SE443786B - Nytt forfarande for framstellning av anilinderivat av kinuklidinkarbonsyra - Google Patents

Description

7800204-s 2 där var och en av symbolerna R1 och R2 betecknar väte, halogen eller lågalkyl. I patentskriften beskrives även framställning av dessa före- ningar, varvid kinuklidinkarboxylsyra omvandlas till motsvarande metyl- ester, varefter denna behandlas med en blandning av metylmagnesiumjodid och den valda anilineni Vid denna metod erhålles emellertid låga ut- byten, och produkten är förorenad med óönskade biprodukter.

I den franska patentskriften anges specifikt 2,6-xylidid av kinuklidin-2-karboxylsyra, vilken förening anges ha antiarytmiverkan och lokalanestetisk verkan. Vi har emellertid genom försök visat, att denna förening är neurotoxisk och fullständigt saknar användbar anti- arytmiverkan.

I en artikel av Dahlbom och Dolby i Acta Pharm. Suecica 65, 277 (1969) beskrives olika derivat av kinuklidin-5-karboxylsyra, inklusive N-(kinuklidin-3-karbonyl)-2,6-dimetylanilin. Dessa föreningars farma- kologiska och mikrobiologiska egenskaper undersöktes, och de visade sig sakna farmakologisk verkan förutom en svag lokalanestetisk verkan.

Enligt artikeln i Acta Pharm. Suecica framställes de nämnda före- ningarna genom att kinuklidinkarboxylsyra-hydroklorid omsättes med en anilin, t.ex. 2,6-dimetylanilin, under áterflödeskokning i närvaro av tionylklorid. Denna reaktion medför emellertid kraftig missfärgning av reaktionsblandningen samt bildning av svavelhaltiga material med okänd sammansättning, vilka förorenar den önskade produkten. Utbytet av partiellt renad produkt överstiger sällan 60 % av det teoretiska ut- bytet.

I motsats till vad som anges i artikeln i Acta Pharm. Suecica har man enligt föreliggande uppfinning funnit, att 2,6-xylidid av kinuklidin-5-karboxylsyra och farmacentiskt godtagbara salter därav, såsom hydrokloriden, uppvisar en kraftig verkan mot arytmier utan oönskade biverkningar. Detta är så mycket mera överraskande som Jämfö- rande försök har visat, att den i den franska patentskriften 1.566.045 beskrivna 2,6-xylididen av kinuklidin-2-karboxylsyra är neurotoxisk och saknar användbar verkan mot arytmier.

Föreliggande uppfinning avser ett nytt förfarande för framställ- ning av anilinderivat ay kinuklidinkarboxylsyra med den allmänna for- melnz 1 .osm / \\ N *-" R2 där Rl och H2 betecknar väte, halogen eller làgalkyl. Detta förfarande kännetecknas enligt uppfinningen av att en kinuklidinkarboxylsyra 7800204-5 med formeln I///qïêïk-CCOH /' \n/ i vattenfri kloroform och i närvaro av oxalylklorid omsättes med en anilin med formeln där R1 och R2 har de ovan angivna betydelserna, varvid reaktionen genomföres under âterflödeskokning av reaktionsblandningen, varef- ter det bildade anilinderivatet av kinuklidinkarboxylsyra utvinnes.

Vid denna metod erhålles den önskade föreningen i ren form i utbyten av 90% eller högre av det teoretiska utbytet.

Enligt uppfinningen åstadkommes sålunda ett nytt och förbätt- rat förfarande för framställning av anilinderivat av kinuklidinkarb- oxylsyr0r,särskilt den_mot arytmier verksamma föreningen 2,6-xyli- did avlünuklidin-3-karboxylsyra.

Föreningen 2,6-xylidid av kinuklidin-3-karboxylsyra eller ett fysiologiskt godtagbart salt därav kan användas i farmaceutiska kom- positioner för behandling av arytmier, vilka kompsitioner innehåller en verksam mängd av den aktiva föreningen i kombination med en farma- ceutiskt godtagbar bärare.

