SE443786B

SE443786B - NEW PROCEDURE FOR PREPARING ANILIN DERIVATIVES OF KINUCLIDINE CARBON ACID

Info

Publication number: SE443786B
Application number: SE7800204A
Authority: SE
Inventors: E Oppenheimer; E Kaplinsky; S Cohen
Original assignee: Mundipharma Ag
Priority date: 1977-01-19
Filing date: 1978-01-09
Publication date: 1986-03-10
Also published as: GB1578422A; NO148335C; NZ185904A; AT355586B; GB1578421A; JPS638111B2; FI773923A; FR2384499B1; CA1107734A; ZA777476B; IL51296A0; DK147180C; FR2384499A1; SE7800204L; IL51296A; DK147180B; AU519089B2; ATA35378A; AU3248978A; NO148335B

Description

7800204-s 2 där var och en av symbolerna R1 och R2 betecknar väte, halogen eller lågalkyl. I patentskriften beskrives även framställning av dessa före- ningar, varvid kinuklidinkarboxylsyra omvandlas till motsvarande metyl- ester, varefter denna behandlas med en blandning av metylmagnesiumjodid och den valda anilineni Vid denna metod erhålles emellertid låga ut- byten, och produkten är förorenad med óönskade biprodukter. 7800204-s 2 where each of the symbols R1 and R2 denotes hydrogen, halogen or lower alkyl. The patent also describes the preparation of these compounds, in which quinuclidinecarboxylic acid is converted to the corresponding methyl ester, after which it is treated with a mixture of methylmagnesium iodide and the selected aniline. In this method, however, low yields are obtained and the product is contaminated with undesirable by-products.

I den franska patentskriften anges specifikt 2,6-xylidid av kinuklidin-2-karboxylsyra, vilken förening anges ha antiarytmiverkan och lokalanestetisk verkan. Vi har emellertid genom försök visat, att denna förening är neurotoxisk och fullständigt saknar användbar anti- arytmiverkan.The French patent specifically discloses 2,6-xylidide of quinuclidine-2-carboxylic acid, which compound is stated to have antiarrhythmic action and local anesthetic action. However, we have shown experimentally that this compound is neurotoxic and completely lacks useful antiarrhythmic activity.

I en artikel av Dahlbom och Dolby i Acta Pharm. Suecica 65, 277 (1969) beskrives olika derivat av kinuklidin-5-karboxylsyra, inklusive N-(kinuklidin-3-karbonyl)-2,6-dimetylanilin. Dessa föreningars farma- kologiska och mikrobiologiska egenskaper undersöktes, och de visade sig sakna farmakologisk verkan förutom en svag lokalanestetisk verkan.In an article by Dahlbom and Dolby in Acta Pharm. Suecica 65, 277 (1969) describes various derivatives of quinuclidine-5-carboxylic acid, including N- (quinuclidine-3-carbonyl) -2,6-dimethylaniline. The pharmacological and microbiological properties of these compounds were examined, and they were found to have no pharmacological effect other than a weak local anesthetic effect.

Enligt artikeln i Acta Pharm. Suecica framställes de nämnda före- ningarna genom att kinuklidinkarboxylsyra-hydroklorid omsättes med en anilin, t.ex. 2,6-dimetylanilin, under áterflödeskokning i närvaro av tionylklorid. Denna reaktion medför emellertid kraftig missfärgning av reaktionsblandningen samt bildning av svavelhaltiga material med okänd sammansättning, vilka förorenar den önskade produkten. Utbytet av partiellt renad produkt överstiger sällan 60 % av det teoretiska ut- bytet.According to the article in Acta Pharm. Suecica is prepared the mentioned compounds by reacting quinuclidinecarboxylic acid hydrochloride with an aniline, e.g. 2,6-dimethylaniline, under reflux in the presence of thionyl chloride. However, this reaction causes severe discoloration of the reaction mixture and the formation of sulfur-containing materials of unknown composition, which contaminate the desired product. The yield of partially purified product seldom exceeds 60% of the theoretical yield.

I motsats till vad som anges i artikeln i Acta Pharm. Suecica har man enligt föreliggande uppfinning funnit, att 2,6-xylidid av kinuklidin-5-karboxylsyra och farmacentiskt godtagbara salter därav, såsom hydrokloriden, uppvisar en kraftig verkan mot arytmier utan oönskade biverkningar. Detta är så mycket mera överraskande som Jämfö- rande försök har visat, att den i den franska patentskriften 1.566.045 beskrivna 2,6-xylididen av kinuklidin-2-karboxylsyra är neurotoxisk och saknar användbar verkan mot arytmier.Contrary to what is stated in the article in Acta Pharm. According to the present invention, suecica has been found that 2,6-xylidide of quinuclidine-5-carboxylic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof, such as the hydrochloride, exhibit a potent action against arrhythmias without undesirable side effects. This is all the more surprising as comparative experiments have shown that the 2,6-xylidide of quinuclidine-2-carboxylic acid described in French Patent Specification 1,566,045 is neurotoxic and lacks useful action against arrhythmias.

Föreliggande uppfinning avser ett nytt förfarande för framställ- ning av anilinderivat ay kinuklidinkarboxylsyra med den allmänna for- melnz 1 .osm / \\ N *-" R2 där Rl och H2 betecknar väte, halogen eller làgalkyl. Detta förfarande kännetecknas enligt uppfinningen av att en kinuklidinkarboxylsyra 7800204-5 med formeln I///qïêïk-CCOH /' \n/ i vattenfri kloroform och i närvaro av oxalylklorid omsättes med en anilin med formeln där R1 och R2 har de ovan angivna betydelserna, varvid reaktionen genomföres under âterflödeskokning av reaktionsblandningen, varef- ter det bildade anilinderivatet av kinuklidinkarboxylsyra utvinnes.The present invention relates to a novel process for the preparation of aniline derivatives of quinuclidinecarboxylic acid having the general formula 1, wherein R 1 and H 2 represent hydrogen, halogen or lower alkyl. This process is characterized in that a quinuclidinecarboxylic acid 7800204-5 of the formula I /// β-CCOH / ' after which the aniline derivative formed of quinuclidinecarboxylic acid is recovered.

Vid denna metod erhålles den önskade föreningen i ren form i utbyten av 90% eller högre av det teoretiska utbytet.In this method, the desired compound is obtained in pure form in yields of 90% or higher of the theoretical yield.

Enligt uppfinningen åstadkommes sålunda ett nytt och förbätt- rat förfarande för framställning av anilinderivat av kinuklidinkarb- oxylsyr0r,särskilt den_mot arytmier verksamma föreningen 2,6-xyli- did avlünuklidin-3-karboxylsyra.According to the invention there is thus provided a new and improved process for the preparation of aniline derivatives of quinuclidinecarboxylic acid, in particular the anti-arrhythmic compound 2,6-xylidated avenuclidine-3-carboxylic acid.

Föreningen 2,6-xylidid av kinuklidin-3-karboxylsyra eller ett fysiologiskt godtagbart salt därav kan användas i farmaceutiska kom- positioner för behandling av arytmier, vilka kompsitioner innehåller en verksam mängd av den aktiva föreningen i kombination med en farma- ceutiskt godtagbar bärare.The compound 2,6-xylidide of quinuclidine-3-carboxylic acid or a physiologically acceptable salt thereof can be used in pharmaceutical compositions for the treatment of arrhythmias, which compositions contain an effective amount of the active compound in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.

