SE454441B - Forfarande for framstellning av 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl-1h-pyrrol-2-ettiksyraestrar - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 454 441 kondensation av motsvarande G-klorkarbonylförening med formeln R1-CO-CH2Cl, alkylaminer med formeln R2-NH2 och acetondíkarboxylsyradiestern och efterföljande eliminering av 8-alkoxikarbonylgruppen i den erhållna diestern med den allmänna formeln II. Sistnämnda steg har hittills kunnat utföras på ett mycket komplicerat och besvärligt sätt ge- nom ett flerstegsförfarande, så som åskådliggörs i reak- tionsschema B, där i formlerna R1, R2 och R3 har ovan an- givna betydelser. Diestern med den allmänna formeln II har först fullständigt förtvålats, ur det erhållna saltet har motsvarande dikarboxylsyra frigjorts medelst en syra och därefter partiellt förestrats med en motsvarande alkohol (R3-OH) för erhållande av en halvester, av vilken den öns- kade föreningen med den allmänna formeln I har erhållits genom dekarboxylering vid cirka 200°C.

En ytterligare olägenhet med detta komplicerade fler- stegsförfarande är det relativt sätt låga utbytet vid den partiella förestringen (om R3 = C235 är utbytet cirka 70 %).

Ehuru enligt den belgiska patentskriften 879 539 denna o- lägenhet har kunnat reducerats genom användning av ett katjonbytarharts som förestringskatalysator finns det inom tekniken icke någon känd lösning för en enkel, direkt fram- ställning av föreningar med den allmänna formeln I utgående från motsvarande diestrar med den allmänna formeln II.

Föreliggande uppfinning baserar sig på den överraskande upptäckten att diestrar med den allmänna formeln ll direkt kan desalkoxikarbonyleras till de önskade 1-alkyl~ eller 1,4-dialkyl-1H-pyrrol-2-ättiksyraestrarna med den allmänna formeln I genom upphettning i koncentrerad fosforsyra.

Reaktionen är selektiv, de övriga delarna av molekylen skadas icke och några oönskvärda bireaktioner äger icke rum. Det finns inom tekniken icke något avslöjande om liknande reaktioner.

Ehuru det är känt inom pyrrolderivatkemin att alkoxi- karbonylgrupper, som är direkt bundna till ringen, kan elimineras genom upphettning i svavelsyra, 85 %-ig fosfor- syra (I1 Farmaco (1972) 621-626) eller polyfosforsyra 10 15 20 25 30 35 3 454 441 (J. Org. Chem. (1970) 3122-3126) har denna metod ansetts vara oanvändbar när det gäller diestrar i likhet med före- ningarna med den allmänna formeln II. Enligt ovan angivna artikel i J. Org. Chem. gäller att, om pyrrolkarboxylsyra- estern har en alkoxikarbonylgrupp även i sidokedjan, ringen acyleras, ehuru i närvaro av pylofosforsyra desalkoxikarbo- nylering äger rum, samtidigt med elimineringen av den ester- grupp som är bunden till ringen varvid acyleringen sker i den ställning som blev fri och detta kan resultera i en intramolekulär ringslutning eller intramolekulär poly- merisation. Man kunde icke förutsäga att under reaktions- betingelser, som resulterar i eliminering av den förestrade karboxylgrupp som är bunden till ringen i dikarboxylsyra- estrar med den allmänna formeln II, den förestrade karboxyl- syran i sidokedjan skulle förbli oförändrad.

Uppfinningen avser således ett nytt förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari substituenterna har ovan angivna betydelser, genom selektiv dekarboxylering av motsvarande 1-alkyl~ och 1,4- dialkyl-3-alkoxi-karbonyl-1H-pyrrol-2-ättiksyraestrar med den allmänna formeln II, varvid 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl- 3-alkoxikarbonyl-1H-pyrrol-2-ättiksyraestrar med den all- männa formeln II, vari R1 och R2 står för de i slutproduk~ ten önskade substituenterna och R3 har ovan angivna betydel- se, upphettas i en 85-100 %-ig fosforsyra, som eventuellt innehåller 5-l0 % fri fosforpentoxid.

Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen dekarboxyleras utgångsföreningarna med den allmänna formeln II selektivt i 100 % fosforsyra innehållande 5-10 % fri fosforpentoxid. Förfarandetutförs i frånvaro av organiskt lösningsmedel eller annat utspädningsmedel. Reaktionstempe- raturen är cirka 70-130°C, företrädesvis 100-110°C, och 6-12 mol, företrädesvis 7-9 mol syra, används per mol av diestern med den allmänna formeln II.

Reaktionstiden kan variera mellan 1 och 6 timmar, var- 10 15 20 25 30 35 454 441 vid reaktionens fullbordan visar'sk;ga¶m1att gasutvecklingen upphör eller genom att utgângsföreningen förbrukas, vilket kan övervakas genom tunnskiktskromatografi. Efter full- bordad reaktion hälls reaktionsblandningen på krossad is eller i vatten och den erhållna monoestern med den all- männa formeln I isoleras genom extraktion med ett i vatten icke blandbart organiskt lösningsmedel, företrädesvis ett aromatiskt eller klorerat alifatiskt kolväte. 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl-1H-pyrrol-2-ättiksyraesterprodukten med den allmänna formeln I kan renas genom vakuumdestillation; den råprodukt som erhålls enligt uppfinningen och isoleras genom extraktion, så som beskrivits ovan, är emellertid i allmänhet tillräckligt ren (95-97 % enligt gaskromatogra-- fi) för att användas vid syntesen av motsvarande 5~aroy1erade föreningar utan någon föregående rening.

Ehuru enligt litteraturen syntesen av föreningarna med den allmänna formeln I innefattar tre reaktionssteg, kan enligt föreliggande uppfinning dessa monoestrar direkt erhållas utgående från motsvarande diestrar med den allmänna formeln II i ett enda reaktionssteg. Förutom den väsentligt korta reaktionstiden, det bättre utnyttjandet av apparatur, den minskade arbetsinsatsen och det högre utbytet uppvisar förfarandet enligt uppfinningen följande fördelar jämfört med den kända syntesen: - Dikarboxylsyran med den allmänna formeln VI Rl COOH N CH2-COOH I R2 som erhålls som mellanprodukt vid det kända förfarandet, är svår att filtrera och torka på grund av dess kristall- struktur och innehåller en ungefärligen trefaldig mängd vatten, räknat på halten torr substans i den filtertorra produkten.

- Dekarboxyleringen av dikarboxylsyrahalvester med 10 15 20 25 30 35 454 441 den allmänna formeln VII 1 COOH I I VII F CH2-COOR3 R2 vid förhöjd temperatur (cirka ZOOOC) kräver speciell ut- rustning och reaktionen bör utföras under extrema försiktig- hetsâtgärder till följd av den eventuella uppkomsten av en plötslig skumbildning, som ger upphov till svårigheter vid drift i stor skala.

- Till följd av den kända värme- och ljuskänsligheten hos pyrrolföreningar, som är osubstituerade i W-ställning, har mellanprodukterna med de allmänna formlerna VI och VII benägenhet att sönderdelas, varför föreningarna med den allmänna formeln I, som framställs medelst det kända för- farandet, erhâllen en renhet, som är tillfredsställande för ytterligare bearbetning, endast efter destillation av den tjärartade, missfärgade råprodukten i högvakuum.

Eftersom förfarande enligt uppfinningen är baserad på en direkt, selektiv desalkoxikarbonylering av utgångs- diesterföreningen är förfarandet i avsaknad av dessa o- lägenheter och svårigheter.

Uppfinningen âskâdliggörs närmare medelst följande utföringsexempel.

Exempel 1 Till 10 g (0,04 mol) 1,4-dimetyl-3~etoxikarbonyl-1H- pyrrol-2-ättiksyra-etylester sätts 32 ml 85 %-ig fosfor- syra och blandningen omrörs 4 timmar vid 90°C. Reaktions- blandningen hälls därefter på 60 g krossad is och vatten- blandningen extraheras med tre 70 ml portioner diklormetan.