Såsom ovan har angivits har man sålunda nu funnit, att även om 2,6-xylidid av kinuklidin-2-karboxylsyra är neurotoxisk och saknar användbar antiarytmiverkan, så uppvisar dess isomer, dvs. 2,6-xylidid av kinuklidin-3-karboxylsyra med formeln: CH CO --NH H CH; en kraftig antiarytmiverkan med ett minimum av biverkningar. Vid behand- ling av arytmier föredrager man att använda en verksam mängd av hydro- kloriden av 2,6-xylidid av kinuklidin-3-karboxylsyra, även om det är möjligt att använda vilket som helst fysiologískt godtagbart salt av °790o2o4-s 4 föreningen. Hydrokloriden är lättlöslig och lätt att framställa och är därför det mest föredragna saltet.

Antiarytmiv rkan av hydrokloriden av 2,6-xylidid av kinuklidin- -3-karboxylsyra (nedan kallad förening I) har jämförts med antiarytmi- verkan av förut kända medel mot arytmier samt hydrokloriden av 2,6- -xylidid av kinuklidin-2-karboxylsyra (nedan kallad förening II).

Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exem- pel.

Exemnel 1. Framställning av 2,6-xylidid av kinuklidin-3-kar- bokylsyra-hydroklorid (förening Il. 2,5 g (0,0l} mol) kinuklidin-3-karboxylsyra-hydroklorid löstes i 150 ml vattenfri och alkoholfri Kloroform. 10 ml oxalylklorid till- sattes, och den resulterande blandningen kokades under àterflöde i 3 timmar i en glasapparatur skyddad från atmosfärisk fuktighet. Reaktions blandningen indunstades därefter till torrhet genom avdunstning av lös- ningsmedlen.

Den resulterande återstoden behandlades med en lösning av 5 g (0,025 mol) 2,6-dimetylanilin i 100 ml vattenfri och alkoholfri kloro- form, varefter den resulterande blandningen kokades under återflöde i 6 timmar. Alla flyktiga lösningsmedel avlägsnades genom destillation på ett oljebad med temperaturen 8000, varefter återstoden behandlades med 25 ml kall 3 N saltsyra.

Zen erhållna klara, sura lösningen dekanterades från en liten olöslig återstod, varefter lösningens pH-värde inställdes på 4,5 med en 5 %-ig vattenlösning av natriumhydroxid. Man extraherade därefter en gång med 25 ml eter och bortkastade eterextraktet. Lösningens pH- V-värde höjdes till 8, varefter lösningen på nytt extraherades med 25 ml eter. Det erhållna eterextraktet innehöll återvunnen 2,6-dimetyl- anilin. Vattenlösningen gjordes kraftigt alkalisk, varvid den önskade föreningen erhölls såsom en fällning. Fällningen extraherades med 50 ml klorsform, och den erhållna kloroformlösningen indunstades till torr het under förminskat tryck. Återstoden löstes i 200 ml av en 5 %-ig metanollösning av väteklorid, och den resulterande lösningen indunsta- des på nytt till torrhet. Återstoden omkristalliserades i lika volym- delar metanol och eter. Man erhöll härvid 3 g av hydrokloriden av föreningen I med en smältpunkt av 254-2}6°C. En ytterligare mängd pro- dukt (0,5 g) utvanns efter koncentrering av moderluten. Det totala utbytet av ren förening var 91 % av det teoretiska utbytet.

När man arbetade på samma sätt som ovan men använde tionylklorid istället för oxalylklorid, erhölls en kraftig missfärgning av reaktions- blandningen samt bildning av svavelhaltiga ämnen med okänd sammansätt- 7800204-5 5 ning, vilken förorenade den önskade produkten. Utbytet av partiellt renad produkt blev icke högre än 60 % av det teoretiska utbytet.

