SE442114B - Sett att framstella apovinkaminsyraesterderivat - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 40 8008190-4 z där R2 har ovan angiven betydelse och X representerar en halo- genatom, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, om- sättes med en alkanol med den allmänna formeln R1OH, där R har ovan angiven betydelse, och dehydratiseras med en kon- 1 centrerad oorganisk syra, varpå man selektivt på den aroma- tiska ringen med katalytiskt aktiverat väte reducerar ett så erhållet 9- och/eller 10- och/eller 11-halogenapovinkaminsyra- esterderivat med den allmänna formeln X och/eller och/eller o i 1 R 2 IIa IIb IIc där R1, R2 och X har ovan angivna betydelser, eller ett syra- additionssalt därav; eller az) genom att ett racemiskt eller optiskt aktivt halogen- apovinkaminsyraesterderivat med den allmänna formeln IIa och/ 1 2 eller IIb och/eller IIc, där R., R och X har ovan angivna be- tydelser, eller ett syraadditionssalt därav, selektivt reduce- ras på den aromatiska ringen med katalytiskt aktiverat väte, varpå man, om man så önskar, behandlar ett på något av de här ovan under a1 och az beskrivna sätten framställt apovinka- minsyraesterderivat med den allmänna formeln I där R1 och R2 har ovan angivna betydelser, med en syra varmed man kan fram- I \J 3 snoß19o-4 ställa ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt och/eller genomför racematspaltning.

Apovinkaminsyraesterderivaten I har värdefulla farmaceu- tiska egenskaper. (+) Apovinkaminsyraetylester har exempelvis utomordentlig cerebral vasodilatorisk aktivitet.

Med uttrycket "alkylgrupp med l-6 kolatomer" avses i före- varande sammanhang raka eller förgrenade mättade alifatiska kolvätegrupper med 1-6 kolatomer, exempelvis metyl, etyl, n- propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, iso- pentyl, n-hexyl, isohexyl etc.

Utgàngsföreningarna IIa, IIb och IIc är också farmaceu- tiskt aktiva och närmare bestämt kan de skydda hjärnan gente- mot skadegörelse orsakad av anoxi. I dessa formler avses med "halogen" 'fluor, klor, brom eller jod. Några föreningar Ila, IIb och Ile kan exempelvis framställas genom bromering av mot- svarande 14-oxo-E-homo-eburnanderivat och efterföljande nitro- sering av den så erhållna blandningen av 9-, 10-.och ll-brom- 14-oxo-E-homo-eburnanderivat, utan att blandningen först sepa- reras. Blandningen av 9-, 10- och ll-brom-l4-oxo-l5-hydroxi- imino-E-homo-eburnan mellanprodukter IIIa, Illb och IIIc under- kastas därefter selektiv kristallisation. Den separerade fö- reningen Ilïa, IIIb eller IIIc omsättes med en alkanol med den allmänna formeln Rl-OH, där R1 har ovan angiven betydelse, och med en dehydratiserande koncentrerad syra till den motsvarande apovinkaminsyraestern Ila, IIb respektive IIc.

Enär man vid den selektiva kristallisationen av en bland- ning av föreningarna IIIa, IIIb och IIIc alltid avskiljer en- dast en av isomererna i ren form innehåller moderluten en viss mängd av alla tre isomererna. Ehuru isomerblandningen som er- hålles genom indunstning .av moderluten, kan underkastas ytter ligare selektiva kristallisationer, dvs. kan recirkuleras till lämpligt syntessteg, har man hittils praktiskt taget aldrig utnyttjat denna isomerblandning. Genom förevarande uppfinning' åstadkommes ett enkelt förfarande för utnyttjande av denna isomerblandning i industriell skala.