Såsom ovan har angivits har man sålunda nu funnit, att även om 2,6-xylidid av kinuklidin-2-karboxylsyra är neurotoxisk och saknar användbar antiarytmiverkan, så uppvisar dess isomer, dvs. 2,6-xylidid av kinuklidin-3-karboxylsyra med formeln: CH CO --NH H CH; en kraftig antiarytmiverkan med ett minimum av biverkningar. Vid behand- ling av arytmier föredrager man att använda en verksam mängd av hydro- kloriden av 2,6-xylidid av kinuklidin-3-karboxylsyra, även om det är möjligt att använda vilket som helst fysiologískt godtagbart salt av °790o2o4-s 4 föreningen. Hydrokloriden är lättlöslig och lätt att framställa och är därför det mest föredragna saltet.Thus, as stated above, it has now been found that although 2,6-xylidide of quinuclidine-2-carboxylic acid is neurotoxic and lacks useful antiarrhythmic activity, its isomer, i.e. 2,6-xylidide of quinuclidine-3-carboxylic acid of the formula: CH CO --NH H CH; a severe antiarrhythmic effect with a minimum of side effects. In the treatment of arrhythmias, it is preferred to use an effective amount of the hydrochloride of 2,6-xylidide of quinuclidine-3-carboxylic acid, although it is possible to use any physiologically acceptable salt of the compound 790o2o4-s4. . The hydrochloride is readily soluble and easy to prepare and is therefore the most preferred salt.

Antiarytmiv rkan av hydrokloriden av 2,6-xylidid av kinuklidin- -3-karboxylsyra (nedan kallad förening I) har jämförts med antiarytmi- verkan av förut kända medel mot arytmier samt hydrokloriden av 2,6- -xylidid av kinuklidin-2-karboxylsyra (nedan kallad förening II).The antiarrhythmic effect of the hydrochloride of 2,6-xylidide of quinuclidine-3-carboxylic acid (hereinafter referred to as compound I) has been compared with the antiarrhythmic effect of known agents against arrhythmias and the hydrochloride of 2,6-xylidide of quinuclidine-2-carboxylic acid (hereinafter referred to as compound II).

Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exem- pel.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.

Exemnel 1. Framställning av 2,6-xylidid av kinuklidin-3-kar- bokylsyra-hydroklorid (förening Il. 2,5 g (0,0l} mol) kinuklidin-3-karboxylsyra-hydroklorid löstes i 150 ml vattenfri och alkoholfri Kloroform. 10 ml oxalylklorid till- sattes, och den resulterande blandningen kokades under àterflöde i 3 timmar i en glasapparatur skyddad från atmosfärisk fuktighet. Reaktions blandningen indunstades därefter till torrhet genom avdunstning av lös- ningsmedlen.Example 1. Preparation of 2,6-xylidide of quinuclidine-3-carboxylic acid hydrochloride (compound II. 2.5 g (0.0l} mol) of quinuclidine-3-carboxylic acid hydrochloride was dissolved in 150 ml of anhydrous and non-alcoholic chloroform 10 ml of oxalyl chloride were added, and the resulting mixture was refluxed for 3 hours in a glass apparatus protected from atmospheric humidity, and the reaction mixture was then evaporated to dryness by evaporation of the solvents.

Den resulterande återstoden behandlades med en lösning av 5 g (0,025 mol) 2,6-dimetylanilin i 100 ml vattenfri och alkoholfri kloro- form, varefter den resulterande blandningen kokades under återflöde i 6 timmar. Alla flyktiga lösningsmedel avlägsnades genom destillation på ett oljebad med temperaturen 8000, varefter återstoden behandlades med 25 ml kall 3 N saltsyra.The resulting residue was treated with a solution of 5 g (0.025 mol) of 2,6-dimethylaniline in 100 ml of anhydrous and non-alcoholic chloroform, after which the resulting mixture was refluxed for 6 hours. All volatile solvents were removed by distillation on an oil bath at a temperature of 8000, after which the residue was treated with 25 ml of cold 3 N hydrochloric acid.

Zen erhållna klara, sura lösningen dekanterades från en liten olöslig återstod, varefter lösningens pH-värde inställdes på 4,5 med en 5 %-ig vattenlösning av natriumhydroxid. Man extraherade därefter en gång med 25 ml eter och bortkastade eterextraktet. Lösningens pH- V-värde höjdes till 8, varefter lösningen på nytt extraherades med 25 ml eter. Det erhållna eterextraktet innehöll återvunnen 2,6-dimetyl- anilin. Vattenlösningen gjordes kraftigt alkalisk, varvid den önskade föreningen erhölls såsom en fällning. Fällningen extraherades med 50 ml klorsform, och den erhållna kloroformlösningen indunstades till torr het under förminskat tryck. Återstoden löstes i 200 ml av en 5 %-ig metanollösning av väteklorid, och den resulterande lösningen indunsta- des på nytt till torrhet. Återstoden omkristalliserades i lika volym- delar metanol och eter. Man erhöll härvid 3 g av hydrokloriden av föreningen I med en smältpunkt av 254-2}6°C. En ytterligare mängd pro- dukt (0,5 g) utvanns efter koncentrering av moderluten. Det totala utbytet av ren förening var 91 % av det teoretiska utbytet.The resulting clear, acidic solution was decanted from a small insoluble residue, after which the pH of the solution was adjusted to 4.5 with a 5% aqueous solution of sodium hydroxide. It was then extracted once with 25 ml of ether and the ether extract was discarded. The pH of the solution was raised to 8, after which the solution was re-extracted with 25 ml of ether. The resulting ether extract contained recovered 2,6-dimethylaniline. The aqueous solution was made strongly alkaline, whereby the desired compound was obtained as a precipitate. The precipitate was extracted with 50 ml of chlorine form, and the resulting chloroform solution was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in 200 ml of a 5% methanolic solution of hydrogen chloride, and the resulting solution was again evaporated to dryness. The residue was recrystallized in equal volumes of methanol and ether. 3 g of the hydrochloride of compound I with a melting point of 254 DEG-26 DEG C. were obtained. An additional amount of product (0.5 g) was recovered after concentrating the mother liquor. The total yield of pure compound was 91% of the theoretical yield.

När man arbetade på samma sätt som ovan men använde tionylklorid istället för oxalylklorid, erhölls en kraftig missfärgning av reaktions- blandningen samt bildning av svavelhaltiga ämnen med okänd sammansätt- 7800204-5 5 ning, vilken förorenade den önskade produkten. Utbytet av partiellt renad produkt blev icke högre än 60 % av det teoretiska utbytet.When working in the same manner as above but using thionyl chloride instead of oxalyl chloride, a strong discoloration of the reaction mixture was obtained as well as the formation of sulfur-containing substances of unknown composition which contaminated the desired product. The yield of partially purified product did not exceed 60% of the theoretical yield.

