Rühren oder Walzen, zu einem Feststoff oder einem halbfesten Stoff gemischt und dann zu einer vorbestimmten Form verpresst. Als nächstes wird eine Schicht einer Formulierung, die einen osmotisch wirksamen Stoff und ein Polymer 30 mit osmotischen Eigenschaften enthält, mit der Schicht der Wirkstoffformulierung in Berührung gebracht, worauf die beiden Schichten mit einer semipermeablen Wand umgeben werden. Die Schichtbildung aus der Wirkstoffformulierung und dem Gemisch aus osmotisch wirksamem Stoff und Poly-35 mer mit osmotischen Eigenschaften kann mittels herkömmlicher Verfahren zum Pressen zweischichtiger Tabletten erzielt werden. Die Wand kann durch Formpressen, Spritzen oder Tauchen der gepressten Formlinge in wandbildendes Material aufgebracht werden. Eine andere und zur Zeit bevorzugte 40 Methode, die zur Aufbringung der Wand angewandt werden kann, ist das Wirbelschichtüberziehen. Dieses Verfahren besteht darin, dass man die gepressten Formulierungen in einem Strom von Luft und einem wandbildenden Material suspendiert und umwälzt, bis die Wand die zwei gepressten 45 Formulierungen umgibt und beschichtet. Das Verfahren wird mit einem anderen Schichtbildungsmaterial wiederholt, um eine laminierte Wand zu bilden. Das Wirbelschichtüberziehen ist in der US-PS Nr. 2 799 241; J. Am. Pharm. Assoc., Band 48, Seiten 451 bis 459,1979; und ibid, Band 49, Seiten so 82 bis 84,1960, beschrieben. Andere Standardherstellungsverfahren sind in Modern Plastics Encyclopedia, Band 46, Seiten 62 bis 70,1969; und in Pharmaceutical Sciences von Remington, 14. Auflage, Seiten 1626 bis 1678,1970, Mack Publishing Co., Easton, PA, USA, beschrieben. 55 Beispiele von Lösungsmitteln, die sich für die Herstellung der Laminate und Schichten eignen, umfassen inerte anorganische und organische Lösungsmittel, die die Materialien und die am Ende erhaltene laminierte Wand nicht schädigen. Zu den Lösungsmitteln gehören allgemein wässrige Lö-60 sungsmittel, Alkohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, cycloali-phatische Lösungsmittel, aromatische Lösungsmittel, hete-rocyclische Lösungsmittel und Gemische davon. Typische Lösungsmittel sind Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, 65 Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutyl-keton, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylen-glycolmonoethylether, Ethylenglycolmonoethylacetat, Me-

thylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetra-hydrofuran, Diglyme, Wasser und Gemische davon, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol sowie Ethylendichlorid und Methanol.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine osmotische Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen in Form einer osmotischen Tablette, die für die orale Einführung in den Magen-Darm-Trakt geformt, bemessen und geeignet ist, wird folgendermassen hergestellt. Eine erste osmotische Wirkstofformulierung wird hergestellt, indem man 355 g Polyethylenoxid mit einem angenäherten Molekulargewicht von 200 000 durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit 0,42 mm Maschenweite siebt, dann 100 g Nifedipin durch das Sieb mit 0,42 mm Maschenweite siebt, 25 g Hydroxypropylmethylcellulose durch das Sieb mit 0,42 mm Maschenweite siebt und schliesslich 10 g Kaliumchlorid durch das Sieb mit 0,42 mm Maschenweite siebt. Dann werden alle gesiebten Bestandteile in die Schale eines Laboratoriumsmischers gefüllt und die Bestandteile 15 bis 20 Minuten lang trocken gemischt, um eine homogene Mischung herzustellen. Dann wird eine Granulierungsflüssigkeit hergestellt, die 250 ml Ethanol und 250 ml Isopropylalkohol enthält, und die Granulierungsflüssigkeit wird in die Mischschale gegeben. Zuerst werden 50 ml unter dauerndem Mischen in die Schale gesprüht, dann werden langsam 350 ml der Granulierungsflüssigkeit in die Schale gegeben, und die nasse Masse wird weitere 15 bis 20 Minuten lang gemischt. Dann wird das feuchte Granulat durch ein Sieb mit 1,13 mm Maschenweite gesiebt und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang getrocknet, worauf das trockene Granulat durch ein Sieb mit 1,13 mm Maschenweite gesiebt wird. Dann werden 10 g Magnesiumstearat zu dem trockenen Granulat gegeben, und die Bestandteile werden durch Walzen auf einem genormten Zweiwalzenwalzwerk 20 bis 30 Minuten lang gemischt.