Det har nämligen visat sig, att man genom att omsätta en godtycklig blandning av föreningarna IIIa, IIIb och IIIc med en alkanol med den allmänna formeln Rl-OH och med en dehydra- 'xtiserande koncentrerad oorganisknsyra utan föregående separation ,g er- håller en blandning av föreningarna IIa, IIb och IIc. Trots v f-nø-'Ct =n<~."t'"f1"> vv ~* _.. L "x Klmwrfà _ _\ , _ å-fl, ä.. n» *te “^'“ å., Q 8008190-4 t* att var och en av föreningarna IIa, IIb,och IIc uppvisar värde- fulla farmaceutiska aktiviter är deras separation ganska be- svärlig och följaktligen oekonomisk, Det är därför mycket gynn- sammare att underkasta blandningen av dessa komponenter selek- tiv hydrering, vid vilken 9-, lO- och ll-halogenatomen utbytes mot väte men dubbelbindningarna i ringen förblir oförändrade.

På detta sätt erhålles ur en blandning av tre komponenter en enda väl definierad förening svarande mot den allmänna for- meln I. Föreningen har värdefulla cerebralvasodilaterande egen- skaper.

Enligt förevarande uppfinning åstadkommas ett nytt för- farande för framställning av de farmaceutiskt aktiva förenin- garna I,vilket förfarande också lätt kan genomföras i indu- striell skala. I detta avseende innebär uppfinningen ett värde- fullt bidrag till den tekniska utvecklingen. Ytterligare för- delar bestâr i att man enligt uppfinningen medelst ett enda syntesförfarande kan framställa farmaceutiskt aktiva förenin- gar av två olika klasser, nämligen haloapovinkaminsyraester- derivat Ila, IIb och IIc och apovinkaminsyraestrar I. Slut- ligen möjliggör förfarandet enligt uppfinningen ett fördel- aktigt sätt att utnyttja biprodukterna (isomerblandningarna) som bildas under framställningen av andra farmaceutiskt ak- tiva föreningar. Faktum att utnyttjandet av biprodukten kan ske i syntesens näst sista steg är också i hög grad fördel- aktigt.

Enligt ett annat viktigt kännetecken på uppfinningen be- stämmas reaktionsbetingelserna (och häri inkluderas valet av lämplig katalysator) under vilka en i valfri ställning på den aromatiska ringen befintlig halogenatom i föreningarna Ila, Ilb och Ilc kan utbytas mot en väteatom, utan att dubbelbind- ningen i ringen mättas.

Förutom den selektiva reduktionen på den aromatiska rin- gen i föreningarna IIa, Ilb och IIc i blandning innefattar uppfinningen selektiv reduktion av föreningarna Ila, Ilb och Ilc varfiför sig.

Inom uppfínningens ram faller även selektiv reduktion av föreningarna Ila och/éller Ilb och/eller Ilo oberoende av om dessa föreningar framställts ur en blandning av föreningarna IIIa, IIIb och IIIc eller ur isolerade föreningar med de all- männa formlerna IIIa, IIIb respektive IIIc eller på annat sätt. _ qfjcš, . *ÄL- J n *ef-J _ _ ...wn-qwvvï-w-w 10 15 20 25 30 35 s 8008190-4 Som dehydratiserande koncentrerad oorganisk syra, kan man an- vända koncentrerad svavelsyra, polyfosforsyra etc. Reaktionen genomfördes i en alkohol med den allmänna formeln R1-OH, där R1 representerar identiskt samma grupp som den för införing i föreningen avsedda, med R1 betecknade, gruppen.

Enligt en föredragen utföringsform av sättet enligt upp- finningen omsättes en förening IIIa och/eller IIIb och/eller IIIc med en koncentrerad vattenlösning av svavelsyra i etyl- alkohol.

Reaktionstemperaturen och -tiden beror på den använda de- hydratiserande, koncentrerade syran och på reaktionsmediet R1-OI-I.

Den selektiva reduktionen av föreningarna Ila och/eller IIb och/eller IIc genomföres med katalytiskt aktiverat väte.

Som hydreringskatalysator kan man använda sådana metaller som palladium, platina, nickel, järn, koppar, krom, zink, molybden, volfram och rutenium och man kan också använda oxider av dessa metaller. Vidare kan man användakatalysatorer utfällda på ytan av en bärare. Lämpliga bärare är träkol, karbonat av alkalisk jordartsmetall, såsom kalciumkarbonat, oxider av alkaliska jordartsmetaller, såsom aluminiumoxid etc. Valet av katalysa- tor beror alltid på den hydrerande substansen och reaktions- betingelserna.