Exempel 2. Framställning av 2,6-xylidid av kinuklidin-2-karboxyl- syra-hydroklorid (förening II). 1,5 g (0,0078 mol) kinuklidin-2-karboxylsyra-hydroklorid löstes i 100 ml vattenfri och alkoholfri kloroform. Därefter tillsattes 7 ml oxalylklorid, och den resulterande klara blandningen kokades under återflöde i 3 timmar i en glasapparatur skyddad från atmnsfärisk fuktig- het. Reaktionsblandningen indunstades därefter till torrhet genom av- dunstning av lösningsmedlen. Den erhållna återstoden behandlades med en lösning av 1,5 g (0,0l25 mol) 2,6-dimetylanilin i 50 ml vattenfri och alkoholfni kloroform, och den resulterande reaktionsblandningen kokades under återflöde i 6 timmar.Example 2. Preparation of 2,6-xylidide of quinuclidine-2-carboxylic acid hydrochloride (Compound II). 1.5 g (0.0078 mol) of quinuclidine-2-carboxylic acid hydrochloride were dissolved in 100 ml of anhydrous and non-alcoholic chloroform. Then 7 ml of oxalyl chloride were added, and the resulting clear mixture was refluxed for 3 hours in a glass apparatus protected from atmospheric moisture. The reaction mixture was then evaporated to dryness by evaporation of the solvents. The resulting residue was treated with a solution of 1.5 g (0.0125 mol) of 2,6-dimethylaniline in 50 ml of anhydrous and alcoholic chloroform, and the resulting reaction mixture was refluxed for 6 hours.

De flyktiga lösningsmedlen avlägsnades genom destillation på ett oljeöad vid 8000, och återstoden löstes i kall 5 N saltsyra. Den er- hållna lösningen dekanterades från en liten olöslig återstod. Den klara lösningens pH-värde inställdes på 5,5 genom tillsättning av en 5 %-ig vattenlösning av natriumhydroxid, varefter lösningen extraherades med 25 ml eter. Det erhållna eterextraktet innehöll återvunnen 2,6-dimetyl- anilin. Vattenfasen gjordes kraftigt alkalisk med natriumhydroxid och extraherades sedan med 100 ml kloroform. Kloroformextraktet indunstades till torrhet och återstoden anbragtes på toppen av en kolonn av neutral aluminiumoxid av kromatografisk kvalitet och med aktiviteten l (kolonn- diameter 2 cm; kolonnlängd 50 cm). Föroreningar avlägsnades först genom eluering med oavï liter bensen. Därefter eluerades föreningen II med 500 ml kloroform. Den erhållna kloroformlösningen indunstades till torrhet, och återstoden löstes i 100 ml av en 5 %-ig metanollösning av väteklorid. Den resulterande lösningen indunstades, och återstoden om- kristalliserades i en blandning av lika volymdelar metanol och eter.The volatile solvents were removed by distillation on an oil slurry at 8000, and the residue was dissolved in cold 5 N hydrochloric acid. The resulting solution was decanted from a small insoluble residue. The pH of the clear solution was adjusted to 5.5 by adding a 5% aqueous solution of sodium hydroxide, after which the solution was extracted with 25 ml of ether. The resulting ether extract contained recovered 2,6-dimethylaniline. The aqueous phase was made strongly alkaline with sodium hydroxide and then extracted with 100 ml of chloroform. The chloroform extract was evaporated to dryness and the residue was placed on top of a column of neutral alumina of chromatographic quality and having activity 1 (column diameter 2 cm; column length 50 cm). Impurities were first removed by elution with oavï liters of benzene. Then compound II was eluted with 500 ml of chloroform. The resulting chloroform solution was evaporated to dryness, and the residue was dissolved in 100 ml of a 5% methanolic solution of hydrogen chloride. The resulting solution was evaporated, and the residue was recrystallized from a mixture of equal volumes of methanol and ether.

Härvid erhölls l g av hydrokloriden av föreningen II med en snältpunkt av 2l6°C. Utbytet var 50 % av det teoretiska utbytet.This gave 1 g of the hydrochloride of compound II with a melting point of 216 ° C. The yield was 50% of the theoretical yield.

Den ovan beskrivna metoden för framställning av föreningen II är helt överlägsen den metod som beskrives i den franska patentskrif- ten 1.566.045, enligt vilken kinuklidin-2-karboxylsyra omvandlas till metylestern därav, som behandlas med en blandning av metylmagnesium- jodid och 2,6-dimetylanilin. Förfarandet enligt uppfinningen ger ett högre utbyte och en renare produkt. Om man å andra sidan försöker fram- ställa föreningen II genom att arbeta i enlighet med föreliggande upp- finning men använda tionylklorid istället för oxalylklorid, så erhålles föreningen II icke i mätbart utbyte på grund av kraftig nedbrytning av kinuklidin-2-karboxylsyran och bildning av svavelhaltiga, tjäraktiga produkter med okänd sammansättning. 7800204-5 6 Nedan jämföres de farmakologiska egenskaperna hos föreningen I med de farmakologiska egenskaperna hos kända medel mot arytmier samt föreningen II.The above-described method for the preparation of compound II is completely superior to the method described in French Patent Specification 1,566,045, according to which quinuclidine-2-carboxylic acid is converted to the methyl ester thereof, which is treated with a mixture of methylmagnesium iodide and 2, 6-dimethylaniline. The process according to the invention gives a higher yield and a cleaner product. On the other hand, if one tries to prepare compound II by working in accordance with the present invention but using thionyl chloride instead of oxalyl chloride, then compound II is not obtained in measurable yield due to strong degradation of the quinuclidine-2-carboxylic acid and formation of sulfur-containing, tar-like products of unknown composition. 7800204-5 6 Below, the pharmacological properties of compound I are compared with the pharmacological properties of known antiarrhythmic agents and compound II.

Toxiciteten av föreningen I bestämdes genom intraperitoneal in- jicering av en 0,5 %-ig lösning av föreningen till albinohanmöss ICR med en vikt av 20-25 g. För varje dos användes grupper om 6 möss.The toxicity of compound I was determined by intraperitoneal injection of a 0.5% solution of the compound into albino male mice ICR weighing 20-25 g. For each dose, groups of 6 mice were used.

LD O bestämdes till 60 i 5 mg/kg.LD 0 was determined to be 60 in 5 mg / kg.

Föreningen I uppvisar ingen interaktion med läkemedel verksamma pà det centrala nervsystemet, vilket indikerar att föreningen I saknar verkan pà det centrala nervsystemet. Följande specifika försök kan nämnas. Föreningen I påverkade icke konvulsioner framkallade medelst metrazol (100 mg metrazol per kg), när föreningen I injicerades intra- peritonealt 50 minuter, 60 minuter och 90 minuter före administrering- en av metrazol. Föreningen I pàverkadeicke darrningar framkallade medelst oxotremorin (20/ng oxotremorin per kg, i.p.), när föreningen I administrerades intraperitonealt 50 minugår före administreringen av 5 oxotremorin. Föreningen I var även overksam mot anfall framkallade medelst indoklon, som administrerades 30 minuter senare genom inhale- ring. Vidare var föreningen I overksam mot anfall framkallade genom elektrochocker med en spänning av 50 volt.The compound I shows no interaction with drugs active on the central nervous system, which indicates that the compound I has no effect on the central nervous system. The following specific experiments can be mentioned. Compound I did not affect convulsions induced by metrazole (100 mg metrazole per kg) when Compound I was injected intraperitoneally 50 minutes, 60 minutes and 90 minutes before the administration of metrazole. Compound I induced tremors induced by oxotremorine (20 .mu.g of oxotremorine per kg, i.p.) when compound I was administered intraperitoneally 50 minutes before the administration of oxotremorine. Compound I was also inactive against seizure-induced seizures, which were administered 30 minutes later by inhalation. Furthermore, compound I was inactive against seizures induced by electroshockers with a voltage of 50 volts.