De organiska faserna kombineras, tvättas med 50 ml av en 5 %-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat och därefter med två 30-ml portioner vatten, torkas över vattenfritt natriumsulfat och indunstas. Som återstod erhålls 4 g (55 %) av en råprodukt, som renas genom vakuumdestilla- 10 15 20 25 30 35 454 441 6 tion vid 76-80°C under ett tryck av 0,2 mm Hg, varvid man erhåller 3,24 9 (45 %) l,4-dimetyl-lH-pyrrol-2-ättiksyra- ~ety1ester.

Exempel 2 I 120 g (70 ml) fosforsyra upplöses 55 g fosforpent- oxid, lösningen kyls till 40°C och 50,6 g (0,2 mol) 1,4- dimetyl-3-etoxikarbonyl-1H-pyrrol-2-ättiksyra-etylester tillsätts under omröring. Reaktionsblandningens tempera- tur höjs till 100°C under 0,5 timmar, lösningen hålls vid denna temperatur under 3 timmar (under denna tid upphör den gasutveckling som började vid reaktionens igångsättande) och kyls därefter till 30°C och hälls i 300 ml vatten med en temperatur av 5-10°C. Vattenblandningen extraheras med fyra 100-ml portioner bensen, de organiska faserna kombi- neras och tvättas med två 80-ml portioner av en 5 %-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat och därefter med tvâ 40-ml portioner vatten. Från den erhållna bensenlösningen avdestilleras lösningsmedlet under vattenstràlevakuum, var- vid man erhåller 32,6 g (90 %) 1,4-dimetyl-1H-pyrrol-2- ättiksyra-etylester som en gul, lätt vätska med en kok- punkt av 76-80°C vid 0,2 mmHg. Den erhållna råproduktens renhet är 95f97 % enligt spektral- och gaskromatografi- analys, som utförs i jämförelse med ett autentiskt prov, som har framställts och renats enligt ett inom tekniken känt förfarande.

Exempel 3 Genom att följa det i exempel 2 beskrivna förfarandet men ersätta 1,4-dimety1-3-etoxikarbonyl-1H-pyrrol-2-ättik- syra-etylestern med 47,2 g 3-etoxikarbonyl-1-metyl-1H- pyrrol-2-ättiksyra-etylester erhålls 30 g (90%) 1-metyl- 1H-pyrrol-2-ättiksyra-etylester med en kokpunkt av 47-55°C (0,05 mmHg.)

Claims (3)

10 15 20 25 30 35 1 454 441 Patentkrav

1. Förfarande för framställning av 1-alkyl- eller 1,4-di- alkyl-1H-pyrrol-2-ättiksyraalkylestrar med den allmänna formeln I vari R1 är väte eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer och R2 och R3 oberoende av varandra är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, hettar en 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl-3-alkoxikarbonyl-1H- k ä n n e t e c k n a t därav, att man upp- ~pyrrol-2-ättiksyraester med den allmänna formeln II R COOR3 vari R1 och R2 har den i slutprodukten önskade betydelsen och R3 har ovan angivna betydelse, i en 85-100 %-ig fosfor- syra, som eventuellt innehåller 5-10 % fri fosforpentoxid.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att reaktionen utförs genom upphettning vid en temperatur av 70-13o°c.

3. Förfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att reaktionen utförs genom upphettning vid en temperatur av 1oo-11o°c. 454 441 g ' Reakt ions schema A CO0R3 31 CQQRB n* H H' / / \ïøÛ + \T + EHZ _ + | I :H2 R? c=o \c1 \ a cH2-cooa3 å, CW-COOR (m) ~ hv) (v) _ (n) Täeaktionsschvcema B . R* cooR2 1 0H_ R' coon H H 2. H* Q I cfipcoofi RaoH rlv cHZ-coon R? I H4- RZ U" R* 4 coon W" :cH2-co0R3 (vn) i R?- *_1202 .PJ *_ Nzur-cooaß R? - u)