SE440361B - Forfarande for framstellning av 5'-deoxi-5-fluorcytidin resp 5'-deoxi-5-fluoruridin samt syraadditionssalter derav - Google Patents

Description

vv1aae244 -deoxi-5-fluoruridin eventuellt överföras genom omsättning på i och för sig känt sätt med en fysiologisk godtagbar syra till fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter.

Uttrycket "fysiologiskt godtagbara salter" omfattar icke- toxiska salter, som bildas av 5'-deoxi-5-fluorcytidin och -uridin med oorganiska mineralsyror och organiska syror, såsom hydroklorid, hydrobromid, fosfat, sulfat, nitrat, acetat, formiat, maleat, fumarat eller bensoat.

Särskilt lämpliga 2',3'-hydroxiskyddsgrupper är alkylíden-, cykloalkyliden- och aralkylidengrupper, som kan vara ytterligare substituerade. Exempel på sådana skyddsgrupper är anisyliden, cyklo- hexyliden, metoximetyliden och företrädesvis isopropyliden eller bensyliden. Överföringen av 5-fluorcytidin resp. 5-fluoruridin till en 2',3“ ketal kan utföras på i och för sig känt sätt. Således kan man enligt en särskilt lämplig utföringsform omsätta fluornukleosiden med en organisk sulfonsyra, såsom p-toluensulfonsyra, och ett ketaliserings- medel, såsom 2,2-dimetoxipropan, i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, företrädesvis ett ketoniskt lösningsmedel såsom aceton, vid en tem- peratur av ungefär 0-GOOC, företrädesvis vid rumstemperatur.

Införingen av halogenatomen i 5'-ställning kan antingen utföras i 5-fluorcytidin resp. 5-fluoruridin eller företrädesvis i en motsvaran- de 2',3'-ketal. Såsom halogener är brom och jod lämpligast. Införingen av jod kan exempelvis utföras genom omsättning med ett joderingsmedel, såsom metyltrifenoxifosfoniumjodid (MTPI) i ett polärt aprotiskt orga- niskt lösningsmedel, såsom dimetylformamid (DMF), vid en temperatur mellan O och lO0°C, företrädesvis vid rumstemperatur. Införingen av brom kan utföras genom omsättning med ett bromeringsmedel, såsom _ trifenylfosfin/bromtetraklorid i ett polärt aprotiskt lösningsmedel såsom DMF vid en temperatur mellan lO och l0OoC. Överföringen av 5'-halogenföreningarna till motsvarande 5'- deoxiföreningar kan med lätthet utföras genom katalytisk hydrering i ett protiskt polärt lösningsmedel, såsom.en alkohol, företrädesvis metanol, med användning av en ädelmetallkatalysator, såsom palladium, eventuellt på ett inert bärarmaterial, såsom kol eller bariumsulfat, eller även i närvaro av nickel. Hydreringen kan utföras vid en tempera- tur mellan O och 6OOC, företrädesvis vid rumstemperatur, och under ett tryck av l-5 atmosfärer, företrädesvis vid normaltryck, i närvaro av en organisk bas, företrädesvis en tri-(lägre alkyl)-amin, såsom trietyl- amin. 771144624: Andra lämpliga reduktionsmedel för framställningen av 5'- deoxiföreningarna ur motsvarande 5'-halogenföreningar är komplexa metallhydrider, såsom tributyltennhydrid, natriumcyanoborhydrid eller litium-trietylborhydrid. Reduktionen med dessa medel kan utföras vid en temperatur av O~lOOoC med användning av allmänt kända lösningsmedel.

Spaltningen av ketalgruppen i 2',3'-ställning i nukleosiden kan med lätthet utföras genom hydrolys på i och för sig känt sätt.

Således kan exempelvis en isopropylidengrupp avspaltas genom behandling med trifluorättiksyra vid rumstemperatur.