Dann wird eine zweite osmotische Formulierung folgendermassen hergestellt: Zuerst werden 170 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000 durch ein Sieb mit 0,42 mm Maschenweite gesiebt, dann werden 72,5 g Natriumchlorid durch das Sieb mit 0,42 mm Maschenweite gesiebt, und die Bestandteile werden in eine Mischschale gegeben und 10 bis 15 Minuten lang gemischt. Dann wird eine Granulierungsflüssigkeit hergestellt, indem man 350 ml Methanol und 150 ml Isopropylalkohol mischt, und die Granulierungsflüssigkeit wird in zwei Stufen in die Mischschale gegeben. Zuerst werden unter dauerndem Mischen 50 ml der Granulierungsflüssigkeit in die Schale gesprüht, dann werden 350 ml der Granulierungsflüssigkeit langsam in die Schale gegeben, und die feuchte Mischung wird 15 bis 20 Minuten lang gemischt, um eine homogene Mischung herzustellen. Dann wird die feuchte Mischung durch ein Sieb mit 1,13 mm Maschenweite gesiebt, auf einem Trog aus rostfreiem Stahl ausgebreitet und bei Raumtemperatur (22,5 °C) 24 Stunden lang getrocknet. Die getrocknete Mischung wird durch ein Sieb mit 1,13 mm Maschenweite gesiebt und dann mit 5 g Magnesiumstearat auf einem Zweiwalzenwalzwerk 20 bis 30 Minuten lang gewalzt.

Eine Anzahl von Arzneimittelkernen wird hergestellt, indem man die beiden Formulierungen auf einer Manesty Layerpress presst. Die wirkstoffhaltige Formulierung wird in den Formhohlraum der Presse zugeführt und zu einer massiven Schicht verpresst. Dann wird die zweite osmotische Formulierung über der zusammengepressten Schicht in den

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Hohlraum zugeführt und zu einer massiven Schicht verpresst, um einen zweischichtigen Wirkstoffkern herzustellen.

Die Wirkstoffkerne werden dann mit einem eine semipermeable Wand bildenden Material beschichtet, das 95 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 5 g Po-lyethylenglycol 4000 in einem Lösungsmittel aus 1960 ml Methylenchlorid und 820 ml Methanol enthält. Die Arzneimittelkerne werden mit dem die semipermeable Wand bildenden Material überzogen, bis die Wand den Arzneimittelkern umgibt. Ein Wurster-Wirbelschichtbeschichter wird verwendet, um die semipermeable Wand zu bilden. Die beschichteten Kerne werden dann auf einem Trog ausgebreitet und das Lösungsmittel in einem Luftzirkulationsofen bei 50 °C 65 Stunden lang verdampft. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit einem Laserstrahl eine Öffnung mit 0,26 mm Durchmesser durch die semipermeable Wand gebohrt, die die Umgebung der osmotischen Vorrichtung mit der Formulierung, die den Wirkstoff enthält, verbindet. Die osmotische Vorrichtung wog 262 mg und enthielt 30 mg Wirkstoff in der ersten, 150 mg wiegenden Formulierung; die zweite Formulierung wog 75 mg, und die semipermeable Wand wog 37 mg. Die erste osmotische Formulierung der osmotischen Vorrichtung enthält 30 mg Nifedipin, 106 mg Polyethylenoxid, 3 mg Kaliumchlorid, 7,5 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 3 mg Magnesiumstearat. Die zweite osmotische Formulierung enthält 51 mg Polyethylenoxid, 22 mg Natriumchlorid und 1,5 mg Magnesiumstearat. Die Vorrichtung hat einen Durchmesser von 8 mm und eine Oberfläche von 1,8 cm2, und die semipermeable Wand ist 0,17 mm dick. Die kumulative freigegebene Wirkstoffmenge ist in Fig. 9 angegeben.

