BG60540B2

BG60540B2 - Нови нуклеозиди и метод за тяхното получаване

Info

Publication number: BG60540B2
Application number: BG098547A
Authority: BG
Inventors: Frederic Alan
Original assignee: F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date: 1978-01-01
Filing date: 1994-02-24
Publication date: 1995-07-28
Also published as: CH633810A5

Abstract

Изобретението се отнася до нови пиримидиннуклеозиди, по-специално 5'-дезокси-5-флуороцитидин и 5'-дезокси-5-флороуридин, които се използват като противотуморни средства, до техните физиологично приемливи, присъединителни с киселини соли, до метод за тяхното получаване и до фармацевтични препарати, получени на базата на тези съединения. 7 претенции

Description

Изобретението се отнася до нови пиримидиннуклеозиди и по-специално до 5'-дезокси-5-флуороцитидин и 5'-дезокси-5флороуридин, които се използват като противотуморни средства, както и до техните физиологично приемливи присъединителни с киселини соли и до метод за тяхното получаване, както и до фармацевтични препарати, съдържащи тези нови съединения.

Съединенията съгласно изобретението могат да се получат лесно от 5-флуороцитидин, съответно от 5-флуороуридин, по специално по методи, аналогични на методите за получаване на 5'-дезоксицитидин и съответно на 5’-дезоксиуридин от цитидин и съответно от уридин. Така напр изходните нуклеозиди могат да бъдат халогенирани по познат начин на 5-място, директно или след предварителна защита на двете хидроксилни групи на 2'- и на З -място чрез образуване на кетали. Получените 5 халогенирани съединения след това чрез редукция се превръщат в съответните 5'-дезокси съединения, или чрез каталитично хидриране или при използване на редукционни средства, като напр. комплексни металхидриди. В случай, че хидроксилните групи не са кетализирани_?се получава директно желаното съединение. Когато хидроксилните групи са кетализирани предварително, то след провеждане на редукцията защитните групи се oicιраняват чрез хидролиза по познат начин до получаване на желания краен продукт След това по желание получените 5'-дезокси-5-флуороци гидин и 5'-дезокси-5-флуороуридин могат да се превърнат във физиологично приемливи киселинно-присъедини!елни соли при взаимодействие по познат начин с физиологично приемлива киселина.

Изразът физиологично приемливи соли” включва нетоксични соли, които се получават при взаимодействие на 5'-дезокси5-флуороцитидин и 5-дезокси-5-флуороуридин е неорганични минерални киселини, както и с органични киселини, напр. хидрохлорид, хидробромид, фосфат, сулфат , нитрат, ацетат, формиат, малеат, фумарат или бензоат

За предпочитане 2',3'-хидрокси-защитните групи са алкилиден, циклоалкилиден, аралкилиденови групи, които освен това могат да съдържат заместители. Примери за такива защитни групи са анизилиден, циклохексилиден. метоксиметилиден и за предпочитане-изопропилиден или бензилиденови групи.

Превръщането на 5-флуороцитидин, съответно на 5-флуороуридин в 2',3-кетал може да се осъществи по познат начин. Така напр. при един предпочетен начин за осъществяване на това превръщане, флуоронуклеозидът взаимодейства с органична киселина, напр с р-толуенсулфонова^и със средство за провеждане на кетализирането, напр. 2,2-диметилоксииропан, в подходящ органичен разтворител, за предпочитане кетон, като напр. ацетон при температура от около 0° до 60°С, за предпочитане при стайна температура.

Въвеждането на халогенни атоми в 5'-положение може да се осъществи както в 5-флуороцитидина, съответно в 5-флуороуридина или дори за предпочитане в 2',3'-кетал а. Като халогенни атоми се предпочитат бром и йод. Въвеждането на йод може •л

- ο да се проведе напр. при взаимодейс 1 вие на йодиращо средсчво като метилтрифенокснфосфониев йодид в полярен апротонен органичен разтворител, напр. диметилформамид., при температура в граници от 0 до 100°С, за предпочитане при стайна температура. Въвеждането на бром може да се извърши при взаимодействие на бромиращо средство като трифенилфосфин/въг л ероден тетрабромид в полярен апротонен органичен разтворител като диметилформамид, при температура между 10 и 100 С.