De vid användning av en isopropylidenskyddsgrupp enligt upp- finningen erhållna mellanprodukterna 5'-deoxi~2',3'-O-isopropyliden- -5-fluorcytidin och 5'-deoxi-2',3'-O-isopropyliden-5-fluoruridin är nya föreningar och faller inom ramen för uppfinningen. 5'-deoxi-5-fluorcytidin och 5'-deoxi-5~fluoruridin såväl som deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter har aktivitet mot Ehr1ich~karcinom och sarkom 180 på mus inom ett brett doseringsinter- vall, såväl oralt som parenteralt. Dessa föreningar utgör därför värde- fulla antitumörmedel och kan användas såsom läkemedel i form av farmaceutiska preparat med direkt eller fördröjd frigivning av den aktiva substansen, i blandning med för den enterala (exempelvis orala) eller parenterala applikationen, icke-toxiska, inerta, fasta eller flytande bärare, såsom vatten, gelatin, gummi arabikum, mjölksocker, stärkelse, magnesiumstearat, talk, vegetabiliska oljor, polyalkylen- glykoler, vaselin, osv. De farmaceutiska preparaten kan föreligga i fast form, exempelvis såsom tabletter, drageer, suppositorier, kapslar, eller i flytande form, såsom i form av lösningar, suspensioner eller emulsioner. De kan eventuellt vara steriliserade och/eller innehålla andra hjälpmedel såsom konserveringsmedel, stabiliseringsmedel, vät- medel eller emulgatorer, medel för förbättring av smaken, salter för _ förändring av det osmotiska trycket eller buffertmedel. Framställningen av de farmaceutiska preparaten kan utföras på varje av fackmannen allmänt känt, lämpligt sätt.

Antitumörtester: För administration till djur löstes föreningarna i vatten.

Sarkom 180-test: På albinomöss med en vikt av 18-20 g implanterades subkutant med hjälp av en trokar små tumörstycken (20-30 mg) i den högre ljumstrakten. Tumörfragmenten togs från givare, som uppbar 7-10 dagar tidigare implanterade fasta subkutana tumörer. Behandlingen påbörjades 771446244 implantationsdagen och fortsattes en gång dagligen under 8 dagar.

Djuren avlivades 8 dagar efter implantationen och tumörerna avskars och vägdes. Förhållandet mellan genomsnittsvikten av tumörerna från den obehandlade kontrollgruppen (C) och genomsnittsvikten av tumörerna från den behandlade gruppen (T) beräknades. Hämningen av tumörtill- växten i % erhölls genom ekvationen (C - T) x 100/C. En förening ansågs vara aktiv vid en bestämd dos, när hämningen i % utgjorde 2 50.

Ehrlich karcinom-test: Den fasta formen av denna tumör erhölls genom subkutan implanta- tion av 0,5 ml av en med natriumkloridlösning till l-lO utspädd cell- suspension av en askitisk tumör. Såsom givare använde man en albinomus med en vikt av 18-20 g, på vilken en tumör 7-lO dagar tidigare implan- terats. Behandlingen och utvärderingen av resultaten erhölls på det ovan angivna sättet.

De med föreningarna enligt uppfinningen såväl som föreningarna enligt teknikens ståndpunkt erhållna resultaten är sammanställda i tabellerna I och II. 77144624; Om w w wm.~ am wfi mfi ~H_m ww mä ma mm ß w m~.m mß wa mfl Nw mm vw m.~H mß wa ma wß ma w~ mm Om. ma wa mm mä wa om mm ma ma wß wa mä oofi Om ma wa Nm mfi wfi OON om mfl wa Nm wfi WH .o.m oow mw ß w ßm m w m.~H ßw wa wa vw wa ofi mm mm ma wa Nß ma mfi om æw wa wfi wæ wa wa OOH mm ma wa mm wa wa OON mm 3 3 .må 03 Hänw Hflwfi lll! ßwv w@cß>wH muxßm Awv mw:æ>mH muxßm mflfløëmm |Hm>© nuwflmb mcflcñmm |Hw>© |HmwGD www\%%% GHUfluÉ-...HODH MIWIHNOÜGI . m :flwflu>uuo:fiw|m|flxomn1.m msš mm Omfi Eoxumw wmä uwwflwowflxdcdflwflñflnæm >m GmxHw> "H Hflwnmfi 77144624: Tabell II: Verkan av pyrimidinnukleosider med Ehrlich karcinom på mus Dos x 8 Uncïersökta Över- Hämning Förening [mg/kg] djur levande [Eà] 5'-Deox'i-5-fluor- 400 i.p. 15 14 91 cytidin 200 24 23 72 lOO 16 16 65 50 24 23 57 25 15 15 4. 800 p.o. 8 8 99 400 16 16 95 200 24 24 80 lOO 24 24 71 50 16 16 58 25 16 16 37 Ffl-Deoxi-S-fluor- 400 i.p. 16 14 98 uridin 200 24 22 86 100 24 20 71 SO 24 23 59 25 24 22 43 800 p.o. 8 8 99 400 16 16 98 200 16 16 90 100 15 15 70 50 8 8 56 25 8 8 27 5'-Deoxiuridin 200 i.p. 8 8 9 lOO 8 8 41 2' ,5'-Dideoxí-5- .400 i.p. 16 14 81 f luoruridin 200 16 14 6 8 lOO 16 16 37 zoo p.o. 8 s 34 77144624» Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader.