När friska hundar gavs en enda intravenös injicering av förening- en I på en tid av 15-50 sekunder ochi_en dos av 5 mg/kg, kunde man icke iakttaga nagra signifikanta förändringar av hundarnas hållning, upp- förande eller humör.When healthy dogs were given a single intravenous injection of the compound I in a time of 15-50 seconds and a dose of 5 mg / kg, no significant changes in the dogs' posture, behavior or mood could be observed.

Man bestämde verkan av föreningen I på normala hjärtan genom att till medvetna, friska hundar administrera föreningen genom intravenös injicering och registrera avledning II av elektrokardiogrammet under en tid av 2 timmar efter injiceringen. Ingen förändring av EKG kunde iakttagas vid prov med 6 hundar, varvid man antingen administrerade om 5 mg/kg eller en kumulativ dos om 6 mg/kg administrerad doser om 5, 2 respektive l mg/kg under en tid av 30-60 en enda dos i uppdelade minuter.The effect of compound I on normal hearts was determined by administering the compound to conscious, healthy dogs by intravenous injection and recording lead II of the electrocardiogram for a period of 2 hours after the injection. No change in ECG could be observed in samples with 6 dogs, with either 5 mg / kg or a cumulative dose of 6 mg / kg administered at doses of 5, 2 and 1 mg / kg respectively for a period of 30-60 single dose in divided minutes.

I ett fall administrerade man snabbt en enda dos om 5 mg/kg för att kortvarigt åstadkomma en hög koncentration av föreningen i hjärtat.In one case, a single dose of 5 mg / kg was rapidly administered to briefly achieve a high concentration of the compound in the heart.

Man observerade en breddning av QRS-komplexet, men inga andra tecken på uppenbar toxicitet kunde iakttagas. EKG-kurvan återgick till nor- malt utseende inom 15 minuter.A broadening of the QRS complex was observed, but no other signs of obvious toxicity could be observed. The ECG curve returned to normal within 15 minutes.

Ingen förändring av EKG kunde iakttagas, när man till en hund bedövad med nembutal (25 mg nembutal per kg) gav föreningen I 1 en kumulativ, intravenös dos om 6 mg/kg, administrerade i uppdelade doser om 3, 2 och 1 mg/kg under en tid av 30 minuter. 7800204-5 7 Vid prov med katter bedövade med nembutal erhölls andra resultat, Efter en t0ta1 ÖOS ÄV 3 mg/Kg GV föreningen I, given i uppdelade små doser under en tid av 34 minuter, erhölls en förskjutning till vänster av QRS-komplexet. Vid kumulativa doser om 6 mg/kg respektive 10,5 mg/kg uppträdde en breddning av QRS-komplexet men sinusrytmen förblev oför- ändrad. Vid en ännu högre dos, nämligen en kumulativ dos om 16,5 mg/kg uppträdde ett AV-block av andra graden. Ledningen genom hjärtförmaket minskade, vilket visade sig genom breddning av P-taggen. Om administre- ringen av föreningen I avbröts i detta stadium, försvann de allvarliga giftverkningarna efter #0 minuter ochküärtat återgick till normal sinus- rytm. En ytterligare kraftig dos, nämligen 7,5 mg/kg (total kumulativ dos: 23,5 mg/ke), .esuiter-ade 1 ett nöggradigt Av-biock följt av hjärt- stillestànd.No change in ECG could be observed when a dog anesthetized with nembutal (25 mg nembutal per kg) was given the compound I 1 a cumulative intravenous dose of 6 mg / kg, administered in divided doses of 3, 2 and 1 mg / kg for a period of 30 minutes. 7800204-5 7 In tests with cats anesthetized with nembutal, other results were obtained. After a total of 3 mg / Kg GV compound I, given in divided small doses over a period of 34 minutes, a shift to the left of the QRS complex was obtained. At cumulative doses of 6 mg / kg and 10.5 mg / kg, respectively, a broadening of the QRS complex occurred but the sinus rhythm remained unchanged. At an even higher dose, namely a cumulative dose of 16.5 mg / kg, a second-degree AV block appeared. The conduction through the atrium decreased, which was shown by widening of the P-tag. If the administration of compound I was discontinued at this stage, the severe toxic effects disappeared after # 0 minutes and the cartilage returned to normal sinus rhythm. An additional strong dose, namely 7.5 mg / kg (total cumulative dose: 23.5 mg / kg), resulted in a moderate Av-biock followed by cardiac arrest.

Nedan beskrives försök genomförda för bestämning av verkan av föreningen I på arytmier framkallade medelst ouabain.Experiments performed to determine the effect of compound I on arrhythmias induced by ouabain are described below.

Katter av båda könen (1,8-j,& kg) bedövades med nembutal i en intraperitoneal dos om 40 mg/kg. Man införde en kanyl 1 luftstrupen för att säkerställa lufttillförsel. Konstgjord andning användes endast när andningssvàrigheter iakttogs efter administrering av nembutal och före administrering av andra ämnen (två fall av totalt tio). Man införde en kanyl i en làrbensartär för mätning av blodtrycket, och man införde en kanyl i en làroensven för administrering av olika ämnen. Avledning II av elektrokardiogrammet registrerades under hela försöket med hjälp av en Grass Model 7 polygraph. Alla använda lösningar var saltlösningar. aan framkallade arytmi medelst ouabain på två olika sätt, nämligen an- tingen genom injicering av denna substans i små doser med 30 minuters mellanrum eller genom konstant infusion av substansen. Vanligen inträdde ventrikulär takyka1di(VT) efter administrering av en total dos av 75-80 [lg/kg under en tid av minst l timme.Cats of both sexes (1.8-j, & kg) were anesthetized with nembutal at an intraperitoneal dose of 40 mg / kg. A cannula was inserted into the trachea to ensure air supply. Artificial respiration was used only when respiratory distress was observed after administration of nembutal and before administration of other substances (two cases out of a total of ten). A cannula was inserted into a femoral artery to measure blood pressure, and a cannula was inserted into a femoral vein for administration of various substances. Derivation II of the electrocardiogram was recorded throughout the experiment using a Grass Model 7 polygraph. All solutions used were saline solutions. aan induced arrhythmia by ouabain in two different ways, namely either by injecting this substance in small doses at 30 minute intervals or by constant infusion of the substance. Typically, ventricular tachycardia (VT) occurred after administration of a total dose of 75-80 μg / kg for a period of at least 1 hour.