Превръщането на 5'-халогенираното съединение в съответното 5 -дезоксисъединение може лесно да се проведе чрез каталитично хидриране в протогенен полярен разтворител, като напр. алкохол, за предпочитане метанол, при използване на катализатори, съдържащи благородни метали като паладий, в даден случай върху инертен носител, напр.въглен или бариев сулфат, или също така в присъствие на никел. Хидрирането може да протече при температура в граници от 0 до 60°С, за предпочитане при стайна температура и при налягане от 1 до 5 атмосфери, за предпочитане при нормално налягане, в присъствие на органична база, за предпочитане три-низшалкиламин като триетиламин.

Други подходящи редукционни средства за получаване на 5'дезоксисъединения от съответните 5'-халогенирани съединения са комплексните метални хидриди като трибутилкалаен хидрид. натриев цианоборхидрид или литиев триетилборхидрид. Редукцията с тези средства може да се проведе при температури от 0 до 100°, като се използват познатите за провеждане на тази реакция разтворители.

Отцепването на кеталните групи в 2’,3'-положение на нуклеозида може да се осъществи лесно чрез хидролиза по познатия

- 4 на спецналина начин. Така напр. една изопропилиденова група може да се отцепи при третиране с трифлуорооцетна киселина при стайна температура.

Г1ри използване на изопропилиденовд защитна група се получава! съгласно изобретението междинните съединения 5-дезокс и - 2'. 3' - О - и з ο π ρ ο п и л и д е н - 5 - ф л у ο ρ о ц и т и д н н и 5'-дезокси-2',3'-Оизопронилиден-5-флуороуридин, които са нови съединения.

5' - д е з о к с и - 5 - ф л у ο ρ о ц и т и д и н ъ т и 5' - д е з о к с и - 5 - ф л у ο ρ о у р и д и нът, както и техните физиологично приемливи присъединителни с киселини соли притежават активност срещу Ehrlichкарцинома и саркома 180 при мишки при орално и парентерално приложение в един доста широк интервал на дозиране. Тези съединения освен това са ценни противотуморни средства и могат да се използват като лекарствени средства под формата на фармацевтични препарати за директно или забавено прилагане на активното вещество в съответни смеси с вещества, които са предназначени напр. за ентерално (напр.орално) или парентерално приложение Подходящи вещества за използване в тези смеси са нетоксични инертни твърди или течни носители, като напр. вода, желатин, гуми-арабици, млечна захар, нишесте, магнезиев стеарат, талк, растителни масла, полиалкиленгликоли. вазелин и т.н фармацевтичните препарати могат да се изготвят в твърда форма като таблети, дражета, супозитории, капсули, или в течна форма, напр. като разтвори, суспензии, емулсии. В дадени случаи те се подлагат на стерилизация или други подобни, или съдържат помощни средства като консерванти, стабилизатори, омрежващи вещества, емулгатори, вещества за подобряване на вкусовите качества, соли, които променят осмотичното налягане или буфери. Получаването на фармацевтичните препарати може да се проведе по всеки познат на специалистите в тачи област начин.

Опити за изследване на προιивотуморна1 а активност:

За приложение върху животните съединенията се разтварят във вода.

Опит със саркома 180:

На тежащи 18-20 g бели мишки се имплантира подкожно мъничко късче от тумор (20-30 mg) в дясната част на областта на слабините. Туморниге фрагменти се отнемат от животните., след като те са ги носили 7 до 10 дни след имплантирането. В деня на имплантирането започва третирането на животните с изследваните вещества, които се прилагат един път на ден в продължение на S дни. Осем дни след импланд пранет о,през които се провежда третирането,животните се убиват, туморите се изрязват и се претеглят. Изчислява се съотношението на средното тегло на туморите от групата, която не е подложена на третиране (контролната група С) и средното тегло на туморите от третираната група (Т) Задържането в развитието на туморите, изразено в процентите получава при изчисляване на следната зависимост: (С - Т) 100/С. Дадено съединение при определена доза се приема за активно, когато изчисленото задържане в % е - 50.