Beispiel 1A

Es werden osmotische Vorrichtungen zur Abgabe von Wirkstoffen hergestellt, die eine erste Formulierung, die 25 bis 100 mg Nifedipin, 100 bis 325 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000,2 bis 10 mg Kaliumchlorid, 5 bis 30 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 2 bis 10 mg Magnesiumstearat enthält, sowie eine zweite Formulierung, die 30 bis 175 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000,20 bis 75 mg Natriumchlorid und 1 bis 5 mg Magnesiumstearat enthält, aufweisen. Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, um osmotische Vorrichtungen mit den folgenden Zusammensetzungen herzustellen: (a) eine osmotische Vorrichtung, die eine erste Formulierung, die 60 mg Nifedipin, 212 mg Polyethylenoxid, 6 mg Kaliumchlorid, 15 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 6 mg Magnesiumstearat enthält, und eine zweite Formulierung, die 102 mg Polyethylenoxid, 44 mg Natriumchlorid und 3 mg Magnesiumchlorid enthält, aufweist, und (b) eine osmotische Vorrichtung, die eine erste Formulierung, die 90 mg Nifedipin, 318 mg Polyethylenoxid, 9 mg Kaliumchlorid, 22,5 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 9 mg Magnesiumstearat enthält, und eine zweite Formulierung, die 102 mg Polyethylenoxid, 66 mg Natriumchlorid und 4,5 mg Magnesiumstearat enthält, aufweist. In einer Ausführungsform haben die unter (a) und (b) beschriebenen osmotischen Vorrichtungen ferner einen Stossüberzug auf der äusseren semipermeablen Wand. Der Stossüberzug enthält 30 mg Nifedipin und Hydroxypropylmethylcellulose. Wenn die Vorrichtung in dem flüssigen Anwendungsmilieu vorliegt, stellt der Stossüberzug momentan Wirkstoff für eine sofortige Wirkstofftherapie zur Verfügung.

Beispiel 2

Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei alle Bedingungen wie oben beschrieben sind mit der Ausnahme, dass der Wirkstoff in der Kammer durch einen

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ß-Rezeptorenblocker, ein Antiphlogistikum, ein Analgetikum, ein Sympathomimetikum, ein Antiparkinsonmittel oder einen diuretischen Wirkstoff ersetzt wird.

Beispiel 3

Eine osmotische therapeutische Vorrichtung für die gesteuerte und die kontinuierliche orale Freigabe, die als Wirkstoff den Calcium-Antagonisten Verapamil enthält, wird fol-gendermassen hergestellt: 90 mg Verapamil, 50 mg Natrium-carboxyvinylpolymer mit einem Molekulargewicht von 200 000, das unter der Markenbezeichnung Carbopol® in den Handel gebracht wird, 3 mg Natriumchlorid, 7,5 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 3 mg Magnesiumstearat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, gründlich gemischt und in einer Manesty-Presse mit einem Stempel mit 8 mm Durchmesser unter einem Druck von 1,5 Tonnen gepresst, um eine Schicht der Wirkstofformulierung herzustellen. Dann werden 51 mg des Carboxyvinylpolymeren mit einem Molekulargewicht von 3 000 0Q0, das unter der Markenbezeichnung Carbopol® in den Handel gebracht wird, 22 mg Natriumchlorid und 2 mg Magnesiumstearat gründlich gemischt und in die Manesty-Presse gegeben, worauf sie zu einer Schicht einer ausdehnbaren osmotischen Formulierung in Kontakt mit der Schicht der osmotischen Wirkstofformulierung gepresst werden.

Dann wird eine semipermeable Wand gebildet, indem man 170 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% mit 900 ml Methylenchlorid und 400 ml Methanol mischt und den die zweischichtige Kammer bildenden Press-ling in einem Wirbelschichtbeschichter sprühbeschichtet, bis eine 0,13 mm dicke semipermeable Wand die Kammer umgibt. Die beschichtete Vorrichtung wird bei 50 °C 72 Stunden lang getrocknet, worauf eine Öffnung von 0,20 mm mit dem Laserstrahl durch die semipermeable Wand gebohrt wird, um die wirkstoffhaltige Schicht mit der Umgebung der Vorrichtung zu verbinden, damit während einer längeren Zeit Wirkstoff abgegeben wird.