Exempel 2. Framställning av 2,6-xylidid av kinuklidin-2-karboxyl- syra-hydroklorid (förening II). 1,5 g (0,0078 mol) kinuklidin-2-karboxylsyra-hydroklorid löstes i 100 ml vattenfri och alkoholfri kloroform. Därefter tillsattes 7 ml oxalylklorid, och den resulterande klara blandningen kokades under återflöde i 3 timmar i en glasapparatur skyddad från atmnsfärisk fuktig- het. Reaktionsblandningen indunstades därefter till torrhet genom av- dunstning av lösningsmedlen. Den erhållna återstoden behandlades med en lösning av 1,5 g (0,0l25 mol) 2,6-dimetylanilin i 50 ml vattenfri och alkoholfni kloroform, och den resulterande reaktionsblandningen kokades under återflöde i 6 timmar.

De flyktiga lösningsmedlen avlägsnades genom destillation på ett oljeöad vid 8000, och återstoden löstes i kall 5 N saltsyra. Den er- hållna lösningen dekanterades från en liten olöslig återstod. Den klara lösningens pH-värde inställdes på 5,5 genom tillsättning av en 5 %-ig vattenlösning av natriumhydroxid, varefter lösningen extraherades med 25 ml eter. Det erhållna eterextraktet innehöll återvunnen 2,6-dimetyl- anilin. Vattenfasen gjordes kraftigt alkalisk med natriumhydroxid och extraherades sedan med 100 ml kloroform. Kloroformextraktet indunstades till torrhet och återstoden anbragtes på toppen av en kolonn av neutral aluminiumoxid av kromatografisk kvalitet och med aktiviteten l (kolonn- diameter 2 cm; kolonnlängd 50 cm). Föroreningar avlägsnades först genom eluering med oavï liter bensen. Därefter eluerades föreningen II med 500 ml kloroform. Den erhållna kloroformlösningen indunstades till torrhet, och återstoden löstes i 100 ml av en 5 %-ig metanollösning av väteklorid. Den resulterande lösningen indunstades, och återstoden om- kristalliserades i en blandning av lika volymdelar metanol och eter.

Härvid erhölls l g av hydrokloriden av föreningen II med en snältpunkt av 2l6°C. Utbytet var 50 % av det teoretiska utbytet.

Den ovan beskrivna metoden för framställning av föreningen II är helt överlägsen den metod som beskrives i den franska patentskrif- ten 1.566.045, enligt vilken kinuklidin-2-karboxylsyra omvandlas till metylestern därav, som behandlas med en blandning av metylmagnesium- jodid och 2,6-dimetylanilin. Förfarandet enligt uppfinningen ger ett högre utbyte och en renare produkt. Om man å andra sidan försöker fram- ställa föreningen II genom att arbeta i enlighet med föreliggande upp- finning men använda tionylklorid istället för oxalylklorid, så erhålles föreningen II icke i mätbart utbyte på grund av kraftig nedbrytning av kinuklidin-2-karboxylsyran och bildning av svavelhaltiga, tjäraktiga produkter med okänd sammansättning. 7800204-5 6 Nedan jämföres de farmakologiska egenskaperna hos föreningen I med de farmakologiska egenskaperna hos kända medel mot arytmier samt föreningen II.

Toxiciteten av föreningen I bestämdes genom intraperitoneal in- jicering av en 0,5 %-ig lösning av föreningen till albinohanmöss ICR med en vikt av 20-25 g. För varje dos användes grupper om 6 möss.

LD O bestämdes till 60 i 5 mg/kg.

Föreningen I uppvisar ingen interaktion med läkemedel verksamma pà det centrala nervsystemet, vilket indikerar att föreningen I saknar verkan pà det centrala nervsystemet. Följande specifika försök kan nämnas. Föreningen I påverkade icke konvulsioner framkallade medelst metrazol (100 mg metrazol per kg), när föreningen I injicerades intra- peritonealt 50 minuter, 60 minuter och 90 minuter före administrering- en av metrazol. Föreningen I pàverkadeicke darrningar framkallade medelst oxotremorin (20/ng oxotremorin per kg, i.p.), när föreningen I administrerades intraperitonealt 50 minugår före administreringen av 5 oxotremorin. Föreningen I var även overksam mot anfall framkallade medelst indoklon, som administrerades 30 minuter senare genom inhale- ring. Vidare var föreningen I overksam mot anfall framkallade genom elektrochocker med en spänning av 50 volt.