Опити с Ehrlich- карцинома:

Твърда форма от този тумор се получава чрез субкутантно имплантиране на 0.5 ml от разредена от 1 до 10 пъги с разтвор на натриев хлорид суспензия от клетки на асцитен тумор. Опитите се провеждат върху бели мишки с тегло 18-20 g, в които се имплантира 7 до 10 дни предварително туморът Методиката на работа и оценяването на резултатите се осъществява по описания по-горе начин.

- 6 Резултати ic, получени при използване на съединения съгласно изобретението както и на тве съеаинения известни от нивото на техниката,са обобщени в следващите Таблица 1 и Т а б л и ц а 2

Таблица 1

Действие на пиримидиннуклеозиди срещу саркома 180 при мишки с

_______5' - д е з ο к с и - 5 - ф луороцити ди н__5'-дезокси-5 -фл уороури д и н

Доза х 8	опитни	прежи-	задър-	опитни	прежи-	задър-
	мишки	вели	Жане [%]	мишки	вели	жане [%]
400 i.p.	16	14	95
200	16	14	93	16	15	88
100	16	16	86	16	16	88
50	16	15	72	16	15	89
·-	16	16	64	16	14	67
12.5	8	8	37	8	7	43
400 р.о.	16	16	92	16	15	90
200	16	13	82	16	15	90
100	16	14	76	16	16	83
50	16	16	65	16	16	80
25	16	15	76	16	16	75
12.5	24	23	62	16	16	73
6.25	8	7	26	15	15	68
3.12				16	16	51
1.56				8	8	30

Действие на пиримидиннуклеозиди срещу Ehrlich- карцинома при мишки

Таблица 2

1 Съединение	доза х 8	опитни	пре жи -	? а д ъ р -
I 1		мишки	вели	жане [%]
5'-Д е зокси-5-	400 i.p	15	14	Q1
флуороцитидин	200	24	23	72
	100	16	16	65
1	50	24	23	57
	25	15	15	⁴⁵
	800 р.о.	8	8	99
1	400	16	1<	⁹⁵ i
	200	24	24	80
	100	24	24	⁷¹
1	50	16	16	58 !
1 I 1____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________	25	16	16	37
5-Д езокси-5-	400 i.p.	16	14	98 ; 1
флуороуридин	200	24	22	86
	100	24	20	71 1
	50	24	23	59 ί
1	25	24	22	43 i
	800 р.о.	8	8	99
	400	16	16	⁹⁸
	200	16	16	90 I 1
	100	15	15	70 !
	50	8	8	56 ?
	25	8	8	27.. j

Съединение	доза х 8	опитни	п р е ж и -	задър-
	L ^П1Е'У 1______	м и ш к и	вели	ж а н е
5’-Д е з ок си уридин	200 i.p.	8	8	9
	100	8	8	41
2',5'-Дидезокси-5-	400 i.p.	16	14	81
флуороуридин	200	16	14	68
	100	16	14	37
	200 р.о.	8	8	34

(

Следващите примери поясняват изобретението

Пример 1

Суспензия от 5-флуороцитидин (92 g) и р-толуенсулфонова киселина-монохидрат (80 g) в ацетон (1500 ml) и 2,2диметоксипропан (200 ml) се бърка в продължение на 2 часа при стайна температура. Прибавя се твърд натриев бикарбонат в излишък и реакционната смес се разбърква до неутрализиране на киселината. Твърдото вещество се отстранява чрез филтриране и се промива с ацетон.филтратът и промивната течност се концентрират до сух остатък. Остатъкът се обработва с горещ етилацетат (700 ml) и бавно започва да кристализира. След като се остави в продължение на една нощ_?полученият твърд продукт се филтрира, промива се с етилацетат и се суши във вакуум. Получава се добив от 99.5 g (94 %) 2',3’-Оизопропилиден-5-флуороцитидин. Проба от този продукт се прекристализира из смес от метанол/етилацетат и има точка на втечняване 182-184°С.