Efter framkallande av arytmi adminñztrerades föreningen I genom intravenös injicering under en tid av 30 sekunder (dos l mg/kg i 0,2 ml lösning). I ett antal fall upprepades denna behandling en gång men i en minskad dos om 0,5 mg/kg, om arytmi uppträdde pà nytt inom en timme. Pà samma sätt provades även verkan av lidokain pà ouabain-fram- kallad arytmi hos katter.Following induction of arrhythmia, Compound I was administered by intravenous injection over a period of 30 seconds (dose 1 mg / kg in 0.2 ml of solution). In a number of cases, this treatment was repeated once but in a reduced dose of 0.5 mg / kg, if arrhythmia recurred within one hour. In the same way, the effect of lidocaine on ouabain-induced arrhythmia in cats was also tested.

Man genomförde även försök med blandrashundar, vilka bedövades genom en intravenös injicering av nembutal i en dos av 25 mg/kg, var- efter arytmi framkallades genom administrering av minskande doser av 'll'\ ouabain med 30 minuters mellanrum, nämligen doserna ÄO, 20 och _- pg/kg. 78011204-5 8 Man genomförde därefter behandling med föreningen I pà samma sätt som vid de ovan beskrivna försöken med katter.Experiments were also performed with mixed breed dogs, which were anesthetized by an intravenous injection of nembutal at a dose of 25 mg / kg, after which arrhythmia was induced by administering decreasing doses of'l '\ ouabain at 30 minute intervals, namely the doses O0, 20 and _- pg / kg. Treatment with compound I was then carried out in the same manner as in the experiments with cats described above.

Tio minuter efter det att man med en kumulativ dos av 70-90lpg ouabain per kg hade åstadkommit konstant arytmi hos katter medförde en enda administrering av föreningen I i en terapeutisk dos av l mg/kg en utpräglad förbättring av EKG, och denna förbättring varade mycket läng- re än den förbättring som uppnàddes med lidokain under identiska beting- elser. De med föreningen I erhållna resultaten är sammanställda i nedan- stående tabell l, och de med lidokain erhållna resultaten är sammanställ- da i tabell 2.Ten minutes after a cumulative dose of 70-90lpg ouabain per kg constant arrhythmia was observed in cats, a single administration of compound I at a therapeutic dose of 1 mg / kg resulted in a marked improvement in ECG, and this improvement was very longer than the improvement achieved with lidocaine under identical conditions. The results obtained with compound I are summarized in Table 1 below, and the results obtained with lidocaine are summarized in Table 2.