Beispiel 4

Die Verfahrensweise von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei alle Bedingungen wie beschrieben sind mit der Ausnahme, dass der Wirkstoff in der osmotischen Vorrichtung Fendilin, Diazoxid, Prenylamin oder Diltiazem ist.

Beispiel 5

Eine osmotische therapeutische Vorrichtung für die Abgabe des Wirkstoffes Diclofenac-Natrium für die Verwendung als Antiphlogistikum wird hergestellt, indem man zuerst in einer Manesty-Presse eine osmotische Wirkstofformulierung presst, die 75 mg Diclofenac-Natrium, 300 mg Sorbit, 30 mg Natriumbicarbonat, 26 mg Pectin, 10 mg Polyvi-nylpyrrolidon und 5 mg Stearinsäure enthält, und die Formulierung in einem Formhohlraum zu einer massiven Schicht verpresst. Dann wird der Formhohlraum mit einer zweiten und eine grössere Kraft erzeugenden Formulierung beschickt, die 122 mg Pectin mit einem Molekulargewicht von 90 000 bis 130 000, 32 mg Mannit, 20 mg Polyvinyl-pyrrolidon und 2 mg Magnesiumstearat enthält, und diese wird unter Bildung einer zweiten Schicht in Berührung mit der ersten Schicht gepresst. Die zweite Schicht hatte eine Dichte von 1,28 g/cm2 und eine Härtebewertung von mehr als 12 kg. Dann wird der zweischichtige Kern mit einer semipermeablen Wand umgeben, die 85 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 15 g Polyethylenglycol 4000 als 3 gew.-%ige Lösung in einem wandbildenden Lösungsmittel aus 1960 ml Methylenchlorid und 819 ml Methanol enthält. Die beschichtete Vorrichtung wird 72 Stunden lang bei 50 °C getrocknet, und dann wird mit einem Laserstrahl eine Öffnung mit 0,26 mm Durchmesser durch die Wand gebohrt. Die semipermeable Wand ist 0,1 mm dick; die Vorrichtung hat eine Oberfläche von 3,3 cm2 und eine durchschnittliche Wirkstofffreigabegeschwindigkeit von 5,6 mg pro Stunde im Verlauf eines Zeitraums von 12 Stunden. Die kumulative freigegebene Menge ist in Fig. 10 dargestellt. Die kleinen vertikalen Striche stellen die minimale und maximale Wirkstofffreigabe für fünf in dem betreffenden Zeitpunkt gemessene Vorrichtungen dar.

Beispiel 5A

Die Verfahrensweise von Beispiel 5 wird befolgt, um eine osmotische Vorrichtung herzustellen, deren Kammer eine Mischung von Polymeren mit osmotischen Eigenschaften enthält. Die Kammer enthielt eine erste Formulierung, die 312 mg wog und aus 48% Diclofenac-Natrium als Wirkstoff, 38% Polyethylenoxid als Polymer mit osmotischen Eigenschaften mit einem Molekulargewicht von 200 000,10% Polyethylenglycol als Polymer mit osmotischen Eigenschaften mit einem Molekulargewicht von 20 000,2% Natriumchlorid und 2% Magnesiumstearat bestand, und eine zweite Formulierung, die 150 mg wog und aus 93% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000, 5% Natriumchlorid und 2% Magnesiumstearat bestand.