Exempel l.

En suspension av 92 g 5~fluorcytidin och 80 g p-toluensulfon- syramonohydrat i 1500 ml aceton och 200 ml 2,2-dimetoxipropan omrördes två timmar vid rumstemperatur. Han tillsatte ett överskott av fast natriumvätekarbonat och omrörde tills syran var neutraliserad. Den fasta återstoden avfiltrerades och tvättades med aceton, medan filtratet Och tvättlösningen indunstades till torrhet. Återstoden behandlades med 700 ml varmt etylacetat och började långsamt att kristallisera. Efter förvaring över natten tvättades den fasta återstoden med etylacetat och indunstades i vakuum. Utbyte: 99,5 g (94 %) 2',3'-0~isopropyliden- -5-fluorcytidin. Ett prov omkristalliserades ur metanol/etylacetat; smäitpunkt 1sz-1s4°.

En lösning av 32 g 2',3'-O-isopropyliden-5-fluorcytidin och 60 g metyltrifenoxi-fosfoniumjodid (MTPI) i 300 ml torr dimetylform- amid (DMF) upprätthölls 1,5 timmar vid rumstemperatur. Man tillsatte därefter 100 ml metanol och efter 30 minuter indunstades till en olje- artad konsistens och fördelades mellan 700 ml etylacetat och 700 ml 5%- ig natriumtiosulfatlösning i vatten. Etylacetatskiktet tvättades en gång med 700 ml tiosulfatlösning i vatten och tvâ gånger med 700 ml vatten och indunstades till en olja, som löstes i 400 ml varmt etyl- acetat. Den varma lösningen försattes till begynnande kristallisation med hexan. Efter förvaring vid OO tvättades den kristallina fällningen med hexan och torkades i vakuum. Efter upparbetning av moderlutarna erhöll man totalt 30,1 g (69 %) 5'-deoxi-5'-jod-2',3'-0-isopropyliden- -s-fiuorcytiain, smältpunkt 192-194”.

En lösning av 48 g 5'-deoxi-5'-jod-2',3'-0-isopropyliden- -5-fluorcytidin i 500 ml metanol och 20 ml trietylamin hydrerades vid rumstemperatur och normaltryck 30 minuter i närvaro av palladium/kol (5 %, 25 g) under ständig omröring. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering över Celite , filtratet indunstades till torrhet och behandlades med 200 ml etylacetat. Man förvarade blandningen över natten, avfiltrerade kristallerna, indunstade filtratet till ungefär 100 ml och förvarade blandningen åter över natten. De nu bildade kri- stallerna avfiltrerades och filtratet indunstades under reducerat tryck till torrhet. Man erhöll 3l g (93 %) 5'-deoxi-2',3'-0-isopropyliden-5- -fluorcytidin i form av ett skum. Detta material karaktäriserades genom bildning av ett kristallint pikratsalt med smältpunkten l68~l70o. 771411624; 31 g 5'-deoxi-2',3'-0-isopropyliden-5-fluorcytidin behandlades 40 minuter med 200 ml 90%-ig trifluorättiksyra. Lösningen indunstades till torrhet, återstoden indunstades för eliminering av vatten och trifluorättiksyra flera gånger med etanol och löstes slutligen i 400 ml etylacetat. Man inställde blandningen på alkalisk reaktion med trietyl- amin, varefter kristallisationen började inom några minuter. Efter för- varing över natten tvättades kristallerna med etylacetat och torkades i vakuum. Man erhöll 14 g (49 %) 5'-deoxi-5-fluorcytidin. En ytterligare mängd material erhölls genom kromatografering av moderlutarna på en pelare av 600 g silikagel och eluering med 4 liter etylacetat såväl som 4 liter etylacetat/metanol (5:l volymdelar). De avsedda fraktioner- na indunstades till torrhet och påfördes en pelare av Dowex 50Q@ (H+-form, 2,3 x 60 cm). Man tvättade därefter med vatten och slutligen med lN ammoniak. De ammoniakaliska fraktionerna indunstades till torr- het och återstoden omkristalliserades ur metanol. På så sätt erhöll man ytterligare 6,7 g 5'-deoxi-5-fluorcytidin. Totalutbyte: 20,7 g (78 %) , smältpunkc 2o9-211°.