Vid prov med hundar upphävdes den ventrikulära takykardin under återställande av normal sinusrytm medelst en enda administrering av föreningen I i en dos av l mg/kg. Om arytmi àteruppträdde inom 45 minu- ter, kunde man pà nyttlàterställa normal sinusrytm med hjälp av en ytter- ligare administrering av föreningen I i en dos lika med halva den ur- sprungliga dosen. De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell 3. 7800204-5 .m:mø> >æ mcﬁncﬂsaﬁpm x .OH xwmgwu ﬂ wx\we @.o 200 æ :ao N .m cwxnmnnu H wx\wE ﬁ .H cwwcﬁccnmu >æ mon wpcwﬁﬂ fpwuuæ se pmﬁæuws »nas ma wwo>mzmQz :ms mvownpmasuwua ﬁëpæpæ N mwøcm>:a H cwwcﬂcwnwu >æ wz\wE m.o H .wæ>mzaQ: cﬁëpæpæ cwxH«> »moss øﬁ» :eu am cw22nnaëäø> .Ewan øccwo Hﬂﬂp wccwwwzmww nwwcæ + :oo .ëpæumscﬁw Løcxowuwn .m.m .ﬂußmxmxæp LmH=xﬁL»cw> pmcxowuwn e> .wæﬁw æLmHsxﬁp»cw> æwﬁoHp\unu aacxowuwn mm> .wm se H p@x0>p»@°Hp hm .m.m .pscﬁs man mmﬁm « cwuwcwﬂpwwzupwﬂn Lw .m.: ^m ONH mN\o@ om + o>\o@ O» m@> om\o:H o>H OH *oæﬁ @æ\o@H ooﬂ + o>\ooH omﬁ a> on\om omﬁ m *Am oz o@\omH om + oæ\ NH omﬁ a> mm\ow ooﬁ æ \@ om o:\@@ ømñ H o:\@@ owﬁ a> @æ\omH oæñ N / omﬁ ooﬁ\omﬁ omﬁ + oøH\omﬁ omﬁ e> ooﬁ\onH com Q ow @mH\m@H omﬁ + o@~\o>H omﬁ Qmmﬂw ooH\o:H onñ m oa @@\om~ Q» + @oﬁ\~:H Qw m@> :@\~@ onﬁ = S 1 o@\onH oñﬁ + ooH\om~ ozﬁ m@> oæ\onH ozd n AN m> o@\o~ﬁ oæ + @wﬁ\o>H oﬁﬁ m@> mæ\oﬁﬁ omﬂ N Aﬁ od o<\@æ coﬁ + o@\o@ øoﬁ m@> o~\om owﬂ ﬁ Ace; »w:wﬁ»x«p«> .@.m .:.: .æ.w .>.m .:.= mha .@.m .m;* .pc xww H wcﬁcwnnu que wnﬁﬁncncmn pmuum «E»>p< Hcsacz npßß Lwßàdï wOS ﬁEuäcﬁﬂ UGHHÖXEGnFHICﬁCDﬁHDO .GQ H WCﬂCCLÉQ >ß CMXLG> 414æmmmH 27800204-5 10 .wx\wE mm.o >m mon cm H H cwwcﬂcwnnu >ø w:HnwoHﬁc« mmcw>an»:H cm umﬁwcws ppæc aa mwø>msan: ams cwvﬁp wc>Hwca :wo nmuuw wovwpuaaspwpa Hs»æu< .H Hﬁwnmu H som pwwﬁwozuwn æseæm man mcnwHons>m øxHHo wo HH HH :HE mm oHH\oHH o>H + oHH\oHH com @> ooH\onH OHH mH HH :HE OH ow\ooH ONH + ow\ooH øwH a> o@\mNH onH HH HCHEV »@=wH»x«»«> .m.m .m.m .m.m .m.m H .m.m aäa .m.m .m.m .pc H m=Hcw»@H Uwe wcHH@:@nwn Qwuwm He»»»< Hwspoz -www manus: mos Hepæpw ucHHæxEmpu|cﬂmnæso ma H wcﬂconæu >ø :øxnw> W HHmn«a .mo . nu a .AH xßwgmu W wx\we @.H 200 NH goa HH cwxmwpwg H@mmwme=mwwM>HmwwMw Hm nH>nm> wcﬂnmoﬂwcﬂ mwcw>mp»cH møcw cm Eowmm m>æw Homncﬂøxoøﬁn AH .H Hﬁwnmp H som.wwHwo>pwn wsemm man mcnwﬁonemm øxﬂﬂo mn 4 _ HN :He M ocH\onH om + ooH\onH om mm> H@\w@ onH nH Hm :HM N ow\o~H OHH + ooH\QHH ONH mm> o>\m@ QHH NH cm :H oH\o@ @mH - oH\ow o@H a> o@\omH owH HH ^=Hev »w:wH»H«»«> .m.m .m.= .m.m .@.m .x.m QHB .@.m .m.: .pa HH QHQHOUHH ﬂwe w=HH@c@:@n »@»Hm Hs»>»< Hmepoz -Mmm pwuumx mon Havana umHHmxEmpu|:Hmn@so ma cﬁæxooﬁﬂ >w cæxnw> N Hawnmﬁ -:;x'.maswa=-u==:~ -àaw _ 7800204-5 11 Vid prov med medvetna hundar bestämde man verkan av parenteral administrering av föreningen I på arytmi framkallad genom tilltäppning.In dog experiments, ventricular tachycardia was abolished while restoring normal sinus rhythm by a single administration of Compound I at a dose of 1 mg / kg. If arrhythmia recurred within 45 minutes, a normal sinus rhythm could be re-established by further administration of compound I at a dose equal to half the original dose. The results obtained are summarized in Table 3. 7800204-5 below .m: mø>> æ mc ﬁ nc ﬂ sa ﬁ pm x .OH xwmgwu ﬂ wx \ we @ .o 200 æ: ao N .m cwxnmnnu H wx \ wE ﬁ .H cwwc ﬁ ccnmu> æ mon wpcw ﬁﬂ fpwuuæ se pm ﬁ æuws »nas ma wwo> mzmQz: ms mvownpmasuwua ﬁ ëpæpæ N mwøcm>: a H cwwc ﬂ cwnwu> æ wz \ wE mo H .wæ> mzaQ: c ﬁ ëpæpæ cwuøH«>. H ﬂﬂ p wccwwwzmww nwwcæ +: oo .ëpæumsc ﬁ w Løcxowuwn .mm .ﬂ ußmxmxæp LmH = x ﬁ L »cw> pmcxowuwn e> .wæ ﬁ w æLmHsx ﬁ p» cw> æw ﬁ oHp \ hu \ hm aac @ @ x. .psc ﬁ s man mm ﬁ m «cwuwcw ﬂ pwwzupw ﬂ n Lw .m .: ^ m ONH mN \ o @ om + o> \ o @ O» m @> om \ o: H o> H OH * oæ ﬁ @ æ \ o @ H oo ﬂ + o > \ ooH om ﬁ a> on \ om om ﬁ m * Am oz o @ \ omH om + oæ \ NH om ﬁ a> mm \ ow oo ﬁ æ \ @ om o: \ @@ ømñ H o: \ @@ ow ﬁ a> @ æ \ omH oæñ N / om ﬁ oo ﬁ \ om ﬁ om ﬁ + oøH \ om ﬁ om ﬁ e> oo ﬁ \ onH com Q ow @mH \ m @ H om ﬁ + o @ ~ \ o> H om ﬁ Qmm ﬂ w ooH \ o: H onñ m oa @ @ \ om ~ Q »+ @o ﬁ \ ~: H Qw m @>: @ \ ~ @ on ﬁ = S 1 o @ \ onH oñ ﬁ + ooH \ om ~ oz ﬁ m @> oæ \ onH ozd n AN m> o @ \ o ~ ﬁ oæ + @w ﬁ \ o> H o ﬁﬁ m @> mæ \ o ﬁﬁ om ﬂ N A ﬁ od o <\ @ æ co ﬁ + o @ \ o @ øo ﬁ m @> o ~ \ om ow ﬂ ﬁ Ace; »W: w ﬁ» x «p«>. @. M.:.: .Æ.w.>. M.:. = Mha. @. M .m; * .pc xww H wc ﬁ cwnnu que wn ﬁﬁ ncncmn pmuum «E» > p <Hcsacz npßß Lwßàdï wOS ﬁ Euäc ﬁﬂ UGHHÖXEGnFHIC ﬁ CD ﬁ HDO .GQ H WC ﬂ CCLÉQ> ß CMXLG> 414æmmmH 27800204-5 10 .wx \ wE mm.o> m mon cm HH cwww ﬁ cwn « aa mwø> msan: ams cwv ﬁ p wc> Hwca: wo nmuuw wovwpuaaspwpa Hs »æu <.H H ﬁ wnmu H som pww ﬁ wozuwn æseæm man mcnwHons> m øxHHo wo HH HH: HE mm oHH \ oHH o> H + oH @> H + oH @ \ onH OHH mH HH: HE OH ow \ ooH ONH + ow \ ooH øwH a> o @ \ mNH onH HH HCHEV »@ = wH» x «» «> .mm .mm .mm .mm H .mm aäa .mm .mm .pc H m = Hcw »@H Uwe wcHH @: @ nwn Qwuwm He» »» <Hwspoz -www script: mos Hepæpw ucHHæxEmpu | c ﬂ mnæso ma H wc ﬂ conæu> ø: øxnw> W HHmn «a .mo. nu a .AH xßwgmu W wx \ we @ .H 200 NH goa HH cwxmwpwg H @ mmwme = mwwM> HmwwMw Hm nH> nm> wc ﬂ nmo ﬂ wc ﬂ mwcw> mp »cH møcw cm Eowmm m> æw Homnc ﬂ AxHH H ﬁ øxoHH Hﬁ. > pwn wsemm man mcnw ﬁ onemm øx ﬂﬂ o mn 4 _ HN: He M ocH \ onH om + ooH \ onH om mm> H @ \ w @ onH nH Hm: HM N ow \ o ~ H OHH + ooH \ QHH ONH mm> o> \ m @ QHH NH cm: H oH \ o @ @mH - oH \ ow o @ H a> o @ \ omH owH HH ^ = Hev »w: wH» H «» «> .mm .m .m. = .mm . @. m .xm QHB. @. m .m .: .pa HH QHQHOUHH ﬂ we w = HH @ c @: @ n »@» Hm Hs »>» <Hmepoz -Mmm pwuumx mon Havana umHHmxEmpu |: Hmn @ so ma c ﬁ æxoo ﬁﬂ> w cæxnw> N Hawnm ﬁ - :; x'.maswa = -u ==: ~ -àaw _ 7800204-5 11 In tests with conscious dogs, the effect of parenteral administration of compound I on arrhythmia induced by obstruction was determined.

Man använde fem hundar och åstadkom tilltäppningen genom underbindning av den vänstra främre nëdgående vkoronarartären. Djuren utvecklade arytmi, men denna upphävdes spontant efter 3 eller 4 dygn.Five dogs were used and occlusion was achieved by ligating the left anterior descending coronary artery. The animals developed arrhythmia, but this was stopped spontaneously after 3 or 4 days.

Föreningen I administrerades en gång under det första dygnet efter underbindningen och en gång under det andra dygnet efter underbindningen.Compound I was administered once during the first day after ligation and once during the second day after ligation.

Vid administrering under det första dygnet medförde en intravenös inji- cering av 3 mg/kg en återgång till oavbruten sinusrytm under en tid av 20 minuter, varefter man under en tid av 2-5 timmar kunde iakttaga om- växlande sinusrytm, ventrikulär takykardíoch för_tidiga ventrikulärslag.When administered during the first 24 hours, an intravenous injection of 3 mg / kg resulted in a return to an uninterrupted sinus rhythm for a period of 20 minutes, after which an alternating sinus rhythm, ventricular tachycardia and premature ventricular beat could be observed for a period of 2-5 hours. .