Разтвор на 2',3'-О-изопропилиден-5-флуороцитидин (32 g) и метилтрифеноксифосфониев йодид (60g) в диметилформамид (300 ml, сух) се държи в продължение на час и половина при стайна температура. Тогава сс прибавя метанол (100ш1) и след 3<» минути реакционната смес се подлага на концентриране до получаване на масловидна консистенция и се разделя чрез обработване с етилацетат (700 ml) и воден натриев тиосулфат (5 %, 700 ml). Етилацетатният слой се промива един път с воден тиосулфат (700 ml) и два пъти с вода (700 ml) и се изпарява до получаване на масло, което се разтваря в горещ етилацетат (400 ml). Към горещия разтвор се прибавя хексан до започване на кристализация. След оставяне на реакционната смес при 0°С изкристализиралата утайка се отделя, промива се с хексан и се суши във вакуум. Матерните луги се обработват за извличане на допълнително количество от продукта и се получава общо 30.1 g (69 %) от 5'-дезокси-5'-йод-2',3’-О-изопропилиден-5-флуороцитидин с точка на втечняване 192-194°С.

Разтвор на 5'-дезокси-5'-йод-2',3'-0-изопропилиден-5-флуороцитидин (48 g) в метанол (500 ml) и триетиламин (20 ml) се хидрира при постоянно разбъркване при стайна температура и нормално налягане в продължение на 30 минути в присъствие на паладий върху въглен (5 %, 25 g). Катализаторът се отстранява чрез филтриране през целит, филтратът се изпарява до сухо и се обработва с етилацетат (200 ml). Сместа се оставя да престои една нощ, образуваните кристали се отделят чрез филтриране и филтратът се изпарява до обем 100 ml и отново се оставя да престои една нощ Образуваните кристали отново се филтрират и филтратът се изпарява до сухо при понижено налягане. Получава се 31 g (93 %) 5'-дезокси-2',3'-0-изопропилиден-5-флуороцитидин под формата на пяна. Този материал е охарактеризиран чрез получаване на неговата кристална пикратна сол, която има точка на втечняване 168-170°С.

5- де зокси-2'.3'-()-изопроп ил иден-5 -фл у ороци ι и д и и (31 g) се обработва в продължение на 40 минути с 90 % разтвор на 1 рифлуороцетна киселина ( 200 ml). Разтворът се изпарява до сухо, остатъкът се обработва многократно с етанол и се изпарява до отстраняване на остатъците от вода и трифлуороцетна киселина и накрая се разтваря в етилацетат (400 ml) Няколко минути след като се алкализира с триетиламин^ започва отделянето на кристали. Сместа се оставя в продължение на една нощ и отделените кристали се промиват с етилацетат и се сушат във вакуум. Получава се 14 g (49 %) 5'-дезокси-5-флуороцитидин. Допълнително количество от продукта се получава чрез хроматография на матерната луга през колона със силикагел (600 g) при елуиране е етилацет ат (4 1) и с етилацетат/ме ганол (в обемно съотношение 5:1, 4 I). Получените по този начин фракции се изпаряват до сухо и се прекарват през колона с Dowex 50 (Н ⁺ -форма, 2.3 х 60 ст)_? която се промива с вода и след това с амоняк (1N). Амонячните фракции се изпаряват до сухо и остатъкът се прекристализира из метанол По този начин се получава допълнително 6.7 g 5'-дезокси-5-флуороцитидин. Общ добив: 20.7 g (78 %) с точка на втечняване 209-211°С.

Пример 2

5'-дезокси-5'-йод-5-флуороцитидин (1.5 g) в метанол (30 ml) и триетиламин (1 ml) се хидрираГ при постоянно разбъркване при стайна температура и нормално налягане в продължение на 90 минути в присъствие на паладий върху въглен (10 %,0.75 g). Катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива с метанол, филтратът се изпарява до сухо и се разтваря с вода (100 ml). Водният разтвор се прекарва през колона с Dowex 50 (Н ⁺ -форма, 2.3 х 30 cm), която се елуира с вода (11) и след това с амониев хидроксид (2N, 2 1). Амониево-алкалните елуати се

- 11 тпаряваг до сухо, ос!а1ъкъг се обработва двукраию с 200 nil етанол, подлага се на изпаряване и накрая продуктът кристализира из етанол. Получава се O.6S5 g (69 %) 5’-дезоксн5-флуороцитидин с точка на втечняване 2О7-2О8°С