Beispiel 6

In diesem Beispiel wird die Zunahme des osmotischen Druckes für eine Anzahl von Formulierungen, die einen osmotisch wirksamen Stoff und ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften enthalten, bestimmt, um den durch die Erfindung erzielten Fortschritt zu beweisen. Die Messungen werden ausgeführt, indem man die Menge Wasser misst, die durch die semipermeable Wand einer Hülle eingesaugt wird, die einen osmotisch wirksamen Stoff oder ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften oder eine einen osmotisch wirksamen Stoff und ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften enthaltende Formulierung enthält. Die semipermeable Wand der Hülle ist aus Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% gebildet. Die Messungen werden ausgeführt, indem man die trockenen Bestandteile der semipermeablen Hüllen wiegt, worauf man die mit Löschpapier getrocknete Hülle wiegt, nachdem die Hülle während verschiedener Zeiträume in einem Wasserbad von 37 °C gewesen ist. Die Gewichtszunahme ist auf das Einsaugen von Wasser durch die semipermeable Wand zurückzuführen, das durch die osmotische Druckdifferenz an der Wand verursacht wird. Die Kurven des osmotischen Druckes sind in Fig. 11 dargestellt. In Fig. 11 stellt die Kurve mit den Dreiecken den osmotischen Druck für Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000 dar; die Kurve mit den Kreisen stellt den osmotischen Druck für eine Formulierung dar, die Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000 und Natriumchlorid enthält, wobei die Bestandteile in der Formulierung im Verhältnis von 9,5 Teilen Polymer mit osmotischen Eigenschaften zu 0,5 Teilen osmotisch wirksamem Stoff vorliegen; die Kurve mit den Quadraten stellt den osmotischen Druck für eine Formulierung dar, die das gleiche Polymer mit osmotischen Eigenschaften und den gleichen osmotisch wirksamen Stoff im Verhältnis 9 Teile Polymer mit osmotischen Eigenschaften zu 1 Teil osmotisch wirksamem Stoff enthält; die Kurve mit den Sechsecken stellt den osmotischen Druck für die gleiche Formulierung dar, die das Polymer mit osmotischen Eigenschaften und den osmotisch wirksamen Stoff im Verhältnis 8 Teile zu 2 Teile enthält; und die gestrichelte Linie stellt den osmotischen Druck des osmotisch wirksamen Stoffes Natriumchlorid dar. Die mathematischen Berechnungen werden unter Verwendung der Formel dw/dt = A(KA7t)/h, durchgeführt, wobei dw/dt die Ge14

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schwindigkeit des Einsaugens von Wasser bedeutet, A die Oberfläche der semipermeablen Wand darstellt und K den Permeabilitätskoeffizienten bedeutet. In Fig. 11 ist Wh//Wp der Quotient aus der eingesaugten Wassermenge und dem Gewicht von Polymer mit osmotischen Eigenschaften plus osmotisch wirksamem Stoff.

Beispiel 7

Eine osmotische therapeutische Vorrichtung für die Abgabe von Diclofenac-Natrium wird hergestellt, indem man eine Formulierung durch ein Sieb mit 0,42 mm Maschenweite siebt, die 49% Diclofenac-Natrium, 44% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 100 000,2% Natriumchlorid und 3% Hydroxypropylmethylcellulose enthält, und die gesiebte Formulierung dann mit einem alkoholischen Lösungsmittel mischt, das im Verhältnis 75 ml Lösungsmittel zu 100 g Granulat verwendet wird. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb mit 1,13 mm Maschenweite gesiebt, bei Raumtemperatur im Vakuum 48 Stunden lang getrocknet, durch ein Sieb mit 1,13 mm Maschenweite gesiebt und mit 2% Magnesiumstearat gemischt, das durch ein Sieb mit 0,177 mm Maschenweite gesiebt wurde. Die Formulierung wird wie oben beschrieben verpresst.

Dann wird eine Formulierung, die 73,9% Pectin mit einem Molekulargewicht von 90 000 bis 130 000, 5,8% mikrokristalline Cellulose, 5,8% Polyvinylpyrrolidon, 14,3% Natriumchlorid und 2% Saccharose enthält, durch ein Sieb mit 0,42 mm Maschenweite gesiebt, mit einem organischen Lösungsmittel im Verhältnis 100 ml Lösungsmittel auf 100 g Granulat 25 Minuten lang gemischt, durch ein Sieb mit 1,13 mm Maschenweite gesiebt, bei Raumtemperatur im Vakuum 48 Stunden lang getrocknet, wieder durch ein Sieb mit 1,13 mm Maschenweite gesiebt, mit 2% Magnesiumstearat gemischt und dann auf die gepresste Schicht, die im vorhergehenden Absatz beschrieben wurde, gepresst. Der zweischichtige Wirkstoffkern wird beschichtet durch Tauchen in ein wandbildendes Material, das 80% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 10% Polyethylenglycol 4000 und 10% Hydroxypropylmethylcellulose enthält. Durch die Wand wird eine Öffnung gebohrt, die mit der wirkstoffhalti-gen Formulierung kommuniziert. Der Durchmesser der Öffnung beträgt 0,38 mm. Das theoretische kumulative Freigabeprofil für die Vorrichtung ist in Fig. 12 dargestellt. Fig. 13 zeigt die theoretische Freigabegeschwindigkeit in mg pro Stunde für die osmotische Vorrichtung.