När friska hundar gavs en enda intravenös injicering av förening- en I på en tid av 15-50 sekunder ochi_en dos av 5 mg/kg, kunde man icke iakttaga nagra signifikanta förändringar av hundarnas hållning, upp- förande eller humör.

Man bestämde verkan av föreningen I på normala hjärtan genom att till medvetna, friska hundar administrera föreningen genom intravenös injicering och registrera avledning II av elektrokardiogrammet under en tid av 2 timmar efter injiceringen. Ingen förändring av EKG kunde iakttagas vid prov med 6 hundar, varvid man antingen administrerade om 5 mg/kg eller en kumulativ dos om 6 mg/kg administrerad doser om 5, 2 respektive l mg/kg under en tid av 30-60 en enda dos i uppdelade minuter.

I ett fall administrerade man snabbt en enda dos om 5 mg/kg för att kortvarigt åstadkomma en hög koncentration av föreningen i hjärtat.

Man observerade en breddning av QRS-komplexet, men inga andra tecken på uppenbar toxicitet kunde iakttagas. EKG-kurvan återgick till nor- malt utseende inom 15 minuter.

Ingen förändring av EKG kunde iakttagas, när man till en hund bedövad med nembutal (25 mg nembutal per kg) gav föreningen I 1 en kumulativ, intravenös dos om 6 mg/kg, administrerade i uppdelade doser om 3, 2 och 1 mg/kg under en tid av 30 minuter. 7800204-5 7 Vid prov med katter bedövade med nembutal erhölls andra resultat, Efter en t0ta1 ÖOS ÄV 3 mg/Kg GV föreningen I, given i uppdelade små doser under en tid av 34 minuter, erhölls en förskjutning till vänster av QRS-komplexet. Vid kumulativa doser om 6 mg/kg respektive 10,5 mg/kg uppträdde en breddning av QRS-komplexet men sinusrytmen förblev oför- ändrad. Vid en ännu högre dos, nämligen en kumulativ dos om 16,5 mg/kg uppträdde ett AV-block av andra graden. Ledningen genom hjärtförmaket minskade, vilket visade sig genom breddning av P-taggen. Om administre- ringen av föreningen I avbröts i detta stadium, försvann de allvarliga giftverkningarna efter #0 minuter ochküärtat återgick till normal sinus- rytm. En ytterligare kraftig dos, nämligen 7,5 mg/kg (total kumulativ dos: 23,5 mg/ke), .esuiter-ade 1 ett nöggradigt Av-biock följt av hjärt- stillestànd.

Nedan beskrives försök genomförda för bestämning av verkan av föreningen I på arytmier framkallade medelst ouabain.

Katter av båda könen (1,8-j,& kg) bedövades med nembutal i en intraperitoneal dos om 40 mg/kg. Man införde en kanyl 1 luftstrupen för att säkerställa lufttillförsel. Konstgjord andning användes endast när andningssvàrigheter iakttogs efter administrering av nembutal och före administrering av andra ämnen (två fall av totalt tio). Man införde en kanyl i en làrbensartär för mätning av blodtrycket, och man införde en kanyl i en làroensven för administrering av olika ämnen. Avledning II av elektrokardiogrammet registrerades under hela försöket med hjälp av en Grass Model 7 polygraph. Alla använda lösningar var saltlösningar. aan framkallade arytmi medelst ouabain på två olika sätt, nämligen an- tingen genom injicering av denna substans i små doser med 30 minuters mellanrum eller genom konstant infusion av substansen. Vanligen inträdde ventrikulär takyka1di(VT) efter administrering av en total dos av 75-80 [lg/kg under en tid av minst l timme.