Den selektiva reduktionen kan genomföras i ett inert lösningsmedel, såsom vatten, alifatiska alkoholer med 1-6 kol- atomer, exempelvis metanol, etanol etc., alkankarboxylsyror med 1-6 kolatomer, såsom isättika; C1_6-alkylestrar av alkan- karboxylsyror med 1-6 kolatomer, såsom etylacetat; cykliska etrar, såsom tetrahydrofuran, dioxan etc., eller i en bland- ning av två eller flera sådana lösningsmedel.

Denselektiva reduktionen, genomförd i närvaro av en pal- ladium-, platina- eller ruteniumkatalysator kan också genom- föras i ett överskott på en protondonator eller i en bland- 10 15 20 25 50 55 40 8008190-4 6 ning av en protondonator och något av de ovan exemplifierade lösningsmedlen. Som protondonator kan man med fördel använda en organisk förening, exempelvis en utspädd vattenlösning av myrsyra, oyklohexen eller en oorganisk förening, exempelvis hydrazin.

Den selektiva reduktionen genomfördes under måttliga reaktionsbetingelser och under atmosfärstryoket, Reaktionstem- peraturen kan varieras mellan O och 60°G, men ligger företrä- desvis mellan 20 ooh 25°C. Reaktionstiden beror på reaktions- temperaturen, katalysatorn och den för reduktion. avsedda fö-~ reningen. Reaktionen köres lämpligen till dess att 1,05-1,2 mol ekvivalenter väte förbrukats, varpå reaktionen avbrytes.

Enligt en föredragen utföringsform av förfarandet enli ' förevarande uppfinningfgenomföres den selektiva reduktionen av den aromatiska ringen i föreningarna IIa och/eller IIb ooh/ eller Ile i närvaro av en katalysator bestående av paladium på träkol i etylalkohol under atmosfärstryoket och vid rums- temperaturen, varvid reaktionen köres tid dess att en mol eke vivalentsyre upptagits.

Racemiska eller optiskt aktiva föreningarzï framställda enligt förevarande uppfinning kan,om så önskas, underkastas ytterligare rening exempelvis omkristallisation.

Racemiska eller optiskt aktiva föreningar I framställda enligt förevarande uppfinning kan, om så önskas, omvandlas till farmaoeutiskt godtagbara syraadditionssalter därav. Lämp- liga syror är oorganiska syror, såsom vätehalogenider, exem- pelvis klorväte, bromväte etc,, svavelsyra, fosforsyra, per- halogensyror, såsom perklorsyra eller organiska karboxylsyror, exempelvis myrsyra, ättiksyra, propionsyra, oxalsyra, glykol- syra, aleinsyra, fumarsyra, vinsyra, bärnstenssyra, askorbin- syra, citronsyra, äpplesyra, salioylsyra, mjölksyra, bensoe- syra, panelsyra, alkylsulfonsyror, exempelvis metansulfonsyra, arylsulfonsyror, exempelvis p-toluensulfonsyra, eyklohexylsul- fonsyror, asparaginsyra, glutaminsyral N-acetyl-asparaginsyra, N-acetyl-glutaminsyra etc.

Salterna framställes lämpligen i ett inert organiskt lös- ningsmedel, företrädesvis i en alifatisk alkohol med l-6 kol- atomer, såsom metanol. Närmare bestämt löses en bas med den allmänna formeln I i nämnda lösningsmedel och en motsvarande syra tillsättes, till dess att reaktionsblandningens pH är en 7 so0s19o~4 Svagt surt (cirka 6). Saltet av föreningen I ntfälles därefter ur reaktionsblandningen med ett med vatten icke blandbart or- ganiskt lösningsmedel, såsom dietyleter.

Sättet enligt uppfinningen innefattar också separation av optiskt aktiva isomerer. Föreningarna underkastas racemat- spaltning på i och för sig känt sätt. Denna kan genomföras i det sista steget av förfarandet enligt uppfinningen eller al- ternativtkan optiskt aktiva utgångsföreningar IIa och/eller IIb och/eller Ilc eller IIIa och/eller IIIb och /eller IIIc användas. Slutligen kan också mellanprodukterna i förfarandet underkastas racematspaltning och de efterföljande reaktions- stegen genomföras med de då erhållna optiskt aktiva förenin- garna.