Beispiel 8

Die Verfahrensweise von Beispiel 7 wird wiederholt, wobei alle Bedingungen wie beschrieben sind mit der Ausnahme, dass das Polymer mit osmotischen Eigenschaften in der Wirkstofformulierung ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer mit einem Molekulargewicht von ca. 12 500 ist.

Beispiel 9 (Vergleichsbeispiel)

Eine osmotische Vorrichtung wird durch Befolgung der oben beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt. Die Vorrichtung dieses Beispiels enthält eine einzige Formulierung, die 50% Diclofenac-Natrium, 46% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 100 000,2% Natriumchlorid und 2% Magnesiumstearat enthält. Die Vorrichtung hat eine semipermeable Wand, die 90% Celluloseacetat mit 39,8% Acetylgehalt und 10% Polyethylenglycol 4000 enthält. Die kumulative freigegebene Menge für diese Vorrichtung, die eine einzige Formulierung enthält, beträgt 40% der entsprechenden Menge für die Vorrichtung, die zwei Formulierungen enthält. Die kumulative frei gegebene Menge ist in Fig. 14 dargestellt.

Beispiel 10

Die mittleren kumulativen Freigabemengen von Diclofe-nac-Natrium aus einer osmotischen Vorrichtung, die eine erste osmotische Formulierung, die 75 mg Diclofenac-Na-trium, 67 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 100 000, 3,0 mg Natriumchlorid, 4,5 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 3,0 mg Magnesiumstearat enthielt, eine zweite osmotische Formulierung, die von der Freigabeöffnung entfernt war und 51 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000,22,5 mg Natriumchlorid und 1,5 mg Magnesiumstearat enthielt, und eine diese umgebende semipermeable Wand, die 90% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 10% Polyethylenglycol 4000 enthielt, aufwies, wurde bei Laboratoriumshunden in vivo und in vitro gemessen. Die in verschiedenen Zeiten in vivo freigegebenen Wirkstoffmengen wurden bestimmt, indem den Tieren eine Reihe von Vorrichtungen verabreicht wurde und die aus der entsprechenden Vorrichtung bei der entsprechenden Verweilzeit freigegebene Menge gemessen wurde. Die Ergebnisse sind in Fig. 15 wiedergegeben, wobei die Kreise mit den Strichen die mittleren, in vitro freigegebenen kumulativen Mengen und die Dreiecke mit den Strichen die in vivo freigegebenen mittleren kumulativen Mengen darstellen.

Die mittlere kumulative Freigabe in vivo und in vitro für eine Vorrichtung, die Nifedipin enthielt, wurde wie unmittelbar zuvor beschrieben bestimmt. Die osmotische Vorrichtung enthielt eine Formulierung benachbart der Öffnung, die 30 mg Nifedipin, 106,5 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 3 mg Kaliumchlorid, 7,5 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 3 mg Magnesiumstearat enthielt, eine Formulierung, die von der Öffnung entfernt war und 52 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000, 22 mg Natriumchlorid und 1,5 mg Magnesiumstearat enthielt, sowie eine semipermeable Wand, die 95% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 5% Hydroxypropylmethylcellulose enthielt. Fig. 16 zeigt die Freigabe für diese Vorrichtung. In Fig. 16 stellen die Kreise die in vivo freigegebene kumulative Menge und die Dreiecke die mittlere, in vitro freigegebene kumulative Menge dar.