Efter framkallande av arytmi adminñztrerades föreningen I genom intravenös injicering under en tid av 30 sekunder (dos l mg/kg i 0,2 ml lösning). I ett antal fall upprepades denna behandling en gång men i en minskad dos om 0,5 mg/kg, om arytmi uppträdde pà nytt inom en timme. Pà samma sätt provades även verkan av lidokain pà ouabain-fram- kallad arytmi hos katter.

Man genomförde även försök med blandrashundar, vilka bedövades genom en intravenös injicering av nembutal i en dos av 25 mg/kg, var- efter arytmi framkallades genom administrering av minskande doser av 'll'\ ouabain med 30 minuters mellanrum, nämligen doserna ÄO, 20 och _- pg/kg. 78011204-5 8 Man genomförde därefter behandling med föreningen I pà samma sätt som vid de ovan beskrivna försöken med katter.

Tio minuter efter det att man med en kumulativ dos av 70-90lpg ouabain per kg hade åstadkommit konstant arytmi hos katter medförde en enda administrering av föreningen I i en terapeutisk dos av l mg/kg en utpräglad förbättring av EKG, och denna förbättring varade mycket läng- re än den förbättring som uppnàddes med lidokain under identiska beting- elser. De med föreningen I erhållna resultaten är sammanställda i nedan- stående tabell l, och de med lidokain erhållna resultaten är sammanställ- da i tabell 2.

Vid prov med hundar upphävdes den ventrikulära takykardin under återställande av normal sinusrytm medelst en enda administrering av föreningen I i en dos av l mg/kg. Om arytmi àteruppträdde inom 45 minu- ter, kunde man pà nyttlàterställa normal sinusrytm med hjälp av en ytter- ligare administrering av föreningen I i en dos lika med halva den ur- sprungliga dosen. De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell 3. 7800204-5 .m:mø> >æ mcfincflsafipm x .OH xwmgwu fl wx\we @.o 200 æ :ao N .m cwxnmnnu H wx\wE fi .H cwwcficcnmu >æ mon wpcwfifl fpwuuæ se pmfiæuws »nas ma wwo>mzmQz :ms mvownpmasuwua fiëpæpæ N mwøcm>:a H cwwcflcwnwu >æ wz\wE m.o H .wæ>mzaQ: cfiëpæpæ cwxH«> »moss øfi» :eu am cw22nnaëäø> .Ewan øccwo Hflflp wccwwwzmww nwwcæ + :oo .ëpæumscfiw Løcxowuwn .m.m .flußmxmxæp LmH=xfiL»cw> pmcxowuwn e> .wæfiw æLmHsxfip»cw> æwfioHp\unu aacxowuwn mm> .wm se H p@x0>p»@°Hp hm .m.m .pscfis man mmfim « cwuwcwflpwwzupwfln Lw .m.: ^m ONH mN\o@ om + o>\o@ O» m@> om\o:H o>H OH *oæfi @æ\o@H oofl + o>\ooH omfi a> on\om omfi m *Am oz o@\omH om + oæ\ NH omfi a> mm\ow oofi æ \@ om o:\@@ ømñ H o:\@@ owfi a> @æ\omH oæñ N / omfi oofi\omfi omfi + oøH\omfi omfi e> oofi\onH com Q ow @mH\m@H omfi + o@~\o>H omfi Qmmflw ooH\o:H onñ m oa @@\om~ Q» + @ofi\~:H Qw m@> :@\~@ onfi = S 1 o@\onH oñfi + ooH\om~ ozfi m@> oæ\onH ozd n AN m> o@\o~fi oæ + @wfi\o>H ofifi m@> mæ\ofifi omfl N Afi od o<\@æ cofi + o@\o@ øofi m@> o~\om owfl fi Ace; »w:wfi»x«p«> .@.m .:.: .æ.w .>.m .:.= mha .@.m .m;* .pc xww H wcficwnnu que wnfifincncmn pmuum «E»>p< Hcsacz npßß Lwßàdï wOS fiEuäcfifl UGHHÖXEGnFHICfiCDfiHDO .GQ H WCflCCLÉQ >ß CMXLG> 414æmmmH 27800204-5 10 .wx\wE mm.o >m mon cm H H cwwcflcwnnu >ø w:HnwoHfic« mmcw>an»:H cm umfiwcws ppæc aa mwø>msan: ams cwvfip wc>Hwca :wo nmuuw wovwpuaaspwpa Hs»æu< .H Hfiwnmu H som pwwfiwozuwn æseæm man mcnwHons>m øxHHo wo HH HH :HE mm oHH\oHH o>H + oHH\oHH com @> ooH\onH OHH mH HH :HE OH ow\ooH ONH + ow\ooH øwH a> o@\mNH onH HH HCHEV »@=wH»x«»«> .m.m .m.m .m.m .m.m H .m.m aäa .m.m .m.m .pc H m=Hcw»@H Uwe wcHH@:@nwn Qwuwm He»»»< Hwspoz -www manus: mos Hepæpw ucHHæxEmpu|cflmnæso ma H wcflconæu >ø :øxnw> W HHmn«a .mo . nu a .AH xßwgmu W wx\we @.H 200 NH goa HH cwxmwpwg H@mmwme=mwwM>HmwwMw Hm nH>nm> wcflnmoflwcfl mwcw>mp»cH møcw cm Eowmm m>æw Homncfløxoøfin AH .H Hfiwnmp H som.wwHwo>pwn wsemm man mcnwfionemm øxflflo mn 4 _ HN :He M ocH\onH om + ooH\onH om mm> H@\w@ onH nH Hm :HM N ow\o~H OHH + ooH\QHH ONH mm> o>\m@ QHH NH cm :H oH\o@ @mH - oH\ow o@H a> o@\omH owH HH ^=Hev »w:wH»H«»«> .m.m .m.= .m.m .@.m .x.m QHB .@.m .m.: .pa HH QHQHOUHH flwe w=HH@c@:@n »@»Hm Hs»>»< Hmepoz -Mmm pwuumx mon Havana umHHmxEmpu|:Hmn@so ma cfiæxoofifl >w cæxnw> N Hawnmfi -:;x'.maswa=-u==:~ -àaw _ 7800204-5 11 Vid prov med medvetna hundar bestämde man verkan av parenteral administrering av föreningen I på arytmi framkallad genom tilltäppning.