Vid sättet enligt uppfinningen kan föreningar I framstäl- las i höga utbyten och i väl identifierabar form.

Uppfinningen belyses ytterligare i följande exempel, men den är givetvis icke begränsad till de speciella åtgärder och detaljer som angives i exemplen.

Exempel I Framställning av (+)-apovinkaminsyra-etylester. 1,0 g (+)-ll-Brom -apovinkaminsyra-etylester löstes i 20 ml etanol och lösningen försattes med 0,2 g katalysator bestående av 10 viktprocent palladhm på träkol. Blandningen hydrerades under atmosfärstrycket vid rumstemperaturen och under omrör- ning i 2 timmar. Vätekonsumtionen uppgick till 60 ml.

Katalysatorn avfiltrerades och filtratet indunstades till torrhet. Indunstningsáterstoden (olja) löstes i lO ml metylen- klorid, lösningen skakades med en 5 % vattenlösning av ammonium- hydroxid och faserna separerades. Den organiska fasen torkades över fast, vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och filtre- tet indunstades till torrhet.

Den som indunstningsåterstod erhållna oljan behandlades med 2 ml etanol, varpå de erhållna kristallerna avfiltrerades, tvättades med kall etanol (2 x l ml) och torkades därefter.

Man erhöll på detta sätt 0,65 g (+)-apovinkaminsyra-etyl- ester i form av en vit, kristallinisk substans. Utbyte 79,6%.

Smältpunkt 149-l5l°C. Specifik vridningsförmåga: /&/ š0= +l45°” (c = l, kloroform).

Den erhållna substansens fysikaliska egenskaper visade sig överensstämma med egenskaperna hos ett standardprov av (+)- 8008190-4 apovinkaminsyra-etylester.

Exempel 2 Framställning av (+)-apovinkaminsyra-etylesten.

Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att man utgick från 0,5 g (+)-9-Brom-apovinkaminsyra- etylester. Man erhöll 0,3 g (+)-apovinkaminsyraetylester i ett utbyte om 73,5 %.

Den erhållna substansens fysikaliska egenskaper visade sig vara identiska med de motsvarande egenskaperna hos produk- ten enligt exempel 1 och hos ett standardprov av (+)-apovin- kamínsyraetylester.

Exemnel Q Framställning av (+)-apovinkaminsyra-etylester.

En blandning av 7,0 g (+) 9-Brom-14-oxo-15-hydroxiimino- E-Homo-eburnan-hydroklorid och.(+)-ll-brom-l4-oxo-l5~hydroxi- imino-E-homo-eburnan-hydroklorid upphättades i en blandning av 140 ml torr etanol och 49 ml koncentrerad vattenhaltig svavelsyra vid 90°C under kväveatmosfär i 6 timmar. Reaktions- blandningen hälldes därefter i 500 ml isvatten¿ varpå bland~ aningens pH injusterades på 9 med en 25 % vattenlösning av ammoniunhyåroxid. Den alkaliska lösningen extraherades med diklormetan (5 x 140 ml). Den organiska fasen avskiljdes, torkades över fast, vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades till torrhet.

Man erhöll på detta sätt 6,5 g av en blandning av (+)-9- brom-apovinkaminsyra-etylester och (+) ll-brom-apovinkamin- syra~etylester i form av en oljaartad substans. Produkten underkastades därefter selektiv reduktion på sätt som angives i exempel l och man erhöll 5,2 g (+)- apovinkaminsyra-etyl- ester i form av en kristallinísk sybstans. Utbyte 59% (be- räknat på blandningen av 9- och l1-brom-l4-oxo-l5-hydroxi- imino-E-homo-eburnan. Smältpunkt 148-l50°G. Specifik optisk vridningsförmåga: Ål/ šo= +l58° (c = 1, kloroform).