Beispiel 11

Die Verfahrensweise von Beispiel 10 wird befolgt, um eine osmotische therapeutische Abgabevorrichtung herzustellen, die eine erste oder Wirkstofformulierung, die 638 mg wiegt und aus 96% Cephalexinhydrochlorid, 2% Povidone (Polyvinylpyrrolidon) und 2% Magnesiumstearat besteht, eine zweite oder osmotische Antriebsformulierung, die 200 mg wiegt und aus 68,5% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 x 106,29,5% Natriumchlorid und 2% Magnesiumstearat besteht, eine semipermeable Wand, die 55,8 mg wiegt und aus 80% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 10% Polyethylenglycol 4000 und 10% Hydroxypropylmethylcellulose besteht, und eine osmotische Öffnung mit einem Durchmesser von 0,039 mm aufweist. Die Vorrichtung hat eine durchschnittliche Freigabegeschwindigkeit von ca. 54 mg pro Stunde während eines Zeitraums von 9 Stunden.

Die neue erfindungsgemässe osmotische Vorrichtung verwendet zwei Mittel für die Erzielung einer genauen Freigabegeschwindigkeit von Wirkstoffen, die sich in dem Anwendungsmilieu schwer abgeben lassen, während sich gleichzeitig der Zusammenhalt und die Art der Vorrichtung nicht verändern.

5

10

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25

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65

S

4 Blatt Zeichnungen

Claims (11)

669 329 PATENTANSPRÜCHE

1. Vorrichtung (10) zur Abgabe von Wirkstoffen (15) mit gesteuerter Geschwindigkeit an ein Anwendungsmilieu, gekennzeichnet a) durch eine Wand (12), die mindestens zum Teil aus einem semipermeablen Material besteht, das für eine Flüssigkeit durchlässig ist, für die unter c) und d) aufgeführten Stoffe aber im wesentlichen undurchlässig ist, wobei die Wand (12)

b) eine Kammer (14) umgibt und bildet,

c) durch eine erste Formulierung in der Kammer (14), die einen Wirkstoff (15) und ein Polymer (17) mit osmotischen Eigenschaften und/oder einen osmotisch wirksamen Stoff (16) enthält,

d) durch eine zweite Formulierung in der Kammer (14), die einen osmotisch wirksamen Stoff (18) und ein Polymer (19) mit osmotischen Eigenschaften enthält, und e) durch eine Öffnung (13) oder ein unter Einfluss von Flüssigkeit eine Öffnung (13) bildendes Element in der Wand (12), wobei die Öffnung (13) mit der ersten Formulierung und der Umgebung der Vorrichtung kommuniziert, um den Wirkstoff (15) aus der Vorrichtung abzugeben.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das wandbildende Material ein Celluloseacylat, Cellulosediacylat oder Cellulosetriacylat, wie Celluloseacetat, Cellulosediacetat oder Cellulosetriacetat, oder Ethylcel-lulose, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatpropionat, Hydroxypropylmethylcellulose, eine Hydroxyniederalkylcel-luiose, wie Methylcellulose, Methylethylcellulose oder ein Gemisch davon enthält.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Formulierung in der Kammer (14) als Schicht vorliegt und die zweite Formulierung in der Kammer (14) als Schicht vorliegt.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das in der zweiten Formulierung enthaltene Polymer (19) mit osmotischen Eigenschaften ein höheres Molekulargewicht hat als das in der ersten Formulierung enthaltene Polymer (17) mit osmotischen Eigenschaften.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff (15) ein Arzneimittel ist.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Wand (12) ein Laminat (24, 28) ist, das eine semipermeable Schicht (25, 30) und eine mikroporöse Schicht (26,29) enthält.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das die Wand (12) bildende Material Polyethylenglycol enthält.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer (17) mit osmotischen Eigenschaften in der ersten Formulierung Poly-(ethy-lenoxid) ist.

9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer (19) mit osmotischen Eigenschaften in der zweiten Formulierung Poly-(ethylenoxid) ist.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff (15) Nifedipin, Verapamil, Diltiazem, Diclofenac, Propranolol, Proszin, Ibuprofen, Ketoprofen, Haloperidol, Indomethacin oder Cephalexin ist.

11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Formulierung einen osmotisch wirksamen Stoff (16) enthält.