Изходният продукт се получава по един от описаните по-долу два начина:

а) от 5-флуороцитидин

Разтвор на 5-флуороцитидин (2 61 g) в диметилформамид (50 ml) се обработва с метилтрифеноксифосфониев йодид (5.42 g) в продължение на 5 часа при стайна температура. Тъй като чрез тънкослойна хроматография се установява, че в реакционната смес има непрореагирал изходен материал, към сместа се добавя още веднъж метилтрифеноксифосфониев йодид (5.42 g). След 90 минути се добавя 10 ml метанол и 15 минути след това разтворът се подлага на изпаряване до получаване на маслообразна консистенция. Остатъкът се разтваря в смес от етилацетат и метанол ( в обемно съотношение 1.1, 30ml) и се прекарва през колона със силикагел (600 g). Колоната се елуира с етилацетат/метанол (в обемно съотношение 10:1). Събират се фракции от по 20 ml. фракциите 190-280 се обединяват и се изпаряват до получаване на твърд остатък, който се разтваря във вода (30 ml). Водният разтвор се прекарва през колона с Dowex 50 (Н ⁺ -форма, 2.3 х 40 cm), която се елуира с вода и след това с разтвор на амониев хидроксид (2N). Елуатът се изпарява до получаване на кристална маса с тегло 200 mg (5.4 %). След прекристализиране из етанол се получава чист материал с точка на топене 187-189°С.

б) от 5'-дезокси-5'-йод-2',3'-0-изопропилиден-5-флуороцитидин

Раз ί в op на 5 - де зо кс и-5 ’-йод-2'. 3-О-изо п ро п и л и ί е н-5 - φ.ι > оро питидин (20 g) в трифлуороцетна киселина вода (в обемно съотношение 9:1, 100 ml) се държи при стайна температура в продължение на 70 минути, след което се изпарява до сухо, остатъкът се обработва двукратно с порции от но 200 ml етанол, които се изпаряват, след което се разтваря в етилацетат (200 ml). Разтворът се неутрализира с триетиламин и се оставя в продължение на една нощ да изкристализира. Получавйтсе 16.S g (93 %) от продукта.

χ. Π р и м е р 3

Суспензия от 5-флуороуридин (50 g) и р-толуенсулфонова киселина-монохидрат (39.3 g) в ацетон (750 ml) и 2,1диметоксипроиан (94 ml) се бърка в продължение на 50 минути при стайна температура Към получения разтвор се прибавя твърд натриев бикарбонат в излишък и реакционната смес се разбърква до неутрализиране на киселината. Твърдото вещество се отстранява чрез филтриране и се промива с ацетон, а филтратът и промивната течност се концентрират до сух остатък. Остатъкът се прекристализира из етилацетат (2 1) . Получава се добив от 48 g (83 %) 2',3'-О-изопропилиден-5флуороуридин с точка на втечняване 196-197°С.

Разтвор на 2',3'-0-изопропилиден-5-флуороуридин (46 4 g)p диметилформамид (250 ml, сух) се обработва с метилтрифеноксифосфониев йодид (86.7 g) и се държи в продължение на 50 минути при стайна температура. Тогава се прибавя етанол (200 ml) и след 30 минути реакционната смес се подлага на концентриране до получаване на масловидна консистенция и се разделя чрез обработване с етилацетат (1 1) и воден натриев тиосулфат (5 %, 1 1). Етилацетагният слой се промива два пъти с вода (1 1) суши се над натриев сулфат и се изпарява до полу- 13 чакане на масло, косю се ра и варя в елилаце ia i ( 350 ml) из който кристализира 5 2 0 g (85 %) 5'-дезокси-5'-йод-2',3'-Оизоироиилидсн-5-флуороуридин с точка на втечняване 202203.5°С.