Claims (7)

10 15 20 PATENTKRAV 8008190-4

1. Sätt att framställa racemiska eller optiskt aktiva apovinkaminsyraesterderivat med den allmänna formeln där var och en av R1 och R2, den ena oberoende av den and- ra, representerar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, och far- maceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, n e t e c k n a t k ä n - a1) av att ett racemiskt eller optiskt aktivt 9- och/eller 10- och/eller 11-halogen-14-oxo-15-hydroxiimino-E-homo- eburnanderivat med den allmänna formeln och/eller IIIa 10 15 20 25 30 35 8ÛÛ8T9Ü-4 10 och/eller __*__d//;\ï x NM 0 ::3í\___//Å\\\//J IIIc 7 R'2 H0~N där R2 har ovan angiven betydelse och X representerar en halogenatom, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt där- av, omsättes med en alkanol med den allmänna formeln R1-OH, I där R1 har ovan angiven betydelse, och dehydratiseras med en koncentrerad oorganisk syra, företrädesvis koncentrerad svavelsyra eller polyfosforsyra, eller en vattenfri orga- nisk syra, företrädesvis p-toluensulfonsyra eller oxalsyra, varpå man selektivt på den aromatiska ringen med katalytiskt aktiverat väte reducerar ett så erhållet 9- och/eller 10- och/eller 11-halogenapovinkaminsyraesterderivat med den allmänna formeln ¥ IIa och/eller Iïb Rlonoc åg och/eller ““”*“” IIc 10 15 20 25 30 35 81308199-4 11 där R1, R2 och X har ovan angivna betydelser, eller ett syraadditionssalt därav; eller az) av att ett racemiskt eller optiskt aktivt halogenapo- vinkaminsyraesterderivat med den allmänna formeln IIa och/eller IIb och/eller IIc, där H1, R2 och X har ovan an- givna betydelser, eller ett syraadditionssalt därav, se- lektivt reduceras på den aromatiska ringen med katalytiskt aktiverat väte varpå man, om man så önskar, behandlar ett på något av den här ovan under a1 och az beskrivna sätten framställt apo- vinkaminsyraesterderivat med den allmänna formeln I där R1 man kan framställa ett farmaceutiskt godtagbart syraaddi- och R2 har ovan angivna betydelser, med en syra varmed tionssalt och/eller genomför racematspaltning.

2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man selektivt på den aromatiska ringen reducerar ett ra- cemiskt eller optiskt aktivt halogen-apovinkaminsyraester- derivat med den allmänna formeln IIa och/eller IIb och/el- ler IIc, där R1, R2 och X har i krav 1 angivna betydelser, eller ett syraadditionssalt därav och, om man så önskar, behandlar ett så erhållet apovinkaminsyraesterderivat med den allmänna formeln I, där R1 och R2 har i krav 1 angivna betydelser, med en syra, som kan bilda ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt och/eller genomför racematspalt- ning.

3. Sätt enligt krav 1, (a1), k ä n n e t e c k n a t av att man som dehydratiserande koncentrerad syra använder kon- centrerad, vattenhaltig svavelsyra.

4. Sätt enligt krav 1 (a1 eller az) eller krav 2, k ä n - n e t e c k n a t av att man genomför den selektiva re- duktionen på den aromatiska ringen genom hydrering i när- varo av en katalysator, som konventionellt användes för hydrering, vilken katalysator eventuellt är utfälld på ytan faaan u-n _ _ fin in “ïlä fvt* i 'iiwrs-.itri hä; .Lat- 3: “Utv _) 10 15 8Û0819Ü-4 12 av en bärare.

5. Sätt enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t av att man som katalysator använder palladium-på-träkol.

6. Sätt enligt krav 4 eller 5, k ä n n e t e c k n a t av att man genomför hydreringen i närvaro av en katalysa- tor och i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel, före- trädesvis en alifatisk alkohol med 1-6 kolatomer.

7. Sätt enligt något av krav 4-6, k ä n n e t e c k - n a t av att man genomför den katalytiska hydreringen un- der atmosfärstrycket vid en temperatur mellan O och GOOC, företrädesvis mellan 20 och 25OC, till dess att 1,05-1,2 mol ekvivalenter, företrädesvis 1 mol ekvivalent väte upp- tagits.