Exemoel 2. l,5 g 5'-deoxi-5'-jod-5-fluorcytidin i 30 ml metanol och l ml trietylamin hydrerades 90 minuter vid rumstemperatur och normaltryck i närvaro av palladium/kol (O,75 g, 10%) under ständig omröring.

Katalysatorn avskildes genom filtrering, tvättades med metanol, filtra- tet indunstades till torrhet och löstes i 100 ml vatten. Vattenlösningen pâfördes en pelare av Dowex 5O därefter först med l liter vatten och sedan med 2 liter 2N ammonium- hydroxid i vatten. De ammoniakaliska eluaten indunstades till torrhet, återstoden upptogs tvâ gånger i 200 ml etanol och indunstades och kristalliserades slutligen ur etanol. Man erhöll 0,685 g (69 %) 5'-de- oxi-5-fluorcytidin med smältpunkten 207-2080. Utgångsmaterialet vid de båda framställningssätten erhölls på följande sätt: a) ur 5-fluorcvtidin En lösning av 2,61 g 5-fluorcytidin i 50 ml DMF behandlades med 5,42 g MTPI under fem timmar vid rumstemperatur. Eftersom man genom tunnskiktskromatografering kunde påvisa kvarvarande utgångs- material i reaktionsblandningen, tillsatte man ytterligare 5,42 g MTPI. Efter 90 minuter tillsattes l0 ml metanol och 15 minuter senare indunstades lösningen till oljeartad konsistens. Återstoden löstes i 30 ml etylacetat/metanol (lzl volymdelar) och påfördes en silikagel- pelare med en vikt av 600 g. Pelaren eluerades med etylacetat/metanol (l0:l volymdelar). Man tillvaratog fraktioner om 20 ml. Fraktionerna __ _,_._._._...__._.__.._._.___.......~.-.- 7v1a462-4 190-280 kombinerades, indunstades och den fasta återstoden löstes i 30 ml vatten. Vattenlösningen pâfördes en pelare av Dowex 50 (H+- form, 2,3 x 40 cm). Man eluerade först med vatten och sedan med 2N ammoniumhydroxidlösning. Eluatet indunstades till en kristallin massa med en vikt av 200 mg (5,4 %). Omkristallisation ur etanol gav rent material med en smältpunkt av 187-l890. b) ur 5'-deoxi-5'-jod-2',3'-O-isooropyliden-5-fluorcytidin En lösning av 20 g 5'-deoxi-5'-jod-2',3'-O-isopropyliden-5- -fluorcytidin i 100 ml trifluorättiksyra/vatten (9:l volymdelar) upp- rätthölls 70 minuter vid rumstemperatur, varefter den indunstades till torrhet, indunstades tillsammans med två gånger 200 ml etanol och löstes slutligen i 200 ml etylacetat. Man neutraliserade med trietyl- amin och efter förvaring över natten torkade man den kristallina fäll- ningen. Utbyte: 16,8 g (93 %).

Exemgel 3.

En suspension av 50 g 5-fluoruridin och 39,3 g p-toluensulfon- syra-monohydrat i 750 ml aceton och 94 ml 2,2-dimetoxipropan omrördes 50 minuter vid rumstemperatur. Den klara lösningen försattes med ett överskott av fast natriumvätekarbonat och blandningen omrördes tills man erhöll neutral reaktion. Den fasta återstoden avlägsnades genom filtrering, tvättades med aceton och filtratet indunstades till torr- het. Den fasta återstoden omkristalliserades ur 2 liter etylacetat och gav 48 g (83 %) 2',3'-O-isopropyliden-5-fluoruridin med smält- punkten 196-197°.