Разтвор на 5'-дезокси-5 -йод-2’.3'-0-изопропилиден-5-флуороуридин (24 g) в метанол (800 ml) и триетиламин (15 ml) се хидрира при постоянно разбъркване при стайна температура и нормално налягане в продължение на 90 минути в присъствие на паладий върху въглен (5 %, 12 g). Катализаторът се отстранява чрез филтриране през целит и се промива с метанол. докато филтратът се изпарява до сухо и се обработва в продължение на един час с етилацетат (200 ml). Образуваните кристали се отделят чрез филтриране и филтратът се изпарява докато обемът му се намали наполовина и отново се оставя да престои една нощ. Образуваните кристали отново се филтрират и филтратът се изпарява до сухо при понижено налягане. Получава се 5'-дезокси-2',3'-О-изопропилиден-5-флуороуридин (който е охарактеризиран чрез УВ-спектър (СН3ОН): ?.-_тах 204 тт (ε 10900) и 267 mm (е S670) и ИЧ-спекгър (КВг): 3380,3200, 1710,1670 ст*1) и се обработва в продължение на 1 час с водна трифлуороцетна киселина (90 %, 200 ml). Продуктът се изпарява до сухо, остатъкът се обработва многократно с етанол и се изпарява до отстраняване на остатъците от вода и трифлуороцетна киселина и накрая се прекристализира из етилацетат. Получава се 11.35 g 5'-дезокси-5-флуороуридин с точка на втечняване 189-190°С.

Пример 4

Разтвор на 5'-дезокси-5'-йод-5-флуороуридин (291 mg) в метанол (10 ml) и триетиламин (0.5 ml) се хидрира в продължение на час и половина в присъствие на паладий върху вал лен (5 145 mg) при стайна температура и при нормално налягане Катализаторът се отделя чрез филтриране филтратът се изпарява до сухо и остатъкът се разтваря в минимално количество горещ етилацетат. При охлаждане на разтвора кристализира триетиламониев йодид, който се отстранява чрез филтриране филтратът се изпарява до сухо и се прекристализира из етанол. Получава се 130 mg (68 %) 5’-дезокси-5флуороуридин.

Изходните продукти се получават по следните два метода:

а) от 5-флуороуридин

Разтвор на 5-флуороуридин (2.62 g) в диметилформамид (50 ml) се обработва с метилтрифеноксифосфониев йодид (5.42 g) в продължение на 75 минути при стайна температура. Прибавя се 10 ml метанол и 30 минути след това разтворът се изпарява до получаване на масло, което се разтваря в етилацетат (30 ml) и се пречиства през колона със силикагел (500 g). Колоната се елуира с етилацетат, при което се събират фракции до 20 ml. Фракции от 61 до 130 се обединявват, изпаряват се до сухо и остатъкът се разтваря с горещ етилацетат (50 ml). След прибавяне на хексан (10 ml) се получава кристален материал. Сместа се оставя да престои в продължение на една нощ при стайна температура, полученият кристален продукт се отделя, промива се с хексан и се суши при понижено налягане. При обработване на матерните луги се получава общо 1.13 g (30 %) 5'-дезокси-5'йод-5-флуороуридин с точка на втечняване 174.5-175.5°С.

б) от 5'-де зокси-5'-йод-2',3'-О-изо пропи лиден-5-флуороуридин g 5'-дезокси-5'-йод-2',3'-0-изопропилиден-5-флуороуридин се обработва с трифлуоропетна киселина/вода (в обемно съотношение 9:1, 30 ml) при стайна температура в продължение на 15 минути, след което се изпарява до сухо, остатъкът се обра- 15 6ο ι ва двукрлно с порции oi по JOO ml eiano.1, κοπιο се изпарява! след което продуктът се прекристализира in етилацетат при косю се получава добив 1.S65 g (88 %).

Пример 5

Състав на една таблета

		Ί mg
1. 5'-дезокси-5-флуороцитидин или	__________-
5'-дезокси-5-флуороуридин	250	500
2 Модифицирано нишесте	25	50
3. Желатинирано нишесте	25	50
4. Царевично нишесте	25	50
5. Стеаринова киселина	2.5	2.5
6. Магнезиев стеарат	1.5	3.5 ^!
	329.0	655.5

Таблетите се получават чрез смесване на компонентите от 1 до 4 с вода, изсушаване на сместа в продължение на една нощ и следващо смилане. След това се добавят компонентите 5 и 6 и след разбъркване 5 минути таблетите се пресоват.