Man använde fem hundar och åstadkom tilltäppningen genom underbindning av den vänstra främre nëdgående vkoronarartären. Djuren utvecklade arytmi, men denna upphävdes spontant efter 3 eller 4 dygn.

Föreningen I administrerades en gång under det första dygnet efter underbindningen och en gång under det andra dygnet efter underbindningen.

Vid administrering under det första dygnet medförde en intravenös inji- cering av 3 mg/kg en återgång till oavbruten sinusrytm under en tid av 20 minuter, varefter man under en tid av 2-5 timmar kunde iakttaga om- växlande sinusrytm, ventrikulär takykardíoch för_tidiga ventrikulärslag.

I För att man under det andra dygnet skulle erhålla liknande resultat er- fordrades en mindre dos av föreningen I, t.ex. 1,5 mg/kg. De terapeutis- ka blodnivåerna var 5 respektive 2,5 Pg per ml blod.

När man på samma försöksdjur provade verkan av lidokain, visade sig lidokain vara antingen fullständigt overksamt elle; ha en mycket kortvarig verkan efter intravenös injicering i en dos av 5 mg/kg. För- söken med lidokain genomfördes antingen 2 timmar före behandlingen med föreningen I eller 2 timmar efter behandlingen med föreningen I, varvid man antog att verkan icke är kumulativ efter ett sådant tidsintervall.