En lösning av 46,4 g 2',3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin i 250 ml torr DMF behandlades med 86,7 g MTPI och fórvarades 50 minuter vid rumstemperatur. 30 minuter efter tillsats av 200 ml etanol in- dunstades lösningen och den oljeartade återstoden fördelades mellan l liter etylacetat och l liter 5%-ig natriumtiosulfatlösning i vatten.

Etylacetatskiktet tvättades med 2 x l liter vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades till torrhet. Den oljeartade återstoden kristalliserades ur 350 ml etylacetat. Man erhöll 52,9 g (85 %) 5'- deoxi-5'-jod-2',3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin med smältpunkten 202- 2ø3,s°.

En lösning av 24 g 5'-deoxi-5'-jod-2',3'-0-isopropyliden-5- -fluoruridin i 800 ml metanol och 15 ml trietylamin hydrerades 90 minuter vid rumstemperatur och normaltryck och under ständig omröring i närvaro av oalladium/kol (12 g, 5 %). Katalysatorn avfiltrerades genom Celite och tvättades med metanol, medan filtratet indunstades 771446244 lO till torrhet och återstoden behandlades en timme med 200 ml etylacetat.

Man avfiltrerade den kristallina fällningen, indunstade filtratet till hälften, förvarade blandningen över natten och filtrerade åter.

Detta filtrat indunstades till torrhet under reducerat tryck och gav 5'-deoxi-2',3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin (UV (CH30H):}lmax 204 nm (E,l0900) och 267 nm (É.8670). IR (KBr): 3380, 3200, l7l0, 1670 cm_l), som behandlades en timme med 200 ml 90%-ig trifluorättiksyra. Produk- ten indunstades till torrhet, indunstades för eliminering av vatten och trifluorättiksyra flera gånger med etanol och kristalliserades ur etyl- acetat. Man erhöll l1,35 g 5'-deoxi-5-fluoruridin, smältpunkt 189- 19o°.

Exempel 4.

En lösning av 291 mg 5'-deoxi-5'-jod-5-fluoruridin hydrerades i l0 ml metanol och 0,5 ml trietylamin under 1,5 timmar vid rumstempera- tur och normaltryck i närvaro av palladium/kol (5 %, 145 mg). Katalysa- torn avfiltrerades, filtratet indunstades till torrhet och löstes i minsta möjliga mängd varmt etylacetat. Under avkylning utkristalliserade trietylammoniumjodid, som avlägsnades genom filtrering. Filtratet in- dunstades till torrhet och omkristalliserades ur etanol. Man erhöll 130 mg (68 %) 5'-deoxi-5-fluoruridin.

Utgångsmaterialet erhölls enligt de båda följande metoderna: a) ur 5-fluoruridin En lösning av 2,62 g 5-fluoruridin i 50 ml DMF behandlades 1,75 timmar vid rumstemperatur med 5,42 g MTPI. 30 minuter efter till- sats av 10 ml metanol indunstades lösningen till en olja, löstes i 30 ml etylacetat och påfördes en silikagelpelare med en vikt av 500 g.

Pelaren eluerades med etylacetat, varvid fraktioner om 20 ml tillvara- togs. Fraktionerna 61-130 kombinerades, indunstades till torrhet och löstes i varmt etylacetat. Vid tillsats av l0 ml hexan erhölls ett kristallint material. Man förvarade blandningen över natten vid rums- temperatur, tvättade den kristallina fällningen med hexan och torkade under reducerat tryck. Efter upparbetning av moderlutarna erhöll man totalt l,l3 g (30 %) 5'-deoxi-5'-jod-5-fluoruridin med smältpunkten 174,5-175,s°. b) ur 5'-deoxi-5'-jod-2',3'-O-isopropyliden-5-fluoruridin 4 g 5'-deoxi-5'-jod-2',3'-O-isopropyliden-5-fluoruridin be- handlades l5 minuter vid rumstemperatur med 30 ml trifluorättiksyra/ vatten (9:l volymdelar). Lösningen indunstades till torrhet, indunstades tillsammans med två gånger 100 ml etanol och återstoden omkristallisera- des ur etylacetat. Utbyte: 1,865 g (88 %).