Пример 6

Състав на една таблета

	mg	mg
1. 5'-дезокси-5-флуороцитидин или
5'-д езокси-5-флуороуридин	250	500
2. Царевично нишесте	50	50
3. Магнезиев стеарат	2	5
4. Талк	10	20
	312	575

Таблетите се получават чрез смесване на компонентите 1. з и 4 в смесител, гранулиране е разтвор на компонент 2 в алкохол, след което сместа се суши една нощ и се смила Тогава към гранулата се добавя магнезиевия сгеарат и сместа се пресова.

Пример Ί

Състав на една капсула

		mg	mg
1.	5'-дезокси-5-флуороцитидин или
5'	- д езокси-5-флуороуридин	250	500
2.	Поливинилпиролидин	25	50
3.	Модифицирано нишесте	25	50
4.	Царевично нишесте	25	50
5.	Магнезиев стеарат	2.5	5.0
		327.5	655.5

Капсулите се получават чрез разбъркване на компонентите 1 и 2 в продължение на 10 минути в смесител, след което се добавят компоненти 3 и 4. Сместа се бърка 5 минути и капсулите се пълнят с тази смес при използване на подходящо за целта устройство.

Пример 8

а) 5 g 5'-дезокси-5-флуороцитидин или 5-дезокси-5флуороуридин се разтварят в 75ml дестилирана вода. Разтворът се подлага на бактериологично филтриране и се разпределя в 10 ампули при стерилни условия. Тогава се провежда сушене чрез замразяване , така че всяка ампула съдържа 500 mg от активното вещество.

*7 ό ) По 500 mg or 5’-дезокси-5-фл>ороци I идин или cboiBemo 5'-дезокси-5-флуороуридии под формата на чисти кристали се пълняг в ампули, коию сс запоява! и се стерилизират чрез нагряване

Гсзи сухи препарати се използва! чрез добавяне на подходящи, съдържащи вода разтворители като вода за инжекционно приложение, изотоничен разтвор на натриев хлорид или декстрозен разтвор за парентерално приложение.

Claims

Π А Τ Е Η Τ11II Π Ρ Е Τ Е11Ц И И

1. фармакологично активни съединения 5'-дезокси-5-флуороцитидин или 5 -дезокси-5-флуороуридин, както и техните физиологично приемливи присъединителни с киселини соли.
2. 5'-Дезокси-5-флуороци гидин, съгласно прет енция 1.
3. 5'-дезокси-5-флуороуридин съгласно претенция 1.
4. Метод за получаване на съединение, съгласно претенция

1, по-спепиално на 5'-дезокси-5-флуороцитидин или 5'-дезокси5-флуороуридин, както и на техните физиологично приемливи

О присъединителни с киселини соли, характеризиращ се с това, че чрез хидролиза се отцепва 2',3'-О-защитна група ог кетализиран на 2',3'-място 5'-дезокси-5-флуороцитидин или 5’-дезокси-5флуороуридин и при желание полученият 5 -дезокси-5-флуороцитидин или 5'-дезокси-5-флуороуридин взаимодейства с физиологично приемлива киселина.

5 Метод съгласно претенция 4. характеризираш се с това, че 2',3'-О-защи гната група е алкилиден-, циклоалкилиден- или аралкилиденова група, която в даден случай може да бъде заместена и е по-специално изопропилиденова група.

IS (·>. Метод съгласно претенция 4. характеризиращ се с това, че 5'-дезокси- 2',3'-0-изо11ро11илиден-5-флуороци ι идин или 5 л е з о к с и - 2', 3' - О - и з ο π ρ ο п и л и д е н - S - ф л у ο ρ оу р и д и н с е х и д ρ о л и з и р а с трифлуорооцетна киселина.
7. фармацевтичен препарат, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно иронция 1, по специално S’де зокси-5-флуороцитилин или съответно ^'-дтокси-^-ф дуороуридин, или физиологично приемлива нрни ьс дини 1една с киселина сол на едно от тези съединения, както и подходящ за терапевтично приемане нетоксичен, инертен, твърд или течен носител