I För att man under det andra dygnet skulle erhålla liknande resultat er- fordrades en mindre dos av föreningen I, t.ex. 1,5 mg/kg. De terapeutis- ka blodnivåerna var 5 respektive 2,5 Pg per ml blod.In order to obtain similar results during the second day, a smaller dose of compound I was required, e.g. 1.5 mg / kg. Therapeutic blood levels were 5 and 2.5 Pg per ml of blood, respectively.

När man på samma försöksdjur provade verkan av lidokain, visade sig lidokain vara antingen fullständigt overksamt elle; ha en mycket kortvarig verkan efter intravenös injicering i en dos av 5 mg/kg. För- söken med lidokain genomfördes antingen 2 timmar före behandlingen med föreningen I eller 2 timmar efter behandlingen med föreningen I, varvid man antog att verkan icke är kumulativ efter ett sådant tidsintervall.When the effect of lidocaine was tested on the same experimental animal, lidocaine was found to be either completely ineffective or; have a very short-term effect after intravenous injection at a dose of 5 mg / kg. The lidocaine trials were performed either 2 hours before treatment with compound I or 2 hours after treatment with compound I, assuming that the effect is not cumulative after such a time interval.

Man bestämde även verkan av oral administrering av föreningen I på arytmier framkallade genom tilltäppning hos medvetna hundar. Arytmin framkallades genom underbindning av den vänstra främre nedgáende koronar- artären på ovan beskrivet sätt. Därefter administrerades föreningen I oralt till djuren i en dos av 15-20 mg/kg. Denna dos gavs i form av 4-6 gelatinkapslar innehållande föreningen I, som icke hade finfördelats eller blandats med utspädningsmedel eller bärare. I samtliga fall var föreningen I fullständigt verksam och àterställde normal sinusrytm. Återgàngen till normal sinusrytm inträffade mellan ll och 60 minuter efter administreringen, beroende på allvarligheten av arytmin.The effect of oral administration of compound I on arrhythmias induced by obstruction in conscious dogs was also determined. The arrhythmia was induced by ligation of the left anterior descending coronary artery in the manner described above. Thereafter, Compound I was administered orally to the animals at a dose of 15-20 mg / kg. This dose was given in the form of 4-6 gelatin capsules containing compound I, which had not been atomized or mixed with diluent or carrier. In all cases, compound I was fully active and restored to normal sinus rhythm. The return to normal sinus rhythm occurred between 11 and 60 minutes after administration, depending on the severity of the arrhythmia.

De farmakokinetiska parametrarna för föreningen I bestämdes hos medvetna hundar, hos vilka arytmi hade framkallats genom tilltäppning.The pharmacokinetic parameters of compound I were determined in conscious dogs in whom arrhythmia had been induced by occlusion.

Efter intravenös injicéring av en enda terapeutisk dos uttogs prover av venöst blod vid bestämda tidpunkter. Till blodproverna sattes heparin, varefter halten av föreningen I i blodproverna bestämdes genom gaskroma- tografi. Härvid erhölls följande värden.Following intravenous injection of a single therapeutic dose, venous blood samples were taken at specific times. Heparin was added to the blood samples, after which the content of compound I in the blood samples was determined by gas chromatography. The following values were obtained.

Biologisk halveringstid (tl/2) 4-5 timmar tl/2 för fördelning 5 minuter Fördelningsvolym 0,2 liter per kg kroppa- vikt Terapeutisk nivå 2,5-5 lig/ml. 7800204-5 12 Den biologiska tillgängligheten av föreningen I efter oral admini- strering bestämdes vid prov med en medveten, frisk hund, som gavs en dos av 7,5 mg/kg uppdelad på 6 gelatinkapslar. Toppkoncentrationen i blodet uppnàddes inom en timme efter administreringen och varan storleks- ordningen 1,5-2 Ing per ml blod. Inom 4 timmar efter administreringen hade ca 80 % av den administrerade dosen absorberats och kunde redovisas genom mätning av arean under kurvan för kinetiken av den kombinerade absorptionen och elimineringen. Hos medvetna hundar, vilka led av arytmi, var den biologiska tillgängligheten av föreningen I av samma storleks- ordning.Biological half-life (tl / 2) 4-5 hours tl / 2 for distribution 5 minutes Distribution volume 0.2 liters per kg body weight Therapeutic level 2.5-5 lig / ml. The bioavailability of compound I after oral administration was determined by testing with a conscious, healthy dog, given a dose of 7.5 mg / kg divided into 6 gelatin capsules. The peak concentration in the blood was reached within one hour after administration and the product was in the order of 1.5-2 Ing per ml of blood. Within 4 hours after administration, approximately 80% of the administered dose had been absorbed and could be reported by measuring the area under the kinetics of the combined absorption and elimination curve. In conscious dogs suffering from arrhythmia, the bioavailability of compound I was of the same order of magnitude.

Nedan jämföres egenskaperna hos föreningen I lidokain.The properties of the compound I lidocaine are compared below.