Exempel 5.

Tabletter, som per styck innehöll: mg l. 5'-deoxi-5-fluorcytidin resp. 5 ßdeoxi-5-fluoruridin 250 2. Modifierad stärkelse 25 3. Förgelatinerad stärkelse 25 4. Majsstärkelse 25 5. Stearinsyra ,5 6. Magnesiumstearat 1,5 329,0 Framställningen utfördes genom blandning av komponenterna l-4, granulering med vatten, torkning över natten och malning. Därefter tillsattes komponenterna 5 och 6 såsom förblandning. Man omblandade 5 minuter och pressade till tabletter.

Exempel 6.

Tabletter, som per styck innehöll: mg 1. 5'-deoxi-5-fluorcytidin resp. 5'-deoxi-5-fluoruridin 250 2. Polyvinylpyrrolidon 25 3. Modifierad stärkelse 25 4. Majsstärkelse 25 5. Magnesiumstearat 2,5 327,5 Framställningen utfördes Lš 500 genom blandning av komponenterna l, 3 och 4 i en blandare, granulering med komponenten 2 i alkohol, torkning över natten och malning. Man försatte därefter granulatet med magne- siumstearatet och pressade blandningen till tabletter.

Exempel 7.

Kapslar, som per styck innehöll: l. 5'-deoxi-5-fluorcytidin resp. 5'-deoxi-5-fluoruridin 2. Majsstärkelse 3. Magnesíumstearat 4. Talk mg 500 771414624; - 12 Framställning: Komponenterna l och 2 blandades 10 minuter i en blandare. Man tillsatte därefter komponenterna 3 och 4. Man om- blandade 5 minuter och fyllde därefter materialet på kapslar med en lämplig maskin.

Exempel 8. (a) 5 g 5'~deoxi-5-fluorcytidin resp. 5'-deoxi-Sflfluoruridin löstes i 75 ml destillerat vatten. Lösningen underkastades en bakterio- logisk filtrering och fördelades under sterila betingelser på 10 ampul- ler. Därefter frystorkades så att varje ampull kom att innehålla 500 mg aktiv komponent. (b) Varje 500 mg 5'-deoxi-5-fluorcytidin resp. 5'-deoxi-5-fluor- uridin i form av renade kristaller fylldes på ampuller, som tillsmältes och värmesteriliserades.

Före användning rekonstitueras dessa torrpreparat genom till- sats av ett lämpligt vattenhaltigt lösningsmedel, såsom vatten för injektionsändamål, isoton natriumhydridlösning eller 5%-ig dextroslös- ning, för den parenterala applikationen.

Claims (5)

1. 77144624» 15 PATENTKRAV l. Förfarande för framställning av 5'-deoxi-5~fluorcytidin resp. 5'-deoxi-5-fluoruridin såväl som deras fysiologískt god~ tagbara syraadditionssalter, k ä n n e t e c k n a t därav, att man hydrolytiskt avspaltar 2',3'-O-skyddsgruppen, lämpligen en alkyliden-, cykloalkyliden- eller aralkylidengrupp, som kan vara ytterligare substituerad, från i 2',3'-ställning ketaliserad 5'-deoxi~5-fluor-(cytidin eller uridin), lämpligen med trifluorättiksyra eller reducerar 5'-deoxi-5'-halo-5-fluor- (cytidin eller uridin) i 5'-ställning, lämpligen genom kata- lytisk hydrering eller med en komplex metallhydrid och even- tullet omsätter den erhållna 5'-deoxi-5-fluorcytidinen resp. 5'-deoxi-5-fluoruridinen med en fysiologiskt godtagbar syra.

2. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att 2',3'-O-skyddsgruppen är en alkyliden-, cykloalkyli- den- eller aralkylidengrupp, som är ytterligare substituerad.

3. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att 2',3'-O-skyddsgruppen är en isopropylidengrupp.

4. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k - n a t därav, att 5'-deoxi-2',3'-0-isopropyliden-5-fluorcytidin eller 5'-deoxi-2',3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin hydrolyseras med trifluorättiksyra.

5. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att man reducerar 5'-deoxi-5'-jod-5-fluorcytidin eller 5'-deoxi-5'-halogen-5-fluoruridin.