Man bestämde även verkan av oral administrering av föreningen I på arytmier framkallade genom tilltäppning hos medvetna hundar. Arytmin framkallades genom underbindning av den vänstra främre nedgáende koronar- artären på ovan beskrivet sätt. Därefter administrerades föreningen I oralt till djuren i en dos av 15-20 mg/kg. Denna dos gavs i form av 4-6 gelatinkapslar innehållande föreningen I, som icke hade finfördelats eller blandats med utspädningsmedel eller bärare. I samtliga fall var föreningen I fullständigt verksam och àterställde normal sinusrytm. Återgàngen till normal sinusrytm inträffade mellan ll och 60 minuter efter administreringen, beroende på allvarligheten av arytmin.

De farmakokinetiska parametrarna för föreningen I bestämdes hos medvetna hundar, hos vilka arytmi hade framkallats genom tilltäppning.

Efter intravenös injicéring av en enda terapeutisk dos uttogs prover av venöst blod vid bestämda tidpunkter. Till blodproverna sattes heparin, varefter halten av föreningen I i blodproverna bestämdes genom gaskroma- tografi. Härvid erhölls följande värden.

Biologisk halveringstid (tl/2) 4-5 timmar tl/2 för fördelning 5 minuter Fördelningsvolym 0,2 liter per kg kroppa- vikt Terapeutisk nivå 2,5-5 lig/ml. 7800204-5 12 Den biologiska tillgängligheten av föreningen I efter oral admini- strering bestämdes vid prov med en medveten, frisk hund, som gavs en dos av 7,5 mg/kg uppdelad på 6 gelatinkapslar. Toppkoncentrationen i blodet uppnàddes inom en timme efter administreringen och varan storleks- ordningen 1,5-2 Ing per ml blod. Inom 4 timmar efter administreringen hade ca 80 % av den administrerade dosen absorberats och kunde redovisas genom mätning av arean under kurvan för kinetiken av den kombinerade absorptionen och elimineringen. Hos medvetna hundar, vilka led av arytmi, var den biologiska tillgängligheten av föreningen I av samma storleks- ordning.

Nedan jämföres egenskaperna hos föreningen I lidokain.

Parameter Enkel terapeutisk dos för upp- hävande av arytmi framkallad medelst ouabain Varaktigheten av verkan Insättandet av verkan Enkel terapeutisk dos för upp- hävande av arytmi framkallad genom tilltäppning, när_dosen ges under det första dygnet efter tilltäppningen Varaktigheten av verkan Insättande av verkan Enkel terapeutisk dos för upp- hävande av arytmi framkallad genom tilltäppning, när dosen administreras under det andra dygnet efter tilltäppningen Varaktigheten av verkan Terapeutisk blodnivà Biologisk tillgänglighet vid oral administrering Enkel terapeutisk oral dos för undertryckande av arytmi fram- kallad genom tilltäppning Biverkningar: Hypotension Kräkningar Verkningar pá centrala nerv- systemet tl/2 för fördelning tl/2 för eliminering Fördelningsvolym Förening I 0,5-1 mg/kg, i.v. ca l timme efter ca 2 min 3 mg/kg, i.v. 20 min - 2 tim efter 2 min 1,5 mg/kg, i.v. 1-4 tim 2,5-5 /ue/ml ca 80 % l5-20 mg/kg ingen delvis inga 5 min 4-5 tim 0,2 l/kg med egenskaperna hos Lidokain 1-4 mg/kg, i.v. 2-4 minuter efter ca 2 min ofta overksam l-2 min, om någon verkan erhålles efter 2 min 1-3 ívvfl l-5 min 2: 5”5 Pg/ml obetydlig ingen verkan ca 20 % delvis kraftiga 5 min 75-120 min 0,2 l/kg ' 7800204-5 13 Det är sålunda klart, att föreningen I uppvisar flera farmakolo- giska fördelar Jämfört med lidokain. Föreningen I uppvisar sålunda en längre biologisk halveringstid, den behöver icke administreras genom konstant infusion, den uppvisar utmärkt biologisk tillgänglighet efter oral administrering, nagot som eliminerar behovet av upprepade injice- ringar, och den uppvisar inga oönskade biverkningar, såsom hypotension och stimulering av centrala nervsystemet. Man har vidare funnit, att föreningen I icke nedbrytes nämnvärt iïkwern. Föreningen I i fcrm av fri bas eller farmakologiskt verksamt syraadditionssalt kan sålunda ad- ministreras i en eller flera intravenösa doser för behandling av aryt- mier efter akut myokardial infarkt. Föreningen I kan också användas vid allvarliga tillstånd före och under överföring av en patient till en intensivvàrdsavdelning. Föreningen I kan också användas för behandling av arytmier beroende på digitalisförgiftning, och den kan ges oralt vid upprepad behandling.