Parameter Enkel terapeutisk dos för upp- hävande av arytmi framkallad medelst ouabain Varaktigheten av verkan Insättandet av verkan Enkel terapeutisk dos för upp- hävande av arytmi framkallad genom tilltäppning, när_dosen ges under det första dygnet efter tilltäppningen Varaktigheten av verkan Insättande av verkan Enkel terapeutisk dos för upp- hävande av arytmi framkallad genom tilltäppning, när dosen administreras under det andra dygnet efter tilltäppningen Varaktigheten av verkan Terapeutisk blodnivà Biologisk tillgänglighet vid oral administrering Enkel terapeutisk oral dos för undertryckande av arytmi fram- kallad genom tilltäppning Biverkningar: Hypotension Kräkningar Verkningar pá centrala nerv- systemet tl/2 för fördelning tl/2 för eliminering Fördelningsvolym Förening I 0,5-1 mg/kg, i.v. ca l timme efter ca 2 min 3 mg/kg, i.v. 20 min - 2 tim efter 2 min 1,5 mg/kg, i.v. 1-4 tim 2,5-5 /ue/ml ca 80 % l5-20 mg/kg ingen delvis inga 5 min 4-5 tim 0,2 l/kg med egenskaperna hos Lidokain 1-4 mg/kg, i.v. 2-4 minuter efter ca 2 min ofta overksam l-2 min, om någon verkan erhålles efter 2 min 1-3 ívvﬂ l-5 min 2: 5”5 Pg/ml obetydlig ingen verkan ca 20 % delvis kraftiga 5 min 75-120 min 0,2 l/kg ' 7800204-5 13 Det är sålunda klart, att föreningen I uppvisar flera farmakolo- giska fördelar Jämfört med lidokain. Föreningen I uppvisar sålunda en längre biologisk halveringstid, den behöver icke administreras genom konstant infusion, den uppvisar utmärkt biologisk tillgänglighet efter oral administrering, nagot som eliminerar behovet av upprepade injice- ringar, och den uppvisar inga oönskade biverkningar, såsom hypotension och stimulering av centrala nervsystemet. Man har vidare funnit, att föreningen I icke nedbrytes nämnvärt iïkwern. Föreningen I i fcrm av fri bas eller farmakologiskt verksamt syraadditionssalt kan sålunda ad- ministreras i en eller flera intravenösa doser för behandling av aryt- mier efter akut myokardial infarkt. Föreningen I kan också användas vid allvarliga tillstånd före och under överföring av en patient till en intensivvàrdsavdelning. Föreningen I kan också användas för behandling av arytmier beroende på digitalisförgiftning, och den kan ges oralt vid upprepad behandling.Parameter Simple therapeutic dose for reversal of arrhythmia induced by ouabain Duration of action Insertion of effect Simple therapeutic dose for reversal of arrhythmia induced by occlusion, when the dose is given during the first day after occlusion cancellation of arrhythmia induced by occlusion, when the dose is administered during the second day after occlusion Duration of action Therapeutic blood level Bioavailability during oral administration Simple therapeutic oral dose for suppression of arrhythmia induced by occlusion system tl / 2 for distribution tl / 2 for elimination Distribution volume Compound I 0.5-1 mg / kg, iv about 1 hour after about 2 min 3 mg / kg, i.v. 20 min - 2 h after 2 min 1.5 mg / kg, i.v. 1-4 hours 2.5-5 / ue / ml about 80% l5-20 mg / kg none partially no 5 min 4-5 hours 0.2 l / kg with the properties of Lidocaine 1-4 mg / kg, i.v. 2-4 minutes after about 2 min often inactive 1-2 min, if any effect is obtained after 2 min 1-3 ívv ﬂ 1-5 min 2: 5 ”5 Pg / ml insignificant no effect approx. 20% partially strong 5 min 75- 120 min 0.2 l / kg '7800204-5 13 It is thus clear that compound I has several pharmacological advantages over lidocaine. Compound I thus exhibits a longer biological half-life, does not need to be administered by constant infusion, it exhibits excellent bioavailability after oral administration, something that eliminates the need for repeated injections, and it exhibits no undesirable side effects, such as hypotension and stimulation of the central nervous system. . It has further been found that the compound I does not degrade appreciably in any way. Thus, Compound I in the form of a free base or pharmacologically active acid addition salt may be administered in one or more intravenous doses for the treatment of arrhythmias following acute myocardial infarction. Compound I can also be used in severe conditions before and during the transfer of a patient to an intensive care unit. Compound I can also be used to treat arrhythmias due to digitalis poisoning, and it can be given orally in repeated treatment.

De ovan angivna verkningarna erhålles endast med 2,6-xylidid av kinuklidin-5-karboxylsyra och fysiologiskt godtagbara syraadditionssal- ter därav, under det att motsvarande isomer, dvs. 2,6-xylidid av kinu- klidin-2-karboxylsyra, är neurotoxisk och saknar användbara antiarytmi- egenskaper. Detta har bekräftats genom försök med hydrokloriden av 2,6-xylidid av kinuklidin-2-karboxylsyra (förening II), som har fram- ställts såväl enligt den metod som beskrivs i den franska patentskrif- ten 1.566.045 som enligt den metod som beskrives i föreliggande beskriv- ning. När föreningen II administrerades intraperitonealt till albino- möss, erhölls följande symptom. Vid administrering i en dos av 20-30 mg/kg erhölls ökad lokomotion och excitation. Vid administrering i en dos av Ä0-60 mg/kg erhölls kraftig neurotoxicitet, ataxi och partiell paralys. En dos av 100 mg/kg visade sig vara letal. Dödsorsaken syntes vara upphävd andningsverksamhet.The above effects are obtained only with 2,6-xylidide of quinuclidine-5-carboxylic acid and physiologically acceptable acid addition salts thereof, while the corresponding isomer, i.e. 2,6-xylidide of quinuclidine-2-carboxylic acid, is neurotoxic and lacks useful antiarrhythmic properties. This has been confirmed by experiments with the hydrochloride of 2,6-xylidide of quinuclidine-2-carboxylic acid (Compound II), which have been prepared both according to the method described in French Patent Specification 1,566,045 and according to the method described in the present description. When compound II was administered intraperitoneally to albino mice, the following symptoms were obtained. When administered at a dose of 20-30 mg / kg, increased locomotion and excitation were obtained. When administered at a dose of Ä0-60 mg / kg, severe neurotoxicity, ataxia and partial paralysis were obtained. A dose of 100 mg / kg was found to be lethal. The cause of death appeared to be suspended respiratory activity.

Vid prov med en katt (kroppsvikt 2,7 kg) bedövad med nembutal fram- kallades arytmi genom långsam infusion av ouabain under en tid av en timme i en total dos av 70/ug/kg. Efter denna tid uppvisade elektrokar- diogrammet tydliga tecken på arytmi, huvudsakligen förtidiga ventriku- lärslag och ventrikulär takykardi. En intravenös injieering av förening- en II i en dos av l,l mg/kg framkallade ventrikulärflimmer, som medförde djurets död _ - Hos en hund med en kroppsvikt av 15 kg framkallades arytmi genom underbindning av den vänstra främre nedgàende koronarartären med en silkestràd nr 000. 24 timmar efter underbindningen uppvisade elektrckar- diogrammet tydliga tecken på arytmi, huvudsakligen ventrikulär takykardi.In tests with a cat (body weight 2.7 kg) anesthetized with nembutal, arrhythmia was induced by slow infusion of ouabain over a period of one hour in a total dose of 70 ug / kg. After this time, the electrocardiogram showed clear signs of arrhythmia, mainly premature ventricular stroke and ventricular tachycardia. An intravenous injection of compound II at a dose of 1.1 mg / kg induced ventricular fibrillation resulting in the death of the animal. In a dog weighing 15 kg, arrhythmia was induced by ligation of the left anterior descending coronary artery with a silk thread no. 24. 24 hours after ligation, the electrocardiogram showed clear signs of arrhythmia, mainly ventricular tachycardia.

En intravenös injicering av föreningen II i en dos av 3 mg/kg framkalla-An intravenous injection of compound II at a dose of 3 mg / kg induced

Claims

'7800204-5 14 they only a rapidly disappearing change of the electrocardiogram with only a few signs of improvement. On the other hand, the animal showed clear signs of neurotoxicity such as severe anxiety and lateral movements of the head. It is thus clear that compound II cannot be used as an antidote to arrhythmias. P a t e n t k r a v

A process for the preparation of a compound of the formula: wherein R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, a halogen atom or one having a quinuclidinecarboxyl-NH lower alkyl group, characterized by acid of the formula: {COOH N - N in anhydrous chloroform and in the presence of oxalyl chloride are reacted with an aniline of the formula: wherein R 1 and R 2 have the meanings given above, the reaction being carried out under refluxing of the reaction mixture, after which the aniline derivative formed of the quinuclidinecarboxylic acid is recovered. A process according to claim 1, characterized in that the quinuclidinecarboxylic acid is quinuclidine-2-carboxylic acid or quiniclidine-5-carboxylic acid, and that the aniline is 2,6-dimethylaniline.