De ovan angivna verkningarna erhålles endast med 2,6-xylidid av kinuklidin-5-karboxylsyra och fysiologiskt godtagbara syraadditionssal- ter därav, under det att motsvarande isomer, dvs. 2,6-xylidid av kinu- klidin-2-karboxylsyra, är neurotoxisk och saknar användbara antiarytmi- egenskaper. Detta har bekräftats genom försök med hydrokloriden av 2,6-xylidid av kinuklidin-2-karboxylsyra (förening II), som har fram- ställts såväl enligt den metod som beskrivs i den franska patentskrif- ten 1.566.045 som enligt den metod som beskrives i föreliggande beskriv- ning. När föreningen II administrerades intraperitonealt till albino- möss, erhölls följande symptom. Vid administrering i en dos av 20-30 mg/kg erhölls ökad lokomotion och excitation. Vid administrering i en dos av Ä0-60 mg/kg erhölls kraftig neurotoxicitet, ataxi och partiell paralys. En dos av 100 mg/kg visade sig vara letal. Dödsorsaken syntes vara upphävd andningsverksamhet.

Vid prov med en katt (kroppsvikt 2,7 kg) bedövad med nembutal fram- kallades arytmi genom långsam infusion av ouabain under en tid av en timme i en total dos av 70/ug/kg. Efter denna tid uppvisade elektrokar- diogrammet tydliga tecken på arytmi, huvudsakligen förtidiga ventriku- lärslag och ventrikulär takykardi. En intravenös injieering av förening- en II i en dos av l,l mg/kg framkallade ventrikulärflimmer, som medförde djurets död _ - Hos en hund med en kroppsvikt av 15 kg framkallades arytmi genom underbindning av den vänstra främre nedgàende koronarartären med en silkestràd nr 000. 24 timmar efter underbindningen uppvisade elektrckar- diogrammet tydliga tecken på arytmi, huvudsakligen ventrikulär takykardi.

En intravenös injicering av föreningen II i en dos av 3 mg/kg framkalla-

Claims (1)

'7800204-5 14 de endast en snabbt försvinnande förändring av elektrokardiogrammet med endast några få tecken på förbättring. Å andra sidan uppvisade djuret tydliga tecken pà neurotoxicitet sàsom kraftig oro och sidorörelser av huvudet. Det är sålunda klrt, att föreningen II icke kan användas såsom medel mot arytmier. P a t e n t k r a v

1. Förfarande för framställning av en förening med formeln: -_- co // n där Rl och R2 vardera betecknar en väteatom, en halogenatom eller en att en kinuklidinkarboxyl- NH làgalkylgrupp, k ä n n e t e c k n a t a v syra med formeln: { COOH \\ ,/I - N i vattenfri kloroform och i närvaro av oxalylklorid omsättes med en 11 N ßï-XRI 2 ~\:f\t anilin med formeln: där RI och R2 har de ovan angivna betydelserna, varvid reaktionen genomföres under återflödeskokníng av reaktíonsblandningen, varefter det bildade anílínderivatet av kínuklidínkarboxylsyran utvínnes. P. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t a v att kinuklídinkarboxylsyran är kinuklidín-2-karboxylsyra eller kínu- klídin-5-karboxylsyra, och att anílínen är 2,6-dímetylanilín.